医薬の組み合わせでの処置方法およびこれに適する医薬の組み合わせ
本発明は、少なくとも１種の薬剤的剤を、１種または２種以上の前記剤の投与を指示された患者に投与するための方法であって：（ａ）第１の薬剤的剤を含む、前記剤の経皮的投与のための少なくとも１つの経皮的治療系を、指示された期間適用すること、および（ｂ）少なくとも１つのウェーハを、経皮的投与の開始時に、またはこの間適用し、ここでウェーハが、同一の剤または第１の剤と同一の適応症に適する第２の、もしくは他の剤を含むことを含む、前記方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物療法の目的のために、薬剤的に活性な物質を、前記活性物質の投与に依存する患者に投与するための、特に長期間療法を行うための方法に関する。本発明はさらに、このような方法に適する医薬の組み合わせおよび前述の治療方法における薬剤的に活性な物質の使用に関する。
【０００２】
本発明は特に、経皮的治療系および、口腔における１種または２種以上の活性物質の経粘膜的放出のための１または２以上のウェーハの同時の投与による組み合わせ処置に関する。
【背景技術】
【０００３】
本発明の組み合わせ療法を、長期間にわたり継続する薬剤的に活性な物質での長期間療法または基礎的薬物適用を必要としている患者の治療処置において、特に有利に用いることができ、ここで、これに加えて、長期間療法の開始時またはこの間に、薬物作用の迅速な、もしくは促進された開始をもたらし、かつ／または、長期間療法の間に突然発生する一時的な増大した活性物質要求を処置する必要がある。
【０００４】
この問題は、特に、重大な、または慢性の疼痛の処置において（例えば腫瘍患者の疼痛療法において）顕著であり、ここで、疼痛からの持続的な緩和を達成するために、鎮痛薬（例えばオピオイド類）での長期間療法または基礎的療法を行い、ここで投与された用量は、患者により知覚される疼痛の強度に対して調整される。このような療法の目的は、疼痛を十分低減させ、同時に過量を回避することである。
【０００５】
しかし、個別に調整した活性物質用量を用いたこのような長期間療法または基礎的療法の間に、いわゆる突出痛が起こり得る。用語「突出痛」は、日程（長期間の薬物適用）による鎮痛薬の連続的な摂取の間に、またはこれにもかかわらず一時的に起こり、長期間療法により処置される疼痛よりも強度が高い疼痛を意味する。しばしば、突出痛は、同定し、従って回避することができる要因、例えば自発的な運動、ある体位、接触または、胃腸領域における長期間の疼痛の場合においてはある食物により誘発される。これらの突出痛を処置するために、患者に、基礎的療法の体制内で投与した鎮痛薬に加えて、他の鎮痛薬を処方しなければならず、後者は一般的に徐放性製剤である。
【０００６】
薬物物質（薬剤的活性物質）の、特に経皮的治療系（ＴＴＳ）による経皮的適用は、多くの利点を有し、これらは一般的に、例えば活性物質の制御された、長期間にわたり持続的な送達および「初回通過効果」の回避として知られている。しかし、これらの利点に相対して、しばしば、皮膚による薬物物質の摂取が、質および量の両方に関して制限されており、皮膚におけるＴＴＳの適用に続く皮膚による活性物質の吸収が、時間的に長時間遅延した後にのみ開始するという欠点がある。
【０００７】
当業者には、皮膚が吸収性の器官ではなく、むしろ異物およびこれによりまた薬物物質の侵入を防止する機能を有することは、知られている。従って、作用の開始の前述の遅延の原因であるのは、皮膚のこの特性である。この現象について、用語「遅延時間」が作られた。この用語は、経皮的に適用可能な薬物、例えばＴＴＳの最初の適用と、測定可能な血漿濃度の最初の発生または薬剤の予測された生理学的効果の最初の発生との間の時間を意味するものと理解される。
【０００８】
この「遅延時間」は、薬物物質を、基礎的療法または長期間療法の目的のために、即ち長期間にわたり適用するべきである場合のみならず、さらに当該薬物物質の作用が、薬物の最初の適用の可能な限り直後に起こることが要求される場合、例えば中枢作用性の鎮痛薬を適用する場合においても、特に重大である。ＴＴＳを初めて適用する場合、または突出痛が起こる場合には、「遅延時間」の欠点を、活性物質の迅速な送達を示す薬物を、例えば静脈内注射によりさらに投与することにより、回避または短縮することが可能であることは、真実である。しかし、このような組み合わされた適用は、静脈内注射を常に医師により施与しなければならないため、問題がないわけではない。ＴＴＳの同時の適用を伴う錠剤の投与もまた、オピエートの胃腸での吸収がまたある遅延を伴ってのみ起こるため、有益ではない。
【０００９】
さらに、錠剤の投与の結果、この胃腸の通過の後に、肝臓を通過する活性物質が生じ、ここでこれは代謝され、即ち不活性となる。当業者には、この現象は、いわゆる「初回通過効果」として知られている。特にモルフィナン骨格構造の芳香環上に遊離の水酸基を含むオピエート類（例えばモルヒネおよびヒドロモルホン）について、化学的な第二相変換、即ちグルクロン酸抱合（グルクロン酸との結合）が、早期に開始する。
【００１０】
前述の欠点（作用の遅延された開始）のために、経皮的投与は、突然起こる疼痛、例えば突出痛を処置するのには適していない。皮膚の、または経皮的適用による療法の開発が開始された際に、同時に、「遅延時間」を短縮し、作用の開始を促進することができる方法を見出す試行がなされた。
【００１１】
経皮的活性物質の吸収を促進する１つの可能性は、皮膚に適用されたＴＴＳを超音波で、または熱を発生させることにより処理することである。これらの方法の欠点は、これらの実際の履行が困難であることである；従って、これらは、実際に主流ではなかった。
【００１２】
経皮的投与における薬物物質の吸収速度を増大させるための他の方法は、皮膚の角質層を、レーザー処理により、または接着性片を繰り返し粘着させ、剥離させること（いわゆる「ストリッピング(stripping)」）により除去するかまたは部分的に損傷させることに基づいている。これらの２種の処置方法により、同様に「遅延時間」が短縮されるが、これらの方法は、これらが薬物物質の所望の浸透を容易にするのみならず、また薬物の他の成分および微生物、例えば細菌または真菌胞子の人体中への不所望な侵入をも容易にする点で、不利である。この方法はさらに、皮膚を「剥離させる」ために、ＴＴＳを取り外さなければならないという欠点を有する。しかし、医学的な専門家に知られているように、ＴＴＳを剥離して除去することにより、接着の損失がもたらされる。その理由は、接着剤と接触する最上部の皮膚層が、ＴＴＳと共に除去されるからである。
【００１３】
皮膚の吸収速度を改善するための他の方法は、電流を用いることである。医学の専門家に知られているように、用語「イオン泳動」の下で知られているこの方法は、苦痛を発生させずに適用することはできない。同一のことが、いわゆる固定されたパッチについて該当する；皮膚薬物のこの形態は、身体に、皮膚に浸透するカニューレにより固定される。活性物質の放出は、前述のカニューレを介して行われ、これは同時に固定補助として作用する。この既知の欠点（無菌のカニューレの必要性、長期化した放出がないことなど）がありながら、これはもはや、文言の古典的な意味において皮膚の、または経皮的な適用とは呼ぶことができず、実際に薬物物質の皮下注射であることは、明らかである。
【発明の開示】
【００１４】
従って、本発明の目的は、基礎的療法または長期間療法を、即ち長時間にわたり行うための患者への薬物物質の投与を可能にし、前述の欠点（特に「遅延時間」および「初回通過」効果）を低減するかまたは回避する治療方法を提供することにあった。さらに特に、目的は、基礎的療法または長期間療法の開始または維持を可能にし、ここで治療作用を可能な限り最初の投与の直後に開始するべきである、薬物療法の方法を提供することにあった。言い換えると：「遅延時間」を最小にするべきである。
【００１５】
本発明の他の目的は、薬物物質の少なくとも１つの追加の用量を、長期間療法の間に起こり、それぞれの患者の増大した薬物物質要求により特徴づけられる期間において、可能な限り短い「遅延時間」で投与することを可能にする処置方法を示すことにあった。
【００１６】
さらに、本発明の目的は、前述の方法を行うのに適する手段を提供することにあった。
これらの目的は、本発明において、請求項１に記載した方法により、並びに残りの請求項において定義した生成物および治療的使用により達成される。
【００１７】
従って、本発明は、少なくとも１種の薬剤的に活性な物質を、前記活性物質（１種または２種以上）の投与に依存する患者に投与する方法に関する。さらに特に、この方法は、長期間療法を行うための方法である。本発明の処置方法は、以下のことを含む：
ａ）第１の薬剤的に活性な物質を含む、前記活性物質の経皮的投与のための少なくとも１つの経皮的治療系（ＴＴＳ）を、予め決定可能な期間適用すること；および
ｂ）少なくとも１つのウェーハを、経皮的投与の期間の開始時に、またはこの期間適用し、ここで当該ウェーハが、同一の活性物質または第１の活性物質と同一の適応症に適する第２の、もしくは他の活性物質を含むこと。
【００１８】
ＴＴＳを適用することにより、長期間療法を開始または／および維持するのに必要な活性物質用量を、遅延および制御された放出で、患者の皮膚に提供し、送達し、全身的に有効にする。経皮的投与の期間は、本質的に、それぞれのＴＴＳ中に含有される活性物質の合計量、含まれる活性物質のタイプ、ＴＴＳの送達表面積および放出速度に依存する。一般的に、患者の皮膚に適用されるＴＴＳの放出期間は、約６〜７２時間、特に１２〜２４時間の範囲内または４８時間である。この予め決定可能な時間の後に、消費されたＴＴＳを取り外し、所要に応じて、新たなＴＴＳで交換する。長期間療法の合計の継続期間は、１日もしくは数日であってもよいか、または適応症が持続する限り、不明確な期間にわたってもよい。
【００１９】
（ｂ）において述べたウェーハは、ウェーハ型の薄い柔軟な投与形態であり、これを、好ましくは経口的に適用し、これは、この中に含まれる活性物質（１種または２種以上）を口腔中に放出し、活性物質の吸収は、主に口粘膜を介して（即ち経粘膜的に）行われる。これらのウェーハの小さい厚さ（好ましくは０．０５〜１ｍｍ、特に０．１〜０．５ｍｍ）および短い拡散経路のために、活性物質の放出は、ウェーハを口腔中に導入した直後に開始する。経粘膜的吸収により、治療的に有効な血漿レベルが、ウェーハの口への投与の後数分（約５〜１５分）以内に達成される。これにより、作用の迅速な開始が可能になる。好ましくは、粘膜付着性であり、または／かつ水性媒体（体液、特に唾液）中で崩壊性のウェーハを用いる。
【００２０】
ウェーハを、（ｂ）に従って、経皮的投与の期間の開始時に、またはこの期間に適用する。これは、ウェーハを、経皮的投与の開始時に（即ちＴＴＳを皮膚に適用する時点において）適用すること、またはＴＴＳがすでに患者の皮膚上にあり、活性物質の経皮的送達がすでに開始されている場合には、ウェーハを患者に一層遅い時点において投与することを意味する。
【００２１】
最も単純な場合において、経皮的投与の期間の開始時またはこの期間適用されるウェーハは、経皮的投与を達成するＴＴＳと同一の活性物質または同一の活性物質の組み合わせを含む。代替として、またはこれに加えて、このようなウェーハは、ＴＴＳ中に含まれている（第１の）活性物質とは同一でないが、前述の第１の活性物質と同一の適応症に適する第２の、または他の活性物質を含んでいてもよい。この活性物質は、同一の薬理学的活性を有する薬物物質であってもよい；鎮痛薬の場合においては、これは、例えば他のオピオイドであってもよい。ＴＴＳが２種または３種以上の活性物質の組み合わせを含む場合には、（ｂ）に従ってＴＴＳに加えて投与されたウェーハは、随意に当該活性物質の組み合わせの活性物質の１種のみを含んでいてもよい。
【００２２】
本発明において、経皮的投与を１つまたはいくつかのウェーハの投与と組み合わせることにより、ここで、長期間療法の間に、活性物質要求が一時的に増大する疾患の段階が起こる場合に、特に長期間の疼痛療法において突出痛を処置するために、作用の迅速な開始により特徴づけられ、迅速な用量調整を可能にする長期間療法を行うことが、可能になる。従って、本発明の方法は、好ましくは、長期間療法の開始時、もしくは長期間療法の期間のいずれかに、治療作用の迅速な、もしくは促進された開始が必要である患者、または前述の長期間療法もしくは前述の基礎的薬物適用の間に、一時的に増大した活性物質要求が起こる患者の処置に適する。
【００２３】
従って、本発明の好ましい態様において、処置方法の第１の段階において、第１の活性物質を含むＴＴＳを適用し、これに加えて、同一の活性物質または同一の適応症に適する第２の、もしくは他の活性物質を含むウェーハを適用する。好ましくは、ＴＴＳおよびウェーハを、ほぼ同時に、即ち１５分より短い、好ましくは５分より短い時間内に、適用する。皮膚に適用されたＴＴＳは、所定の期間（例えば１２〜７２時間）にわたり皮膚上に残留して、基礎的療法を提供する。
上記のウェーハの追加の投与を、好ましくは、基礎的療法の開始時に１回行うことができる。所要に応じて、１または２以上の他のウェーハを、長期間療法の他の経過の間適用してもよい。
【００２４】
長期間の要求による基礎的療法を維持するために、活性物質を含む他の経皮的治療系を、患者に規則的な間隔で（例えば６、１２、２４、４８または７２時間後に）投与して、その都度それぞれの前に適用した消費されたＴＴＳを皮膚から取り外すことができる。このようにして、長期間療法または基礎的療法を、長期間にわたり、好ましくは少なくとも２４時間にわたり継続することが可能である。長期間療法を、疾患の環境により要求された場合には、数日、数週間、数ヶ月または数年の期間にわたり継続することができる。
【００２５】
本発明の他の好ましい態様において、処置方法は、経皮的治療系を、上記のウェーハと合同で投与する少なくとも１つの段階を含む。この合同の適用を、好ましくは処置の開始時に（特に長期間療法または基礎的療法の開始時に）行うことができる。あるいはまた、ウェーハを、他のＴＴＳの各々の連続的な適用と同時に適用することが、可能である。
【００２６】
本発明の他の特に好ましい態様は、経皮的投与の前述の期間または前述の長期間療法の間に、少なくとも１回、前述の活性物質の、または同一の適応症に適する他の活性物質の、ウェーハの形態での追加の投与があることを提供する。ウェーハにより投与された活性物質用量により、前述の期間に一時的に起こる患者の増大した活性物質要求の処置が可能になる。特に、これにより、長期間の疼痛療法の間に起こる突出痛または疼痛のピークを処置することが、可能になる。ウェーハにより経粘膜的に投与された活性物質の迅速な全身の有効性の結果、疼痛の迅速な緩和がもたらされる。本発明において用いるウェーハの適用を、患者自身により単純な方法で行うことができる。要求された場合には−例えば特に強い突出痛が起こる場合には−２つまたは３つ以上のウェーハを、同時に、または短い時間間隔において投与してもよい。
【００２７】
例えば長期間療法の開始により、または突出痛を処置するために投与される、本発明のウェーハ中に含まれる活性物質の量（「急性投与量」または「大量瞬時投与量」）は、好ましくは、経皮的に投与された毎日の用量の０．１〜０．７倍、特に好ましくは０．２〜０．５倍に相当する。
【００２８】
好ましくは、本発明の方法を、以下の疾患、状態または症状の１つまたは２つ以上を罹患している患者を処置するために適用する：慢性疼痛、喘息、糖尿病、心筋梗塞の危険、ニコチン離脱およびパーキンソン病。前述の方法の特に好ましい態様において、この方法を、疼痛の処置のために用いる。この疼痛は、例えば腫瘍患者において起こるように、疼痛の慢性の、および／または急性の状態であり得る。
【００２９】
前述の疾患、状態または症状を処置するのに適する薬物物質は、当業者に知られている。鎮痛薬、ブロンコリティックス(broncholytics)、抗糖尿病薬、血管拡張薬、離脱剤および抗パーキンソン病薬を含む群から選択された活性物質が、この目的のために特に好適である。
【００３０】
一般的に、すべての薬学的に活性な物質を、本発明の目的のために用いることができ、これを、経皮的に適用することができる。その理由は、これらの場合において、また前述の活性物質がまた、口の粘膜を介して迅速に吸収されることが推測されるべきであるからである。経皮的投与のために選択された活性物質が、不十分な経粘膜的吸収速度を有するに過ぎない場合には、この活性物質を、前述のように、経皮的に投与された活性物質と同一の適応症に適するが一層良好な経粘膜的吸収を示す他の活性物質により交換してもよい。
【００３１】
好ましくは、経皮的投与のために、低い皮膚浸透速度を示し、従って意図された遅延された、および長期間持続する作用が達成される当該薬剤的に活性な物質を、選択する。あるいはまた、経皮的治療系からの活性物質放出の速度を、当業者に知られている方法で制御し、−所要に応じて−例えば当該目的に適する補助物質により、または活性物質の放出を遅延させる制御膜により減少させることができる。
【００３２】
本発明の目的に適するのは、特に、高度に有効であるような活性物質、即ち毎日の用量がミリグラム範囲（例えば１〜５００ｍｇ）内にあり、この薬理学的に許容し得る塩が水に容易に可溶である（好ましくは、質量に相対して１０％を超える）活性物質である。これは、特に、オピオイドおよびこれらの塩について真実であり、従ってこの使用は、特に好ましい。
【００３３】
疼痛療法の場合において、鎮痛薬、好ましくはオピオイドの群からのものは、本発明の方法と関連して特に好適である。「鎮痛薬」は、本発明の目的のために、治療的用量において、疼痛の感覚を低減するかまたは抑制するのに適する薬物物質を意味するものと理解される。これには、特に、中枢作用性の、高度に有効な鎮痛薬、いわゆるオピオイド類が含まれる。薬剤的に活性な物質のこの群には、特に、モルヒネ、ヘロインおよびモルヒネの他の誘導体；ジヒドロモルヒネ誘導体、例えばヒドロモルホン（ジヒドロコデイン）、オキシコドン；モルフィナン誘導体、例えばレボルファノール、ブプレノルフィン；ペチジン群の鎮痛薬、例えばペチジン、ケトベミドン、ロペラミド、ジフェノキシラート；メサドンおよび誘導体、例えばレボメサドン(levomethadone)、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン；フェンタニルおよびこの誘導体（例えばアルフェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニル）、ベンゾモルファン誘導体、例えばペンタゾシンおよびフェニルアミノシクロヘキシニル(phenylaminocyclohexinyl)誘導体、例えばチリジン；トラマドールが含まれる。突出痛の処置のために、迅速であり短い作用を有するオピオイド類、例えばモルヒネ、トラマドール、チリジン、オキシコドン、ヒドロモルホン、ブプレノルフィン、フェンタニルおよびレボメサドンが、特に好ましい。
【００３４】
経皮的投与の目的のために、好ましいのは、低い皮膚浸透速度を示す鎮痛薬である。この例は、ブプレノルフィンである。
さらに、鎮痛薬の群からの以下の例がまた、好適である：メタミゾール、フェナゾン、プロピフェナゾン、フルピルチン、ネホパム；抗てんかん薬、例えばカルバマゼピン、ガバペンチン、クロナゼパム；抗うつ薬、例えばアミトリプチリン(amitryptiline)。
【００３５】
本発明はまた、２種または３種以上の薬物物質からなる活性物質の組み合わせ、特に前述の鎮痛薬の組み合わせの使用を包含する。
本発明の実際的な適用は、急性疼痛の状態において、患者が、薬物の作用が開始するまでの「遅延時間」の終了まで待機するのが受け入れられないため、鎮痛薬の投与に特に重要であることは、明らかである。このような場合においては、受け入れられる「遅延時間」は、数分（５〜１０分）までの期間である。この状態は、本発明において、経粘膜的活性物質の投与のための経口的に適用可能なウェーハを用いることにより、満たされる。
【００３６】
本発明はさらに、少なくとも１つの経皮的治療系（ＴＴＳ）および少なくとも１つの活性物質含有ウェーハを含む薬物の組み合わせであって、当該ＴＴＳ（１または２以上）が、第１の薬剤的に活性な物質を含み、またここで当該ウェーハ（１または２以上）が、同一の第１の活性物質または当該第１の活性物質と同一の適応症に適する第２の、もしくは他の活性物質を含む、前記組み合わせを包含する。
【００３７】
用語「薬物」は、一般的に、薬剤的に活性な物質（１種または２種以上）および当該活性物質を薬剤的に使用可能にする他の通常の成分（不活性な補助物質）を含む、ヒト用の、または獣医学用の薬物のための物質または物質の混合物を意味する。薬物の本発明の組み合わせは、種々の投与形態として、即ち、一方でＴＴＳの形態で、および他方でウェーハの形態で存在する薬物を含む。
【００３８】
本発明の薬物の組み合わせにおいて、同一の薬剤的に活性な物質を含み、好ましくはまた他の観点において同一の組成である、ある数の経皮的治療系（ＴＴＳ）を、ある数のウェーハに配分する。これらのウェーハは、好ましくは、ＴＴＳ（１または２以上）と同一の活性物質または、当該ＴＴＳ（１または２以上）中に含まれる活性物質と同一の適応症に適する異なる活性物質を含む。ウェーハの場合において、また、組み合わせに属するすべてのウェーハが本質的に同一の組成であるのが、好ましい。
ある数のウェーハに対するある数のＴＴＳの前述の配分を、好ましくは、これらのＴＴＳおよびウェーハが合同のパッケージ中に詰められ、「セット」または「キット」として存在するように、実現することができる。
【００３９】
本発明の薬物の組み合わせは、少なくとも１つのＴＴＳおよび少なくとも１つのウェーハを含む。組み合わせ中のＴＴＳの数およびウェーハの数は、随意に、同一であっても異なっていてもよい。特に、疼痛療法において用いるために、ウェーハが、経皮的治療系よりも大きい数の組み合わせ中に含まれるのが、好ましい。ある薬物の組み合わせ中に含まれるウェーハは、通常同一の含量の活性物質を有する。さらに、このような組み合わせが、これらの活性物質の用量の観点において互いに異なり、対応して特徴づけられるウェーハの２つまたは３つ以上の群を含む場合が、有利であり得る。
【００４０】
薬物の組み合わせの経皮的治療系およびウェーハ中に含まれる活性物質は、好ましくは、前述の活性物質および活性物質の群から選択される。さらに、薬物の組み合わせ中に含まれる経皮的治療系が、この中に含まれる活性物質の全身の経皮的な投与を、少なくとも２４時間、好ましくは少なくとも４８時間の期間にわたり可能にするのが、好ましい。薬物の組み合わせ中に含まれるウェーハは、好ましくは、経口投与のためのウェーハであり、ここで、治療作用は、経口投与の後遅くとも１５分、好ましくは少なくとも５分において開始する。さらに、ウェーハが、粘膜接着性であり、または／かつ水性媒体中で崩壊性であるのが、好ましい。
【００４１】
本発明はさらに、薬剤的に活性な物質、特に前述の活性物質および活性物質の群から選択された活性物質の、このような活性物質の投与に依存している患者を処置して、長期間療法または基礎的療法を達成するための、本発明の上記の薬物の組み合わせの製造のための使用を含む。これらの薬物の組み合わせを、好ましくは、上記の治療処置方法において、および前述の治療的目的のために用いる。
【００４２】
本発明のＴＴＳおよびウェーハを、既知の薬学的方法を用いて製造することができる；ここで用いるこれらの処方物および補助物質の組成は、同様に当業者に知られている。
本発明の目的のために用いることができるＴＴＳは、例えば、DE 39 39 376 C1、DE 199 23 551 A1およびDE 198 34 005 A1に記載されている。
【００４３】
本発明において用いるＴＴＳは、好ましくは、層状構造を有し、即ち、これらは、２層、３層または多層構造である。さらに特に、ＴＴＳの層状構造は、以下のものから選択された１つまたは２つ以上の層を含んでいてもよい：
−粘着剤層
−多孔質層および
−ヒドロゲル層。
ＴＴＳの層の少なくとも１つは、上記のように、活性物質または活性物質の組み合わせを含む。好ましくは、本発明のＴＴＳに、ＴＴＳを患者の皮膚上に付着させる作用を奏し、好ましくは活性物質を含む粘着剤層を設ける。
【００４４】
ＴＴＳの活性物質含有層（またはマトリックス）は、好ましくは、粘着剤の水に不溶であるポリマー、例えば部分的にエステル化されたポリアクリレート類、ポリイソブチレンもしくはシリコーン類、またはこのようなポリマーの混合物からなる；さらに、既知の補助物質（例えば可溶化剤、乳化剤、透過促進剤、保存剤）を混合することができる。
【００４５】
本発明において用いるウェーハは、本発明を限定せずに、活性物質の経口投与のためのシート状物体であってもよい。この場合において、活性物質は、ポリマーもしくはポリマー混合物に溶解して、またはポリマーマトリックス中に分散されて存在する。ウェーハを製造するために用いるポリマーは、好ましくは、ウェーハが、意図するように、迅速に、理想的には数秒（例えば最大５〜３０秒）以内に口腔の唾液に溶解することができる程度に水溶性でなければならない。
【００４６】
ウェーハの製造に適するポリマーは、特に、ポリエチレングリコール類、デンプンおよびデンプン誘導体、ポリビニルアルコール類およびポリアクリル酸（例えばCarbopol（登録商標））またはポリビニルピロリドン（ポリビドン(polyvidone)、例えばKollidon（登録商標））の群からのポリマーである。さらに、ウェーハは、１種または２種以上の補助物質、例えば軟化剤、乳化剤、界面活性剤、可溶化剤、充填剤、崩壊剤、着色剤、風味物質および甘味剤、保存剤を含んでいてもよい；このような補助物質は、当業者に知られている。本発明の目的のために用いることができるウェーハおよびこの製造に適する方法は、例えばDE 102 07 304 A1およびUS 6 709 671 B2に記載されている。
【００４７】
例
本発明を、ここで以下の例により一層詳細に説明する。
この例は、疼痛患者の治療処置に関する。長期間処置のために、または基礎的療法のために、ブプレノルフィンを含むＴＴＳ（またはいくつかのＴＴＳ）を、DE 39 39 376 C1に記載されているように製造する（以下の表を参照）。このＴＴＳを、疼痛患者の皮膚に適用し、ここで意図された適用期間（例えば２４、４８または７２時間）にわたり保持する。
【００４８】
用いるＴＴＳは、以下の表による薬物物質および補助物質を含む：
【表１】
【００４９】
このようなＴＴＳの放出速度は、３５μｇ／時である（それぞれの単一のＴＴＳからのブプレノルフィンの放出に関して）。
同時に、ウェーハを、当該患者に経口的に投与する。このウェーハは、６５重量％のCarbopol（登録商標）および２５重量％のデンプンのポリマー混合物中に１０重量％のブプレノルフィン塩酸塩を含む。単一のウェーハは、本質的に、１ｍｇのブプレノルフィン塩酸塩、６．５ｍｇのCarbopolおよび２．５ｍｇのデンプンからなる。
【００５０】
ウェーハ中の薬物の高い濃度により、患者が、長期間療法の開始時に直ちに疼痛の緩和を経験することが、可能になる。その理由は、ウェーハが口中で約５〜１０秒以内に崩壊し、放出されるブプレノルフィン（水溶性塩として）が口粘膜を介して直接吸収され、従って治療的に有効な血漿レベルが数分以内に達成されるからである。
【００５１】
経皮的活性物質の投与の期間に突出痛が起こる場合には、１つまたは２つ以上のブプレノルフィン−ＨＣＬ含有ウェーハを、患者の口腔中に、可能な限り早く（即ち、疼痛の強度の増大の最初の徴候が感知されて直ちに）適用する。水溶性塩の口粘膜を介しての迅速な吸収により、患者は、疼痛の急性の状態の即座の緩和を経験することができる。
【００５２】
図１は、ブプレノルフィン含有ＴＴＳをｎ＝５の健康な志願者に適用することにより決定された中間の血漿レベルを示す。明らかに見られるように、最初の１２時間において、疼痛患者は、十分に処置されなかった；達成された血漿濃度は、３０ｎｇ／ｍｌよりも低い（「遅延時間」）。基礎的療法が血漿の水平状態（約８０〜１００ｎｇ／ｍｌのブプレノルフィン濃度）により安全に達成されるのは、２４時間後に過ぎない。この水平状態の濃度は、ＴＴＳの適用後約９６時間までの期間にわたり維持される。
【００５３】
また、本発明において施与した経口適用のためのウェーハの追加の投与によりＴＴＳの適用後最初の１２時間において突出痛が起こる場合には、ブプレノルフィンの作用が早期に開始することおよび「初回通過効果」が回避されることが達成され、従って突出痛の迅速かつ効果的な緩和がもたらされる。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】ブプレノルフィン含有ＴＴＳをｎ＝５の健康な志願者に適用することにより決定された中間の血漿レベルを示すグラフである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物療法の目的のために、薬剤的に活性な物質を、前記活性物質の投与に依存する患者に投与するための、特に長期間療法を行うための方法に関する。本発明はさらに、このような方法に適する医薬の組み合わせおよび前述の治療方法における薬剤的に活性な物質の使用に関する。
【０００２】
本発明は特に、経皮的治療系および、口腔における１種または２種以上の活性物質の経粘膜的放出のための１または２以上のウェーハの同時の投与による組み合わせ処置に関する。
【背景技術】
【０００３】
本発明の組み合わせ療法を、長期間にわたり継続する薬剤的に活性な物質での長期間療法または基礎的薬物適用を必要としている患者の治療処置において、特に有利に用いることができ、ここで、これに加えて、長期間療法の開始時またはこの間に、薬物作用の迅速な、もしくは促進された開始をもたらし、かつ／または、長期間療法の間に突然発生する一時的な増大した活性物質要求を処置する必要がある。
【０００４】
この問題は、特に、重大な、または慢性の疼痛の処置において（例えば腫瘍患者の疼痛療法において）顕著であり、ここで、疼痛からの持続的な緩和を達成するために、鎮痛薬（例えばオピオイド類）での長期間療法または基礎的療法を行い、ここで投与された用量は、患者により知覚される疼痛の強度に対して調整される。このような療法の目的は、疼痛を十分低減させ、同時に過量を回避することである。
【０００５】
しかし、個別に調整した活性物質用量を用いたこのような長期間療法または基礎的療法の間に、いわゆる突出痛が起こり得る。用語「突出痛」は、日程（長期間の薬物適用）による鎮痛薬の連続的な摂取の間に、またはこれにもかかわらず一時的に起こり、長期間療法により処置される疼痛よりも強度が高い疼痛を意味する。しばしば、突出痛は、同定し、従って回避することができる要因、例えば自発的な運動、ある体位、接触または、胃腸領域における長期間の疼痛の場合においてはある食物により誘発される。これらの突出痛を処置するために、患者に、基礎的療法の体制内で投与した鎮痛薬に加えて、他の鎮痛薬を処方しなければならず、後者は一般的に徐放性製剤である。
【０００６】
薬物物質（薬剤的活性物質）の、特に経皮的治療系（ＴＴＳ）による経皮的適用は、多くの利点を有し、これらは一般的に、例えば活性物質の制御された、長期間にわたり持続的な送達および「初回通過効果」の回避として知られている。しかし、これらの利点に相対して、しばしば、皮膚による薬物物質の摂取が、質および量の両方に関して制限されており、皮膚におけるＴＴＳの適用に続く皮膚による活性物質の吸収が、時間的に長時間遅延した後にのみ開始するという欠点がある。
【０００７】
当業者には、皮膚が吸収性の器官ではなく、むしろ異物およびこれによりまた薬物物質の侵入を防止する機能を有することは、知られている。従って、作用の開始の前述の遅延の原因であるのは、皮膚のこの特性である。この現象について、用語「遅延時間」が作られた。この用語は、経皮的に適用可能な薬物、例えばＴＴＳの最初の適用と、測定可能な血漿濃度の最初の発生または薬剤の予測された生理学的効果の最初の発生との間の時間を意味するものと理解される。
【０００８】
この「遅延時間」は、薬物物質を、基礎的療法または長期間療法の目的のために、即ち長期間にわたり適用するべきである場合のみならず、さらに当該薬物物質の作用が、薬物の最初の適用の可能な限り直後に起こることが要求される場合、例えば中枢作用性の鎮痛薬を適用する場合においても、特に重大である。ＴＴＳを初めて適用する場合、または突出痛が起こる場合には、「遅延時間」の欠点を、活性物質の迅速な送達を示す薬物を、例えば静脈内注射によりさらに投与することにより、回避または短縮することが可能であることは、真実である。しかし、このような組み合わされた適用は、静脈内注射を常に医師により施与しなければならないため、問題がないわけではない。ＴＴＳの同時の適用を伴う錠剤の投与もまた、オピエートの胃腸での吸収がまたある遅延を伴ってのみ起こるため、有益ではない。
【０００９】
さらに、錠剤の投与の結果、この胃腸の通過の後に、肝臓を通過する活性物質が生じ、ここでこれは代謝され、即ち不活性となる。当業者には、この現象は、いわゆる「初回通過効果」として知られている。特にモルフィナン骨格構造の芳香環上に遊離の水酸基を含むオピエート類（例えばモルヒネおよびヒドロモルホン）について、化学的な第二相変換、即ちグルクロン酸抱合（グルクロン酸との結合）が、早期に開始する。
【００１０】
前述の欠点（作用の遅延された開始）のために、経皮的投与は、突然起こる疼痛、例えば突出痛を処置するのには適していない。皮膚の、または経皮的適用による療法の開発が開始された際に、同時に、「遅延時間」を短縮し、作用の開始を促進することができる方法を見出す試行がなされた。
【００１１】
経皮的活性物質の吸収を促進する１つの可能性は、皮膚に適用されたＴＴＳを超音波で、または熱を発生させることにより処理することである。これらの方法の欠点は、これらの実際の履行が困難であることである；従って、これらは、実際に主流ではなかった。
【００１２】
経皮的投与における薬物物質の吸収速度を増大させるための他の方法は、皮膚の角質層を、レーザー処理により、または接着性片を繰り返し粘着させ、剥離させること（いわゆる「ストリッピング(stripping)」）により除去するかまたは部分的に損傷させることに基づいている。これらの２種の処置方法により、同様に「遅延時間」が短縮されるが、これらの方法は、これらが薬物物質の所望の浸透を容易にするのみならず、また薬物の他の成分および微生物、例えば細菌または真菌胞子の人体中への不所望な侵入をも容易にする点で、不利である。この方法はさらに、皮膚を「剥離させる」ために、ＴＴＳを取り外さなければならないという欠点を有する。しかし、医学的な専門家に知られているように、ＴＴＳを剥離して除去することにより、接着の損失がもたらされる。その理由は、接着剤と接触する最上部の皮膚層が、ＴＴＳと共に除去されるからである。
【００１３】
皮膚の吸収速度を改善するための他の方法は、電流を用いることである。医学の専門家に知られているように、用語「イオン泳動」の下で知られているこの方法は、苦痛を発生させずに適用することはできない。同一のことが、いわゆる固定されたパッチについて該当する；皮膚薬物のこの形態は、身体に、皮膚に浸透するカニューレにより固定される。活性物質の放出は、前述のカニューレを介して行われ、これは同時に固定補助として作用する。この既知の欠点（無菌のカニューレの必要性、長期化した放出がないことなど）がありながら、これはもはや、文言の古典的な意味において皮膚の、または経皮的な適用とは呼ぶことができず、実際に薬物物質の皮下注射であることは、明らかである。
【発明の開示】
【００１４】
従って、本発明の目的は、基礎的療法または長期間療法を、即ち長時間にわたり行うための患者への薬物物質の投与を可能にし、前述の欠点（特に「遅延時間」および「初回通過」効果）を低減するかまたは回避する治療方法を提供することにあった。さらに特に、目的は、基礎的療法または長期間療法の開始または維持を可能にし、ここで治療作用を可能な限り最初の投与の直後に開始するべきである、薬物療法の方法を提供することにあった。言い換えると：「遅延時間」を最小にするべきである。
【００１５】
本発明の他の目的は、薬物物質の少なくとも１つの追加の用量を、長期間療法の間に起こり、それぞれの患者の増大した薬物物質要求により特徴づけられる期間において、可能な限り短い「遅延時間」で投与することを可能にする処置方法を示すことにあった。
【００１６】
さらに、本発明の目的は、前述の方法を行うのに適する手段を提供することにあった。
これらの目的は、本発明において、請求項１に記載した方法により、並びに残りの請求項において定義した生成物および治療的使用により達成される。
【００１７】
従って、本発明は、少なくとも１種の薬剤的に活性な物質を、前記活性物質（１種または２種以上）の投与に依存する患者に投与する方法に関する。さらに特に、この方法は、長期間療法を行うための方法である。本発明の処置方法は、以下のことを含む：
ａ）第１の薬剤的に活性な物質を含む、前記活性物質の経皮的投与のための少なくとも１つの経皮的治療系（ＴＴＳ）を、予め決定可能な期間適用すること；および
ｂ）少なくとも１つのウェーハを、経皮的投与の期間の開始時に、またはこの期間適用し、ここで当該ウェーハが、同一の活性物質または第１の活性物質と同一の適応症に適する第２の、もしくは他の活性物質を含むこと。
【００１８】
ＴＴＳを適用することにより、長期間療法を開始または／および維持するのに必要な活性物質用量を、遅延および制御された放出で、患者の皮膚に提供し、送達し、全身的に有効にする。経皮的投与の期間は、本質的に、それぞれのＴＴＳ中に含有される活性物質の合計量、含まれる活性物質のタイプ、ＴＴＳの送達表面積および放出速度に依存する。一般的に、患者の皮膚に適用されるＴＴＳの放出期間は、約６〜７２時間、特に１２〜２４時間の範囲内または４８時間である。この予め決定可能な時間の後に、消費されたＴＴＳを取り外し、所要に応じて、新たなＴＴＳで交換する。長期間療法の合計の継続期間は、１日もしくは数日であってもよいか、または適応症が持続する限り、不明確な期間にわたってもよい。
【００１９】
（ｂ）において述べたウェーハは、ウェーハ型の薄い柔軟な投与形態であり、これを、好ましくは経口的に適用し、これは、この中に含まれる活性物質（１種または２種以上）を口腔中に放出し、活性物質の吸収は、主に口粘膜を介して（即ち経粘膜的に）行われる。これらのウェーハの小さい厚さ（好ましくは０．０５〜１ｍｍ、特に０．１〜０．５ｍｍ）および短い拡散経路のために、活性物質の放出は、ウェーハを口腔中に導入した直後に開始する。経粘膜的吸収により、治療的に有効な血漿レベルが、ウェーハの口への投与の後数分（約５〜１５分）以内に達成される。これにより、作用の迅速な開始が可能になる。好ましくは、粘膜付着性であり、または／かつ水性媒体（体液、特に唾液）中で崩壊性のウェーハを用いる。
【００２０】
ウェーハを、（ｂ）に従って、経皮的投与の期間の開始時に、またはこの期間に適用する。これは、ウェーハを、経皮的投与の開始時に（即ちＴＴＳを皮膚に適用する時点において）適用すること、またはＴＴＳがすでに患者の皮膚上にあり、活性物質の経皮的送達がすでに開始されている場合には、ウェーハを患者に一層遅い時点において投与することを意味する。
【００２１】
最も単純な場合において、経皮的投与の期間の開始時またはこの期間適用されるウェーハは、経皮的投与を達成するＴＴＳと同一の活性物質または同一の活性物質の組み合わせを含む。代替として、またはこれに加えて、このようなウェーハは、ＴＴＳ中に含まれている（第１の）活性物質とは同一でないが、前述の第１の活性物質と同一の適応症に適する第２の、または他の活性物質を含んでいてもよい。この活性物質は、同一の薬理学的活性を有する薬物物質であってもよい；鎮痛薬の場合においては、これは、例えば他のオピオイドであってもよい。ＴＴＳが２種または３種以上の活性物質の組み合わせを含む場合には、（ｂ）に従ってＴＴＳに加えて投与されたウェーハは、随意に当該活性物質の組み合わせの活性物質の１種のみを含んでいてもよい。
【００２２】
本発明において、経皮的投与を１つまたはいくつかのウェーハの投与と組み合わせることにより、ここで、長期間療法の間に、活性物質要求が一時的に増大する疾患の段階が起こる場合に、特に長期間の疼痛療法において突出痛を処置するために、作用の迅速な開始により特徴づけられ、迅速な用量調整を可能にする長期間療法を行うことが、可能になる。従って、本発明の方法は、好ましくは、長期間療法の開始時、もしくは長期間療法の期間のいずれかに、治療作用の迅速な、もしくは促進された開始が必要である患者、または前述の長期間療法もしくは前述の基礎的薬物適用の間に、一時的に増大した活性物質要求が起こる患者の処置に適する。
【００２３】
従って、本発明の好ましい態様において、処置方法の第１の段階において、第１の活性物質を含むＴＴＳを適用し、これに加えて、同一の活性物質または同一の適応症に適する第２の、もしくは他の活性物質を含むウェーハを適用する。好ましくは、ＴＴＳおよびウェーハを、ほぼ同時に、即ち１５分より短い、好ましくは５分より短い時間内に、適用する。皮膚に適用されたＴＴＳは、所定の期間（例えば１２〜７２時間）にわたり皮膚上に残留して、基礎的療法を提供する。
上記のウェーハの追加の投与を、好ましくは、基礎的療法の開始時に１回行うことができる。所要に応じて、１または２以上の他のウェーハを、長期間療法の他の経過の間適用してもよい。
【００２４】
長期間の要求による基礎的療法を維持するために、活性物質を含む他の経皮的治療系を、患者に規則的な間隔で（例えば６、１２、２４、４８または７２時間後に）投与して、その都度それぞれの前に適用した消費されたＴＴＳを皮膚から取り外すことができる。このようにして、長期間療法または基礎的療法を、長期間にわたり、好ましくは少なくとも２４時間にわたり継続することが可能である。長期間療法を、疾患の環境により要求された場合には、数日、数週間、数ヶ月または数年の期間にわたり継続することができる。
【００２５】
本発明の他の好ましい態様において、処置方法は、経皮的治療系を、上記のウェーハと合同で投与する少なくとも１つの段階を含む。この合同の適用を、好ましくは処置の開始時に（特に長期間療法または基礎的療法の開始時に）行うことができる。あるいはまた、ウェーハを、他のＴＴＳの各々の連続的な適用と同時に適用することが、可能である。
【００２６】
本発明の他の特に好ましい態様は、経皮的投与の前述の期間または前述の長期間療法の間に、少なくとも１回、前述の活性物質の、または同一の適応症に適する他の活性物質の、ウェーハの形態での追加の投与があることを提供する。ウェーハにより投与された活性物質用量により、前述の期間に一時的に起こる患者の増大した活性物質要求の処置が可能になる。特に、これにより、長期間の疼痛療法の間に起こる突出痛または疼痛のピークを処置することが、可能になる。ウェーハにより経粘膜的に投与された活性物質の迅速な全身の有効性の結果、疼痛の迅速な緩和がもたらされる。本発明において用いるウェーハの適用を、患者自身により単純な方法で行うことができる。要求された場合には−例えば特に強い突出痛が起こる場合には−２つまたは３つ以上のウェーハを、同時に、または短い時間間隔において投与してもよい。
【００２７】
例えば長期間療法の開始により、または突出痛を処置するために投与される、本発明のウェーハ中に含まれる活性物質の量（「急性投与量」または「大量瞬時投与量」）は、好ましくは、経皮的に投与された毎日の用量の０．１〜０．７倍、特に好ましくは０．２〜０．５倍に相当する。
【００２８】
好ましくは、本発明の方法を、以下の疾患、状態または症状の１つまたは２つ以上を罹患している患者を処置するために適用する：慢性疼痛、喘息、糖尿病、心筋梗塞の危険、ニコチン離脱およびパーキンソン病。前述の方法の特に好ましい態様において、この方法を、疼痛の処置のために用いる。この疼痛は、例えば腫瘍患者において起こるように、疼痛の慢性の、および／または急性の状態であり得る。
【００２９】
前述の疾患、状態または症状を処置するのに適する薬物物質は、当業者に知られている。鎮痛薬、ブロンコリティックス(broncholytics)、抗糖尿病薬、血管拡張薬、離脱剤および抗パーキンソン病薬を含む群から選択された活性物質が、この目的のために特に好適である。
【００３０】
一般的に、すべての薬学的に活性な物質を、本発明の目的のために用いることができ、これを、経皮的に適用することができる。その理由は、これらの場合において、また前述の活性物質がまた、口の粘膜を介して迅速に吸収されることが推測されるべきであるからである。経皮的投与のために選択された活性物質が、不十分な経粘膜的吸収速度を有するに過ぎない場合には、この活性物質を、前述のように、経皮的に投与された活性物質と同一の適応症に適するが一層良好な経粘膜的吸収を示す他の活性物質により交換してもよい。
【００３１】
好ましくは、経皮的投与のために、低い皮膚浸透速度を示し、従って意図された遅延された、および長期間持続する作用が達成される当該薬剤的に活性な物質を、選択する。あるいはまた、経皮的治療系からの活性物質放出の速度を、当業者に知られている方法で制御し、−所要に応じて−例えば当該目的に適する補助物質により、または活性物質の放出を遅延させる制御膜により減少させることができる。
【００３２】
本発明の目的に適するのは、特に、高度に有効であるような活性物質、即ち毎日の用量がミリグラム範囲（例えば１〜５００ｍｇ）内にあり、この薬理学的に許容し得る塩が水に容易に可溶である（好ましくは、質量に相対して１０％を超える）活性物質である。これは、特に、オピオイドおよびこれらの塩について真実であり、従ってこの使用は、特に好ましい。
【００３３】
疼痛療法の場合において、鎮痛薬、好ましくはオピオイドの群からのものは、本発明の方法と関連して特に好適である。「鎮痛薬」は、本発明の目的のために、治療的用量において、疼痛の感覚を低減するかまたは抑制するのに適する薬物物質を意味するものと理解される。これには、特に、中枢作用性の、高度に有効な鎮痛薬、いわゆるオピオイド類が含まれる。薬剤的に活性な物質のこの群には、特に、モルヒネ、ヘロインおよびモルヒネの他の誘導体；ジヒドロモルヒネ誘導体、例えばヒドロモルホン（ジヒドロコデイン）、オキシコドン；モルフィナン誘導体、例えばレボルファノール、ブプレノルフィン；ペチジン群の鎮痛薬、例えばペチジン、ケトベミドン、ロペラミド、ジフェノキシラート；メサドンおよび誘導体、例えばレボメサドン(levomethadone)、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン；フェンタニルおよびこの誘導体（例えばアルフェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニル）、ベンゾモルファン誘導体、例えばペンタゾシンおよびフェニルアミノシクロヘキシニル(phenylaminocyclohexinyl)誘導体、例えばチリジン；トラマドールが含まれる。突出痛の処置のために、迅速であり短い作用を有するオピオイド類、例えばモルヒネ、トラマドール、チリジン、オキシコドン、ヒドロモルホン、ブプレノルフィン、フェンタニルおよびレボメサドンが、特に好ましい。
【００３４】
経皮的投与の目的のために、好ましいのは、低い皮膚浸透速度を示す鎮痛薬である。この例は、ブプレノルフィンである。
さらに、鎮痛薬の群からの以下の例がまた、好適である：メタミゾール、フェナゾン、プロピフェナゾン、フルピルチン、ネホパム；抗てんかん薬、例えばカルバマゼピン、ガバペンチン、クロナゼパム；抗うつ薬、例えばアミトリプチリン(amitryptiline)。
【００３５】
本発明はまた、２種または３種以上の薬物物質からなる活性物質の組み合わせ、特に前述の鎮痛薬の組み合わせの使用を包含する。
本発明の実際的な適用は、急性疼痛の状態において、患者が、薬物の作用が開始するまでの「遅延時間」の終了まで待機するのが受け入れられないため、鎮痛薬の投与に特に重要であることは、明らかである。このような場合においては、受け入れられる「遅延時間」は、数分（５〜１０分）までの期間である。この状態は、本発明において、経粘膜的活性物質の投与のための経口的に適用可能なウェーハを用いることにより、満たされる。
【００３６】
本発明はさらに、少なくとも１つの経皮的治療系（ＴＴＳ）および少なくとも１つの活性物質含有ウェーハを含む薬物の組み合わせであって、当該ＴＴＳ（１または２以上）が、第１の薬剤的に活性な物質を含み、またここで当該ウェーハ（１または２以上）が、同一の第１の活性物質または当該第１の活性物質と同一の適応症に適する第２の、もしくは他の活性物質を含む、前記組み合わせを包含する。
【００３７】
用語「薬物」は、一般的に、薬剤的に活性な物質（１種または２種以上）および当該活性物質を薬剤的に使用可能にする他の通常の成分（不活性な補助物質）を含む、ヒト用の、または獣医学用の薬物のための物質または物質の混合物を意味する。薬物の本発明の組み合わせは、種々の投与形態として、即ち、一方でＴＴＳの形態で、および他方でウェーハの形態で存在する薬物を含む。
【００３８】
本発明の薬物の組み合わせにおいて、同一の薬剤的に活性な物質を含み、好ましくはまた他の観点において同一の組成である、ある数の経皮的治療系（ＴＴＳ）を、ある数のウェーハに配分する。これらのウェーハは、好ましくは、ＴＴＳ（１または２以上）と同一の活性物質または、当該ＴＴＳ（１または２以上）中に含まれる活性物質と同一の適応症に適する異なる活性物質を含む。ウェーハの場合において、また、組み合わせに属するすべてのウェーハが本質的に同一の組成であるのが、好ましい。
ある数のウェーハに対するある数のＴＴＳの前述の配分を、好ましくは、これらのＴＴＳおよびウェーハが合同のパッケージ中に詰められ、「セット」または「キット」として存在するように、実現することができる。
【００３９】
本発明の薬物の組み合わせは、少なくとも１つのＴＴＳおよび少なくとも１つのウェーハを含む。組み合わせ中のＴＴＳの数およびウェーハの数は、随意に、同一であっても異なっていてもよい。特に、疼痛療法において用いるために、ウェーハが、経皮的治療系よりも大きい数の組み合わせ中に含まれるのが、好ましい。ある薬物の組み合わせ中に含まれるウェーハは、通常同一の含量の活性物質を有する。さらに、このような組み合わせが、これらの活性物質の用量の観点において互いに異なり、対応して特徴づけられるウェーハの２つまたは３つ以上の群を含む場合が、有利であり得る。
【００４０】
薬物の組み合わせの経皮的治療系およびウェーハ中に含まれる活性物質は、好ましくは、前述の活性物質および活性物質の群から選択される。さらに、薬物の組み合わせ中に含まれる経皮的治療系が、この中に含まれる活性物質の全身の経皮的な投与を、少なくとも２４時間、好ましくは少なくとも４８時間の期間にわたり可能にするのが、好ましい。薬物の組み合わせ中に含まれるウェーハは、好ましくは、経口投与のためのウェーハであり、ここで、治療作用は、経口投与の後遅くとも１５分、好ましくは少なくとも５分において開始する。さらに、ウェーハが、粘膜接着性であり、または／かつ水性媒体中で崩壊性であるのが、好ましい。
【００４１】
本発明はさらに、薬剤的に活性な物質、特に前述の活性物質および活性物質の群から選択された活性物質の、このような活性物質の投与に依存している患者を処置して、長期間療法または基礎的療法を達成するための、本発明の上記の薬物の組み合わせの製造のための使用を含む。これらの薬物の組み合わせを、好ましくは、上記の治療処置方法において、および前述の治療的目的のために用いる。
【００４２】
本発明のＴＴＳおよびウェーハを、既知の薬学的方法を用いて製造することができる；ここで用いるこれらの処方物および補助物質の組成は、同様に当業者に知られている。
本発明の目的のために用いることができるＴＴＳは、例えば、DE 39 39 376 C1、DE 199 23 551 A1およびDE 198 34 005 A1に記載されている。
【００４３】
本発明において用いるＴＴＳは、好ましくは、層状構造を有し、即ち、これらは、２層、３層または多層構造である。さらに特に、ＴＴＳの層状構造は、以下のものから選択された１つまたは２つ以上の層を含んでいてもよい：
−粘着剤層
−多孔質層および
−ヒドロゲル層。
ＴＴＳの層の少なくとも１つは、上記のように、活性物質または活性物質の組み合わせを含む。好ましくは、本発明のＴＴＳに、ＴＴＳを患者の皮膚上に付着させる作用を奏し、好ましくは活性物質を含む粘着剤層を設ける。
【００４４】
ＴＴＳの活性物質含有層（またはマトリックス）は、好ましくは、粘着剤の水に不溶であるポリマー、例えば部分的にエステル化されたポリアクリレート類、ポリイソブチレンもしくはシリコーン類、またはこのようなポリマーの混合物からなる；さらに、既知の補助物質（例えば可溶化剤、乳化剤、透過促進剤、保存剤）を混合することができる。
【００４５】
本発明において用いるウェーハは、本発明を限定せずに、活性物質の経口投与のためのシート状物体であってもよい。この場合において、活性物質は、ポリマーもしくはポリマー混合物に溶解して、またはポリマーマトリックス中に分散されて存在する。ウェーハを製造するために用いるポリマーは、好ましくは、ウェーハが、意図するように、迅速に、理想的には数秒（例えば最大５〜３０秒）以内に口腔の唾液に溶解することができる程度に水溶性でなければならない。
【００４６】
ウェーハの製造に適するポリマーは、特に、ポリエチレングリコール類、デンプンおよびデンプン誘導体、ポリビニルアルコール類およびポリアクリル酸（例えばCarbopol（登録商標））またはポリビニルピロリドン（ポリビドン(polyvidone)、例えばKollidon（登録商標））の群からのポリマーである。さらに、ウェーハは、１種または２種以上の補助物質、例えば軟化剤、乳化剤、界面活性剤、可溶化剤、充填剤、崩壊剤、着色剤、風味物質および甘味剤、保存剤を含んでいてもよい；このような補助物質は、当業者に知られている。本発明の目的のために用いることができるウェーハおよびこの製造に適する方法は、例えばDE 102 07 304 A1およびUS 6 709 671 B2に記載されている。
【００４７】
例
本発明を、ここで以下の例により一層詳細に説明する。
この例は、疼痛患者の治療処置に関する。長期間処置のために、または基礎的療法のために、ブプレノルフィンを含むＴＴＳ（またはいくつかのＴＴＳ）を、DE 39 39 376 C1に記載されているように製造する（以下の表を参照）。このＴＴＳを、疼痛患者の皮膚に適用し、ここで意図された適用期間（例えば２４、４８または７２時間）にわたり保持する。
【００４８】
用いるＴＴＳは、以下の表による薬物物質および補助物質を含む：
【表１】
【００４９】
このようなＴＴＳの放出速度は、３５μｇ／時である（それぞれの単一のＴＴＳからのブプレノルフィンの放出に関して）。
同時に、ウェーハを、当該患者に経口的に投与する。このウェーハは、６５重量％のCarbopol（登録商標）および２５重量％のデンプンのポリマー混合物中に１０重量％のブプレノルフィン塩酸塩を含む。単一のウェーハは、本質的に、１ｍｇのブプレノルフィン塩酸塩、６．５ｍｇのCarbopolおよび２．５ｍｇのデンプンからなる。
【００５０】
ウェーハ中の薬物の高い濃度により、患者が、長期間療法の開始時に直ちに疼痛の緩和を経験することが、可能になる。その理由は、ウェーハが口中で約５〜１０秒以内に崩壊し、放出されるブプレノルフィン（水溶性塩として）が口粘膜を介して直接吸収され、従って治療的に有効な血漿レベルが数分以内に達成されるからである。
【００５１】
経皮的活性物質の投与の期間に突出痛が起こる場合には、１つまたは２つ以上のブプレノルフィン−ＨＣＬ含有ウェーハを、患者の口腔中に、可能な限り早く（即ち、疼痛の強度の増大の最初の徴候が感知されて直ちに）適用する。水溶性塩の口粘膜を介しての迅速な吸収により、患者は、疼痛の急性の状態の即座の緩和を経験することができる。
【００５２】
図１は、ブプレノルフィン含有ＴＴＳをｎ＝５の健康な志願者に適用することにより決定された中間の血漿レベルを示す。明らかに見られるように、最初の１２時間において、疼痛患者は、十分に処置されなかった；達成された血漿濃度は、３０ｎｇ／ｍｌよりも低い（「遅延時間」）。基礎的療法が血漿の水平状態（約８０〜１００ｎｇ／ｍｌのブプレノルフィン濃度）により安全に達成されるのは、２４時間後に過ぎない。この水平状態の濃度は、ＴＴＳの適用後約９６時間までの期間にわたり維持される。
【００５３】
また、本発明において施与した経口適用のためのウェーハの追加の投与によりＴＴＳの適用後最初の１２時間において突出痛が起こる場合には、ブプレノルフィンの作用が早期に開始することおよび「初回通過効果」が回避されることが達成され、従って突出痛の迅速かつ効果的な緩和がもたらされる。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】ブプレノルフィン含有ＴＴＳをｎ＝５の健康な志願者に適用することにより決定された中間の血漿レベルを示すグラフである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種の薬剤的に活性な物質を、１種または２種以上の前記活性物質の投与に依存する患者に投与するための、特に長期間療法を行うための方法であって、
ａ）第１の薬剤的に活性な物質を含む、前記活性物質の経皮的投与のための少なくとも１つの経皮的治療系を、予め決定可能な期間適用すること；および
ｂ）少なくとも１つのウェーハを、経皮的投与の期間の開始時に、または経皮的投与のの期間適用し、前記ウェーハが、同一の活性物質または第１の活性物質と同一の適応症に適する第２の、もしくは他の活性物質を含むこと
を含む、前記方法。
【請求項２】
前記患者が、
−長期間療法の開始時、または長期間療法の期間に、治療作用の迅速な、もしくは促進された開始が必要である；または
−前記長期間療法もしくは基礎的療法の間に、一時的に増大した活性物質要求が起こる
患者であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記方法の第１の段階において、前記第１の活性物質を含む経皮的治療系を適用し、これに加えて、同一の活性物質または同一の適応症に適する第２の、もしくは他の活性物質を含むウェーハを適用することを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
経皮的治療系を適用する段階を、前記期間の後に少なくとも１回繰り返して、前記活性物質の長期間にわたる経皮的投与による患者の長期間療法または基礎的薬物適用をもたらすことを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記活性物質を含む他の経皮的治療系を、規則的な間隔で、好ましくは６、１２、２４、４８または７２時間の間隔で投与して、長期間、好ましくは少なくとも２４時間にわたる長期間療法または基礎的療法を維持することを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
請求項１において定義した経皮的治療系を、好ましくは処置の開始時において請求項１において定義したウェーハと合同で投与する少なくとも１つの段階を含むことを特徴とする、請求項４または５に記載の方法。
【請求項７】
経皮的投与の前記期間または前記長期間療法の間に、少なくとも１回、前記活性物質の、または同一の適応症に適する他の活性物質の、ウェーハの形態での追加の投与を行い、ウェーハにより投与された活性物質用量が、経皮的投与の前記期間または前記長期間療法の間に一時的に起こる患者の増大した活性物質要求の処置に適することを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
ウェーハが、経皮的に投与された毎日の用量の０．１〜０．７倍、好ましくは０．２〜０．５倍に相当する活性物質の量を含むことを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
１種または２種以上の前記活性物質の投与に依存する患者が、慢性疼痛、喘息、糖尿病、心筋梗塞の危険、ニコチン離脱およびパーキンソン病を含む群から選択された１または２以上の疾患または症状に罹患していることを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記の一時的に起こる増大した活性物質要求が、増大した疼痛の強度により、または突出痛により生じることを特徴とする、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記活性物質または前記活性物質の少なくとも１種が、鎮痛薬、ブロンコリティックス、抗糖尿病薬、血管拡張薬、離脱剤および抗パーキンソン病薬を含む群から選択されることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記活性物質または前記活性物質の少なくとも１種が、オピオイドの群から選択されることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
少なくとも１つの経皮的治療系（ＴＴＳ）および少なくとも１つの活性物質含有ウェーハを含む医薬の組み合わせであって、１または２以上の前記ＴＴＳが、第１の薬学的に活性な物質を含み、１または２以上の前記ウェーハが、同一の第１の活性物質または前記第１の活性物質と同一の適応症に適する第２の、もしくは他の活性物質を含む、前記組み合わせ。
【請求項１４】
第１の活性物質が、鎮痛薬、ブロンコリティックス、抗糖尿病薬、血管拡張薬、離脱剤および抗パーキンソン病薬を含む群から選択されることを特徴とする、請求項１３に記載の組み合わせ。
【請求項１５】
１または２以上の経皮的治療系が、この中に含まれる活性物質の全身の経皮的な投与を、少なくとも２４時間、好ましくは少なくとも４８時間の期間にわたり可能にすることを特徴とする、請求項１３または１４に記載の組み合わせ。
【請求項１６】
１または２以上の前記ウェーハが、経口投与に適し、治療作用が、ウェーハの経口投与の後遅くとも１５分、好ましくは遅くとも５分において開始することを特徴とする、請求項１３〜１５のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項１７】
１または２以上のウェーハが、水性媒体中で崩壊性であり、または／かつ粘膜付着性であることを特徴とする、請求項１３〜１６のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項１８】
少なくとも１種の薬剤的に活性な物質の、薬物の組み合わせの製造のための使用であって：
前記活性物質の投与に依存する患者を処置して、長期間療法または基礎的療法を達成するための
ａ）第１の薬剤的に活性な物質を含む、少なくとも１つの経皮的治療系（ＴＴＳ）；および
ｂ）同一の活性物質または同一の適応症に適する第２の、もしくは他の活性物質を含む、少なくとも１つのウェーハ
を含む、前記使用。
【請求項１９】
当該組み合わせが、
−長期間療法の開始時、またはこの期間に、治療作用の迅速な、もしくは促進された開始が必要であり；または
−前記長期間療法もしくは基礎的療法の間に、一時的に増大した活性物質要求が起こる
患者の処置に適することを特徴とする、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
長期間療法または基礎的薬物適用を、１または２以上の前記経皮的治療系の適用により行い、前記一時的に増大した活性物質要求を、ウェーハの投与により処置することを特徴とする、請求項１８または１９に記載の使用。
【請求項２１】
前記ウェーハの１または２以上の投与を、医薬の長期間療法を開始するかまたは維持する際に行い、これにより作用の迅速な、または促進された開始をもたらすことを特徴とする、請求項１８〜２０のいずれかに記載の使用。
【請求項２２】
１種または２種以上の前記活性物質の投与に依存する患者が、慢性疼痛、喘息、糖尿病、心筋梗塞の危険、ニコチン離脱およびパーキンソン病を含む群から選択された１または２以上の疾患または症状に罹患していることを特徴とする、請求項１８〜２１のいずれかに記載の使用。
【請求項２３】
前記活性物質または前記活性物質の少なくとも１種が、鎮痛薬、ブロンコリティックス、抗糖尿病薬、血管拡張薬、離脱剤および抗パーキンソン病薬を含む群から選択されることを特徴とする、請求項１８〜２２のいずれかに記載の使用。
【請求項１】
少なくとも１種の薬剤的に活性な物質を、１種または２種以上の前記活性物質の投与に依存する患者に投与するための、特に長期間療法を行うための方法であって、
ａ）第１の薬剤的に活性な物質を含む、前記活性物質の経皮的投与のための少なくとも１つの経皮的治療系を、予め決定可能な期間適用すること；および
ｂ）少なくとも１つのウェーハを、経皮的投与の期間の開始時に、または経皮的投与のの期間適用し、前記ウェーハが、同一の活性物質または第１の活性物質と同一の適応症に適する第２の、もしくは他の活性物質を含むこと
を含む、前記方法。
【請求項２】
前記患者が、
−長期間療法の開始時、または長期間療法の期間に、治療作用の迅速な、もしくは促進された開始が必要である；または
−前記長期間療法もしくは基礎的療法の間に、一時的に増大した活性物質要求が起こる
患者であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記方法の第１の段階において、前記第１の活性物質を含む経皮的治療系を適用し、これに加えて、同一の活性物質または同一の適応症に適する第２の、もしくは他の活性物質を含むウェーハを適用することを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
経皮的治療系を適用する段階を、前記期間の後に少なくとも１回繰り返して、前記活性物質の長期間にわたる経皮的投与による患者の長期間療法または基礎的薬物適用をもたらすことを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記活性物質を含む他の経皮的治療系を、規則的な間隔で、好ましくは６、１２、２４、４８または７２時間の間隔で投与して、長期間、好ましくは少なくとも２４時間にわたる長期間療法または基礎的療法を維持することを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
請求項１において定義した経皮的治療系を、好ましくは処置の開始時において請求項１において定義したウェーハと合同で投与する少なくとも１つの段階を含むことを特徴とする、請求項４または５に記載の方法。
【請求項７】
経皮的投与の前記期間または前記長期間療法の間に、少なくとも１回、前記活性物質の、または同一の適応症に適する他の活性物質の、ウェーハの形態での追加の投与を行い、ウェーハにより投与された活性物質用量が、経皮的投与の前記期間または前記長期間療法の間に一時的に起こる患者の増大した活性物質要求の処置に適することを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
ウェーハが、経皮的に投与された毎日の用量の０．１〜０．７倍、好ましくは０．２〜０．５倍に相当する活性物質の量を含むことを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
１種または２種以上の前記活性物質の投与に依存する患者が、慢性疼痛、喘息、糖尿病、心筋梗塞の危険、ニコチン離脱およびパーキンソン病を含む群から選択された１または２以上の疾患または症状に罹患していることを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記の一時的に起こる増大した活性物質要求が、増大した疼痛の強度により、または突出痛により生じることを特徴とする、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記活性物質または前記活性物質の少なくとも１種が、鎮痛薬、ブロンコリティックス、抗糖尿病薬、血管拡張薬、離脱剤および抗パーキンソン病薬を含む群から選択されることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記活性物質または前記活性物質の少なくとも１種が、オピオイドの群から選択されることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
少なくとも１つの経皮的治療系（ＴＴＳ）および少なくとも１つの活性物質含有ウェーハを含む医薬の組み合わせであって、１または２以上の前記ＴＴＳが、第１の薬学的に活性な物質を含み、１または２以上の前記ウェーハが、同一の第１の活性物質または前記第１の活性物質と同一の適応症に適する第２の、もしくは他の活性物質を含む、前記組み合わせ。
【請求項１４】
第１の活性物質が、鎮痛薬、ブロンコリティックス、抗糖尿病薬、血管拡張薬、離脱剤および抗パーキンソン病薬を含む群から選択されることを特徴とする、請求項１３に記載の組み合わせ。
【請求項１５】
１または２以上の経皮的治療系が、この中に含まれる活性物質の全身の経皮的な投与を、少なくとも２４時間、好ましくは少なくとも４８時間の期間にわたり可能にすることを特徴とする、請求項１３または１４に記載の組み合わせ。
【請求項１６】
１または２以上の前記ウェーハが、経口投与に適し、治療作用が、ウェーハの経口投与の後遅くとも１５分、好ましくは遅くとも５分において開始することを特徴とする、請求項１３〜１５のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項１７】
１または２以上のウェーハが、水性媒体中で崩壊性であり、または／かつ粘膜付着性であることを特徴とする、請求項１３〜１６のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項１８】
少なくとも１種の薬剤的に活性な物質の、薬物の組み合わせの製造のための使用であって：
前記活性物質の投与に依存する患者を処置して、長期間療法または基礎的療法を達成するための
ａ）第１の薬剤的に活性な物質を含む、少なくとも１つの経皮的治療系（ＴＴＳ）；および
ｂ）同一の活性物質または同一の適応症に適する第２の、もしくは他の活性物質を含む、少なくとも１つのウェーハ
を含む、前記使用。
【請求項１９】
当該組み合わせが、
−長期間療法の開始時、またはこの期間に、治療作用の迅速な、もしくは促進された開始が必要であり；または
−前記長期間療法もしくは基礎的療法の間に、一時的に増大した活性物質要求が起こる
患者の処置に適することを特徴とする、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
長期間療法または基礎的薬物適用を、１または２以上の前記経皮的治療系の適用により行い、前記一時的に増大した活性物質要求を、ウェーハの投与により処置することを特徴とする、請求項１８または１９に記載の使用。
【請求項２１】
前記ウェーハの１または２以上の投与を、医薬の長期間療法を開始するかまたは維持する際に行い、これにより作用の迅速な、または促進された開始をもたらすことを特徴とする、請求項１８〜２０のいずれかに記載の使用。
【請求項２２】
１種または２種以上の前記活性物質の投与に依存する患者が、慢性疼痛、喘息、糖尿病、心筋梗塞の危険、ニコチン離脱およびパーキンソン病を含む群から選択された１または２以上の疾患または症状に罹患していることを特徴とする、請求項１８〜２１のいずれかに記載の使用。
【請求項２３】
前記活性物質または前記活性物質の少なくとも１種が、鎮痛薬、ブロンコリティックス、抗糖尿病薬、血管拡張薬、離脱剤および抗パーキンソン病薬を含む群から選択されることを特徴とする、請求項１８〜２２のいずれかに記載の使用。
【図１】
【公表番号】特表２００８−５３０１５８（Ｐ２００８−５３０１５８Ａ）
【公表日】平成２０年８月７日（２００８．８．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５５５５１２（Ｐ２００７−５５５５１２）
【出願日】平成１８年２月１４日（２００６．２．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００１３１２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０８７１６０
【国際公開日】平成１８年８月２４日（２００６．８．２４）
【出願人】（３００００５０３５）エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー (128)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年８月７日（２００８．８．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年２月１４日（２００６．２．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００１３１２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０８７１６０
【国際公開日】平成１８年８月２４日（２００６．８．２４）
【出願人】（３００００５０３５）エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー (128)
【Ｆターム（参考）】
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