医薬品成分の改良された分散性を有する錠剤
本発明は、医薬品成分の改良された分散性を有する錠剤の形態における医薬組成物の調製方法に関し、前記方法は：ａ）液体中に、少なくとも１種の薬学的に活性な医薬品成分、ならびに少なくとも１種の界面活性剤および／または結合剤の分散体を調製する工程；ｂ）少なくとも１種の多孔質担体を含む１種以上の賦形剤を乾式混合することによって担体を調製する工程；そして、ｃ）ａ）で調製された分散体を、ｂ）で調製した担体上で噴霧造粒し、噴霧造粒された生成物を得る工程、を含むことを特徴とする。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品成分の改良された分散性を有する錠剤の形態における医薬組成物の調製方法に関し、前記方法が、
ａ） 液体中に、少なくとも１種の薬学的に活性な医薬品成分、ならびに少なくとも１種の界面活性剤および／または結合剤の分散体を調製する工程；
ｂ） 少なくとも１種の多孔質担体を含む１種以上の賦形剤を乾式混合することによって担体を調製する工程；そして
ｃ） ａ）で調製された分散体を、ｂ）で調製した担体上で噴霧造粒し、噴霧造粒された生成物を得る工程
を含むことを特徴とする。
【０００２】
本発明はまた、本発明の方法によって得られた、医薬品成分の改良された分散性を有する錠剤を含む。
【０００３】
高い薬物負荷を有する製剤における低い溶解性の医薬品成分のために、本発明の方法が、錠剤が良好な湿潤性を示し、医薬品成分の即時放出を可能にし、そして圧縮成形中に溶結作用（sintering effects）を防止する、医薬品成分の改良された分散性をもたらすことが、意外にも見出された。
【０００４】
製薬技術の製剤設計の分野において、解決すべき問題は、大部分、純粋な医薬品成分の物理化学的特性（湿潤性、溶解性、．．．）、または最終製剤中に含まれることを目的としている他の重要な添加物によって決定される。多くの剤形は製薬市場で公知であり、最も重要なのは錠剤およびカプセル剤である。高い薬物負荷を有する製剤において、特に貧溶性の医薬品成分の製剤は、製剤開発における大きな課題の一つである。そのような製剤のための成功の主要条件は：
− 良好な分散性、
− 錠剤の崩壊前における、錠剤の良好な湿潤性、
− 錠剤の崩壊後における、医薬品成分の良好な湿潤性、および、
− 圧縮成形による溶結の防止
である。
【０００５】
本明細書で定義された、表現「低い溶解性を有する医薬品成分」は、低いまたは乏しい溶解性を有する医薬品成分を意味し、「産業別ガイダンス、生物医薬品分類体系に基づく即放性固形経口剤のための、In Vivoの生物学的利用能および生物学的同等性試験の免除（Guidance for Industry, Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System）」米国、保健社会福祉省、食品医薬品局、医薬品審査・調査センター（ＣＤＥＲ）、August 2000において記述されているような、分類ＩＩまたはＩＶの医薬品成分として、生物医薬品分類体系（ＢＣＳ）によって分類される。
【０００６】
当然のことながら、界面活性剤、湿潤剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、担体、充填剤などをはじめとする本発明の方法で使用する賦形剤は、薬学的に許容される等級のものである。
【０００７】
表現「医薬品成分の、良好な分散性またはマイクロ崩壊」は、医薬品成分が、それが製剤を製造するために使用されたのとほとんど同じ粒径で製剤から放出されることを意味する。
【０００８】
表現「良好な湿潤性」は、固体／蒸気界面を、急速に、そして完全に、周囲の液体中に粒子の良好な分散を可能にするように、固体／液体の界面で置き換えることを意味する。
【０００９】
表現「薬学的に活性な医薬品成分」または「医薬品成分」は、疾患を治療および／または予防することを目的としている、薬学的に活性な構成要素を表わすために、本特許出願において通常の意味に使用される。任意の乏しい溶解性の医薬品成分を、本発明の方法で処方できる；具体的には、ＢＣＳ（生物医薬品分類体系）分類ＩＩ／ＩＶの医薬品成分の群より選択される特定の医薬品成分である。医薬品成分は、通常、錠剤重量の２５〜７０％の範囲である重量％で錠剤中に存在する。本発明の特定の実施態様において、医薬品成分はＮＫ１レセプターアンタゴニストまたはＭＡＯＢ阻害剤である。ＮＫ１レセプターアンタゴニストを、ＥＰ １０３５１１５、ＷＯ ００／５０４０１、ＷＯ ００／５０３９８、ＷＯ ００／５３７７２、ＷＯ ００／７３２７９、ＷＯ ００／７３２７８、ＥＰ １１０３５４６、ＥＰ １１０３５４５、ＷＯ ０１／９００８３、ＷＯ ０１／９４３４６、ＷＯ ０２／０６２３６、ＷＯ ０２／０８２３２、ＷＯ ０２／１６３２４、ＷＯ ０２／４７６６３、ＷＯ ０２／４２２８０、ＷＯ ０２／０７９１３４、ＷＯ ０２／０６２７８４、ＷＯ ０２／０９２６０４、ＷＯ ０２／０８５４４５８、ＷＯ ０１／５２８４４、ＷＯ ０３／００６０１６、ＷＯ ０３／０１１８６０、ＷＯ ２００４／０６７００７、ＥＰ ０９４１０９２、ＥＰ ０９４１０９３およびＥＰ １０８２９５９、ならびに特にその請求項において具体的に開示されているような、それらの化合物および化合物の群より選択することができる。ＭＡＯＢ阻害剤を、ＷＯ ０３／０６６５９６、ＷＯ ０３／０８０５７３、ＷＯ ２００４／０１４８５６、ＷＯ ０３／０９１２１９、ＷＯ ２００４／０５４９８５、ＷＯ ０３／０９９７６３、ＷＯ ０３／１０６３８０、ＷＯ ２００４／００７４２９、ＷＯ ２００４／０２６８２６、ＷＯ ２００４／０２６８２７およびＷＯ ２００４／０２６８２５、ならびに特にその請求項において具体的に開示されているような、それらの化合物および化合物の群より選択することができる。
【００１０】
表現「無溶結作用」は、医薬品成分の、融解、部分的融解に起因するか、塑性変形に起因する凝集がないことを意味する。
【００１１】
本発明の方法に従う工程ａ）の分散を、従来の方法および装置を使用して行うことができる。本発明の特定の実施態様において、分散体は、例えばMoltomat MMV 20（商標）のような真空槽を備えているミキサーホモジナイザー装置を使用して、減圧下で調製される。工程ａ）で得られた分散体は、従来のレオメーターで測定して、好ましくは１５０mPa・s未満、好ましくは１００mPa・s未満およびさらにより好ましくは７５mPa・s未満の動的粘性を有する。相対的な低粘度は、その調製後に、分散体の直接利用を可能にする。
【００１２】
任意の従来の薬学的に許容される界面活性剤および／または結合剤を、本発明による工程ａ）の分散体を調製するために使用してもよい。錠剤中に含まれる界面活性剤の重量％は、通常、錠剤の総重量の０〜１５％の範囲であるのに対して、錠剤中に含まれる結合剤の重量％は、通常、錠剤の総重量の４〜１５％の範囲である。
【００１３】
懸念を明確にするために、本明細書によって、工程ａ）における表現「界面活性剤および／または結合剤」は、工程ａ）の分散体が：
− １種以上の界面活性剤、
− または、１種以上の結合剤、
− または、１種以上の界面活性剤および１種以上の結合剤の混合物
のいずれかを含んでもよいことを意味することをここに明記する。
【００１４】
界面活性剤の非限定的な例は、陰イオン界面活性剤、共乳化剤、陽イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、および両性界面活性剤を包含する。さらなる例は、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム（docusate sodium）、カゼイン酸ナトリウム（caseinate sodium）、脂肪酸塩類、第四級アミン類、セチルピリジニウムクロリド、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、セチルアルコール、脂肪酸エステル類、セトステアリルアルコール、コレステロール、ソルビタン脂肪酸エステル類、ポリソルベート類、ポロキサマー類、リン脂質、そして好ましくはショ糖脂肪酸エステル類およびトコフェリルポリエチレングリコールスクシナートを包含する。
【００１５】
結合剤の非限定的な例は、セルロース、その誘導体および塩類（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、および微晶質セルロース）、またはデンプンおよび加工デンプン、固体または液体ブドウ糖、ゼラチン、ならびに好ましくは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、またはＰＶＰ／ＶＡ共重合体を含む。
【００１６】
工程ａ）の分散体はまた、１種以上の上記に列挙された界面活性剤および結合剤の混合物を含むことができる。
【００１７】
さらに他の従来の薬学的に許容される賦形剤を、工程ａ）において加えてもよい。そのような賦形剤の非限定的な例は、従来の薬学的に許容される湿潤剤および可溶化剤を含む。
【００１８】
工程ａ）において使用される液体に関しては、水または、水と必要量のエタノールのようなアルコールとの混合物をはじめとする、任意の薬学的に許容される液体を用いてもよい。水とアルコールの混合物は、０〜１００重量％の水と１００〜０重量％のアルコール、例えば、０〜７５重量％の水と１００〜２５重量％のアルコールの混合物である。
【００１９】
本発明の方法はまた、
ａ） 液体中に、少なくとも１種の薬学的に活性な医薬品成分、ならびに少なくとも１種の界面活性剤および／または結合剤の均質な分散体を調製する工程；
ｂ） 少なくとも１種の多孔質担体を含む１種以上の賦形剤を乾式混合することによって担体を調製する工程；そして
ｃ） ａ）で調製された均質な分散体を、ｂ）で調製した担体上で噴霧造粒し、噴霧造粒された生成物を得る工程
を含む方法も包含する。
【００２０】
本発明の特定の実施態様において、工程ａ）は、２つ副工程ａ１）およびａ２）に分けられ、それは、以下のように実施されてもよい：
ａ１） 液体中に、結合剤もしくは界面活性剤のどちらか、またはその混合物を分散させる工程；
ａ２） 工程ａ１）の分散体で医薬品成分を湿潤および分散させ、そして場合によってはさらに賦形剤を加える工程。
【００２１】
工程ｂ）における乾式混合は、任意の従来の方法および装置を使用しても実施することができ、例えば、従来のタンブルミキサーを使って、得られた混合物をその後に篩にかけ、次に、タンブルミキサーを使って再度混合し、実施することもできる。
【００２２】
すでに本明細書で前述したように、工程ｂ）における乾式混合による担体の調製は、少なくとも１種の多孔質担体を含む１種以上の賦形剤を必要とする。工程ｂ）で使用される多孔質担体を含む、担体の総重量％は、通常、錠剤の重量の２０〜６５％の範囲である。
【００２３】
任意の適切な多孔質担体を使用してもよく、これらの適切な多孔質担体のいくつかは、コロイド状二酸化ケイ素のように、そのまま市販されており、例えば、商標Ａｅｒｏｓｉｌ（商標）で販売されている。多孔質担体の重量％は、通常、錠剤の重量の０．５〜１０％の範囲である。
【００２４】
多孔質担体に加えて、他の賦形剤が残りの担体を構成してもよいと理解される。そのような賦形剤は、例えば、充填剤および／または崩壊剤である。
【００２５】
工程ｂ）の担体を調製するために適切な充填剤または希釈剤は、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、セルロース、酢酸セルロース、デキストラート類、デキストリン、デキストロース、例えばグルコース、エチルセルロース、フルクトース、パルミトステアリン酸グリセリン、硬化植物油、カオリン、ラクチトール、ラクトース、例えばラクトース一水和物、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、微晶質セルロース、ポリメタクリラート類、粉末セルロース、アルファ化デンプン、ケイ化微晶質セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプンおよび加工デンプン、ショ糖、砂糖ならびにタルクを含むが、これに限定されるものではない。
【００２６】
工程ｂ）の担体を調製するために適切な崩壊剤は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、セルロース、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、メチルセルロース、微晶質セルロース、カリウム、ポラクリリン（polacrilin）、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、および好ましくは、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンを含むが、これに限定されるものではない。
【００２７】
本発明の方法にしたがって工程ｃ）の噴霧造粒を、同様に従来の方法および装置を使用して実施することができる。本発明の特定の実施態様において、噴霧造粒を、例えば、Ａｅｒｏｍａｔｉｃ Ｆｉｅｌｄｅｒ Ｔ／ＳＧ２タイプのような流動床造粒機において実施する。
【００２８】
工程ｃ）の噴霧造粒された生成物を、次いで、錠剤に圧縮成形することができ、そして次いで以下：
ｄ） ｃ）の噴霧造粒された生成物を、１種以上の賦形剤と乾燥混合し、前記賦形剤が外相を形成し、最終混合物を得る工程；
ｅ） 工程ｄ）の最終混合物を錠剤に圧縮成形する工程；
ｆ） 工程ｅ）の錠剤をフィルムコーティングする工程
を用いてフィルムコーティングすることができる。
【００２９】
最終混合物を錠剤に圧縮成形することを、従来の方法および装置を使用して実施することができる。本発明の特定の実施態様において、圧縮成形を、Ｋｏｒｓｃｈ ＰＨ ２５０および従来の回転式供給機を使用して実施する。
【００３０】
任意の薬学的に許容される賦形剤を、工程ｄ）の最終混合物において使用することができる。そのような賦形剤の例は、流動促進剤および滑沢剤と同様に、圧縮成形挙動を改善する賦形剤のような、さらなる賦形剤（例えば、マンニトール、ケイ化微晶質セルロース）を含むが、これに限定されるものではない。錠剤用に使用される流動促進剤、滑沢剤およびその他賦形剤の総重量％は、通常、錠剤の重量の０．５〜１０％の範囲である。
【００３１】
任意の薬学的に許容される賦形剤を、錠剤の外相のために使用することができ、好ましくは従来の流動促進剤および滑沢剤である。適切な流動促進剤を、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、第三リン酸カルシウム、および好ましくはタルクからなる群より選択することができる。適切な滑沢剤を、ステアリン酸カルシウム、菜種油、パルミトステアリン酸グリセリン、硬化植物油、酸化マグネシウム、鉱油、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸亜鉛、および好ましくはタルク、ステアリルフマル酸ナトリウムまたはステアリン酸マグネシウムからなる群より選択することができる。
【００３２】
すでに前述したように、いったん圧縮成形されると、本発明の医薬品成分の改良された分散性を有する錠剤を、フィルムコーティングすることができる。フィルムコーティングは、主にポリマーおよびさらなる他の賦形剤（可塑剤、着色剤、タルクおよび追加の賦形剤など）を含む。
【００３３】
フィルムコーティングを、任意の従来の方法および装置を使用して、例えば、Ｗａｔｓｏｎ Ｍａｒｌｏｗ（商標）ポンプを備えるＧｌａｔｔ ＧＣ５５０（商標）装置を使用して実施することができる。
【００３４】
本発明はまた、本発明の方法により得られた医薬品成分の改良された分散性を有する錠剤も包含する。本発明の方法により得られた、医薬品成分の改良された分散性を有する錠剤は、それらの調製方法（すなわち本発明の方法）により確定されるのが、最良なことが明らかにされた。
【００３５】
高い薬物負荷を有する製剤における低い溶解性の医薬品成分のために、本発明の方法は、良好な湿潤性を示し、医薬品成分の即時放出を可能にし、そして圧縮成形中の溶結作用を防止する、医薬品成分の改良された分散性を錠剤にもたらすことが、意外にも見出された。
【００３６】
これらの意外な改良された結果を、本発明の工程ａ）〜ｃ）の方法の独創性により達成した。
【００３７】
通常、従来技術の錠剤の調製方法は、本発明の独創的な工程ａ）〜ｃ）の方法に従わない。
【００３８】
いかなる理論にも制約されずに、出願人は、良好な分散性および湿潤性を、液体物質中で、界面活性剤および／または結合剤と共に医薬品成分を分散させることにより達成することができたと確信する。さらに、本発明による錠剤の良好な分散性および迅速な崩壊は、担体の乾式混合における多孔質担体の追加からもたらされると考えられる。
【００３９】
、医薬品成分の改良された分散性を有し、好ましくは本発明の方法により得られた錠剤は：
− 薬局方に記載されている従来の崩壊試験において測定される、２０分間未満、好ましくは１５分未満、より好ましくは１０分未満の水における崩壊時間；
− 高い初期溶出速度またはｉｎ−ｖｉｔｒｏパラメータ（分散性を特徴とする）としての沈降のない条件下でのプレインキュベーション後の動態。異なる製剤の分散性挙動の定義は、プレインキュベーション後、初期溶出動態の決定により測定することができる。高い分散性（単結晶）は、速い初期溶出速度につながる。この手段により、溶結作用（粒子の凝集、粒径の増大）を、粒状（圧縮成形前）および錠剤（錠剤圧縮成形後）の初期溶出速度の比較により確認することができる。
− 以下の標準試験を、沈降のない条件下でプレインキュベーション後、初期溶出動態の測定のために、適用することができる：
ことによって、主に特徴づけられる。
手順：
１． 胃の段階：粗懸濁液における崩壊
ＦｅＳＧＦ ５ml（摂食時の人工胃液）ｐＨ５（ＳＥ−Ｌ１６９５ ３mg/ml＝ショ糖ラウリン酸塩 Ｒｙｏｔｏ（Ｌ１６９５）を有する）を、２０ml バイアル中で、錠剤部分（〜２５mg ＡＰＩ）に加える。バイアルを、２rpm、３７℃（低剪断力での穏やかな混合）で、完全な崩壊が観察されるまで、少なくとも３０分または最高６０分の間、回転撹拌機においてインキュベートする。２つの懸濁試料を取り、そして「１００％」対照としてＨＰＬＣにより分析する。
２． 十二指腸の段階：分散されたＡＰＩからの溶出動態
（１．）からの試料を、同じ媒体またはＦｅＳＳＩＦ ｐＨ５（＝摂食時の人工小腸液）において希釈し、〜５０rpmで撹拌する。測定用の製剤濃度は、医薬品成分の特性に基づいて適応させるべきである（例えば、実施例１：ＦｅＳＧＦ媒体における溶解度は、３２μg/mlである。試料は〜２５０μg/ml ＡＰＩ（希釈率１／２０）を含む）。試料を、異なる時点（すなわち、１、３、５および８分）で取り、そして直ちに０．４５μｍ Ｍｉｌｌｅｘ−ＨＶ４ フィルターで濾過し、そしてＨＰＬＣにより分析する。
【００４０】
以下の実施例は、さらに、本発明の組成物および方法を例証することを意図し、本発明を例示された実施態様に限定するものではない。
【００４１】
医薬品成分の改良された分散性を有する錠剤および本発明による方法の実施例
【００４２】
実施例１
以下、表Ｉは、本発明による医薬品成分の改良された分散性を有する錠剤のための組成物を示す。
【００４３】
【表１】
【００４４】
表Ｉの組成物の崩壊時間を、本明細書で前述したように、測定した。
【００４５】
水および０．１N ＨＣｌにおける崩壊時間は、１０分未満であった。
【００４６】
１分後の初期溶出速度は、飽和状態の２５％以上であり、そして３分後は、飽和状態の４５％以上であった。
【００４７】
表Ｉの医薬品成分の改良された分散性を有する錠剤を、本発明の以下の方法により調製した。
工程ａ） 減圧下でMoltomat MMV 20を使用して、ＰＶＰ／ＶＡ６４共重合体、ショ糖脂肪酸エステルおよびＲ６７３の水分散液を調製した。
工程ｂ） タンブルミキサーを使用して、ラクトース一水和物、アルファ化デンプン、コロイド状二酸化ケイ素（多孔質担体）およびクロスカルメロースナトリウムを５分間混合した。
工程ｃ） ａ）で調製された分散体を、表面噴霧の工程として、流動床造粒機（タイプＷＳＴ ＳＧ２）を使用して、ｂ）で調製された乾燥混合粉体上で、噴霧造粒した。噴霧造粒のために、以下の条件を使用した：
− 入口の空気温度約６５〜７０℃：
− 通気率約１５０〜２００m3/h：
− 噴霧率約１００〜２５０g/min：
− 噴霧空気圧約２．５bar：
工程ｄ） 乾燥篩過された物質を、タンブルミキサーにおいて１０分間、マンニトールと混合した。次いで、他の賦形剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびタルク）を、タンブルミキサーを使用して３分間、物質の一部と混合した。その後、物質の残存部分を加え、そしてタンブルミキサーを使用して５分間混合した。
工程ｅ） ｄ）で調製された最終混合物を、Ｋｏｒｓｃｈ ＰＨ ２５０（６０rpm、１２−１３kN）を使用して、卵型錠剤（１８mm ｘ ８．３３mm）に圧縮成形した。
工程ｆ） ｅ）で調製された錠剤を、市販のフィルム−コーティングシステムを使用してフィルム−コーティングした。コーティング工程は、Ｇｌａｔｔ ＧＣ５５０を使用して行われた。
【００４８】
実施例２
以下の表ＩＩは、本発明による医薬品成分の改良された分散性を有するもう一つの錠剤を示す：
【００４９】
【表２】
【００５０】
表ＩＩの組成物の崩壊時間を、本明細書で前述したように、測定した。
【００５１】
水における崩壊時間は、７分未満であった。
【００５２】
表ＩＩの医薬品成分の改良された分散性を有する錠剤を、本発明の以下の方法により調製した。
工程ａ） Polytronを使用して、ＰＶＰ／ＶＡ６４共重合体、ショ糖脂肪酸エステルおよびＲ１５００の水分散液を調製した。
工程ｂ） タンブルミキサーを使用して、ラクトース一水和物、アルファ化デンプン、コロイド状二酸化ケイ素（多孔質担体）およびクロスカルメロースナトリウムを混合した。
工程ｃ） ａ）で調製された分散体を、表面噴霧の工程として、流動床造粒機（タイプＳｔｒｅａ−１）を使用して、ｂ）で調製された乾燥混合粉体上で、噴霧造粒した。
工程ｄ） 乾燥篩過された物質を、マンニトールと混合した。次いで、他の賦形剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびタルク）を、タンブルミキサーを使用して３分間、物質の一部と混合した。その後、物質の残存部分を加え、そしてタンブルミキサーを使用して３分間混合した。
工程ｅ） ｄ）で調製された最終混合物を、Ｋｏｒｓｃｈ ＰＨ ２５０（６０rpm、９kN）を使用して、卵型錠剤（１１．５mm ｘ ６mm）に圧縮成形した。
工程ｆ） フィルム−コーティングを適用しなかった。
【００５３】
実施例３
以下の表ＩＩＩは、さらにもう一つの医薬品成分の改良された分散性を有する、本発明による錠剤を示す：
【００５４】
【表３】
【００５５】
表ＩＩＩの組成物の崩壊時間を、本明細書で前述したように、測定した。
【００５６】
水における崩壊時間は、１５分未満であった。
【００５７】
表ＩＩＩの医薬品成分の改良された分散性を有する錠剤を、本発明の以下の方法により調製した。
工程ａ） Polytronを使用して、ＰＶＰ／ＶＡ６４共重合体、ショ糖脂肪酸エステルおよびＲ１５００の水分散液を調製した。
工程ｂ） タンブルミキサーを使用して、ラクトース一水和物、微晶質セルロース，コロイド状二酸化ケイ素（多孔質担体）およびクロスポビドンを混合した。
工程ｃ） ａ）で調製された分散体を、表面噴霧の工程として、流動床造粒機（タイプＳｔｒｅａ−１）を使用して、ｂ）で調製された乾燥混合粉体上で、噴霧造粒した。
工程ｄ） 乾燥篩過された物質の一部を、タンブルミキサーを使用して３分間、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクと混合した。その後、顆粒の残存部分を加え、そしてタンブルミキサーを使用して３分間混合した。
工程ｅ） ｄ）で調製された最終混合物を、Ｋｏｒｓｃｈ ＰＨ ２５０（６０rpm、８kN）を使用して、卵型錠剤（１１．５mm ｘ ６mm）に圧縮成形した。
工程ｆ） フィルム−コーティングを適用しなかった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品成分の改良された分散性を有する錠剤の形態における医薬組成物の調製方法に関し、前記方法が、
ａ） 液体中に、少なくとも１種の薬学的に活性な医薬品成分、ならびに少なくとも１種の界面活性剤および／または結合剤の分散体を調製する工程；
ｂ） 少なくとも１種の多孔質担体を含む１種以上の賦形剤を乾式混合することによって担体を調製する工程；そして
ｃ） ａ）で調製された分散体を、ｂ）で調製した担体上で噴霧造粒し、噴霧造粒された生成物を得る工程
を含むことを特徴とする。
【０００２】
本発明はまた、本発明の方法によって得られた、医薬品成分の改良された分散性を有する錠剤を含む。
【０００３】
高い薬物負荷を有する製剤における低い溶解性の医薬品成分のために、本発明の方法が、錠剤が良好な湿潤性を示し、医薬品成分の即時放出を可能にし、そして圧縮成形中に溶結作用（sintering effects）を防止する、医薬品成分の改良された分散性をもたらすことが、意外にも見出された。
【０００４】
製薬技術の製剤設計の分野において、解決すべき問題は、大部分、純粋な医薬品成分の物理化学的特性（湿潤性、溶解性、．．．）、または最終製剤中に含まれることを目的としている他の重要な添加物によって決定される。多くの剤形は製薬市場で公知であり、最も重要なのは錠剤およびカプセル剤である。高い薬物負荷を有する製剤において、特に貧溶性の医薬品成分の製剤は、製剤開発における大きな課題の一つである。そのような製剤のための成功の主要条件は：
− 良好な分散性、
− 錠剤の崩壊前における、錠剤の良好な湿潤性、
− 錠剤の崩壊後における、医薬品成分の良好な湿潤性、および、
− 圧縮成形による溶結の防止
である。
【０００５】
本明細書で定義された、表現「低い溶解性を有する医薬品成分」は、低いまたは乏しい溶解性を有する医薬品成分を意味し、「産業別ガイダンス、生物医薬品分類体系に基づく即放性固形経口剤のための、In Vivoの生物学的利用能および生物学的同等性試験の免除（Guidance for Industry, Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System）」米国、保健社会福祉省、食品医薬品局、医薬品審査・調査センター（ＣＤＥＲ）、August 2000において記述されているような、分類ＩＩまたはＩＶの医薬品成分として、生物医薬品分類体系（ＢＣＳ）によって分類される。
【０００６】
当然のことながら、界面活性剤、湿潤剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、担体、充填剤などをはじめとする本発明の方法で使用する賦形剤は、薬学的に許容される等級のものである。
【０００７】
表現「医薬品成分の、良好な分散性またはマイクロ崩壊」は、医薬品成分が、それが製剤を製造するために使用されたのとほとんど同じ粒径で製剤から放出されることを意味する。
【０００８】
表現「良好な湿潤性」は、固体／蒸気界面を、急速に、そして完全に、周囲の液体中に粒子の良好な分散を可能にするように、固体／液体の界面で置き換えることを意味する。
【０００９】
表現「薬学的に活性な医薬品成分」または「医薬品成分」は、疾患を治療および／または予防することを目的としている、薬学的に活性な構成要素を表わすために、本特許出願において通常の意味に使用される。任意の乏しい溶解性の医薬品成分を、本発明の方法で処方できる；具体的には、ＢＣＳ（生物医薬品分類体系）分類ＩＩ／ＩＶの医薬品成分の群より選択される特定の医薬品成分である。医薬品成分は、通常、錠剤重量の２５〜７０％の範囲である重量％で錠剤中に存在する。本発明の特定の実施態様において、医薬品成分はＮＫ１レセプターアンタゴニストまたはＭＡＯＢ阻害剤である。ＮＫ１レセプターアンタゴニストを、ＥＰ １０３５１１５、ＷＯ ００／５０４０１、ＷＯ ００／５０３９８、ＷＯ ００／５３７７２、ＷＯ ００／７３２７９、ＷＯ ００／７３２７８、ＥＰ １１０３５４６、ＥＰ １１０３５４５、ＷＯ ０１／９００８３、ＷＯ ０１／９４３４６、ＷＯ ０２／０６２３６、ＷＯ ０２／０８２３２、ＷＯ ０２／１６３２４、ＷＯ ０２／４７６６３、ＷＯ ０２／４２２８０、ＷＯ ０２／０７９１３４、ＷＯ ０２／０６２７８４、ＷＯ ０２／０９２６０４、ＷＯ ０２／０８５４４５８、ＷＯ ０１／５２８４４、ＷＯ ０３／００６０１６、ＷＯ ０３／０１１８６０、ＷＯ ２００４／０６７００７、ＥＰ ０９４１０９２、ＥＰ ０９４１０９３およびＥＰ １０８２９５９、ならびに特にその請求項において具体的に開示されているような、それらの化合物および化合物の群より選択することができる。ＭＡＯＢ阻害剤を、ＷＯ ０３／０６６５９６、ＷＯ ０３／０８０５７３、ＷＯ ２００４／０１４８５６、ＷＯ ０３／０９１２１９、ＷＯ ２００４／０５４９８５、ＷＯ ０３／０９９７６３、ＷＯ ０３／１０６３８０、ＷＯ ２００４／００７４２９、ＷＯ ２００４／０２６８２６、ＷＯ ２００４／０２６８２７およびＷＯ ２００４／０２６８２５、ならびに特にその請求項において具体的に開示されているような、それらの化合物および化合物の群より選択することができる。
【００１０】
表現「無溶結作用」は、医薬品成分の、融解、部分的融解に起因するか、塑性変形に起因する凝集がないことを意味する。
【００１１】
本発明の方法に従う工程ａ）の分散を、従来の方法および装置を使用して行うことができる。本発明の特定の実施態様において、分散体は、例えばMoltomat MMV 20（商標）のような真空槽を備えているミキサーホモジナイザー装置を使用して、減圧下で調製される。工程ａ）で得られた分散体は、従来のレオメーターで測定して、好ましくは１５０mPa・s未満、好ましくは１００mPa・s未満およびさらにより好ましくは７５mPa・s未満の動的粘性を有する。相対的な低粘度は、その調製後に、分散体の直接利用を可能にする。
【００１２】
任意の従来の薬学的に許容される界面活性剤および／または結合剤を、本発明による工程ａ）の分散体を調製するために使用してもよい。錠剤中に含まれる界面活性剤の重量％は、通常、錠剤の総重量の０〜１５％の範囲であるのに対して、錠剤中に含まれる結合剤の重量％は、通常、錠剤の総重量の４〜１５％の範囲である。
【００１３】
懸念を明確にするために、本明細書によって、工程ａ）における表現「界面活性剤および／または結合剤」は、工程ａ）の分散体が：
− １種以上の界面活性剤、
− または、１種以上の結合剤、
− または、１種以上の界面活性剤および１種以上の結合剤の混合物
のいずれかを含んでもよいことを意味することをここに明記する。
【００１４】
界面活性剤の非限定的な例は、陰イオン界面活性剤、共乳化剤、陽イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、および両性界面活性剤を包含する。さらなる例は、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム（docusate sodium）、カゼイン酸ナトリウム（caseinate sodium）、脂肪酸塩類、第四級アミン類、セチルピリジニウムクロリド、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、セチルアルコール、脂肪酸エステル類、セトステアリルアルコール、コレステロール、ソルビタン脂肪酸エステル類、ポリソルベート類、ポロキサマー類、リン脂質、そして好ましくはショ糖脂肪酸エステル類およびトコフェリルポリエチレングリコールスクシナートを包含する。
【００１５】
結合剤の非限定的な例は、セルロース、その誘導体および塩類（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、および微晶質セルロース）、またはデンプンおよび加工デンプン、固体または液体ブドウ糖、ゼラチン、ならびに好ましくは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、またはＰＶＰ／ＶＡ共重合体を含む。
【００１６】
工程ａ）の分散体はまた、１種以上の上記に列挙された界面活性剤および結合剤の混合物を含むことができる。
【００１７】
さらに他の従来の薬学的に許容される賦形剤を、工程ａ）において加えてもよい。そのような賦形剤の非限定的な例は、従来の薬学的に許容される湿潤剤および可溶化剤を含む。
【００１８】
工程ａ）において使用される液体に関しては、水または、水と必要量のエタノールのようなアルコールとの混合物をはじめとする、任意の薬学的に許容される液体を用いてもよい。水とアルコールの混合物は、０〜１００重量％の水と１００〜０重量％のアルコール、例えば、０〜７５重量％の水と１００〜２５重量％のアルコールの混合物である。
【００１９】
本発明の方法はまた、
ａ） 液体中に、少なくとも１種の薬学的に活性な医薬品成分、ならびに少なくとも１種の界面活性剤および／または結合剤の均質な分散体を調製する工程；
ｂ） 少なくとも１種の多孔質担体を含む１種以上の賦形剤を乾式混合することによって担体を調製する工程；そして
ｃ） ａ）で調製された均質な分散体を、ｂ）で調製した担体上で噴霧造粒し、噴霧造粒された生成物を得る工程
を含む方法も包含する。
【００２０】
本発明の特定の実施態様において、工程ａ）は、２つ副工程ａ１）およびａ２）に分けられ、それは、以下のように実施されてもよい：
ａ１） 液体中に、結合剤もしくは界面活性剤のどちらか、またはその混合物を分散させる工程；
ａ２） 工程ａ１）の分散体で医薬品成分を湿潤および分散させ、そして場合によってはさらに賦形剤を加える工程。
【００２１】
工程ｂ）における乾式混合は、任意の従来の方法および装置を使用しても実施することができ、例えば、従来のタンブルミキサーを使って、得られた混合物をその後に篩にかけ、次に、タンブルミキサーを使って再度混合し、実施することもできる。
【００２２】
すでに本明細書で前述したように、工程ｂ）における乾式混合による担体の調製は、少なくとも１種の多孔質担体を含む１種以上の賦形剤を必要とする。工程ｂ）で使用される多孔質担体を含む、担体の総重量％は、通常、錠剤の重量の２０〜６５％の範囲である。
【００２３】
任意の適切な多孔質担体を使用してもよく、これらの適切な多孔質担体のいくつかは、コロイド状二酸化ケイ素のように、そのまま市販されており、例えば、商標Ａｅｒｏｓｉｌ（商標）で販売されている。多孔質担体の重量％は、通常、錠剤の重量の０．５〜１０％の範囲である。
【００２４】
多孔質担体に加えて、他の賦形剤が残りの担体を構成してもよいと理解される。そのような賦形剤は、例えば、充填剤および／または崩壊剤である。
【００２５】
工程ｂ）の担体を調製するために適切な充填剤または希釈剤は、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、セルロース、酢酸セルロース、デキストラート類、デキストリン、デキストロース、例えばグルコース、エチルセルロース、フルクトース、パルミトステアリン酸グリセリン、硬化植物油、カオリン、ラクチトール、ラクトース、例えばラクトース一水和物、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、微晶質セルロース、ポリメタクリラート類、粉末セルロース、アルファ化デンプン、ケイ化微晶質セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプンおよび加工デンプン、ショ糖、砂糖ならびにタルクを含むが、これに限定されるものではない。
【００２６】
工程ｂ）の担体を調製するために適切な崩壊剤は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、セルロース、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、メチルセルロース、微晶質セルロース、カリウム、ポラクリリン（polacrilin）、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、および好ましくは、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンを含むが、これに限定されるものではない。
【００２７】
本発明の方法にしたがって工程ｃ）の噴霧造粒を、同様に従来の方法および装置を使用して実施することができる。本発明の特定の実施態様において、噴霧造粒を、例えば、Ａｅｒｏｍａｔｉｃ Ｆｉｅｌｄｅｒ Ｔ／ＳＧ２タイプのような流動床造粒機において実施する。
【００２８】
工程ｃ）の噴霧造粒された生成物を、次いで、錠剤に圧縮成形することができ、そして次いで以下：
ｄ） ｃ）の噴霧造粒された生成物を、１種以上の賦形剤と乾燥混合し、前記賦形剤が外相を形成し、最終混合物を得る工程；
ｅ） 工程ｄ）の最終混合物を錠剤に圧縮成形する工程；
ｆ） 工程ｅ）の錠剤をフィルムコーティングする工程
を用いてフィルムコーティングすることができる。
【００２９】
最終混合物を錠剤に圧縮成形することを、従来の方法および装置を使用して実施することができる。本発明の特定の実施態様において、圧縮成形を、Ｋｏｒｓｃｈ ＰＨ ２５０および従来の回転式供給機を使用して実施する。
【００３０】
任意の薬学的に許容される賦形剤を、工程ｄ）の最終混合物において使用することができる。そのような賦形剤の例は、流動促進剤および滑沢剤と同様に、圧縮成形挙動を改善する賦形剤のような、さらなる賦形剤（例えば、マンニトール、ケイ化微晶質セルロース）を含むが、これに限定されるものではない。錠剤用に使用される流動促進剤、滑沢剤およびその他賦形剤の総重量％は、通常、錠剤の重量の０．５〜１０％の範囲である。
【００３１】
任意の薬学的に許容される賦形剤を、錠剤の外相のために使用することができ、好ましくは従来の流動促進剤および滑沢剤である。適切な流動促進剤を、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、第三リン酸カルシウム、および好ましくはタルクからなる群より選択することができる。適切な滑沢剤を、ステアリン酸カルシウム、菜種油、パルミトステアリン酸グリセリン、硬化植物油、酸化マグネシウム、鉱油、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸亜鉛、および好ましくはタルク、ステアリルフマル酸ナトリウムまたはステアリン酸マグネシウムからなる群より選択することができる。
【００３２】
すでに前述したように、いったん圧縮成形されると、本発明の医薬品成分の改良された分散性を有する錠剤を、フィルムコーティングすることができる。フィルムコーティングは、主にポリマーおよびさらなる他の賦形剤（可塑剤、着色剤、タルクおよび追加の賦形剤など）を含む。
【００３３】
フィルムコーティングを、任意の従来の方法および装置を使用して、例えば、Ｗａｔｓｏｎ Ｍａｒｌｏｗ（商標）ポンプを備えるＧｌａｔｔ ＧＣ５５０（商標）装置を使用して実施することができる。
【００３４】
本発明はまた、本発明の方法により得られた医薬品成分の改良された分散性を有する錠剤も包含する。本発明の方法により得られた、医薬品成分の改良された分散性を有する錠剤は、それらの調製方法（すなわち本発明の方法）により確定されるのが、最良なことが明らかにされた。
【００３５】
高い薬物負荷を有する製剤における低い溶解性の医薬品成分のために、本発明の方法は、良好な湿潤性を示し、医薬品成分の即時放出を可能にし、そして圧縮成形中の溶結作用を防止する、医薬品成分の改良された分散性を錠剤にもたらすことが、意外にも見出された。
【００３６】
これらの意外な改良された結果を、本発明の工程ａ）〜ｃ）の方法の独創性により達成した。
【００３７】
通常、従来技術の錠剤の調製方法は、本発明の独創的な工程ａ）〜ｃ）の方法に従わない。
【００３８】
いかなる理論にも制約されずに、出願人は、良好な分散性および湿潤性を、液体物質中で、界面活性剤および／または結合剤と共に医薬品成分を分散させることにより達成することができたと確信する。さらに、本発明による錠剤の良好な分散性および迅速な崩壊は、担体の乾式混合における多孔質担体の追加からもたらされると考えられる。
【００３９】
、医薬品成分の改良された分散性を有し、好ましくは本発明の方法により得られた錠剤は：
− 薬局方に記載されている従来の崩壊試験において測定される、２０分間未満、好ましくは１５分未満、より好ましくは１０分未満の水における崩壊時間；
− 高い初期溶出速度またはｉｎ−ｖｉｔｒｏパラメータ（分散性を特徴とする）としての沈降のない条件下でのプレインキュベーション後の動態。異なる製剤の分散性挙動の定義は、プレインキュベーション後、初期溶出動態の決定により測定することができる。高い分散性（単結晶）は、速い初期溶出速度につながる。この手段により、溶結作用（粒子の凝集、粒径の増大）を、粒状（圧縮成形前）および錠剤（錠剤圧縮成形後）の初期溶出速度の比較により確認することができる。
− 以下の標準試験を、沈降のない条件下でプレインキュベーション後、初期溶出動態の測定のために、適用することができる：
ことによって、主に特徴づけられる。
手順：
１． 胃の段階：粗懸濁液における崩壊
ＦｅＳＧＦ ５ml（摂食時の人工胃液）ｐＨ５（ＳＥ−Ｌ１６９５ ３mg/ml＝ショ糖ラウリン酸塩 Ｒｙｏｔｏ（Ｌ１６９５）を有する）を、２０ml バイアル中で、錠剤部分（〜２５mg ＡＰＩ）に加える。バイアルを、２rpm、３７℃（低剪断力での穏やかな混合）で、完全な崩壊が観察されるまで、少なくとも３０分または最高６０分の間、回転撹拌機においてインキュベートする。２つの懸濁試料を取り、そして「１００％」対照としてＨＰＬＣにより分析する。
２． 十二指腸の段階：分散されたＡＰＩからの溶出動態
（１．）からの試料を、同じ媒体またはＦｅＳＳＩＦ ｐＨ５（＝摂食時の人工小腸液）において希釈し、〜５０rpmで撹拌する。測定用の製剤濃度は、医薬品成分の特性に基づいて適応させるべきである（例えば、実施例１：ＦｅＳＧＦ媒体における溶解度は、３２μg/mlである。試料は〜２５０μg/ml ＡＰＩ（希釈率１／２０）を含む）。試料を、異なる時点（すなわち、１、３、５および８分）で取り、そして直ちに０．４５μｍ Ｍｉｌｌｅｘ−ＨＶ４ フィルターで濾過し、そしてＨＰＬＣにより分析する。
【００４０】
以下の実施例は、さらに、本発明の組成物および方法を例証することを意図し、本発明を例示された実施態様に限定するものではない。
【００４１】
医薬品成分の改良された分散性を有する錠剤および本発明による方法の実施例
【００４２】
実施例１
以下、表Ｉは、本発明による医薬品成分の改良された分散性を有する錠剤のための組成物を示す。
【００４３】
【表１】
【００４４】
表Ｉの組成物の崩壊時間を、本明細書で前述したように、測定した。
【００４５】
水および０．１N ＨＣｌにおける崩壊時間は、１０分未満であった。
【００４６】
１分後の初期溶出速度は、飽和状態の２５％以上であり、そして３分後は、飽和状態の４５％以上であった。
【００４７】
表Ｉの医薬品成分の改良された分散性を有する錠剤を、本発明の以下の方法により調製した。
工程ａ） 減圧下でMoltomat MMV 20を使用して、ＰＶＰ／ＶＡ６４共重合体、ショ糖脂肪酸エステルおよびＲ６７３の水分散液を調製した。
工程ｂ） タンブルミキサーを使用して、ラクトース一水和物、アルファ化デンプン、コロイド状二酸化ケイ素（多孔質担体）およびクロスカルメロースナトリウムを５分間混合した。
工程ｃ） ａ）で調製された分散体を、表面噴霧の工程として、流動床造粒機（タイプＷＳＴ ＳＧ２）を使用して、ｂ）で調製された乾燥混合粉体上で、噴霧造粒した。噴霧造粒のために、以下の条件を使用した：
− 入口の空気温度約６５〜７０℃：
− 通気率約１５０〜２００m3/h：
− 噴霧率約１００〜２５０g/min：
− 噴霧空気圧約２．５bar：
工程ｄ） 乾燥篩過された物質を、タンブルミキサーにおいて１０分間、マンニトールと混合した。次いで、他の賦形剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびタルク）を、タンブルミキサーを使用して３分間、物質の一部と混合した。その後、物質の残存部分を加え、そしてタンブルミキサーを使用して５分間混合した。
工程ｅ） ｄ）で調製された最終混合物を、Ｋｏｒｓｃｈ ＰＨ ２５０（６０rpm、１２−１３kN）を使用して、卵型錠剤（１８mm ｘ ８．３３mm）に圧縮成形した。
工程ｆ） ｅ）で調製された錠剤を、市販のフィルム−コーティングシステムを使用してフィルム−コーティングした。コーティング工程は、Ｇｌａｔｔ ＧＣ５５０を使用して行われた。
【００４８】
実施例２
以下の表ＩＩは、本発明による医薬品成分の改良された分散性を有するもう一つの錠剤を示す：
【００４９】
【表２】
【００５０】
表ＩＩの組成物の崩壊時間を、本明細書で前述したように、測定した。
【００５１】
水における崩壊時間は、７分未満であった。
【００５２】
表ＩＩの医薬品成分の改良された分散性を有する錠剤を、本発明の以下の方法により調製した。
工程ａ） Polytronを使用して、ＰＶＰ／ＶＡ６４共重合体、ショ糖脂肪酸エステルおよびＲ１５００の水分散液を調製した。
工程ｂ） タンブルミキサーを使用して、ラクトース一水和物、アルファ化デンプン、コロイド状二酸化ケイ素（多孔質担体）およびクロスカルメロースナトリウムを混合した。
工程ｃ） ａ）で調製された分散体を、表面噴霧の工程として、流動床造粒機（タイプＳｔｒｅａ−１）を使用して、ｂ）で調製された乾燥混合粉体上で、噴霧造粒した。
工程ｄ） 乾燥篩過された物質を、マンニトールと混合した。次いで、他の賦形剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびタルク）を、タンブルミキサーを使用して３分間、物質の一部と混合した。その後、物質の残存部分を加え、そしてタンブルミキサーを使用して３分間混合した。
工程ｅ） ｄ）で調製された最終混合物を、Ｋｏｒｓｃｈ ＰＨ ２５０（６０rpm、９kN）を使用して、卵型錠剤（１１．５mm ｘ ６mm）に圧縮成形した。
工程ｆ） フィルム−コーティングを適用しなかった。
【００５３】
実施例３
以下の表ＩＩＩは、さらにもう一つの医薬品成分の改良された分散性を有する、本発明による錠剤を示す：
【００５４】
【表３】
【００５５】
表ＩＩＩの組成物の崩壊時間を、本明細書で前述したように、測定した。
【００５６】
水における崩壊時間は、１５分未満であった。
【００５７】
表ＩＩＩの医薬品成分の改良された分散性を有する錠剤を、本発明の以下の方法により調製した。
工程ａ） Polytronを使用して、ＰＶＰ／ＶＡ６４共重合体、ショ糖脂肪酸エステルおよびＲ１５００の水分散液を調製した。
工程ｂ） タンブルミキサーを使用して、ラクトース一水和物、微晶質セルロース，コロイド状二酸化ケイ素（多孔質担体）およびクロスポビドンを混合した。
工程ｃ） ａ）で調製された分散体を、表面噴霧の工程として、流動床造粒機（タイプＳｔｒｅａ−１）を使用して、ｂ）で調製された乾燥混合粉体上で、噴霧造粒した。
工程ｄ） 乾燥篩過された物質の一部を、タンブルミキサーを使用して３分間、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクと混合した。その後、顆粒の残存部分を加え、そしてタンブルミキサーを使用して３分間混合した。
工程ｅ） ｄ）で調製された最終混合物を、Ｋｏｒｓｃｈ ＰＨ ２５０（６０rpm、８kN）を使用して、卵型錠剤（１１．５mm ｘ ６mm）に圧縮成形した。
工程ｆ） フィルム−コーティングを適用しなかった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬品成分の改良された分散性を有する錠剤の形態における医薬組成物の調製方法であって、前記方法が、
ａ） 液体中に、少なくとも１種の薬剤の医薬品成分、ならびに少なくとも１種の界面活性剤および／または結合剤の分散体を調製する工程；
ｂ） 少なくとも１種の多孔質担体を含む１種以上の賦形剤を乾式混合することによって担体を調製する工程；そして
ｃ） ａ）で調製された分散体を、ｂ）で調製された担体上で噴霧造粒し、噴霧造粒された生成物を得る工程
を含むことを特徴とする調製方法。
【請求項２】
請求項１記載の方法であって、さらに
ｄ） ｃ）の噴霧造粒された生成物を、１種以上の賦形剤と乾燥混合し、前記賦形剤が外相を形成し、最終混合物を得る工程；、
ｅ） 工程ｄ）の最終混合物を錠剤に圧縮成形する工程；
ｆ） 工程ｅ）の錠剤をフィルムコーティングする工程
を含む方法。
【請求項３】
工程ａ）において、分散体が、少なくとも１種の界面活性剤を含む、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、カゼイン酸ナトリウム、脂肪酸塩類、第四級アミン類、セチルピリジニウムクロリド、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、セチルアルコール、脂肪酸エステル類、セトステアリルアルコール、コレステロール、ソルビタン脂肪酸エステル類、ポリソルベート類、ポロキサマー類、リン脂質、そして好ましくは、ショ糖脂肪酸エステル類およびトコフェリルポリエチレングリコールスクシナートを含む、非イオン性界面活性剤および両性界面活性剤からなる群より選択される、請求項３記載の方法。
【請求項５】
工程ａ）において、分散体が、少なくとも１種の結合剤を含む、請求項１または２記載の方法。
【請求項６】
結合剤が、セルロース、その誘導体および塩類、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよび微晶質セルロース、またはデンプンおよび加工デンプン、固体または液体グルコース、ゼラチン、ならびに好ましくはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、またはＰＶＰ／ＶＡ共重合体からなる群より選択される、請求項５記載の方法。
【請求項７】
工程ａ）において、分散体が、少なくとも１種の界面活性剤と少なくとも１種の結合剤との混合物を含む、請求項１または２記載の方法。
【請求項８】
混合物が、界面活性剤としてショ糖脂肪酸エステル、および結合剤としてＰＶＰ／ＶＡ共重合体を含む、請求項７記載の方法。
【請求項９】
工程ｂ）において、乾式混合が、充填剤および／または崩壊剤ならびに多孔質担体を含む、請求項１〜８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
多孔質担体が、コロイド状二酸化ケイ素である、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
充填剤が、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、セルロース、酢酸セルロース、デキストラート類、デキストリン、デキストロース、グルコース、エチルセルロース、フルクトース、パルミトステアリン酸グリセリン、硬化植物油、カオリン、ラクチトール、ラクトース、ラクトース一水和物、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、微晶質セルロース、ポリメタクリラート類、粉末セルロース、アルファ化デンプン、ケイ化微晶質セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプンおよび加工デンプン、ショ糖、砂糖ならびにタルクからなる群より選択される、請求項９または１０記載の方法。
【請求項１２】
崩壊剤が、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、セルロース、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、メチルセルロース、微晶質セルロース、カリウム、ポラクリリン、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、および好ましくはコロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンからなる群より選択される、請求項９または１０記載の方法。
【請求項１３】
工程ａ）において、噴霧造粒のための分散体が、
ａ１） 液体中に、結合剤もしくは界面活性剤のどちらか、またはその混合物を分散させる工程；
ａ２） 工程ａ１）の分散体で医薬品成分を湿潤および分散させ、そして場合によってはさらに賦形剤を加える工程
を含む、請求項１〜１２のいずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
工程ａ）の分散体の調製が、減圧下で行われる、請求項１〜１３のいずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
工程ａ）で得られた分散体が、１５０mPa・s未満、好ましくは１００mPa・s未満およびさらにより好ましくは７５mPa・s未満の粘度を有する、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項記載の方法により得られた、医薬品成分の改良された分散性を有する錠剤。
【請求項１７】
水中の崩壊時間が、２０分未満、好ましくは１５分未満、より好ましくは１０分未満であり、高い初期溶出速度を有する、請求項１６記載の医薬品成分の改良された分散性を有する錠剤。
【請求項１８】
本明細書において記述されたような発明。
【請求項１】
医薬品成分の改良された分散性を有する錠剤の形態における医薬組成物の調製方法であって、前記方法が、
ａ） 液体中に、少なくとも１種の薬剤の医薬品成分、ならびに少なくとも１種の界面活性剤および／または結合剤の分散体を調製する工程；
ｂ） 少なくとも１種の多孔質担体を含む１種以上の賦形剤を乾式混合することによって担体を調製する工程；そして
ｃ） ａ）で調製された分散体を、ｂ）で調製された担体上で噴霧造粒し、噴霧造粒された生成物を得る工程
を含むことを特徴とする調製方法。
【請求項２】
請求項１記載の方法であって、さらに
ｄ） ｃ）の噴霧造粒された生成物を、１種以上の賦形剤と乾燥混合し、前記賦形剤が外相を形成し、最終混合物を得る工程；、
ｅ） 工程ｄ）の最終混合物を錠剤に圧縮成形する工程；
ｆ） 工程ｅ）の錠剤をフィルムコーティングする工程
を含む方法。
【請求項３】
工程ａ）において、分散体が、少なくとも１種の界面活性剤を含む、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、カゼイン酸ナトリウム、脂肪酸塩類、第四級アミン類、セチルピリジニウムクロリド、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、セチルアルコール、脂肪酸エステル類、セトステアリルアルコール、コレステロール、ソルビタン脂肪酸エステル類、ポリソルベート類、ポロキサマー類、リン脂質、そして好ましくは、ショ糖脂肪酸エステル類およびトコフェリルポリエチレングリコールスクシナートを含む、非イオン性界面活性剤および両性界面活性剤からなる群より選択される、請求項３記載の方法。
【請求項５】
工程ａ）において、分散体が、少なくとも１種の結合剤を含む、請求項１または２記載の方法。
【請求項６】
結合剤が、セルロース、その誘導体および塩類、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよび微晶質セルロース、またはデンプンおよび加工デンプン、固体または液体グルコース、ゼラチン、ならびに好ましくはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、またはＰＶＰ／ＶＡ共重合体からなる群より選択される、請求項５記載の方法。
【請求項７】
工程ａ）において、分散体が、少なくとも１種の界面活性剤と少なくとも１種の結合剤との混合物を含む、請求項１または２記載の方法。
【請求項８】
混合物が、界面活性剤としてショ糖脂肪酸エステル、および結合剤としてＰＶＰ／ＶＡ共重合体を含む、請求項７記載の方法。
【請求項９】
工程ｂ）において、乾式混合が、充填剤および／または崩壊剤ならびに多孔質担体を含む、請求項１〜８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
多孔質担体が、コロイド状二酸化ケイ素である、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
充填剤が、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、セルロース、酢酸セルロース、デキストラート類、デキストリン、デキストロース、グルコース、エチルセルロース、フルクトース、パルミトステアリン酸グリセリン、硬化植物油、カオリン、ラクチトール、ラクトース、ラクトース一水和物、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、微晶質セルロース、ポリメタクリラート類、粉末セルロース、アルファ化デンプン、ケイ化微晶質セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプンおよび加工デンプン、ショ糖、砂糖ならびにタルクからなる群より選択される、請求項９または１０記載の方法。
【請求項１２】
崩壊剤が、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、セルロース、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、メチルセルロース、微晶質セルロース、カリウム、ポラクリリン、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、および好ましくはコロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンからなる群より選択される、請求項９または１０記載の方法。
【請求項１３】
工程ａ）において、噴霧造粒のための分散体が、
ａ１） 液体中に、結合剤もしくは界面活性剤のどちらか、またはその混合物を分散させる工程；
ａ２） 工程ａ１）の分散体で医薬品成分を湿潤および分散させ、そして場合によってはさらに賦形剤を加える工程
を含む、請求項１〜１２のいずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
工程ａ）の分散体の調製が、減圧下で行われる、請求項１〜１３のいずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
工程ａ）で得られた分散体が、１５０mPa・s未満、好ましくは１００mPa・s未満およびさらにより好ましくは７５mPa・s未満の粘度を有する、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項記載の方法により得られた、医薬品成分の改良された分散性を有する錠剤。
【請求項１７】
水中の崩壊時間が、２０分未満、好ましくは１５分未満、より好ましくは１０分未満であり、高い初期溶出速度を有する、請求項１６記載の医薬品成分の改良された分散性を有する錠剤。
【請求項１８】
本明細書において記述されたような発明。
【公表番号】特表２００８−５３１５０９（Ｐ２００８−５３１５０９Ａ）
【公表日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５５６５３２（Ｐ２００７−５５６５３２）
【出願日】平成１８年２月１６日（２００６．２．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００１３９５
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０８９６７４
【国際公開日】平成１８年８月３１日（２００６．８．３１）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年２月１６日（２００６．２．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００１３９５
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０８９６７４
【国際公開日】平成１８年８月３１日（２００６．８．３１）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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