塩酸プロピベリンの合成
本発明は、塩酸プロピベリンを合成するための２段階エステル化プロセスを提供する。本明細書で開示された合成スキームでは、ベンジル酸１を、公知の標準的方法でジ−プロピルエステルエーテル７に直接変換する。このようにして得られた中間体を、室温にてナトリウムｔ−ブトキシドの存在下でＮ−メチル４−ヒドロキシピペリジンと反応させて、プロピベリン塩基５を得る。その後これを最終的に塩酸プロピベリンに変換する。この合成プロセスは、非常に純粋な形態（９９％を超える）の塩酸プロピベリンを非常に良好な収率で提供する。この化合物は、尿失禁の治療に非常に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、塩酸プロピベリンを合成するためのプロセスを提供する。詳しくは、本発明は、エーテル化−エステル化、その後のエステル交換により塩酸プロピベリンを合成するためのプロセスを提供する。より詳しくは、本発明は、エステル化及びエーテル化を単一段階で実施することにより塩酸プロピベリンを合成するためのプロセスを提供する。特に、本発明は、純粋な塩酸プロピベリンを提供する。
【背景技術】
【０００２】
塩酸プロピベリンは、「尿失禁」の治療に使用される新しい種類の薬物である。プロピベリンは、尿失禁の治療に最も多く処方される薬物である。市販されている類似薬物は、オキシブチニン、酒石酸トルテロジン、及び塩化トロスピウムである。塩酸プロピベリンは、二重の作用機序を有する。第１は、膀胱平滑筋細胞のカルシウム流入の阻害及び細胞内カルシウムの調節であり、筋向性の鎮痙をもたらす。第２は、抗コリン性作用による骨盤神経の遠心性神経伝達の阻害である。塩酸プロピベリンは、脊髄傷害、例えば横断障害対麻痺に由来する過活動性膀胱症候群又は神経性排尿筋過活動（排尿筋反射亢進）の患者に生じる場合がある尿失禁及び頻尿の効果的な対症療法であることが示されている。塩酸プロピベリンは、患者にとって特に長期間許容できるものであるである。有害事象は全て、用量依存的、一時的、及び可逆的である。
【０００３】
塩酸プロピベリンの合成は、幾つかの特許に記載されている。第1の特許は、１９７４年にＳｔａｒｋｅ、Ｔｈｏｍａｓ、及びＦｒｉｅｓｅにより公開されたオランダ特許第１０６６４３号である。この特許に記載のプロセスでは、ベンジル酸がメチルエステルに変換され、その後それがヒドロキシルＮ−メチルピペリジノエステル中間体３に変換される（図１）。この反応は、ベンジル酸メチルの隣接ヒドロキシル基により媒介される競合的加水分解のため、収率が常に低い。更に、中間体４のプロピベリン塩基５への変換も、４に存在するｔｅｒｔ−クロロの競合的加水分解のため収率が低い。
【０００４】
第２の特許である、Ｌｕｏ，Ｍ、Ｍａ Ｘ、Ｌｕｏ Ｐに対する中国特許第１２８５３４８号では、合成は、他の言及した特許とほとんど同様の反応順序である。
【０００５】
この特許では、ベンジル酸は、ヒドロキシエステル中間体３に直接変換される（図２）。その間の主な問題の１つは、ピペリジン部分のクロロの除去であり、そのため、このプロセスは収率がより低い。第２の段階で、中間体４が水分により競合的に加水分解されて中間体３となり、そのため収率が低下する。
【０００６】
韓国特許第２００５００１１１３８号では、記載のプロセスにわずかな変化がある。ベンジル酸メチル６は、図３のように、ベンジル酸プロピルメチル７に変換される。その後、それはベンジル酸プロピルエーテル８に加水分解される。その後それは、光延反応を使用して最終的にプロピベリン塩基に変換される。光延反応は、トリフェニルオキシドの形態の廃棄物を多量に生成し、ジエチルアジドジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）の取扱いは危険である。
【０００７】
上記の特許のわずかに改変されたスキームが、韓国特許第２００５００１１１３９号に示されている（図４）。このスキームでは、図３のベンジル酸プロピルメチル７が、光延反応を使用して調製され、その後それが、ナトリウムエトキシドを用いたエステル交換を使用してプロピベリン塩基に変換される。この場合も、光延反応の使用（図４）は、対費用効果が悪く、廃棄物の生成を伴う。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明では、従来技術特許の欠点を克服する、この塩酸プロピベリンを合成するための新しい単純化された合成経路が、本明細書で開示される。
【０００９】
本発明の目的は、塩酸プロピベリンを合成するための新プロセスを提供することである。
【００１０】
本発明の別の目的は、カリウムｔ−ブトキシドによって触媒されるエステル交換による、塩酸プロピベリンを合成するためのプロセスを提供することである。
【００１１】
本発明のまた別の目的は、エーテル化、その後のエステル化に重要な中間体を得ることによる合成プロセスを提供することである。
【００１２】
本発明の更に別の目的は、高い全収率をもたらすプロセスを提供することである。
【００１３】
本発明のまた更なる別の目的は、本発明のプロセスにより純粋な生成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
したがって、本発明は、塩酸プロピベリンを合成するためのプロセスであって、Ｎ−ジ−プロピルエステルエーテル７を含み、前記エステルを、不活性ガス下にて長期間絶えず撹拌しながらＮ−メチル−４−ピペリジノール及び触媒で処理し、前記反応の終了時に無機クロリドを添加してｐＨを中性にし、前記反応物を真空にかけて過剰Ｎ−メチル−４−ピペリジノールを回収して残渣を得、前記残渣を第１の有機溶媒で更に抽出し、水で洗浄し、前記抽出の後、減圧下で残渣を処理して有機溶媒を除去してプロピベリン塩基を得、前記粗生成物を第２の有機溶媒に溶解し、チャコール処理（ｃｈａｒｃｏｌｏｚｉｎｇ）し、塩酸で処理することにより更に処理して、塩酸プロピベリンを得るプロセスを提供する。
【００１５】
本発明の実施形態では、使用される触媒は、相間移動触媒を伴うカリウムｔブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシドであってもよい。
【００１６】
本発明の別の実施形態では、相間移動触媒は、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラホスホニウム、ポリエチレングリコール、アンモニウム、又はホスホニウム塩からなる群から選択されてもよい。
【００１７】
本発明の別の実施形態では、使用される不活性ガスは、窒素、アルゴン、ヘリウムであってもよい。
【００１８】
本発明のまた別の実施形態では、撹拌は、１〜３日間実施されてもよい。
【００１９】
本発明の更に別の実施形態では、反応媒質を中和するための無機クロリドは、塩化アンモニウムの群から選択してもよい。
【００２０】
本発明のまた別の実施形態では、第１の有機溶媒は、トルエンであってもよい。
【００２１】
本発明のまた別の実施形態では、第２の有機溶媒は、アセトンであってもよい。
【００２２】
したがって、本発明は、Ｎ−ジ−プロピルエステルエーテル７を合成するためのプロセスであって、無機酸試薬、有機試薬、無機塩、有機塩の存在下でベンジル酸１及びアルコールを使用することを含み、前記プロセスが、前記触媒及び試薬の存在下にて、１０〜２００％の範囲のモル比の割合でＮ−プロピルアルコールと共にベンジル酸１を還流し、Ｎ−ジ−プロピルエステルエーテル７を粘性液体として生成することを更に含むプロセスを提供する。
【００２３】
本発明の実施形態では、アルコールは、Ｎプロピルアルコールであってもよい。
【００２４】
本発明の別の実施形態では、無機酸は硫酸であってもよい。
【００２５】
更に別の実施形態では、有機試薬は、メタン硫酸であってもよい。
【００２６】
また別の実施形態では、無機塩は、オキシ塩化リンであってもよい。
【００２７】
本発明のまた更なる実施形態では、有機塩は、塩化チオニルであってもよい。
【００２８】
本発明の実施形態では、エステルの収率は、少なくとも９０％である。
【００２９】
したがって、本発明は、純粋な塩酸プロピベリンを提供する。
【００３０】
本発明の実施形態では、塩酸プロピベリンは、尿失禁の治療に使用されてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】本明細書に添付の図面の図１は、オランダ特許（オランダ特許第１０６６４３号）などのような、２段階エステル化を用いる従来技術を表す。図中（１１）はベンジル酸であり、（１２）はベンジル酸エステルであり、（１３）はヒドロキシルエステル中間体である。化合段階（２２）は、（１２）及び（１３）にヒドロキシル基が存在するため収率が低い段階を指す。その後この段階（２２）は、段階（２３）でのプロピベリンクロロ塩基の形成に結び付く。この段階は、（１４）クロロ中間体及び（１５）プロピベリン塩基の段階を含む。
【図２】中国特許第１２８５３４８号のような別の従来技術エステル化を表す図である。この図では、ベンジル酸（１１）は、４−クロロ−Ｎメチルピペリジン（１６）と反応して、ヒドロキシルエステル中間体（１３）を生成する。この段階は（２４）により表される。ＳＯＣｌ２触媒作用下でのこの段階は、プロピルアルコール作用下でプロピベリン塩基（１５）の形成に結び付くクロロエステル中間体（１７）を含む段階（２５）に更に結び付く。
【図３】韓国特許第２００５００１１１３８号のような従来技術を表す図である。図３の（１１）はベンジル酸であり、メチルアルコール及び酸の存在下でベンジル酸メチル（１８）の形成に結び付く。（１９）は、メチルベンジル酸プロピルであり、アルカリ加水分解下でベンジル酸プロピルエーテル（２０）を形成する。これは、非常に低い原子経済性を有する、Ｐｈ３ＰＯを生成する代表的なＭｉｔｓｕｂｉｓｈｉ反応である段階（２６）に結び付く。
【図４】韓国特許第２００５００１１１３９号のような従来技術を表す図である。（１１）は、ベンジル酸であり、アルコール酸の存在下で段階（２７）に結び付き、段階（２７）の（１８）はベンジル酸メチルであり、プロピルアルコール及びジエチルアジドジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）の作用下で（１９）メチルベンジル酸プロピルに結び付き、更にプロピベリンＨＣＩ（２１）の形成に結び付く。
【図５】本発明の実施形態としての塩酸プロピベリンの合成を表す図である。この図の（３０）は、Ｒ＝Ｈの場合はベンジル酸であり、Ｒ＝ＣＨ３の場合、この化学物質はベンジル酸メチルを表す。これは、Ｎプロピルアルコール、ＳＯＣｌ２、及び有機酸の作用下で、Ｒ＝プロピルの場合はプロピルエステルエーテルの形成に結び付き、Ｒ＝ＣＨ３の場合はメチルエステルエーテルの形成に結び付く。この化合物（３１）は、触媒作用下でプロピベリン塩基に結び付き、これが塩素付加されると、プロピベリンＨＣｌ（２１）が産出される。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本明細書で開示された合成スキーム（図５）では、ベンジル酸１は、公知の標準的方法でジ−プロピルエステルエーテル７に直接変換される。これは、韓国特許第２００５００１１１３８号における従来技術方法の光延反応のような、いかなる複雑な反応も必要とせず／多量の廃棄物を生成しない。このようにして得られた中間体を、室温にてナトリウムｔ−ブトキシドの存在下でＮ−メチル４−ヒドロキシピペリジンと反応させて、プロピベリン塩基５を得る。その後これを、最終的に塩酸プロピベリンに変換する。
【００３３】
Ｎ−ジ−プロピルエステルエーテル（２，２，ジフェニル−２−プロピルオキシ−プロピルアセテート）７の合成。
図５に関して、Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝Ｏ−プロピルの場合
Ｎ−ジ−プロピルエステルエーテル７は、硫酸、メタン硫酸、オキシ塩化リン、ＰＣｌ５、塩化チオニルなどの試薬の存在下でベンジル酸１及び過剰Ｎ−プロピルアルコールを使用して、ほぼ８０〜９５％の収率で古典的合成法で合成される。このように、ベンジル酸１（１ｋｇ）を、塩化チオニル（１．１５ｋｇ）の存在下で６ＬｔのＮ−プロピルアルコールと共に１０時間還流する。１０時間後、過剰ｎ−プロピルアルコールを真空下で蒸留する。その結果生じた残渣を、１０％炭酸ナトリウム溶液で洗浄してｐＨを中性にし、トルエン（３Ｌｔ）で抽出した。トルエンを減圧下で除去し、唯一の生成物としてベンジル酸プロピルエステルエーテル７を、ほぼ９０％の収率（１．２３ｋｇ）で粘性液体として得る。
【００３４】
得られた化合物のＮＭＲスペクトルは以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５０〜７．４０＆７．３５〜７．２５（２ 多重線、１０Ｈ）、４．１２（ｔ、２Ｈ）、３．１９（ｔ、２Ｈ）、１．７０〜１．５０（３、４Ｈ）、０．９３（ｔ、３Ｈ）、０．８１（ｔ、３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１７２．０１、１４１．３０、１２８．４５、１２７．７０、８６．４３、６６．９５、６６．９２、２３．２３、２１．８４、１０．６６、１０．３３。
【００３５】
別の実施形態の手順では、ベンジル酸（１ｋｇ）１を、８０〜１１０℃にてＰＣｌ５（１．８２ｋｇ）で４時間処理する。このようにして得た残渣を、塩化チオニル（１．１５ｋｇ）の存在下で６ＬｔのＮ−プロピルアルコールと共に１０時間還流する。１０時間後、過剰ｎ−プロピルアルコールを真空下で蒸留する。その結果生じた残渣を、１０％炭酸ナトリウム溶液で洗浄してｐＨを中性にし、トルエン（３Ｌｔ）で抽出した。トルエンを減圧下で除去し、唯一の生成物としてベンジル酸プロピルエステルエーテル７を、ほぼ８８％の収率（１．２０ｋｇ）で粘性液体として得る。得られた化合物のＮＭＲスペクトルは上記の通りである。別の実験で、ベンジル酸１（１ｋｇ）を、６ＬｔのＮ−プロピルアルコールと共にオキシ塩化リン（１．５０ｋｇ）で２４時間還流する。このようにして得られた反応混合物を上記のように処理し、唯一の生成物としてＮ−ジ−プロピルエステルエーテル７をほぼ９０％の収率（１．２３ｋｇ）で粘性液体として得る。ＮＭＲは、上記の記載と同じである。
【００３６】
ベンジル酸メチルエステル（０．２４１ｋｇ）を、塩化チオニル（１２５ｇ）で処理し、５０〜６０℃で３時間加熱する。その結果生じたクロロ化合物を、ｎ−プロピルアルコール（６Ｌｔ）と共に１０時間還流する。１０時間後、過剰ｎ−プロピルアルコールを真空下で蒸留する。その結果生じた残渣を、１０％炭酸ナトリウム溶液で洗浄してｐＨを中性にし、トルエン（３Ｌｔ）で抽出した。トルエンを減圧下で除去し、唯一の生成物としてベンジル酸プロピルエステルエーテル７（Ｒ’＝ＯＣＨ３）を、ほぼ８８％の収率（１．２０ｋｇ）で粘性液体として得る。得られた化合物のＮＭＲスペクトルは、化合物７（Ｒ’＝ＯＣＨ３を有する）と同一である。
【００３７】
以下の例は、例示のために示されているに過ぎず、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００３８】
プロピベリン塩基及び塩酸塩の合成
実施例１
７（１．２３ｋｇ）を、Ｎ−メチル−４−ピペリジノール（３ｋｇ）並びに触媒量のカリウムｔ−ブトキシド（２４６ｇ）及び塩化テトラブチルアンモニウム（５０ｇ）で処理し、室温にて３日間窒素下で撹拌する。３日間の終わりで、ＴＬＣ薄層クロマトグラフィー（１：１、アセトン：クロロホルム）は、ほぼ８０〜９０％の反応変換率を示す。ＴＬＣが十分であれば、塩化アンモニウム（４００ｇ）を添加してｐＨをほぼ中性にする。過剰Ｎ−メチル−４−ピペリジノールを、約５ｍｍの圧力の高真空下で回収する。このようにして得られた残渣を、トルエン（４Ｌｔ）で抽出し、水（２Ｌｔ）で３回洗浄する。トルエンを減圧下で除去して、１．５ｋｇの粗生成物（ほぼ１００％）を得た。残渣をアセトン（１：６〜７）に溶解し、チャコール処理し（ｃｈａｒｃｏｌｉｚｉｎｇ）（１０重量％）、塩酸で処理することにより、これを塩酸プロピベリンに変換し、２１６〜２１８℃で融解し、９９．００〜１００．００％のアッセイ及び９９．５０％を超えるＨＰＬＣ純度を有する、０．９ｋｇ〜１．２５ｋｇのほぼ白色のプロピベリンＨＣｌを得ることができる。
【００３９】
この化合物について得られたＮＭＲスペクトルは以下の通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１２．３０＆１２．４０（ブロード一重線、１Ｈ）、７．４５〜７．２５（２ 多重線、１０Ｈ）、５．１４、５．００（２ ブロード多重線、１Ｈ）、３．２３（三重線、２Ｈ）、２．４８（二重線、３Ｈ）、１．６２（五重線、２Ｈ）、０．９１（三重線、３Ｈ）、３．０７、３．０３、２．４５、２．１７０１．８８（５ 多重線、８Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１７０．３４、１４０．８０、１２８．３３、１２７．８３、１２８．１７、８６．３、６７．０３、６４．７５、４８．８５、４３．４５、２６．５７、２３．１８、１０．６４。
【００４０】
実施例２
ベンジル酸（１ｋｇ）１を、８０〜１１０℃にてＰＣｌ５（１．８２ｋｇ）で４時間処理する。このようにして得られた残渣を、塩化チオニル（１．１５ｋｇ）の存在下で６ＬｔのＮ−プロピルアルコールと共に１０時間還流する。１０時間後、過剰ｎ−プロピルアルコールを真空下で蒸留する。その結果生じた残渣を、１０％炭酸ナトリウム溶液で洗浄してｐＨを中性にし、トルエン（３Ｌｔ）で抽出した。トルエンを減圧下で除去し、唯一の生成物としてベンジル酸プロピルエステルエーテル７を、ほぼ８８％の収率（１．２０ｋｇ）で粘性液体として得る。得られた化合物のＮＭＲスペクトルは上記の通りである。別の実験で、ベンジル酸１（１ｋｇ）を、６ＬｔのＮ−プロピルアルコールと共にオキシ塩化リン（１．５０ｋｇ）で２４時間還流する。このようにして得られた反応混合物を上記のように処理し、唯一の生成物としてＮ−ジ−プロピルエステルエーテル７をほぼ９０％の収率（１．２３ｋｇ）で粘性液体として得た。（１．２３Ｋｇ）のエステルエーテルを、上記のようにＮ−メチル−４−ピペリジノール（３ｋｇ）と反応させ、上記のように処理して、９９〜１００％のアッセイを有する約０．８８ｋｇの塩酸プロピベリンを得た。
【００４１】
実施例３
ベンジル酸メチルエステル（０．２４１ｋｇ）を、塩化チオニル（１２５ｇ）で処理し、５０〜６０℃で３時間加熱する。その結果生じたクロロ化合物を、ｎ−プロピルアルコール（６Ｌｔ）と共に１０時間還流する。１０時間後、過剰ｎ−プロピルアルコールを真空下で蒸留する。その結果生じた残渣を、１０％炭酸ナトリウム溶液で洗浄してｐＨを中性にし、トルエン（３Ｌｔ）で抽出した。トルエンを減圧下で除去し、唯一の生成物としてベンジル酸プロピルエステルエーテル７（Ｒ’＝ＯＣＨ３）を、ほぼ８８％の収率（１．２０ｋｇ）で粘性液体として得る。実施例３から得られた７（１．２３ｋｇ）を、上記のようにＮ−メチル−４−ピペリジノール（３ｋｇ）と反応させ、上記のように処理して、９９〜１００％のアッセイを有する約０．８９ｋｇの塩酸プロピベリンを得た。
【００４２】
実施例４：
７（１．２３ｋｇ）を、Ｎ−メチル−４−ピペリジノール（３ｋｇ）並びに触媒量のナトリウムｔ−ブトキシド（２５０ｇ）及び塩化テトラブチルアンモニウム（５０ｇ）で処理し、室温にて３日間窒素下で撹拌する。３日間の終わりで、ＴＬＣ薄層クロマトグラフィー（１：１、アセトン：クロロホルム）は、ほぼ８０〜９０％の反応変換率を示す。ＴＬＣが十分であれば、塩化アンモニウム（４００ｇ）を添加してｐＨをほぼ中性にする。過剰Ｎ−メチル−４−ピペリジノールを、約５ｍｍの圧力の高真空下で回収する。このようにして得られた残渣を、トルエン（４Ｌｔ）で抽出し、水（２Ｌｔ）で３回洗浄する。トルエンを減圧下で除去して、１．５ｋｇの粗生成物（ほぼ１００％）を得た。残渣をアセトン（１：６〜７）に溶解し、チャコール処理し（１０重量％）、塩酸で処理することにより、これを塩酸プロピベリンに変換し、２１６〜２１８℃で融解し、９９．００〜１００．００％のアッセイ及び９９．５０％を超えるＨＰＬＣ純度を有する、０．９ｋｇ〜１．２０ｋｇのほぼ白色のプロピベリンＨＣｌを得ることができる。
【００４３】
実施例５：
７（１．２３ｋｇ）を、Ｎ−メチル−４−ピペリジノール（３ｋｇ）並びに触媒量のナトリウムｔ−ブトキシド（２５０ｇ）及び臭化トリフェニルホスホニウム（５０ｇ）で処理し、室温にて３日間窒素下で撹拌する。３日間の終わりで、ＴＬＣ薄層クロマトグラフィー（１：１、アセトン：クロロホルム）は、ほぼ８０〜９０％の反応変換率を示す。ＴＬＣが十分であれば、塩化アンモニウム（４００ｇ）を添加してｐＨをほぼ中性にする。過剰Ｎ−メチル−４−ピペリジノールを、約５ｍｍの圧力の高真空下で回収する。このようにして得られた残渣を、トルエン（４Ｌｔ）で抽出し、水（２Ｌｔ）で３回洗浄する。トルエンを減圧下で除去して、１．５ｋｇの粗生成物（ほぼ１００％）を得た。残渣をアセトン（１：６〜７）に溶解し、チャコール処理し（１０重量％）、塩酸で処理することにより、これを塩酸プロピベリンに変換し、２１６〜２１８℃で融解し、９９．００〜１００．００％のアッセイ及び９９．５０％を超えるＨＰＬＣ純度を有する、０．９ｋｇ〜１．２０ｋｇのほぼ白色のプロピベリンＨＣｌを得ることができる。
【００４４】
実施例６
７（１．２３ｋｇ）を、Ｎ−メチル−４−ピペリジノール（３ｋｇ）並びに触媒量のナトリウムｔ−ブトキシド（２５０ｇ）及びポリエチレングリコール−４００（５０ｇ）で処理し、室温にて３日間窒素下で撹拌する。３日間の終わりで、ＴＬＣ薄層クロマトグラフィー（１：１、アセトン：クロロホルム）は、ほぼ８０〜９０％の反応変換率を示す。ＴＬＣが十分であれば、塩化アンモニウム（４００ｇ）を添加してｐＨをほぼ中性にする。過剰Ｎ−メチル−４−ピペリジノールを、約５ｍｍの圧力の高真空下で回収する。このようにして得られた残渣を、トルエン（４Ｌｔ）で抽出し、水（２Ｌｔ）で３回洗浄する。トルエンを減圧下で除去して、１．５ｋｇの粗生成物（ほぼ１００％）を得た。残渣をアセトン（１：６〜７）に溶解し、チャコール処理し（１０重量％）、塩酸で処理することにより、これを塩酸プロピベリンに変換し、２１６〜２１８℃で融解し、９９．００〜１００．００％のアッセイ及び９９．５０％を超えるＨＰＬＣ純度を有する、０．９ｋｇ〜１．２０ｋｇのほぼ白色のプロピベリンＨＣｌを得ることができる。
【００４５】
本発明の主な利点は以下の通りである：
１．本発明は、純粋な塩酸プロピベリンをもたらす。
２．本プロセスは、最終生成物の高い全収率をもたらす。
３．本プロセスは、必要に応じて規模拡大が容易である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、塩酸プロピベリンを合成するためのプロセスを提供する。詳しくは、本発明は、エーテル化−エステル化、その後のエステル交換により塩酸プロピベリンを合成するためのプロセスを提供する。より詳しくは、本発明は、エステル化及びエーテル化を単一段階で実施することにより塩酸プロピベリンを合成するためのプロセスを提供する。特に、本発明は、純粋な塩酸プロピベリンを提供する。
【背景技術】
【０００２】
塩酸プロピベリンは、「尿失禁」の治療に使用される新しい種類の薬物である。プロピベリンは、尿失禁の治療に最も多く処方される薬物である。市販されている類似薬物は、オキシブチニン、酒石酸トルテロジン、及び塩化トロスピウムである。塩酸プロピベリンは、二重の作用機序を有する。第１は、膀胱平滑筋細胞のカルシウム流入の阻害及び細胞内カルシウムの調節であり、筋向性の鎮痙をもたらす。第２は、抗コリン性作用による骨盤神経の遠心性神経伝達の阻害である。塩酸プロピベリンは、脊髄傷害、例えば横断障害対麻痺に由来する過活動性膀胱症候群又は神経性排尿筋過活動（排尿筋反射亢進）の患者に生じる場合がある尿失禁及び頻尿の効果的な対症療法であることが示されている。塩酸プロピベリンは、患者にとって特に長期間許容できるものであるである。有害事象は全て、用量依存的、一時的、及び可逆的である。
【０００３】
塩酸プロピベリンの合成は、幾つかの特許に記載されている。第1の特許は、１９７４年にＳｔａｒｋｅ、Ｔｈｏｍａｓ、及びＦｒｉｅｓｅにより公開されたオランダ特許第１０６６４３号である。この特許に記載のプロセスでは、ベンジル酸がメチルエステルに変換され、その後それがヒドロキシルＮ−メチルピペリジノエステル中間体３に変換される（図１）。この反応は、ベンジル酸メチルの隣接ヒドロキシル基により媒介される競合的加水分解のため、収率が常に低い。更に、中間体４のプロピベリン塩基５への変換も、４に存在するｔｅｒｔ−クロロの競合的加水分解のため収率が低い。
【０００４】
第２の特許である、Ｌｕｏ，Ｍ、Ｍａ Ｘ、Ｌｕｏ Ｐに対する中国特許第１２８５３４８号では、合成は、他の言及した特許とほとんど同様の反応順序である。
【０００５】
この特許では、ベンジル酸は、ヒドロキシエステル中間体３に直接変換される（図２）。その間の主な問題の１つは、ピペリジン部分のクロロの除去であり、そのため、このプロセスは収率がより低い。第２の段階で、中間体４が水分により競合的に加水分解されて中間体３となり、そのため収率が低下する。
【０００６】
韓国特許第２００５００１１１３８号では、記載のプロセスにわずかな変化がある。ベンジル酸メチル６は、図３のように、ベンジル酸プロピルメチル７に変換される。その後、それはベンジル酸プロピルエーテル８に加水分解される。その後それは、光延反応を使用して最終的にプロピベリン塩基に変換される。光延反応は、トリフェニルオキシドの形態の廃棄物を多量に生成し、ジエチルアジドジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）の取扱いは危険である。
【０００７】
上記の特許のわずかに改変されたスキームが、韓国特許第２００５００１１１３９号に示されている（図４）。このスキームでは、図３のベンジル酸プロピルメチル７が、光延反応を使用して調製され、その後それが、ナトリウムエトキシドを用いたエステル交換を使用してプロピベリン塩基に変換される。この場合も、光延反応の使用（図４）は、対費用効果が悪く、廃棄物の生成を伴う。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明では、従来技術特許の欠点を克服する、この塩酸プロピベリンを合成するための新しい単純化された合成経路が、本明細書で開示される。
【０００９】
本発明の目的は、塩酸プロピベリンを合成するための新プロセスを提供することである。
【００１０】
本発明の別の目的は、カリウムｔ−ブトキシドによって触媒されるエステル交換による、塩酸プロピベリンを合成するためのプロセスを提供することである。
【００１１】
本発明のまた別の目的は、エーテル化、その後のエステル化に重要な中間体を得ることによる合成プロセスを提供することである。
【００１２】
本発明の更に別の目的は、高い全収率をもたらすプロセスを提供することである。
【００１３】
本発明のまた更なる別の目的は、本発明のプロセスにより純粋な生成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
したがって、本発明は、塩酸プロピベリンを合成するためのプロセスであって、Ｎ−ジ−プロピルエステルエーテル７を含み、前記エステルを、不活性ガス下にて長期間絶えず撹拌しながらＮ−メチル−４−ピペリジノール及び触媒で処理し、前記反応の終了時に無機クロリドを添加してｐＨを中性にし、前記反応物を真空にかけて過剰Ｎ−メチル−４−ピペリジノールを回収して残渣を得、前記残渣を第１の有機溶媒で更に抽出し、水で洗浄し、前記抽出の後、減圧下で残渣を処理して有機溶媒を除去してプロピベリン塩基を得、前記粗生成物を第２の有機溶媒に溶解し、チャコール処理（ｃｈａｒｃｏｌｏｚｉｎｇ）し、塩酸で処理することにより更に処理して、塩酸プロピベリンを得るプロセスを提供する。
【００１５】
本発明の実施形態では、使用される触媒は、相間移動触媒を伴うカリウムｔブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシドであってもよい。
【００１６】
本発明の別の実施形態では、相間移動触媒は、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラホスホニウム、ポリエチレングリコール、アンモニウム、又はホスホニウム塩からなる群から選択されてもよい。
【００１７】
本発明の別の実施形態では、使用される不活性ガスは、窒素、アルゴン、ヘリウムであってもよい。
【００１８】
本発明のまた別の実施形態では、撹拌は、１〜３日間実施されてもよい。
【００１９】
本発明の更に別の実施形態では、反応媒質を中和するための無機クロリドは、塩化アンモニウムの群から選択してもよい。
【００２０】
本発明のまた別の実施形態では、第１の有機溶媒は、トルエンであってもよい。
【００２１】
本発明のまた別の実施形態では、第２の有機溶媒は、アセトンであってもよい。
【００２２】
したがって、本発明は、Ｎ−ジ−プロピルエステルエーテル７を合成するためのプロセスであって、無機酸試薬、有機試薬、無機塩、有機塩の存在下でベンジル酸１及びアルコールを使用することを含み、前記プロセスが、前記触媒及び試薬の存在下にて、１０〜２００％の範囲のモル比の割合でＮ−プロピルアルコールと共にベンジル酸１を還流し、Ｎ−ジ−プロピルエステルエーテル７を粘性液体として生成することを更に含むプロセスを提供する。
【００２３】
本発明の実施形態では、アルコールは、Ｎプロピルアルコールであってもよい。
【００２４】
本発明の別の実施形態では、無機酸は硫酸であってもよい。
【００２５】
更に別の実施形態では、有機試薬は、メタン硫酸であってもよい。
【００２６】
また別の実施形態では、無機塩は、オキシ塩化リンであってもよい。
【００２７】
本発明のまた更なる実施形態では、有機塩は、塩化チオニルであってもよい。
【００２８】
本発明の実施形態では、エステルの収率は、少なくとも９０％である。
【００２９】
したがって、本発明は、純粋な塩酸プロピベリンを提供する。
【００３０】
本発明の実施形態では、塩酸プロピベリンは、尿失禁の治療に使用されてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】本明細書に添付の図面の図１は、オランダ特許（オランダ特許第１０６６４３号）などのような、２段階エステル化を用いる従来技術を表す。図中（１１）はベンジル酸であり、（１２）はベンジル酸エステルであり、（１３）はヒドロキシルエステル中間体である。化合段階（２２）は、（１２）及び（１３）にヒドロキシル基が存在するため収率が低い段階を指す。その後この段階（２２）は、段階（２３）でのプロピベリンクロロ塩基の形成に結び付く。この段階は、（１４）クロロ中間体及び（１５）プロピベリン塩基の段階を含む。
【図２】中国特許第１２８５３４８号のような別の従来技術エステル化を表す図である。この図では、ベンジル酸（１１）は、４−クロロ−Ｎメチルピペリジン（１６）と反応して、ヒドロキシルエステル中間体（１３）を生成する。この段階は（２４）により表される。ＳＯＣｌ２触媒作用下でのこの段階は、プロピルアルコール作用下でプロピベリン塩基（１５）の形成に結び付くクロロエステル中間体（１７）を含む段階（２５）に更に結び付く。
【図３】韓国特許第２００５００１１１３８号のような従来技術を表す図である。図３の（１１）はベンジル酸であり、メチルアルコール及び酸の存在下でベンジル酸メチル（１８）の形成に結び付く。（１９）は、メチルベンジル酸プロピルであり、アルカリ加水分解下でベンジル酸プロピルエーテル（２０）を形成する。これは、非常に低い原子経済性を有する、Ｐｈ３ＰＯを生成する代表的なＭｉｔｓｕｂｉｓｈｉ反応である段階（２６）に結び付く。
【図４】韓国特許第２００５００１１１３９号のような従来技術を表す図である。（１１）は、ベンジル酸であり、アルコール酸の存在下で段階（２７）に結び付き、段階（２７）の（１８）はベンジル酸メチルであり、プロピルアルコール及びジエチルアジドジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）の作用下で（１９）メチルベンジル酸プロピルに結び付き、更にプロピベリンＨＣＩ（２１）の形成に結び付く。
【図５】本発明の実施形態としての塩酸プロピベリンの合成を表す図である。この図の（３０）は、Ｒ＝Ｈの場合はベンジル酸であり、Ｒ＝ＣＨ３の場合、この化学物質はベンジル酸メチルを表す。これは、Ｎプロピルアルコール、ＳＯＣｌ２、及び有機酸の作用下で、Ｒ＝プロピルの場合はプロピルエステルエーテルの形成に結び付き、Ｒ＝ＣＨ３の場合はメチルエステルエーテルの形成に結び付く。この化合物（３１）は、触媒作用下でプロピベリン塩基に結び付き、これが塩素付加されると、プロピベリンＨＣｌ（２１）が産出される。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本明細書で開示された合成スキーム（図５）では、ベンジル酸１は、公知の標準的方法でジ−プロピルエステルエーテル７に直接変換される。これは、韓国特許第２００５００１１１３８号における従来技術方法の光延反応のような、いかなる複雑な反応も必要とせず／多量の廃棄物を生成しない。このようにして得られた中間体を、室温にてナトリウムｔ−ブトキシドの存在下でＮ−メチル４−ヒドロキシピペリジンと反応させて、プロピベリン塩基５を得る。その後これを、最終的に塩酸プロピベリンに変換する。
【００３３】
Ｎ−ジ−プロピルエステルエーテル（２，２，ジフェニル−２−プロピルオキシ−プロピルアセテート）７の合成。
図５に関して、Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝Ｏ−プロピルの場合
Ｎ−ジ−プロピルエステルエーテル７は、硫酸、メタン硫酸、オキシ塩化リン、ＰＣｌ５、塩化チオニルなどの試薬の存在下でベンジル酸１及び過剰Ｎ−プロピルアルコールを使用して、ほぼ８０〜９５％の収率で古典的合成法で合成される。このように、ベンジル酸１（１ｋｇ）を、塩化チオニル（１．１５ｋｇ）の存在下で６ＬｔのＮ−プロピルアルコールと共に１０時間還流する。１０時間後、過剰ｎ−プロピルアルコールを真空下で蒸留する。その結果生じた残渣を、１０％炭酸ナトリウム溶液で洗浄してｐＨを中性にし、トルエン（３Ｌｔ）で抽出した。トルエンを減圧下で除去し、唯一の生成物としてベンジル酸プロピルエステルエーテル７を、ほぼ９０％の収率（１．２３ｋｇ）で粘性液体として得る。
【００３４】
得られた化合物のＮＭＲスペクトルは以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５０〜７．４０＆７．３５〜７．２５（２ 多重線、１０Ｈ）、４．１２（ｔ、２Ｈ）、３．１９（ｔ、２Ｈ）、１．７０〜１．５０（３、４Ｈ）、０．９３（ｔ、３Ｈ）、０．８１（ｔ、３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１７２．０１、１４１．３０、１２８．４５、１２７．７０、８６．４３、６６．９５、６６．９２、２３．２３、２１．８４、１０．６６、１０．３３。
【００３５】
別の実施形態の手順では、ベンジル酸（１ｋｇ）１を、８０〜１１０℃にてＰＣｌ５（１．８２ｋｇ）で４時間処理する。このようにして得た残渣を、塩化チオニル（１．１５ｋｇ）の存在下で６ＬｔのＮ−プロピルアルコールと共に１０時間還流する。１０時間後、過剰ｎ−プロピルアルコールを真空下で蒸留する。その結果生じた残渣を、１０％炭酸ナトリウム溶液で洗浄してｐＨを中性にし、トルエン（３Ｌｔ）で抽出した。トルエンを減圧下で除去し、唯一の生成物としてベンジル酸プロピルエステルエーテル７を、ほぼ８８％の収率（１．２０ｋｇ）で粘性液体として得る。得られた化合物のＮＭＲスペクトルは上記の通りである。別の実験で、ベンジル酸１（１ｋｇ）を、６ＬｔのＮ−プロピルアルコールと共にオキシ塩化リン（１．５０ｋｇ）で２４時間還流する。このようにして得られた反応混合物を上記のように処理し、唯一の生成物としてＮ−ジ−プロピルエステルエーテル７をほぼ９０％の収率（１．２３ｋｇ）で粘性液体として得る。ＮＭＲは、上記の記載と同じである。
【００３６】
ベンジル酸メチルエステル（０．２４１ｋｇ）を、塩化チオニル（１２５ｇ）で処理し、５０〜６０℃で３時間加熱する。その結果生じたクロロ化合物を、ｎ−プロピルアルコール（６Ｌｔ）と共に１０時間還流する。１０時間後、過剰ｎ−プロピルアルコールを真空下で蒸留する。その結果生じた残渣を、１０％炭酸ナトリウム溶液で洗浄してｐＨを中性にし、トルエン（３Ｌｔ）で抽出した。トルエンを減圧下で除去し、唯一の生成物としてベンジル酸プロピルエステルエーテル７（Ｒ’＝ＯＣＨ３）を、ほぼ８８％の収率（１．２０ｋｇ）で粘性液体として得る。得られた化合物のＮＭＲスペクトルは、化合物７（Ｒ’＝ＯＣＨ３を有する）と同一である。
【００３７】
以下の例は、例示のために示されているに過ぎず、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００３８】
プロピベリン塩基及び塩酸塩の合成
実施例１
７（１．２３ｋｇ）を、Ｎ−メチル−４−ピペリジノール（３ｋｇ）並びに触媒量のカリウムｔ−ブトキシド（２４６ｇ）及び塩化テトラブチルアンモニウム（５０ｇ）で処理し、室温にて３日間窒素下で撹拌する。３日間の終わりで、ＴＬＣ薄層クロマトグラフィー（１：１、アセトン：クロロホルム）は、ほぼ８０〜９０％の反応変換率を示す。ＴＬＣが十分であれば、塩化アンモニウム（４００ｇ）を添加してｐＨをほぼ中性にする。過剰Ｎ−メチル−４−ピペリジノールを、約５ｍｍの圧力の高真空下で回収する。このようにして得られた残渣を、トルエン（４Ｌｔ）で抽出し、水（２Ｌｔ）で３回洗浄する。トルエンを減圧下で除去して、１．５ｋｇの粗生成物（ほぼ１００％）を得た。残渣をアセトン（１：６〜７）に溶解し、チャコール処理し（ｃｈａｒｃｏｌｉｚｉｎｇ）（１０重量％）、塩酸で処理することにより、これを塩酸プロピベリンに変換し、２１６〜２１８℃で融解し、９９．００〜１００．００％のアッセイ及び９９．５０％を超えるＨＰＬＣ純度を有する、０．９ｋｇ〜１．２５ｋｇのほぼ白色のプロピベリンＨＣｌを得ることができる。
【００３９】
この化合物について得られたＮＭＲスペクトルは以下の通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１２．３０＆１２．４０（ブロード一重線、１Ｈ）、７．４５〜７．２５（２ 多重線、１０Ｈ）、５．１４、５．００（２ ブロード多重線、１Ｈ）、３．２３（三重線、２Ｈ）、２．４８（二重線、３Ｈ）、１．６２（五重線、２Ｈ）、０．９１（三重線、３Ｈ）、３．０７、３．０３、２．４５、２．１７０１．８８（５ 多重線、８Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１７０．３４、１４０．８０、１２８．３３、１２７．８３、１２８．１７、８６．３、６７．０３、６４．７５、４８．８５、４３．４５、２６．５７、２３．１８、１０．６４。
【００４０】
実施例２
ベンジル酸（１ｋｇ）１を、８０〜１１０℃にてＰＣｌ５（１．８２ｋｇ）で４時間処理する。このようにして得られた残渣を、塩化チオニル（１．１５ｋｇ）の存在下で６ＬｔのＮ−プロピルアルコールと共に１０時間還流する。１０時間後、過剰ｎ−プロピルアルコールを真空下で蒸留する。その結果生じた残渣を、１０％炭酸ナトリウム溶液で洗浄してｐＨを中性にし、トルエン（３Ｌｔ）で抽出した。トルエンを減圧下で除去し、唯一の生成物としてベンジル酸プロピルエステルエーテル７を、ほぼ８８％の収率（１．２０ｋｇ）で粘性液体として得る。得られた化合物のＮＭＲスペクトルは上記の通りである。別の実験で、ベンジル酸１（１ｋｇ）を、６ＬｔのＮ−プロピルアルコールと共にオキシ塩化リン（１．５０ｋｇ）で２４時間還流する。このようにして得られた反応混合物を上記のように処理し、唯一の生成物としてＮ−ジ−プロピルエステルエーテル７をほぼ９０％の収率（１．２３ｋｇ）で粘性液体として得た。（１．２３Ｋｇ）のエステルエーテルを、上記のようにＮ−メチル−４−ピペリジノール（３ｋｇ）と反応させ、上記のように処理して、９９〜１００％のアッセイを有する約０．８８ｋｇの塩酸プロピベリンを得た。
【００４１】
実施例３
ベンジル酸メチルエステル（０．２４１ｋｇ）を、塩化チオニル（１２５ｇ）で処理し、５０〜６０℃で３時間加熱する。その結果生じたクロロ化合物を、ｎ−プロピルアルコール（６Ｌｔ）と共に１０時間還流する。１０時間後、過剰ｎ−プロピルアルコールを真空下で蒸留する。その結果生じた残渣を、１０％炭酸ナトリウム溶液で洗浄してｐＨを中性にし、トルエン（３Ｌｔ）で抽出した。トルエンを減圧下で除去し、唯一の生成物としてベンジル酸プロピルエステルエーテル７（Ｒ’＝ＯＣＨ３）を、ほぼ８８％の収率（１．２０ｋｇ）で粘性液体として得る。実施例３から得られた７（１．２３ｋｇ）を、上記のようにＮ−メチル−４−ピペリジノール（３ｋｇ）と反応させ、上記のように処理して、９９〜１００％のアッセイを有する約０．８９ｋｇの塩酸プロピベリンを得た。
【００４２】
実施例４：
７（１．２３ｋｇ）を、Ｎ−メチル−４−ピペリジノール（３ｋｇ）並びに触媒量のナトリウムｔ−ブトキシド（２５０ｇ）及び塩化テトラブチルアンモニウム（５０ｇ）で処理し、室温にて３日間窒素下で撹拌する。３日間の終わりで、ＴＬＣ薄層クロマトグラフィー（１：１、アセトン：クロロホルム）は、ほぼ８０〜９０％の反応変換率を示す。ＴＬＣが十分であれば、塩化アンモニウム（４００ｇ）を添加してｐＨをほぼ中性にする。過剰Ｎ−メチル−４−ピペリジノールを、約５ｍｍの圧力の高真空下で回収する。このようにして得られた残渣を、トルエン（４Ｌｔ）で抽出し、水（２Ｌｔ）で３回洗浄する。トルエンを減圧下で除去して、１．５ｋｇの粗生成物（ほぼ１００％）を得た。残渣をアセトン（１：６〜７）に溶解し、チャコール処理し（１０重量％）、塩酸で処理することにより、これを塩酸プロピベリンに変換し、２１６〜２１８℃で融解し、９９．００〜１００．００％のアッセイ及び９９．５０％を超えるＨＰＬＣ純度を有する、０．９ｋｇ〜１．２０ｋｇのほぼ白色のプロピベリンＨＣｌを得ることができる。
【００４３】
実施例５：
７（１．２３ｋｇ）を、Ｎ−メチル−４−ピペリジノール（３ｋｇ）並びに触媒量のナトリウムｔ−ブトキシド（２５０ｇ）及び臭化トリフェニルホスホニウム（５０ｇ）で処理し、室温にて３日間窒素下で撹拌する。３日間の終わりで、ＴＬＣ薄層クロマトグラフィー（１：１、アセトン：クロロホルム）は、ほぼ８０〜９０％の反応変換率を示す。ＴＬＣが十分であれば、塩化アンモニウム（４００ｇ）を添加してｐＨをほぼ中性にする。過剰Ｎ−メチル−４−ピペリジノールを、約５ｍｍの圧力の高真空下で回収する。このようにして得られた残渣を、トルエン（４Ｌｔ）で抽出し、水（２Ｌｔ）で３回洗浄する。トルエンを減圧下で除去して、１．５ｋｇの粗生成物（ほぼ１００％）を得た。残渣をアセトン（１：６〜７）に溶解し、チャコール処理し（１０重量％）、塩酸で処理することにより、これを塩酸プロピベリンに変換し、２１６〜２１８℃で融解し、９９．００〜１００．００％のアッセイ及び９９．５０％を超えるＨＰＬＣ純度を有する、０．９ｋｇ〜１．２０ｋｇのほぼ白色のプロピベリンＨＣｌを得ることができる。
【００４４】
実施例６
７（１．２３ｋｇ）を、Ｎ−メチル−４−ピペリジノール（３ｋｇ）並びに触媒量のナトリウムｔ−ブトキシド（２５０ｇ）及びポリエチレングリコール−４００（５０ｇ）で処理し、室温にて３日間窒素下で撹拌する。３日間の終わりで、ＴＬＣ薄層クロマトグラフィー（１：１、アセトン：クロロホルム）は、ほぼ８０〜９０％の反応変換率を示す。ＴＬＣが十分であれば、塩化アンモニウム（４００ｇ）を添加してｐＨをほぼ中性にする。過剰Ｎ−メチル−４−ピペリジノールを、約５ｍｍの圧力の高真空下で回収する。このようにして得られた残渣を、トルエン（４Ｌｔ）で抽出し、水（２Ｌｔ）で３回洗浄する。トルエンを減圧下で除去して、１．５ｋｇの粗生成物（ほぼ１００％）を得た。残渣をアセトン（１：６〜７）に溶解し、チャコール処理し（１０重量％）、塩酸で処理することにより、これを塩酸プロピベリンに変換し、２１６〜２１８℃で融解し、９９．００〜１００．００％のアッセイ及び９９．５０％を超えるＨＰＬＣ純度を有する、０．９ｋｇ〜１．２０ｋｇのほぼ白色のプロピベリンＨＣｌを得ることができる。
【００４５】
本発明の主な利点は以下の通りである：
１．本発明は、純粋な塩酸プロピベリンをもたらす。
２．本プロセスは、最終生成物の高い全収率をもたらす。
３．本プロセスは、必要に応じて規模拡大が容易である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩酸プロピベリンを合成するためのプロセスであって、Ｎ−ジ−プロピルエステルエーテル７を含み、前記エステルを、不活性ガス下にて長期間絶えず撹拌しながらＮ−メチル−４−ピペリジノール及び触媒で処理し、前記反応の終了時に無機クロリドを添加してｐＨを中性にし、前記反応物を真空にかけて過剰Ｎ−メチル−４−ピペリジノールを回収して残渣を得、前記残渣を第１の有機溶媒で更に抽出し、水で洗浄し、前記抽出の後、減圧下で前記残渣を処理して有機溶媒を除去し、粗生成物を得、前記粗生成物を第２の有機溶媒に溶解し、チャコール処理し、塩酸で処理することにより更に処理して、塩酸プロピベリンを得るプロセス。
【請求項２】
使用される前記触媒が、相間移動触媒を伴うカリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシドである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記相間移動触媒が、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラホスホニウム、ポリエチレングリコール、アンモニウム、又はホスホニウム塩からなる群から選択される、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記不活性ガスが、窒素、アルゴン、ヘリウムである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
前記撹拌が、１〜３日間実施される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項６】
前記反応媒質を中和するための前記無機クロリドが、塩化アンモニウムである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項７】
前記第１の有機溶媒がトルエンである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項８】
前記第２の有機溶媒がアセトンである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項９】
請求項１に記載のＮ−ジ−プロピルエステルエーテル７を合成するためのプロセスであって、無機酸試薬、有機試薬、無機塩、塩化チオニルの存在下でベンジル酸１及びアルコールを使用することを含み、前記触媒及び試薬の存在下にて、１０〜２００％の範囲のモル比の割合でＮ−プロピルアルコールと共にベンジル酸１を還流し、Ｎ−ジ−プロピルエステルエーテル７を粘性液体として生成することを更に含むプロセス。
【請求項１０】
前記アルコールが、Ｎプロピルアルコールである、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１１】
アルコールが、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、及びそれらの任意の組合せと混合される、請求項９及び請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
無機酸が硫酸である、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記無機塩がオキシ塩化リンである、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記エステルの収率が、少なくとも９０％である、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１】
塩酸プロピベリンを合成するためのプロセスであって、Ｎ−ジ−プロピルエステルエーテル７を含み、前記エステルを、不活性ガス下にて長期間絶えず撹拌しながらＮ−メチル−４−ピペリジノール及び触媒で処理し、前記反応の終了時に無機クロリドを添加してｐＨを中性にし、前記反応物を真空にかけて過剰Ｎ−メチル−４−ピペリジノールを回収して残渣を得、前記残渣を第１の有機溶媒で更に抽出し、水で洗浄し、前記抽出の後、減圧下で前記残渣を処理して有機溶媒を除去し、粗生成物を得、前記粗生成物を第２の有機溶媒に溶解し、チャコール処理し、塩酸で処理することにより更に処理して、塩酸プロピベリンを得るプロセス。
【請求項２】
使用される前記触媒が、相間移動触媒を伴うカリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシドである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記相間移動触媒が、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラホスホニウム、ポリエチレングリコール、アンモニウム、又はホスホニウム塩からなる群から選択される、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記不活性ガスが、窒素、アルゴン、ヘリウムである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
前記撹拌が、１〜３日間実施される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項６】
前記反応媒質を中和するための前記無機クロリドが、塩化アンモニウムである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項７】
前記第１の有機溶媒がトルエンである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項８】
前記第２の有機溶媒がアセトンである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項９】
請求項１に記載のＮ−ジ−プロピルエステルエーテル７を合成するためのプロセスであって、無機酸試薬、有機試薬、無機塩、塩化チオニルの存在下でベンジル酸１及びアルコールを使用することを含み、前記触媒及び試薬の存在下にて、１０〜２００％の範囲のモル比の割合でＮ−プロピルアルコールと共にベンジル酸１を還流し、Ｎ−ジ−プロピルエステルエーテル７を粘性液体として生成することを更に含むプロセス。
【請求項１０】
前記アルコールが、Ｎプロピルアルコールである、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１１】
アルコールが、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、及びそれらの任意の組合せと混合される、請求項９及び請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
無機酸が硫酸である、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記無機塩がオキシ塩化リンである、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記エステルの収率が、少なくとも９０％である、請求項９に記載のプロセス。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公表番号】特表２０１２−５３００５０（Ｐ２０１２−５３００５０Ａ）
【公表日】平成２４年１１月２９日（２０１２．１１．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１４５５８（Ｐ２０１２−５１４５５８）
【出願日】平成２２年４月３０日（２０１０．４．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２０１０／０５１９１１
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／１１４１９５
【国際公開日】平成２３年９月２２日（２０１１．９．２２）
【出願人】（５１１２８８１４２）
【氏名又は名称原語表記】ＡＮＤＡＧＡＲ ＲＡＭＡＫＲＩＳＨＮＡ，Ｒａｍｅｓｈａ
【住所又は居所原語表記】Ｎｏ １５，Ｒ Ｌ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍ，ＫＨＢ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ａｒｅａ，Ｙｅｌａｈａｎｋａ Ｎｅｗ Ｔｏｗｎ，Ｂａｎｇａｌｏｒｅ ５６０ １０６ Ｉｎｄｉａ
【出願人】（５１１２８８１６４）
【氏名又は名称原語表記】ＲＯＹ，Ａｎｊａｎ Ｋｕｍａｒ
【住所又は居所原語表記】Ｎｏ １５，Ｒ Ｌ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍ，ＫＨＢ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ａｒｅａ，Ｙｅｌａｈａｎｋａ Ｎｅｗ Ｔｏｗｎ，Ｂａｎｇａｌｏｒｅ ５６０ １０６ Ｉｎｄｉａ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１１月２９日（２０１２．１１．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年４月３０日（２０１０．４．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２０１０／０５１９１１
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／１１４１９５
【国際公開日】平成２３年９月２２日（２０１１．９．２２）
【出願人】（５１１２８８１４２）
【氏名又は名称原語表記】ＡＮＤＡＧＡＲ ＲＡＭＡＫＲＩＳＨＮＡ，Ｒａｍｅｓｈａ
【住所又は居所原語表記】Ｎｏ １５，Ｒ Ｌ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍ，ＫＨＢ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ａｒｅａ，Ｙｅｌａｈａｎｋａ Ｎｅｗ Ｔｏｗｎ，Ｂａｎｇａｌｏｒｅ ５６０ １０６ Ｉｎｄｉａ
【出願人】（５１１２８８１６４）
【氏名又は名称原語表記】ＲＯＹ，Ａｎｊａｎ Ｋｕｍａｒ
【住所又は居所原語表記】Ｎｏ １５，Ｒ Ｌ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍ，ＫＨＢ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ａｒｅａ，Ｙｅｌａｈａｎｋａ Ｎｅｗ Ｔｏｗｎ，Ｂａｎｇａｌｏｒｅ ５６０ １０６ Ｉｎｄｉａ
【Ｆターム（参考）】
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