外因的刺激型制御放出物質体およびその使用
本開示により、外因性標的分子に結合する多価架橋剤、およびコンジュゲート枠組構造に結合された２つ以上の個別の親和性リガンドを含むコンジュゲートを含む架橋物質体であって、該２つ以上の親和性リガンドは、該架橋剤との結合に関して該外因性標的分子と競合し、異なるコンジュゲート上の親和性リガンドと該架橋剤間の非共有結合性相互作用の結果、該物質体内で該コンジュゲートが架橋される架橋物質体を提供する。また、該コンジュゲートは薬物も含む。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
外因性標的分子に結合する多価架橋剤、および
薬物と、コンジュゲート枠組構造に結合された２つ以上の個別の親和性リガンドとを含むコンジュゲートを含む架橋物質体であって、
該２つ以上の親和性リガンドは、該架橋剤との結合に関して該外因性標的分子と競合し、異なるコンジュゲート上の親和性リガンドと該架橋剤間の非共有結合性相互作用の結果、該物質体内で該コンジュゲートが架橋される、
架橋物質体。
【請求項２】
外因性標的分子が糖質を含む、請求項１に記載の物質体。
【請求項３】
外因性標的分子がα−メチル−マンノースである、請求項２に記載の物質体。
【請求項４】
コンジュゲートの親和性リガンドが糖質を含む、請求項２に記載の物質体。
【請求項５】
コンジュゲートの親和性リガンドが、グルコース、マンノース、グルコサミン、マンノサミン、メチルグルコース、メチルマンノース、エチルグルコース、およびエチルマンノースから選択される糖質を含む、請求項４に記載の物質体。
【請求項６】
コンジュゲートの親和性リガンドが、ビマンノースまたはトリマンノースを含む、請求項４に記載の物質体。
【請求項７】
コンジュゲートの親和性リガンドが、アミノエチルグルコース（ＡＥＧ）、アミノエチルマンノース（ＡＥＭ）、アミノエチルビマンノース（ＡＥＢＭ）またはアミノエチルトリマンノース（ＡＥＴＭ）を含む、請求項４に記載の物質体。
【請求項８】
コンジュゲートの親和性リガンドが、糖質とリンカーを含み、該糖質が該リンカーにアノマー炭素を介して共有結合されている、請求項４に記載の物質体。
【請求項９】
アノマー炭素がαアノマーである、請求項８に記載の物質体。
【請求項１０】
多価架橋剤がポリペプチドを含む、請求項１に記載の物質体。
【請求項１１】
多価架橋剤がレクチンを含む、請求項１０に記載の物質体。
【請求項１２】
レクチンがＣｏｎ Ａレクチンである、請求項１１に記載の物質体。
【請求項１３】
レクチンが化学修飾されている、請求項１１に記載の物質体。
【請求項１４】
レクチンがペグ化されている、請求項１３に記載の物質体。
【請求項１５】
レクチンが認識エレメントに共有結合されており、該認識エレメントは、外因性の標的分子および該コンジュゲートの親和性リガンドと、レクチンに対する結合に関して競合するものであり、該レクチンは、該認識エレメントに対してよりも該コンジュゲートの親和性リガンドに対して高い親和性を有するものである、請求項１３に記載の物質体。
【請求項１６】
外因性標的分子が糖質であり、該コンジュゲートの親和性リガンドと認識エレメントがどちらも糖質を含む、請求項１５に記載の物質体。
【請求項１７】
認識エレメントが該レクチンに、式：
【化１】
（式中、
Ｒ３は、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＯ２、およびハロゲンからなる群より選択され；
ＸＬは共有結合であるか、または二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和の任意選択で置換されているＣ１−２０炭化水素鎖であり、ここで、ＸＬの１つ以上のメチレン単位は、任意選択で独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）−、複素環式基、アリール基、またはヘテロアリール基で置き換えられており；
存在するＲ’は各々、独立して、水素、適切な保護基、またはアシル部分、アリールアルキル部分、脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分もしくはヘテロ脂肪族部分である）
の光励起性リンカーを用いて共有結合される、請求項１５に記載の物質体。
【請求項１８】
認識エレメントが該レクチンに、式：
【化２】
（式中、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−ＣＦ３であり；
ＸＬは共有結合であるか、または二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和の、場合により置換されているＣ１−２０炭化水素鎖であり、ここで、ＸＬの１つ以上のメチレン単位は、場合により独立して、−０−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ０２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）−、複素環式基、アリール基、またはヘテロアリール基で置き換えられており；
存在するＲ’は各々、独立して、水素、適切な保護基、またはアシル部分、アリールアルキル部分、脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分もしくはヘテロ脂肪族部分である）
の光励起性リンカーを用いて共有結合される、請求項１５に記載の物質体。
【請求項１９】
多価架橋剤がペプチドアプタマーを含む、請求項１０に記載の物質体。
【請求項２０】
多価架橋剤がポリヌクレオチドアプタマーを含む、請求項１に記載の物質体。
【請求項２１】
薬物が抗糖尿病薬である、請求項１に記載の物質体。
【請求項２２】
薬物がインスリン分子である、請求項１に記載の物質体。
【請求項２３】
薬物がインスリン感受性改善薬である、請求項１に記載の物質体。
【請求項２４】
薬物がインスリン分泌促進薬（ｓｅｃｒｅｔａｔｏｇｕｅ）である、請求項１に記載の物質体。
【請求項２５】
コンジュゲート枠組構造がポリマー系である、請求項１に記載の物質体。
【請求項２６】
コンジュゲート枠組構造がポリマー系でない、請求項１に記載の物質体。
【請求項２７】
コンジュゲート枠組構造が分岐型または超分岐型である、請求項１に記載の物質体。
【請求項２８】
コンジュゲート枠組構造が多糖を含む、請求項１に記載の物質体。
【請求項２９】
コンジュゲートが一般式：
【化３】
（式中、
Ｒｘは、水素または任意選択で置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｚ１は、任意選択で置換されている二価のＣ１−１０炭化水素鎖であり、ここで、Ｚ１の１、２、３、４または５個のメチレン単位は、任意選択で独立して、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−（Ｃ＝ＮＲａ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−（ＣＲｂ＝ＣＲｂ）−、−（Ｎ＝Ｎ）−、任意選択で置換されているアリーレン部分または任意選択で置換されているヘテロアリーレン部分から選択される１つ以上の基で置き換えられており、式中、Ｒａは、水素、任意選択で置換されている脂肪族、任意選択で置換されているヘテロ脂肪族、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、または適当なアミノ保護基であり、Ｒｂは、水素、任意選択で置換されている脂肪族、任意選択で置換されているヘテロ脂肪族、任意選択で置換されているアリール、または任意選択で置換されているヘテロアリールであり；
存在するＸ１は各々、独立して、−ＯＲＣまたは−Ｎ（Ｒｄ）２であり、式中、Ｒｃは、水素、任意選択で置換されている脂肪族、任意選択で置換されているヘテロ脂肪族、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、適当なヒドロキシル保護基、カチオン基、または親和性リガンドであり、各Ｒｄは、独立して、水素、任意選択で置換されている脂肪族、任意選択で置換されているヘテロ脂肪族、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、適当なアミノ保護基、または親和性リガンドであるが、存在するＸ１の少なくとも２つは親和性リガンドを含むものとし；
Ｙ１は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されている脂肪族、任意選択で置換されているヘテロ脂肪族、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、−ＯＲｅまたは−ＳＲｅであり、式中、Ｒｅは、水素、任意選択で置換されている脂肪族、任意選択で置換されているヘテロ脂肪族、任意選択で置換されているアリール、または任意選択で置換されているヘテロアリールであり；
ｒは、５〜２５（両端を含む）の整数であり；
Ｗ１は、薬物であり；
【化４】
は、共有結合性の単結合または二重結合に相当する）
のものである、請求項１に記載の物質体。
【請求項３０】
コンジュゲートが一般式：
【化５】
（式中、［（Ａ−Ｔ）］
は各々、コンジュゲート内の存在し得る分岐部を表し；
（Ａ−Ｔ）は各々、該コンジュゲートの分岐内の存在し得る反復部を表し；
−Ａ−は各々、独立して、共有結合、炭素原子、ヘテロ原子、またはアシル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式からなる群より選択される任意選択で置換されている基であり；
存在するＴは各々、独立して、共有結合であるか、または二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和の任意選択で置換されているＣ１−３０炭化水素鎖であり、ここで、Ｔの１つ以上のメチレン単位は、任意選択で独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、複素環式基、アリール基またはヘテロアリール基で置き換えられており；
存在するＲは各々、独立して、水素、適当な保護基、またはアシル部分、アリールアルキル部分、脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分もしくはヘテロ脂肪族部分であり；
−Ｂは、−Ｔ−ＬＢ−Ｘであり；
存在するＸは各々、独立して、親和性リガンドであり；
存在するＬＢは各々、独立して、共有結合であるか、またはＴとＸとの共有結合性コンジュゲーションに由来する基であり；
−Ｄは、−Ｔ−ＬＤ−Ｗであり；
存在するＷは各々、独立して、薬物であり；
存在するＬＤは各々、独立して、共有結合であるか、またはＴとＷとの共有結合性コンジュゲーションに由来する基であり；
ｋは、２〜１１（両端を含む）の整数であり、コンジュゲート内にｋ−分岐部が少なくとも２つあることを規定し；
ｑは、１〜４（両端を含む）の整数であり；
ｋ＋ｑは、３〜１２（両端を含む）の整数であり；
存在するｐは各々、独立して、１〜５（両端を含む）の整数であり；
存在するｎは各々、独立して、０〜５（両端を含む）の整数であり；
存在するｍは各々、独立して、１〜５（両端を含む）の整数であり；
存在するｖは各々、独立して、０〜５（両端を含む）の整数であるが、各ｋ−分岐部において、存在する少なくとも１つのｎは≧１であり、存在する少なくとも１つのｖは≧１であるものとする）
のものである、請求項１に記載の物質体。
【請求項３１】
ＸおよびＷがそれぞれ存在しないコンジュゲートの分子量が１０，０００Ｄａ未満である、請求項２９または３０に記載の物質体。
【請求項３２】
ＸおよびＷがそれぞれ存在しないコンジュゲートの分子量が約３００〜約５，０００Ｄａの範囲である、請求項３１に記載の物質体。
【請求項３３】
ＸおよびＷがそれぞれ存在しないコンジュゲートの分子量が約３００〜約８００Ｄａの範囲である、請求項３１に記載の物質体。
【請求項３４】
１５０ｍＭのＮａＣｌを含み、外因性標的分子を含まない、３７ＣでｐＨ７の２５ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液に入れたとき不溶性である、請求項１に記載の物質体。
【請求項３５】
コンジュゲートが該物質体から、外因性標的分子の濃度に依存性の速度で、または外因性標的分子の濃度に依存性の程度まで放出される、請求項１に記載の物質体。
【請求項３６】
外因性標的分子がα−メチル−マンノースである、請求項３５に記載の物質体。
【請求項３７】
５０ｒｐｍでＵＳＰ溶出試験法ＩＩを使用し、３７Ｃで通常のヒト血清中に６時間入れたとき、実質的に不溶性のままである、請求項３６に記載の物質体。
【請求項３８】
５０ｒｐｍでＵＳＰ溶出試験法ＩＩを使用し、３７Ｃで通常のヒト血清中に６時間入れたとき、１０％未満の物質体が溶解する、請求項３６に記載の物質体。
【請求項３９】
５０ｒｐｍでＵＳＰ溶出試験法ＩＩを使用し、１５０ｍＭのＮａＣｌおよび４００ｍｇ／ｄＬのグルコースを含む３７ＣでｐＨ７，２５ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液に６時間入れたとき、実質的に不溶性のままである、請求項３６に記載の物質体。
【請求項４０】
５０ｒｐｍでＵＳＰ溶出試験法ＩＩを使用し、１５０ｍＭのＮａＣｌおよび４００ｍｇ／ｄＬのグルコースを含む３７ＣでｐＨ７，２５ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液に６時間入れたとき、１０％未満の物質体が溶解する、請求項３６に記載の物質体。
【請求項４１】
患者に請求項１〜４０いずれか一項に記載の物質体を投与すること、および続いて、刺激量の外因性標的分子を該患者に投与することを含む方法。
【請求項４２】
該物質体が皮下注射によって投与される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
コンジュゲートが、該枠組構造に結合させたインスリン分子を含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
該物質体が、インスリン分子の平均日用量が１０〜２００Ｕの範囲となるように投与される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
該物質体が毎日投与される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
該物質体が毎週投与される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
該物質体が毎月投与される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
患者がインスリン感受性改善薬も受けている、請求項４４に記載の方法。
【請求項４９】
患者がインスリン分泌促進薬も受けている、請求項４４に記載の方法。
【請求項５０】
該物質体と外因性標的分子が異なる経路によって投与される、請求項４１に記載の方法。
【請求項５１】
該物質体が皮下（ｓｕｂｕｃｔａｎｅｏｕｓ）注射によって投与され、外因性標的分子が経口投与される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
該物質体と外因性標的分子の相対投与頻度が異なる、請求項４１に記載の方法。
【請求項５３】
外因性標的分子が該物質体よりも高頻度で投与される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
該物質体が毎日投与され、外因性標的分子が１日１回より多く投与される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
該物質体が週２回、毎週、隔週または毎月投与され、外因性標的分子が毎日投与される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
該物質体が毎月投与され、外因性標的分子が週２回、毎週、または隔週投与される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５７】
該物質体が毎週投与され、外因性標的分子が毎日投与される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５８】
該物質体が毎月投与され、外因性標的分子が毎日投与される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５９】
該物質体が毎月投与され、外因性標的分子が毎週投与される、請求項５３に記載の方法。
【請求項６０】
外因性標的分子が糖質である、請求項４１〜５９いずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
外因性標的分子がα−メチル−マンノースである、請求項６０に記載の方法。
【請求項１】
外因性標的分子に結合する多価架橋剤、および
薬物と、コンジュゲート枠組構造に結合された２つ以上の個別の親和性リガンドとを含むコンジュゲートを含む架橋物質体であって、
該２つ以上の親和性リガンドは、該架橋剤との結合に関して該外因性標的分子と競合し、異なるコンジュゲート上の親和性リガンドと該架橋剤間の非共有結合性相互作用の結果、該物質体内で該コンジュゲートが架橋される、
架橋物質体。
【請求項２】
外因性標的分子が糖質を含む、請求項１に記載の物質体。
【請求項３】
外因性標的分子がα−メチル−マンノースである、請求項２に記載の物質体。
【請求項４】
コンジュゲートの親和性リガンドが糖質を含む、請求項２に記載の物質体。
【請求項５】
コンジュゲートの親和性リガンドが、グルコース、マンノース、グルコサミン、マンノサミン、メチルグルコース、メチルマンノース、エチルグルコース、およびエチルマンノースから選択される糖質を含む、請求項４に記載の物質体。
【請求項６】
コンジュゲートの親和性リガンドが、ビマンノースまたはトリマンノースを含む、請求項４に記載の物質体。
【請求項７】
コンジュゲートの親和性リガンドが、アミノエチルグルコース（ＡＥＧ）、アミノエチルマンノース（ＡＥＭ）、アミノエチルビマンノース（ＡＥＢＭ）またはアミノエチルトリマンノース（ＡＥＴＭ）を含む、請求項４に記載の物質体。
【請求項８】
コンジュゲートの親和性リガンドが、糖質とリンカーを含み、該糖質が該リンカーにアノマー炭素を介して共有結合されている、請求項４に記載の物質体。
【請求項９】
アノマー炭素がαアノマーである、請求項８に記載の物質体。
【請求項１０】
多価架橋剤がポリペプチドを含む、請求項１に記載の物質体。
【請求項１１】
多価架橋剤がレクチンを含む、請求項１０に記載の物質体。
【請求項１２】
レクチンがＣｏｎ Ａレクチンである、請求項１１に記載の物質体。
【請求項１３】
レクチンが化学修飾されている、請求項１１に記載の物質体。
【請求項１４】
レクチンがペグ化されている、請求項１３に記載の物質体。
【請求項１５】
レクチンが認識エレメントに共有結合されており、該認識エレメントは、外因性の標的分子および該コンジュゲートの親和性リガンドと、レクチンに対する結合に関して競合するものであり、該レクチンは、該認識エレメントに対してよりも該コンジュゲートの親和性リガンドに対して高い親和性を有するものである、請求項１３に記載の物質体。
【請求項１６】
外因性標的分子が糖質であり、該コンジュゲートの親和性リガンドと認識エレメントがどちらも糖質を含む、請求項１５に記載の物質体。
【請求項１７】
認識エレメントが該レクチンに、式：
【化１】
（式中、
Ｒ３は、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＯ２、およびハロゲンからなる群より選択され；
ＸＬは共有結合であるか、または二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和の任意選択で置換されているＣ１−２０炭化水素鎖であり、ここで、ＸＬの１つ以上のメチレン単位は、任意選択で独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）−、複素環式基、アリール基、またはヘテロアリール基で置き換えられており；
存在するＲ’は各々、独立して、水素、適切な保護基、またはアシル部分、アリールアルキル部分、脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分もしくはヘテロ脂肪族部分である）
の光励起性リンカーを用いて共有結合される、請求項１５に記載の物質体。
【請求項１８】
認識エレメントが該レクチンに、式：
【化２】
（式中、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−ＣＦ３であり；
ＸＬは共有結合であるか、または二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和の、場合により置換されているＣ１−２０炭化水素鎖であり、ここで、ＸＬの１つ以上のメチレン単位は、場合により独立して、−０−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ０２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）−、複素環式基、アリール基、またはヘテロアリール基で置き換えられており；
存在するＲ’は各々、独立して、水素、適切な保護基、またはアシル部分、アリールアルキル部分、脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分もしくはヘテロ脂肪族部分である）
の光励起性リンカーを用いて共有結合される、請求項１５に記載の物質体。
【請求項１９】
多価架橋剤がペプチドアプタマーを含む、請求項１０に記載の物質体。
【請求項２０】
多価架橋剤がポリヌクレオチドアプタマーを含む、請求項１に記載の物質体。
【請求項２１】
薬物が抗糖尿病薬である、請求項１に記載の物質体。
【請求項２２】
薬物がインスリン分子である、請求項１に記載の物質体。
【請求項２３】
薬物がインスリン感受性改善薬である、請求項１に記載の物質体。
【請求項２４】
薬物がインスリン分泌促進薬（ｓｅｃｒｅｔａｔｏｇｕｅ）である、請求項１に記載の物質体。
【請求項２５】
コンジュゲート枠組構造がポリマー系である、請求項１に記載の物質体。
【請求項２６】
コンジュゲート枠組構造がポリマー系でない、請求項１に記載の物質体。
【請求項２７】
コンジュゲート枠組構造が分岐型または超分岐型である、請求項１に記載の物質体。
【請求項２８】
コンジュゲート枠組構造が多糖を含む、請求項１に記載の物質体。
【請求項２９】
コンジュゲートが一般式：
【化３】
（式中、
Ｒｘは、水素または任意選択で置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｚ１は、任意選択で置換されている二価のＣ１−１０炭化水素鎖であり、ここで、Ｚ１の１、２、３、４または５個のメチレン単位は、任意選択で独立して、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−（Ｃ＝ＮＲａ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−（ＣＲｂ＝ＣＲｂ）−、−（Ｎ＝Ｎ）−、任意選択で置換されているアリーレン部分または任意選択で置換されているヘテロアリーレン部分から選択される１つ以上の基で置き換えられており、式中、Ｒａは、水素、任意選択で置換されている脂肪族、任意選択で置換されているヘテロ脂肪族、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、または適当なアミノ保護基であり、Ｒｂは、水素、任意選択で置換されている脂肪族、任意選択で置換されているヘテロ脂肪族、任意選択で置換されているアリール、または任意選択で置換されているヘテロアリールであり；
存在するＸ１は各々、独立して、−ＯＲＣまたは−Ｎ（Ｒｄ）２であり、式中、Ｒｃは、水素、任意選択で置換されている脂肪族、任意選択で置換されているヘテロ脂肪族、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、適当なヒドロキシル保護基、カチオン基、または親和性リガンドであり、各Ｒｄは、独立して、水素、任意選択で置換されている脂肪族、任意選択で置換されているヘテロ脂肪族、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、適当なアミノ保護基、または親和性リガンドであるが、存在するＸ１の少なくとも２つは親和性リガンドを含むものとし；
Ｙ１は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されている脂肪族、任意選択で置換されているヘテロ脂肪族、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、−ＯＲｅまたは−ＳＲｅであり、式中、Ｒｅは、水素、任意選択で置換されている脂肪族、任意選択で置換されているヘテロ脂肪族、任意選択で置換されているアリール、または任意選択で置換されているヘテロアリールであり；
ｒは、５〜２５（両端を含む）の整数であり；
Ｗ１は、薬物であり；
【化４】
は、共有結合性の単結合または二重結合に相当する）
のものである、請求項１に記載の物質体。
【請求項３０】
コンジュゲートが一般式：
【化５】
（式中、［（Ａ−Ｔ）］
は各々、コンジュゲート内の存在し得る分岐部を表し；
（Ａ−Ｔ）は各々、該コンジュゲートの分岐内の存在し得る反復部を表し；
−Ａ−は各々、独立して、共有結合、炭素原子、ヘテロ原子、またはアシル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式からなる群より選択される任意選択で置換されている基であり；
存在するＴは各々、独立して、共有結合であるか、または二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和の任意選択で置換されているＣ１−３０炭化水素鎖であり、ここで、Ｔの１つ以上のメチレン単位は、任意選択で独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、複素環式基、アリール基またはヘテロアリール基で置き換えられており；
存在するＲは各々、独立して、水素、適当な保護基、またはアシル部分、アリールアルキル部分、脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分もしくはヘテロ脂肪族部分であり；
−Ｂは、−Ｔ−ＬＢ−Ｘであり；
存在するＸは各々、独立して、親和性リガンドであり；
存在するＬＢは各々、独立して、共有結合であるか、またはＴとＸとの共有結合性コンジュゲーションに由来する基であり；
−Ｄは、−Ｔ−ＬＤ−Ｗであり；
存在するＷは各々、独立して、薬物であり；
存在するＬＤは各々、独立して、共有結合であるか、またはＴとＷとの共有結合性コンジュゲーションに由来する基であり；
ｋは、２〜１１（両端を含む）の整数であり、コンジュゲート内にｋ−分岐部が少なくとも２つあることを規定し；
ｑは、１〜４（両端を含む）の整数であり；
ｋ＋ｑは、３〜１２（両端を含む）の整数であり；
存在するｐは各々、独立して、１〜５（両端を含む）の整数であり；
存在するｎは各々、独立して、０〜５（両端を含む）の整数であり；
存在するｍは各々、独立して、１〜５（両端を含む）の整数であり；
存在するｖは各々、独立して、０〜５（両端を含む）の整数であるが、各ｋ−分岐部において、存在する少なくとも１つのｎは≧１であり、存在する少なくとも１つのｖは≧１であるものとする）
のものである、請求項１に記載の物質体。
【請求項３１】
ＸおよびＷがそれぞれ存在しないコンジュゲートの分子量が１０，０００Ｄａ未満である、請求項２９または３０に記載の物質体。
【請求項３２】
ＸおよびＷがそれぞれ存在しないコンジュゲートの分子量が約３００〜約５，０００Ｄａの範囲である、請求項３１に記載の物質体。
【請求項３３】
ＸおよびＷがそれぞれ存在しないコンジュゲートの分子量が約３００〜約８００Ｄａの範囲である、請求項３１に記載の物質体。
【請求項３４】
１５０ｍＭのＮａＣｌを含み、外因性標的分子を含まない、３７ＣでｐＨ７の２５ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液に入れたとき不溶性である、請求項１に記載の物質体。
【請求項３５】
コンジュゲートが該物質体から、外因性標的分子の濃度に依存性の速度で、または外因性標的分子の濃度に依存性の程度まで放出される、請求項１に記載の物質体。
【請求項３６】
外因性標的分子がα−メチル−マンノースである、請求項３５に記載の物質体。
【請求項３７】
５０ｒｐｍでＵＳＰ溶出試験法ＩＩを使用し、３７Ｃで通常のヒト血清中に６時間入れたとき、実質的に不溶性のままである、請求項３６に記載の物質体。
【請求項３８】
５０ｒｐｍでＵＳＰ溶出試験法ＩＩを使用し、３７Ｃで通常のヒト血清中に６時間入れたとき、１０％未満の物質体が溶解する、請求項３６に記載の物質体。
【請求項３９】
５０ｒｐｍでＵＳＰ溶出試験法ＩＩを使用し、１５０ｍＭのＮａＣｌおよび４００ｍｇ／ｄＬのグルコースを含む３７ＣでｐＨ７，２５ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液に６時間入れたとき、実質的に不溶性のままである、請求項３６に記載の物質体。
【請求項４０】
５０ｒｐｍでＵＳＰ溶出試験法ＩＩを使用し、１５０ｍＭのＮａＣｌおよび４００ｍｇ／ｄＬのグルコースを含む３７ＣでｐＨ７，２５ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液に６時間入れたとき、１０％未満の物質体が溶解する、請求項３６に記載の物質体。
【請求項４１】
患者に請求項１〜４０いずれか一項に記載の物質体を投与すること、および続いて、刺激量の外因性標的分子を該患者に投与することを含む方法。
【請求項４２】
該物質体が皮下注射によって投与される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
コンジュゲートが、該枠組構造に結合させたインスリン分子を含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
該物質体が、インスリン分子の平均日用量が１０〜２００Ｕの範囲となるように投与される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
該物質体が毎日投与される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
該物質体が毎週投与される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
該物質体が毎月投与される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
患者がインスリン感受性改善薬も受けている、請求項４４に記載の方法。
【請求項４９】
患者がインスリン分泌促進薬も受けている、請求項４４に記載の方法。
【請求項５０】
該物質体と外因性標的分子が異なる経路によって投与される、請求項４１に記載の方法。
【請求項５１】
該物質体が皮下（ｓｕｂｕｃｔａｎｅｏｕｓ）注射によって投与され、外因性標的分子が経口投与される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
該物質体と外因性標的分子の相対投与頻度が異なる、請求項４１に記載の方法。
【請求項５３】
外因性標的分子が該物質体よりも高頻度で投与される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
該物質体が毎日投与され、外因性標的分子が１日１回より多く投与される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
該物質体が週２回、毎週、隔週または毎月投与され、外因性標的分子が毎日投与される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
該物質体が毎月投与され、外因性標的分子が週２回、毎週、または隔週投与される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５７】
該物質体が毎週投与され、外因性標的分子が毎日投与される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５８】
該物質体が毎月投与され、外因性標的分子が毎日投与される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５９】
該物質体が毎月投与され、外因性標的分子が毎週投与される、請求項５３に記載の方法。
【請求項６０】
外因性標的分子が糖質である、請求項４１〜５９いずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
外因性標的分子がα−メチル−マンノースである、請求項６０に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公表番号】特表２０１２−５１６３３９（Ｐ２０１２−５１６３３９Ａ）
【公表日】平成２４年７月１９日（２０１２．７．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４８２５１（Ｐ２０１１−５４８２５１）
【出願日】平成２２年１月２７日（２０１０．１．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２２２２５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０８８２６８
【国際公開日】平成２２年８月５日（２０１０．８．５）
【出願人】（５１１１８１２８９）スマートセルズ・インコーポレイテツド (7)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年７月１９日（２０１２．７．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１月２７日（２０１０．１．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２２２２５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０８８２６８
【国際公開日】平成２２年８月５日（２０１０．８．５）
【出願人】（５１１１８１２８９）スマートセルズ・インコーポレイテツド (7)
【Ｆターム（参考）】
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