子宮内膜がんのマーカー
本発明は、ACAA1、AP1M2、CGN、DDR1、EPS8L2、FASTKD1、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPFIBP2、PPP1R16A、RASSF7、RNF183、SIRT6、TJP3、EFEMP2、SOCS2、およびDCNに対応するバイオマーカーが、子宮内膜がんを有する患者からの試料と比較して対照試料においては差異的に発現し、それゆえに子宮内膜がんを検出するのに役立つという、驚くべき発見に関する。特にこれらのバイオマーカーは、優れた感度、特異度、および/または罹患個体を非罹患個体から分離する能力を有する。さらにまた、本発明者らは、原発子宮内膜がん腫瘍組織におけるこれらのバイオマーカーの差異的発現が、対照値と比較した子宮液試料におけるそれらの発現レベルと相関することも見いだした。したがってこれらのバイオマーカーは、それらが罹患個体からのいくつかの異なるタイプの試料において差異的に発現することが見いだされるという点で、ロバストである。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
子宮内膜がんを診断するためのインビトロ診断方法であって、（1）患者からの試料における、P4HB、GMIP、IKBKE、FASTKD1、DDR1、SIRT6、PHKG2、ACAA1、AP1M2、EPS8L2、P2RX4、PPFIBP2、PPP1R16A、CGN、RASSF7、RNF183、およびTJP3から選択される1〜17個のバイオマーカーのレベルを検出すること、ここで、対照値と比較した該1〜17個のバイオマーカーのレベルの増加は、子宮内膜がんの存在を示す、および/または（2）EFEMP2、SOCS2、およびDCNから選択される1〜3個のバイオマーカーのレベルを検出すること、ここで、対照値と比較したEFEMP2、SOCS2、および/またはDCNのレベルの減少は、子宮内膜がんの存在を示す、を含む方法。
【請求項２】
P4HBのレベルを検出することを含む、請求項1に記載のインビトロ診断方法。
【請求項３】
EFEMP2のレベルを検出することを含む、請求項1に記載のインビトロ診断方法。
【請求項４】
IKBKEのレベルを検出することを含む、請求項1に記載のインビトロ方法。
【請求項５】
GMIPのレベルを検出することを含む、請求項1に記載のインビトロ診断方法。
【請求項６】
GMIP、IKBKE、またはEFEMP2のうちの1つ以上のレベルを検出することをさらに含む、請求項2に記載のインビトロ診断方法。
【請求項７】
P4HB、IKBKE、またはGMIPのうちの1つ以上のレベルを検出することをさらに含む、請求項3に記載のインビトロ診断方法。
【請求項８】
GMIP、EFEMP2、またはP4HBのうちの1つ以上のレベルを検出することをさらに含む、請求項4に記載のインビトロ診断方法。
【請求項９】
FASTKD1のレベルを検出することをさらに含む、請求項2〜8のいずれか一項に記載のインビトロ診断方法。
【請求項１０】
DDR1のレベルを検出することをさらに含む、請求項2〜9のいずれか一項に記載のインビトロ診断方法。
【請求項１１】
SIRT6のレベルを検出することをさらに含む、請求項2〜10のいずれか一項に記載のインビトロ診断方法。
【請求項１２】
PHKG2のレベルを検出することをさらに含む、請求項2〜11のいずれか一項に記載のインビトロ診断方法。
【請求項１３】
ACAA1、AP1M2、EPS8L2、P2RX4、PPFIBP2、PPP1R16A、CGN、RASSF7、RNF183、TJP3、SOCS2、およびDCNから選択される1〜12個のバイオマーカーのレベルを検出することをさらに含む、請求項2〜12のいずれか一項に記載のインビトロ診断方法。
【請求項１４】
該患者が子宮内膜がんの危険因子を有しているか、または子宮内膜がんのスクリーニングを受けている、請求項1〜13のいずれか一項に記載のインビトロ診断方法。
【請求項１５】
該患者からの該試料が、異常子宮出血を伴う患者からの（から得られる）試料であるか、該患者が異常子宮出血を患っている、請求項1〜14のいずれか一項に記載のインビトロ診断方法。
【請求項１６】
該患者からの該試料が、厚さの増加した子宮内膜を有する患者からの（から得られる）試料であるか、該患者が、厚さの増加した子宮内膜を有する、請求項1〜15のいずれか一項に記載のインビトロ診断方法。
【請求項１７】
該患者からの該試料が、閉経前、閉経期、または閉経後の患者からの（から得られる）試料であるか、該患者が閉経前、閉経期、または閉経後の患者である、請求項1〜16のいずれか一項に記載のインビトロ診断方法。
【請求項１８】
該患者が閉経前である、請求項17に記載のインビトロ診断方法。
【請求項１９】
該患者が閉経期である、請求項17に記載のインビトロ診断方法。
【請求項２０】
該患者が閉経後である、請求項17に記載のインビトロ診断方法。
【請求項２１】
該試料が、組織試料、血液および/または血清、ならびに子宮液から選択される、請求項1〜20のいずれか一項に記載のインビトロ診断方法。
【請求項２２】
該試料が子宮液試料である、請求項21に記載のインビトロ診断方法。
【請求項２３】
該子宮液試料が吸引によって得られる、請求項22に記載のインビトロ診断方法。
【請求項２４】
バイオマーカーのレベルが抗体で決定される、請求項1〜23のいずれか一項に記載のインビトロ診断方法。
【請求項２５】
バイオマーカーのレベルがRT-PCRによって決定される、請求項1〜23のいずれか一項に記載のインビトロ診断方法。
【請求項２６】
該マーカーが、P4HB、IKBKE、EFEMP2、SOCS2、FASTKD1、GMIP、DDR1、SIRT6、PHKG2、EPS8L2、およびPPP1R16A、P2RX4、RASSF7、およびTJP3から選択される、請求項1〜25のいずれか一項に記載のインビトロ診断方法。
【請求項２７】
該マーカーが、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPFIBP2、およびSOCS2から選択される、請求項1〜26のいずれか一項に記載のインビトロ診断方法。
【請求項２８】
該マーカーが、P4HB、RASSF7、RNF183およびIKBKEから選択される、請求項1〜26のいずれか一項に記載のインビトロ診断方法。
【請求項２９】
2〜20個のマーカーが検出される、請求項1〜28のいずれか一項に記載のインビトロ診断方法。
【請求項３０】
以下に挙げるマーカーの組合せが検出される、請求項1〜29のいずれか一項に記載のインビトロ診断方法：P4HB、EFEMP2、SIRT6、GMIP、FASTKD1およびDDR1。
【請求項３１】
以下に挙げるマーカーの組合せが検出される、請求項1〜29のいずれか一項に記載のインビトロ診断方法：P4HB、EFEMP2、SIRT6、GMIP、FASTKD1およびPHKG2。
【請求項３２】
以下に挙げるマーカーの組合せが検出される、請求項1〜29に記載のインビトロ診断方法：P4HB、EFEMP2、SIRT6、ACAA1、AP1M2、EPS8L2、IKBKE、P2RX4、PPFIBP2およびPPP1R16A。
【請求項３３】
1つ以上の追加バイオマーカーが検出される、請求項1〜32のいずれか一項に記載のインビトロ診断方法。
【請求項３４】
該1つ以上の追加バイオマーカーが、鑑別診断バイオマーカー、予後バイオマーカー、子宮内膜がんの検出に役立つバイオマーカー、子宮内膜がんを分類するためのバイオマーカー、および子宮内膜がんを検出するための補助バイオマーカーから選択される、請求項33に記載のインビトロ診断方法。
【請求項３５】
1つ以上の追加バイオマーカーが鑑別診断バイオマーカーから選択される、請求項33または34に記載のインビトロ診断方法。
【請求項３６】
1つ以上の補助バイオマーカーが予後マーカーから選択される、請求項33または34に記載のインビトロ診断方法。
【請求項３７】
1つ以上の補助バイオマーカーが子宮内膜がん分類マーカーから選択される、請求項33または34に記載のインビトロ診断方法。
【請求項３８】
子宮内膜がんの診断に使用するための、
IKBKE mRNA、cDNA、またはその相補鎖；
P4HB mRNA、cDNA、またはその相補鎖；
SOCS2 mRNA、cDNA、またはその相補鎖；
GMIP mRNA、cDNA、またはその相補鎖；
DDR1 mRNA、cDNA、またはその相補鎖；
EPS8L2 mRNA、cDNA、またはその相補鎖；および
PPP1R16A mRNA、cDNA、またはその相補鎖
から選択される核酸。
【請求項３９】
子宮内膜がんの診断に使用するための、
IKBKE用のプライマー；
P4HB用のプライマー；
SOCS2用のプライマー；
GMIP用のプライマー；
DDR1用のプライマー；
EPS8L2用のプライマー；および
PPP1R16A用のプライマー；
から選択される核酸。
【請求項４０】
子宮内膜がんの診断に使用するための、
IKBKE用のプローブ；
P4HB用のプローブ；
SOCS2用のプローブ；
GMIP用のプローブ；
DDR1用のプローブ；
EPS8L2用のプローブ；および
PPP1R16A用のプローブ；
から選択される核酸。
【請求項４１】
子宮内膜がんの診断に使用するための、請求項40に記載の2つ以上のプローブを含むキット。
【請求項４２】
子宮内膜がんの診断に使用するための、請求項39に記載の2つ以上のプライマー対のためのプライマーを含むキット。
【請求項４３】
子宮内膜がんの診断に使用するための、
IKBKEに対する抗体；
P4HBに対する抗体；
SOCS2に対する抗体；
GMIPに対する抗体；
DDR1に対する抗体；
EPS8L2に対する抗体；および
PPP1R16Aに対する抗体
から選択される抗体。
【請求項４４】
子宮内膜がんの診断に使用するための、請求項43に記載の2つ以上の抗体に対する抗体を含むキット。
【請求項４５】
請求項1に記載の1〜20個のバイオマーカーのレベルを評価することによる子宮内膜がんの診断に使用するための、子宮液を取得するためのキット。
【請求項４６】
2個のバイオマーカーのレベルを決定することを含む、請求項1〜37のいずれか一項に記載のインビトロ診断方法。
【請求項４７】
3個のバイオマーカーのレベルを決定することを含む、請求項1〜37のいずれか一項に記載のインビトロ診断方法。
【請求項４８】
4個のバイオマーカーのレベルを決定することを含む、請求項1〜37のいずれか一項に記載のインビトロ診断方法。
【請求項４９】
5個のバイオマーカーのレベルを決定することを含む、請求項1〜37のいずれか一項に記載のインビトロ診断方法。
【請求項５０】
7個のバイオマーカーのレベルを決定することを含む、請求項1〜37のいずれか一項に記載のインビトロ診断方法。
【請求項５１】
10個のバイオマーカーのレベルを決定することを含む、請求項1〜37のいずれか一項に記載のインビトロ診断方法。
【請求項５２】
15個のバイオマーカーのレベルを決定することを含む、請求項1〜37のいずれか一項に記載のインビトロ診断方法。
【請求項５３】
20個のバイオマーカーのレベルを決定することを含む、請求項1〜37のいずれか一項に記載のインビトロ診断方法。
【請求項５４】
子宮内膜がんを診断するためのインビトロ診断方法であって、子宮内膜がんの症状または危険因子を有する患者から子宮液吸引物試料を取得すること、および子宮内膜がんに罹患していない個体を代表する対照値と比較して子宮内膜がんにおいて差異的に発現する1〜100個のバイオマーカーのレベルを決定することを含み、（1）1〜100個のバイオマーカーのレベルが、患者の子宮内膜吸引物試料および対照値においてアップレギュレートされている場合、その患者は子宮内膜がんを有する可能性が増大しており、（2）1〜100個のバイオマーカーのレベルが吸引物試料においてダウンレギュレートされている場合、その患者は子宮内膜がんを有する可能性が増大している方法。
【請求項５５】
子宮内膜がんの診断に使用するための、
ACAA1 mRNA、cDNA、またはその相補鎖；
AP1M2 mRNA、cDNA、またはその相補鎖；
CGN mRNA、cDNA、またはその相補鎖；
FASTKD1 mRNA、cDNA、またはその相補鎖；
P2RX4 mRNA、cDNA、またはその相補鎖；
RASSF7 mRNA、cDNA、またはその相補鎖；
RNF183 mRNA、cDNA、またはその相補鎖；
PHKG2 mRNA、cDNA、またはその相補鎖；
PPFIBP2 mRNA、cDNA、またはその相補鎖；
SIRT6 mRNA、cDNA、またはその相補鎖；
TJP3 mRNA、cDNA、またはその相補鎖；
EFEMP2 mRNA、cDNA、またはその相補鎖；および
DCN mRNA、cDNA、またはその相補鎖
から選択される核酸。
【請求項５６】
子宮内膜がんの診断に使用するための、
ACAA1用のプライマー；
AP1M2用のプライマー；
CGN用のプライマー；
FASTKD1用のプライマー；
P2RX4用のプライマー；
RASSSF7用のプライマー；
RNF183用のプライマー；
SIRT6用のプライマー；
PPFIBP2用のプライマー；
PHKG2用のプライマー；
TJP3用のプライマー；
EFEMP2用のプライマー；および
DCN用のプライマー
から選択される核酸。
【請求項５７】
子宮内膜がんの診断に使用するための、
ACAA1用のプローブ；
AP1M2用のプローブ；
CGN用のプローブ；
FASTKD1用のプローブ；
P2RX4用のプローブ；
RASSF7用のプローブ；
RNF183用のプローブ；
SIRT6用のプローブ；
PPFIBP2用のプローブ；
PKHG2用のプローブ；
TJP3用のプローブ；
EFEMP2用のプローブ；および
DCN用のプローブ
から選択される核酸。
【請求項５８】
子宮内膜がんの診断に使用するための、
ACAA1に対する抗体；
AP1M2に対する抗体；
CGNに対する抗体；
FASTKD1に対する抗体；
P2RX4に対する抗体；
RASSF7に対する抗体；
RNF183に対する抗体；
SIRT6に対する抗体；
PPFIBP2に対する抗体；
PKHG2に対する抗体；
TJP3に対する抗体；
EFEMP2に対する抗体；および
DCNに対する抗体；
から選択される抗体。
【請求項５９】
子宮内膜がんを診断するためのインビトロ診断方法であって、婦人科がんの症状または危険因子を有するヒト患者からの子宮液試料を用意または取得すること、およびP4HB、EFEMP2、GMIP、IKBKE、DDR1、FASTKD1、SIRT6、PKHG2、およびSOCS2から選択される2〜9個のバイオマーカーのRNA発現のレベルを定量PCRによって決定することを含み、対照と比較したP4HB、GMIP、IKBKE、DDR1、FASTKD1、SIRT6、およびPKHG2から選択される1〜7個のバイオマーカーのレベルの増加および/またはEFEMP2もしくはSOCS2のレベルの減少が子宮内膜がんの存在を示す方法。
【請求項６０】
婦人科がんが子宮内膜がんである、請求項59に記載の方法。
【請求項６１】
マーカーが、P4HB、EFEMP2、GMIP、IKBKE、DDR1、FASTKD1、SIRT6、およびPKHG2から選択される2〜8個のバイオマーカーである、請求項59または60に記載の方法。
【請求項６２】
マーカーが、P4HB、GMIP、IKBKE、DDR1、FASTKD1、SIRT6、PKHG2、およびSOCS2から選択される2〜8個のバイオマーカーである、請求項59または60に記載の方法。
【請求項６３】
該レベルの検出が、該1つ以上のバイオマーカーを、該1つ以上のバイオマーカーを特異的に増幅する能力を有するプライマーおよび試薬類と接触させること、ならびに該増幅されたバイオマーカーにハイブリダイズする1つまたは複数のプローブを使って該増幅された1つ以上のバイオマーカーのレベルを検出することを含む、請求項1〜37、46〜54および59〜62のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
該プローブが、該増幅されたバイオマーカーに特異的にハイブリダイズする、請求項63に記載の方法。
【請求項６５】
P4HBおよびEFEMP2が検出される、請求項1〜37、46〜54および59〜64のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
P4HBおよびIKBKEが検出される、請求項1〜37、46〜54および59〜64のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
P4HBおよびGMIPが検出される、請求項1〜37、46〜54および59〜64のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
EFEMP2およびIKBKEが検出される、請求項1〜37、46〜54および59〜64のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
EFEMP2およびP4HBが検出される、請求項1〜37、46〜54および59〜64のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
P4HB、GMIP、およびIKBKEが検出される、請求項1〜37、46〜54および59〜64のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１】
P4HB、GMIP、およびIKBKEが検出される、請求項1〜37、46〜54および59〜64のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
IKBKEおよびP4HB；IKBKEおよびSOCS2；P4HBおよびSOCS2；GMIPおよびIKBKE；GMIPおよびP4HB；GMIPおよびSOCS2；GMIP、SOCS2、およびIKBKE；GMIP、SOCS2、およびP4HB；GMIP、IKBKE、およびP4HB；IKBKE、P4HB、およびSOCS2；GMIP、IKBKE、P4HB、およびSOCS2；GMIP、SOCS2、IKBKE、およびEPS8L2；GMIP、SOCS2、P4HB、およびEPS8L2；GMIP、IKBKE、P4HB、およびEPS8L2；IKBKE、P4HB、SOCS2、およびEPS8L2；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2、およびDDR1；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2、EPS8L2、およびPPP1R16A；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2、PHKG2、およびRASSF7；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2、EPS8L2、およびDDR1；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2、EPS8L2、PPP1R16A、およびDDR1；DDR1、EPS8L2、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPP1R16A、RASSF7、SIRT6、TJP3、およびSOCS2；またはDDR1、EPS8L2、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPP1R16A、RASSF7、SIRT6、TJP3、RNF183およびSOCS2を含むマーカーの組合せが検出される、請求項1〜37、46〜54および59〜64のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2およびFASTKD1；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2およびDDR1；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2およびPHKG2；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2およびSIRT6；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2およびACAA1；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2およびEFEMP2；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2およびEPS8L2；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2およびP2RX4；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2およびPPFIBP2；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2およびPPP1R16A；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2、ACAA1およびFASTKD1；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2、PHKG2およびFASTKD1；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2、SIRT6およびFASTKD1；ACAA1、AP1M2、EPS8L2、IKBKE、P2RX4、P4HB、PPFIBP2、PPP1R16A、SIRT6、およびEFEMP2；GMIP、IKBKE、P4HB、およびEFEMP2；DDR1、FASTKD1、PHKG2、SIRT6、SOCS2、GMIP、IKBKE、P4HB、およびEFEMP2；DDR1、FASTKD1、PHKG2、SIRT6、GMIP、IKBKE、P4HB、およびEFEMP2；またはP4HB、EFEMP2、IKBKE、GMIP、およびFASTKD1を含むマーカーの組合せが検出される、請求項1〜37、46〜54および59〜64のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
GMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2およびFASTKD1；GMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2およびDDR1；GMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2およびPHKG2；GMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2およびSIRT6；GMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2およびACAA1；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2およびEFEMP2；GMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2およびEPS8L2；GMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2およびP2RX4；GMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2およびPPFIBP2；GMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2およびPPP1R16A；GMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2、ACAA1およびFASTKD1；GMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2、PHKG2およびFASTKD1；またはGMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2、SIRT6およびFASTKD1を含むマーカーの組合せが検出される、請求項1〜37、46〜54および59〜64のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
子宮内膜がんの危険因子または症状を有する患者からパイペル装置またはシリンジで得られる子宮液試料を用意すること；該試料を、該子宮液試料中のRNAを保存し、その分解を防止または低減する能力を有する薬剤と接触させること；該試料における、該1〜20個のマーカーと1つ以上の内在性遺伝子とに対応するmRNAの発現レベルを、定量PCRを使って決定すること；該1〜20個のバイオマーカーの発現レベルを、1つ以上の内在性遺伝子で標準化すること；1〜20個のバイオマーカーの標準化されたレベルを対照値と比較することをさらに含み、前記バイオマーカーのうちの1〜20個の差異的発現が、子宮内膜がんまたは子宮内膜がんの可能性の増大を示す、請求項1〜37、46〜54および59〜74のいずれか一項に記載のインビトロ診断方法。
【請求項７６】
該1つ以上の内在性遺伝子が、POLR2A、B2M、PFN1、HMBS、G6PD、およびPABPN1から選択される、請求項75に記載の方法。
【請求項１】
子宮内膜がんを診断するためのインビトロ診断方法であって、（1）患者からの試料における、P4HB、GMIP、IKBKE、FASTKD1、DDR1、SIRT6、PHKG2、ACAA1、AP1M2、EPS8L2、P2RX4、PPFIBP2、PPP1R16A、CGN、RASSF7、RNF183、およびTJP3から選択される1〜17個のバイオマーカーのレベルを検出すること、ここで、対照値と比較した該1〜17個のバイオマーカーのレベルの増加は、子宮内膜がんの存在を示す、および/または（2）EFEMP2、SOCS2、およびDCNから選択される1〜3個のバイオマーカーのレベルを検出すること、ここで、対照値と比較したEFEMP2、SOCS2、および/またはDCNのレベルの減少は、子宮内膜がんの存在を示す、を含む方法。
【請求項２】
P4HBのレベルを検出することを含む、請求項1に記載のインビトロ診断方法。
【請求項３】
EFEMP2のレベルを検出することを含む、請求項1に記載のインビトロ診断方法。
【請求項４】
IKBKEのレベルを検出することを含む、請求項1に記載のインビトロ方法。
【請求項５】
GMIPのレベルを検出することを含む、請求項1に記載のインビトロ診断方法。
【請求項６】
GMIP、IKBKE、またはEFEMP2のうちの1つ以上のレベルを検出することをさらに含む、請求項2に記載のインビトロ診断方法。
【請求項７】
P4HB、IKBKE、またはGMIPのうちの1つ以上のレベルを検出することをさらに含む、請求項3に記載のインビトロ診断方法。
【請求項８】
GMIP、EFEMP2、またはP4HBのうちの1つ以上のレベルを検出することをさらに含む、請求項4に記載のインビトロ診断方法。
【請求項９】
FASTKD1のレベルを検出することをさらに含む、請求項2〜8のいずれか一項に記載のインビトロ診断方法。
【請求項１０】
DDR1のレベルを検出することをさらに含む、請求項2〜9のいずれか一項に記載のインビトロ診断方法。
【請求項１１】
SIRT6のレベルを検出することをさらに含む、請求項2〜10のいずれか一項に記載のインビトロ診断方法。
【請求項１２】
PHKG2のレベルを検出することをさらに含む、請求項2〜11のいずれか一項に記載のインビトロ診断方法。
【請求項１３】
ACAA1、AP1M2、EPS8L2、P2RX4、PPFIBP2、PPP1R16A、CGN、RASSF7、RNF183、TJP3、SOCS2、およびDCNから選択される1〜12個のバイオマーカーのレベルを検出することをさらに含む、請求項2〜12のいずれか一項に記載のインビトロ診断方法。
【請求項１４】
該患者が子宮内膜がんの危険因子を有しているか、または子宮内膜がんのスクリーニングを受けている、請求項1〜13のいずれか一項に記載のインビトロ診断方法。
【請求項１５】
該患者からの該試料が、異常子宮出血を伴う患者からの（から得られる）試料であるか、該患者が異常子宮出血を患っている、請求項1〜14のいずれか一項に記載のインビトロ診断方法。
【請求項１６】
該患者からの該試料が、厚さの増加した子宮内膜を有する患者からの（から得られる）試料であるか、該患者が、厚さの増加した子宮内膜を有する、請求項1〜15のいずれか一項に記載のインビトロ診断方法。
【請求項１７】
該患者からの該試料が、閉経前、閉経期、または閉経後の患者からの（から得られる）試料であるか、該患者が閉経前、閉経期、または閉経後の患者である、請求項1〜16のいずれか一項に記載のインビトロ診断方法。
【請求項１８】
該患者が閉経前である、請求項17に記載のインビトロ診断方法。
【請求項１９】
該患者が閉経期である、請求項17に記載のインビトロ診断方法。
【請求項２０】
該患者が閉経後である、請求項17に記載のインビトロ診断方法。
【請求項２１】
該試料が、組織試料、血液および/または血清、ならびに子宮液から選択される、請求項1〜20のいずれか一項に記載のインビトロ診断方法。
【請求項２２】
該試料が子宮液試料である、請求項21に記載のインビトロ診断方法。
【請求項２３】
該子宮液試料が吸引によって得られる、請求項22に記載のインビトロ診断方法。
【請求項２４】
バイオマーカーのレベルが抗体で決定される、請求項1〜23のいずれか一項に記載のインビトロ診断方法。
【請求項２５】
バイオマーカーのレベルがRT-PCRによって決定される、請求項1〜23のいずれか一項に記載のインビトロ診断方法。
【請求項２６】
該マーカーが、P4HB、IKBKE、EFEMP2、SOCS2、FASTKD1、GMIP、DDR1、SIRT6、PHKG2、EPS8L2、およびPPP1R16A、P2RX4、RASSF7、およびTJP3から選択される、請求項1〜25のいずれか一項に記載のインビトロ診断方法。
【請求項２７】
該マーカーが、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPFIBP2、およびSOCS2から選択される、請求項1〜26のいずれか一項に記載のインビトロ診断方法。
【請求項２８】
該マーカーが、P4HB、RASSF7、RNF183およびIKBKEから選択される、請求項1〜26のいずれか一項に記載のインビトロ診断方法。
【請求項２９】
2〜20個のマーカーが検出される、請求項1〜28のいずれか一項に記載のインビトロ診断方法。
【請求項３０】
以下に挙げるマーカーの組合せが検出される、請求項1〜29のいずれか一項に記載のインビトロ診断方法：P4HB、EFEMP2、SIRT6、GMIP、FASTKD1およびDDR1。
【請求項３１】
以下に挙げるマーカーの組合せが検出される、請求項1〜29のいずれか一項に記載のインビトロ診断方法：P4HB、EFEMP2、SIRT6、GMIP、FASTKD1およびPHKG2。
【請求項３２】
以下に挙げるマーカーの組合せが検出される、請求項1〜29に記載のインビトロ診断方法：P4HB、EFEMP2、SIRT6、ACAA1、AP1M2、EPS8L2、IKBKE、P2RX4、PPFIBP2およびPPP1R16A。
【請求項３３】
1つ以上の追加バイオマーカーが検出される、請求項1〜32のいずれか一項に記載のインビトロ診断方法。
【請求項３４】
該1つ以上の追加バイオマーカーが、鑑別診断バイオマーカー、予後バイオマーカー、子宮内膜がんの検出に役立つバイオマーカー、子宮内膜がんを分類するためのバイオマーカー、および子宮内膜がんを検出するための補助バイオマーカーから選択される、請求項33に記載のインビトロ診断方法。
【請求項３５】
1つ以上の追加バイオマーカーが鑑別診断バイオマーカーから選択される、請求項33または34に記載のインビトロ診断方法。
【請求項３６】
1つ以上の補助バイオマーカーが予後マーカーから選択される、請求項33または34に記載のインビトロ診断方法。
【請求項３７】
1つ以上の補助バイオマーカーが子宮内膜がん分類マーカーから選択される、請求項33または34に記載のインビトロ診断方法。
【請求項３８】
子宮内膜がんの診断に使用するための、
IKBKE mRNA、cDNA、またはその相補鎖；
P4HB mRNA、cDNA、またはその相補鎖；
SOCS2 mRNA、cDNA、またはその相補鎖；
GMIP mRNA、cDNA、またはその相補鎖；
DDR1 mRNA、cDNA、またはその相補鎖；
EPS8L2 mRNA、cDNA、またはその相補鎖；および
PPP1R16A mRNA、cDNA、またはその相補鎖
から選択される核酸。
【請求項３９】
子宮内膜がんの診断に使用するための、
IKBKE用のプライマー；
P4HB用のプライマー；
SOCS2用のプライマー；
GMIP用のプライマー；
DDR1用のプライマー；
EPS8L2用のプライマー；および
PPP1R16A用のプライマー；
から選択される核酸。
【請求項４０】
子宮内膜がんの診断に使用するための、
IKBKE用のプローブ；
P4HB用のプローブ；
SOCS2用のプローブ；
GMIP用のプローブ；
DDR1用のプローブ；
EPS8L2用のプローブ；および
PPP1R16A用のプローブ；
から選択される核酸。
【請求項４１】
子宮内膜がんの診断に使用するための、請求項40に記載の2つ以上のプローブを含むキット。
【請求項４２】
子宮内膜がんの診断に使用するための、請求項39に記載の2つ以上のプライマー対のためのプライマーを含むキット。
【請求項４３】
子宮内膜がんの診断に使用するための、
IKBKEに対する抗体；
P4HBに対する抗体；
SOCS2に対する抗体；
GMIPに対する抗体；
DDR1に対する抗体；
EPS8L2に対する抗体；および
PPP1R16Aに対する抗体
から選択される抗体。
【請求項４４】
子宮内膜がんの診断に使用するための、請求項43に記載の2つ以上の抗体に対する抗体を含むキット。
【請求項４５】
請求項1に記載の1〜20個のバイオマーカーのレベルを評価することによる子宮内膜がんの診断に使用するための、子宮液を取得するためのキット。
【請求項４６】
2個のバイオマーカーのレベルを決定することを含む、請求項1〜37のいずれか一項に記載のインビトロ診断方法。
【請求項４７】
3個のバイオマーカーのレベルを決定することを含む、請求項1〜37のいずれか一項に記載のインビトロ診断方法。
【請求項４８】
4個のバイオマーカーのレベルを決定することを含む、請求項1〜37のいずれか一項に記載のインビトロ診断方法。
【請求項４９】
5個のバイオマーカーのレベルを決定することを含む、請求項1〜37のいずれか一項に記載のインビトロ診断方法。
【請求項５０】
7個のバイオマーカーのレベルを決定することを含む、請求項1〜37のいずれか一項に記載のインビトロ診断方法。
【請求項５１】
10個のバイオマーカーのレベルを決定することを含む、請求項1〜37のいずれか一項に記載のインビトロ診断方法。
【請求項５２】
15個のバイオマーカーのレベルを決定することを含む、請求項1〜37のいずれか一項に記載のインビトロ診断方法。
【請求項５３】
20個のバイオマーカーのレベルを決定することを含む、請求項1〜37のいずれか一項に記載のインビトロ診断方法。
【請求項５４】
子宮内膜がんを診断するためのインビトロ診断方法であって、子宮内膜がんの症状または危険因子を有する患者から子宮液吸引物試料を取得すること、および子宮内膜がんに罹患していない個体を代表する対照値と比較して子宮内膜がんにおいて差異的に発現する1〜100個のバイオマーカーのレベルを決定することを含み、（1）1〜100個のバイオマーカーのレベルが、患者の子宮内膜吸引物試料および対照値においてアップレギュレートされている場合、その患者は子宮内膜がんを有する可能性が増大しており、（2）1〜100個のバイオマーカーのレベルが吸引物試料においてダウンレギュレートされている場合、その患者は子宮内膜がんを有する可能性が増大している方法。
【請求項５５】
子宮内膜がんの診断に使用するための、
ACAA1 mRNA、cDNA、またはその相補鎖；
AP1M2 mRNA、cDNA、またはその相補鎖；
CGN mRNA、cDNA、またはその相補鎖；
FASTKD1 mRNA、cDNA、またはその相補鎖；
P2RX4 mRNA、cDNA、またはその相補鎖；
RASSF7 mRNA、cDNA、またはその相補鎖；
RNF183 mRNA、cDNA、またはその相補鎖；
PHKG2 mRNA、cDNA、またはその相補鎖；
PPFIBP2 mRNA、cDNA、またはその相補鎖；
SIRT6 mRNA、cDNA、またはその相補鎖；
TJP3 mRNA、cDNA、またはその相補鎖；
EFEMP2 mRNA、cDNA、またはその相補鎖；および
DCN mRNA、cDNA、またはその相補鎖
から選択される核酸。
【請求項５６】
子宮内膜がんの診断に使用するための、
ACAA1用のプライマー；
AP1M2用のプライマー；
CGN用のプライマー；
FASTKD1用のプライマー；
P2RX4用のプライマー；
RASSSF7用のプライマー；
RNF183用のプライマー；
SIRT6用のプライマー；
PPFIBP2用のプライマー；
PHKG2用のプライマー；
TJP3用のプライマー；
EFEMP2用のプライマー；および
DCN用のプライマー
から選択される核酸。
【請求項５７】
子宮内膜がんの診断に使用するための、
ACAA1用のプローブ；
AP1M2用のプローブ；
CGN用のプローブ；
FASTKD1用のプローブ；
P2RX4用のプローブ；
RASSF7用のプローブ；
RNF183用のプローブ；
SIRT6用のプローブ；
PPFIBP2用のプローブ；
PKHG2用のプローブ；
TJP3用のプローブ；
EFEMP2用のプローブ；および
DCN用のプローブ
から選択される核酸。
【請求項５８】
子宮内膜がんの診断に使用するための、
ACAA1に対する抗体；
AP1M2に対する抗体；
CGNに対する抗体；
FASTKD1に対する抗体；
P2RX4に対する抗体；
RASSF7に対する抗体；
RNF183に対する抗体；
SIRT6に対する抗体；
PPFIBP2に対する抗体；
PKHG2に対する抗体；
TJP3に対する抗体；
EFEMP2に対する抗体；および
DCNに対する抗体；
から選択される抗体。
【請求項５９】
子宮内膜がんを診断するためのインビトロ診断方法であって、婦人科がんの症状または危険因子を有するヒト患者からの子宮液試料を用意または取得すること、およびP4HB、EFEMP2、GMIP、IKBKE、DDR1、FASTKD1、SIRT6、PKHG2、およびSOCS2から選択される2〜9個のバイオマーカーのRNA発現のレベルを定量PCRによって決定することを含み、対照と比較したP4HB、GMIP、IKBKE、DDR1、FASTKD1、SIRT6、およびPKHG2から選択される1〜7個のバイオマーカーのレベルの増加および/またはEFEMP2もしくはSOCS2のレベルの減少が子宮内膜がんの存在を示す方法。
【請求項６０】
婦人科がんが子宮内膜がんである、請求項59に記載の方法。
【請求項６１】
マーカーが、P4HB、EFEMP2、GMIP、IKBKE、DDR1、FASTKD1、SIRT6、およびPKHG2から選択される2〜8個のバイオマーカーである、請求項59または60に記載の方法。
【請求項６２】
マーカーが、P4HB、GMIP、IKBKE、DDR1、FASTKD1、SIRT6、PKHG2、およびSOCS2から選択される2〜8個のバイオマーカーである、請求項59または60に記載の方法。
【請求項６３】
該レベルの検出が、該1つ以上のバイオマーカーを、該1つ以上のバイオマーカーを特異的に増幅する能力を有するプライマーおよび試薬類と接触させること、ならびに該増幅されたバイオマーカーにハイブリダイズする1つまたは複数のプローブを使って該増幅された1つ以上のバイオマーカーのレベルを検出することを含む、請求項1〜37、46〜54および59〜62のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
該プローブが、該増幅されたバイオマーカーに特異的にハイブリダイズする、請求項63に記載の方法。
【請求項６５】
P4HBおよびEFEMP2が検出される、請求項1〜37、46〜54および59〜64のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
P4HBおよびIKBKEが検出される、請求項1〜37、46〜54および59〜64のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
P4HBおよびGMIPが検出される、請求項1〜37、46〜54および59〜64のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
EFEMP2およびIKBKEが検出される、請求項1〜37、46〜54および59〜64のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
EFEMP2およびP4HBが検出される、請求項1〜37、46〜54および59〜64のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
P4HB、GMIP、およびIKBKEが検出される、請求項1〜37、46〜54および59〜64のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１】
P4HB、GMIP、およびIKBKEが検出される、請求項1〜37、46〜54および59〜64のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
IKBKEおよびP4HB；IKBKEおよびSOCS2；P4HBおよびSOCS2；GMIPおよびIKBKE；GMIPおよびP4HB；GMIPおよびSOCS2；GMIP、SOCS2、およびIKBKE；GMIP、SOCS2、およびP4HB；GMIP、IKBKE、およびP4HB；IKBKE、P4HB、およびSOCS2；GMIP、IKBKE、P4HB、およびSOCS2；GMIP、SOCS2、IKBKE、およびEPS8L2；GMIP、SOCS2、P4HB、およびEPS8L2；GMIP、IKBKE、P4HB、およびEPS8L2；IKBKE、P4HB、SOCS2、およびEPS8L2；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2、およびDDR1；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2、EPS8L2、およびPPP1R16A；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2、PHKG2、およびRASSF7；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2、EPS8L2、およびDDR1；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2、EPS8L2、PPP1R16A、およびDDR1；DDR1、EPS8L2、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPP1R16A、RASSF7、SIRT6、TJP3、およびSOCS2；またはDDR1、EPS8L2、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPP1R16A、RASSF7、SIRT6、TJP3、RNF183およびSOCS2を含むマーカーの組合せが検出される、請求項1〜37、46〜54および59〜64のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2およびFASTKD1；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2およびDDR1；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2およびPHKG2；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2およびSIRT6；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2およびACAA1；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2およびEFEMP2；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2およびEPS8L2；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2およびP2RX4；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2およびPPFIBP2；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2およびPPP1R16A；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2、ACAA1およびFASTKD1；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2、PHKG2およびFASTKD1；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2、SIRT6およびFASTKD1；ACAA1、AP1M2、EPS8L2、IKBKE、P2RX4、P4HB、PPFIBP2、PPP1R16A、SIRT6、およびEFEMP2；GMIP、IKBKE、P4HB、およびEFEMP2；DDR1、FASTKD1、PHKG2、SIRT6、SOCS2、GMIP、IKBKE、P4HB、およびEFEMP2；DDR1、FASTKD1、PHKG2、SIRT6、GMIP、IKBKE、P4HB、およびEFEMP2；またはP4HB、EFEMP2、IKBKE、GMIP、およびFASTKD1を含むマーカーの組合せが検出される、請求項1〜37、46〜54および59〜64のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
GMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2およびFASTKD1；GMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2およびDDR1；GMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2およびPHKG2；GMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2およびSIRT6；GMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2およびACAA1；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2およびEFEMP2；GMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2およびEPS8L2；GMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2およびP2RX4；GMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2およびPPFIBP2；GMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2およびPPP1R16A；GMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2、ACAA1およびFASTKD1；GMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2、PHKG2およびFASTKD1；またはGMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2、SIRT6およびFASTKD1を含むマーカーの組合せが検出される、請求項1〜37、46〜54および59〜64のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
子宮内膜がんの危険因子または症状を有する患者からパイペル装置またはシリンジで得られる子宮液試料を用意すること；該試料を、該子宮液試料中のRNAを保存し、その分解を防止または低減する能力を有する薬剤と接触させること；該試料における、該1〜20個のマーカーと1つ以上の内在性遺伝子とに対応するmRNAの発現レベルを、定量PCRを使って決定すること；該1〜20個のバイオマーカーの発現レベルを、1つ以上の内在性遺伝子で標準化すること；1〜20個のバイオマーカーの標準化されたレベルを対照値と比較することをさらに含み、前記バイオマーカーのうちの1〜20個の差異的発現が、子宮内膜がんまたは子宮内膜がんの可能性の増大を示す、請求項1〜37、46〜54および59〜74のいずれか一項に記載のインビトロ診断方法。
【請求項７６】
該1つ以上の内在性遺伝子が、POLR2A、B2M、PFN1、HMBS、G6PD、およびPABPN1から選択される、請求項75に記載の方法。
【図１】
【図２−１】
【図２−２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２−１】
【図２−２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【公表番号】特表２０１３−５００００１（Ｐ２０１３−５００００１Ａ）
【公表日】平成２５年１月７日（２０１３．１．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２０９６４（Ｐ２０１２−５２０９６４）
【出願日】平成２２年７月２３日（２０１０．７．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／００４５５０
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／００９６３７
【国際公開日】平成２３年１月２７日（２０１１．１．２７）
【出願人】（５１２０１８３７９）
【氏名又は名称原語表記】ＧＥＡＤＩＣ ＢＩＯＴＥＣ， ＡＩＥ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年１月７日（２０１３．１．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年７月２３日（２０１０．７．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／００４５５０
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／００９６３７
【国際公開日】平成２３年１月２７日（２０１１．１．２７）
【出願人】（５１２０１８３７９）
【氏名又は名称原語表記】ＧＥＡＤＩＣ ＢＩＯＴＥＣ， ＡＩＥ．
【Ｆターム（参考）】
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