安定な作用物質放出プロフィールを有するコーティングされた剤形の製造方法
本発明は、剤形がビニル（コ）ポリマーのコーティングに基づき制御された放出特性を示す、安定な作用物質放出プロフィールを有する剤形の製造方法において、コーティングされた剤形を流動層コーティング装置又はドラム型コーティング装置中で少なくとも１０分間で、安定な作用物質放出プロフィールが達成されるまで３０〜７０℃の温度でコンディショニングし、前記コンディショニングの間に５〜３０％の空気湿度が調節されることを特徴とする、剤形の製造方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、剤形がビニル（コ）ポリマーのコーティングに基づき制御された放出特性を示す、安定な作用物質放出プロフィールを有する剤形の製造方法に関する。
【０００２】
背景技術
US 4,600,645は安定な作用物質放出プロフィールを有するコーティングされた剤形の製造方法を記載している。このために、作用物質含有基材は作用物質放出を遅延するポリマーでコーティングされていて、かつその後に直接、水溶性の第２のコーティングが設けられている。得られた剤形は、次に１５〜６０分間乾燥させる。実施例においては、作用物質含有のペレットは、まずエチルセルロース（Aquacoat(R)）で、引き続きヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）でコーティングされている。この乾燥は、コーティングのために使用された流動層装置中で直接、例えば７０℃で３０分間、１００ｒｐｍのローター速度で行われる。５８℃で６０分間乾燥された被覆された作用物質含有のペレットは、加熱乾燥庫内で６０℃で１週間乾燥した場合とほぼ同じ放出プロフィールを有する。
【０００３】
EP 0 553 392 A1は、水性分散液から製造されたアクリルポリマーコーティングを備えた、安定化された作用物質放出プロフィールを有する剤形を記載している。このコーティングは例えばEUDRAGIT(R) RL/RSのタイプのポリマーからなることができる。安定な作用物質放出プロフィールは、コーティングされた剤形が、約４５℃の温度で２４〜４８時間で加熱された庫内でコンディショニングされることにより達成される。
【０００４】
US 5,273,760は水性分散液からなるエチルセルロースでコーティングされた、安定化された作用物質放出プロフィールを有する剤形を記載している。この場合、数日間の貯蔵、例えば６０℃で７２時間でかつ６０〜８０％の湿度での貯蔵により、３７℃で８０％の湿度での１か月の貯蔵とほぼ同じ効果が達成された。
【０００５】
課題及び解決手段
ビニル（コ）ポリマーのコーティングに基づき制御された放出特性を発揮する剤形は、スプレー懸濁液の適用の直後ではまだ再現可能な放出特性を有していない。経験上では、前記の効果は水性分散液から製造されたコーティングの場合に最も優れているが、有機溶液から塗布されたコーティングの場合でも効果を発揮する。相応するビニル（コ）ポリマーの製造元は、それを用いて剤形を製造する顧客にしばしば、安定した作用物質放出プロフィールを得るためにコーティングの塗布後に、例えば１６〜４８時間の長期の乾燥期間を設けることを推奨している。この方法は実際に有効であることが実証されているが、しかしながら特に大きな剤形バッチの場合には費用がかかる。
【０００６】
EP 0 553 392 A1は、製造元の上記の推奨と同じように、水性分散液から製造されたアクリルポリマーコーティングを有する剤形の再現可能な放出プロフィールを達成するために、約４５℃の温度に加熱された庫内で２４〜４８時間のコンディショニングを提案している。この方法は実際に有効であることが実証されているが、しかしながら特に大きな剤形バッチの場合には費用がかかる。
【０００７】
US 4,600,645は、剤形を１５〜６０分間乾燥させるというコンディショニング法を記載している。この発明者は、しかしながら、この方法が明らかにセルロースベースのコーティングのためだけであり、ビニル（コ）ポリマーを用いてコーティングされた剤形には適していないことを確認した。ビニル（コ）ポリマーからなるコーティングは、US 4,600,645によるコンディショニングの場合に容易に亀裂が形成されてしまう。この顕微鏡により見ることができる亀裂により、制御されていない作用物質放出が生じ、安定化された状態の達成は最初から妨げられる。
【０００８】
本発明の課題は、短時間でかつわずかな費用で安定な作用物質放出プロフィールを達成することができる、ビニル（コ）ポリマーのコーティングに基づき制御された放出特性を有する剤形のための方法を提供することであった。
【０００９】
前記課題は、剤形がビニル（コ）ポリマーのコーティングに基づき制御された放出特性を示す、安定な作用物質放出プロフィールを有する剤形の製造方法において、
コーティングされた剤形を流動層コーティング装置又はドラム型コーティング装置中で少なくとも１０分間で、安定な作用物質放出プロフィールが達成されるまで３０〜７０℃の温度でコンディショニングし、その際、前記コンディショニングの間に５〜３０％の空気湿度が調節されることを特徴とする、剤形の製造方法により解決される。
【００１０】
発明の実施態様
本発明は、ビニル（コ）ポリマーのコーティングに基づき制御された放出特性を示す、安定な放出プロフィールを有する剤形の製造方法に関する。
【００１１】
制御された放出特性
「制御された」放出特性の概念は当業者に周知である。当業者は、例えば所定の作用物質のための放出プロフィールが剤形の調製を用いて、特に外側コーティングの選択によって再現可能に作用物質に適合させられることであると解釈する。周知の「制御された」放出特性は、ｐＨ制御された作用物質放出であるか又は遅延された、並びに遅放性と称される作用物質放出である。販売される剤形の放出に応じて、この放出プロフィールは、in-vivoでの治療効果を保証するために長期間の貯蔵の後でもほとんど変化してはならない。放出プロフィールの測定のための標準化された方法は当業者に十分に周知である。このＵＳＰ２７−ＮＦ２２サプリメント１＜７１１＞溶解及び＜７２４＞薬剤放出は、放出プロフィールの測定方法及び許容可能な許容範囲を記載している。
【００１２】
剤形に制御された放出特性を付与するビニル（コ）ポリマーからなるコーティングは十分に公知である。特に、（メタ）アクリラート（コ）ポリマーのタイプ又はポリビニルアセタートの誘導体を含むポリビニルアセタートのタイプのビニル（コ）ポリマーからなるコーティングを挙げることができる。
【００１３】
中性の基を有する（メタ）アクリラートコポリマー、官能性の第４級アミノ基を有する（メタ）アクリラートコポリマー、並びにポリビニルアセタートからなるコーティングは、そのｐＨに無関係に、腸液中でゆっくりと膨潤する特性により、遅延する制御された作用物質放出を生じさせる。アニオン性官能基を有する（メタ）アクリラートコポリマーからなるコーティングは、腸のアルカリ性環境によってｐＨにより制御された、制御された作用物質放出を生じさせる。官能性の第３級アミノ基を有する（メタ）アクリラートコポリマーからなるコーティングは、味覚遮断のために用いられ、かつ胃の酸性環境によりｐＨ制御された、急速に制御された作用物質放出を生じさせる。
【００１４】
この方法は、特に水性分散液から塗布されたビニル（コ）ポリマーからなるコーティングを有する剤形のために適している。この方法は、更に特に作用物質遅延放出を生じさせるコーティングを有する剤形のために適している。
【００１５】
安定な作用物質放出プロフィール
ＵＳＰ２７−ＮＦ２２サプリメント１＜７１１＞溶解及び＜７２４＞薬物放出の意味において、それぞれの剤形もしくは一回量のために公表された作用物質量の＋／−１０％より大きな変動は、in-vivoで多様な治療作用を引き起こしかねない本質的に許容できない変化として見なされる。この場合、剤形は不安定であると言うことができる。「安定な作用物質プロフィール」の概念は、従って、ＵＳＰ−ＮＦを考慮して当業者が解釈したものであると定義される。
【００１６】
本発明の範囲内で安定な作用物質放出プロフィールとは、循環式乾燥庫中で４０℃で２４時間コンディショニングされた対照試料の作用物質放出プロフィールと比較して、＋／−１０％より大きく異ならない作用物質放出プロフィールであると解釈される。この％表示は、この場合、許可官庁（例えば欧州ではＥＭＥＡ又はＵＳＡではＦＤＡ）に申告された一回量の作用物質含有量及び申告された測定時点でのそれぞれの剤形に関するものである。
【００１７】
例えば、錠剤に対して錠剤の形の剤形「Ｘ」に対して、作用物質量「Ｙ」が申告されていてもよい。時点「Ｚ１」及び「Ｚ２」及び「Ｚ３」に対して、定義された条件下で、それぞれ作用物質量Ｙの詳述される部分量「Ｔ１」、「Ｔ２」及び「Ｔ３」が放出されなければならない。表示された時点に対する許容される許容範囲は、記載された部分量「Ｔ１」、「Ｔ２」及び「Ｔ３」のそれぞれの基準値から出発して作用物質量「Ｙ」の＋／−１０％より大きくない。例えば、「Ｔ２」の値が５０％である場合に、４０〜６０％の範囲内の値は安定であると見なされる。
【００１８】
この基準値は、この場合、所定のビニル（コ）ポリマーのコーティングに基づき制御された放出特性を示す剤形の場合に安定な放出プロフィールが達成される、EP 0 553 392 A1に提案された方法に相応する。発明者は、EP 0 553 392 A1の方法が、制御された放出特性を示すビニル（コ）ポリマーについての基準値として一般に適していることを確認した。
【００１９】
作用物質放出曲線又は放出特性曲線として、この場合、それぞれの剤形について、必要とされる治療効果に関して必要とされるもしくは関連する作用物質放出曲線もしくは放出特性曲線が基礎となる。これは、実際にそれぞれの剤形にとって、含まれる作用物質及びポリマーコーティングタイプに応じて異なっている。
【００２０】
遅延するポリマーコーティングタイプを有する剤形の作用物質放出曲線は、例えば一定のｐＨ値で４〜１２時間にわたりプロットすることができる。アニオン性ポリマーコーティングタイプを有する剤形の作用物質放出曲線は、一般に、胃液耐性の試験のために始めにｐＨ１．２で２時間、引き続き作用物質放出試験のために一定の高めたｐＨ値で数時間プロットされる。第３級アミノ基を有するカチオン性ポリマーコーティングタイプを有する剤形の放出曲線は、例えば一定のｐＨ値で１０〜６０の短時間にわたり少なくともプロットされる、それというのもこのコーティングタイプは比較的急速に溶解するためである。
【００２１】
ビニル（コ）ポリマーでコーティングされた剤形の製造
作用物質含有のコアもしくはペレットコアは、公知のようにビニル（コ）ポリマーからなるコーティングに対する基材を形成する。この造粒は、作用物質不含の球（ノンパレル）に行ってもよく又はコア不含のペレット、ペレットコアを製造してもよい。まず、コアあり又はコアなしの丸められた作用物質含有の基材を作成する。流動層法を用いて、液体をプラセボペレット又はその他の適当な支持材料上に塗布し、その際、溶剤又は懸濁剤を蒸発させることができる。この製造方法の後に乾燥工程を続けることができる。まだコーティングされていない丸められた層は、そのサイズに応じて、例えばコア又はペレットコアといわれる。
【００２２】
作用物質は、一般に有機溶剤又は水中に投入されかつ混合される。前記混合物の十分な噴霧性を保証するために、たいていの場合、低い粘度を有する混合物を調製する必要がある。界面活性剤、例えばTweenの０．１〜２０、有利に０．５〜１０質量％の濃度での添加は、表面張力を低減するために有利である。
【００２３】
作用物質の他に、これは更に次のような製剤学的な助剤を含有する：結合剤、例えばセルロース及びその誘導体、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、湿度保持剤、崩壊促進剤、滑剤、崩壊剤、（メタ）アクリラート、デンプン及びその誘導体、糖可溶化剤等。
【００２４】
相応する塗布方法は、例えばBauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang著、「Ueberzogene Arzneiformen」、Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 第７章、第１６５〜１９６頁から公知である。
【００２５】
詳細は、当業者に更に次の教書から公知である。例えば次のものを参照：
− Voigt, R.著（1984）：Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie；Verlag Chemie Weinheim - Beerfield Beach/Florida - Basel.
− Sucker, H., Fuchs, P., Speiser, P.著：Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart (1991),特に第１５章及び第１６章、第６２６頁〜第６４２頁.
− Gennaro, A.,R. (編者), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania (1985), 第８８章、第１５６７頁〜第１５７３頁.
− List, P. H.(1982)著： Arzneiformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart.
ペレットコアは、回転アグロメレーション、析出又はスプレー法のような方法により、特に超音波流動層スプレー法により丸められ、例えば５０〜１０００μｍの定義されたサイズのなおコーティングされていないコア又はペレットコアにすることができる。全体のコア体積は作用物質負荷のために提供されるのが有利である。この作用物質負荷は、それにより不活性なコアを用いる実施態様に対して更に高めることができる。
【００２６】
作用物質含有のコア又はペレットコアの製造の後に、これにスプレー法でビニル（コ）ポリマーからなる外側コーティングを設けて、被覆されたペレットが得られる。ペレットの製造は、有機溶液又は有利に水性分散液からスプレーコーティングによって行われる。この実施のために、この場合に均質でかつ無孔性のコーティングを得ることが重要である。一般に、コーティングされたペレットはスプレー塗布後になお数分間後乾燥され、その後でコンディショニング法が開始される。一般に、ポリマーコーティングは製剤学的に通常の助剤、例えば離型剤又は可塑剤を含有する。
【００２７】
コンディショニング法
このコーティングされた剤形は、流動層コーティング装置（流動層コーター）中で又はドラムコーティング装置（ドラムコーター）中で、安定な作用物質放出プロフィールが達成されるまで少なくとも１０分間コンディショニングされる。この条件は、一般に１０〜１２０、１５〜９０、特に１５〜６０分の乾燥時間で十分である。乾燥温度は３０〜７０℃、有利に３５〜６５、特に有利に４０〜６０℃である。
【００２８】
製剤学の当業者には、装置の流動層コーティング装置（流動層コーター）もしくはドラムコーティング装置（ドラムコーター）は公知である。流動層コーティング装置中で、作用物質含有のコア又は作用物質含有のペレットに、例えばビニル（コ）ポリマーからなるコーティングが設けることができる。この目的で、作用物質含有のコア又は作用物質含有のペレットは、空気流中で流動して絶えず上昇及び下降運動し、同時に（メタ）アクリラートコポリマーが微細に霧化された分散液の形で吹き付けられる。このポリマー分散液は、作用物質含有のコア又は作用物質含有のペレットに堆積し、そこでフィルム形成する。含まれる水は空気流中に蒸発され、その際に、温度は一般に３０〜７０℃の範囲内に調節される。ドラムコーティング装置（ドラムコーター）は、ドラムの運動によって作用物質含有のコア又は作用物質含有のペレットの運動を行う。
【００２９】
例えば前記装置を一晩中稼働させて、必要以上に著しく長くコンディショニングする場合には、摩耗により機械的損傷が生じ、それによりまず達成される安定な作用物質放出プロフィールが再び失われてしまいかねない。従って、安定な作用物質放出プロフィールが達成されるまで乾燥させるか、もしくは安定な作用物質放出プロフィールの範囲内までであるが、その範囲を超えないかもしくは本質的にその範囲を超えずに乾燥させる。
【００３０】
この乾燥の間に、５〜３０、有利に１０〜２５％の空気湿度が調節される。この空気湿度はそれぞれの乾燥温度に関連し、例えばフィルターユニットの後方で、流動層コーティング装置の排気中で相応するセンサを用いて測定もしくは確認することができる。必要な空気湿度は有利に水の吹き付けによって作り出すことができる。
【００３１】
粘着性の抑制及び機械的強度の向上のために、有利に、懸濁液に対して、離型剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム又はシリカ（例えばSyloid(R)タイプ）０．１〜５、有利に０．２〜１質量％を含有する水性懸濁液が吹き付けることができる。
【００３２】
この方法は、コーティングされた剤形が、流動層コーティング装置又はドラムコーティング装置中で第１工程においてコーティングされた剤形が作用物質含有のコア又はペレットを（メタ）アクリラートコポリマーでコーティングすることにより製造され、かつ第２の工程において同じ装置中で前記製造に引き続きコーティングされた剤形のコンディショニングが行われる場合に有利に極めて効果的に実施することができる。
【００３３】
得られたコンディショニングされたペレットは、有利に製剤学的に通常の助剤を用いて及び自体公知のように多粒子の剤形、特にペレット含有のタブレット、ミニタブレット、カプセル、サシェ又はドライシロップに加工することができる。
【００３４】
中性のビニル（コ）ポリマーからなるコーティング
ａ） 中性の（メタ）アクリラートコポリマー、EUDRAGIT(R) NEタイプ
本発明による方法は、コーティングが、９５質量％〜１００％まで中性の基を有するモノマーから重合されている（メタ）アクリラート（コ）ポリマーからなる剤形に適している。中性の基を有するモノマーは、特にアクリル酸又はメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4−アルキルエステルであり、特にメチルメタクリラート、エチルメタクリラート、ブチルメタクリラート、メチルアクリラート、エチルアクリラート及びブチルアクリラートであることができる。
【００３５】
例えば、エチルアクリラート２０〜４０質量％と、メチルメタクリラート６０〜８０質量％とからなる中性の（メタ）アクリラートコポリマー（EUDRAGIT(R) NEタイプ）を挙げることができる。場合により、前記した十分に中性の（メタ）アクリラートコポリマーは、わずかな割合の、例えば０〜５質量％より少ない、有利に０〜２質量％のアルキル基中にアニオン性基を有する（メタ）アクリラートモノマー、例えばアクリル酸、有利にメタクリル酸を含有してもよい。ほぼ中性又は完全に中性のこのコポリマーは、有利に、水中でもしくは腸液環境中でｐＨ５．０より高くで膨潤し、かつ作用物質を放出する特性を有する。
【００３６】
EUDRAGIT(R) NEはエチルアクリラート３０質量％とメチルメタクリラート７０質量％とからなるコポリマーである。このポリマーは、例えば３０％の水性分散液の形でEUDRAGIT(R) NE 30Dを使用することができる。
【００３７】
ｂ） ポリビニルアセタート
この内側コーティングは、ポリビニルアセタートを有するかもしくはポリビニルアセタートである（コ）ポリマーを含有していてもよい。「ポリビニルアセタート」の概念は、ポリビニルアセタートの誘導体を含む。このポリビニルアセタートは、分散液として存在してもよい（例えばKollicoat(R) SR 30 Dタイプ、製造元、ポリビニルアセタート分散液、ポビドン及びラウリル硫酸Ｎａで安定化）。
【００３８】
官能性のアニオン性基を有する（メタ）アクリラートコポリマー
この方法は、アクリル酸又はメタクリル酸のラジカル重合したＣ1〜Ｃ4−アルキルエステル２５〜９５質量％と、アルキル基中でアニオン性基を有する（メタ）アクリラートモノマー５〜７５質量％とからなる（メタ）アクリラートコポリマーからなるコーティングを有する剤形に適している。
【００３９】
一般に、前記の割合は１００質量％まで合計される。しかしながら、付加的に、本質的な特性に悪影響を及ぼさないか又は本質的な特性を変化させずに、少量の、０〜１０、例えば１〜５質量％の範囲内で他のビニル系の共重合可能なモノマー、例えばヒドロキシエチルメタクリラート又はヒドロキシエチルアクリラートを含有していてもよい。
【００４０】
アクリル酸又はメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4−アルキルエステルは、特にメチルメタクリラート、エチルメタクリラート、ブチルメタクリラート、メチルアクリラート、エチルアクリラート及びブチルアクリラートである。
【００４１】
アルキル基中にアニオン性の基を有する（メタ）アクリラート−モノマーは、例えばアクリル酸、有利にメタクリル酸であることができる。
【００４２】
コーティングタイプEUDRAGIT(R) L, L100-55, S及びFS
この方法は、メタクリル酸４０〜６０質量％とメチルメタクリラート６０〜４０質量％又はエチルアクリラート６０〜４０質量％からなる（メタ）アクリラートコポリマー（EUDRAGIT(R) L又はEUDRAGIT(R) L100-55タイプ）からなるコーティングを有する剤形に適している。
【００４３】
EUDRAGIT(R) Lは、メチルメタクリラート５０質量％とメタクリル酸５０質量％とからなるコポリマーである。EUDRAGIT(R) L 30Dは、EUDRAGIT(R) L ３０質量％を含有する分散液である。
【００４４】
EUDRAGIT(R) L100-55は、エチルアクリラート５０質量％とメタクリル酸５０質量％とからなるコポリマーである。EUDRAGIT(R) L 30-55は、EUDRAGIT(R) L 100-55 ３０質量％を含有する分散液である。
【００４５】
この方法は、メタクリル酸２０〜４０質量％と、メチルメタクリラート８０〜６０質量％とからなる（メタ）アクリラートコポリマー（EUDRAGIT(R) Sタイプ）からなるコーティングを有する剤形に適している。
【００４６】
この方法は、メチルメタクリラート１０〜３０質量％と、メチルアクリラート５０〜７０質量％と、メタクリル酸５〜１５質量％とからなる（メタ）アクリル酸コポリマー（EUDRAGIT(R) FSタイプ）からなるコーティングを有する剤形に適している。
【００４７】
EUDRAGIT(R) FSはメチルメタクリラート２５質量％、メチルアクリラート６５質量％及びメタクリル酸１０質量％からなるコポリマー。EUDRAGIT(R) FS 30 Dは、EUDRAGIT(R) FS ３０質量％を含有する分散液である。
【００４８】
メタクリル酸の平均的な含有量を有するコーティングタイプEUDRAGIT(R)
この方法は、メタクリル酸及び／又はアクリル酸２０〜３４質量％と、メチルアクリラート２０〜６９質量％と、エチルアクリラート０〜４０質量％と、場合により他のビニル系の共重合可能なモノマー０〜１０質量％とからなるアニオン性（メタ）アクリラートコポリマーからなる（メタ）アクリラートコポリマー（ただし、前記コポリマーのISO 11357-2,ポイント3.3.3によるガラス転移温度は高くても６０℃である）からなるコーティングを有する剤形に適している。（メタクリル酸の平均的な含有量を有するコーティングタイプEUDRAGIT(R)）。
【００４９】
このコポリマーは、特に、
メタクリル酸又はアクリル酸、有利にメタクリル酸２０〜３４質量％、有利に２５〜３３質量％、特に有利に２８〜３２質量％、
メチルアクリラート２０〜６９質量％、有利に３５〜６５質量％、特に有利に３５〜５５質量％、及び場合により
エチルアクリラート０〜４０質量％、有利に５〜３５質量％、特に有利に１５〜３５質量％
のラジカル重合された単位から構成されていて、ただし、前記コポリマー（可塑剤添加なし）のISO 11357-2,ポイント3.3.3によるガラス転移温度は高くても６０、有利に４０〜６０、特に有利に４５〜５５℃である。
【００５０】
（メタ）アクリラートコポリマーは、主に、前記の量割合でモノマーのメタクリル酸、メチルアクリラート及びエチルアクリラートだけからなることができる。一般に、前記の割合は１００質量％まで合計される。しかしながら、付加的に、本質的な特性に悪影響を及ぼさないか又は本質的な特性を変化させずに、少量の、０〜１０、例えば１〜５質量％の範囲内で他のビニル系の共重合可能なモノマー、例えばメチルメタクリラート、ブチルメタクリラート、ブチルアクリラート又はヒドロキシエチルメタクリラートを含有していてもよい。
【００５１】
官能性のカチオン性基を有する（メタ）アクリラートコポリマー
ａ） 第３級アミノ基を有する（メタ）アクリラートコポリマー、EUDRAGIT(R) E100及びEPOタイプ
この方法は、アクリル酸又はメタクリル酸のラジカル重合したＣ1〜Ｃ4−アルキルエステル３０〜８０質量％と、アルキル基中で第３級アミノ基を有する（メタ）アクリラートモノマー７０〜２０質量％とからなる（メタ）アクリラートコポリマーからなるコーティングを有する剤形に適している。
【００５２】
官能性の第３級アミノ基を有する適当なモノマーは、US 4 705 695第３欄、６４行〜第４欄１３行に記載されている。特に、ジメチルアミノエチルアクリラート、２−ジメチルアミノプロピルアクリラート、ジメチルアミノプロピルメタクリラート、ジメチルアミノベンジルアクリラート、ジメチルアミノベンジルメタクリラート、（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル）プロピルアクリラート、ジメチルアミノ−２，２−ジメチル）プロピルメタクリラート、（３−ジエチルアミノ−２，２−ジメチル）プロピルアクリラート及びジエチルアミノ−２，２−ジメチル）プロピルメタクリラートを挙げることができる。ジメチルアミノエチルメタクリラートが特に有利である。
【００５３】
コポリマー中の第３級アミノ基を有するモノマーの含有量は、２０〜７０質量％、有利に４０〜６０質量％にあることができる。アクリル酸又はメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4−アルキルエステルの割合は、７０〜３０質量％である。メチルメタクリラート、エチルメタクリラート、ブチルメタクリラート、メチルアクリラート、エチルアクリラート及びブチルアクリラートを挙げることができる。
【００５４】
第３級アミノ基を有する慣用の（メタ）アクリラートコポリマーは、例えばメチルメタクリラート２０〜３０質量％と、ブチルメタクリラート２０〜３０質量％と、ジメチルアミノエチルメタクリラート６０〜４０質量％とから構成されていることができる。
【００５５】
第３級アミノ基を有する市販の（メタ）アクリラートコポリマーは、例えばメチルメタクリラート２５質量％と、ブチルメタクリラート２５質量％と、ジメチルアミノエチルメタクリラート５０質量％とから構成されている（EUDRAGIT(R) E100）。
【００５６】
第３級アミノ基を有する他の市販の（メタ）アクリラートコポリマーは、例えばEUDRAGIT(R) EPO：２５：２５：５０の比でメチルメタクリラート、ブチルメタクリラート及びジメチルアミノエチルメタクリラートからなる平均粒子径１５μｍを有するコポリマーである。
【００５７】
ｂ） 第４級アミノ基を有する（メタ）アクリラートコポリマー、EUDRAGIT(R) RS又はRLタイプ
この方法は、特に、第４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリラートコポリマー、特にメチルメタクリラート５０〜７０質量％と、エチルアクリラート２０〜４０質量％と、２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリラートクロリド１２〜２質量％とのラジカル重合した単位から構成されたコポリマー（EUDRAGIT(R) RS又はRLタイプ）からなるコーティングを有する剤形に適している。この方法は、特に水性分散液から塗布された第４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリラートコポリマーからなるコーティングを有する剤形のために適している。
【００５８】
この方法は、特に、メチルメタクリラート６５質量％と、エチルアクリラート３０質量％と、２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリラートクロリド５質量％とのラジカル重合した単位から構成された（メタ）アクリラートコポリマー（EUDRAGIT(R) RS）からなるコーティングを有する剤形に適している。
【００５９】
この方法は、特に、メチルメタクリラート６０質量％と、エチルアクリラート３０質量％と、２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリラートクロリド１０質量％とのラジカル重合した単位からなる（メタ）アクリラートコポリマー（EUDRAGIT(R) RL）からなるコーティングを有する剤形に適している。
【００６０】
この方法は、特にEUDRAGIT(R) RS及びEUDRAGIT(R) RLの混合物からなるコーティングを有する剤形に適している。
【００６１】
作用物質
本発明による方法は、原則として全てのビニル（コ）ポリマーでコーティングされた剤形に適している。前記剤形は、例えば次の作用物質、作用物質分類もしくは作用物質タイプを含有することができる。
【００６２】
慣用の薬剤は例えばRoten Liste又はMerck Indexのような便覧に記載されている。
【００６３】
生物学的活性物質：
薬剤は、
1. 疾病、病気、身体の損傷又は病的な苦痛の治癒、緩和、予防又は識別のため、
2. 身体の性質、状態又は機能又は精神的状態を識別するため、
3. 人体又は動物の身体から製造された作用物質又は体液を交換するため、
4. 病原体、寄生虫又は体外物質を阻止、排除又は無害化するため、又は
5. 身体の性質、状態又は機能又は精神的状態に影響を及ぼすため、
人体又は動物の身体上で又は人体内又は動物の体内で適用されることが定められている。
【００６４】
治療分類
前記の製剤学的活性物質は、１つ又は複数の作用物質分類、例えばＡＣＥ阻害剤、アドレナリン作用薬、副腎皮質ステロイド、ニキビ治療薬、アルドースレダクターゼ阻害剤、アルドステロンアンタゴニスト、アルファ−グルコシダーゼ阻害薬、アルファ１−アンタゴニスト、アルコール中毒に対する薬剤、アミノ酸、抗アメーバ薬、同化薬、興奮薬、麻酔剤の添加剤、麻酔剤（非吸入用）、麻酔剤（局所）、鎮痛薬、アンドロゲン、アンギナ治療薬、アンタゴニスト、抗アレルギー薬、ＰＤＥ阻害剤のような抗アレルギー薬、喘息治療のための抗アレルギー薬、その他の抗アレルギー薬（たとえばロイコトリエンアンタゴニスト、抗貧血薬、抗アンドロゲン物質、抗不安薬、抗関節炎薬、抗不整脈薬、抗アテローム性動脈硬化薬、抗生物質、抗コリン作用薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗下痢薬、抗利尿薬、解毒薬、抗嘔吐薬、抗てんかん薬、抗線維素溶解薬、抗てんかん薬、抗蠕虫薬、抗ヒスタミン薬、抗低血圧薬、抗高血圧薬、抗過緊張薬、抗低緊張薬、抗凝血薬、抗真菌薬、抗エストロゲン薬、抗エストロゲン薬（非ステロイド）、抗パーキンソン病薬、抗炎症薬、抗増殖作用物質、抗原虫作用物質、抗リウマチ薬、抗住血吸虫薬、抗鎮痙薬、抗血栓薬、鎮咳薬、食欲抑制薬、動脈硬化症治療薬、静菌薬、ベータ遮断薬、ベータ受容体遮断薬、気管支拡張薬、炭酸脱水酵素阻害薬、化学療法薬、胆汁分泌促進薬、コリン作用薬、コリン作用性アゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤、潰瘍性大腸炎の治療薬、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、利尿薬、外部寄生虫撲滅薬、催吐薬、酵素、酵素抑制剤、酵素阻害薬、おう吐に対する作用物質、線維素溶解薬、静真菌薬、ガバペンチン、痛風治療薬、緑内障治療薬、グルココルチコイド、グルココルチコステロイド、止血薬、強心配糖体、ヒスタミンＨ２アンタゴニスト、ホルモン及びその阻害物質、免疫治療薬、強心薬、コクシジウム抑制薬、緩下剤、脂質低下薬、胃腸治療薬、マラリア治療薬、偏頭痛治療薬、殺微生物薬、クローン病、転移阻害薬、偏頭痛治療薬、鉱物質製剤、運動性を向上する作用物質、筋弛緩薬、神経弛緩薬、エストロゲン、骨粗鬆症、耳の治療のための作用物質、パーキンソン病治療薬、植物製剤、ピタバスタチン、プロトンポンプ阻害薬、プロスタグランジン、良性前立腺肥大症の治療のための作用物質、掻痒の治療のための作用物質、乾癬治療薬、向精神薬、ラジカルスカベンジャー、レニン−アンタゴニスト、甲状腺治療薬、脂漏症の治療のための作用物質、船酔いに対する作用物質、鎮痙薬、アルファ−及びベータ−交感神経興奮様薬、テナトプラゾール、血小板凝集阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、精神安定薬、潰瘍治療薬、その他の潰瘍治療薬、尿路結石症の治療のための薬剤、ウイルス抑制剤、ウイルス抑制剤、ビタミン、サイトカイン、細胞分裂抑制剤との併用治療のための作用物質、細胞分裂抑制剤に属していてよい。
【００６５】
作用物質
適した作用物質の例は、アカルボース、アセチルサリチル酸、アバカビル、アセクロフェナク、アクラルビシン、アシクロビル、アクチノマイシン、アダリムマブ、アデフォビル、アデフォビルジピボキシル、アデノシルメチオニン、アドレナリン及びアドレナリン誘導体、アガルシダーゼアルファ、アガルシダーゼベータ、アレムツズマブ、アルモトリプタン、アルファセプト、アロプリノール、アルモトリプタン、アロセトロン、アルプロスタジル、アマンタジン、アンブロキソール、アミスルプリド、アムロジピン、アモキシシリン、５−アミノサリチル酸、アミトリプチリン、アムロジピン、アモキシシリン、アンプレナビル、アナグレリド、アナキンラ、アナストロゾール、アンドロゲン及びアンドロゲン誘導体、アポモルフィン、アリピプラゾール、三酸化ヒ素、アルテメーテル、アテノロール、アトルバスタチン、アトシバン、アザチオプリン、アゼライン酸、バルビツール酸誘導体、バルサラジド、バシリキシマブ、ベクラペルミン、ベクロメタゾン、ベミパリン、ベンゾジアゼピン、ベータヒスチン、ベキサロテン、ベザフィブラート、ビカルタミド、ビマトプロスト、ボセンタン、ボツリヌス毒素、ブリモニジン、ブリンゾールアミド、ブデソニド、ブジピン、ブフェキサマック、ブメタニド、ブプレノルフィン、ブプロピオン、ブチジン、カルシトニン、カルシウムアンタゴニスト、カルシウム塩、カンデサルタン、カペシタビン、カプトプリル、カルバムアゼピン、カリフェナシン、カルベジロール、カスポフンギン、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セファロスポリン、セフジトレン、セフプロジル、セフロキシム、セレコキシブ、セペシタビン、セリバスタチン、セチリジン、セトロレリクス、セツキシマブ、ケノデオキシコール酸、絨毛性ゴナドトロピン、シクロスポリン、シドフォビル、シメチジン、シプロフロキサシン、シスプラチン、クラドリビン、クラリスロマイシン、クラブラン酸、クリンダマイシン、クロブチノール、クロニジン、クロピドグレル、コデイン、カフェイン、コレスチラミン、クロモグリシン酸、コトリモキサゾール、クマリン及びクマリン誘導体、ダルベボエチン、システアミン、システイン、シタラビン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダクリズマブ、ダルフォプリスチン、ダナパロイド、ダピプラゾール、ダルベポエチン、デフェプリプロン、デシプラミン、デシルジン、デスロアラタジン、デスモプレシン、デソゲストレル、デソニド、デキシブプロフェン、デキスケトプロフェン、ジソプロキシル、ジアゼパム及びジアゼパム誘導体、ジダノシン、ジヒドララジン、ジルチアゼム、ジメンヒドリネート、ジメチルスルホキシド、ジメチコーン、ジピボキシル、ジピリダルノイ、ドラセトロン、ドンペリドン及びドンペリドン誘導体、ドネプジル、ドーパミン、ドキサゾシン、ドキソルビシン、ドキシラミン、ジクロフェナック、ジバルプロエックス、ドロナビノール、ドロスピレノン、ドロトレコギンアルファ、デュタステライド、エバスチン、エコナゾール、エファビレンツ、エレトリパン、エミダスチン、エムトリシタビン、エナラプリル、エンセプル（Ｅｎｃｅｐｕｒ）、エンタカポン、エンフルビルチド（Ｅｎｆｕｒｖｉｒｔｉｄ）、エフェドリン、エピネフリン、エプレレノン（Ｅｐｌｅｒｅｎｏｎ）、エポエチン及びエポエチン誘導体、エプロサルタン、エプチフィバチド、エルタペネム、エソメプラゾール、エストロゲン及びエストロゲン誘導体、エタネルセプト、エテンザミド、エチンエストラジオール、エトフェナメート、エトフィブレート、エトフィリン、エトノゲストレル、エトポシド、エキセメスタン、エゼチミベ、ファムシクロビル、ファモチジン、ファロペナンダロキサート（Ｆａｒｏｐｅｎａｎｄａｌｏｘａｔ）、フェロジピン、フェノフィブレート、フェンタニル、フェンチコナゾール、フェキソフェナジン、フィナステリド、フルコナゾール、フルダラビン、フルナリジン、フルオロウラシル、フルオキセチン、フルルビプロフェン、フルピルチン、フルタミド、フルバスタチン、フォリトロピン、ホミビルセン、フォンダパリヌクス、フォルモテロール、フォスホマイシン、フロバトリプタン、フロセミド、フシジン酸、ガドベナート、ガランタミン、ガロパミル、ガンシクロビル、ガニレリックス、ガチフロキサシン、ゲフィニチブ、ゲムフィブロジル、ゲモパトリラート、ゲンタマイシン、ゲピロン、ゲスタゲン及びゲスタゲン誘導体、イチョウ、グラチラマ−、グリベンクラミド、グリピジド、グルカゴン、グルシトール及びグルシトール誘導体、グルコサミン及びグルコサミン誘導体、グリコシド抗生物質、グルタチオン、グリセロール及びグリセロール誘導体、視床下部ホルモン、ゴセレリン、グレパフロキサシン、ギラーゼ阻害薬、グアネチジン、ギラーゼ阻害薬、ヘミン、ハロファントリン、ハロペリドール、経口糖尿病治療薬としての尿素誘導体、ヘパリン及びヘパリン誘導体、強心配糖体、ヒアルロン酸、ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド及びヒドロクロロチアジド誘導体、ヒドロキシオメプラゾール、ヒドロキシジン、イブリツモマブ、イブプロフェン、イダルビシン、イフリキシマブ（Ｉｆｌｉｘｉｍａｂ）、イフォスファミド、イロプロスト、イマチニブ、イミダプリル、イミグルセラーゼ、イミプラミン、イミキモド、イミダプリル、インドメタシン、インドラミン、インフリキシマブ、インスリン、インスリングラルギン、インターフェロン、イルベサルタン、イリノテカン、イソコナゾール、イソプレナリン、イトラコナゾール、イバブラジン、ヨウ素及びヨウ素誘導体、オトギリソウ、カリウム塩、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトチフェン、ラシジピン、ラモトリギン、ランソプラゾール、ラロニダーゼ、ラタノプロスト、レフルノミド、レミノプラゾール、レピルジン、レルカニジピン、レテプリニム（Ｌｅｔｅｐｒｉｎｉｍ）、レトロゾール、レバセチルメサドール、レベチラセタム、レボセチリジン、レボドーパ、レボドルプロピシン（Ｌｅｖｏｄｒｐｒｏｐｉｃｉｎ）、レボフロキサシン、レボメタドン、リコフェロン、リネゾリド、リピナビル、リポ酸及びリポ酸誘導体、リシノプリル、リスリド、ロフェプラミン、ロドキサミド、ロメフロキサシン、ロムスチン、ロペラミド、ロピナビル、ロラタジン、ロルノキシカム、ロサルタン、ルメファントリン、ルトロピン、マグネシウム塩、マクロライド抗生物質、マンガホジピル、マプロチリン、メベンダゾール、メベベリン、メクロジン、メフェナム酸、メフロキン、メロキシカム、メマンチン、メピンドロール、メプロバメート、メロペネム、メサラジン、メスキシミド、メタミゾール、メトホルミン、メタドン、メトトレキセート、メチル−（５−アミノ−４−オキソペンタノアート）、メチルナロキソン、メチルナルトレキソン、メチルフェニデート、メチルプレドニソロン、メチキセン、メトクロプラミド、メトプロロール、メトロニダゾール、ミアンセリン、ミベフラジル、ミコナゾール、ミフェプリストン、ミグリトール、ミグルスタッド、ミルナシプラン、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミソプロストール、ミトマイシン、ミゾラスチン、モダフィニル、モエクシプリル、モンテルカスト、モロクトコグ、モルフィナン、モルヒネ及びモルヒネ誘導体、モキシフロキサシン、麦角アルカロイド、ナルブフィン、ナロキソン、ナプロキセン、ナラトリプタン、ナルコチン、ナタマイシン、ナテグリニド、ネビボロール、ネファゾドン、ネルフィナビル、ネオスチグミン、ネラメキサン、ネビラピン、ニセルゴリン、ニセタミド、ニフェジピン、ニフルミン酸、ニモジピン、ニモラゾール、ニムスチン、ネシリチド、ニソルジピン、ノルフロキサシン、ノバミンスルホン、ノスカピン、ニスタチン、オフロキサシン、オクトトライド（Ｏｋｔｏｔｒｉｄｅ）、オランザピン、オルメサルタン、オルサラジン、 オセルタミビル、オマパトリラート、オメプラゾール、オモコナゾール、オンダンセトロン、オルリステート、オセルタミビル、オキサセプロール、オキサシリン、オキサリプラチン、オキサプロジン、オキシカルバセピン、オキシコドン、オキシコナゾール、オキシメタゾリン、パリビズマブ、パロノセトロン、パントプラゾール、パラセタモール、パレコキシブ、パロキセチン、ペグアスパルガーゼ、ペグインターフェロン、ペグフィルグラストリム、ペンシクロビル、経口ペニシリン、ペンタゾシン、ペンチフィリン、ペントキシフィリン、ペプチド抗生物質、ペリンドプリル、ペルフェナジン、ペチジン、植物抽出物、フェナゾン、フェニラミン、フェニル酪酸、フェニトイン、フェノチアジン、フェンセリン、フェニルブタゾン、フェニトイン、ピメクロリムス、ピモジド、ピンドロール、ピオグリタゾン、ピペラジン、ピラセタム、ピレンゼピン、ピリベジル、ピルリンドール、ピロキシカム、ポサコナゾール、プラミペキソール、プラムリンタイド、プラバスタチン、プラゾシン、プロカイン、プロマジン、プロピベリン、プロプラノロール、プロピオン酸誘導体、プロピフェナゾン、プロスタグランジン、プロチオンアミド、プロキシフィリン、ケチアピン、キナプリル、キナプリレート、キヌプリスチン、ラミプリル、ラニチジン、ラベプラゾール、ラロキシフェン、ラノラジン、ラスブリカーゼ、レボキセチン、レパクリニデ、レプロテロール、レセルピン、レボフロキサシン、リバビリン、リファンピシン、リルゾール、リメキソロン、リセドロネート、リスペリドン、リトナビル、リツキシマブ、リバスチメン、リザトリプタン、ロフェコキシブ、ロピニロール、ロピバカイン、ロシグリタゾン、ロチゴチン、ロキサチジン、ロキシトロマイシン、ルスコゲニン、ロスバスタチン、ルトシド及びルトシド誘導体、サバジラ、サルブタモール、サリチレート、サルメテロール、サペルコナゾール、甲状腺ホルモン、スコポラミン、セレジリン、セルタコナゾール、セルチンドール、セルトラリン、セベラマー、シブトラミン、シルデナフィル、ケイ酸塩、シンバスタチン、シロリムス、シトステリン、ソタロール、スパグルミン酸、スパルフロキサシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、スピラプリル、スピロノラクトン、スタブジン、ストレプトマイシン、スクラルフェート、スフェンタニル、スルバクタム、スルホンアミド、スルファサラジン、スルピリド、スルタミシリン、スルチアム、スマトリプタン、スキサメトニウムクロリド、タクリン、タクロリムス、タダラフィル、タリオロール、タルサクリジン、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、タザロテン、テガフル、テガセロド、テリスロマイシン、テルミサルタン、テモポルフィン、テモゾロマイド、テナトプラゾール、テネクテプラーゼ、テニポシド、テノフォビル、テノキシカム、テリパラチド、テラゾシン、テルビナフィン、テルブタリン、テルフェナジン、テリパラチド、テルリプレシン、テルタトロール、テストステロン及びテストステロン誘導体、テトラサイクリン、テトリゾリン、テゾセンタン、テオブロミン、テオフィリン、テオフィリン誘導体、チアマゾール、チオテパ、Ｔｈｒ．成長因子、チアガビン、チアプリド、チボロン、チクロピジン、チリジン、チモロール、チニダゾール、チオコナゾール、チオグアニン、チオトロピウム、チオキソロン、チラゼタム、チロプラミド、トロフィバン、チザニジン、トラゾリン、トルブタミド、トルカポン、トルナフテート、トルペリソン、トルテロジン、トピラメート、トポテカン、トラセミド、トラマドール、トラマゾリン、トランドラプリル、トラニルシプロミン、トラピジル、トラスツマブ、トラボプロスト、トラゾドン、トラポスチニル、トリアムキノロン及びトリアムキノロン誘導体、トリアムテレン、トリフルペリドール、トリフルリジン、トリメタジジン、トリメトプリム、トリミプラミン、トリペレンアミン、トリプロリジン、トリフォスファミド、トロマンタジン、トロメタモール、トロパルピン、トロバフロキサシン、トロキセルチン、ツロブテロール、トリプシン、チラミン、チロトリシン、ウラピジル、ウルソデオキシコール酸、テオフィリンウルソデオキシコール酸、バラシクロビル、バル
デコキシブ、バルガンシクロビル、バルプロイン酸、バルサルタン、バンコマイシン、バルデナフィル、ベクロニウムクロリド、ベンラファキシン、ベラパミル、ベルテポルフィン、ビダラビン、ビガバトリン、ビロキサジン、ビンブラスチン、ビンカミン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビンポセチン、ビキジル、ビタミンＤ及びビタミンＤの誘導体、ボリコナゾール、ワルファリン、キサンチノールニコチネート、キシメラガトラン、キシパミド、ザフィルルカスト、ザルシタビン、ザレプロン、ザナミビル、ジドブジン、ジプラシドン、ゾレドロン酸、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、ゾプリコン、ゾテピン等である。
【００６６】
前記作用物質は場合により、その製剤学的に許容可能な塩又は誘導体の形でも使用することができ、及びキラルの作用物質の場合には、光学活性異性体も、ラセミ体又はジアステレオ異性体混合物も使用することができる。場合により、前記の剤形は、２つの又はそれ以上の製剤学的作用物質を含有してもよい。
【００６７】
実施例
全ての実施例に対する一般的な試験実施：
コア材料： テオフィリン顆粒０．３〜０．８ｍｍ １０００ｇ
スプレー懸濁液：
【表１】
【００６８】
スプレー塗布：
装置： Topspray設備を有するＧＰＣＧ１．１
ノズル直径： １．２ｍｍ
生成物までのノズル距離： １０ｃｍ
スプレー圧力： １．８ｂａｒ
供給空気量［ｍ3／時間］： ７７−９４
供給空気温度［℃］： ３２−３８
スプレー速度［ｇ／ｍｉｎ×ｋｇ］： ６．０−８．２
スプレー時間［ｍｉｎ］： ９２−９４
生成物温度［℃］： ２５．０−２９．０
排気の相対湿度［％］： ２３．５−３４．９
スプレー塗布の後に、５分間前記装置中で軽度な流動層の下で乾燥させた。引き続き、２時間までの期間にわたり、規定時間によるモデルを用いて安定化工程を行った。全てのモデルは作用物質放出速度に関して試験した。安定化を確認するために、付加的に先行技術による残留する生成物量を乾燥庫に入れ、空気循環式乾燥庫中で４０℃で２４時間後処理した（対照試料）。
【００６９】
作用物質放出の測定：
作用物質放出の測定は、ＵＳＰ２７−ＮＦ２２＜７２４＞薬剤放出、徐放性（Drug Release, Extended Release）、装置２と同様に実施した。
【００７０】
まず、試験すべき試料を２時間８００ｍｌの模擬胃液中で試験し、その後ホスファート緩衝液１００ｍｌでｐＨ６．８に緩衝させた。
【００７１】
媒体１：
緩衝液 ｐＨ１．２（模擬胃液）
ＨＣｌ、 １ｍｏｌ／Ｌ １０００ｍｌ
水 ９０００ｍｌ
媒体２：
次の添加によりｐＨ６．８に再緩衝
Ｎａ3ＰＯ4 ３０４ｇ
水 ２０００ｍｌ
装置パラメータ：
試料量： ３００ｍｇ
試料当たりのアナライト： ｎ＝２
撹拌速度： １５０ｒｐｍ
緩衝液体積： ３００ｍｌ＋１００ｍｌ
分析時間： ８時間
波長： ２７１ｎｍ
安定な作用物質放出プロフィール
この実施例は、本発明の明確化のために用いるだけである。剤形は、仮にＸ＝２６００ｍｇの作用物質、この場合テオフィリン、＝作用物質１００％を有するペレット３００ｍｇの申告された一回量を有し、かつ申告された４時間及び８時間の時点でその部分量Ｔを放出すると仮定した。更に、この測定を５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、４５ｍｉｎ、１ｈ、１．５ｈ、２ｈ、２．５ｈ、３ｈ、３．５ｈ、５ｈ、６ｈ及び７ｈの時点でも実施した。わかりやすくするために、個々の測定値は記載されなかった。しかしながら測定値は本発明による全ての「安定な」剤形の場合に、これらの時点でも規定された許容値の範囲内であった。
【００７２】
コンディショニングの結果は、本発明によりコンディショニングされた剤形の曲線推移と対照コンディショニングとを比較して行うことができた。この表示はこの場合に重なり合う曲線及び個々の測定点が多いことにより見にくいため、１つ又は複数の代表的な時点を表の形で記載した。
【００７３】
実施例１（本発明による）
次のパラメータで３０ｍｉｎにわたり水２４０ｇの吹き付けによる後処理：
スプレー速度［ｇ／ｋｇ×ｍｉｎ］： ７．７−８．２
供給空気温度［℃］： ７５．０
供給空気量［ｍ3／時間］： ８３−８７
生成物温度［℃］： ４９．０−５２．０
排気中の相対湿度［％］： ８．１％−１０．１％
作用物質放出：
【表２】
【００７４】
評価：
後処理により、作用物質放出の遅延及び３０ｍｉｎ後に安定な作用物質プロフィールが生じた。
【００７５】
実施例２（本発明による）
次のパラメータで３２ｍｉｎにわたり水４８７ｇの吹き付けによる後処理：
スプレー速度［ｇ／ｋｇ×ｍｉｎ］： １０．１−１４．４
供給空気温度［℃］： ８０
供給空気量［ｍ3／時間］： ７４−７６
生成物温度［℃］： ４７．０−４９．０
排気中の相対湿度［％］： １１．８−１６．９
作用物質放出：
【表３】
【００７６】
評価：
後処理により３０ｍｉｎ後に安定な作用物質プロフィールが生じた。
【００７７】
実施例３（本発明による）
配合１及び方法Ａによるスプレー塗布
次のパラメータで３０ｍｉｎにわたり水９５０ｇの吹き付けによる後処理：
スプレー速度［ｇ／ｋｇ×ｍｉｎ］： ２４．７−３４．８
供給空気温度［℃］： ８６−９０
供給空気量［ｍ3／時間］： ８１−８８
生成物温度［℃］： ４２．０−４５．０
排気中の相対湿度［％］： １９．７−２９．６
作用物質放出：
【表４】
【００７８】
評価：
後処理により作用物質放出の遅延が生じた。安定な作用物質プロフィールが３０ｍｉｎ後に達成された。
【００７９】
実施例４（本発明による）
次のパラメータで３０ｍｉｎにわたり水２４０ｇの吹き付けによる後処理：
スプレー速度［ｇ／ｋｇ×ｍｉｎ］： ８．５
供給空気温度［℃］： ７５−８０
供給空気量［ｍ3／時間］： ７１−８６
生成物温度［℃］： ４７−４８
排気中の相対湿度［％］： ８．９−１０．２
作用物質放出：
【表５】
【００８０】
評価：
後処理により恒常的な作用物質放出の遅延が生じた。安定な作用物質プロフィールが２０ｍｉｎ後に達成された。
【００８１】
長時間貯蔵安定性（アルミニウム缶中での貯蔵）：
長時間の貯蔵の際の前記特性を試験するために、実施例４からの本発明により３０ｍｉｎ安定化されたペレットを１もしくは３ヶ月アルミニウム缶中で貯蔵し、引き続き新たに試験した。
【表６】
【００８２】
結果：予定の放出プロフィールからの相違は予定の許容値の範囲内であった。従って、この剤形は安定であると見なすことができる。
【００８３】
実施例５（本発明による）
水中の沈降シリカ（Syloid）の１０％の懸濁液２４０ｇを３０ｍｉｎにわたり次のパラメータで吹き付けることにより後処理：
スプレー速度［ｇ／ｋｇ×ｍｉｎ］： ８．２
供給空気温度［℃］： ７５
供給空気量［ｍ3／時間］： ７１−７８
生成物温度［℃］： ４２−４６
排気中の相対湿度： ９．２％−１０．１％
作用物質放出：
【表７】
【００８４】
評価：
後処理により作用物質放出の遅延が生じた。安定な作用物質プロフィールが３０ｍｉｎ後に達成された。
【００８５】
実施例６（本発明による）
配合１及び方法Ａによるスプレー塗布
水中の沈降シリカ（Syloid）の１０％の懸濁液２４０ｇを３０ｍｉｎにわたり次のパラメータで吹き付けることにより後処理：
スプレー速度［ｇ／ｋｇ×ｍｉｎ］： ８．５
供給空気温度［℃］： ７５−８０
供給空気量［ｍ3／時間］： ７５−８２
生成物温度［℃］： ４７−４９
排気中の相対湿度［％］： ９．８−１０．１
作用物質放出：
【表８】
【００８６】
評価：
後処理により恒常的な作用物質放出の遅延が生じた。安定な作用物質プロフィールが１０ｍｉｎ後に達成された。
【００８７】
長時間貯蔵安定性（アルミニウム缶中での貯蔵）：
長時間の貯蔵の際の前記特性を試験するために、実施例６からの本発明により３０ｍｉｎ安定化されたペレットを１もしくは３ヶ月アルミニウム缶中で貯蔵し、引き続き新たに試験した。
【表９】
【００８８】
結果：予定の放出プロフィールからの相違は予定の許容値の範囲内であった。従って、この剤形は安定であると見なすことができる。
【００８９】
実施例７（本発明によらないコンディショニング温度）
コンディショニング温度（生成物温度に相応する）の温度の影響及び空気湿度（排気中の相対湿度）の影響を説明するために、２つを本発明の範囲を超えて調節した。
【００９０】
水中の沈降シリカ（Syloid）の１０％の懸濁液２４０ｇを３０ｍｉｎにわたり次のパラメータで吹き付けることにより後処理：
スプレー速度［ｇ／ｋｇ×ｍｉｎ］： ８．５
供給空気温度［℃］： ３０−３３
供給空気量［ｍ3／時間］： ８４−８８
生成物温度［℃］： ２４−２６
排気中の相対湿度［％］： ３６．９−４０．２
作用物質放出：
【表１０】
【００９１】
評価：
後処理により３０ｍｉｎ後に安定な作用物質プロフィールが生じなかった。４時間もしくは８時間後に約１００％の放出を伴うコーティングの透過性は極めて高く、大きすぎる湿度中での粘着による障害が示された。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、剤形がビニル（コ）ポリマーのコーティングに基づき制御された放出特性を示す、安定な作用物質放出プロフィールを有する剤形の製造方法に関する。
【０００２】
背景技術
US 4,600,645は安定な作用物質放出プロフィールを有するコーティングされた剤形の製造方法を記載している。このために、作用物質含有基材は作用物質放出を遅延するポリマーでコーティングされていて、かつその後に直接、水溶性の第２のコーティングが設けられている。得られた剤形は、次に１５〜６０分間乾燥させる。実施例においては、作用物質含有のペレットは、まずエチルセルロース（Aquacoat(R)）で、引き続きヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）でコーティングされている。この乾燥は、コーティングのために使用された流動層装置中で直接、例えば７０℃で３０分間、１００ｒｐｍのローター速度で行われる。５８℃で６０分間乾燥された被覆された作用物質含有のペレットは、加熱乾燥庫内で６０℃で１週間乾燥した場合とほぼ同じ放出プロフィールを有する。
【０００３】
EP 0 553 392 A1は、水性分散液から製造されたアクリルポリマーコーティングを備えた、安定化された作用物質放出プロフィールを有する剤形を記載している。このコーティングは例えばEUDRAGIT(R) RL/RSのタイプのポリマーからなることができる。安定な作用物質放出プロフィールは、コーティングされた剤形が、約４５℃の温度で２４〜４８時間で加熱された庫内でコンディショニングされることにより達成される。
【０００４】
US 5,273,760は水性分散液からなるエチルセルロースでコーティングされた、安定化された作用物質放出プロフィールを有する剤形を記載している。この場合、数日間の貯蔵、例えば６０℃で７２時間でかつ６０〜８０％の湿度での貯蔵により、３７℃で８０％の湿度での１か月の貯蔵とほぼ同じ効果が達成された。
【０００５】
課題及び解決手段
ビニル（コ）ポリマーのコーティングに基づき制御された放出特性を発揮する剤形は、スプレー懸濁液の適用の直後ではまだ再現可能な放出特性を有していない。経験上では、前記の効果は水性分散液から製造されたコーティングの場合に最も優れているが、有機溶液から塗布されたコーティングの場合でも効果を発揮する。相応するビニル（コ）ポリマーの製造元は、それを用いて剤形を製造する顧客にしばしば、安定した作用物質放出プロフィールを得るためにコーティングの塗布後に、例えば１６〜４８時間の長期の乾燥期間を設けることを推奨している。この方法は実際に有効であることが実証されているが、しかしながら特に大きな剤形バッチの場合には費用がかかる。
【０００６】
EP 0 553 392 A1は、製造元の上記の推奨と同じように、水性分散液から製造されたアクリルポリマーコーティングを有する剤形の再現可能な放出プロフィールを達成するために、約４５℃の温度に加熱された庫内で２４〜４８時間のコンディショニングを提案している。この方法は実際に有効であることが実証されているが、しかしながら特に大きな剤形バッチの場合には費用がかかる。
【０００７】
US 4,600,645は、剤形を１５〜６０分間乾燥させるというコンディショニング法を記載している。この発明者は、しかしながら、この方法が明らかにセルロースベースのコーティングのためだけであり、ビニル（コ）ポリマーを用いてコーティングされた剤形には適していないことを確認した。ビニル（コ）ポリマーからなるコーティングは、US 4,600,645によるコンディショニングの場合に容易に亀裂が形成されてしまう。この顕微鏡により見ることができる亀裂により、制御されていない作用物質放出が生じ、安定化された状態の達成は最初から妨げられる。
【０００８】
本発明の課題は、短時間でかつわずかな費用で安定な作用物質放出プロフィールを達成することができる、ビニル（コ）ポリマーのコーティングに基づき制御された放出特性を有する剤形のための方法を提供することであった。
【０００９】
前記課題は、剤形がビニル（コ）ポリマーのコーティングに基づき制御された放出特性を示す、安定な作用物質放出プロフィールを有する剤形の製造方法において、
コーティングされた剤形を流動層コーティング装置又はドラム型コーティング装置中で少なくとも１０分間で、安定な作用物質放出プロフィールが達成されるまで３０〜７０℃の温度でコンディショニングし、その際、前記コンディショニングの間に５〜３０％の空気湿度が調節されることを特徴とする、剤形の製造方法により解決される。
【００１０】
発明の実施態様
本発明は、ビニル（コ）ポリマーのコーティングに基づき制御された放出特性を示す、安定な放出プロフィールを有する剤形の製造方法に関する。
【００１１】
制御された放出特性
「制御された」放出特性の概念は当業者に周知である。当業者は、例えば所定の作用物質のための放出プロフィールが剤形の調製を用いて、特に外側コーティングの選択によって再現可能に作用物質に適合させられることであると解釈する。周知の「制御された」放出特性は、ｐＨ制御された作用物質放出であるか又は遅延された、並びに遅放性と称される作用物質放出である。販売される剤形の放出に応じて、この放出プロフィールは、in-vivoでの治療効果を保証するために長期間の貯蔵の後でもほとんど変化してはならない。放出プロフィールの測定のための標準化された方法は当業者に十分に周知である。このＵＳＰ２７−ＮＦ２２サプリメント１＜７１１＞溶解及び＜７２４＞薬剤放出は、放出プロフィールの測定方法及び許容可能な許容範囲を記載している。
【００１２】
剤形に制御された放出特性を付与するビニル（コ）ポリマーからなるコーティングは十分に公知である。特に、（メタ）アクリラート（コ）ポリマーのタイプ又はポリビニルアセタートの誘導体を含むポリビニルアセタートのタイプのビニル（コ）ポリマーからなるコーティングを挙げることができる。
【００１３】
中性の基を有する（メタ）アクリラートコポリマー、官能性の第４級アミノ基を有する（メタ）アクリラートコポリマー、並びにポリビニルアセタートからなるコーティングは、そのｐＨに無関係に、腸液中でゆっくりと膨潤する特性により、遅延する制御された作用物質放出を生じさせる。アニオン性官能基を有する（メタ）アクリラートコポリマーからなるコーティングは、腸のアルカリ性環境によってｐＨにより制御された、制御された作用物質放出を生じさせる。官能性の第３級アミノ基を有する（メタ）アクリラートコポリマーからなるコーティングは、味覚遮断のために用いられ、かつ胃の酸性環境によりｐＨ制御された、急速に制御された作用物質放出を生じさせる。
【００１４】
この方法は、特に水性分散液から塗布されたビニル（コ）ポリマーからなるコーティングを有する剤形のために適している。この方法は、更に特に作用物質遅延放出を生じさせるコーティングを有する剤形のために適している。
【００１５】
安定な作用物質放出プロフィール
ＵＳＰ２７−ＮＦ２２サプリメント１＜７１１＞溶解及び＜７２４＞薬物放出の意味において、それぞれの剤形もしくは一回量のために公表された作用物質量の＋／−１０％より大きな変動は、in-vivoで多様な治療作用を引き起こしかねない本質的に許容できない変化として見なされる。この場合、剤形は不安定であると言うことができる。「安定な作用物質プロフィール」の概念は、従って、ＵＳＰ−ＮＦを考慮して当業者が解釈したものであると定義される。
【００１６】
本発明の範囲内で安定な作用物質放出プロフィールとは、循環式乾燥庫中で４０℃で２４時間コンディショニングされた対照試料の作用物質放出プロフィールと比較して、＋／−１０％より大きく異ならない作用物質放出プロフィールであると解釈される。この％表示は、この場合、許可官庁（例えば欧州ではＥＭＥＡ又はＵＳＡではＦＤＡ）に申告された一回量の作用物質含有量及び申告された測定時点でのそれぞれの剤形に関するものである。
【００１７】
例えば、錠剤に対して錠剤の形の剤形「Ｘ」に対して、作用物質量「Ｙ」が申告されていてもよい。時点「Ｚ１」及び「Ｚ２」及び「Ｚ３」に対して、定義された条件下で、それぞれ作用物質量Ｙの詳述される部分量「Ｔ１」、「Ｔ２」及び「Ｔ３」が放出されなければならない。表示された時点に対する許容される許容範囲は、記載された部分量「Ｔ１」、「Ｔ２」及び「Ｔ３」のそれぞれの基準値から出発して作用物質量「Ｙ」の＋／−１０％より大きくない。例えば、「Ｔ２」の値が５０％である場合に、４０〜６０％の範囲内の値は安定であると見なされる。
【００１８】
この基準値は、この場合、所定のビニル（コ）ポリマーのコーティングに基づき制御された放出特性を示す剤形の場合に安定な放出プロフィールが達成される、EP 0 553 392 A1に提案された方法に相応する。発明者は、EP 0 553 392 A1の方法が、制御された放出特性を示すビニル（コ）ポリマーについての基準値として一般に適していることを確認した。
【００１９】
作用物質放出曲線又は放出特性曲線として、この場合、それぞれの剤形について、必要とされる治療効果に関して必要とされるもしくは関連する作用物質放出曲線もしくは放出特性曲線が基礎となる。これは、実際にそれぞれの剤形にとって、含まれる作用物質及びポリマーコーティングタイプに応じて異なっている。
【００２０】
遅延するポリマーコーティングタイプを有する剤形の作用物質放出曲線は、例えば一定のｐＨ値で４〜１２時間にわたりプロットすることができる。アニオン性ポリマーコーティングタイプを有する剤形の作用物質放出曲線は、一般に、胃液耐性の試験のために始めにｐＨ１．２で２時間、引き続き作用物質放出試験のために一定の高めたｐＨ値で数時間プロットされる。第３級アミノ基を有するカチオン性ポリマーコーティングタイプを有する剤形の放出曲線は、例えば一定のｐＨ値で１０〜６０の短時間にわたり少なくともプロットされる、それというのもこのコーティングタイプは比較的急速に溶解するためである。
【００２１】
ビニル（コ）ポリマーでコーティングされた剤形の製造
作用物質含有のコアもしくはペレットコアは、公知のようにビニル（コ）ポリマーからなるコーティングに対する基材を形成する。この造粒は、作用物質不含の球（ノンパレル）に行ってもよく又はコア不含のペレット、ペレットコアを製造してもよい。まず、コアあり又はコアなしの丸められた作用物質含有の基材を作成する。流動層法を用いて、液体をプラセボペレット又はその他の適当な支持材料上に塗布し、その際、溶剤又は懸濁剤を蒸発させることができる。この製造方法の後に乾燥工程を続けることができる。まだコーティングされていない丸められた層は、そのサイズに応じて、例えばコア又はペレットコアといわれる。
【００２２】
作用物質は、一般に有機溶剤又は水中に投入されかつ混合される。前記混合物の十分な噴霧性を保証するために、たいていの場合、低い粘度を有する混合物を調製する必要がある。界面活性剤、例えばTweenの０．１〜２０、有利に０．５〜１０質量％の濃度での添加は、表面張力を低減するために有利である。
【００２３】
作用物質の他に、これは更に次のような製剤学的な助剤を含有する：結合剤、例えばセルロース及びその誘導体、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、湿度保持剤、崩壊促進剤、滑剤、崩壊剤、（メタ）アクリラート、デンプン及びその誘導体、糖可溶化剤等。
【００２４】
相応する塗布方法は、例えばBauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang著、「Ueberzogene Arzneiformen」、Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 第７章、第１６５〜１９６頁から公知である。
【００２５】
詳細は、当業者に更に次の教書から公知である。例えば次のものを参照：
− Voigt, R.著（1984）：Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie；Verlag Chemie Weinheim - Beerfield Beach/Florida - Basel.
− Sucker, H., Fuchs, P., Speiser, P.著：Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart (1991),特に第１５章及び第１６章、第６２６頁〜第６４２頁.
− Gennaro, A.,R. (編者), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania (1985), 第８８章、第１５６７頁〜第１５７３頁.
− List, P. H.(1982)著： Arzneiformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart.
ペレットコアは、回転アグロメレーション、析出又はスプレー法のような方法により、特に超音波流動層スプレー法により丸められ、例えば５０〜１０００μｍの定義されたサイズのなおコーティングされていないコア又はペレットコアにすることができる。全体のコア体積は作用物質負荷のために提供されるのが有利である。この作用物質負荷は、それにより不活性なコアを用いる実施態様に対して更に高めることができる。
【００２６】
作用物質含有のコア又はペレットコアの製造の後に、これにスプレー法でビニル（コ）ポリマーからなる外側コーティングを設けて、被覆されたペレットが得られる。ペレットの製造は、有機溶液又は有利に水性分散液からスプレーコーティングによって行われる。この実施のために、この場合に均質でかつ無孔性のコーティングを得ることが重要である。一般に、コーティングされたペレットはスプレー塗布後になお数分間後乾燥され、その後でコンディショニング法が開始される。一般に、ポリマーコーティングは製剤学的に通常の助剤、例えば離型剤又は可塑剤を含有する。
【００２７】
コンディショニング法
このコーティングされた剤形は、流動層コーティング装置（流動層コーター）中で又はドラムコーティング装置（ドラムコーター）中で、安定な作用物質放出プロフィールが達成されるまで少なくとも１０分間コンディショニングされる。この条件は、一般に１０〜１２０、１５〜９０、特に１５〜６０分の乾燥時間で十分である。乾燥温度は３０〜７０℃、有利に３５〜６５、特に有利に４０〜６０℃である。
【００２８】
製剤学の当業者には、装置の流動層コーティング装置（流動層コーター）もしくはドラムコーティング装置（ドラムコーター）は公知である。流動層コーティング装置中で、作用物質含有のコア又は作用物質含有のペレットに、例えばビニル（コ）ポリマーからなるコーティングが設けることができる。この目的で、作用物質含有のコア又は作用物質含有のペレットは、空気流中で流動して絶えず上昇及び下降運動し、同時に（メタ）アクリラートコポリマーが微細に霧化された分散液の形で吹き付けられる。このポリマー分散液は、作用物質含有のコア又は作用物質含有のペレットに堆積し、そこでフィルム形成する。含まれる水は空気流中に蒸発され、その際に、温度は一般に３０〜７０℃の範囲内に調節される。ドラムコーティング装置（ドラムコーター）は、ドラムの運動によって作用物質含有のコア又は作用物質含有のペレットの運動を行う。
【００２９】
例えば前記装置を一晩中稼働させて、必要以上に著しく長くコンディショニングする場合には、摩耗により機械的損傷が生じ、それによりまず達成される安定な作用物質放出プロフィールが再び失われてしまいかねない。従って、安定な作用物質放出プロフィールが達成されるまで乾燥させるか、もしくは安定な作用物質放出プロフィールの範囲内までであるが、その範囲を超えないかもしくは本質的にその範囲を超えずに乾燥させる。
【００３０】
この乾燥の間に、５〜３０、有利に１０〜２５％の空気湿度が調節される。この空気湿度はそれぞれの乾燥温度に関連し、例えばフィルターユニットの後方で、流動層コーティング装置の排気中で相応するセンサを用いて測定もしくは確認することができる。必要な空気湿度は有利に水の吹き付けによって作り出すことができる。
【００３１】
粘着性の抑制及び機械的強度の向上のために、有利に、懸濁液に対して、離型剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム又はシリカ（例えばSyloid(R)タイプ）０．１〜５、有利に０．２〜１質量％を含有する水性懸濁液が吹き付けることができる。
【００３２】
この方法は、コーティングされた剤形が、流動層コーティング装置又はドラムコーティング装置中で第１工程においてコーティングされた剤形が作用物質含有のコア又はペレットを（メタ）アクリラートコポリマーでコーティングすることにより製造され、かつ第２の工程において同じ装置中で前記製造に引き続きコーティングされた剤形のコンディショニングが行われる場合に有利に極めて効果的に実施することができる。
【００３３】
得られたコンディショニングされたペレットは、有利に製剤学的に通常の助剤を用いて及び自体公知のように多粒子の剤形、特にペレット含有のタブレット、ミニタブレット、カプセル、サシェ又はドライシロップに加工することができる。
【００３４】
中性のビニル（コ）ポリマーからなるコーティング
ａ） 中性の（メタ）アクリラートコポリマー、EUDRAGIT(R) NEタイプ
本発明による方法は、コーティングが、９５質量％〜１００％まで中性の基を有するモノマーから重合されている（メタ）アクリラート（コ）ポリマーからなる剤形に適している。中性の基を有するモノマーは、特にアクリル酸又はメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4−アルキルエステルであり、特にメチルメタクリラート、エチルメタクリラート、ブチルメタクリラート、メチルアクリラート、エチルアクリラート及びブチルアクリラートであることができる。
【００３５】
例えば、エチルアクリラート２０〜４０質量％と、メチルメタクリラート６０〜８０質量％とからなる中性の（メタ）アクリラートコポリマー（EUDRAGIT(R) NEタイプ）を挙げることができる。場合により、前記した十分に中性の（メタ）アクリラートコポリマーは、わずかな割合の、例えば０〜５質量％より少ない、有利に０〜２質量％のアルキル基中にアニオン性基を有する（メタ）アクリラートモノマー、例えばアクリル酸、有利にメタクリル酸を含有してもよい。ほぼ中性又は完全に中性のこのコポリマーは、有利に、水中でもしくは腸液環境中でｐＨ５．０より高くで膨潤し、かつ作用物質を放出する特性を有する。
【００３６】
EUDRAGIT(R) NEはエチルアクリラート３０質量％とメチルメタクリラート７０質量％とからなるコポリマーである。このポリマーは、例えば３０％の水性分散液の形でEUDRAGIT(R) NE 30Dを使用することができる。
【００３７】
ｂ） ポリビニルアセタート
この内側コーティングは、ポリビニルアセタートを有するかもしくはポリビニルアセタートである（コ）ポリマーを含有していてもよい。「ポリビニルアセタート」の概念は、ポリビニルアセタートの誘導体を含む。このポリビニルアセタートは、分散液として存在してもよい（例えばKollicoat(R) SR 30 Dタイプ、製造元、ポリビニルアセタート分散液、ポビドン及びラウリル硫酸Ｎａで安定化）。
【００３８】
官能性のアニオン性基を有する（メタ）アクリラートコポリマー
この方法は、アクリル酸又はメタクリル酸のラジカル重合したＣ1〜Ｃ4−アルキルエステル２５〜９５質量％と、アルキル基中でアニオン性基を有する（メタ）アクリラートモノマー５〜７５質量％とからなる（メタ）アクリラートコポリマーからなるコーティングを有する剤形に適している。
【００３９】
一般に、前記の割合は１００質量％まで合計される。しかしながら、付加的に、本質的な特性に悪影響を及ぼさないか又は本質的な特性を変化させずに、少量の、０〜１０、例えば１〜５質量％の範囲内で他のビニル系の共重合可能なモノマー、例えばヒドロキシエチルメタクリラート又はヒドロキシエチルアクリラートを含有していてもよい。
【００４０】
アクリル酸又はメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4−アルキルエステルは、特にメチルメタクリラート、エチルメタクリラート、ブチルメタクリラート、メチルアクリラート、エチルアクリラート及びブチルアクリラートである。
【００４１】
アルキル基中にアニオン性の基を有する（メタ）アクリラート−モノマーは、例えばアクリル酸、有利にメタクリル酸であることができる。
【００４２】
コーティングタイプEUDRAGIT(R) L, L100-55, S及びFS
この方法は、メタクリル酸４０〜６０質量％とメチルメタクリラート６０〜４０質量％又はエチルアクリラート６０〜４０質量％からなる（メタ）アクリラートコポリマー（EUDRAGIT(R) L又はEUDRAGIT(R) L100-55タイプ）からなるコーティングを有する剤形に適している。
【００４３】
EUDRAGIT(R) Lは、メチルメタクリラート５０質量％とメタクリル酸５０質量％とからなるコポリマーである。EUDRAGIT(R) L 30Dは、EUDRAGIT(R) L ３０質量％を含有する分散液である。
【００４４】
EUDRAGIT(R) L100-55は、エチルアクリラート５０質量％とメタクリル酸５０質量％とからなるコポリマーである。EUDRAGIT(R) L 30-55は、EUDRAGIT(R) L 100-55 ３０質量％を含有する分散液である。
【００４５】
この方法は、メタクリル酸２０〜４０質量％と、メチルメタクリラート８０〜６０質量％とからなる（メタ）アクリラートコポリマー（EUDRAGIT(R) Sタイプ）からなるコーティングを有する剤形に適している。
【００４６】
この方法は、メチルメタクリラート１０〜３０質量％と、メチルアクリラート５０〜７０質量％と、メタクリル酸５〜１５質量％とからなる（メタ）アクリル酸コポリマー（EUDRAGIT(R) FSタイプ）からなるコーティングを有する剤形に適している。
【００４７】
EUDRAGIT(R) FSはメチルメタクリラート２５質量％、メチルアクリラート６５質量％及びメタクリル酸１０質量％からなるコポリマー。EUDRAGIT(R) FS 30 Dは、EUDRAGIT(R) FS ３０質量％を含有する分散液である。
【００４８】
メタクリル酸の平均的な含有量を有するコーティングタイプEUDRAGIT(R)
この方法は、メタクリル酸及び／又はアクリル酸２０〜３４質量％と、メチルアクリラート２０〜６９質量％と、エチルアクリラート０〜４０質量％と、場合により他のビニル系の共重合可能なモノマー０〜１０質量％とからなるアニオン性（メタ）アクリラートコポリマーからなる（メタ）アクリラートコポリマー（ただし、前記コポリマーのISO 11357-2,ポイント3.3.3によるガラス転移温度は高くても６０℃である）からなるコーティングを有する剤形に適している。（メタクリル酸の平均的な含有量を有するコーティングタイプEUDRAGIT(R)）。
【００４９】
このコポリマーは、特に、
メタクリル酸又はアクリル酸、有利にメタクリル酸２０〜３４質量％、有利に２５〜３３質量％、特に有利に２８〜３２質量％、
メチルアクリラート２０〜６９質量％、有利に３５〜６５質量％、特に有利に３５〜５５質量％、及び場合により
エチルアクリラート０〜４０質量％、有利に５〜３５質量％、特に有利に１５〜３５質量％
のラジカル重合された単位から構成されていて、ただし、前記コポリマー（可塑剤添加なし）のISO 11357-2,ポイント3.3.3によるガラス転移温度は高くても６０、有利に４０〜６０、特に有利に４５〜５５℃である。
【００５０】
（メタ）アクリラートコポリマーは、主に、前記の量割合でモノマーのメタクリル酸、メチルアクリラート及びエチルアクリラートだけからなることができる。一般に、前記の割合は１００質量％まで合計される。しかしながら、付加的に、本質的な特性に悪影響を及ぼさないか又は本質的な特性を変化させずに、少量の、０〜１０、例えば１〜５質量％の範囲内で他のビニル系の共重合可能なモノマー、例えばメチルメタクリラート、ブチルメタクリラート、ブチルアクリラート又はヒドロキシエチルメタクリラートを含有していてもよい。
【００５１】
官能性のカチオン性基を有する（メタ）アクリラートコポリマー
ａ） 第３級アミノ基を有する（メタ）アクリラートコポリマー、EUDRAGIT(R) E100及びEPOタイプ
この方法は、アクリル酸又はメタクリル酸のラジカル重合したＣ1〜Ｃ4−アルキルエステル３０〜８０質量％と、アルキル基中で第３級アミノ基を有する（メタ）アクリラートモノマー７０〜２０質量％とからなる（メタ）アクリラートコポリマーからなるコーティングを有する剤形に適している。
【００５２】
官能性の第３級アミノ基を有する適当なモノマーは、US 4 705 695第３欄、６４行〜第４欄１３行に記載されている。特に、ジメチルアミノエチルアクリラート、２−ジメチルアミノプロピルアクリラート、ジメチルアミノプロピルメタクリラート、ジメチルアミノベンジルアクリラート、ジメチルアミノベンジルメタクリラート、（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル）プロピルアクリラート、ジメチルアミノ−２，２−ジメチル）プロピルメタクリラート、（３−ジエチルアミノ−２，２−ジメチル）プロピルアクリラート及びジエチルアミノ−２，２−ジメチル）プロピルメタクリラートを挙げることができる。ジメチルアミノエチルメタクリラートが特に有利である。
【００５３】
コポリマー中の第３級アミノ基を有するモノマーの含有量は、２０〜７０質量％、有利に４０〜６０質量％にあることができる。アクリル酸又はメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4−アルキルエステルの割合は、７０〜３０質量％である。メチルメタクリラート、エチルメタクリラート、ブチルメタクリラート、メチルアクリラート、エチルアクリラート及びブチルアクリラートを挙げることができる。
【００５４】
第３級アミノ基を有する慣用の（メタ）アクリラートコポリマーは、例えばメチルメタクリラート２０〜３０質量％と、ブチルメタクリラート２０〜３０質量％と、ジメチルアミノエチルメタクリラート６０〜４０質量％とから構成されていることができる。
【００５５】
第３級アミノ基を有する市販の（メタ）アクリラートコポリマーは、例えばメチルメタクリラート２５質量％と、ブチルメタクリラート２５質量％と、ジメチルアミノエチルメタクリラート５０質量％とから構成されている（EUDRAGIT(R) E100）。
【００５６】
第３級アミノ基を有する他の市販の（メタ）アクリラートコポリマーは、例えばEUDRAGIT(R) EPO：２５：２５：５０の比でメチルメタクリラート、ブチルメタクリラート及びジメチルアミノエチルメタクリラートからなる平均粒子径１５μｍを有するコポリマーである。
【００５７】
ｂ） 第４級アミノ基を有する（メタ）アクリラートコポリマー、EUDRAGIT(R) RS又はRLタイプ
この方法は、特に、第４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリラートコポリマー、特にメチルメタクリラート５０〜７０質量％と、エチルアクリラート２０〜４０質量％と、２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリラートクロリド１２〜２質量％とのラジカル重合した単位から構成されたコポリマー（EUDRAGIT(R) RS又はRLタイプ）からなるコーティングを有する剤形に適している。この方法は、特に水性分散液から塗布された第４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリラートコポリマーからなるコーティングを有する剤形のために適している。
【００５８】
この方法は、特に、メチルメタクリラート６５質量％と、エチルアクリラート３０質量％と、２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリラートクロリド５質量％とのラジカル重合した単位から構成された（メタ）アクリラートコポリマー（EUDRAGIT(R) RS）からなるコーティングを有する剤形に適している。
【００５９】
この方法は、特に、メチルメタクリラート６０質量％と、エチルアクリラート３０質量％と、２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリラートクロリド１０質量％とのラジカル重合した単位からなる（メタ）アクリラートコポリマー（EUDRAGIT(R) RL）からなるコーティングを有する剤形に適している。
【００６０】
この方法は、特にEUDRAGIT(R) RS及びEUDRAGIT(R) RLの混合物からなるコーティングを有する剤形に適している。
【００６１】
作用物質
本発明による方法は、原則として全てのビニル（コ）ポリマーでコーティングされた剤形に適している。前記剤形は、例えば次の作用物質、作用物質分類もしくは作用物質タイプを含有することができる。
【００６２】
慣用の薬剤は例えばRoten Liste又はMerck Indexのような便覧に記載されている。
【００６３】
生物学的活性物質：
薬剤は、
1. 疾病、病気、身体の損傷又は病的な苦痛の治癒、緩和、予防又は識別のため、
2. 身体の性質、状態又は機能又は精神的状態を識別するため、
3. 人体又は動物の身体から製造された作用物質又は体液を交換するため、
4. 病原体、寄生虫又は体外物質を阻止、排除又は無害化するため、又は
5. 身体の性質、状態又は機能又は精神的状態に影響を及ぼすため、
人体又は動物の身体上で又は人体内又は動物の体内で適用されることが定められている。
【００６４】
治療分類
前記の製剤学的活性物質は、１つ又は複数の作用物質分類、例えばＡＣＥ阻害剤、アドレナリン作用薬、副腎皮質ステロイド、ニキビ治療薬、アルドースレダクターゼ阻害剤、アルドステロンアンタゴニスト、アルファ−グルコシダーゼ阻害薬、アルファ１−アンタゴニスト、アルコール中毒に対する薬剤、アミノ酸、抗アメーバ薬、同化薬、興奮薬、麻酔剤の添加剤、麻酔剤（非吸入用）、麻酔剤（局所）、鎮痛薬、アンドロゲン、アンギナ治療薬、アンタゴニスト、抗アレルギー薬、ＰＤＥ阻害剤のような抗アレルギー薬、喘息治療のための抗アレルギー薬、その他の抗アレルギー薬（たとえばロイコトリエンアンタゴニスト、抗貧血薬、抗アンドロゲン物質、抗不安薬、抗関節炎薬、抗不整脈薬、抗アテローム性動脈硬化薬、抗生物質、抗コリン作用薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗下痢薬、抗利尿薬、解毒薬、抗嘔吐薬、抗てんかん薬、抗線維素溶解薬、抗てんかん薬、抗蠕虫薬、抗ヒスタミン薬、抗低血圧薬、抗高血圧薬、抗過緊張薬、抗低緊張薬、抗凝血薬、抗真菌薬、抗エストロゲン薬、抗エストロゲン薬（非ステロイド）、抗パーキンソン病薬、抗炎症薬、抗増殖作用物質、抗原虫作用物質、抗リウマチ薬、抗住血吸虫薬、抗鎮痙薬、抗血栓薬、鎮咳薬、食欲抑制薬、動脈硬化症治療薬、静菌薬、ベータ遮断薬、ベータ受容体遮断薬、気管支拡張薬、炭酸脱水酵素阻害薬、化学療法薬、胆汁分泌促進薬、コリン作用薬、コリン作用性アゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤、潰瘍性大腸炎の治療薬、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、利尿薬、外部寄生虫撲滅薬、催吐薬、酵素、酵素抑制剤、酵素阻害薬、おう吐に対する作用物質、線維素溶解薬、静真菌薬、ガバペンチン、痛風治療薬、緑内障治療薬、グルココルチコイド、グルココルチコステロイド、止血薬、強心配糖体、ヒスタミンＨ２アンタゴニスト、ホルモン及びその阻害物質、免疫治療薬、強心薬、コクシジウム抑制薬、緩下剤、脂質低下薬、胃腸治療薬、マラリア治療薬、偏頭痛治療薬、殺微生物薬、クローン病、転移阻害薬、偏頭痛治療薬、鉱物質製剤、運動性を向上する作用物質、筋弛緩薬、神経弛緩薬、エストロゲン、骨粗鬆症、耳の治療のための作用物質、パーキンソン病治療薬、植物製剤、ピタバスタチン、プロトンポンプ阻害薬、プロスタグランジン、良性前立腺肥大症の治療のための作用物質、掻痒の治療のための作用物質、乾癬治療薬、向精神薬、ラジカルスカベンジャー、レニン−アンタゴニスト、甲状腺治療薬、脂漏症の治療のための作用物質、船酔いに対する作用物質、鎮痙薬、アルファ−及びベータ−交感神経興奮様薬、テナトプラゾール、血小板凝集阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、精神安定薬、潰瘍治療薬、その他の潰瘍治療薬、尿路結石症の治療のための薬剤、ウイルス抑制剤、ウイルス抑制剤、ビタミン、サイトカイン、細胞分裂抑制剤との併用治療のための作用物質、細胞分裂抑制剤に属していてよい。
【００６５】
作用物質
適した作用物質の例は、アカルボース、アセチルサリチル酸、アバカビル、アセクロフェナク、アクラルビシン、アシクロビル、アクチノマイシン、アダリムマブ、アデフォビル、アデフォビルジピボキシル、アデノシルメチオニン、アドレナリン及びアドレナリン誘導体、アガルシダーゼアルファ、アガルシダーゼベータ、アレムツズマブ、アルモトリプタン、アルファセプト、アロプリノール、アルモトリプタン、アロセトロン、アルプロスタジル、アマンタジン、アンブロキソール、アミスルプリド、アムロジピン、アモキシシリン、５−アミノサリチル酸、アミトリプチリン、アムロジピン、アモキシシリン、アンプレナビル、アナグレリド、アナキンラ、アナストロゾール、アンドロゲン及びアンドロゲン誘導体、アポモルフィン、アリピプラゾール、三酸化ヒ素、アルテメーテル、アテノロール、アトルバスタチン、アトシバン、アザチオプリン、アゼライン酸、バルビツール酸誘導体、バルサラジド、バシリキシマブ、ベクラペルミン、ベクロメタゾン、ベミパリン、ベンゾジアゼピン、ベータヒスチン、ベキサロテン、ベザフィブラート、ビカルタミド、ビマトプロスト、ボセンタン、ボツリヌス毒素、ブリモニジン、ブリンゾールアミド、ブデソニド、ブジピン、ブフェキサマック、ブメタニド、ブプレノルフィン、ブプロピオン、ブチジン、カルシトニン、カルシウムアンタゴニスト、カルシウム塩、カンデサルタン、カペシタビン、カプトプリル、カルバムアゼピン、カリフェナシン、カルベジロール、カスポフンギン、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セファロスポリン、セフジトレン、セフプロジル、セフロキシム、セレコキシブ、セペシタビン、セリバスタチン、セチリジン、セトロレリクス、セツキシマブ、ケノデオキシコール酸、絨毛性ゴナドトロピン、シクロスポリン、シドフォビル、シメチジン、シプロフロキサシン、シスプラチン、クラドリビン、クラリスロマイシン、クラブラン酸、クリンダマイシン、クロブチノール、クロニジン、クロピドグレル、コデイン、カフェイン、コレスチラミン、クロモグリシン酸、コトリモキサゾール、クマリン及びクマリン誘導体、ダルベボエチン、システアミン、システイン、シタラビン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダクリズマブ、ダルフォプリスチン、ダナパロイド、ダピプラゾール、ダルベポエチン、デフェプリプロン、デシプラミン、デシルジン、デスロアラタジン、デスモプレシン、デソゲストレル、デソニド、デキシブプロフェン、デキスケトプロフェン、ジソプロキシル、ジアゼパム及びジアゼパム誘導体、ジダノシン、ジヒドララジン、ジルチアゼム、ジメンヒドリネート、ジメチルスルホキシド、ジメチコーン、ジピボキシル、ジピリダルノイ、ドラセトロン、ドンペリドン及びドンペリドン誘導体、ドネプジル、ドーパミン、ドキサゾシン、ドキソルビシン、ドキシラミン、ジクロフェナック、ジバルプロエックス、ドロナビノール、ドロスピレノン、ドロトレコギンアルファ、デュタステライド、エバスチン、エコナゾール、エファビレンツ、エレトリパン、エミダスチン、エムトリシタビン、エナラプリル、エンセプル（Ｅｎｃｅｐｕｒ）、エンタカポン、エンフルビルチド（Ｅｎｆｕｒｖｉｒｔｉｄ）、エフェドリン、エピネフリン、エプレレノン（Ｅｐｌｅｒｅｎｏｎ）、エポエチン及びエポエチン誘導体、エプロサルタン、エプチフィバチド、エルタペネム、エソメプラゾール、エストロゲン及びエストロゲン誘導体、エタネルセプト、エテンザミド、エチンエストラジオール、エトフェナメート、エトフィブレート、エトフィリン、エトノゲストレル、エトポシド、エキセメスタン、エゼチミベ、ファムシクロビル、ファモチジン、ファロペナンダロキサート（Ｆａｒｏｐｅｎａｎｄａｌｏｘａｔ）、フェロジピン、フェノフィブレート、フェンタニル、フェンチコナゾール、フェキソフェナジン、フィナステリド、フルコナゾール、フルダラビン、フルナリジン、フルオロウラシル、フルオキセチン、フルルビプロフェン、フルピルチン、フルタミド、フルバスタチン、フォリトロピン、ホミビルセン、フォンダパリヌクス、フォルモテロール、フォスホマイシン、フロバトリプタン、フロセミド、フシジン酸、ガドベナート、ガランタミン、ガロパミル、ガンシクロビル、ガニレリックス、ガチフロキサシン、ゲフィニチブ、ゲムフィブロジル、ゲモパトリラート、ゲンタマイシン、ゲピロン、ゲスタゲン及びゲスタゲン誘導体、イチョウ、グラチラマ−、グリベンクラミド、グリピジド、グルカゴン、グルシトール及びグルシトール誘導体、グルコサミン及びグルコサミン誘導体、グリコシド抗生物質、グルタチオン、グリセロール及びグリセロール誘導体、視床下部ホルモン、ゴセレリン、グレパフロキサシン、ギラーゼ阻害薬、グアネチジン、ギラーゼ阻害薬、ヘミン、ハロファントリン、ハロペリドール、経口糖尿病治療薬としての尿素誘導体、ヘパリン及びヘパリン誘導体、強心配糖体、ヒアルロン酸、ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド及びヒドロクロロチアジド誘導体、ヒドロキシオメプラゾール、ヒドロキシジン、イブリツモマブ、イブプロフェン、イダルビシン、イフリキシマブ（Ｉｆｌｉｘｉｍａｂ）、イフォスファミド、イロプロスト、イマチニブ、イミダプリル、イミグルセラーゼ、イミプラミン、イミキモド、イミダプリル、インドメタシン、インドラミン、インフリキシマブ、インスリン、インスリングラルギン、インターフェロン、イルベサルタン、イリノテカン、イソコナゾール、イソプレナリン、イトラコナゾール、イバブラジン、ヨウ素及びヨウ素誘導体、オトギリソウ、カリウム塩、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトチフェン、ラシジピン、ラモトリギン、ランソプラゾール、ラロニダーゼ、ラタノプロスト、レフルノミド、レミノプラゾール、レピルジン、レルカニジピン、レテプリニム（Ｌｅｔｅｐｒｉｎｉｍ）、レトロゾール、レバセチルメサドール、レベチラセタム、レボセチリジン、レボドーパ、レボドルプロピシン（Ｌｅｖｏｄｒｐｒｏｐｉｃｉｎ）、レボフロキサシン、レボメタドン、リコフェロン、リネゾリド、リピナビル、リポ酸及びリポ酸誘導体、リシノプリル、リスリド、ロフェプラミン、ロドキサミド、ロメフロキサシン、ロムスチン、ロペラミド、ロピナビル、ロラタジン、ロルノキシカム、ロサルタン、ルメファントリン、ルトロピン、マグネシウム塩、マクロライド抗生物質、マンガホジピル、マプロチリン、メベンダゾール、メベベリン、メクロジン、メフェナム酸、メフロキン、メロキシカム、メマンチン、メピンドロール、メプロバメート、メロペネム、メサラジン、メスキシミド、メタミゾール、メトホルミン、メタドン、メトトレキセート、メチル−（５−アミノ−４−オキソペンタノアート）、メチルナロキソン、メチルナルトレキソン、メチルフェニデート、メチルプレドニソロン、メチキセン、メトクロプラミド、メトプロロール、メトロニダゾール、ミアンセリン、ミベフラジル、ミコナゾール、ミフェプリストン、ミグリトール、ミグルスタッド、ミルナシプラン、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミソプロストール、ミトマイシン、ミゾラスチン、モダフィニル、モエクシプリル、モンテルカスト、モロクトコグ、モルフィナン、モルヒネ及びモルヒネ誘導体、モキシフロキサシン、麦角アルカロイド、ナルブフィン、ナロキソン、ナプロキセン、ナラトリプタン、ナルコチン、ナタマイシン、ナテグリニド、ネビボロール、ネファゾドン、ネルフィナビル、ネオスチグミン、ネラメキサン、ネビラピン、ニセルゴリン、ニセタミド、ニフェジピン、ニフルミン酸、ニモジピン、ニモラゾール、ニムスチン、ネシリチド、ニソルジピン、ノルフロキサシン、ノバミンスルホン、ノスカピン、ニスタチン、オフロキサシン、オクトトライド（Ｏｋｔｏｔｒｉｄｅ）、オランザピン、オルメサルタン、オルサラジン、 オセルタミビル、オマパトリラート、オメプラゾール、オモコナゾール、オンダンセトロン、オルリステート、オセルタミビル、オキサセプロール、オキサシリン、オキサリプラチン、オキサプロジン、オキシカルバセピン、オキシコドン、オキシコナゾール、オキシメタゾリン、パリビズマブ、パロノセトロン、パントプラゾール、パラセタモール、パレコキシブ、パロキセチン、ペグアスパルガーゼ、ペグインターフェロン、ペグフィルグラストリム、ペンシクロビル、経口ペニシリン、ペンタゾシン、ペンチフィリン、ペントキシフィリン、ペプチド抗生物質、ペリンドプリル、ペルフェナジン、ペチジン、植物抽出物、フェナゾン、フェニラミン、フェニル酪酸、フェニトイン、フェノチアジン、フェンセリン、フェニルブタゾン、フェニトイン、ピメクロリムス、ピモジド、ピンドロール、ピオグリタゾン、ピペラジン、ピラセタム、ピレンゼピン、ピリベジル、ピルリンドール、ピロキシカム、ポサコナゾール、プラミペキソール、プラムリンタイド、プラバスタチン、プラゾシン、プロカイン、プロマジン、プロピベリン、プロプラノロール、プロピオン酸誘導体、プロピフェナゾン、プロスタグランジン、プロチオンアミド、プロキシフィリン、ケチアピン、キナプリル、キナプリレート、キヌプリスチン、ラミプリル、ラニチジン、ラベプラゾール、ラロキシフェン、ラノラジン、ラスブリカーゼ、レボキセチン、レパクリニデ、レプロテロール、レセルピン、レボフロキサシン、リバビリン、リファンピシン、リルゾール、リメキソロン、リセドロネート、リスペリドン、リトナビル、リツキシマブ、リバスチメン、リザトリプタン、ロフェコキシブ、ロピニロール、ロピバカイン、ロシグリタゾン、ロチゴチン、ロキサチジン、ロキシトロマイシン、ルスコゲニン、ロスバスタチン、ルトシド及びルトシド誘導体、サバジラ、サルブタモール、サリチレート、サルメテロール、サペルコナゾール、甲状腺ホルモン、スコポラミン、セレジリン、セルタコナゾール、セルチンドール、セルトラリン、セベラマー、シブトラミン、シルデナフィル、ケイ酸塩、シンバスタチン、シロリムス、シトステリン、ソタロール、スパグルミン酸、スパルフロキサシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、スピラプリル、スピロノラクトン、スタブジン、ストレプトマイシン、スクラルフェート、スフェンタニル、スルバクタム、スルホンアミド、スルファサラジン、スルピリド、スルタミシリン、スルチアム、スマトリプタン、スキサメトニウムクロリド、タクリン、タクロリムス、タダラフィル、タリオロール、タルサクリジン、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、タザロテン、テガフル、テガセロド、テリスロマイシン、テルミサルタン、テモポルフィン、テモゾロマイド、テナトプラゾール、テネクテプラーゼ、テニポシド、テノフォビル、テノキシカム、テリパラチド、テラゾシン、テルビナフィン、テルブタリン、テルフェナジン、テリパラチド、テルリプレシン、テルタトロール、テストステロン及びテストステロン誘導体、テトラサイクリン、テトリゾリン、テゾセンタン、テオブロミン、テオフィリン、テオフィリン誘導体、チアマゾール、チオテパ、Ｔｈｒ．成長因子、チアガビン、チアプリド、チボロン、チクロピジン、チリジン、チモロール、チニダゾール、チオコナゾール、チオグアニン、チオトロピウム、チオキソロン、チラゼタム、チロプラミド、トロフィバン、チザニジン、トラゾリン、トルブタミド、トルカポン、トルナフテート、トルペリソン、トルテロジン、トピラメート、トポテカン、トラセミド、トラマドール、トラマゾリン、トランドラプリル、トラニルシプロミン、トラピジル、トラスツマブ、トラボプロスト、トラゾドン、トラポスチニル、トリアムキノロン及びトリアムキノロン誘導体、トリアムテレン、トリフルペリドール、トリフルリジン、トリメタジジン、トリメトプリム、トリミプラミン、トリペレンアミン、トリプロリジン、トリフォスファミド、トロマンタジン、トロメタモール、トロパルピン、トロバフロキサシン、トロキセルチン、ツロブテロール、トリプシン、チラミン、チロトリシン、ウラピジル、ウルソデオキシコール酸、テオフィリンウルソデオキシコール酸、バラシクロビル、バル
デコキシブ、バルガンシクロビル、バルプロイン酸、バルサルタン、バンコマイシン、バルデナフィル、ベクロニウムクロリド、ベンラファキシン、ベラパミル、ベルテポルフィン、ビダラビン、ビガバトリン、ビロキサジン、ビンブラスチン、ビンカミン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビンポセチン、ビキジル、ビタミンＤ及びビタミンＤの誘導体、ボリコナゾール、ワルファリン、キサンチノールニコチネート、キシメラガトラン、キシパミド、ザフィルルカスト、ザルシタビン、ザレプロン、ザナミビル、ジドブジン、ジプラシドン、ゾレドロン酸、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、ゾプリコン、ゾテピン等である。
【００６６】
前記作用物質は場合により、その製剤学的に許容可能な塩又は誘導体の形でも使用することができ、及びキラルの作用物質の場合には、光学活性異性体も、ラセミ体又はジアステレオ異性体混合物も使用することができる。場合により、前記の剤形は、２つの又はそれ以上の製剤学的作用物質を含有してもよい。
【００６７】
実施例
全ての実施例に対する一般的な試験実施：
コア材料： テオフィリン顆粒０．３〜０．８ｍｍ １０００ｇ
スプレー懸濁液：
【表１】
【００６８】
スプレー塗布：
装置： Topspray設備を有するＧＰＣＧ１．１
ノズル直径： １．２ｍｍ
生成物までのノズル距離： １０ｃｍ
スプレー圧力： １．８ｂａｒ
供給空気量［ｍ3／時間］： ７７−９４
供給空気温度［℃］： ３２−３８
スプレー速度［ｇ／ｍｉｎ×ｋｇ］： ６．０−８．２
スプレー時間［ｍｉｎ］： ９２−９４
生成物温度［℃］： ２５．０−２９．０
排気の相対湿度［％］： ２３．５−３４．９
スプレー塗布の後に、５分間前記装置中で軽度な流動層の下で乾燥させた。引き続き、２時間までの期間にわたり、規定時間によるモデルを用いて安定化工程を行った。全てのモデルは作用物質放出速度に関して試験した。安定化を確認するために、付加的に先行技術による残留する生成物量を乾燥庫に入れ、空気循環式乾燥庫中で４０℃で２４時間後処理した（対照試料）。
【００６９】
作用物質放出の測定：
作用物質放出の測定は、ＵＳＰ２７−ＮＦ２２＜７２４＞薬剤放出、徐放性（Drug Release, Extended Release）、装置２と同様に実施した。
【００７０】
まず、試験すべき試料を２時間８００ｍｌの模擬胃液中で試験し、その後ホスファート緩衝液１００ｍｌでｐＨ６．８に緩衝させた。
【００７１】
媒体１：
緩衝液 ｐＨ１．２（模擬胃液）
ＨＣｌ、 １ｍｏｌ／Ｌ １０００ｍｌ
水 ９０００ｍｌ
媒体２：
次の添加によりｐＨ６．８に再緩衝
Ｎａ3ＰＯ4 ３０４ｇ
水 ２０００ｍｌ
装置パラメータ：
試料量： ３００ｍｇ
試料当たりのアナライト： ｎ＝２
撹拌速度： １５０ｒｐｍ
緩衝液体積： ３００ｍｌ＋１００ｍｌ
分析時間： ８時間
波長： ２７１ｎｍ
安定な作用物質放出プロフィール
この実施例は、本発明の明確化のために用いるだけである。剤形は、仮にＸ＝２６００ｍｇの作用物質、この場合テオフィリン、＝作用物質１００％を有するペレット３００ｍｇの申告された一回量を有し、かつ申告された４時間及び８時間の時点でその部分量Ｔを放出すると仮定した。更に、この測定を５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、４５ｍｉｎ、１ｈ、１．５ｈ、２ｈ、２．５ｈ、３ｈ、３．５ｈ、５ｈ、６ｈ及び７ｈの時点でも実施した。わかりやすくするために、個々の測定値は記載されなかった。しかしながら測定値は本発明による全ての「安定な」剤形の場合に、これらの時点でも規定された許容値の範囲内であった。
【００７２】
コンディショニングの結果は、本発明によりコンディショニングされた剤形の曲線推移と対照コンディショニングとを比較して行うことができた。この表示はこの場合に重なり合う曲線及び個々の測定点が多いことにより見にくいため、１つ又は複数の代表的な時点を表の形で記載した。
【００７３】
実施例１（本発明による）
次のパラメータで３０ｍｉｎにわたり水２４０ｇの吹き付けによる後処理：
スプレー速度［ｇ／ｋｇ×ｍｉｎ］： ７．７−８．２
供給空気温度［℃］： ７５．０
供給空気量［ｍ3／時間］： ８３−８７
生成物温度［℃］： ４９．０−５２．０
排気中の相対湿度［％］： ８．１％−１０．１％
作用物質放出：
【表２】
【００７４】
評価：
後処理により、作用物質放出の遅延及び３０ｍｉｎ後に安定な作用物質プロフィールが生じた。
【００７５】
実施例２（本発明による）
次のパラメータで３２ｍｉｎにわたり水４８７ｇの吹き付けによる後処理：
スプレー速度［ｇ／ｋｇ×ｍｉｎ］： １０．１−１４．４
供給空気温度［℃］： ８０
供給空気量［ｍ3／時間］： ７４−７６
生成物温度［℃］： ４７．０−４９．０
排気中の相対湿度［％］： １１．８−１６．９
作用物質放出：
【表３】
【００７６】
評価：
後処理により３０ｍｉｎ後に安定な作用物質プロフィールが生じた。
【００７７】
実施例３（本発明による）
配合１及び方法Ａによるスプレー塗布
次のパラメータで３０ｍｉｎにわたり水９５０ｇの吹き付けによる後処理：
スプレー速度［ｇ／ｋｇ×ｍｉｎ］： ２４．７−３４．８
供給空気温度［℃］： ８６−９０
供給空気量［ｍ3／時間］： ８１−８８
生成物温度［℃］： ４２．０−４５．０
排気中の相対湿度［％］： １９．７−２９．６
作用物質放出：
【表４】
【００７８】
評価：
後処理により作用物質放出の遅延が生じた。安定な作用物質プロフィールが３０ｍｉｎ後に達成された。
【００７９】
実施例４（本発明による）
次のパラメータで３０ｍｉｎにわたり水２４０ｇの吹き付けによる後処理：
スプレー速度［ｇ／ｋｇ×ｍｉｎ］： ８．５
供給空気温度［℃］： ７５−８０
供給空気量［ｍ3／時間］： ７１−８６
生成物温度［℃］： ４７−４８
排気中の相対湿度［％］： ８．９−１０．２
作用物質放出：
【表５】
【００８０】
評価：
後処理により恒常的な作用物質放出の遅延が生じた。安定な作用物質プロフィールが２０ｍｉｎ後に達成された。
【００８１】
長時間貯蔵安定性（アルミニウム缶中での貯蔵）：
長時間の貯蔵の際の前記特性を試験するために、実施例４からの本発明により３０ｍｉｎ安定化されたペレットを１もしくは３ヶ月アルミニウム缶中で貯蔵し、引き続き新たに試験した。
【表６】
【００８２】
結果：予定の放出プロフィールからの相違は予定の許容値の範囲内であった。従って、この剤形は安定であると見なすことができる。
【００８３】
実施例５（本発明による）
水中の沈降シリカ（Syloid）の１０％の懸濁液２４０ｇを３０ｍｉｎにわたり次のパラメータで吹き付けることにより後処理：
スプレー速度［ｇ／ｋｇ×ｍｉｎ］： ８．２
供給空気温度［℃］： ７５
供給空気量［ｍ3／時間］： ７１−７８
生成物温度［℃］： ４２−４６
排気中の相対湿度： ９．２％−１０．１％
作用物質放出：
【表７】
【００８４】
評価：
後処理により作用物質放出の遅延が生じた。安定な作用物質プロフィールが３０ｍｉｎ後に達成された。
【００８５】
実施例６（本発明による）
配合１及び方法Ａによるスプレー塗布
水中の沈降シリカ（Syloid）の１０％の懸濁液２４０ｇを３０ｍｉｎにわたり次のパラメータで吹き付けることにより後処理：
スプレー速度［ｇ／ｋｇ×ｍｉｎ］： ８．５
供給空気温度［℃］： ７５−８０
供給空気量［ｍ3／時間］： ７５−８２
生成物温度［℃］： ４７−４９
排気中の相対湿度［％］： ９．８−１０．１
作用物質放出：
【表８】
【００８６】
評価：
後処理により恒常的な作用物質放出の遅延が生じた。安定な作用物質プロフィールが１０ｍｉｎ後に達成された。
【００８７】
長時間貯蔵安定性（アルミニウム缶中での貯蔵）：
長時間の貯蔵の際の前記特性を試験するために、実施例６からの本発明により３０ｍｉｎ安定化されたペレットを１もしくは３ヶ月アルミニウム缶中で貯蔵し、引き続き新たに試験した。
【表９】
【００８８】
結果：予定の放出プロフィールからの相違は予定の許容値の範囲内であった。従って、この剤形は安定であると見なすことができる。
【００８９】
実施例７（本発明によらないコンディショニング温度）
コンディショニング温度（生成物温度に相応する）の温度の影響及び空気湿度（排気中の相対湿度）の影響を説明するために、２つを本発明の範囲を超えて調節した。
【００９０】
水中の沈降シリカ（Syloid）の１０％の懸濁液２４０ｇを３０ｍｉｎにわたり次のパラメータで吹き付けることにより後処理：
スプレー速度［ｇ／ｋｇ×ｍｉｎ］： ８．５
供給空気温度［℃］： ３０−３３
供給空気量［ｍ3／時間］： ８４−８８
生成物温度［℃］： ２４−２６
排気中の相対湿度［％］： ３６．９−４０．２
作用物質放出：
【表１０】
【００９１】
評価：
後処理により３０ｍｉｎ後に安定な作用物質プロフィールが生じなかった。４時間もしくは８時間後に約１００％の放出を伴うコーティングの透過性は極めて高く、大きすぎる湿度中での粘着による障害が示された。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
剤形がビニル（コ）ポリマーのコーティングに基づき制御された放出特性を示す、安定な作用物質放出プロフィールを有する剤形の製造方法において、
コーティングされた剤形を流動層コーティング装置又はドラム型コーティング装置中で少なくとも１０分間で、安定な作用物質放出プロフィールが達成されるまで３０〜７０℃の温度でコンディショニングし、前記コンディショニングの間に５〜３０％の空気湿度が調節されることを特徴とする、剤形の製造方法。
【請求項２】
コーティングされた剤形が、第１の製造工程において流動層コーティング装置又はドラムコーティング装置中で、作用物質含有のコア又はペレットコアをビニル（コ）ポリマーで被覆することにより製造されかつ場合により乾燥され、第２の工程において被覆された剤形のコンディショニングを同じ装置中で前記の製造の直後に行うことを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
必要な空気湿度を水の吹き付けによって調節することを特徴とする、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
懸濁液に対して離型剤０．１〜５質量％を含有する水性懸濁液を吹き付けることを特徴とする、請求項１から３までのいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
離型剤として、タルク、ステアリン酸マグネシウム又はシリカを使用することを特徴とする、請求項４記載の方法。
【請求項６】
剤形のコーティングが、（メタ）アクリラート（コ）ポリマーからなるか又はポリビニルアセタート又はポリビニルアセタートの誘導体からなることを特徴とする、請求項１から５までのいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
剤形のコーティングが、９５質量％〜１００％まで中性の基を有するモノマーから重合されている（メタ）アクリラート（コ）ポリマーからなることを特徴とする、請求項６記載の方法。
【請求項８】
（メタ）アクリラートコポリマーが、エチルアクリラート２０〜４０質量％と、メチルメタクリラート６０〜８０質量％とから重合されていることを特徴とする、請求項７記載の方法。
【請求項９】
剤形のコーティングが、カチオン性（メタ）アクリラート（コ）ポリマーからなることを特徴とする、請求項６記載の方法。
【請求項１０】
剤形のコーティングが、第４級アミノ基を含有する（メタ）アクリラートコポリマーからなることを特徴とする、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
剤形のコーティングが、メチルメタクリラート５０〜７０質量％と、エチルアクリラート２０〜４０質量％と、２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリラートクロリド１２〜２質量％とのラジカル重合した単位から構成されている（メタ）アクリラートコポリマーからなることを特徴とする、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
剤形のコーティングが、第３級アミノ基を含有する（メタ）アクリラートコポリマーからなることを特徴とする、請求項９記載の方法。
【請求項１３】
剤形のコーティングが、メチルメタクリラート２０〜３０質量％と、ブチルメタクリラート２０〜３０質量％と、ジメチルアミノエチルメタクリラート６０〜４０質量％とから構成されている（メタ）アクリラートコポリマーからなることを特徴とする、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
剤形のコーティングが、アニオン性（メタ）アクリラート（コ）ポリマーからなることを特徴とする、請求項６記載の方法。
【請求項１５】
剤形のコーティングが、アクリル酸又はメタクリル酸のラジカル重合したＣ1〜Ｃ4−アルキルエステル２５〜９５質量％と、アルキル基中でアニオン性基を有する（メタ）アクリラートモノマー５〜７５質量％とからなるアニオン性（メタ）アクリラート（コ）ポリマーからなることを特徴とする、請求項１４記載の方法。
【請求項１】
剤形がビニル（コ）ポリマーのコーティングに基づき制御された放出特性を示す、安定な作用物質放出プロフィールを有する剤形の製造方法において、
コーティングされた剤形を流動層コーティング装置又はドラム型コーティング装置中で少なくとも１０分間で、安定な作用物質放出プロフィールが達成されるまで３０〜７０℃の温度でコンディショニングし、前記コンディショニングの間に５〜３０％の空気湿度が調節されることを特徴とする、剤形の製造方法。
【請求項２】
コーティングされた剤形が、第１の製造工程において流動層コーティング装置又はドラムコーティング装置中で、作用物質含有のコア又はペレットコアをビニル（コ）ポリマーで被覆することにより製造されかつ場合により乾燥され、第２の工程において被覆された剤形のコンディショニングを同じ装置中で前記の製造の直後に行うことを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
必要な空気湿度を水の吹き付けによって調節することを特徴とする、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
懸濁液に対して離型剤０．１〜５質量％を含有する水性懸濁液を吹き付けることを特徴とする、請求項１から３までのいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
離型剤として、タルク、ステアリン酸マグネシウム又はシリカを使用することを特徴とする、請求項４記載の方法。
【請求項６】
剤形のコーティングが、（メタ）アクリラート（コ）ポリマーからなるか又はポリビニルアセタート又はポリビニルアセタートの誘導体からなることを特徴とする、請求項１から５までのいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
剤形のコーティングが、９５質量％〜１００％まで中性の基を有するモノマーから重合されている（メタ）アクリラート（コ）ポリマーからなることを特徴とする、請求項６記載の方法。
【請求項８】
（メタ）アクリラートコポリマーが、エチルアクリラート２０〜４０質量％と、メチルメタクリラート６０〜８０質量％とから重合されていることを特徴とする、請求項７記載の方法。
【請求項９】
剤形のコーティングが、カチオン性（メタ）アクリラート（コ）ポリマーからなることを特徴とする、請求項６記載の方法。
【請求項１０】
剤形のコーティングが、第４級アミノ基を含有する（メタ）アクリラートコポリマーからなることを特徴とする、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
剤形のコーティングが、メチルメタクリラート５０〜７０質量％と、エチルアクリラート２０〜４０質量％と、２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリラートクロリド１２〜２質量％とのラジカル重合した単位から構成されている（メタ）アクリラートコポリマーからなることを特徴とする、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
剤形のコーティングが、第３級アミノ基を含有する（メタ）アクリラートコポリマーからなることを特徴とする、請求項９記載の方法。
【請求項１３】
剤形のコーティングが、メチルメタクリラート２０〜３０質量％と、ブチルメタクリラート２０〜３０質量％と、ジメチルアミノエチルメタクリラート６０〜４０質量％とから構成されている（メタ）アクリラートコポリマーからなることを特徴とする、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
剤形のコーティングが、アニオン性（メタ）アクリラート（コ）ポリマーからなることを特徴とする、請求項６記載の方法。
【請求項１５】
剤形のコーティングが、アクリル酸又はメタクリル酸のラジカル重合したＣ1〜Ｃ4−アルキルエステル２５〜９５質量％と、アルキル基中でアニオン性基を有する（メタ）アクリラートモノマー５〜７５質量％とからなるアニオン性（メタ）アクリラート（コ）ポリマーからなることを特徴とする、請求項１４記載の方法。
【公表番号】特表２００８−５０７４８３（Ｐ２００８−５０７４８３Ａ）
【公表日】平成２０年３月１３日（２００８．３．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５２１８４６（Ｐ２００７−５２１８４６）
【出願日】平成１７年７月９日（２００５．７．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００７４６８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０１０４５７
【国際公開日】平成１８年２月２日（２００６．２．２）
【出願人】（３９０００９１２８）エボニック レーム ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (293)
【氏名又は名称原語表記】Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ ＧｍｂＨ
【住所又は居所原語表記】Ｋｉｒｓｃｈｅｎａｌｌｅｅ，Ｄ−６４２９３ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年３月１３日（２００８．３．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年７月９日（２００５．７．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００７４６８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０１０４５７
【国際公開日】平成１８年２月２日（２００６．２．２）
【出願人】（３９０００９１２８）エボニック レーム ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (293)
【氏名又は名称原語表記】Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ ＧｍｂＨ
【住所又は居所原語表記】Ｋｉｒｓｃｈｅｎａｌｌｅｅ，Ｄ−６４２９３ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
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