安定な医薬エアロゾル製剤
本発明の種々の局面は、環境条件を超える温度で少なくとも約７日間、コンテナを貯蔵すること、および貯蔵後のコンテナについて放出試験を実施することを含む、医薬製品を製造する方法を提供する。この方法により製造される製品は、環境条件および加速安定性条件で、薬剤製品の寿命を通して、より不変の微粒子サイズ分布（ＦＳＤ）および微粒子の割合（ＦＰＦ）を有する。有利なことに、そのような製品は、米国食品医薬品局（ＵＳＦＤＡ）などの規制当局により、承認薬剤製品に対して要求される試験要件を、より信頼性をもって且つ法規に合って合格することができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性医薬を含む安定な定量吸入器などの安定な医薬製品に関する。
【背景技術】
【０００２】
吸入器中に見出されるものなどの医薬組成物では、安定性の問題が生ずることがある。安定性の問題は、活性医薬（ＡＰＡ）の分解または吸入器から放出されたＡＰＡの粒子サイズの変化など、医薬組成物の送達における変化を含み得る。ＡＰＡの粒子サイズ分布に対する変化は、それが薬剤製品の有効性を変化させ得るので、特に問題になり得る。例えば、薬剤製品の粒子サイズの増大は、薬剤製品が肺に送達される領域を変化させ得る。結果として、薬剤製品の有効性が減少する可能性がある。
【０００３】
薬剤製品中のある種の活性医薬の微粒子サイズ分布（ＦＳＤ）または微粒子の割合（ＦＰＦ）は、時間が経つと変化することが見出された。ＦＳＤまたはＦＰＦに対するいかなる変化も、薬剤製品の有効性または安全性についての疑問を生じさせ得る。それに加えて、ＦＳＤまたはＦＰＦに対する変化は、規制当局に要求される可能性がある引き続く安定性試験に承認薬剤製品が不合格になる可能性があるので、その薬剤製品に関して特別な関心事である。したがって、実質的に安定な微粒子サイズ分布を有し、承認薬剤製品を提供するために信頼して試験され得る活性医薬を含む吸入器薬剤製品を提供することが望ましい。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の幾つかの実施形態は、環境条件を超える温度で少なくとも約７日間コンテナを貯蔵することおよび貯蔵後のコンテナについて放出試験を実施することを含む、医薬製品を製造する方法を提供する。この方法により製造された製品は、薬剤製品寿命にわたる環境条件および加速安定性条件で、より不変の微粒子サイズ分布（ＦＳＤ）および微粒子の割合（ＦＰＦ）を有する。有利なことに、そのような製品は、米国食品医薬品局（ＵＳＦＤＡ）などの規制当局により、承認薬剤製品に対して要求される試験要件を、より信頼性をもって且つ法規に合って合格することができる。それに加えて、そのような薬剤製品は、ＦＳＤまたはＦＰＦの変化が生じ得る製品に関する安全性および有効性の懸念を回避する。これらの方法は、環境条件で、典型的には約２年である製品寿命を通して、実質的に同じ微粒子分布および微粒子の割合を呈する薬剤製品を提供する。コンテナは、少なくとも１種の活性医薬、場合により噴射剤および場合により賦形剤を含む懸濁液または溶液を含むことができる。幾つかの実施形態において、ＡＰＡは、エタノールに少なくとも部分的に可溶である。
【０００５】
本発明の種々の局面は、少なくとも１種の活性医薬を含む懸濁液または溶液を含むコンテナを調製すること、およびコンテナを貯蔵することを含む、医薬製品を製造する方法を提供する。コンテナの貯蔵は、環境条件を超える温度で少なくとも約７日間であってもよい。あるいは、コンテナの貯蔵は、環境条件を超える温度で約３日の期間、続いて環境条件において約３日間コンテナを貯蔵し、少なくとも１つのＡＰＡが、環境条件で貯蔵されたときに、約２カ月と約２年の間のある期間などの期間を通して、実質的に同じままである微粒子サイズ分布および／または微粒子の割合を有するまで、望むままにそのような貯蔵を繰り返すことであってもよい。コンテナは、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンまたはそれらの組合せなどの噴射剤、および場合により賦形剤も含むことができる。この方法は、貯蔵後のコンテナについて放出試験を実施することをさらに含んでもよい。
【０００６】
本発明の他の局面は、この方法により生産された医薬製品を提供する。薬剤製品の粒子サイズ分布は、長期間にわたって実質的に同じままであることが見出された。幾つかの実施形態において、少なくとも１種の活性医薬は、フランカルボン酸モメタゾンおよびフマル酸ホルモテロールを含む。有用な任意選択の賦形剤は、共溶媒、界面活性剤およびそれらの組合せを含む。種々の実施形態において、エタノールは賦形剤として含まれる。
【０００７】
本発明の追加の実施形態は、定量吸入器のコンテナ、または鼻用スプレーコンテナなどのスプレー吸入器などのコンテナを含む薬剤製品を提供する。コンテナは、医薬製剤を含む。製剤は、噴射剤および場合により１種以上の賦形剤、ならびに少なくとも１種の活性医薬を含むことができる。幾つかの実施形態において、ＡＰＡは、環境条件で貯蔵されたときに、製造日から約６カ月間などの期間にわたって実質的に同じままである微粒子サイズ分布を有する。種々の実施形態が、エタノール、および１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの噴射剤を含むＭＤＩコンテナを有する薬剤製品を提供する。他の実施形態は、１種以上の賦形剤を含む鼻用スプレー吸入器のコンテナを提供する。幾つかの特定の実施形態において、少なくとも１つのＡＰＡはコルチコステロイドを含む。
【０００８】
有用な賦形剤はエタノールを含む。エタノールは、それが、共溶媒を必要とするＡＰＡのための共溶媒として作用し得るので、有用な賦形剤である。エタノールは、ＡＰＡを濡らすことに役立ち、表面張力を低下させてＡＰＡの溶解を助け、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの噴射剤の存在中に置かれたときに、懸濁液の調製を可能にすることができる。幾つかの実施形態において、少なくとも１つのＡＰＡは、エタノールに少なくとも部分的に可溶である。エタノールに少なくとも部分的に可溶とは、エタノールに非常によく溶けるＡＰＡならびにエタノールに部分的に可溶なＡＰＡを含む。エタノールを含む薬剤製品は、振盪後長期間にわたってより良好な懸濁液のままであることが可能であるという点において、より堅牢であると見なすことができる。
【０００９】
環境条件とは、典型的には、約２０℃と２５℃の間の温度範囲を指す。実質的に同じとは、微粒子サイズ分布の変化が、約２０％を超えない、好ましくは約１５％を超えない、より好ましくは１０％を超えない、およびさらにより好ましくは約５％を超えないときを指す。
【００１０】
他の実施形態は、少なくとも１種の活性医薬、エタノール、噴射剤を含む、定量吸入器のコンテナを含む薬剤製品を提供する。少なくとも１種の活性医薬は、環境条件で貯蔵されたときに、製造日から少なくとも約３カ月間の期間にわたって実質的に同じままである微粒子の割合を有し得る。少なくとも１種の活性医薬は、フランカルボン酸モメタゾンおよび場合によりフマル酸ホルモテロールを含むことができる。環境条件は、約２０℃と２５℃の間の温度を含むと見なされる。望ましくは、微粒子の割合は、約２０％を超えて、または約１５％を超えて、または約１０％を超えて、または約５％を超えて変化することがない。有用な賦形剤は、共溶媒、界面活性剤、担体およびそれらの２つ以上の組合せを含む。より具体的に、有用な賦形剤は、ラクトース、レシチン、オレイン酸およびそれらの２つ以上の組合せを含む。
【００１１】
本発明の種々の実施形態は、薬剤製品をある期間貯蔵することにより、薬剤製品を安定化する方法を提供する。薬剤製品は、環境条件を超える温度で少なくとも約７日の期間、少なくとも１種の活性医薬を含む懸濁液または溶液を含む定量吸入器コンテナを含むことができる。
【００１２】
有用な貯蔵期間は、４０℃／環境ＲＨにおける少なくとも約２週間から少なくとも約１０週間を含む。より具体的に、有用な安定化期間は、少なくとも（ａｔ ｌｅａｓｅ）約２、３、４、５、６、７、８、９または約１０週間を含む。１つの特に有用な安定性期間は、少なくとも約６週間である。適当な貯蔵または安定化期間は、約２、３、４、５または６週間の期間をさらに含む。追加の有用な貯蔵期間は、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、約５週間、少なくとも約６週間の期間を含む。貯蔵ステップは、定量吸入器について放出試験が実施される前に行われてもよい。
【００１３】
有用な貯蔵温度は、環境条件を超える温度を含む。特に有用な温度は、約３０℃と約６０℃の間、約３５℃と約４５℃の間の温度、約３０℃、約３５℃または約４０℃を含む。１実施形態において、貯蔵条件は、約４０℃の温度における少なくとも２週間の期間である。他の実施形態において、貯蔵条件は、約４、約５または約６週間の間の約４０℃の温度である。
【００１４】
種々の実施形態において、貯蔵は、環境温度を超える温度で約３日など数日間、および次いで環境条件で３日など数日間製品が貯蔵されてもよい繰り返し手順で実施し、環境条件で約６カ月間などの期間にわたって、微粒子サイズ分布が実質的に同じであるようになるまで、望むままに繰り返すことができる。環境温度を超える有用な温度は、約３０℃から約６０℃、約３０℃から約５０℃、約３５℃から約４５℃および約４０℃を含む。
【００１５】
有用な活性医薬は、抗コリン薬、コルチコステロイド、長時間作用型βアゴニスト、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤およびそれらの組合せを含む。そのようなＡＰＡは、呼吸器の、炎症性の、または閉塞性気道疾患の予防または治療に有用であり得る。具体的に、有用な活性医薬は、フランカルボン酸モメタゾン、フマル酸ホルモテロールおよびそれらの組合せを含む。
【００１６】
有用なコルチコステロイドは、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、フルチカゾン、デキサメタゾン、フルニソリド、トリアムシノロン、（２２Ｒ）−６α，９α−ジフルオロ−１１β，２１−ジヒドロキシ−１６α，Ｉ７α−プロピルメチレンジオキシ−４−プレグネン（ｐｒｅｇｎｅｎ）−３，２０−ジオン、チプレダン、またはそれらの薬学的に許容される塩、異性体もしくは水和物を含む。エタノールに部分的に可溶である有用なコルチコステロイドは、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、フルニソリド、トリアムシノロン、フランカルボン酸モメタゾンを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】４５週間貯蔵までの、フマル酸ホルモテロール５μｇ／フランカルボン酸モメタゾン２００μｇＭＤＩについてのフランカルボン酸モメタゾン微粒子分布を示す図である（個々のＡＣＩデータ）。
【図２】環境、４０℃／環境湿度および４０℃／７５％ＲＨにおいて２週間貯蔵後の、フマル酸ホルモテロール５μｇ／フランカルボン酸モメタゾン２００μｇＭＤＩについてのフランカルボン酸モメタゾンＡＣＩ析出プロファイルを示す図である（各貯蔵条件についてｎ＝５の平均）。
【図３】本格的規模で製造されたバッチのフマル酸ホルモテロール５μｇ／フランカルボン酸モメタゾン２００μｇＭＤＩについての、４０℃／７５％ＲＨおよび４０℃／環境ＲＨにおいて貯蔵後の、フマル酸ホルモテロール微粒子投与量安定化データを示す図である。
【図４】本格的規模で製造されたバッチの、フマル酸ホルモテロール５μｇ／フランカルボン酸モメタゾン２００μｇＭＤＩについての、４０℃／７５％ＲＨおよび４０℃／環境ＲＨにおいて貯蔵後の、フランカルボン酸モメタゾン微粒子投与量安定化データを示す図である。
【図５】フマル酸ホルモテロール５μｇ／フランカルボン酸モメタゾン２００μｇＭＤＩについての、４０℃／環境ＲＨにおいて貯蔵後の、フランカルボン酸モメタゾン微粒子投与量安定化データを示す図である。
【図６】フマル酸ホルモテロール５μｇ／フランカルボン酸モメタゾン２００μｇＭＤＩについての、４０℃／環境ＲＨにおいて貯蔵後の、フマル酸ホルモテロール微粒子投与量安定化データを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
吸入器の開発中に、製造工程に貯蔵ステップを加えることにより、環境条件（環境温度および環境相対湿度の両方）で、粒子サイズ分布が、長期間にわたって有意に変化しないことが見出された。
【００１９】
いかなる理論にも制約されず、若干量のエタノールおよび、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン、またはそれらの組合せなどの噴射剤、およびエタノールに部分的に可溶な少なくとも１つのＡＰＡを含むＭＤＩコンテナを有する薬剤製品は、ある期間で、微粒子サイズ分布がより変化しやすい可能性があると考えられる。したがって、エタノールに部分的に可溶なＡＰＡは、オストワルド熟成の危険性がより高い可能性がある。種々の実施形態が、エタノール、および１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン、またはそれらの組合せなどの噴射剤およびエタノールに若干の溶解性を有する少なくとも１つのＡＰＡを含むＭＤＩコンテナを有する薬剤製品を提供する。エタノールに部分的に可溶なＡＰＡは、トリアムシノロン、フルニソリド、ベクロメタゾンおよびフランカルボン酸モメタゾンを含むが、これらに限定されない。
【００２０】
したがって、本発明の種々の局面は、少なくとも１種の活性医薬と、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンおよびそれらの組合せからなる群から選択される噴射剤と、場合により賦形剤とを含む懸濁液または溶液を含むコンテナを調製すること；環境条件を超える温度で少なくとも約７日間、前記コンテナを貯蔵することを含む、医薬製品を製造する方法を提供する。
【００２１】
有用な貯蔵または安定化期間は、４０℃／環境ＲＨにおける少なくとも約２週間から少なくとも約１０週間を含む。より具体的に、有用な安定化期間は、少なくとも（ａｔ ｌｅａｓｅ）約２、３、４、５、６、７、８、９または約１０週間を含む。１つの特に有用な安定性期間は少なくとも約６週間である。適当な貯蔵または安定化期間は、約２、３、４、５または６週間の期間をさらに含む。それに加わる有用な貯蔵期間は、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、約５週間、少なくとも約６週間の期間を含む。貯蔵ステップは、定量吸入器について放出試験が実施される前に行われてもよい。
【００２２】
有用な貯蔵温度は、環境条件を超える温度を含む。特に有用な温度は、約３０℃と約６０℃の間の温度、約３５℃と約４５℃の間の温度、約３０℃、約３５℃または約４０℃を含む。１実施形態において、貯蔵条件は、約４０℃の温度で少なくとも２週間の期間である。他の実施形態において、貯蔵条件は、約４０℃の温度で約４、約５または約６週間である。
【００２３】
種々の実施形態において、貯蔵は、環境温度を超える温度で約３日など数日間、および次いで環境条件で３日など数日間製品が貯蔵され得る繰り返し手順で実施し、環境条件で約６カ月間などの期間にわたって、微粒子サイズ分布が実質的に同じままであるようになるまで、望むままに繰り返すことができる。環境温度を超える有用な温度は、約３０℃から約６０℃、約３０℃から約５０℃、約３５℃から約４５℃および約４０℃を含む。
【００２４】
有用な活性医薬は、抗コリン薬、コルチコステロイド、長時間作用型βアゴニスト、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤およびそれらの組合せを含む。そのようなＡＰＡは、呼吸器の、炎症性の、または閉塞性気道疾患の予防または治療に有用であり得る。
【００２５】
具体的に、有用な活性医薬は、フランカルボン酸モメタゾン、フマル酸ホルモテロールおよびそれらの組合せを含む。
【００２６】
有用なコルチコステロイドは、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、フルチカゾン、デキサメタゾン、フルニソリド、トリアムシノロン、（２２Ｒ）−６α，９α−ジフルオロ−１１β，２１−ジヒドロキシ−１６α，１７α−プロピルメチレンジオキシ−４−プレグネン（ｐｒｅｇｎｅｎ）−３，２０−ジオン、チプレダン、またはそれらの薬学的に許容される塩、異性体もしくは水和物を含む。エタノールに部分的に可溶な有用なコルチコステロイドは、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、フルニソリド、トリアムシノロン、フランカルボン酸モメタゾンを含む。
【００２７】
有用な抗コリン薬は、（Ｒ）−３−［２−ヒドロキシ−２，２−（ジチエン−２−イル）アセトキシ］−１−１［２−（フェニル）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン、グリコピロレート、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、硝酸メチルアトロピン、硫酸アトロピン、イプラトロピウム、ベラドンナ抽出物、スコポラミン、スコポラミンメトブロミド、メトスコポラミン、ホマトロピンメトブロミド、ヒヨスチアミン、イソプリオプラミド、オルフェナドリン、塩化ベンザルコニウム、臭化チオトロピウム、ＧＳＫ２０２４０５、または上記の任意のものの薬学的に許容される塩、異性体もしくは水和物、または上記の２つ以上の組合せを含む。エタノールに部分的に可溶であることが知られている抗コリン薬は、イプラトロピウムおよびチオトロピウムを含むが、これらに限定されない。
【００２８】
有用な長時間作用型βアゴニストは、カルモテロール、インダカテロール、ＴＡ−２００５、アルブテロール、テルブタリン、サルメテロール、ビトルテロール、ホルモテロール、フェノテロール、メタプロテネロール（ｍｅｔａｐｒｏｔｅｎｅｒｏｌ）、ＧＳＫ１５９８０２、ＧＳＫ６４２４４４、ＧＳＫ１５９７９７、ＧＳＫ５９７９０１、ＧＳＫ６７８０７７、または上記の任意のものの薬学的に許容される塩、異性体もしくは水和物を含む。
【００２９】
有用なホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤は、シロミラスト、ロフルミラスト、テトミラスト、１−［［５−（１（Ｓ）−アミノエチル）−２−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−５−キノリニル］−４−オキサゾリル］カルボニル］−４（Ｒ）−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−Ｌ−プロリン、エチルエステルまたは上記の任意のものの薬学的に許容される塩、異性体もしくは水和物を含む。
【００３０】
ＮＡＳＯＮＥＸ（登録商標）の活性成分であるフランカルボン酸モメタゾンは、９，２１−ジクロロ−１１（β），１７−ジヒドロキシ−１６（α）−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンｌ７−（２フロエート）という化学名を有する抗炎症コルチコステロイドである。この成分は、ＭＤＩの作動当たり約２５から約５００マイクログラムの量で存在することができる。この製品は、ニュージャージー州Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ所在のＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手できる。
【００３１】
フマル酸ホルモテロールは、選択的β２−アドレナリン作用性気管支拡張薬である。その化学名は、（±）−２−ヒドロキシ−５［（１ＲＳ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１ＲＳ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］−アミノ（ａｍ ｉｎｏ）］エチル］ホルムアニリドフマレート二水和物である。この成分は、作動当たり約３から約５０マイクログラムの量で存在し得る。この製品は、ニュージャージー州Ｅａｓｔ Ｈａｎｏｖｅｒ所在のＮｏｖａｒｔｉｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびニュージャージー州Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ所在のＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからＦＯＲＡＤＩＬ（登録商標）の商品名で市販されている。
【００３２】
当技術分野における噴射剤ベースの医薬エアロゾル製剤は、噴射剤として、液体クロロフルオロカーボンの混合物を通常使用するが、多くの他の噴射剤ベースの医薬エアロゾル製剤は単独の噴射剤を使用する。当技術分野で知られているように、噴射剤は活性薬剤および賦形剤の両方の媒体として役立つ。フルオロトリクロロメタン、ジクロロジフルオロメタンおよびジクロロテトラフルオロエタンは、吸入による投与のためのエアロゾル製剤において、最も一般に使用される噴射剤である。しかしながら、そのようなクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）は、オゾン層の破壊に関係しているとされて、それらの製造は段階的に廃止されつつある。非ＣＦＣ噴射剤は、多くのクロロフルオロカーボン噴射剤よりオゾンに対して有害でないと言われている。非ＣＦＣ噴射剤系は、加圧定量吸入器に対する幾つかの基準に合致しなければならない。それらは、無毒性、安定、ならびに弁／アクチュエータ中で薬物および他の主成分と非反応性でなければならない。適当であることが見出された１つの噴射剤はＣＦ３ＣＨＦＣＦ３であり、ＨＦＡ２２７、ＨＦＣ２２７または１，１，１，２，３，３，３ヘプタフルオロプロパンとしても知られている。定量吸入器における使用のためのもう１つのそのような噴射剤は、ＣＦ３ＣＨ２Ｆであり、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたはＨＦＡ１３４ａとしても知られている。
【００３３】
有用な製剤は、フランカルボン酸モメタゾン、および場合によりフマル酸ホルモテロール、液体賦形剤、および界面活性剤との組合せで、ＨＦＡ２２７またはＨＦＡ１３４ａ、またはそれらの組合せを通常含むことができる。賦形剤は、噴射剤と薬物との適合性を助け、且つ放出圧も、許容される範囲、すなわち、絶対圧力約２．７６〜５．５２×１０５ニュートン／ｍ２（４０から８０ｐｓｉ）、好ましくは絶対圧力３．４５〜４．８３×１０５ニュートン／ｍ２（５０から７０ｐｓｉ）に低下させる。選択される賦形剤は、薬物と非反応性で、比較的無毒性でなければならず、且つ絶対圧力約３．４５×１０５ニュートン／ｍ２（５０ｐｓｉ）未満の蒸気圧を有すべきである。
【００３４】
適当な賦形剤は、共溶媒、界面活性剤、担体およびそれらの組合せを含むが、これらに限定されない。より具体的に、有用な賦形剤は、エタノール、オレイン酸およびそれらの組合せを含む。
【００３５】
界面活性剤は、場合により添加してもよい。界面活性剤は、薬物と非反応性であり、且つ薬物、賦形剤および噴射剤の間の表面張力を実質的に低下させ、ならびに／または弁潤滑剤として作用する、任意の適当な無毒性化合物であってよい。有用な界面活性剤は、商品名ＭＥＤＮＩＱＵＥ６３２２およびＥＭＥＲＳＯＬ６３２１で（オハイオ州Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ所在、Ｃｏｇｎｉｓ Ｃｏｒｐ．から）入手可能なオレイン酸、塩化セチルピリジニウム（ニュージャージー州Ｗｅｓｔｗｏｏｄ所在、Ａｒｒｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｉｎｃ．から）、商品名ＥＰＩＫＵＲＯＮ２００で（イリノイ州Ｄｅｃａｔｕｒ所在、Ｌｕｃａｓ Ｍｅｙｅｒから）入手可能なダイズレシチン、商品名ツイーン２０で（デラウェア州Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ所在、ＩＣＩ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから）入手可能なポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、商品名ツイーン６０で（ＩＣＩから）入手可能なポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート、商品名ツイーン８０で（ＩＣＩから）入手可能なポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、商品名ＢＲＩＪ７６で（ＩＣＩから）入手可能なポリオキシエチレン（１０）ステアリルエーテル、商品名ＢＲＩＪ９２で（ＩＣＩから）入手可能なポリオキシエチレン（２）オレイルエーテル、商品名ＴＥＴＲＯＮＩＣ１５０Ｒ１で（ＢＡＳＦから）入手可能なポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−エチレンジアミンブロックコポリマー、商品名ＰＬＵＲＯＮＩＣ Ｌ−９２、ＰＬＵＲＯＮＩＣ Ｌ−１２１および（ｅｎｄ）ＰＬＵＲＯＮＩＣ Ｆ６８で（ＢＡＳＦから）入手可能なポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマー、商品名ＡＬＫＡＳＵＲＦ ＣＯ−４０で（カナダ、オンタリオ州Ｍｉｓｓｉｓｓａｕｇａ所在、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃから）入手可能なエトキシル化ヒマシ油（ｃａｓｔｏｒ ｏｉｌ ｅｔｈｏｘｙｌａｔｅ）、およびそれらの組合せを含む。
【００３６】
適当な賦形剤は、−ＣＯＯＨ基を末端として６〜１２個の炭素原子、好ましくは８〜１０個の炭素原子を有するアルキル基の鎖を指す「中鎖脂肪酸」を含む。「短鎖脂肪酸」という用語は、−ＣＯＯＨ基を末端として４〜８個の炭素原子を有するアルキル基の鎖を指す。「アルコール」という用語は、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールなどのＣ１〜Ｃ３アルコールを含む。
【００３７】
他の有用な賦形剤は、商品名ＭＩＧＬＹＯＬ８４０で（ニュージャージー州Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ所在、Ｈｕｌｓ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．から）入手可能な、中鎖脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、商品名ＭＩＧＬＹＯＬ８１２で（Ｈｕｌｓから）入手可能な中鎖脂肪酸（ｆａｔｔｙ ａｄｄ）のトリグリセリドエステル、商品名ＶＥＲＴＲＥＬ２４５で（デラウェア州Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ所在、Ｅ．Ｉ．ＤｕＰｏｎｔ ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓ ａｎｄ Ｃｏ．Ｉｎｃ．から）入手可能なペルフルオロジメチルシクロブタン、商品名ＯＣＴＡＦＬＵＯＲＯＣＹＣＬＯＢＵＴＡＮＥで（フロリダ州Ｇａｉｎｓｖｉｌｌｅ所在、ＰＣＲから）入手可能なペルフルオロシクロブタン、商品名ＥＧ４００で（ニュージャージー州Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ所在、ＢＡＳＦから）入手可能なポリエチレングリコール、メントール（コネチカット州Ｓｔａｎｆｏｒｄ所在、Ｐｌｕｅｓｓ−Ｓｔａｕｆｆｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから）、商品名ＬＡＵＲＯＧＬＹＣＯＬで（ニューヨーク州Ｅｌｍｓｆｏｒｄ所在、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから）入手可能なプロピレングリコールモノラウレート、商品名ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬで（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから）入手可能なジエチレングリコールモノエチルエーテル、商品名ＬＡＢＲＡＦＡＣ ＨＹＤＲＯ ＷＬ１２１９で（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから）入手可能な中鎖脂肪酸（ｆａｔｔｙ ａｄｄ）のポリグリコール化グリセリド、エタノール、メタノールおよびイソプロパノールなどのアルコール、（Ｐｌｕｓｅｓ−Ｓｔａｕｆｆｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから）入手可能なユーカリ油、およびそれらの組合せを含む。
【００３８】
ある最小レベルのエタノールが、計量投与ディスペンサー（ｍｅｔｅｒｅｄ ｄｏｓｅ ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ）からの変動しない予測可能な薬剤送達を提供するために使用され得る。適当な最小レベルは、辛うじて許容される薬剤送達をもたらす全製剤の約１重量パーセントを含む。増加させた量のエタノールは、一般的に薬剤送達特性を改善する。しかしながら、製剤中における薬剤の結晶成長の防止を助けるために、エタノール濃度は限られ得る。
【００３９】
エタノールを含む製剤のために、適当量のエタノールを使用して、増量剤のスラリーを、有利に調製することができる。スラリーは、製剤の残りの部分にそれを添加するのに先だって、高圧均質化にかけられる。製造中に、ホルモテロールおよびモメタゾンは、通常、適当量のＨＦＡ１３４ａおよび／またはＨＦＡ２２７と、適用可能または所望であればエタノール、すなわち、分散を助けるが、いずれの薬剤の過剰な部分的溶解も生じさせないような量のエタノールとを用いて最初は分散されて、冷濃厚液に調製される。この分散液は、通常は高せん断混合後、次いで沸点または沸騰範囲未満に冷却された液体形態の第２の適当量のＨＦＡ１３４ａおよび／またはＨＦＡ２２７に加えられる。その後、（均質化された）増量剤スラリーが添加される。あるいは、薬剤分散液が添加される前に、増量剤スラリーを、第２の適当量の噴射剤に加えてもよい。界面活性剤が使用されるなら、それは、好ましくは、環境温度で適当量のエタノールに溶解されて、薬剤含有分散液または増量剤スラリーのいずれかに添加される。
【００４０】
計量投与弁などの従来の分配弁を備えたエアロゾルバイアルを有する製品が使用できる。従来のディスペンサーおよびエアロゾルバイアルは、懸濁液または溶液を入れるために使用できる。ガラスのエアロゾルバイアル、またはポリマー特にフルオロカーボンポリマーでコートされた内部表面を有する金属特にアルミニウムのバイアルを使用することができる。内部表面、特に弁の部材のそのような表面、またはディスペンサーの内部表面の全ては、ポリマー、特にフルオロカーボンポリマーでコートすることができる。適当なフルオロカーボンポリマーは、次のモノマーユニット：テトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、フッ素化エチレンプロピレン（ＦＥＰ）、ペルフルオロアルコキシアルカン（ＰＦＡ）、エチレンテトラフルオロエチレン（ＥＴＦＥ）、フッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、および塩素化エチレンテトラフルオロエチレンの１種以上の多数で作製されるフルオロカーボンポリマーを含む。ペルフルオロカーボンポリマー例えばＰＴＦＥ、ＰＦＡ、およびＦＥＰのような、フッ素の炭素に対する比較的高い比を有するポリマー。
【００４１】
弁は、例えば、ステンレス鋼、アセタール、ナイロンまたはポリブチレンテレフタレートで作製された放出口、およびニトリルまたはＥＰＤＭエラストマーで作製されたシールを備えた任意の適当な計量弁であってよい。
【００４２】
コンテナを調製する有用な方法は、冷充填法および加圧充填法を含む。例えば、有用な調製方法は、無水フランカルボン酸モメタゾンと、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンおよびそれらの組合せからなる群から選択される、クロロフルオロカーボン（ｃｈｌｏｒｆｌｕｏｒｏｃａｒｂｏｎ）を含まない噴射剤と、場合により、共溶媒、界面活性剤およびそれらの組合せからなる群から選択される賦形剤とを、圧力下に保たれた容器中に導入して、懸濁液または溶液を形成させるステップ；懸濁液または溶液を容器から充填ヘッドを含むラインを通して循環させるステップ；充填ヘッドを、前記定量吸入器コンテナの弁を通して定量吸入器コンテナと連絡させるステップ；ある量のこのような懸濁液または溶液を、ラインの充填ヘッドから定量吸入器コンテナの前記弁を通してコンテナ中に導入するステップ；定量吸入器コンテナから充填ヘッドを取り外すステップ；定量吸入器コンテナを密封するステップを含む。
【実施例】
【００４３】
表１および表２中の試料は、冷充填法によって調製した。冷充填法においては、冷却された噴射剤ＨＦＡ２２７を冷却された計量容器（ｂａｔｃｈｉｎｇ ｖｅｓｓｅｌ）に加え、連続的に攪拌する。濃縮容器（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ ｖｅｓｓｅｌ）中で、エタノールとオレイン酸の混合物を調製して、計量容器に加え、プラセボ混合物を形成させる。引き続き、プラセボ混合物の一部を、計量容器から予め冷却した冷濃縮容器に移す。活性医薬（複数可）を冷濃縮容器中の冷却された内容物に加えて混合する。濃縮物を冷濃縮容器中で混合し、次いで計量容器中に戻す。生じた製剤を連続的に混合して、約−５０℃と約−６０℃の間に保つ。所望量の製剤を、ＦＥＰ内面コートアルミニウムカニスターなどの適当なカニスターの中に分配し、それを直ちに計量弁で密封する。ユニットは、重量検査を行い、熱ストレスをかける。ユニットを少なくとも１週間貯蔵して、弁を平衡させ、弁が正しく機能するか１００％の機能を試験し、１００％重量検査を行う。ユニットは、４０℃／環境相対湿度で約４ないし約６週間の期間安定化させて、１００％重量検査を行う。
【００４４】
【表１】
【００４５】
【表２】
表１に示したように、フマル酸ホルモテロールおよびフランカルボン酸モメタゾンに対するＦＰＤは、４０℃／環境ＲＨにおける２週間経過で急速な（ｒＡＰＡｄ）減少を示し、製品安定化期間中のその後の時点でレベルが下がる。
【００４６】
製品安定化プロファイルは、アンダーセン式カスケードインパクション（Ａｎｄｅｒｓｏｎ Ｃａｓｃａｄｅ Ｉｍｐａｃｔｉｏｎ）（ＡＣＩ）を使用して、空気力学的粒子サイズ分布（ＡＰＳＤ）をモニターすることにより、ＡＰＡについてＦＰＤを分析することにより決定される。アンダーセンサンプラー（米国薬局方２４モノグラフ＜６０１＞装置１）は次のようにして使用された。濾紙（ワットマン９３４−ＡＨ）を切り「Ｆ」段に合わせ、それをスタック中に組み込んだ。ＵＳＰスロートを含めてスタックの残部を組み立てた。
【００４７】
試験は、初回ショットからなり、通常約４回の作動で、標準アクチュエータにより発射される。弁および内部バルブステムを水（３０ｍｌ）、続いてエタノール（３０ｍｌ）で清浄化して、徹底的に乾燥する。アンダーセンサンプラーが毎分２８．３リットルで空気を引きながら、未使用試料アクチュエータを使用して投与量を分配した。これを、作動後５秒まで、グロメットで、ＵＳＰスロートのポート中に密閉して保った。内容物を均一にするために記載された作動プロトコルを使用して、６回のショットを発射した。最終作動後３０秒に、真空源のスイッチを切った。ユニットを秤量した。
【００４８】
バルブステム（内部を含む）、アクチュエータ、スロート（グロメットを含む）、０段および導入口コーン、プレート０〜２、プレート３〜５、プレート６〜７およびフィルタを適当な溶媒で別々にすすいだ。内容物を均一にするために、試料希釈剤を使用した。各洗浄液を高圧液体クロマトグラフィにより分析して、マイクログラムで各薬剤含有量を定量する。
【００４９】
表にしたパラメータの計算は次のようである：微粒子の割合（ＦＰＦ）は、プレート３ないし７から分析されたＡＰＡ量を、弁およびアクチュエータを計算から除いて、インパクタの残部から回収されたＡＰＡ合計で割ることにより定量される。ＦＰＦは、肺などの所望の領域に送達され得る薬剤を表す値である。微粒子投与量は、プレート３ないし７およびフィルタから分析された薬剤である（マイクログラム）。平均の計量投与量は、全希釈剤試料からの薬剤回収の合計である（マイクログラム）。
【００５０】
フランカルボン酸モメタゾンおよびフマル酸ホルモテロール懸濁液を含むＭＤＩの安定性試験中に、４０℃／７５％ＲＨにおいて貯蔵後、平均微粒子分布（ＦＰＤ）の低下が観察された。データは、６週間の試験時点におけるＦＰＤの初期低下を示し、それは、その後、表１に示した後続時点を通して、安定なままであった。カスケードインパクタから回収された薬剤の合計における変化は、同じ期間を通して観察されなかった。
【００５１】
図１で見ることができるように、ＦＰＤの減少は、２５℃／６０ＲＨにおける貯蔵後も観察されたが、程度は小さかった。２６週間貯蔵後、フランカルボン酸モメタゾンについてのＦＰＤは、４０℃／７５％ＲＨで貯蔵されたときに６週間後に見られたのと同様なレベルに収束し、ＦＰＤは同じプラトーに安定化するが、速度の温度依存性は異なることを示した。
【００５２】
ＡＣＩデータは、製剤が、ある程度のオストワルド熟成を経た可能性があるという証拠を示した。オストワルド熟成とは、より大きい粒子より溶解性が高いより小さいサイズの粒子からより大きい粒子が成長することを指す。この過程において、より大きい粒子は、より小さい粒子を消費して成長し始める。その結果、より大きい微粒子の分布は増大し、それに対応して、より小さいサイズの微粒子分布は減少する。このことは、安定性について見られた、ＦＰＤにおいて観察された減少と矛盾しない。フランカルボン酸モメタゾンのＡＣＩ析出プロファイルの例を図２に示す。
【００５３】
ＭＤＩ中のＡＰＡのＡＰＳＤおよびＦＰＤの安定化に対する温度、湿度、および時間の効果を定量するために、検討を実施した。３つの異なった強度の試料を、４０℃／環境ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨの貯蔵条件に置いた。０、２、４および６週間貯蔵後に、ＡＣＩを実施した。４０℃／環境ＲＨで貯蔵されたユニットについて、８週間後にさらなるＡＣＩを実施した。ＭＤＩ中のフマル酸ホルモテロール５μｇおよびフランカルボン酸モメタゾン２００μｇについてのＦＰＤデータを、図３および図４に示す。図３および図４で見られるように、微粒子サイズ分布における変化は、フマル酸ホルモテロールよりもフランカルボン酸モメタゾンに対して起こりやすいようである。
【００５４】
フマル酸ホルモテロールおよびフランカルボン酸モメタゾンのＦＰＤの性能において、４０℃／７５％ＲＨおよび４０℃／環境ＲＨに対して得られたデータの組の間で差は認められず、ＦＰＤ性能の安定化は、湿度により影響されないことが示された。全ての製品の強度は、ＦＰＤ性能について類似の傾向を示した。したがって、相対湿度およびＡＰＡの異なる量／濃度は、ＦＰＤ性能の安定化に対して極小の効果を有すると思われる。図５および図６は、バッチ間差が存在しないかまたは極小であることを示す。
【００５５】
表３中の試料は、本明細書に組み込まれる米国特許出願第２００４／００４２９７３号に記載されたような加圧充填法などの加圧充填法を使用して調製される。加圧充填法においては、オレイン酸などの賦形剤とある分量のエタノールとをビーカー中で混合し、その後冷却された計量容器に加える。フマル酸ホルモテロールおよび次いでフランカルボン酸モメタゾンなどの活性医薬（複数可）を冷却された計量容器に加える。次いで、残っているエタノールを使用して、充填ポート（ｃｈａｒｇｉｎｇ ｐｏｒｔ）に付着しているいかなる残余ＡＰＡも計量容器中にそそぎ入れる。十分なＨＦＡ−２２７噴射剤を計量容器に加えて、内在（ｉｎ ｄｗｅｌｌｉｎｇ）ホモジナイザーの頭部を覆う。ホモジナイザー頭部が浸されたとき、ホモジナイザーのスイッチを入れて、製剤を全速で混合する。残存するＨＦＡ−２７７噴射剤を計量容器に連続的に加え、その間全速で混合する。噴射剤が全部加えられたら、ホモジナイザーの速度を落とす。製剤を混合して−５℃に冷却する。必要量の製剤を、計量弁に真空圧着することにより前もって密封してあったＦＥＰ内部コートアルミニウムカニスターなどのカニスター中に、計量室を通して加圧充填する。ユニットは、重量検査して、水浴中で熱ストレスをかける。ユニットを、少なくとも１週間貯蔵して弁を平衡させる。ユニットは、４０℃／環境ＲＨで６週間の間に安定化される。
【００５６】
【表３】
【００５７】
【表４】
【００５８】
【表５】
表３の試料は、表２における試料の通りに試験した。表３および表４に示したように、フマル酸ホルモテロールおよびフランカルボン酸モメタゾンについてのＦＰＦは、強化した安定性条件で試験した期間を通して、実質的に同じままである。
【００５９】
本発明の種々の実施形態の前記記載は、本発明の種々の局面の代表的なものであって、網羅的であること、または開示された詳細な形態に限定することは意図されていない。多くの修正および変形を当業者は思い付くであろう。本発明の範囲は、付記した特許請求の範囲によってのみ完全に定義されるべきことが意図されている。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性医薬を含む安定な定量吸入器などの安定な医薬製品に関する。
【背景技術】
【０００２】
吸入器中に見出されるものなどの医薬組成物では、安定性の問題が生ずることがある。安定性の問題は、活性医薬（ＡＰＡ）の分解または吸入器から放出されたＡＰＡの粒子サイズの変化など、医薬組成物の送達における変化を含み得る。ＡＰＡの粒子サイズ分布に対する変化は、それが薬剤製品の有効性を変化させ得るので、特に問題になり得る。例えば、薬剤製品の粒子サイズの増大は、薬剤製品が肺に送達される領域を変化させ得る。結果として、薬剤製品の有効性が減少する可能性がある。
【０００３】
薬剤製品中のある種の活性医薬の微粒子サイズ分布（ＦＳＤ）または微粒子の割合（ＦＰＦ）は、時間が経つと変化することが見出された。ＦＳＤまたはＦＰＦに対するいかなる変化も、薬剤製品の有効性または安全性についての疑問を生じさせ得る。それに加えて、ＦＳＤまたはＦＰＦに対する変化は、規制当局に要求される可能性がある引き続く安定性試験に承認薬剤製品が不合格になる可能性があるので、その薬剤製品に関して特別な関心事である。したがって、実質的に安定な微粒子サイズ分布を有し、承認薬剤製品を提供するために信頼して試験され得る活性医薬を含む吸入器薬剤製品を提供することが望ましい。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の幾つかの実施形態は、環境条件を超える温度で少なくとも約７日間コンテナを貯蔵することおよび貯蔵後のコンテナについて放出試験を実施することを含む、医薬製品を製造する方法を提供する。この方法により製造された製品は、薬剤製品寿命にわたる環境条件および加速安定性条件で、より不変の微粒子サイズ分布（ＦＳＤ）および微粒子の割合（ＦＰＦ）を有する。有利なことに、そのような製品は、米国食品医薬品局（ＵＳＦＤＡ）などの規制当局により、承認薬剤製品に対して要求される試験要件を、より信頼性をもって且つ法規に合って合格することができる。それに加えて、そのような薬剤製品は、ＦＳＤまたはＦＰＦの変化が生じ得る製品に関する安全性および有効性の懸念を回避する。これらの方法は、環境条件で、典型的には約２年である製品寿命を通して、実質的に同じ微粒子分布および微粒子の割合を呈する薬剤製品を提供する。コンテナは、少なくとも１種の活性医薬、場合により噴射剤および場合により賦形剤を含む懸濁液または溶液を含むことができる。幾つかの実施形態において、ＡＰＡは、エタノールに少なくとも部分的に可溶である。
【０００５】
本発明の種々の局面は、少なくとも１種の活性医薬を含む懸濁液または溶液を含むコンテナを調製すること、およびコンテナを貯蔵することを含む、医薬製品を製造する方法を提供する。コンテナの貯蔵は、環境条件を超える温度で少なくとも約７日間であってもよい。あるいは、コンテナの貯蔵は、環境条件を超える温度で約３日の期間、続いて環境条件において約３日間コンテナを貯蔵し、少なくとも１つのＡＰＡが、環境条件で貯蔵されたときに、約２カ月と約２年の間のある期間などの期間を通して、実質的に同じままである微粒子サイズ分布および／または微粒子の割合を有するまで、望むままにそのような貯蔵を繰り返すことであってもよい。コンテナは、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンまたはそれらの組合せなどの噴射剤、および場合により賦形剤も含むことができる。この方法は、貯蔵後のコンテナについて放出試験を実施することをさらに含んでもよい。
【０００６】
本発明の他の局面は、この方法により生産された医薬製品を提供する。薬剤製品の粒子サイズ分布は、長期間にわたって実質的に同じままであることが見出された。幾つかの実施形態において、少なくとも１種の活性医薬は、フランカルボン酸モメタゾンおよびフマル酸ホルモテロールを含む。有用な任意選択の賦形剤は、共溶媒、界面活性剤およびそれらの組合せを含む。種々の実施形態において、エタノールは賦形剤として含まれる。
【０００７】
本発明の追加の実施形態は、定量吸入器のコンテナ、または鼻用スプレーコンテナなどのスプレー吸入器などのコンテナを含む薬剤製品を提供する。コンテナは、医薬製剤を含む。製剤は、噴射剤および場合により１種以上の賦形剤、ならびに少なくとも１種の活性医薬を含むことができる。幾つかの実施形態において、ＡＰＡは、環境条件で貯蔵されたときに、製造日から約６カ月間などの期間にわたって実質的に同じままである微粒子サイズ分布を有する。種々の実施形態が、エタノール、および１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの噴射剤を含むＭＤＩコンテナを有する薬剤製品を提供する。他の実施形態は、１種以上の賦形剤を含む鼻用スプレー吸入器のコンテナを提供する。幾つかの特定の実施形態において、少なくとも１つのＡＰＡはコルチコステロイドを含む。
【０００８】
有用な賦形剤はエタノールを含む。エタノールは、それが、共溶媒を必要とするＡＰＡのための共溶媒として作用し得るので、有用な賦形剤である。エタノールは、ＡＰＡを濡らすことに役立ち、表面張力を低下させてＡＰＡの溶解を助け、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの噴射剤の存在中に置かれたときに、懸濁液の調製を可能にすることができる。幾つかの実施形態において、少なくとも１つのＡＰＡは、エタノールに少なくとも部分的に可溶である。エタノールに少なくとも部分的に可溶とは、エタノールに非常によく溶けるＡＰＡならびにエタノールに部分的に可溶なＡＰＡを含む。エタノールを含む薬剤製品は、振盪後長期間にわたってより良好な懸濁液のままであることが可能であるという点において、より堅牢であると見なすことができる。
【０００９】
環境条件とは、典型的には、約２０℃と２５℃の間の温度範囲を指す。実質的に同じとは、微粒子サイズ分布の変化が、約２０％を超えない、好ましくは約１５％を超えない、より好ましくは１０％を超えない、およびさらにより好ましくは約５％を超えないときを指す。
【００１０】
他の実施形態は、少なくとも１種の活性医薬、エタノール、噴射剤を含む、定量吸入器のコンテナを含む薬剤製品を提供する。少なくとも１種の活性医薬は、環境条件で貯蔵されたときに、製造日から少なくとも約３カ月間の期間にわたって実質的に同じままである微粒子の割合を有し得る。少なくとも１種の活性医薬は、フランカルボン酸モメタゾンおよび場合によりフマル酸ホルモテロールを含むことができる。環境条件は、約２０℃と２５℃の間の温度を含むと見なされる。望ましくは、微粒子の割合は、約２０％を超えて、または約１５％を超えて、または約１０％を超えて、または約５％を超えて変化することがない。有用な賦形剤は、共溶媒、界面活性剤、担体およびそれらの２つ以上の組合せを含む。より具体的に、有用な賦形剤は、ラクトース、レシチン、オレイン酸およびそれらの２つ以上の組合せを含む。
【００１１】
本発明の種々の実施形態は、薬剤製品をある期間貯蔵することにより、薬剤製品を安定化する方法を提供する。薬剤製品は、環境条件を超える温度で少なくとも約７日の期間、少なくとも１種の活性医薬を含む懸濁液または溶液を含む定量吸入器コンテナを含むことができる。
【００１２】
有用な貯蔵期間は、４０℃／環境ＲＨにおける少なくとも約２週間から少なくとも約１０週間を含む。より具体的に、有用な安定化期間は、少なくとも（ａｔ ｌｅａｓｅ）約２、３、４、５、６、７、８、９または約１０週間を含む。１つの特に有用な安定性期間は、少なくとも約６週間である。適当な貯蔵または安定化期間は、約２、３、４、５または６週間の期間をさらに含む。追加の有用な貯蔵期間は、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、約５週間、少なくとも約６週間の期間を含む。貯蔵ステップは、定量吸入器について放出試験が実施される前に行われてもよい。
【００１３】
有用な貯蔵温度は、環境条件を超える温度を含む。特に有用な温度は、約３０℃と約６０℃の間、約３５℃と約４５℃の間の温度、約３０℃、約３５℃または約４０℃を含む。１実施形態において、貯蔵条件は、約４０℃の温度における少なくとも２週間の期間である。他の実施形態において、貯蔵条件は、約４、約５または約６週間の間の約４０℃の温度である。
【００１４】
種々の実施形態において、貯蔵は、環境温度を超える温度で約３日など数日間、および次いで環境条件で３日など数日間製品が貯蔵されてもよい繰り返し手順で実施し、環境条件で約６カ月間などの期間にわたって、微粒子サイズ分布が実質的に同じであるようになるまで、望むままに繰り返すことができる。環境温度を超える有用な温度は、約３０℃から約６０℃、約３０℃から約５０℃、約３５℃から約４５℃および約４０℃を含む。
【００１５】
有用な活性医薬は、抗コリン薬、コルチコステロイド、長時間作用型βアゴニスト、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤およびそれらの組合せを含む。そのようなＡＰＡは、呼吸器の、炎症性の、または閉塞性気道疾患の予防または治療に有用であり得る。具体的に、有用な活性医薬は、フランカルボン酸モメタゾン、フマル酸ホルモテロールおよびそれらの組合せを含む。
【００１６】
有用なコルチコステロイドは、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、フルチカゾン、デキサメタゾン、フルニソリド、トリアムシノロン、（２２Ｒ）−６α，９α−ジフルオロ−１１β，２１−ジヒドロキシ−１６α，Ｉ７α−プロピルメチレンジオキシ−４−プレグネン（ｐｒｅｇｎｅｎ）−３，２０−ジオン、チプレダン、またはそれらの薬学的に許容される塩、異性体もしくは水和物を含む。エタノールに部分的に可溶である有用なコルチコステロイドは、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、フルニソリド、トリアムシノロン、フランカルボン酸モメタゾンを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】４５週間貯蔵までの、フマル酸ホルモテロール５μｇ／フランカルボン酸モメタゾン２００μｇＭＤＩについてのフランカルボン酸モメタゾン微粒子分布を示す図である（個々のＡＣＩデータ）。
【図２】環境、４０℃／環境湿度および４０℃／７５％ＲＨにおいて２週間貯蔵後の、フマル酸ホルモテロール５μｇ／フランカルボン酸モメタゾン２００μｇＭＤＩについてのフランカルボン酸モメタゾンＡＣＩ析出プロファイルを示す図である（各貯蔵条件についてｎ＝５の平均）。
【図３】本格的規模で製造されたバッチのフマル酸ホルモテロール５μｇ／フランカルボン酸モメタゾン２００μｇＭＤＩについての、４０℃／７５％ＲＨおよび４０℃／環境ＲＨにおいて貯蔵後の、フマル酸ホルモテロール微粒子投与量安定化データを示す図である。
【図４】本格的規模で製造されたバッチの、フマル酸ホルモテロール５μｇ／フランカルボン酸モメタゾン２００μｇＭＤＩについての、４０℃／７５％ＲＨおよび４０℃／環境ＲＨにおいて貯蔵後の、フランカルボン酸モメタゾン微粒子投与量安定化データを示す図である。
【図５】フマル酸ホルモテロール５μｇ／フランカルボン酸モメタゾン２００μｇＭＤＩについての、４０℃／環境ＲＨにおいて貯蔵後の、フランカルボン酸モメタゾン微粒子投与量安定化データを示す図である。
【図６】フマル酸ホルモテロール５μｇ／フランカルボン酸モメタゾン２００μｇＭＤＩについての、４０℃／環境ＲＨにおいて貯蔵後の、フマル酸ホルモテロール微粒子投与量安定化データを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
吸入器の開発中に、製造工程に貯蔵ステップを加えることにより、環境条件（環境温度および環境相対湿度の両方）で、粒子サイズ分布が、長期間にわたって有意に変化しないことが見出された。
【００１９】
いかなる理論にも制約されず、若干量のエタノールおよび、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン、またはそれらの組合せなどの噴射剤、およびエタノールに部分的に可溶な少なくとも１つのＡＰＡを含むＭＤＩコンテナを有する薬剤製品は、ある期間で、微粒子サイズ分布がより変化しやすい可能性があると考えられる。したがって、エタノールに部分的に可溶なＡＰＡは、オストワルド熟成の危険性がより高い可能性がある。種々の実施形態が、エタノール、および１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン、またはそれらの組合せなどの噴射剤およびエタノールに若干の溶解性を有する少なくとも１つのＡＰＡを含むＭＤＩコンテナを有する薬剤製品を提供する。エタノールに部分的に可溶なＡＰＡは、トリアムシノロン、フルニソリド、ベクロメタゾンおよびフランカルボン酸モメタゾンを含むが、これらに限定されない。
【００２０】
したがって、本発明の種々の局面は、少なくとも１種の活性医薬と、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンおよびそれらの組合せからなる群から選択される噴射剤と、場合により賦形剤とを含む懸濁液または溶液を含むコンテナを調製すること；環境条件を超える温度で少なくとも約７日間、前記コンテナを貯蔵することを含む、医薬製品を製造する方法を提供する。
【００２１】
有用な貯蔵または安定化期間は、４０℃／環境ＲＨにおける少なくとも約２週間から少なくとも約１０週間を含む。より具体的に、有用な安定化期間は、少なくとも（ａｔ ｌｅａｓｅ）約２、３、４、５、６、７、８、９または約１０週間を含む。１つの特に有用な安定性期間は少なくとも約６週間である。適当な貯蔵または安定化期間は、約２、３、４、５または６週間の期間をさらに含む。それに加わる有用な貯蔵期間は、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、約５週間、少なくとも約６週間の期間を含む。貯蔵ステップは、定量吸入器について放出試験が実施される前に行われてもよい。
【００２２】
有用な貯蔵温度は、環境条件を超える温度を含む。特に有用な温度は、約３０℃と約６０℃の間の温度、約３５℃と約４５℃の間の温度、約３０℃、約３５℃または約４０℃を含む。１実施形態において、貯蔵条件は、約４０℃の温度で少なくとも２週間の期間である。他の実施形態において、貯蔵条件は、約４０℃の温度で約４、約５または約６週間である。
【００２３】
種々の実施形態において、貯蔵は、環境温度を超える温度で約３日など数日間、および次いで環境条件で３日など数日間製品が貯蔵され得る繰り返し手順で実施し、環境条件で約６カ月間などの期間にわたって、微粒子サイズ分布が実質的に同じままであるようになるまで、望むままに繰り返すことができる。環境温度を超える有用な温度は、約３０℃から約６０℃、約３０℃から約５０℃、約３５℃から約４５℃および約４０℃を含む。
【００２４】
有用な活性医薬は、抗コリン薬、コルチコステロイド、長時間作用型βアゴニスト、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤およびそれらの組合せを含む。そのようなＡＰＡは、呼吸器の、炎症性の、または閉塞性気道疾患の予防または治療に有用であり得る。
【００２５】
具体的に、有用な活性医薬は、フランカルボン酸モメタゾン、フマル酸ホルモテロールおよびそれらの組合せを含む。
【００２６】
有用なコルチコステロイドは、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、フルチカゾン、デキサメタゾン、フルニソリド、トリアムシノロン、（２２Ｒ）−６α，９α−ジフルオロ−１１β，２１−ジヒドロキシ−１６α，１７α−プロピルメチレンジオキシ−４−プレグネン（ｐｒｅｇｎｅｎ）−３，２０−ジオン、チプレダン、またはそれらの薬学的に許容される塩、異性体もしくは水和物を含む。エタノールに部分的に可溶な有用なコルチコステロイドは、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、フルニソリド、トリアムシノロン、フランカルボン酸モメタゾンを含む。
【００２７】
有用な抗コリン薬は、（Ｒ）−３−［２−ヒドロキシ−２，２−（ジチエン−２−イル）アセトキシ］−１−１［２−（フェニル）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン、グリコピロレート、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、硝酸メチルアトロピン、硫酸アトロピン、イプラトロピウム、ベラドンナ抽出物、スコポラミン、スコポラミンメトブロミド、メトスコポラミン、ホマトロピンメトブロミド、ヒヨスチアミン、イソプリオプラミド、オルフェナドリン、塩化ベンザルコニウム、臭化チオトロピウム、ＧＳＫ２０２４０５、または上記の任意のものの薬学的に許容される塩、異性体もしくは水和物、または上記の２つ以上の組合せを含む。エタノールに部分的に可溶であることが知られている抗コリン薬は、イプラトロピウムおよびチオトロピウムを含むが、これらに限定されない。
【００２８】
有用な長時間作用型βアゴニストは、カルモテロール、インダカテロール、ＴＡ−２００５、アルブテロール、テルブタリン、サルメテロール、ビトルテロール、ホルモテロール、フェノテロール、メタプロテネロール（ｍｅｔａｐｒｏｔｅｎｅｒｏｌ）、ＧＳＫ１５９８０２、ＧＳＫ６４２４４４、ＧＳＫ１５９７９７、ＧＳＫ５９７９０１、ＧＳＫ６７８０７７、または上記の任意のものの薬学的に許容される塩、異性体もしくは水和物を含む。
【００２９】
有用なホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤は、シロミラスト、ロフルミラスト、テトミラスト、１−［［５−（１（Ｓ）−アミノエチル）−２−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−５−キノリニル］−４−オキサゾリル］カルボニル］−４（Ｒ）−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−Ｌ−プロリン、エチルエステルまたは上記の任意のものの薬学的に許容される塩、異性体もしくは水和物を含む。
【００３０】
ＮＡＳＯＮＥＸ（登録商標）の活性成分であるフランカルボン酸モメタゾンは、９，２１−ジクロロ−１１（β），１７−ジヒドロキシ−１６（α）−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンｌ７−（２フロエート）という化学名を有する抗炎症コルチコステロイドである。この成分は、ＭＤＩの作動当たり約２５から約５００マイクログラムの量で存在することができる。この製品は、ニュージャージー州Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ所在のＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手できる。
【００３１】
フマル酸ホルモテロールは、選択的β２−アドレナリン作用性気管支拡張薬である。その化学名は、（±）−２−ヒドロキシ−５［（１ＲＳ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１ＲＳ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］−アミノ（ａｍ ｉｎｏ）］エチル］ホルムアニリドフマレート二水和物である。この成分は、作動当たり約３から約５０マイクログラムの量で存在し得る。この製品は、ニュージャージー州Ｅａｓｔ Ｈａｎｏｖｅｒ所在のＮｏｖａｒｔｉｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびニュージャージー州Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ所在のＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからＦＯＲＡＤＩＬ（登録商標）の商品名で市販されている。
【００３２】
当技術分野における噴射剤ベースの医薬エアロゾル製剤は、噴射剤として、液体クロロフルオロカーボンの混合物を通常使用するが、多くの他の噴射剤ベースの医薬エアロゾル製剤は単独の噴射剤を使用する。当技術分野で知られているように、噴射剤は活性薬剤および賦形剤の両方の媒体として役立つ。フルオロトリクロロメタン、ジクロロジフルオロメタンおよびジクロロテトラフルオロエタンは、吸入による投与のためのエアロゾル製剤において、最も一般に使用される噴射剤である。しかしながら、そのようなクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）は、オゾン層の破壊に関係しているとされて、それらの製造は段階的に廃止されつつある。非ＣＦＣ噴射剤は、多くのクロロフルオロカーボン噴射剤よりオゾンに対して有害でないと言われている。非ＣＦＣ噴射剤系は、加圧定量吸入器に対する幾つかの基準に合致しなければならない。それらは、無毒性、安定、ならびに弁／アクチュエータ中で薬物および他の主成分と非反応性でなければならない。適当であることが見出された１つの噴射剤はＣＦ３ＣＨＦＣＦ３であり、ＨＦＡ２２７、ＨＦＣ２２７または１，１，１，２，３，３，３ヘプタフルオロプロパンとしても知られている。定量吸入器における使用のためのもう１つのそのような噴射剤は、ＣＦ３ＣＨ２Ｆであり、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたはＨＦＡ１３４ａとしても知られている。
【００３３】
有用な製剤は、フランカルボン酸モメタゾン、および場合によりフマル酸ホルモテロール、液体賦形剤、および界面活性剤との組合せで、ＨＦＡ２２７またはＨＦＡ１３４ａ、またはそれらの組合せを通常含むことができる。賦形剤は、噴射剤と薬物との適合性を助け、且つ放出圧も、許容される範囲、すなわち、絶対圧力約２．７６〜５．５２×１０５ニュートン／ｍ２（４０から８０ｐｓｉ）、好ましくは絶対圧力３．４５〜４．８３×１０５ニュートン／ｍ２（５０から７０ｐｓｉ）に低下させる。選択される賦形剤は、薬物と非反応性で、比較的無毒性でなければならず、且つ絶対圧力約３．４５×１０５ニュートン／ｍ２（５０ｐｓｉ）未満の蒸気圧を有すべきである。
【００３４】
適当な賦形剤は、共溶媒、界面活性剤、担体およびそれらの組合せを含むが、これらに限定されない。より具体的に、有用な賦形剤は、エタノール、オレイン酸およびそれらの組合せを含む。
【００３５】
界面活性剤は、場合により添加してもよい。界面活性剤は、薬物と非反応性であり、且つ薬物、賦形剤および噴射剤の間の表面張力を実質的に低下させ、ならびに／または弁潤滑剤として作用する、任意の適当な無毒性化合物であってよい。有用な界面活性剤は、商品名ＭＥＤＮＩＱＵＥ６３２２およびＥＭＥＲＳＯＬ６３２１で（オハイオ州Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ所在、Ｃｏｇｎｉｓ Ｃｏｒｐ．から）入手可能なオレイン酸、塩化セチルピリジニウム（ニュージャージー州Ｗｅｓｔｗｏｏｄ所在、Ａｒｒｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｉｎｃ．から）、商品名ＥＰＩＫＵＲＯＮ２００で（イリノイ州Ｄｅｃａｔｕｒ所在、Ｌｕｃａｓ Ｍｅｙｅｒから）入手可能なダイズレシチン、商品名ツイーン２０で（デラウェア州Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ所在、ＩＣＩ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから）入手可能なポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、商品名ツイーン６０で（ＩＣＩから）入手可能なポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート、商品名ツイーン８０で（ＩＣＩから）入手可能なポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、商品名ＢＲＩＪ７６で（ＩＣＩから）入手可能なポリオキシエチレン（１０）ステアリルエーテル、商品名ＢＲＩＪ９２で（ＩＣＩから）入手可能なポリオキシエチレン（２）オレイルエーテル、商品名ＴＥＴＲＯＮＩＣ１５０Ｒ１で（ＢＡＳＦから）入手可能なポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−エチレンジアミンブロックコポリマー、商品名ＰＬＵＲＯＮＩＣ Ｌ−９２、ＰＬＵＲＯＮＩＣ Ｌ−１２１および（ｅｎｄ）ＰＬＵＲＯＮＩＣ Ｆ６８で（ＢＡＳＦから）入手可能なポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマー、商品名ＡＬＫＡＳＵＲＦ ＣＯ−４０で（カナダ、オンタリオ州Ｍｉｓｓｉｓｓａｕｇａ所在、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃから）入手可能なエトキシル化ヒマシ油（ｃａｓｔｏｒ ｏｉｌ ｅｔｈｏｘｙｌａｔｅ）、およびそれらの組合せを含む。
【００３６】
適当な賦形剤は、−ＣＯＯＨ基を末端として６〜１２個の炭素原子、好ましくは８〜１０個の炭素原子を有するアルキル基の鎖を指す「中鎖脂肪酸」を含む。「短鎖脂肪酸」という用語は、−ＣＯＯＨ基を末端として４〜８個の炭素原子を有するアルキル基の鎖を指す。「アルコール」という用語は、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールなどのＣ１〜Ｃ３アルコールを含む。
【００３７】
他の有用な賦形剤は、商品名ＭＩＧＬＹＯＬ８４０で（ニュージャージー州Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ所在、Ｈｕｌｓ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．から）入手可能な、中鎖脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、商品名ＭＩＧＬＹＯＬ８１２で（Ｈｕｌｓから）入手可能な中鎖脂肪酸（ｆａｔｔｙ ａｄｄ）のトリグリセリドエステル、商品名ＶＥＲＴＲＥＬ２４５で（デラウェア州Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ所在、Ｅ．Ｉ．ＤｕＰｏｎｔ ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓ ａｎｄ Ｃｏ．Ｉｎｃ．から）入手可能なペルフルオロジメチルシクロブタン、商品名ＯＣＴＡＦＬＵＯＲＯＣＹＣＬＯＢＵＴＡＮＥで（フロリダ州Ｇａｉｎｓｖｉｌｌｅ所在、ＰＣＲから）入手可能なペルフルオロシクロブタン、商品名ＥＧ４００で（ニュージャージー州Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ所在、ＢＡＳＦから）入手可能なポリエチレングリコール、メントール（コネチカット州Ｓｔａｎｆｏｒｄ所在、Ｐｌｕｅｓｓ−Ｓｔａｕｆｆｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから）、商品名ＬＡＵＲＯＧＬＹＣＯＬで（ニューヨーク州Ｅｌｍｓｆｏｒｄ所在、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから）入手可能なプロピレングリコールモノラウレート、商品名ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬで（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから）入手可能なジエチレングリコールモノエチルエーテル、商品名ＬＡＢＲＡＦＡＣ ＨＹＤＲＯ ＷＬ１２１９で（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから）入手可能な中鎖脂肪酸（ｆａｔｔｙ ａｄｄ）のポリグリコール化グリセリド、エタノール、メタノールおよびイソプロパノールなどのアルコール、（Ｐｌｕｓｅｓ−Ｓｔａｕｆｆｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから）入手可能なユーカリ油、およびそれらの組合せを含む。
【００３８】
ある最小レベルのエタノールが、計量投与ディスペンサー（ｍｅｔｅｒｅｄ ｄｏｓｅ ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ）からの変動しない予測可能な薬剤送達を提供するために使用され得る。適当な最小レベルは、辛うじて許容される薬剤送達をもたらす全製剤の約１重量パーセントを含む。増加させた量のエタノールは、一般的に薬剤送達特性を改善する。しかしながら、製剤中における薬剤の結晶成長の防止を助けるために、エタノール濃度は限られ得る。
【００３９】
エタノールを含む製剤のために、適当量のエタノールを使用して、増量剤のスラリーを、有利に調製することができる。スラリーは、製剤の残りの部分にそれを添加するのに先だって、高圧均質化にかけられる。製造中に、ホルモテロールおよびモメタゾンは、通常、適当量のＨＦＡ１３４ａおよび／またはＨＦＡ２２７と、適用可能または所望であればエタノール、すなわち、分散を助けるが、いずれの薬剤の過剰な部分的溶解も生じさせないような量のエタノールとを用いて最初は分散されて、冷濃厚液に調製される。この分散液は、通常は高せん断混合後、次いで沸点または沸騰範囲未満に冷却された液体形態の第２の適当量のＨＦＡ１３４ａおよび／またはＨＦＡ２２７に加えられる。その後、（均質化された）増量剤スラリーが添加される。あるいは、薬剤分散液が添加される前に、増量剤スラリーを、第２の適当量の噴射剤に加えてもよい。界面活性剤が使用されるなら、それは、好ましくは、環境温度で適当量のエタノールに溶解されて、薬剤含有分散液または増量剤スラリーのいずれかに添加される。
【００４０】
計量投与弁などの従来の分配弁を備えたエアロゾルバイアルを有する製品が使用できる。従来のディスペンサーおよびエアロゾルバイアルは、懸濁液または溶液を入れるために使用できる。ガラスのエアロゾルバイアル、またはポリマー特にフルオロカーボンポリマーでコートされた内部表面を有する金属特にアルミニウムのバイアルを使用することができる。内部表面、特に弁の部材のそのような表面、またはディスペンサーの内部表面の全ては、ポリマー、特にフルオロカーボンポリマーでコートすることができる。適当なフルオロカーボンポリマーは、次のモノマーユニット：テトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、フッ素化エチレンプロピレン（ＦＥＰ）、ペルフルオロアルコキシアルカン（ＰＦＡ）、エチレンテトラフルオロエチレン（ＥＴＦＥ）、フッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、および塩素化エチレンテトラフルオロエチレンの１種以上の多数で作製されるフルオロカーボンポリマーを含む。ペルフルオロカーボンポリマー例えばＰＴＦＥ、ＰＦＡ、およびＦＥＰのような、フッ素の炭素に対する比較的高い比を有するポリマー。
【００４１】
弁は、例えば、ステンレス鋼、アセタール、ナイロンまたはポリブチレンテレフタレートで作製された放出口、およびニトリルまたはＥＰＤＭエラストマーで作製されたシールを備えた任意の適当な計量弁であってよい。
【００４２】
コンテナを調製する有用な方法は、冷充填法および加圧充填法を含む。例えば、有用な調製方法は、無水フランカルボン酸モメタゾンと、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンおよびそれらの組合せからなる群から選択される、クロロフルオロカーボン（ｃｈｌｏｒｆｌｕｏｒｏｃａｒｂｏｎ）を含まない噴射剤と、場合により、共溶媒、界面活性剤およびそれらの組合せからなる群から選択される賦形剤とを、圧力下に保たれた容器中に導入して、懸濁液または溶液を形成させるステップ；懸濁液または溶液を容器から充填ヘッドを含むラインを通して循環させるステップ；充填ヘッドを、前記定量吸入器コンテナの弁を通して定量吸入器コンテナと連絡させるステップ；ある量のこのような懸濁液または溶液を、ラインの充填ヘッドから定量吸入器コンテナの前記弁を通してコンテナ中に導入するステップ；定量吸入器コンテナから充填ヘッドを取り外すステップ；定量吸入器コンテナを密封するステップを含む。
【実施例】
【００４３】
表１および表２中の試料は、冷充填法によって調製した。冷充填法においては、冷却された噴射剤ＨＦＡ２２７を冷却された計量容器（ｂａｔｃｈｉｎｇ ｖｅｓｓｅｌ）に加え、連続的に攪拌する。濃縮容器（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ ｖｅｓｓｅｌ）中で、エタノールとオレイン酸の混合物を調製して、計量容器に加え、プラセボ混合物を形成させる。引き続き、プラセボ混合物の一部を、計量容器から予め冷却した冷濃縮容器に移す。活性医薬（複数可）を冷濃縮容器中の冷却された内容物に加えて混合する。濃縮物を冷濃縮容器中で混合し、次いで計量容器中に戻す。生じた製剤を連続的に混合して、約−５０℃と約−６０℃の間に保つ。所望量の製剤を、ＦＥＰ内面コートアルミニウムカニスターなどの適当なカニスターの中に分配し、それを直ちに計量弁で密封する。ユニットは、重量検査を行い、熱ストレスをかける。ユニットを少なくとも１週間貯蔵して、弁を平衡させ、弁が正しく機能するか１００％の機能を試験し、１００％重量検査を行う。ユニットは、４０℃／環境相対湿度で約４ないし約６週間の期間安定化させて、１００％重量検査を行う。
【００４４】
【表１】
【００４５】
【表２】
表１に示したように、フマル酸ホルモテロールおよびフランカルボン酸モメタゾンに対するＦＰＤは、４０℃／環境ＲＨにおける２週間経過で急速な（ｒＡＰＡｄ）減少を示し、製品安定化期間中のその後の時点でレベルが下がる。
【００４６】
製品安定化プロファイルは、アンダーセン式カスケードインパクション（Ａｎｄｅｒｓｏｎ Ｃａｓｃａｄｅ Ｉｍｐａｃｔｉｏｎ）（ＡＣＩ）を使用して、空気力学的粒子サイズ分布（ＡＰＳＤ）をモニターすることにより、ＡＰＡについてＦＰＤを分析することにより決定される。アンダーセンサンプラー（米国薬局方２４モノグラフ＜６０１＞装置１）は次のようにして使用された。濾紙（ワットマン９３４−ＡＨ）を切り「Ｆ」段に合わせ、それをスタック中に組み込んだ。ＵＳＰスロートを含めてスタックの残部を組み立てた。
【００４７】
試験は、初回ショットからなり、通常約４回の作動で、標準アクチュエータにより発射される。弁および内部バルブステムを水（３０ｍｌ）、続いてエタノール（３０ｍｌ）で清浄化して、徹底的に乾燥する。アンダーセンサンプラーが毎分２８．３リットルで空気を引きながら、未使用試料アクチュエータを使用して投与量を分配した。これを、作動後５秒まで、グロメットで、ＵＳＰスロートのポート中に密閉して保った。内容物を均一にするために記載された作動プロトコルを使用して、６回のショットを発射した。最終作動後３０秒に、真空源のスイッチを切った。ユニットを秤量した。
【００４８】
バルブステム（内部を含む）、アクチュエータ、スロート（グロメットを含む）、０段および導入口コーン、プレート０〜２、プレート３〜５、プレート６〜７およびフィルタを適当な溶媒で別々にすすいだ。内容物を均一にするために、試料希釈剤を使用した。各洗浄液を高圧液体クロマトグラフィにより分析して、マイクログラムで各薬剤含有量を定量する。
【００４９】
表にしたパラメータの計算は次のようである：微粒子の割合（ＦＰＦ）は、プレート３ないし７から分析されたＡＰＡ量を、弁およびアクチュエータを計算から除いて、インパクタの残部から回収されたＡＰＡ合計で割ることにより定量される。ＦＰＦは、肺などの所望の領域に送達され得る薬剤を表す値である。微粒子投与量は、プレート３ないし７およびフィルタから分析された薬剤である（マイクログラム）。平均の計量投与量は、全希釈剤試料からの薬剤回収の合計である（マイクログラム）。
【００５０】
フランカルボン酸モメタゾンおよびフマル酸ホルモテロール懸濁液を含むＭＤＩの安定性試験中に、４０℃／７５％ＲＨにおいて貯蔵後、平均微粒子分布（ＦＰＤ）の低下が観察された。データは、６週間の試験時点におけるＦＰＤの初期低下を示し、それは、その後、表１に示した後続時点を通して、安定なままであった。カスケードインパクタから回収された薬剤の合計における変化は、同じ期間を通して観察されなかった。
【００５１】
図１で見ることができるように、ＦＰＤの減少は、２５℃／６０ＲＨにおける貯蔵後も観察されたが、程度は小さかった。２６週間貯蔵後、フランカルボン酸モメタゾンについてのＦＰＤは、４０℃／７５％ＲＨで貯蔵されたときに６週間後に見られたのと同様なレベルに収束し、ＦＰＤは同じプラトーに安定化するが、速度の温度依存性は異なることを示した。
【００５２】
ＡＣＩデータは、製剤が、ある程度のオストワルド熟成を経た可能性があるという証拠を示した。オストワルド熟成とは、より大きい粒子より溶解性が高いより小さいサイズの粒子からより大きい粒子が成長することを指す。この過程において、より大きい粒子は、より小さい粒子を消費して成長し始める。その結果、より大きい微粒子の分布は増大し、それに対応して、より小さいサイズの微粒子分布は減少する。このことは、安定性について見られた、ＦＰＤにおいて観察された減少と矛盾しない。フランカルボン酸モメタゾンのＡＣＩ析出プロファイルの例を図２に示す。
【００５３】
ＭＤＩ中のＡＰＡのＡＰＳＤおよびＦＰＤの安定化に対する温度、湿度、および時間の効果を定量するために、検討を実施した。３つの異なった強度の試料を、４０℃／環境ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨの貯蔵条件に置いた。０、２、４および６週間貯蔵後に、ＡＣＩを実施した。４０℃／環境ＲＨで貯蔵されたユニットについて、８週間後にさらなるＡＣＩを実施した。ＭＤＩ中のフマル酸ホルモテロール５μｇおよびフランカルボン酸モメタゾン２００μｇについてのＦＰＤデータを、図３および図４に示す。図３および図４で見られるように、微粒子サイズ分布における変化は、フマル酸ホルモテロールよりもフランカルボン酸モメタゾンに対して起こりやすいようである。
【００５４】
フマル酸ホルモテロールおよびフランカルボン酸モメタゾンのＦＰＤの性能において、４０℃／７５％ＲＨおよび４０℃／環境ＲＨに対して得られたデータの組の間で差は認められず、ＦＰＤ性能の安定化は、湿度により影響されないことが示された。全ての製品の強度は、ＦＰＤ性能について類似の傾向を示した。したがって、相対湿度およびＡＰＡの異なる量／濃度は、ＦＰＤ性能の安定化に対して極小の効果を有すると思われる。図５および図６は、バッチ間差が存在しないかまたは極小であることを示す。
【００５５】
表３中の試料は、本明細書に組み込まれる米国特許出願第２００４／００４２９７３号に記載されたような加圧充填法などの加圧充填法を使用して調製される。加圧充填法においては、オレイン酸などの賦形剤とある分量のエタノールとをビーカー中で混合し、その後冷却された計量容器に加える。フマル酸ホルモテロールおよび次いでフランカルボン酸モメタゾンなどの活性医薬（複数可）を冷却された計量容器に加える。次いで、残っているエタノールを使用して、充填ポート（ｃｈａｒｇｉｎｇ ｐｏｒｔ）に付着しているいかなる残余ＡＰＡも計量容器中にそそぎ入れる。十分なＨＦＡ−２２７噴射剤を計量容器に加えて、内在（ｉｎ ｄｗｅｌｌｉｎｇ）ホモジナイザーの頭部を覆う。ホモジナイザー頭部が浸されたとき、ホモジナイザーのスイッチを入れて、製剤を全速で混合する。残存するＨＦＡ−２７７噴射剤を計量容器に連続的に加え、その間全速で混合する。噴射剤が全部加えられたら、ホモジナイザーの速度を落とす。製剤を混合して−５℃に冷却する。必要量の製剤を、計量弁に真空圧着することにより前もって密封してあったＦＥＰ内部コートアルミニウムカニスターなどのカニスター中に、計量室を通して加圧充填する。ユニットは、重量検査して、水浴中で熱ストレスをかける。ユニットを、少なくとも１週間貯蔵して弁を平衡させる。ユニットは、４０℃／環境ＲＨで６週間の間に安定化される。
【００５６】
【表３】
【００５７】
【表４】
【００５８】
【表５】
表３の試料は、表２における試料の通りに試験した。表３および表４に示したように、フマル酸ホルモテロールおよびフランカルボン酸モメタゾンについてのＦＰＦは、強化した安定性条件で試験した期間を通して、実質的に同じままである。
【００５９】
本発明の種々の実施形態の前記記載は、本発明の種々の局面の代表的なものであって、網羅的であること、または開示された詳細な形態に限定することは意図されていない。多くの修正および変形を当業者は思い付くであろう。本発明の範囲は、付記した特許請求の範囲によってのみ完全に定義されるべきことが意図されている。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）少なくとも１種の活性医薬と、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンおよびそれらの組合せからなる群から選択される噴射剤と、場合により賦形剤とを含む懸濁液または溶液を含むコンテナを、環境条件を超える温度で少なくとも約７日間貯蔵する工程；および
ｂ）該貯蔵後に該コンテナについて放出試験を実施する工程
を含む医薬製品を製造する方法。
【請求項２】
前記活性医薬がエタノールに部分的に可溶である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法により製造される医薬製品。
【請求項４】
前記賦形剤が、共溶媒、界面活性剤、担体およびそれらの２つ以上の組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記賦形剤が、エタノール、オレイン酸およびそれらの２つ以上の組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記貯蔵する工程が少なくとも約２週間の期間にわたるものである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記貯蔵する工程が少なくとも約３週間の期間にわたるものである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記貯蔵する工程が少なくとも約４週間の期間にわたるものである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記貯蔵する工程が少なくとも約５週間の期間にわたるものである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記貯蔵する工程が少なくとも約６週間の期間にわたるものである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記温度が約３０℃と約６０℃との間である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記温度が約３５℃と約４５℃との間である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記温度が約４０℃である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記温度が約４０℃であり、前記貯蔵する工程が少なくとも２週間の期間にわたるものである、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記少なくとも１種の活性医薬がフランカルボン酸モメタゾンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記少なくとも１種の活性医薬がフランカルボン酸モメタゾンおよびフマル酸ホルモテロールを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記少なくとも１種の活性医薬が、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、フルチカゾン、デキサメタゾン、フルニソリド、トリアムシノロン、（２２Ｒ）−６α，９α−ジフルオロ−１１β，２１−ジヒドロキシ−ｌ６α，１７α−プロピルメチレンジオキシ−４−プレグネン−３，２０−ジオン、チプレダン、またはそれらの薬学的に許容される塩、異性体もしくは水和物からなる群から選択されるコルチコステロイドを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記少なくとも１種の活性医薬が、抗コリン薬、コルチコステロイド、長時間作用型βアゴニスト、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤およびそれらの２つ以上の組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
ａ）少なくとも１種の活性医薬と、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンおよびそれらの組合せからなる群から選択される、クロロフルオロカーボンを含まない噴射剤と、場合により、共溶媒、界面活性剤およびそれらの２つ以上の組合せからなる群から選択される賦形剤とを、圧力下に保たれた容器中に導入して、懸濁液または溶液を形成させる工程；
ｂ）該懸濁液または溶液を、該容器から充填ヘッドを含むラインを通して循環させる工程；
ｃ）該充填ヘッドを、前記定量吸入器コンテナの前記弁を通して、前記定量吸入器コンテナと連絡させる工程；
ｄ）ある量のこのような懸濁液または溶液を、該ラインの該充填ヘッドから、該定量吸入器コンテナの該弁を通して、該コンテナ中に導入する工程；
ｅ）該定量吸入器コンテナから該充填ヘッドを取り外す工程；
ｆ）該定量吸入器コンテナを密封する工程
を含む方法により前記コンテナが製造される、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
ａ）オレイン酸およびある分量のエタノールをビーカー中で混合し、次いで冷却された計量容器に加える工程；
ｂ）前記少なくとも１種の活性医薬を冷却された該計量容器に加える工程；
ｃ）充填ポートのいかなる残存する活性医薬もエタノールで該計量容器中にそそぎ入れる工程；
ｄ）該計量容器に加えられた前記所望量の噴射剤の全部が、留置ホモジナイザーの頭部を覆うまで成分を混合する工程；
ｅ）該成分を所望の温度に冷却する工程；および
ｆ）該所望量の混合された成分を前記コンテナ中に加圧充填する工程
を含む方法により、前記コンテナが製造される、請求項５に記載の方法。
【請求項２１】
１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン、およびそれらの組合せからなる群から選択される噴射剤、ならびに、環境条件で貯蔵されたとき、製造日から約６カ月の期間にわたって実質的に同じままである微粒子サイズ分布を有し、コルチコステロイドを含む前記少なくとも１種の活性医薬を含む含む定量吸入器コンテナを含む薬剤製品。
【請求項２２】
前記活性医薬がエタノールに部分的に可溶である、請求項２１に記載の製品。
【請求項２３】
共溶媒、界面活性剤、担体およびそれらの２つ以上の組合せからなる群から選択される賦形剤をさらに含む、請求項２１に記載の製品。
【請求項２４】
ラクトース、レシチン、エタノール、オレイン酸およびそれらの２つ以上の組合せからなる群から選択される賦形剤をさらに含む、請求項２１に記載の製品。
【請求項２５】
前記コルチコステロイドが、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、フルチカゾン、デキサメタゾン、フルニソリド、トリアムシノロン、（２２Ｒ）−６α，９α−ジフルオロ−１１β，２１−ジヒドロキシ−１６α，１７α−プロピルメチレンジオキシ−４−プレグネン−３，２０−ジオン、チプレダン、またはそれらの薬学的に許容される塩、異性体もしくは水和物からなる群から選択される、請求項２１に記載の製品。
【請求項２６】
前記少なくとも１種の活性医薬がフランカルボン酸モメタゾンを含む、請求項２１に記載の製品。
【請求項２７】
前記少なくとも１種の活性医薬が、フランカルボン酸モメタゾンおよびフマル酸ホルモテロールを含む、請求項２１に記載の製品。
【請求項２８】
前記環境条件が、約２０℃と２５℃の間の温度を含む、請求項２１に記載の製品。
【請求項２９】
前記微粒子サイズ分布が約２０％を超えて変化することがない、請求項２１に記載の製品。
【請求項３０】
前記微粒子サイズ分布が約１０％を超えて変化することがない、請求項２１に記載の製品。
【請求項３１】
環境条件で貯蔵されたとき、製造日から少なくとも約３カ月の期間にわたって、実質的に同じままである微粒子の割合を有し、フランカルボン酸モメタゾンを含む少なくとも１種の活性医薬と、エタノールと、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン、およびそれらの組合せからなる群から選択される噴射剤とを含む定量吸入器コンテナを含む薬剤製品。
【請求項３２】
前記少なくとも１種の活性医薬がフマル酸ホルモテロールをさらに含む、請求項３１に記載の製品。
【請求項３３】
前記環境条件が約２０℃と２５℃の間の温度を含む、請求項３１に記載の製品。
【請求項３４】
前記微粒子の割合が、約２０％を超えて変化することがない、請求項３１に記載の製品。
【請求項３５】
前記微粒子の割合が、約１５％を超えて変化することがない、請求項３１に記載の製品。
【請求項３６】
前記微粒子の割合が、約１０％を超えて変化することがない、請求項３１に記載の製品。
【請求項３７】
前記微粒子の割合が、約５％を超えて変化することがない、請求項３１に記載の製品。
【請求項３８】
前記少なくとも１つの活性な薬学的に活性な薬剤が、抗コリン薬、コルチコステロイド、長時間作用型βアゴニスト、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤およびそれらの２つ以上の組合せからなる群から選択される、請求項３１に記載の製品。
【請求項３９】
共溶媒、界面活性剤、担体およびそれらの２つ以上の組合せからなる群から選択される賦形剤をさらに含む、請求項３１に記載の製品。
【請求項４０】
ラクトース、レシチン、オレイン酸およびそれらの２つ以上の組合せからなる群から選択される賦形剤をさらに含む、請求項３１に記載の製品。
【請求項１】
ａ）少なくとも１種の活性医薬と、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンおよびそれらの組合せからなる群から選択される噴射剤と、場合により賦形剤とを含む懸濁液または溶液を含むコンテナを、環境条件を超える温度で少なくとも約７日間貯蔵する工程；および
ｂ）該貯蔵後に該コンテナについて放出試験を実施する工程
を含む医薬製品を製造する方法。
【請求項２】
前記活性医薬がエタノールに部分的に可溶である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法により製造される医薬製品。
【請求項４】
前記賦形剤が、共溶媒、界面活性剤、担体およびそれらの２つ以上の組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記賦形剤が、エタノール、オレイン酸およびそれらの２つ以上の組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記貯蔵する工程が少なくとも約２週間の期間にわたるものである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記貯蔵する工程が少なくとも約３週間の期間にわたるものである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記貯蔵する工程が少なくとも約４週間の期間にわたるものである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記貯蔵する工程が少なくとも約５週間の期間にわたるものである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記貯蔵する工程が少なくとも約６週間の期間にわたるものである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記温度が約３０℃と約６０℃との間である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記温度が約３５℃と約４５℃との間である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記温度が約４０℃である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記温度が約４０℃であり、前記貯蔵する工程が少なくとも２週間の期間にわたるものである、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記少なくとも１種の活性医薬がフランカルボン酸モメタゾンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記少なくとも１種の活性医薬がフランカルボン酸モメタゾンおよびフマル酸ホルモテロールを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記少なくとも１種の活性医薬が、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、フルチカゾン、デキサメタゾン、フルニソリド、トリアムシノロン、（２２Ｒ）−６α，９α−ジフルオロ−１１β，２１−ジヒドロキシ−ｌ６α，１７α−プロピルメチレンジオキシ−４−プレグネン−３，２０−ジオン、チプレダン、またはそれらの薬学的に許容される塩、異性体もしくは水和物からなる群から選択されるコルチコステロイドを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記少なくとも１種の活性医薬が、抗コリン薬、コルチコステロイド、長時間作用型βアゴニスト、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤およびそれらの２つ以上の組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
ａ）少なくとも１種の活性医薬と、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンおよびそれらの組合せからなる群から選択される、クロロフルオロカーボンを含まない噴射剤と、場合により、共溶媒、界面活性剤およびそれらの２つ以上の組合せからなる群から選択される賦形剤とを、圧力下に保たれた容器中に導入して、懸濁液または溶液を形成させる工程；
ｂ）該懸濁液または溶液を、該容器から充填ヘッドを含むラインを通して循環させる工程；
ｃ）該充填ヘッドを、前記定量吸入器コンテナの前記弁を通して、前記定量吸入器コンテナと連絡させる工程；
ｄ）ある量のこのような懸濁液または溶液を、該ラインの該充填ヘッドから、該定量吸入器コンテナの該弁を通して、該コンテナ中に導入する工程；
ｅ）該定量吸入器コンテナから該充填ヘッドを取り外す工程；
ｆ）該定量吸入器コンテナを密封する工程
を含む方法により前記コンテナが製造される、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
ａ）オレイン酸およびある分量のエタノールをビーカー中で混合し、次いで冷却された計量容器に加える工程；
ｂ）前記少なくとも１種の活性医薬を冷却された該計量容器に加える工程；
ｃ）充填ポートのいかなる残存する活性医薬もエタノールで該計量容器中にそそぎ入れる工程；
ｄ）該計量容器に加えられた前記所望量の噴射剤の全部が、留置ホモジナイザーの頭部を覆うまで成分を混合する工程；
ｅ）該成分を所望の温度に冷却する工程；および
ｆ）該所望量の混合された成分を前記コンテナ中に加圧充填する工程
を含む方法により、前記コンテナが製造される、請求項５に記載の方法。
【請求項２１】
１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン、およびそれらの組合せからなる群から選択される噴射剤、ならびに、環境条件で貯蔵されたとき、製造日から約６カ月の期間にわたって実質的に同じままである微粒子サイズ分布を有し、コルチコステロイドを含む前記少なくとも１種の活性医薬を含む含む定量吸入器コンテナを含む薬剤製品。
【請求項２２】
前記活性医薬がエタノールに部分的に可溶である、請求項２１に記載の製品。
【請求項２３】
共溶媒、界面活性剤、担体およびそれらの２つ以上の組合せからなる群から選択される賦形剤をさらに含む、請求項２１に記載の製品。
【請求項２４】
ラクトース、レシチン、エタノール、オレイン酸およびそれらの２つ以上の組合せからなる群から選択される賦形剤をさらに含む、請求項２１に記載の製品。
【請求項２５】
前記コルチコステロイドが、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、フルチカゾン、デキサメタゾン、フルニソリド、トリアムシノロン、（２２Ｒ）−６α，９α−ジフルオロ−１１β，２１−ジヒドロキシ−１６α，１７α−プロピルメチレンジオキシ−４−プレグネン−３，２０−ジオン、チプレダン、またはそれらの薬学的に許容される塩、異性体もしくは水和物からなる群から選択される、請求項２１に記載の製品。
【請求項２６】
前記少なくとも１種の活性医薬がフランカルボン酸モメタゾンを含む、請求項２１に記載の製品。
【請求項２７】
前記少なくとも１種の活性医薬が、フランカルボン酸モメタゾンおよびフマル酸ホルモテロールを含む、請求項２１に記載の製品。
【請求項２８】
前記環境条件が、約２０℃と２５℃の間の温度を含む、請求項２１に記載の製品。
【請求項２９】
前記微粒子サイズ分布が約２０％を超えて変化することがない、請求項２１に記載の製品。
【請求項３０】
前記微粒子サイズ分布が約１０％を超えて変化することがない、請求項２１に記載の製品。
【請求項３１】
環境条件で貯蔵されたとき、製造日から少なくとも約３カ月の期間にわたって、実質的に同じままである微粒子の割合を有し、フランカルボン酸モメタゾンを含む少なくとも１種の活性医薬と、エタノールと、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン、およびそれらの組合せからなる群から選択される噴射剤とを含む定量吸入器コンテナを含む薬剤製品。
【請求項３２】
前記少なくとも１種の活性医薬がフマル酸ホルモテロールをさらに含む、請求項３１に記載の製品。
【請求項３３】
前記環境条件が約２０℃と２５℃の間の温度を含む、請求項３１に記載の製品。
【請求項３４】
前記微粒子の割合が、約２０％を超えて変化することがない、請求項３１に記載の製品。
【請求項３５】
前記微粒子の割合が、約１５％を超えて変化することがない、請求項３１に記載の製品。
【請求項３６】
前記微粒子の割合が、約１０％を超えて変化することがない、請求項３１に記載の製品。
【請求項３７】
前記微粒子の割合が、約５％を超えて変化することがない、請求項３１に記載の製品。
【請求項３８】
前記少なくとも１つの活性な薬学的に活性な薬剤が、抗コリン薬、コルチコステロイド、長時間作用型βアゴニスト、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤およびそれらの２つ以上の組合せからなる群から選択される、請求項３１に記載の製品。
【請求項３９】
共溶媒、界面活性剤、担体およびそれらの２つ以上の組合せからなる群から選択される賦形剤をさらに含む、請求項３１に記載の製品。
【請求項４０】
ラクトース、レシチン、オレイン酸およびそれらの２つ以上の組合せからなる群から選択される賦形剤をさらに含む、請求項３１に記載の製品。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公表番号】特表２０１０−５１８０７６（Ｐ２０１０−５１８０７６Ａ）
【公表日】平成２２年５月２７日（２０１０．５．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４９０５４（Ｐ２００９−５４９０５４）
【出願日】平成１９年２月９日（２００７．２．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００３６３７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０９７２３３
【国際公開日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年５月２７日（２０１０．５．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年２月９日（２００７．２．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００３６３７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０９７２３３
【国際公開日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
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