安定化された抗呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）抗体製剤
【課題】呼吸器合胞体ウイルス（RSV）感染を予防するのに有効な抗RSV抗体の安定な液体製剤を提供する。
【解決手段】界面活性剤、無機塩、糖類、および／または他の一般的な賦形剤を実質的に含んでいない抗RSV抗体またはそのフラグメントの液体製剤であって、ヒスチジンおよび約15mg/ml以上の濃度の、RSV抗原と免疫特異的に結合する抗体またはそのフラグメントを含んでなる液体製剤。場合により、製剤がグリシンをさらに含んでなってもよい。あるいは、他の一般的な賦形剤、例えば、糖類、ポリオールおよびアミノ酸(限定されるものではないが、アルギニン、リジン、およびメチオニンを含む)をさらに含んでなってもよい。
【解決手段】界面活性剤、無機塩、糖類、および／または他の一般的な賦形剤を実質的に含んでいない抗RSV抗体またはそのフラグメントの液体製剤であって、ヒスチジンおよび約15mg/ml以上の濃度の、RSV抗原と免疫特異的に結合する抗体またはそのフラグメントを含んでなる液体製剤。場合により、製剤がグリシンをさらに含んでなってもよい。あるいは、他の一般的な賦形剤、例えば、糖類、ポリオールおよびアミノ酸(限定されるものではないが、アルギニン、リジン、およびメチオニンを含む)をさらに含んでなってもよい。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a)少なくとも15mg/mlの、RSV抗原と免疫特異的に結合する抗体またはそのフラグメント、および(b)水性担体中のヒスチジンを含んでなる液体抗体製剤であって、該製剤が界面活性剤、無機塩または他の賦形剤を実質的に含まず、かつ、該抗体または抗体フラグメントがSYNAGIS(登録商標)またはそのフラグメントではない、前記液体抗体製剤。
【請求項２】
(a)少なくとも15mg/mlの、RSV抗原と免疫特異的に結合する1種以上の抗体またはそのフラグメント、および
(b)水性担体中のヒスチジン
を含んでなる液体抗体製剤であって、該製剤が界面活性剤、無機塩または他の賦形剤を実質的に含まず、かつ、該抗体または抗体フラグメントの少なくとも1種がSYNAGIS(登録商標)またはそのフラグメントである、前記液体抗体製剤。
【請求項３】
水性担体が蒸留水である、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４】
無菌である、請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
均質である、請求項１に記載の製剤。
【請求項６】
約5.5〜6.5の範囲のpHを有する、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項７】
抗体または抗体フラグメントの濃度が少なくとも100mg/mlである、請求項１に記載の製剤。
【請求項８】
抗体または抗体フラグメントの濃度が少なくとも110mg/mlである、請求項１に記載の製剤。
【請求項９】
抗体または抗体フラグメントの濃度が少なくとも150mg/mlである、請求項８に記載の製剤。
【請求項１０】
抗体または抗体フラグメントの濃度が少なくとも160mg/mlである、請求項９に記載の製剤。
【請求項１１】
ヒスチジンの濃度が約10〜約30mMである、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項１２】
グリシンをさらに含む、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項１３】
グリシンの濃度が3.0mM未満である、請求項１２に記載の製剤。
【請求項１４】
HPSECにより判定した場合、RSV抗原と免疫特異的に結合する抗体または抗体フラグメントが40℃にて少なくとも100日間安定である、請求項１に記載の製剤。
【請求項１５】
HPSECにより判定した場合、RSV抗原と免疫特異的に結合する抗体または抗体フラグメントがおよそ周囲温度にて少なくとも1年間安定である、請求項１に記載の製剤。
【請求項１６】
HPSECにより判定した場合、RSV抗原と免疫特異的に結合する抗体または抗体フラグメントが4℃にて少なくとも3年間安定である、請求項１に記載の製剤。
【請求項１７】
HPSECにより判定した場合、RSV抗原と免疫特異的に結合する抗体または抗体フラグメントが4℃にて3〜5年間安定である、請求項１に記載の製剤。
【請求項１８】
HPSECにより判定した場合、RSV抗原と免疫特異的に結合する抗体または抗体フラグメントが4℃にて少なくとも5年間安定である、請求項１に記載の製剤。
【請求項１９】
HPSECにより測定した場合、2%未満の抗体または抗体フラグメントが凝集体を形成する、請求項１に記載の製剤。
【請求項２０】
HPSECにより測定した場合、1%未満の抗体または抗体フラグメントが凝集体を形成する、請求項１９に記載の製剤。
【請求項２１】
HPSECにより測定した場合、0.5%未満の抗体または抗体フラグメントが凝集体を形成する、請求項２０に記載の製剤。
【請求項２２】
賦形剤をさらに含む、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項２３】
賦形剤が糖類である、請求項２２に記載の製剤。
【請求項２４】
糖類がスクロースである、請求項２３に記載の製剤。
【請求項２５】
スクロースの濃度が約1%〜約20%である、請求項２４に記載の製剤。
【請求項２６】
賦形剤がマンニトール以外のポリオールである、請求項２２に記載の製剤。
【請求項２７】
ポリオールがポリソルベートである、請求項２６に記載の製剤。
【請求項２８】
Tweenの濃度が約0.001%〜約1%である、請求項２７に記載の製剤。
【請求項２９】
抗体がAFFF、p12f2、p12f4、p11d4、Ale109、A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、A8C7、1X-493L1FR、H3-3F4、M3H9、Y1OH6、DG、AFFF(1)、6H8、L1-7E5、L215B10、A13A11、A1H5、A4B4(1)、A4B4L1FR-S28R、またはA4B4-F52Sである、請求項４に記載の製剤。
【請求項３０】
抗体または抗体フラグメントが配列番号9、17、24、28、33、36、40、44、48、51、55、67、70、または78のアミノ酸配列を有する重鎖可変(VH)ドメインを含む、請求項４に記載の製剤。
【請求項３１】
抗体または抗体フラグメントが配列番号11、13、21、26、30、34、38、42、46、49、52、54、56、58、60、62、64、65、68、71、74、または76のアミノ酸配列を有する軽鎖可変(VL)ドメインを含む、請求項４に記載の製剤。
【請求項３２】
抗体がA4B4、A4B4(1)、A4B4L1FR-S28R、またはA4B4-F52Sである、請求項４に記載の製剤。
【請求項３３】
抗体または抗体フラグメントが配列番号48の重鎖可変(VH)ドメインを含む、請求項４に記載の製剤。
【請求項３４】
抗体または抗体フラグメントが配列番号11、49、74または76のアミノ酸配列を有する軽鎖可変(VL)ドメインを含む、請求項４に記載の製剤。
【請求項３５】
抗体または抗体フラグメントが抗体 A4B4、A4B4(1)、A4B4L1FR-S28R、またはA4B4-F52SのVH CDRを含む、請求項４に記載の製剤。
【請求項３６】
抗体または抗体フラグメントが抗体 A4B4、A4B4(1)、A4B4L1FR-S28R、またはA4B4-F52SのVL CDRを含む、請求項４に記載の製剤。
【請求項３７】
抗体または抗体フラグメントが配列番号10のアミノ酸配列を有するVHCDR1、配列番号19のアミノ酸配列を有するVHCDR2、および配列番号20のアミノ酸配列を有するVHCDR3を含む、請求項４に記載の製剤。
【請求項３８】
抗体または抗体フラグメントが配列番号39のアミノ酸配列を有するVLCDR1、配列番号5のアミノ酸配列を有するVLCDR2、および配列番号6のアミノ酸配列を有するVLCDR3を含む、請求項４に記載の製剤。
【請求項３９】
抗体または抗体フラグメントが配列番号39のアミノ酸配列を有するVLCDR1、配列番号77のアミノ酸配列を有するVLCDR2、および配列番号6のアミノ酸配列を有するVLCDR3を含む、請求項４に記載の製剤。
【請求項４０】
該工程の各ステップで、該抗体またはそのフラグメントが水相にあるプロセスにより製造された、請求項１に記載の製剤。
【請求項４１】
乾燥ステップのない工程により製造された、請求項１に記載の製剤。
【請求項４２】
凍結乾燥ステップのない工程により製造された、請求項１に記載の製剤。
【請求項４３】
好適な容器に請求項１、４、または２９に記載の抗体製剤を含む、ヒトへの非経口投与に好適な、医薬単位投与剤型。
【請求項４４】
該抗体またはそのフラグメントが1ml〜20ml量中、約15mg/ml〜約300mg/mlの濃度を有する、請求項４３に記載の医薬単位投与剤型。
【請求項４５】
該抗体またはそのフラグメントが1.2ml量中、100mg/mlの濃度を有する、請求項４４に記載の医薬単位投与剤型。
【請求項４６】
抗体製剤が皮下投与に好適である、請求項４３に記載の医薬単位投与剤型。
【請求項４７】
抗体製剤が静脈内投与に好適である、請求項４３に記載の医薬単位投与剤型。
【請求項４８】
抗体製剤が筋肉内投与に好適である、請求項４３に記載の医薬単位投与剤型。
【請求項４９】
好適な容器に請求項１、４、または２９に記載の抗体製剤を含む、ヒトへのエアゾール投与に好適な、医薬単位投与剤型。
【請求項５０】
該抗体またはそのフラグメントが1.1ml〜1.3ml量中、約15mg/ml〜約300mg/mlの濃度を有する、請求項４９に記載の医薬単位投与剤型。
【請求項５１】
請求項１、３、４、または２９に記載の製剤を含む、密封容器。
【請求項５２】
被験体においてRSV感染に関わる1以上の症状を予防、治療または改善する方法であって、予防上または治療上有効な量の請求項１、４、２９、３２、３５または３６に記載の製剤を投与することを含む方法。
【請求項５３】
製剤が非経口的に投与される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
製剤が筋肉内に投与される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
製剤が静脈内に投与される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５６】
製剤が皮下に投与される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５７】
製剤が鼻腔内に投与される、請求項５２に記載の方法。
【請求項１】
(a)少なくとも15mg/mlの、RSV抗原と免疫特異的に結合する抗体またはそのフラグメント、および(b)水性担体中のヒスチジンを含んでなる液体抗体製剤であって、該製剤が界面活性剤、無機塩または他の賦形剤を実質的に含まず、かつ、該抗体または抗体フラグメントがSYNAGIS(登録商標)またはそのフラグメントではない、前記液体抗体製剤。
【請求項２】
(a)少なくとも15mg/mlの、RSV抗原と免疫特異的に結合する1種以上の抗体またはそのフラグメント、および
(b)水性担体中のヒスチジン
を含んでなる液体抗体製剤であって、該製剤が界面活性剤、無機塩または他の賦形剤を実質的に含まず、かつ、該抗体または抗体フラグメントの少なくとも1種がSYNAGIS(登録商標)またはそのフラグメントである、前記液体抗体製剤。
【請求項３】
水性担体が蒸留水である、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４】
無菌である、請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
均質である、請求項１に記載の製剤。
【請求項６】
約5.5〜6.5の範囲のpHを有する、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項７】
抗体または抗体フラグメントの濃度が少なくとも100mg/mlである、請求項１に記載の製剤。
【請求項８】
抗体または抗体フラグメントの濃度が少なくとも110mg/mlである、請求項１に記載の製剤。
【請求項９】
抗体または抗体フラグメントの濃度が少なくとも150mg/mlである、請求項８に記載の製剤。
【請求項１０】
抗体または抗体フラグメントの濃度が少なくとも160mg/mlである、請求項９に記載の製剤。
【請求項１１】
ヒスチジンの濃度が約10〜約30mMである、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項１２】
グリシンをさらに含む、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項１３】
グリシンの濃度が3.0mM未満である、請求項１２に記載の製剤。
【請求項１４】
HPSECにより判定した場合、RSV抗原と免疫特異的に結合する抗体または抗体フラグメントが40℃にて少なくとも100日間安定である、請求項１に記載の製剤。
【請求項１５】
HPSECにより判定した場合、RSV抗原と免疫特異的に結合する抗体または抗体フラグメントがおよそ周囲温度にて少なくとも1年間安定である、請求項１に記載の製剤。
【請求項１６】
HPSECにより判定した場合、RSV抗原と免疫特異的に結合する抗体または抗体フラグメントが4℃にて少なくとも3年間安定である、請求項１に記載の製剤。
【請求項１７】
HPSECにより判定した場合、RSV抗原と免疫特異的に結合する抗体または抗体フラグメントが4℃にて3〜5年間安定である、請求項１に記載の製剤。
【請求項１８】
HPSECにより判定した場合、RSV抗原と免疫特異的に結合する抗体または抗体フラグメントが4℃にて少なくとも5年間安定である、請求項１に記載の製剤。
【請求項１９】
HPSECにより測定した場合、2%未満の抗体または抗体フラグメントが凝集体を形成する、請求項１に記載の製剤。
【請求項２０】
HPSECにより測定した場合、1%未満の抗体または抗体フラグメントが凝集体を形成する、請求項１９に記載の製剤。
【請求項２１】
HPSECにより測定した場合、0.5%未満の抗体または抗体フラグメントが凝集体を形成する、請求項２０に記載の製剤。
【請求項２２】
賦形剤をさらに含む、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項２３】
賦形剤が糖類である、請求項２２に記載の製剤。
【請求項２４】
糖類がスクロースである、請求項２３に記載の製剤。
【請求項２５】
スクロースの濃度が約1%〜約20%である、請求項２４に記載の製剤。
【請求項２６】
賦形剤がマンニトール以外のポリオールである、請求項２２に記載の製剤。
【請求項２７】
ポリオールがポリソルベートである、請求項２６に記載の製剤。
【請求項２８】
Tweenの濃度が約0.001%〜約1%である、請求項２７に記載の製剤。
【請求項２９】
抗体がAFFF、p12f2、p12f4、p11d4、Ale109、A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、A8C7、1X-493L1FR、H3-3F4、M3H9、Y1OH6、DG、AFFF(1)、6H8、L1-7E5、L215B10、A13A11、A1H5、A4B4(1)、A4B4L1FR-S28R、またはA4B4-F52Sである、請求項４に記載の製剤。
【請求項３０】
抗体または抗体フラグメントが配列番号9、17、24、28、33、36、40、44、48、51、55、67、70、または78のアミノ酸配列を有する重鎖可変(VH)ドメインを含む、請求項４に記載の製剤。
【請求項３１】
抗体または抗体フラグメントが配列番号11、13、21、26、30、34、38、42、46、49、52、54、56、58、60、62、64、65、68、71、74、または76のアミノ酸配列を有する軽鎖可変(VL)ドメインを含む、請求項４に記載の製剤。
【請求項３２】
抗体がA4B4、A4B4(1)、A4B4L1FR-S28R、またはA4B4-F52Sである、請求項４に記載の製剤。
【請求項３３】
抗体または抗体フラグメントが配列番号48の重鎖可変(VH)ドメインを含む、請求項４に記載の製剤。
【請求項３４】
抗体または抗体フラグメントが配列番号11、49、74または76のアミノ酸配列を有する軽鎖可変(VL)ドメインを含む、請求項４に記載の製剤。
【請求項３５】
抗体または抗体フラグメントが抗体 A4B4、A4B4(1)、A4B4L1FR-S28R、またはA4B4-F52SのVH CDRを含む、請求項４に記載の製剤。
【請求項３６】
抗体または抗体フラグメントが抗体 A4B4、A4B4(1)、A4B4L1FR-S28R、またはA4B4-F52SのVL CDRを含む、請求項４に記載の製剤。
【請求項３７】
抗体または抗体フラグメントが配列番号10のアミノ酸配列を有するVHCDR1、配列番号19のアミノ酸配列を有するVHCDR2、および配列番号20のアミノ酸配列を有するVHCDR3を含む、請求項４に記載の製剤。
【請求項３８】
抗体または抗体フラグメントが配列番号39のアミノ酸配列を有するVLCDR1、配列番号5のアミノ酸配列を有するVLCDR2、および配列番号6のアミノ酸配列を有するVLCDR3を含む、請求項４に記載の製剤。
【請求項３９】
抗体または抗体フラグメントが配列番号39のアミノ酸配列を有するVLCDR1、配列番号77のアミノ酸配列を有するVLCDR2、および配列番号6のアミノ酸配列を有するVLCDR3を含む、請求項４に記載の製剤。
【請求項４０】
該工程の各ステップで、該抗体またはそのフラグメントが水相にあるプロセスにより製造された、請求項１に記載の製剤。
【請求項４１】
乾燥ステップのない工程により製造された、請求項１に記載の製剤。
【請求項４２】
凍結乾燥ステップのない工程により製造された、請求項１に記載の製剤。
【請求項４３】
好適な容器に請求項１、４、または２９に記載の抗体製剤を含む、ヒトへの非経口投与に好適な、医薬単位投与剤型。
【請求項４４】
該抗体またはそのフラグメントが1ml〜20ml量中、約15mg/ml〜約300mg/mlの濃度を有する、請求項４３に記載の医薬単位投与剤型。
【請求項４５】
該抗体またはそのフラグメントが1.2ml量中、100mg/mlの濃度を有する、請求項４４に記載の医薬単位投与剤型。
【請求項４６】
抗体製剤が皮下投与に好適である、請求項４３に記載の医薬単位投与剤型。
【請求項４７】
抗体製剤が静脈内投与に好適である、請求項４３に記載の医薬単位投与剤型。
【請求項４８】
抗体製剤が筋肉内投与に好適である、請求項４３に記載の医薬単位投与剤型。
【請求項４９】
好適な容器に請求項１、４、または２９に記載の抗体製剤を含む、ヒトへのエアゾール投与に好適な、医薬単位投与剤型。
【請求項５０】
該抗体またはそのフラグメントが1.1ml〜1.3ml量中、約15mg/ml〜約300mg/mlの濃度を有する、請求項４９に記載の医薬単位投与剤型。
【請求項５１】
請求項１、３、４、または２９に記載の製剤を含む、密封容器。
【請求項５２】
被験体においてRSV感染に関わる1以上の症状を予防、治療または改善する方法であって、予防上または治療上有効な量の請求項１、４、２９、３２、３５または３６に記載の製剤を投与することを含む方法。
【請求項５３】
製剤が非経口的に投与される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
製剤が筋肉内に投与される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
製剤が静脈内に投与される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５６】
製剤が皮下に投与される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５７】
製剤が鼻腔内に投与される、請求項５２に記載の方法。
【図１】
【公開番号】特開２０１０−１５９２７３（Ｐ２０１０−１５９２７３Ａ）
【公開日】平成２２年７月２２日（２０１０．７．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−４４０３７（Ｐ２０１０−４４０３７）
【出願日】平成２２年３月１日（２０１０．３．１）
【分割の表示】特願２００４−５１３４５７（Ｐ２００４−５１３４５７）の分割
【原出願日】平成１５年６月１６日（２００３．６．１６）
【出願人】（５０４３３３９７２）メディミューン，エルエルシー (108)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年７月２２日（２０１０．７．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年３月１日（２０１０．３．１）
【分割の表示】特願２００４−５１３４５７（Ｐ２００４−５１３４５７）の分割
【原出願日】平成１５年６月１６日（２００３．６．１６）
【出願人】（５０４３３３９７２）メディミューン，エルエルシー (108)
【Ｆターム（参考）】
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