安定化アジスロマイシン組成物
アジスロマイシン一水和物と水とを混合して、組成物の全重量基準で約５から約１５重量パーセントの水含有量を有する安定化アジスロマイシン組成物を形成することを含む安定化アジスロマイシン組成物の製造方法であって、２０から９９％相対湿度の湿度範囲内で実施する方法。本発明者らは、アジスロマイシン一水和物を含む薬物組成物を安定化させるために、一定量の水が必要であることを予想外に特定した。更に、この安定化アジスロマイシン一水和物組成物は、酸化防止剤を必要としない。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アジスロマイシン一水和物と水とを混合して、組成物の全重量基準で約５から約１５重量パーセントの水含有量を有する安定化アジスロマイシン組成物を形成することを含む安定化アジスロマイシン組成物の製造方法であって、該方法を２０から９９％相対湿度の湿度範囲内で実施する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
アジスロマイシン一水和物、［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｒ＊，５Ｒ＊，８Ｒ＊，１０Ｒ＊，１１Ｒ＊，１２Ｓ＊，１３Ｓ＊，１４Ｒ＊）］−１３−［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］−２−エチル−３，４，１０−トリヒドロキシ−３，５，６，８，１０，１２，１４−ヘプタメチル−１１−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−１−オキサ−６−アザシクロペンタデカン−１５−オン一水和物は、エリスロマイシンＡから誘導される広範囲抗菌性化合物である。アジスロマイシンは、Ｋｏｂｒｅｈｅｌ及びＤｊｏｋｉｃ、米国特許第４，５１７，３５９号明細書及びＢｒｉｇｈｔ、米国特許第４，４７４，７６８号明細書によって独立して発見された。これらの特許には、アジスロマイシン及びこのある種の誘導体が、抗菌特性を有しており、従って抗生物質として有用であることが開示されている。
【０００３】
アジスロマイシン一水和物は、非常に吸湿性であり、不安定である。特に、アジスロマイシン一水和物のアミン基は、特に、製造工程の間に、約２５℃を超える温度及び／又は空気に暴露されたとき、酸化を受けやすい。更に、アジスロマイシン一水和物を含有する薬物組成物は、通常の貯蔵条件下で分解する傾向を有する。アジスロマイシン一水和物の酸化及び／又は分解は、純度に有害な影響を与え、不正確な投薬量に至る。
【０００４】
米国特許第６，３６５，５７４号明細書には、結晶形成に影響を与えるための最小量の水を添加することにより、エタノールからアジスロマイシンを徐々に結晶化させることによって製造されるアジスロマイシンの非吸湿性形が記載されている。このアジスロマイシンエタノラートは、約１．５から３％のエタノール含有量及び約２から４％の水含有量を有する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
アジスロマイシンの酸化及び／又は分解についての傾向が減少し、一層安定化されたアジスロマイシン組成物になる、改良されたアジスロマイシン組成物及びこのような組成物の製造方法についての要求が、存在し続けている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、アジスロマイシン一水和物と水とを混合して、組成物の全重量基準で約５から約１５重量パーセントの水含有量を有する安定化アジスロマイシン組成物を形成することを含む安定化アジスロマイシン組成物の製造方法であって、該方法を２０から９９％相対湿度の湿度範囲内で実施する方法を提供する。この安定化アジスロマイシン組成物は、好ましくは、錠剤の形である。
【０００７】
他の側面に従って、本発明は、アジスロマイシン一水和物と水を含む少なくとも１種の賦形剤とを混合して、組成物の全重量基準で約５から約１５重量パーセントの水含有量を有する安定化アジスロマイシン組成物を形成することを含む安定化アジスロマイシン組成物の製造方法であって、該方法を２０から９９％相対湿度の湿度範囲内で実施する方法を提供する。
【０００８】
本発明者らは、アジスロマイシン一水和物を含む薬物組成物を安定化させるために、一定量の水が必要であることを予想外に特定した。更に、この安定化アジスロマイシン一水和物組成物は、酸化防止剤を必要としない。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本明細書で使用されるとき、「乾燥時損失」（ＬＯＤ）は、米国薬局方第９２１章に記載の方法を使用して測定したときの、サンプルの水含有量を指す。
【００１０】
本発明は、アジスロマイシン一水和物及び組成物の全重量基準で約５重量％から約１５重量％の水を含有する安定化アジスロマイシン組成物を提供する。本明細書で使用されるとき、「安定化」は、不純物の生成が減少又は排除されることを意味する。好ましくは、水は、組成物の全重量基準で、約５．５重量％から約１２．４重量％、更に好ましくは約６重量％から約８重量％の量で存在する。最も好ましくは、水は、約６重量％から約７重量％の量で存在する。
【００１１】
アジスロマイシン一水和物は、好ましくは、安定化アジスロマイシン組成物中に、組成物の全重量基準で、約０．１重量％から約９５重量％の量で存在する。更に好ましくは、アジスロマイシン一水和物は、組成物の全重量基準で、約３０重量％から約８５重量％、最も好ましくは約５０重量％から約７５重量％の量で存在する。
【００１２】
酸化防止剤を「本質的に含有しない」安定化アジスロマイシン組成物を製造することは、本発明の範囲内である。本明細書で使用されるとき、「本質的に含有しない」は、この組成物が、組成物の全重量基準で５重量％未満の酸化防止剤を含有することを意味する。好ましくは、この組成物は、３重量％未満、更に好ましくは１重量％未満の酸化防止剤を含有する。
【００１３】
場合により、本発明の安定化アジスロマイシン組成物には、酸化防止剤が含有されていてよい。本明細書で使用されるとき、「酸化防止剤」は、酸化を抑制することが知られている物質を指す。酸化防止剤の例には、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビンパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、２，４，５−トリヒドロキシブチロフェノン、４−ヒドロキシメチル−２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール、エリトルビン酸（ｅｒｙｔｈｏｒｂｉｃ ａｃｉｄ）、グアヤクゴム、没食子酸プロピル、チオジプロピオン酸、チオジプロピオン酸ジラウリル、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン及びトコフェロール、例えばビタミンＥなど並びにこれらの化合物の医薬的に許容される塩及びエステルが含まれる。存在する場合に、酸化防止剤は、一般的に、アジスロマイシン一水和物の重量基準で、約０．０１重量％から約１０重量％の量で使用される。
【００１４】
１種又は２種以上の医薬的に許容される賦形剤を含有することは、安定化アジスロマイシン組成物について本発明の範囲内である。このような賦形剤の例は、結合剤、希釈剤、ケーキング防止剤、アミノ酸、充填剤、可溶化剤、崩壊剤、滑剤、乳化剤、矯味・矯臭剤、溶剤、安定剤、酸化防止剤、接着防止剤、保存剤、電解質及びグリダント（ｇｌｉｄａｎｔ）である。賦形剤の組み合わせを使用することもできる。このような賦形剤は当業者に公知であり、従って、限定された数のみが特に参照されるであろう。
【００１５】
結合剤の例には、セルロース誘導体（例えば、微結晶性セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロース）、ポリビドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、天然ゴム（例えば、アラビアゴム、トラガカント、グアーガム及びペクチン）、デンプンペースト、α化デンプン、スクロース、コーンシロップ、ポリエチレングリコール、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウムアンモニウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム及びポリエチレングリコールが含まれる。
【００１６】
充填剤又は希釈剤の例には、噴霧乾燥した又は無水のラクトース、スクロース、デキストロース、デンプン、α化デンプン、ポリオール（例えば、マンニトール、ソルビトール及びキシリトール）、セルロース（例えば、微結晶性セルロース）及び無機塩（例えば、二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸カルシウム及び硫酸カルシウム）が含まれる。好ましくは、充填剤は、α化デンプンと微結晶性セルロースとの組み合わせである。
【００１７】
崩壊剤の例には、デンプン及び架橋したデンプンのカルボキシメチルエーテルのナトリウム塩（例えば、ナトリウムデンプングリコラート）を含むデンプン誘導体、α化デンプン（例えば、スターチ１５００）、ナトリウムデンプングリコラート、架橋したナトリウムカルボキシメチルセルロース（例えば、クロスカルメロス・ナトリウム（Ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ Ｓｏｄｉｕｍ））、架橋ポリビニルピロリドン（例えば、クロスポビドン（Ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ））並びに微結晶性セルロースが含まれる。好ましい崩壊剤はナトリウムデンプングリコラートである。
【００１８】
滑剤の例には、植物油（例えば、トウモロコシ油）、鉱油、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ−４０００及びＰＥＧ−６０００）、ステアリン酸の塩（例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム及びステアリルフマル酸ナトリウム）、鉱物塩（例えば、タルク）、無機塩（例えば、塩化ナトリウム）、有機塩（安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム及びオレイン酸ナトリウム）、ポリビニルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びラウリル硫酸マグネシウムが含まれる。好ましい滑剤は、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物である。
【００１９】
本発明の安定化アジスロマイシン組成物は、好ましくは、経口剤形、例えば、これらに限定されないが、錠剤、顆粒剤、糖衣錠、硬質又は軟質カプセル剤、散剤及び多粒子剤（ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｌｅｓ）にある。好ましくは、この剤形は錠剤である。用語「錠剤」には、圧縮錠剤、被覆錠剤、マトリックス錠剤、浸透錠剤及び当該技術分野で公知である他の剤形が含まれる。
【００２０】
この安定化アジスロマイシン組成物は、嚥下の容易性及び上品な外観を与えるために被覆することができる。ポリマーフィルム被覆材料の例には、下記のものが含まれる。ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン、非架橋ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、セルロースアセタートスクシナート、セルロースアセトナートフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、セルロースアセタートトリメリタート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、デンプンアセタートフタラート、ポリビニルアセタートフタラート、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロースフタラート、メチルセルローススクシナート、メチルセルロースフタラートスクシナート、メチルセルロースフタル酸半エステル、エチルセルローススクシナート、カルボキシメチルアミド、メタクリル酸カリウムジビニルベンゼンコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレングリコール、ポリエチレングリコール、アルギン酸ナトリウム、ガラクトマンノン、カルボキシポリメチレン、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、アクリル酸及び／又はメタクリル酸と、下記のもの、即ちメタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸ヘキシル、メタクリル酸デシル、メタクリル酸ラウリル、メタクリル酸フェニル、アクリル酸メチル、アクリル酸イソプロピル、アクリル酸イソブチル又はアクリル酸オクタデシルから選択されたモノマーとのコポリマー、例えば、ローム社（Ｒｏｈｍ）から入手可能なオイドラギット（ＥＵＤＲＡＧＩＴ）（登録商標）−Ｌ及び−Ｓシリーズ、例えばＬ１００−５５、Ｌ３０Ｄ５５、Ｌ１００、Ｓ１００、Ｌ１２，５及びＳ１２，５、ポリ酢酸ビニル、脂肪、油、ワックス、脂肪アルコール、シェラック、グルテン、アクリル酸エチル−マレイン酸無水物コポリマー、マレイン酸無水物−ビニルメチルエーテルコポリマー、スチロール−マレイン酸コポリマー、２−エチル−ヘキシル−アクリラートマレイン酸無水物、クロトン酸−酢酸ビニルコポリマー、グルタミン酸／グルタミン酸エステルコポリマー、カルボキシメチルエチルセルロースグリセロールモノオクタノアート、ポリアルギニン、ポリ（エチレン）、ポリ（プロピレン）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（ビニルイソブチルエーテル）、ポリ（塩化ビニル）並びにポリウレタン。被覆材料の組み合わせを使用することもできる。好ましい被覆材料は、カラーコン社（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ Ｃｏｒｐ．）から入手可能なオパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）（登録商標）である。
【００２１】
例えば、成分の所望のブレンド又は混合物からの錠剤を、一般的な錠剤プレスを使用して適切な形状に成形することによる、一般的な錠剤化プロセス又は方法が使用される。錠剤配合及び一般的な処理技術は、広く記載されている。
【００２２】
安定化アジスロマイシン組成物の製造の間に、本発明者らは、湿度が組成物の水含有量に悪影響を与え得ることを特定した。例えば、本発明者らは、アジスロマイシン一水和物顆粒中に６％と７％との間の水含有量又はＬＯＤを維持するために、４０％相対湿度（ＲＨ）と７０％ＲＨとの間の湿度範囲を、製造運転の間に維持しなくてはならないことを特定した。組成物が環境湿度に曝露され得る製造運転には、これらに限定されないが、流動床乾燥機からドラムへの乾燥した顆粒の移動、乾燥した顆粒の粉砕、ナトリウムデンプングリコラート及びステアリン酸マグネシウムとの最終混合、オーブンドラムの中へのブレンダーの排出、錠剤化運転の間の暴露並びに開放環境中のアジスロマイシン組成物の平衡化が含まれる。
【００２３】
好ましくは、安定化アジスロマイシン組成物は、２０から９９％ＲＨ、例えば２５から９０％ＲＨの湿度範囲内で製造される。更に好ましくは、安定化アジスロマイシン組成物は、３０から８０％ＲＨ、最も好ましくは４５から７０％ＲＨの湿度範囲内で製造される。
【００２４】
本発明の一つの実施態様に於いて、安定化アジスロマイシン組成物は、アジスロマイシン一水和物と水とを混合して、組成物の全重量基準で約５から約１５重量パーセントの水含有量を有する安定化アジスロマイシン組成物を形成する工程を含む方法によって製造される。
【００２５】
本発明の他の実施態様に於いて、安定化アジスロマイシン組成物は、アジスロマイシン一水和物と水を含む少なくとも１種の賦形剤とを混合して、組成物の全重量基準で約５から約１５重量パーセントの水含有量を有する安定化アジスロマイシン組成物を形成する工程を含む方法によって製造される。水を含有してよい賦形剤の例には、これらに限定されないが、デンプン及び微結晶性セルロースが含まれる。
【００２６】
本発明の他の実施態様に於いて、安定化アジスロマイシン組成物は、
（ａ）アジスロマイシン一水和物と場合により１種又は２種以上の賦形剤とを混合して、プレミックスを形成する工程、
（ｂ）工程（ａ）で形成されたプレミックスに、水と場合により１種又は２種以上の賦形剤とを添加して、混合物を形成する工程、
（ｃ）工程（ｂ）で形成された混合物を乾燥し、場合によりこの混合物を粉砕し、篩い分けする工程並びに
（ｄ）工程（ｃ）で形成された混合物に水を添加して、組成物の全重量基準で約５から約１５重量パーセントの水含有量を有する安定化アジスロマイシン組成物を形成する工程
を含む方法によって製造される。
【００２７】
乾燥技術には、噴霧乾燥、流動床乾燥、フラッシュ乾燥、リング乾燥、ミクロン乾燥、トレー乾燥、真空乾燥、高周波乾燥及びマイクロ波乾燥が含まれる。好ましい乾燥技術は流動床である。
【００２８】
本発明に於いて使用することができるミルの種類には、これらに限定されないが、流動エネルギーミル、ボールミル又はロッドミル、ハンマーミル、カッティングミル及びオシレーティンググラニュレーターが含まれる。更に特に、適切なミルには、クアドロ（Ｑｕａｄｒｏ）、フリマ（Ｆｒｙｍａ）、グラット・クイック・シーブ（Ｇｌａｔｔ Ｑｕｉｃｋ Ｓｉｅｖｅ）、フルイダイア（Ｆｌｕｉｄａｉｒｅ）、フィッツパトリック（Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ）（フィッツミル（Ｆｉｔｚ ｍｉｌｌ））、ＢＴＳミル及びトルナド（Ｔｏｒｎａｄｏ）が含まれる。好ましいミルはフィッツミルである。
【００２９】
別の側面に於いて、本発明は、微生物感染の治療方法であって、人患者を含むこのような治療が必要な哺乳動物に、治療的に有効量の安定化アジスロマイシン組成物を、即時放出、延長放出又は制御放出経口剤形で投薬することを含む方法を提供する。
【００３０】
下記の限定されない実施例は、本発明の更なる側面を示す。
（実施例）
【実施例１】
【００３１】
安定化アジスロマイシン組成物の製造
【００３２】
【表１】
【００３３】
ラウリル硫酸ナトリウムは、コグニス社（Ｃｏｇｎｉｓ）（ヘンケル（Ｈｅｎｋｅｌ））から入手可能である。コロイド状二酸化ケイ素は、アストロ・ケミカルス社（Ａｓｔｒｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）から入手可能なキャブ−オー−シル（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ）（登録商標）又はデグッサ社（Ｄｅｇｕｓｓａ）から入手可能なエーロジル（Ａｅｒｏｓｉｌ）２００（登録商標）である。α化デンプンは、カラーコン社から入手可能なスターチ１５００（登録商標）である。ナトリウムデンプングリコラートは、ペンウエスト・ファーマシューティカルス社（Ｐｅｎｗｅｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）から入手可能なエクスプロタブ（Ｅｘｐｌｏｔａｂ）（登録商標）である。
【００３４】
アジスロマイシン一水和物、α化デンプン、微結晶性セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム及びコロイド状二酸化ケイ素を、ＰＭＡ高剪断ミキサー内で約５分間混合して、プレミックスを形成した。このプレミックスに水を添加し、ＰＭＡ高剪断ミキサー内で約１０分間混合した。湿潤顆粒を排出し、トレーの上に置き、これを５５℃で約１２時間オーブン内に置いた。
【実施例２】
【００３５】
安定化アジスロマイシン一水和物錠剤の製造
実施例１に於いて製造した顆粒を、篩＃７５を取り付けたクアドロ社ミルを使用して粉砕した。ナトリウムデンプングリコラートを、この顆粒と、タンブルブレンダーを使用して混合した。ステアリン酸マグネシウムを、この顆粒と、タンブルブレンダーを使用して混合した。この顆粒を、ロータリー高速度錠剤プレスを使用して圧縮して、錠剤を形成し、この錠剤をオパドライＡＭＢで被覆した。
【実施例３】
【００３６】
アジスロマイシン一水和物顆粒の不純物分析
実施例１に記載した手順に従って製造した湿潤顆粒を、トレーの上に置き、これを５５℃でオーブン内に置いた。６個のサンプルを異なった時間で採り、水分含有量をオハウス（ＯＨＡＵＳ）天秤を使用して決定した。それぞれのサンプルの水／水分含有量は、顆粒の全重量基準で３．３から１２．５重量％で変化した。このサンプルをガラス瓶内に貯蔵し、密封し、５０℃でオーブン内に置いた。８日後に、サンプルをオーブンから取り出し、不純物の量及び種類を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって決定した。
【００３７】
サンプル溶液を、アジスロマイシン一水和物から新しく製造し、カラムの中に注入した。不純物のパーセンテージを、積分器出力から計算した。ＨＰＬＣシステムの性能を、アジスロマイシン一水和物の標準化溶液を使用して試験した。
【００３８】
３種の不純物が同定され、それぞれのサンプル中で全アジスロマイシン一水和物のパーセンテージとして測定された。不純物Ｉは０．４７の相対保持時間を有し、不純物ＩＩは０．５５の相対保持時間を有していた（−Ｎ−デメチル−Ｎ−オキシド）。不純物ＩＩＩは０．８６の保持時間を有していた（Ｎ−デメチル）。結果を表１に要約する。
【００３９】
【表２】
【００４０】
表１中の結果は、アジスロマイシン一水和物が、水含有量が５．５から１２．４重量％の範囲内に維持されているという条件で、良好な化学安定性を有することを示している。
【実施例４】
【００４１】
アジスロマイシン一水和物顆粒の製造
【００４２】
【表３】
【００４３】
アジスロマイシン一水和物、α化デンプン、微結晶性セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム及びコロイド状二酸化ケイ素を、ＰＭＡ高剪断ミキサー内で約５分間混合して、プレミックスを形成した。このプレミックスに水を添加し、ＰＭＡ高剪断ミキサー内で約１０分間混合した。湿潤顆粒を排出し、トレーの上に置き、これを５５℃で約１２時間オーブン内に置いて、６から７％のＬＯＤ又は水含有量を達成した。
【００４４】
この顆粒を、篩＃７５を取り付けたクアドロ社ミルを使用して粉砕した。ナトリウムデンプングリコラートを、この顆粒と、タンブルブレンダーを使用して混合した。ステアリン酸マグネシウムを、この顆粒と、タンブルブレンダーを使用して混合した。
【実施例５】
【００４５】
アジスロマイシン一水和物顆粒（６００ｍｇ）が６から７％の平衡水分含有量に達する、相対湿度の決定
６から７％の水含有量を有する、実施例４で製造した顆粒を、サーフェース・メジャーメント・システムズ社（Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ）（英国ロンドン）によって供給される、自動水分天秤、ＤＶＳ−１０００内に置いた。この実験を通して、２５℃のインキュベーター温度を維持した。丸底石英パンの中に秤量した約５０ｍｇの顆粒を使用して、水分収着−脱着等温線を生じさせた。湿度プログラムは、１０％ＲＨ段階で増加して、０％ＲＨで出発して、９０％ＲＨで終わり、０％ＲＨに戻った。５分間間隔当たり０．００１重量％の平衡規準（ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ ｃｒｉｔｅｒｉａ）を使用した。
【００４６】
図面を参照して、図１は、アジスロマイシン一水和物顆粒の水分収着−脱着等温線を示すグラフである。図１は、この顆粒が、顕著なヒステリシス無しに、水を取得し、失うことを示している。更に、顆粒が６から７％水分の間で平衡になる相対湿度は、約６０％ＲＨである。
【実施例６】
【００４７】
アジスロマイシン一水和物顆粒（６００ｍｇ）への湿度の影響の評価
実施例４に於いて製造したアジスロマイシン一水和物顆粒の約５０ｍｇを、６０％ＲＨで平衡化し、平衡の際、湿度を１０％まで低下させた。顆粒は、０．００１％の平衡規準が適合するまで、この湿度で保持された。次いで、サンプル湿度を６０％ＲＨまで上昇させた。このスケジュールを、５％ＲＨ増分で、３０％ＲＨから７０％ＲＨまで繰り返した。それぞれの相対湿度の間で、サンプルを、乾燥時の目標損失又は約６．３％の水含有量に戻すために、６０％ＲＨ平衡段階を挿入した。
【００４８】
図面を参照して、図２は、本実施例に於けるスケジュール設定形に従った、アジスロマイシン一水和物顆粒についてのＬＯＤパーセント対時間を示すグラフである。図２は、顆粒が、約３０分間以内に、これらの所望の平衡水分含有量に平衡化されたこと及び湿度が低いほど、顆粒が、この湿度にまで平衡化するために必要とした時間が長くなることを示している。この顆粒の平衡水分含有量を表２に要約する。
【００４９】
【表４】
【００５０】
水分損失の劇的影響を更に示すために、水分損失データの最初の１０分間を、時間に対してプロットした。それぞれの直線の勾配は、水分損失（又は吸収）の速度を決定するための回帰分析（Ｒ２は、０．９８７から０．９６１の範囲である）を使用して計算した。この速度を表３に要約する。表３は、この顆粒が１０％ＲＨで急速に水を損失することを示している。この速度は、０．１２７％／分であると決定された。
【００５１】
【表５】
【００５２】
図面を参照して、図３は、異なった湿度レベルに暴露した際の、アジスロマイシン一水和物顆粒についてのＬＯＤパーセント対時間を示すグラフである。
【００５３】
従って、表２及び３並びに図２及び３に於ける結果は、アジスロマイシン一水和物顆粒中の６％と７％との間の水含有量又はＬＯＤを維持するために、製造運転の間に、４０％ＲＨと７０％ＲＨとの間の湿度範囲を維持しなくてはならないことを示している。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】アジスロマイシン一水和物顆粒の水分収着−脱着等温線を示すグラフ。
【図２】アジスロマイシン一水和物顆粒についての乾燥時損失（ＬＯＤ）パーセント対時間を示すグラフ。
【図３】異なった湿度レベルに暴露した際の、アジスロマイシン一水和物顆粒についてのＬＯＤパーセント対時間を示すグラフ。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アジスロマイシン一水和物と水とを混合して、組成物の全重量基準で約５から約１５重量パーセントの水含有量を有する安定化アジスロマイシン組成物を形成することを含む安定化アジスロマイシン組成物の製造方法であって、該方法を２０から９９％相対湿度の湿度範囲内で実施する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
アジスロマイシン一水和物、［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｒ＊，５Ｒ＊，８Ｒ＊，１０Ｒ＊，１１Ｒ＊，１２Ｓ＊，１３Ｓ＊，１４Ｒ＊）］−１３−［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］−２−エチル−３，４，１０−トリヒドロキシ−３，５，６，８，１０，１２，１４−ヘプタメチル−１１−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−１−オキサ−６−アザシクロペンタデカン−１５−オン一水和物は、エリスロマイシンＡから誘導される広範囲抗菌性化合物である。アジスロマイシンは、Ｋｏｂｒｅｈｅｌ及びＤｊｏｋｉｃ、米国特許第４，５１７，３５９号明細書及びＢｒｉｇｈｔ、米国特許第４，４７４，７６８号明細書によって独立して発見された。これらの特許には、アジスロマイシン及びこのある種の誘導体が、抗菌特性を有しており、従って抗生物質として有用であることが開示されている。
【０００３】
アジスロマイシン一水和物は、非常に吸湿性であり、不安定である。特に、アジスロマイシン一水和物のアミン基は、特に、製造工程の間に、約２５℃を超える温度及び／又は空気に暴露されたとき、酸化を受けやすい。更に、アジスロマイシン一水和物を含有する薬物組成物は、通常の貯蔵条件下で分解する傾向を有する。アジスロマイシン一水和物の酸化及び／又は分解は、純度に有害な影響を与え、不正確な投薬量に至る。
【０００４】
米国特許第６，３６５，５７４号明細書には、結晶形成に影響を与えるための最小量の水を添加することにより、エタノールからアジスロマイシンを徐々に結晶化させることによって製造されるアジスロマイシンの非吸湿性形が記載されている。このアジスロマイシンエタノラートは、約１．５から３％のエタノール含有量及び約２から４％の水含有量を有する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
アジスロマイシンの酸化及び／又は分解についての傾向が減少し、一層安定化されたアジスロマイシン組成物になる、改良されたアジスロマイシン組成物及びこのような組成物の製造方法についての要求が、存在し続けている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、アジスロマイシン一水和物と水とを混合して、組成物の全重量基準で約５から約１５重量パーセントの水含有量を有する安定化アジスロマイシン組成物を形成することを含む安定化アジスロマイシン組成物の製造方法であって、該方法を２０から９９％相対湿度の湿度範囲内で実施する方法を提供する。この安定化アジスロマイシン組成物は、好ましくは、錠剤の形である。
【０００７】
他の側面に従って、本発明は、アジスロマイシン一水和物と水を含む少なくとも１種の賦形剤とを混合して、組成物の全重量基準で約５から約１５重量パーセントの水含有量を有する安定化アジスロマイシン組成物を形成することを含む安定化アジスロマイシン組成物の製造方法であって、該方法を２０から９９％相対湿度の湿度範囲内で実施する方法を提供する。
【０００８】
本発明者らは、アジスロマイシン一水和物を含む薬物組成物を安定化させるために、一定量の水が必要であることを予想外に特定した。更に、この安定化アジスロマイシン一水和物組成物は、酸化防止剤を必要としない。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本明細書で使用されるとき、「乾燥時損失」（ＬＯＤ）は、米国薬局方第９２１章に記載の方法を使用して測定したときの、サンプルの水含有量を指す。
【００１０】
本発明は、アジスロマイシン一水和物及び組成物の全重量基準で約５重量％から約１５重量％の水を含有する安定化アジスロマイシン組成物を提供する。本明細書で使用されるとき、「安定化」は、不純物の生成が減少又は排除されることを意味する。好ましくは、水は、組成物の全重量基準で、約５．５重量％から約１２．４重量％、更に好ましくは約６重量％から約８重量％の量で存在する。最も好ましくは、水は、約６重量％から約７重量％の量で存在する。
【００１１】
アジスロマイシン一水和物は、好ましくは、安定化アジスロマイシン組成物中に、組成物の全重量基準で、約０．１重量％から約９５重量％の量で存在する。更に好ましくは、アジスロマイシン一水和物は、組成物の全重量基準で、約３０重量％から約８５重量％、最も好ましくは約５０重量％から約７５重量％の量で存在する。
【００１２】
酸化防止剤を「本質的に含有しない」安定化アジスロマイシン組成物を製造することは、本発明の範囲内である。本明細書で使用されるとき、「本質的に含有しない」は、この組成物が、組成物の全重量基準で５重量％未満の酸化防止剤を含有することを意味する。好ましくは、この組成物は、３重量％未満、更に好ましくは１重量％未満の酸化防止剤を含有する。
【００１３】
場合により、本発明の安定化アジスロマイシン組成物には、酸化防止剤が含有されていてよい。本明細書で使用されるとき、「酸化防止剤」は、酸化を抑制することが知られている物質を指す。酸化防止剤の例には、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビンパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、２，４，５−トリヒドロキシブチロフェノン、４−ヒドロキシメチル−２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール、エリトルビン酸（ｅｒｙｔｈｏｒｂｉｃ ａｃｉｄ）、グアヤクゴム、没食子酸プロピル、チオジプロピオン酸、チオジプロピオン酸ジラウリル、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン及びトコフェロール、例えばビタミンＥなど並びにこれらの化合物の医薬的に許容される塩及びエステルが含まれる。存在する場合に、酸化防止剤は、一般的に、アジスロマイシン一水和物の重量基準で、約０．０１重量％から約１０重量％の量で使用される。
【００１４】
１種又は２種以上の医薬的に許容される賦形剤を含有することは、安定化アジスロマイシン組成物について本発明の範囲内である。このような賦形剤の例は、結合剤、希釈剤、ケーキング防止剤、アミノ酸、充填剤、可溶化剤、崩壊剤、滑剤、乳化剤、矯味・矯臭剤、溶剤、安定剤、酸化防止剤、接着防止剤、保存剤、電解質及びグリダント（ｇｌｉｄａｎｔ）である。賦形剤の組み合わせを使用することもできる。このような賦形剤は当業者に公知であり、従って、限定された数のみが特に参照されるであろう。
【００１５】
結合剤の例には、セルロース誘導体（例えば、微結晶性セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロース）、ポリビドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、天然ゴム（例えば、アラビアゴム、トラガカント、グアーガム及びペクチン）、デンプンペースト、α化デンプン、スクロース、コーンシロップ、ポリエチレングリコール、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウムアンモニウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム及びポリエチレングリコールが含まれる。
【００１６】
充填剤又は希釈剤の例には、噴霧乾燥した又は無水のラクトース、スクロース、デキストロース、デンプン、α化デンプン、ポリオール（例えば、マンニトール、ソルビトール及びキシリトール）、セルロース（例えば、微結晶性セルロース）及び無機塩（例えば、二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸カルシウム及び硫酸カルシウム）が含まれる。好ましくは、充填剤は、α化デンプンと微結晶性セルロースとの組み合わせである。
【００１７】
崩壊剤の例には、デンプン及び架橋したデンプンのカルボキシメチルエーテルのナトリウム塩（例えば、ナトリウムデンプングリコラート）を含むデンプン誘導体、α化デンプン（例えば、スターチ１５００）、ナトリウムデンプングリコラート、架橋したナトリウムカルボキシメチルセルロース（例えば、クロスカルメロス・ナトリウム（Ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ Ｓｏｄｉｕｍ））、架橋ポリビニルピロリドン（例えば、クロスポビドン（Ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ））並びに微結晶性セルロースが含まれる。好ましい崩壊剤はナトリウムデンプングリコラートである。
【００１８】
滑剤の例には、植物油（例えば、トウモロコシ油）、鉱油、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ−４０００及びＰＥＧ−６０００）、ステアリン酸の塩（例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム及びステアリルフマル酸ナトリウム）、鉱物塩（例えば、タルク）、無機塩（例えば、塩化ナトリウム）、有機塩（安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム及びオレイン酸ナトリウム）、ポリビニルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びラウリル硫酸マグネシウムが含まれる。好ましい滑剤は、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物である。
【００１９】
本発明の安定化アジスロマイシン組成物は、好ましくは、経口剤形、例えば、これらに限定されないが、錠剤、顆粒剤、糖衣錠、硬質又は軟質カプセル剤、散剤及び多粒子剤（ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｌｅｓ）にある。好ましくは、この剤形は錠剤である。用語「錠剤」には、圧縮錠剤、被覆錠剤、マトリックス錠剤、浸透錠剤及び当該技術分野で公知である他の剤形が含まれる。
【００２０】
この安定化アジスロマイシン組成物は、嚥下の容易性及び上品な外観を与えるために被覆することができる。ポリマーフィルム被覆材料の例には、下記のものが含まれる。ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン、非架橋ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、セルロースアセタートスクシナート、セルロースアセトナートフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、セルロースアセタートトリメリタート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、デンプンアセタートフタラート、ポリビニルアセタートフタラート、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロースフタラート、メチルセルローススクシナート、メチルセルロースフタラートスクシナート、メチルセルロースフタル酸半エステル、エチルセルローススクシナート、カルボキシメチルアミド、メタクリル酸カリウムジビニルベンゼンコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレングリコール、ポリエチレングリコール、アルギン酸ナトリウム、ガラクトマンノン、カルボキシポリメチレン、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、アクリル酸及び／又はメタクリル酸と、下記のもの、即ちメタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸ヘキシル、メタクリル酸デシル、メタクリル酸ラウリル、メタクリル酸フェニル、アクリル酸メチル、アクリル酸イソプロピル、アクリル酸イソブチル又はアクリル酸オクタデシルから選択されたモノマーとのコポリマー、例えば、ローム社（Ｒｏｈｍ）から入手可能なオイドラギット（ＥＵＤＲＡＧＩＴ）（登録商標）−Ｌ及び−Ｓシリーズ、例えばＬ１００−５５、Ｌ３０Ｄ５５、Ｌ１００、Ｓ１００、Ｌ１２，５及びＳ１２，５、ポリ酢酸ビニル、脂肪、油、ワックス、脂肪アルコール、シェラック、グルテン、アクリル酸エチル−マレイン酸無水物コポリマー、マレイン酸無水物−ビニルメチルエーテルコポリマー、スチロール−マレイン酸コポリマー、２−エチル−ヘキシル−アクリラートマレイン酸無水物、クロトン酸−酢酸ビニルコポリマー、グルタミン酸／グルタミン酸エステルコポリマー、カルボキシメチルエチルセルロースグリセロールモノオクタノアート、ポリアルギニン、ポリ（エチレン）、ポリ（プロピレン）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（ビニルイソブチルエーテル）、ポリ（塩化ビニル）並びにポリウレタン。被覆材料の組み合わせを使用することもできる。好ましい被覆材料は、カラーコン社（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ Ｃｏｒｐ．）から入手可能なオパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）（登録商標）である。
【００２１】
例えば、成分の所望のブレンド又は混合物からの錠剤を、一般的な錠剤プレスを使用して適切な形状に成形することによる、一般的な錠剤化プロセス又は方法が使用される。錠剤配合及び一般的な処理技術は、広く記載されている。
【００２２】
安定化アジスロマイシン組成物の製造の間に、本発明者らは、湿度が組成物の水含有量に悪影響を与え得ることを特定した。例えば、本発明者らは、アジスロマイシン一水和物顆粒中に６％と７％との間の水含有量又はＬＯＤを維持するために、４０％相対湿度（ＲＨ）と７０％ＲＨとの間の湿度範囲を、製造運転の間に維持しなくてはならないことを特定した。組成物が環境湿度に曝露され得る製造運転には、これらに限定されないが、流動床乾燥機からドラムへの乾燥した顆粒の移動、乾燥した顆粒の粉砕、ナトリウムデンプングリコラート及びステアリン酸マグネシウムとの最終混合、オーブンドラムの中へのブレンダーの排出、錠剤化運転の間の暴露並びに開放環境中のアジスロマイシン組成物の平衡化が含まれる。
【００２３】
好ましくは、安定化アジスロマイシン組成物は、２０から９９％ＲＨ、例えば２５から９０％ＲＨの湿度範囲内で製造される。更に好ましくは、安定化アジスロマイシン組成物は、３０から８０％ＲＨ、最も好ましくは４５から７０％ＲＨの湿度範囲内で製造される。
【００２４】
本発明の一つの実施態様に於いて、安定化アジスロマイシン組成物は、アジスロマイシン一水和物と水とを混合して、組成物の全重量基準で約５から約１５重量パーセントの水含有量を有する安定化アジスロマイシン組成物を形成する工程を含む方法によって製造される。
【００２５】
本発明の他の実施態様に於いて、安定化アジスロマイシン組成物は、アジスロマイシン一水和物と水を含む少なくとも１種の賦形剤とを混合して、組成物の全重量基準で約５から約１５重量パーセントの水含有量を有する安定化アジスロマイシン組成物を形成する工程を含む方法によって製造される。水を含有してよい賦形剤の例には、これらに限定されないが、デンプン及び微結晶性セルロースが含まれる。
【００２６】
本発明の他の実施態様に於いて、安定化アジスロマイシン組成物は、
（ａ）アジスロマイシン一水和物と場合により１種又は２種以上の賦形剤とを混合して、プレミックスを形成する工程、
（ｂ）工程（ａ）で形成されたプレミックスに、水と場合により１種又は２種以上の賦形剤とを添加して、混合物を形成する工程、
（ｃ）工程（ｂ）で形成された混合物を乾燥し、場合によりこの混合物を粉砕し、篩い分けする工程並びに
（ｄ）工程（ｃ）で形成された混合物に水を添加して、組成物の全重量基準で約５から約１５重量パーセントの水含有量を有する安定化アジスロマイシン組成物を形成する工程
を含む方法によって製造される。
【００２７】
乾燥技術には、噴霧乾燥、流動床乾燥、フラッシュ乾燥、リング乾燥、ミクロン乾燥、トレー乾燥、真空乾燥、高周波乾燥及びマイクロ波乾燥が含まれる。好ましい乾燥技術は流動床である。
【００２８】
本発明に於いて使用することができるミルの種類には、これらに限定されないが、流動エネルギーミル、ボールミル又はロッドミル、ハンマーミル、カッティングミル及びオシレーティンググラニュレーターが含まれる。更に特に、適切なミルには、クアドロ（Ｑｕａｄｒｏ）、フリマ（Ｆｒｙｍａ）、グラット・クイック・シーブ（Ｇｌａｔｔ Ｑｕｉｃｋ Ｓｉｅｖｅ）、フルイダイア（Ｆｌｕｉｄａｉｒｅ）、フィッツパトリック（Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ）（フィッツミル（Ｆｉｔｚ ｍｉｌｌ））、ＢＴＳミル及びトルナド（Ｔｏｒｎａｄｏ）が含まれる。好ましいミルはフィッツミルである。
【００２９】
別の側面に於いて、本発明は、微生物感染の治療方法であって、人患者を含むこのような治療が必要な哺乳動物に、治療的に有効量の安定化アジスロマイシン組成物を、即時放出、延長放出又は制御放出経口剤形で投薬することを含む方法を提供する。
【００３０】
下記の限定されない実施例は、本発明の更なる側面を示す。
（実施例）
【実施例１】
【００３１】
安定化アジスロマイシン組成物の製造
【００３２】
【表１】
【００３３】
ラウリル硫酸ナトリウムは、コグニス社（Ｃｏｇｎｉｓ）（ヘンケル（Ｈｅｎｋｅｌ））から入手可能である。コロイド状二酸化ケイ素は、アストロ・ケミカルス社（Ａｓｔｒｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）から入手可能なキャブ−オー−シル（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ）（登録商標）又はデグッサ社（Ｄｅｇｕｓｓａ）から入手可能なエーロジル（Ａｅｒｏｓｉｌ）２００（登録商標）である。α化デンプンは、カラーコン社から入手可能なスターチ１５００（登録商標）である。ナトリウムデンプングリコラートは、ペンウエスト・ファーマシューティカルス社（Ｐｅｎｗｅｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）から入手可能なエクスプロタブ（Ｅｘｐｌｏｔａｂ）（登録商標）である。
【００３４】
アジスロマイシン一水和物、α化デンプン、微結晶性セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム及びコロイド状二酸化ケイ素を、ＰＭＡ高剪断ミキサー内で約５分間混合して、プレミックスを形成した。このプレミックスに水を添加し、ＰＭＡ高剪断ミキサー内で約１０分間混合した。湿潤顆粒を排出し、トレーの上に置き、これを５５℃で約１２時間オーブン内に置いた。
【実施例２】
【００３５】
安定化アジスロマイシン一水和物錠剤の製造
実施例１に於いて製造した顆粒を、篩＃７５を取り付けたクアドロ社ミルを使用して粉砕した。ナトリウムデンプングリコラートを、この顆粒と、タンブルブレンダーを使用して混合した。ステアリン酸マグネシウムを、この顆粒と、タンブルブレンダーを使用して混合した。この顆粒を、ロータリー高速度錠剤プレスを使用して圧縮して、錠剤を形成し、この錠剤をオパドライＡＭＢで被覆した。
【実施例３】
【００３６】
アジスロマイシン一水和物顆粒の不純物分析
実施例１に記載した手順に従って製造した湿潤顆粒を、トレーの上に置き、これを５５℃でオーブン内に置いた。６個のサンプルを異なった時間で採り、水分含有量をオハウス（ＯＨＡＵＳ）天秤を使用して決定した。それぞれのサンプルの水／水分含有量は、顆粒の全重量基準で３．３から１２．５重量％で変化した。このサンプルをガラス瓶内に貯蔵し、密封し、５０℃でオーブン内に置いた。８日後に、サンプルをオーブンから取り出し、不純物の量及び種類を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって決定した。
【００３７】
サンプル溶液を、アジスロマイシン一水和物から新しく製造し、カラムの中に注入した。不純物のパーセンテージを、積分器出力から計算した。ＨＰＬＣシステムの性能を、アジスロマイシン一水和物の標準化溶液を使用して試験した。
【００３８】
３種の不純物が同定され、それぞれのサンプル中で全アジスロマイシン一水和物のパーセンテージとして測定された。不純物Ｉは０．４７の相対保持時間を有し、不純物ＩＩは０．５５の相対保持時間を有していた（−Ｎ−デメチル−Ｎ−オキシド）。不純物ＩＩＩは０．８６の保持時間を有していた（Ｎ−デメチル）。結果を表１に要約する。
【００３９】
【表２】
【００４０】
表１中の結果は、アジスロマイシン一水和物が、水含有量が５．５から１２．４重量％の範囲内に維持されているという条件で、良好な化学安定性を有することを示している。
【実施例４】
【００４１】
アジスロマイシン一水和物顆粒の製造
【００４２】
【表３】
【００４３】
アジスロマイシン一水和物、α化デンプン、微結晶性セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム及びコロイド状二酸化ケイ素を、ＰＭＡ高剪断ミキサー内で約５分間混合して、プレミックスを形成した。このプレミックスに水を添加し、ＰＭＡ高剪断ミキサー内で約１０分間混合した。湿潤顆粒を排出し、トレーの上に置き、これを５５℃で約１２時間オーブン内に置いて、６から７％のＬＯＤ又は水含有量を達成した。
【００４４】
この顆粒を、篩＃７５を取り付けたクアドロ社ミルを使用して粉砕した。ナトリウムデンプングリコラートを、この顆粒と、タンブルブレンダーを使用して混合した。ステアリン酸マグネシウムを、この顆粒と、タンブルブレンダーを使用して混合した。
【実施例５】
【００４５】
アジスロマイシン一水和物顆粒（６００ｍｇ）が６から７％の平衡水分含有量に達する、相対湿度の決定
６から７％の水含有量を有する、実施例４で製造した顆粒を、サーフェース・メジャーメント・システムズ社（Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ）（英国ロンドン）によって供給される、自動水分天秤、ＤＶＳ−１０００内に置いた。この実験を通して、２５℃のインキュベーター温度を維持した。丸底石英パンの中に秤量した約５０ｍｇの顆粒を使用して、水分収着−脱着等温線を生じさせた。湿度プログラムは、１０％ＲＨ段階で増加して、０％ＲＨで出発して、９０％ＲＨで終わり、０％ＲＨに戻った。５分間間隔当たり０．００１重量％の平衡規準（ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ ｃｒｉｔｅｒｉａ）を使用した。
【００４６】
図面を参照して、図１は、アジスロマイシン一水和物顆粒の水分収着−脱着等温線を示すグラフである。図１は、この顆粒が、顕著なヒステリシス無しに、水を取得し、失うことを示している。更に、顆粒が６から７％水分の間で平衡になる相対湿度は、約６０％ＲＨである。
【実施例６】
【００４７】
アジスロマイシン一水和物顆粒（６００ｍｇ）への湿度の影響の評価
実施例４に於いて製造したアジスロマイシン一水和物顆粒の約５０ｍｇを、６０％ＲＨで平衡化し、平衡の際、湿度を１０％まで低下させた。顆粒は、０．００１％の平衡規準が適合するまで、この湿度で保持された。次いで、サンプル湿度を６０％ＲＨまで上昇させた。このスケジュールを、５％ＲＨ増分で、３０％ＲＨから７０％ＲＨまで繰り返した。それぞれの相対湿度の間で、サンプルを、乾燥時の目標損失又は約６．３％の水含有量に戻すために、６０％ＲＨ平衡段階を挿入した。
【００４８】
図面を参照して、図２は、本実施例に於けるスケジュール設定形に従った、アジスロマイシン一水和物顆粒についてのＬＯＤパーセント対時間を示すグラフである。図２は、顆粒が、約３０分間以内に、これらの所望の平衡水分含有量に平衡化されたこと及び湿度が低いほど、顆粒が、この湿度にまで平衡化するために必要とした時間が長くなることを示している。この顆粒の平衡水分含有量を表２に要約する。
【００４９】
【表４】
【００５０】
水分損失の劇的影響を更に示すために、水分損失データの最初の１０分間を、時間に対してプロットした。それぞれの直線の勾配は、水分損失（又は吸収）の速度を決定するための回帰分析（Ｒ２は、０．９８７から０．９６１の範囲である）を使用して計算した。この速度を表３に要約する。表３は、この顆粒が１０％ＲＨで急速に水を損失することを示している。この速度は、０．１２７％／分であると決定された。
【００５１】
【表５】
【００５２】
図面を参照して、図３は、異なった湿度レベルに暴露した際の、アジスロマイシン一水和物顆粒についてのＬＯＤパーセント対時間を示すグラフである。
【００５３】
従って、表２及び３並びに図２及び３に於ける結果は、アジスロマイシン一水和物顆粒中の６％と７％との間の水含有量又はＬＯＤを維持するために、製造運転の間に、４０％ＲＨと７０％ＲＨとの間の湿度範囲を維持しなくてはならないことを示している。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】アジスロマイシン一水和物顆粒の水分収着−脱着等温線を示すグラフ。
【図２】アジスロマイシン一水和物顆粒についての乾燥時損失（ＬＯＤ）パーセント対時間を示すグラフ。
【図３】異なった湿度レベルに暴露した際の、アジスロマイシン一水和物顆粒についてのＬＯＤパーセント対時間を示すグラフ。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アジスロマイシン一水和物及び少なくとも１種の賦形剤を含有する安定化アジスロマイシン組成物の製造方法であって、この組成物を、約２５℃の温度で約４０％から約７０％相対湿度に、組成物の全重量基準で約６から約７重量パーセントの水含有量を有する安定なアジスロマイシン一水和物組成物を形成するために十分な時間暴露することを含む、前記方法。
【請求項２】
水含有量が、組成物の全重量基準で約６．６重量パーセントである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
（ｉ）アジスロマイシン一水和物を少なくとも１種の賦形剤と、ミキサー内で混合して、プレミックスを形成する工程、
（ｉｉ）工程（ｉ）で形成されたプレミックスに十分な水を添加し、混合して、湿潤顆粒を形成する工程、並びに
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で形成された湿潤顆粒を、組成物の全重量基準で約６から約７重量パーセントの水含有量を有するアジスロマイシン一水和物組成物を形成するために十分な温度及び時間で乾燥する工程を含み、
工程（ｉ）及び（ｉｉ）の間約２５℃の温度で相対湿度が約４０％から約７０％に維持される、安定化アジスロマイシン組成物の製造方法。
【請求項４】
アジスロマイシン一水和物及び少なくとも１種の賦形剤を含有する安定化アジスロマイシン組成物であって、この組成物を、約２５℃の温度で約４０％から約７０％相対湿度に、組成物の全重量基準で約６から約７重量パーセントの水含有量を有する安定なアジスロマイシン一水和物組成物を形成するために十分な時間暴露することを含む方法によって製造される、前記組成物。
【請求項５】
アジスロマイシン一水和物及び少なくとも１種の賦形剤を含有する安定化アジスロマイシン組成物であって、
（ｉ）アジスロマイシン一水和物を少なくとも１種の賦形剤と、ミキサー内で混合して、プレミックスを形成する工程、
（ｉｉ）工程（ｉ）で形成されたプレミックスに十分な水を添加し、混合して、湿潤顆粒を形成する工程、並びに
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で形成された湿潤顆粒を、組成物の全重量基準で約６から約７重量パーセントの水含有量を有するアジスロマイシン一水和物組成物を形成するために十分な温度及び時間で乾燥する工程を含み、工程（ｉ）及び（ｉｉ）の間約２５℃の温度で相対湿度が約４０％から約７０％に維持される方法によって製造される、前記組成物。
【請求項６】
アジスロマイシン一水和物が、約３０から約８５重量パーセントの量で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
酸化防止剤を本質的に含有しない、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
アジスロマイシン組成物が、錠剤、顆粒剤、糖衣錠、硬質又は軟質カプセル剤、散剤、多粒子剤及びこれらの組み合わせからなる群から選択された経口剤形の形状である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
経口剤形が錠剤である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
容器及び請求項１に記載の方法に従って製造された安定化アジスロマイシン組成物を含む、治療パッケージ。
【請求項１】
アジスロマイシン一水和物及び少なくとも１種の賦形剤を含有する安定化アジスロマイシン組成物の製造方法であって、この組成物を、約２５℃の温度で約４０％から約７０％相対湿度に、組成物の全重量基準で約６から約７重量パーセントの水含有量を有する安定なアジスロマイシン一水和物組成物を形成するために十分な時間暴露することを含む、前記方法。
【請求項２】
水含有量が、組成物の全重量基準で約６．６重量パーセントである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
（ｉ）アジスロマイシン一水和物を少なくとも１種の賦形剤と、ミキサー内で混合して、プレミックスを形成する工程、
（ｉｉ）工程（ｉ）で形成されたプレミックスに十分な水を添加し、混合して、湿潤顆粒を形成する工程、並びに
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で形成された湿潤顆粒を、組成物の全重量基準で約６から約７重量パーセントの水含有量を有するアジスロマイシン一水和物組成物を形成するために十分な温度及び時間で乾燥する工程を含み、
工程（ｉ）及び（ｉｉ）の間約２５℃の温度で相対湿度が約４０％から約７０％に維持される、安定化アジスロマイシン組成物の製造方法。
【請求項４】
アジスロマイシン一水和物及び少なくとも１種の賦形剤を含有する安定化アジスロマイシン組成物であって、この組成物を、約２５℃の温度で約４０％から約７０％相対湿度に、組成物の全重量基準で約６から約７重量パーセントの水含有量を有する安定なアジスロマイシン一水和物組成物を形成するために十分な時間暴露することを含む方法によって製造される、前記組成物。
【請求項５】
アジスロマイシン一水和物及び少なくとも１種の賦形剤を含有する安定化アジスロマイシン組成物であって、
（ｉ）アジスロマイシン一水和物を少なくとも１種の賦形剤と、ミキサー内で混合して、プレミックスを形成する工程、
（ｉｉ）工程（ｉ）で形成されたプレミックスに十分な水を添加し、混合して、湿潤顆粒を形成する工程、並びに
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で形成された湿潤顆粒を、組成物の全重量基準で約６から約７重量パーセントの水含有量を有するアジスロマイシン一水和物組成物を形成するために十分な温度及び時間で乾燥する工程を含み、工程（ｉ）及び（ｉｉ）の間約２５℃の温度で相対湿度が約４０％から約７０％に維持される方法によって製造される、前記組成物。
【請求項６】
アジスロマイシン一水和物が、約３０から約８５重量パーセントの量で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
酸化防止剤を本質的に含有しない、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
アジスロマイシン組成物が、錠剤、顆粒剤、糖衣錠、硬質又は軟質カプセル剤、散剤、多粒子剤及びこれらの組み合わせからなる群から選択された経口剤形の形状である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
経口剤形が錠剤である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
容器及び請求項１に記載の方法に従って製造された安定化アジスロマイシン組成物を含む、治療パッケージ。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公表番号】特表２００７−５１０６３３（Ｐ２００７−５１０６３３Ａ）
【公表日】平成１９年４月２６日（２００７．４．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３７２６６（Ｐ２００６−５３７２６６）
【出願日】平成１６年１１月５日（２００４．１１．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１２５６６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４４８３４
【国際公開日】平成１７年５月１９日（２００５．５．１９）
【出願人】（３０５００８０４２）サンド・アクチエンゲゼルシヤフト (54)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年４月２６日（２００７．４．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１１月５日（２００４．１１．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１２５６６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４４８３４
【国際公開日】平成１７年５月１９日（２００５．５．１９）
【出願人】（３０５００８０４２）サンド・アクチエンゲゼルシヤフト (54)
【Ｆターム（参考）】
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