局所適用される凝血材料
【課題】血管外、特に組織の表面が破壊された場所での血流を伴う傷における凝血の増強のための組成物、系、物品及び方法の提供。
【解決手段】血液が存在する動物の傷の上での凝血塊の形成を増強するための方法であって、約０．５〜１０００マイクロメーターの平均直径寸法を有する多孔性粒子を、血液が存在する前記傷の少なくとも一部に対し適用する段階、凝血が前記傷で開始している間、前記多孔性粒子を前記傷中の血液と接触したまま留める段階、を含んで成る方法。
【解決手段】血液が存在する動物の傷の上での凝血塊の形成を増強するための方法であって、約０．５〜１０００マイクロメーターの平均直径寸法を有する多孔性粒子を、血液が存在する前記傷の少なくとも一部に対し適用する段階、凝血が前記傷で開始している間、前記多孔性粒子を前記傷中の血液と接触したまま留める段階、を含んで成る方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の背景
本発明は、特に傷に由来する表面の、暴露された領域、及び開いた領域上での凝血塊の形成による、出血の減少のための組織（内部組織及び外部組織の両方）に対する局所適用の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
技術背景
外傷とそれに付随する出血は、動物を悩ませる最も一般的な怪我である。引っかき傷、切り傷、擦り傷、裂傷、刺し傷並びに組織の層、特に皮膚の損傷の他の種類は、それぞれが保護組織及び血管の損傷を招き、血液をその正常な通路の外側に流れるように作用する。出血は、怪我によって引き起こされた外傷の付随的効果に由来する損傷に対する防御の第一線を提供する。血液の流れは傷から流出した材料を洗浄し、そして血液が凝血して傷の領域を塞ぐ。外傷を負った領域に由来する血流によって、傷から洗浄される材料の型は、傷を引き起こした任意な外来の対象によって傷の領域に導入される外来の材料を含む。その様な外来の材料は、生物学的な種類のもの、例えば細菌及びウイルス並びに無機的な種類のもの、例えば粒子を含む。凝血はまた、傷の領域への材料の移動を防ぎ、そしてその結果動物の身体への移動を防ぎ、傷に最初に導入された材料が血流によって大量に除去され、又は減少した後であっても、傷のその後の感染の恐れを低下させる。
【０００３】
凝血は、傷を治癒する、短期及び長期、その両方の過程にとって必須である。短期の場合、傷が血流によって部分的にきれいにされた後、凝血はこれらの除去された材料を罠に掛け、それらが容易に傷に再侵入しないようにする。凝血はまた血流を停止させ、過剰な血液の損失を起こらないようにする。長期の場合、凝血塊は傷を固定し、更なる組織の外傷（例えば、当該領域の収縮によるもの）を減少させ、そして凝血塊は、傷に進入し、そして血流に進入して感染を引き起こす生物学的材料の能力を低下させる。
【０００４】
凝血は複雑な生物学的過程であり、そして一連の有機的／生物学的化学的反応が傷を保護する最終的な効果を引き起こすように特異的な順番で起こらねばならない、カスケード過程の１つとして分類される。一般的な用語において、血流が発生した単純な傷における事象は、次の反応経路として説明することができ、
ここで、
a)血液細胞が傷の領域内に漏れだし、
b)血管が傷の領域において通常収縮し、血流が減少し、
c)血液中の血小板が凝集し、そして損傷した部位において組織に接着し、小さな血管を塞ぎもし、
d)血小板はまた、コラーゲン、リン脂質、及び組織因子（凝血塊の形成を刺激する脂質含有タンパク質又はリポタンパク質）と相互作用し、
e)血小板が崩壊し、そしてトロンボプラスチン、セリンプロテアーゼによって通常触媒される一連の反応又は反応のカスケードを活性化するリン脂質及びタンパク質のほとんど定義されていない混合物、を放出し、
f)血小板は、フィブリンが結合して湿った凝血塊の第１段階を形成する核を提供し、そして次に凝血塊の次の成熟を提供してしっかりとした凝集性の塊を形成し、
g)組織を形成する細胞、線維芽細胞が傷に接近し、そして湿った凝血塊に付随し、当該領域を強化し、
h)凝血塊は通常蒸発的な過程を介して脱水するが、組織内への液体の吸収も多少見られ、
i)食細胞（白血球）が傷の領域内に移動し、微生物、細胞性の残骸及び任意な外来の物質を取り込み、そして
j)傷の縁に位置する表皮細胞が分裂し、そして傷に架かる橋を構築する。
【０００５】
凝血過程に関与する実際の化学的且つ生物学的な過程は、極めて複雑であり、且つ精巧なものである。当該過程は非常に選択的なものでなければならず、非常に厳密な条件下でのみ凝血塊が形成される。そのため、凝血塊の形成は、凝血自体が危険であり、静脈炎及びある型の発作を招く循環系では起こらない。
【０００６】
傷の管理及び傷のための凝血の増強は、長年にわたり多くの異なる経路が採用されている。少なくとも一部分、傷の型及びその重症度に依存して、傷の管理にとって利用可能な様々な異なる方法論が存在している。傷の領域の洗浄後の、わずかに出血している傷の管理のための、２つの最も一般的且つ有効な処置は、傷の領域に対する直接的な加圧及び傷の面に対する吸収性の包帯の局所適用を含む。直接的又は二次的感染の減少を保証するために、全ての傷の管理は、洗浄及び傷の領域に対する抗菌剤の適用を含む。この洗浄段階後、他の方法が続くこともある。直接的な加圧は、手による加圧又はライトラッピング(light wrapping)によって通常成立する。滅菌したものが傷の周囲に据えられ、そして圧力は、滅菌したもの（例えば、線維、例えばガーゼ、綿の玉、包帯、又は他の利用可能なもの、好ましくは滅菌した、又は少なくとも洗浄した線維）を介して適用される。圧力は、血流を減少させ、その中に運ばれた、最も高含量の外来物質を有する最初の血流を多少吸収し、そして血液の移動を安定化するために、領域内の血管が閉じるのを補助するように働き、その結果凝血が開始する猶予を与える。傷に対する包帯の適用は、過剰な血流を吸収し、外来物質の導入に対して傷を覆う長期間の障壁を提供し、依然として壊れやすい凝血塊を保護し（最初の２０時間それを脱水せしめる）、そして恐らくは抗菌材料を傷の表面へと運び、そして維持するために働く。
【０００７】
Errede等.(米国特許第４，３７３，５１９号）は、構造内に吸収性粒子を有し、凝血装置又は凝血組成物を有さない創傷被覆剤を提供する。多孔性粒子は、Erredeによって凝血剤として認識すらされていないが、単なる吸収性材料に過ぎない（第４段、第７〜６６行）。若干多孔性であるか、そうでない、あらゆる材料が吸収性材料として使用され得る（第４段、第４４〜６６行）。Erredeによって提供された被覆剤の性能の機能的説明は、「傷を覆う固い瘡蓋の形成しやすさを低下させる」とされている（第２段、第２０〜２９行）。更に、「吸収性粒子はPTFE線維に徹底的にからませられ、その結果事実上全ての粒子が当該線維に含まれ、そして湿った状態又は乾燥した状態で抜け落ちない」（第２段、第３０〜３５行）。
【０００８】
レーザーの単独での使用、又は局所的に適用されるパッチ材料（例えば、動物の組織から作られたエラスチンパッチ）と組み合わせた使用は、出血している傷、内部の傷及び外部又は局所的な傷のいずれの実地処置に関して示唆されている。このことは、具体的に実地処置として、特に軍隊、警察、消防署、及び救助活動団体のために示唆されている。それらによるレーザーは、血管及び器官の傷を焼灼し、そして塞ぎ、そしてパッチが当該領域のために追加の構造的支持体を提供することがある。
http://detnews.com/96/discover/9701/05/12300058.htm.
【０００９】
多くの民間療法が擦り傷に適用されているが、開放創の処置には適用されていない。例えば、www://.drchristopher.com/ail/abrasio3.htmは、皮膚が破壊された擦り傷にとって特異的な天然材料の処置の使用を示唆している。天然の漢方薬は、カモジグサのクロロフィル、コンフリー、膏薬（コンフリー、マシュマロ、マリーゴールド、ミツロウ及び油）、没薬、プランテイン（バナナも周知である）、及び粉末トウガラシを含む。これらの材料は、擦り傷領域に直接適用されることがあり、又は漢方の擦り傷の処置材料を保持することが示唆される、しばしば湿った別の表面上で実施されることもある。アジアの家庭治療法は、痛みを消し、血流及び血(chi)の流れを刺激し、そして凝血塊及び痣を取り除くために適用されるチンキ療法であるDit Da Jao（「Iron Wine」）を含む。チンキは粉末状の薬草及びアルコールから作られ、濾しとった薬草の残りを捨て、そして液体のチンキが傷ついた表面に適用される。使用され得る薬草は、アルニカの花、コンフリー、オオアザミ、ヒドラスチスの根、ショウガの根、ミルラ、サルサパリラの根、及びマンサクを含む(http://www.aikidofaq.com/n_section51.html)。
【００１０】
傷の管理のためのより新規な技術は、傷の領域を覆う化学包帯、又は事実上のポリマーフィルム形成材料の使用を含む。この技術は、傷の表面に対する液体粘着剤（例えば、シアノアクリレート接着剤、ゼラチン性接着剤、及びUV回復性ポリマー）の完全には洗練されていない適用としてなおも存在している。１９９８年、唯一第二の液体接着剤が、凝血の増強に加え、ひと針の縫合糸(stitch)としての使用についてのFDAの承認を受け、当該接着剤は見かけ上ホルムアルデヒド含有シアノアクリレートを含んで成る。この接着剤はClosure Medical CorporationのDermaBond（登録商標）であり、これはBaxter HealthCare CorporationのTisseel（登録商標）の代替物として使用され、天然において血液を凝血塊にする２つの血液タンパク質から作られる。シアノアクリレートは、皮膚を刺激する強い傾向を有しており、そして、ほぼ一般的である、アクリレート及びホルムアルデヒドに対して過敏症の患者についての使用に対する標準的な推奨を支援している。特異な血液タンパク質から作られるHealthCare CorporationのTisseel（登録商標）は製造するのに比較的費用がかかる。更に、ヒト又は動物由来のタンパク質組成物の使用は、感染物質、例えば肝炎ウイルス、ヒト免疫不全(HIV)ウイルス、又はプリオン、例えば狂牛病（ウシ海綿状脳症）及び他の疾患と関連づけられているものによる汚染の危険性を伴う。Cryoseal（登録商標）の凝血系は寒冷沈降したAHF中に存在する創傷治癒タンパク質を有する寒冷沈降型の粘着剤である。このことは、例えばフィブリン接着剤を含む傷の閉合系としての、手術室の床に設置する熱力学装置の使用について示唆している。
【００１１】
傷の管理問題に対しての代替溶液の発見は常に所望とされている。
【発明の概要】
【００１２】
本発明の要約
血管外、特に組織の表面が破壊された場所での血流を伴う傷における凝血の増強のための組成物、系、物品及び方法を記載する。当該系は液状の血液に覆われた傷の表面に適用される、生物学的に許容される、多孔性粒子（所望とされる効果にとって適当なサイズのものから選択された孔を有する）から成る。表面上若しくはその内側を自由に流動し、又は表面上若しくはその内側に充填され、又は拘束された粒子材料の孔の性質は、傷の表面の内側又はその上の血液の凝血を増強する。化学又は生化学物質、例えば追加の凝血物質、治療物質、抗生物質、凝血強化物質（例えば線維構造材料）等は、任意に多孔性粒子上、それと一体となって、又はその内側に含まれることがある。多孔性粒子の凝血物質が動物に使用される場合、動物の患者に対する穏やかな忌避材料（毒性のないもの）を、適用した粒子材料中に含めてもよい。これにより、獣医学的な処置についての一般的な問題である、動物が治癒の間に傷をいじらないことが保証される。当該粒子は、天然及び人工、その両方の有機物、金属、無機物、セラミックス等の様な様々な材料を含んで成ることがある。孔のサイズ分布は通常の範囲内にあることが通常好ましく、そしてこの範囲は各動物又は各症状によって変化することがあるが、粒子の使用に依存して、通常約０．５〜１０００マイクロメーター又は１〜１０００マイクロメーター、又は５〜５００マイクロメーターの範囲内である。
【００１３】
本発明の詳細な説明
動物、例えば鳥類及び爬虫類における血液の凝血の増強に使用され得る組成物は、血液が液体又は部分的に凝血した状態にある場合（例えば、凝血物質が湿っているか、又は当該粒子によって湿らされている場合）、傷に適用される多孔性粒子材料を含んで成る。当該粒子は、自由流動性粒子の粉末、粒子の乾式スプレー、粒子の湿式スプレー又はエアロゾルとして、担体の表面上で粒子と会合するもの（例えば、ウェブ、テープ、線維、フォーム、網状フォーム、又はフィルム）として、そのいずれかで傷の領域に適用されることがあり、その結果当該粒子は傷の中の血液と直接接触する。当該多孔性粒子は、当該粒子と一緒に、任意に常用の凝血物質を含むことがある。当該粒子の適用は、好ましくは、傷の部位にある血液と、凝血粒子との間に、任意の非凝血性の中間フィルム又は材料を用いること無しに血流との直接的な接触を可能にするべきものである。例えば、当該粒子は、傷に面する表面を有するフィルムの表面上に使用され得る。その配置において、血液は傷の部位で凝血する。他方では、非常に厚いが多孔性のフィルムが使用され、そして血液が当該フィルム（例えば0.1mm超の厚さ）の孔を介して流れ、当該フィルムの裏面にある多孔性の凝血粒子に達した場合、凝血塊は傷の部位の上で発生せず、そして凝血の利益は得られない。これは凝血塊増強粒子にとって有効又は有利な位置ではない。中間の、且つ許容される構造（しかしあまり好ましくない）は、当該粒子を薄く、軽く、線維性で、湿潤性の塊の中に位置せしめ、その結果当該粒子は凝血を増強し、線維は凝血し、そして強化された凝血塊の領域内に留まる。当該線維はまた、任意の材料（例えば抗生物質）を傷の部位に運ぶのを補助するために使用され得る。このことは、当該線維が親水性であって、血液と良好になじむ事を要求する。この最後の形式の所望な材料の１つの型は、少なくとも３０％の多孔率を有する線維を有し、本発明の実施における使用のために記載した凝血塊増強粒子で充填された多孔性部分を有する繊維、不織布又はニット繊維のシート（例えば1mm未満の厚さ、例えば0.05〜0.5mm、又は0.1〜0.5mmの厚さ）を有するだろう。生地が十分薄い場合（例えば、約0.5mm未満）、当該粒子は生地の構造内に取り込まれ、あるいは線維性材料のファイバー、フィラメント、又はヤーンと結合され得る（使用する任意の結合剤で粒子の孔を完全に充填しないように注意すること）。生地が厚いほど、当該粒子は、当該粒子が傷の外側又は内側での凝血を増強し又は引き起こすように傷の部位と直接接触することを保証すべく、生地の面に有意な部分を提供しなければならない。
【００１４】
当該粒子は通常約１〜１０００マイクロメーター、又は１〜５００マイクロメーターのサイズを有してもよいが、当該サイズは、特定の使用又は患者の型に適合させるために、そして任意に選択されたサイズを有する粒子を支持するための担体の能力に依存して、当業者によって変更され得る。本発明の実施において有用な具体的な材料の例は、多糖類、セルロース誘導体、ポリマー（天然及び合成）、無機性酸化物、セラミックス、ゼオライト、ガラス、金属、及び複合体のクラス内のものに由来する多孔性材料を含んで成る。好ましい材料は、当然無毒のものであり、そして滅菌された購入品として提供される。多糖類が好ましいのは、それらの入手が容易で安価であるためである。多孔性粒子の多糖類は、デンプン、セルロース及び／又はペクチンとして提供され、そしてキチンも使用され得る（例えばエビ、カニ及びロブスター由来の動物源のもの）。糖類とタンパク質（糖タンパク質、特に糖レクチンを形成する）又は脂質（糖脂質）のいずれかとの会合物として記載されるグリコサッカライド又は複合糖質も有用である。これらの複合糖質は、細胞膜中にオリゴマーの糖タンパク質として出現する。いずれにせよ、全ての有用な材料が、血液及び低分子量の血液成分を表面上に吸着せしめ、そして／あるいは粒子の表面へと吸収せしめるのに十分なほど多孔性でなければならない。粒子全体の多孔性は、単に粒子の表面をエッチングし、又は表面を粗くするよりもむしろ、しばしば更に望ましいことであり、そして粒子の製造初期に当該粒子において更に容易に達成される。
【００１５】
セラミック材料は、無機性酸化物、例えばシリカ、二酸化チタン、酸化ジルコニウム、酸化亜鉛、酸化スズ、酸化鉄、酸化セシウム、酸化アルミニウム及び他の金属、アルカリ土類金属、遷移金属、又は半金属化学元素の酸化物、並びにそれらの混合物、のコロイド性分散物の焼結、ゾル−ゲル縮合又は脱水から提供されうる。無機性酸化物粒子の初期の分散サイズ又はゾルサイズの選択によって、脱水速度、脱水が起こる温度、組成物内の剪断速度、及び脱水期間、粒子の多孔性及びそれらのサイズは、当業者によって容易に調節され得る。この型の粒子の多孔性は、個々の粒子の孔よりもむしろ、粒子の凝集の多孔性に基づくことがある。
【００１６】
セルロース性粒子について、天然セルロース又は合成セルロース（酢酸セルロース、酪酸セルロース、プロピオン酸セルロース等を含む）は、米国特許第５，８１７，３８１号に記載の技術及び、セルロースを基にした材料の多孔性粒子、ファイバー及びマイクロファイバーを提供しうる、その中に記載されている他のセルロース組成物を処理する方法に従い急増し、又は拡張され得る。セルロース又は他の組成物の、多孔性材料が特定の適用にとって大きすぎると思われるサイズを有する場合、当該粒子は適当なサイズまで粉砕(grind)又はミル粉砕(milling)され得る。これは、直接的な乳鉢と乳棒によるミル粉砕、ボールミル粉砕、破砕(crushing)（出来る限り全ての多孔性に力をかけない）、流動床の脱凝集及び粉砕(size reduction)、並びに任意な他の利用可能な物理的方法によって実施され得る。原材料のサイズが提供される粒子サイズよりも大きい場合、より小さな粒子は、平均粒子サイズが所望の範囲に収まるまで、結合剤又は粘着剤を用いて制御された剪断の条件下で、一緒に凝集され、又は結合され得る。
【００１７】
多孔性は、既知の製造技術、例えば１）異なる可溶性の材料を用いる共分散(codispersion)、そしてそれに続く更に可溶性の材料の分解、２）形成後に蒸発され又は他の場合には固体粒子から除去される液体成分による乳濁液又は分散液からの粒子形成、３）焼結し、又は融解した粒子間の多孔性が維持される、粒子の焼結、４）徐々に溶解する結合剤による粒子の結合、及び制御された量の結合剤の部分的な除去、５）一方の成分が他方の固体成分よりも容易に除去される、二成分の二層系の粒子の提供（熱分解、溶解、分解、化学反応、例えば化学的酸化、空気酸化、化学的分解等によるもの）、６）ファイバー、線維又は粒子の圧縮、及び異なるか又は具体的な組成物及び材料の型から多孔性を生じせしめるための他の既知の方法、によって多くの材料に加えられ得る。表面の多孔性が単に特定の凝血促進形式においてのみ必要とされる場合、表面のエッチング又は摩耗が所望の表面の多孔性を提供するのに十分なことがある。
【００１８】
特に望ましく、且つ商業的に利用可能な材料は、多糖類のビーズ、例えばPharmacia LabsからSephadex（登録商標）として入手可能なデキストランビーズを含んで成る。これらは通常、損傷した組織及び閉じた傷に由来する瘢痕組織の除去を助けるための表面の創傷清拭の補助として手術に使用される。この型の多孔性ビーズの適用（及び血で覆われた開いた傷に対する他の型の多孔性ビーズの適用）は、本発明の実施において、止血を促進し、そして凝血塊の形成を速め、そして血液の損失及び創傷領域の持続的な洗浄の必要性を低下させることが明らかとなっている。動脈、血管及び小さな毛細血管、軟組織、臓器（例えば肝臓、腎臓、肺及び脾臓）からの出血は、多くの場合、本発明に従う傷の上の血液部位への粒子又はビーズの直接適用によって、効果的に管理され、低下され、そして解消され得る。
【００１９】
多孔性粒子又は多孔性ビーズは、表面に直接適用され、又は所定の位置で圧力によって維持されうる。当該ビーズ又は粒子は、封じ込めの系上又はその中において自由に流動し、又は支持され得る。例えば、当該粒子は血液で覆われた傷の領域に対して適用される（例えば、傷の領域上の血液が多孔性粒子又は多孔性ビーズによって吸収され、又は吸着されうる部位と接触し、それを包み、それに粘着し、それを固定し、それに貼り付き、又は他の方法でそこに留まる）シート又はフィルムの表面に粘着されうる。当該粒子はまた、多孔性粒子又は多孔性ビーズがファイバー、線維、フィラメント又は自立構造の他の粒子の間に分散され、ネット、ウェブ、繊維又はシートの線維成分にからめられ、シート又はフィルム（傷と接触して血液の吸着及び吸収を可能にするように暴露された粒子を有するもの）、束の領域内で自由流動性粒子又はビーズを有する材料の束の中に埋め込まれ得る形態で提供され得る。しかしながら、当該構造の必須の効果は、傷の部位にある血液にビーズを適用するためのものでなければならず、そして血液を吸収して傷の部位から離すために傷の部位から血液を除去（例えば、吸収又は界面エネルギーによる）するためのものでなければならないことはない。用語「粒子」と「ビーズ」は、材料のサイズ、形状又は性能における任意な実質的な差異を表すことを意図するものではなく、そして本発明の実施における任意なはっきりとした差異を有するものとして断言されないが、単に別の用語に過ぎない。一方の用語のみの使用は、他の用語が、一方の用語が使用される文脈において同等に利用可能でないことを意図するものではない。多孔性粒子及び多孔性ビーズはまた、パッチ系の一部として、凝血が開始する前であっても、傷の周りに適合された集合物に対し高レベルの構造的な完全性及び強度を提供するために粒子と会合した線維のネットワークで提供されうる。これは、当該集合物が単に凝血を促進するというよりむしろ、ひと針の縫合糸の代わり又は真の傷が閉じる系として使用される場合に特に適している。
【００２０】
多孔性粒子は、追加であるが任意の凝血又は創傷処置材料又は成分と容易に会合され、あるいはそれらを坦持し得る。例えば、抗生物質、抗菌剤（特に熱帯の環境で適用される場合）、局所鎮痛薬、医薬、抗炎症剤、組織酵素阻害剤（例えば、凝血塊を弱める組織酵素の産生を減少させるε−アミノカプロン酸）等を有する多孔性粒子を提供することが望ましい。凝血を促進し、又は出血を調節する既存の材料として、特に、例えばトロンビン、フィブリノーゲン、フィブロネクチン及びXIII因子がある。しかしながら、使用され得る材料（動物由来のものを除く）の利点の１つとして、それらが上述の典型的な凝血又は創傷治療材料の様な動物の成分から作られないことにある。動物を基にした材料の場合、それら自身が感染源となり（例えば、ウイルス感染、海綿状脳症、アレルギー反応等）、又は動物を基にした材料の場合、局所的な実施と対立する（例えば、当該材料がブタ、ウシ又はウマの場合）潜在性が常にあるので、本発明の実施において容易に達成されうる、動物を基にした材料の回避が望ましい。
【００２１】
本発明の多孔性粒子及び多孔性ビーズにとって好ましい多糖成分は、しばしば架橋型多糖類、例えば架橋型デキストラン（ポリ［ベータ−１，６−無水グルコース］）から生成され得る。デキストランは高分子量の水溶性多糖である。これはヒトによって代謝されず、毒性がなく、そしてほとんどの動物、例えばほとんどのヒトの組織に十分に許容される。これは血漿の代替物として広範に使用されてきた。特に有用な多糖類の説明において具体的に言及したSephadex（登録商標）は、エピクロリヒドリン(epichlorihydrin)と架橋したデキストランを含んで成る。これらのビーズは、広範な孔のサイズを有する様々なビーズのサイズ（例えば、１０〜１００マイクロメーター）で入手可能である。およそ５〜７５％の体積の孔のサイズが商業的に入手可能であり、そして５〜８５％の体積にまで広げられ、又は上述したビーズの型のそれらの特性を有するものが製造され得ると考えられる。孔のサイズはまた、分子ふるいとして働くように調節されてもよく、孔のサイズは粒子又はビーズの最大直径の０．５％〜１５％であってもよい。Sephadex（登録商標）ビーズは、例えば約５，０００ダルトン〜約２００，０００ダルトンの異なる間隔で提供されるカットオフ分子を有するふるいとしての使用の間、分子の分子量カットオフのための、調節された孔のサイズを有するとして宣伝されている。例えば、具体的には７５，０００ダルトン超の分子量サイズのためのカットオフ値がある。これは、具体的に約１０〜４０ミクロンの粒子サイズを意味する。これらのビーズは素速く水を吸収し、それらの元の直径及び体積の数倍に膨張するだろう（例えば、それらの体積の１．２〜５倍ほど）。これらのビーズは米国特許第３，００２，８２３号及び第３，１０５，０１２号の技術に従い製造されうる。
【００２２】
実施例
ペット用のネコの爪に対する手術はかなりの出血をもたらすことがあり、予防策がとられない限りこの合併症を防ぐことはできない。一般に、第一関節の爪の除去後に、指の先に達する動脈は、縫合、手術用の接着剤の適用、又は他の適用可能な手段によって閉じられる。これらの常用の処置にも拘わらず、かなりの出血がしばしば爪の摘出に続き、このことはしばしば追加の獣医学的処置を必要とする。その様な出血を調節するためのシアノアクリレートベースの粘着剤の適用は、しばしば合併症として炎症及び肉芽腫の沈着を招く。次の実施例は、ネコの爪の摘出手術の分野における本発明の実施の有用性を示す。
【００２３】
ペット用のネコを麻酔し、そして標準的な方法の爪の摘出手術の準備をした。患者の準備は、当該手順の間の出血を防ぐための止血帯の適用に含めた。爪の摘出後、残された穴は、３，０００ダルトンの分子量をサイズ排除する、２０〜８０マイクロメーターの平均粒子サイズを有する架橋型デキストランビーズである、乾燥した、自由流動性のSephadex（登録商標）Ｇ−２５粉末(Pharmacia, inc.)を用いて埋められた。自由流動性のSephadex（登録商標）Ｇ−２５粉末は、プラスチックドロッパー（例えば、アイドロッパー）を用いて傷の穴に適用され、当該粉末は傷の穴にしっかりと加圧され、そしてしっかりとした加圧は傷の穴の粉末に対して約１分間維持された。当該手順の有効性は、１分後に止血帯をほどき、そして初期の傷に由来する何らかの出血を視認することによって試験した。ネコの四足のそれぞれの爪毎に当該手順を繰り返した。いずれの傷も重大な出血を全く示さなかった。担当の獣医は、当該手順は、当該手順の間の出血を制御するための手術用接着剤の使用に等しいか、又はそれより優れていると判断した。手術後、ネコは正常に回復し、手術部位の炎症又は肉芽腫の病変の徴候は見られなかった。
【技術分野】
【０００１】
本発明の背景
本発明は、特に傷に由来する表面の、暴露された領域、及び開いた領域上での凝血塊の形成による、出血の減少のための組織（内部組織及び外部組織の両方）に対する局所適用の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
技術背景
外傷とそれに付随する出血は、動物を悩ませる最も一般的な怪我である。引っかき傷、切り傷、擦り傷、裂傷、刺し傷並びに組織の層、特に皮膚の損傷の他の種類は、それぞれが保護組織及び血管の損傷を招き、血液をその正常な通路の外側に流れるように作用する。出血は、怪我によって引き起こされた外傷の付随的効果に由来する損傷に対する防御の第一線を提供する。血液の流れは傷から流出した材料を洗浄し、そして血液が凝血して傷の領域を塞ぐ。外傷を負った領域に由来する血流によって、傷から洗浄される材料の型は、傷を引き起こした任意な外来の対象によって傷の領域に導入される外来の材料を含む。その様な外来の材料は、生物学的な種類のもの、例えば細菌及びウイルス並びに無機的な種類のもの、例えば粒子を含む。凝血はまた、傷の領域への材料の移動を防ぎ、そしてその結果動物の身体への移動を防ぎ、傷に最初に導入された材料が血流によって大量に除去され、又は減少した後であっても、傷のその後の感染の恐れを低下させる。
【０００３】
凝血は、傷を治癒する、短期及び長期、その両方の過程にとって必須である。短期の場合、傷が血流によって部分的にきれいにされた後、凝血はこれらの除去された材料を罠に掛け、それらが容易に傷に再侵入しないようにする。凝血はまた血流を停止させ、過剰な血液の損失を起こらないようにする。長期の場合、凝血塊は傷を固定し、更なる組織の外傷（例えば、当該領域の収縮によるもの）を減少させ、そして凝血塊は、傷に進入し、そして血流に進入して感染を引き起こす生物学的材料の能力を低下させる。
【０００４】
凝血は複雑な生物学的過程であり、そして一連の有機的／生物学的化学的反応が傷を保護する最終的な効果を引き起こすように特異的な順番で起こらねばならない、カスケード過程の１つとして分類される。一般的な用語において、血流が発生した単純な傷における事象は、次の反応経路として説明することができ、
ここで、
a)血液細胞が傷の領域内に漏れだし、
b)血管が傷の領域において通常収縮し、血流が減少し、
c)血液中の血小板が凝集し、そして損傷した部位において組織に接着し、小さな血管を塞ぎもし、
d)血小板はまた、コラーゲン、リン脂質、及び組織因子（凝血塊の形成を刺激する脂質含有タンパク質又はリポタンパク質）と相互作用し、
e)血小板が崩壊し、そしてトロンボプラスチン、セリンプロテアーゼによって通常触媒される一連の反応又は反応のカスケードを活性化するリン脂質及びタンパク質のほとんど定義されていない混合物、を放出し、
f)血小板は、フィブリンが結合して湿った凝血塊の第１段階を形成する核を提供し、そして次に凝血塊の次の成熟を提供してしっかりとした凝集性の塊を形成し、
g)組織を形成する細胞、線維芽細胞が傷に接近し、そして湿った凝血塊に付随し、当該領域を強化し、
h)凝血塊は通常蒸発的な過程を介して脱水するが、組織内への液体の吸収も多少見られ、
i)食細胞（白血球）が傷の領域内に移動し、微生物、細胞性の残骸及び任意な外来の物質を取り込み、そして
j)傷の縁に位置する表皮細胞が分裂し、そして傷に架かる橋を構築する。
【０００５】
凝血過程に関与する実際の化学的且つ生物学的な過程は、極めて複雑であり、且つ精巧なものである。当該過程は非常に選択的なものでなければならず、非常に厳密な条件下でのみ凝血塊が形成される。そのため、凝血塊の形成は、凝血自体が危険であり、静脈炎及びある型の発作を招く循環系では起こらない。
【０００６】
傷の管理及び傷のための凝血の増強は、長年にわたり多くの異なる経路が採用されている。少なくとも一部分、傷の型及びその重症度に依存して、傷の管理にとって利用可能な様々な異なる方法論が存在している。傷の領域の洗浄後の、わずかに出血している傷の管理のための、２つの最も一般的且つ有効な処置は、傷の領域に対する直接的な加圧及び傷の面に対する吸収性の包帯の局所適用を含む。直接的又は二次的感染の減少を保証するために、全ての傷の管理は、洗浄及び傷の領域に対する抗菌剤の適用を含む。この洗浄段階後、他の方法が続くこともある。直接的な加圧は、手による加圧又はライトラッピング(light wrapping)によって通常成立する。滅菌したものが傷の周囲に据えられ、そして圧力は、滅菌したもの（例えば、線維、例えばガーゼ、綿の玉、包帯、又は他の利用可能なもの、好ましくは滅菌した、又は少なくとも洗浄した線維）を介して適用される。圧力は、血流を減少させ、その中に運ばれた、最も高含量の外来物質を有する最初の血流を多少吸収し、そして血液の移動を安定化するために、領域内の血管が閉じるのを補助するように働き、その結果凝血が開始する猶予を与える。傷に対する包帯の適用は、過剰な血流を吸収し、外来物質の導入に対して傷を覆う長期間の障壁を提供し、依然として壊れやすい凝血塊を保護し（最初の２０時間それを脱水せしめる）、そして恐らくは抗菌材料を傷の表面へと運び、そして維持するために働く。
【０００７】
Errede等.(米国特許第４，３７３，５１９号）は、構造内に吸収性粒子を有し、凝血装置又は凝血組成物を有さない創傷被覆剤を提供する。多孔性粒子は、Erredeによって凝血剤として認識すらされていないが、単なる吸収性材料に過ぎない（第４段、第７〜６６行）。若干多孔性であるか、そうでない、あらゆる材料が吸収性材料として使用され得る（第４段、第４４〜６６行）。Erredeによって提供された被覆剤の性能の機能的説明は、「傷を覆う固い瘡蓋の形成しやすさを低下させる」とされている（第２段、第２０〜２９行）。更に、「吸収性粒子はPTFE線維に徹底的にからませられ、その結果事実上全ての粒子が当該線維に含まれ、そして湿った状態又は乾燥した状態で抜け落ちない」（第２段、第３０〜３５行）。
【０００８】
レーザーの単独での使用、又は局所的に適用されるパッチ材料（例えば、動物の組織から作られたエラスチンパッチ）と組み合わせた使用は、出血している傷、内部の傷及び外部又は局所的な傷のいずれの実地処置に関して示唆されている。このことは、具体的に実地処置として、特に軍隊、警察、消防署、及び救助活動団体のために示唆されている。それらによるレーザーは、血管及び器官の傷を焼灼し、そして塞ぎ、そしてパッチが当該領域のために追加の構造的支持体を提供することがある。
http://detnews.com/96/discover/9701/05/12300058.htm.
【０００９】
多くの民間療法が擦り傷に適用されているが、開放創の処置には適用されていない。例えば、www://.drchristopher.com/ail/abrasio3.htmは、皮膚が破壊された擦り傷にとって特異的な天然材料の処置の使用を示唆している。天然の漢方薬は、カモジグサのクロロフィル、コンフリー、膏薬（コンフリー、マシュマロ、マリーゴールド、ミツロウ及び油）、没薬、プランテイン（バナナも周知である）、及び粉末トウガラシを含む。これらの材料は、擦り傷領域に直接適用されることがあり、又は漢方の擦り傷の処置材料を保持することが示唆される、しばしば湿った別の表面上で実施されることもある。アジアの家庭治療法は、痛みを消し、血流及び血(chi)の流れを刺激し、そして凝血塊及び痣を取り除くために適用されるチンキ療法であるDit Da Jao（「Iron Wine」）を含む。チンキは粉末状の薬草及びアルコールから作られ、濾しとった薬草の残りを捨て、そして液体のチンキが傷ついた表面に適用される。使用され得る薬草は、アルニカの花、コンフリー、オオアザミ、ヒドラスチスの根、ショウガの根、ミルラ、サルサパリラの根、及びマンサクを含む(http://www.aikidofaq.com/n_section51.html)。
【００１０】
傷の管理のためのより新規な技術は、傷の領域を覆う化学包帯、又は事実上のポリマーフィルム形成材料の使用を含む。この技術は、傷の表面に対する液体粘着剤（例えば、シアノアクリレート接着剤、ゼラチン性接着剤、及びUV回復性ポリマー）の完全には洗練されていない適用としてなおも存在している。１９９８年、唯一第二の液体接着剤が、凝血の増強に加え、ひと針の縫合糸(stitch)としての使用についてのFDAの承認を受け、当該接着剤は見かけ上ホルムアルデヒド含有シアノアクリレートを含んで成る。この接着剤はClosure Medical CorporationのDermaBond（登録商標）であり、これはBaxter HealthCare CorporationのTisseel（登録商標）の代替物として使用され、天然において血液を凝血塊にする２つの血液タンパク質から作られる。シアノアクリレートは、皮膚を刺激する強い傾向を有しており、そして、ほぼ一般的である、アクリレート及びホルムアルデヒドに対して過敏症の患者についての使用に対する標準的な推奨を支援している。特異な血液タンパク質から作られるHealthCare CorporationのTisseel（登録商標）は製造するのに比較的費用がかかる。更に、ヒト又は動物由来のタンパク質組成物の使用は、感染物質、例えば肝炎ウイルス、ヒト免疫不全(HIV)ウイルス、又はプリオン、例えば狂牛病（ウシ海綿状脳症）及び他の疾患と関連づけられているものによる汚染の危険性を伴う。Cryoseal（登録商標）の凝血系は寒冷沈降したAHF中に存在する創傷治癒タンパク質を有する寒冷沈降型の粘着剤である。このことは、例えばフィブリン接着剤を含む傷の閉合系としての、手術室の床に設置する熱力学装置の使用について示唆している。
【００１１】
傷の管理問題に対しての代替溶液の発見は常に所望とされている。
【発明の概要】
【００１２】
本発明の要約
血管外、特に組織の表面が破壊された場所での血流を伴う傷における凝血の増強のための組成物、系、物品及び方法を記載する。当該系は液状の血液に覆われた傷の表面に適用される、生物学的に許容される、多孔性粒子（所望とされる効果にとって適当なサイズのものから選択された孔を有する）から成る。表面上若しくはその内側を自由に流動し、又は表面上若しくはその内側に充填され、又は拘束された粒子材料の孔の性質は、傷の表面の内側又はその上の血液の凝血を増強する。化学又は生化学物質、例えば追加の凝血物質、治療物質、抗生物質、凝血強化物質（例えば線維構造材料）等は、任意に多孔性粒子上、それと一体となって、又はその内側に含まれることがある。多孔性粒子の凝血物質が動物に使用される場合、動物の患者に対する穏やかな忌避材料（毒性のないもの）を、適用した粒子材料中に含めてもよい。これにより、獣医学的な処置についての一般的な問題である、動物が治癒の間に傷をいじらないことが保証される。当該粒子は、天然及び人工、その両方の有機物、金属、無機物、セラミックス等の様な様々な材料を含んで成ることがある。孔のサイズ分布は通常の範囲内にあることが通常好ましく、そしてこの範囲は各動物又は各症状によって変化することがあるが、粒子の使用に依存して、通常約０．５〜１０００マイクロメーター又は１〜１０００マイクロメーター、又は５〜５００マイクロメーターの範囲内である。
【００１３】
本発明の詳細な説明
動物、例えば鳥類及び爬虫類における血液の凝血の増強に使用され得る組成物は、血液が液体又は部分的に凝血した状態にある場合（例えば、凝血物質が湿っているか、又は当該粒子によって湿らされている場合）、傷に適用される多孔性粒子材料を含んで成る。当該粒子は、自由流動性粒子の粉末、粒子の乾式スプレー、粒子の湿式スプレー又はエアロゾルとして、担体の表面上で粒子と会合するもの（例えば、ウェブ、テープ、線維、フォーム、網状フォーム、又はフィルム）として、そのいずれかで傷の領域に適用されることがあり、その結果当該粒子は傷の中の血液と直接接触する。当該多孔性粒子は、当該粒子と一緒に、任意に常用の凝血物質を含むことがある。当該粒子の適用は、好ましくは、傷の部位にある血液と、凝血粒子との間に、任意の非凝血性の中間フィルム又は材料を用いること無しに血流との直接的な接触を可能にするべきものである。例えば、当該粒子は、傷に面する表面を有するフィルムの表面上に使用され得る。その配置において、血液は傷の部位で凝血する。他方では、非常に厚いが多孔性のフィルムが使用され、そして血液が当該フィルム（例えば0.1mm超の厚さ）の孔を介して流れ、当該フィルムの裏面にある多孔性の凝血粒子に達した場合、凝血塊は傷の部位の上で発生せず、そして凝血の利益は得られない。これは凝血塊増強粒子にとって有効又は有利な位置ではない。中間の、且つ許容される構造（しかしあまり好ましくない）は、当該粒子を薄く、軽く、線維性で、湿潤性の塊の中に位置せしめ、その結果当該粒子は凝血を増強し、線維は凝血し、そして強化された凝血塊の領域内に留まる。当該線維はまた、任意の材料（例えば抗生物質）を傷の部位に運ぶのを補助するために使用され得る。このことは、当該線維が親水性であって、血液と良好になじむ事を要求する。この最後の形式の所望な材料の１つの型は、少なくとも３０％の多孔率を有する線維を有し、本発明の実施における使用のために記載した凝血塊増強粒子で充填された多孔性部分を有する繊維、不織布又はニット繊維のシート（例えば1mm未満の厚さ、例えば0.05〜0.5mm、又は0.1〜0.5mmの厚さ）を有するだろう。生地が十分薄い場合（例えば、約0.5mm未満）、当該粒子は生地の構造内に取り込まれ、あるいは線維性材料のファイバー、フィラメント、又はヤーンと結合され得る（使用する任意の結合剤で粒子の孔を完全に充填しないように注意すること）。生地が厚いほど、当該粒子は、当該粒子が傷の外側又は内側での凝血を増強し又は引き起こすように傷の部位と直接接触することを保証すべく、生地の面に有意な部分を提供しなければならない。
【００１４】
当該粒子は通常約１〜１０００マイクロメーター、又は１〜５００マイクロメーターのサイズを有してもよいが、当該サイズは、特定の使用又は患者の型に適合させるために、そして任意に選択されたサイズを有する粒子を支持するための担体の能力に依存して、当業者によって変更され得る。本発明の実施において有用な具体的な材料の例は、多糖類、セルロース誘導体、ポリマー（天然及び合成）、無機性酸化物、セラミックス、ゼオライト、ガラス、金属、及び複合体のクラス内のものに由来する多孔性材料を含んで成る。好ましい材料は、当然無毒のものであり、そして滅菌された購入品として提供される。多糖類が好ましいのは、それらの入手が容易で安価であるためである。多孔性粒子の多糖類は、デンプン、セルロース及び／又はペクチンとして提供され、そしてキチンも使用され得る（例えばエビ、カニ及びロブスター由来の動物源のもの）。糖類とタンパク質（糖タンパク質、特に糖レクチンを形成する）又は脂質（糖脂質）のいずれかとの会合物として記載されるグリコサッカライド又は複合糖質も有用である。これらの複合糖質は、細胞膜中にオリゴマーの糖タンパク質として出現する。いずれにせよ、全ての有用な材料が、血液及び低分子量の血液成分を表面上に吸着せしめ、そして／あるいは粒子の表面へと吸収せしめるのに十分なほど多孔性でなければならない。粒子全体の多孔性は、単に粒子の表面をエッチングし、又は表面を粗くするよりもむしろ、しばしば更に望ましいことであり、そして粒子の製造初期に当該粒子において更に容易に達成される。
【００１５】
セラミック材料は、無機性酸化物、例えばシリカ、二酸化チタン、酸化ジルコニウム、酸化亜鉛、酸化スズ、酸化鉄、酸化セシウム、酸化アルミニウム及び他の金属、アルカリ土類金属、遷移金属、又は半金属化学元素の酸化物、並びにそれらの混合物、のコロイド性分散物の焼結、ゾル−ゲル縮合又は脱水から提供されうる。無機性酸化物粒子の初期の分散サイズ又はゾルサイズの選択によって、脱水速度、脱水が起こる温度、組成物内の剪断速度、及び脱水期間、粒子の多孔性及びそれらのサイズは、当業者によって容易に調節され得る。この型の粒子の多孔性は、個々の粒子の孔よりもむしろ、粒子の凝集の多孔性に基づくことがある。
【００１６】
セルロース性粒子について、天然セルロース又は合成セルロース（酢酸セルロース、酪酸セルロース、プロピオン酸セルロース等を含む）は、米国特許第５，８１７，３８１号に記載の技術及び、セルロースを基にした材料の多孔性粒子、ファイバー及びマイクロファイバーを提供しうる、その中に記載されている他のセルロース組成物を処理する方法に従い急増し、又は拡張され得る。セルロース又は他の組成物の、多孔性材料が特定の適用にとって大きすぎると思われるサイズを有する場合、当該粒子は適当なサイズまで粉砕(grind)又はミル粉砕(milling)され得る。これは、直接的な乳鉢と乳棒によるミル粉砕、ボールミル粉砕、破砕(crushing)（出来る限り全ての多孔性に力をかけない）、流動床の脱凝集及び粉砕(size reduction)、並びに任意な他の利用可能な物理的方法によって実施され得る。原材料のサイズが提供される粒子サイズよりも大きい場合、より小さな粒子は、平均粒子サイズが所望の範囲に収まるまで、結合剤又は粘着剤を用いて制御された剪断の条件下で、一緒に凝集され、又は結合され得る。
【００１７】
多孔性は、既知の製造技術、例えば１）異なる可溶性の材料を用いる共分散(codispersion)、そしてそれに続く更に可溶性の材料の分解、２）形成後に蒸発され又は他の場合には固体粒子から除去される液体成分による乳濁液又は分散液からの粒子形成、３）焼結し、又は融解した粒子間の多孔性が維持される、粒子の焼結、４）徐々に溶解する結合剤による粒子の結合、及び制御された量の結合剤の部分的な除去、５）一方の成分が他方の固体成分よりも容易に除去される、二成分の二層系の粒子の提供（熱分解、溶解、分解、化学反応、例えば化学的酸化、空気酸化、化学的分解等によるもの）、６）ファイバー、線維又は粒子の圧縮、及び異なるか又は具体的な組成物及び材料の型から多孔性を生じせしめるための他の既知の方法、によって多くの材料に加えられ得る。表面の多孔性が単に特定の凝血促進形式においてのみ必要とされる場合、表面のエッチング又は摩耗が所望の表面の多孔性を提供するのに十分なことがある。
【００１８】
特に望ましく、且つ商業的に利用可能な材料は、多糖類のビーズ、例えばPharmacia LabsからSephadex（登録商標）として入手可能なデキストランビーズを含んで成る。これらは通常、損傷した組織及び閉じた傷に由来する瘢痕組織の除去を助けるための表面の創傷清拭の補助として手術に使用される。この型の多孔性ビーズの適用（及び血で覆われた開いた傷に対する他の型の多孔性ビーズの適用）は、本発明の実施において、止血を促進し、そして凝血塊の形成を速め、そして血液の損失及び創傷領域の持続的な洗浄の必要性を低下させることが明らかとなっている。動脈、血管及び小さな毛細血管、軟組織、臓器（例えば肝臓、腎臓、肺及び脾臓）からの出血は、多くの場合、本発明に従う傷の上の血液部位への粒子又はビーズの直接適用によって、効果的に管理され、低下され、そして解消され得る。
【００１９】
多孔性粒子又は多孔性ビーズは、表面に直接適用され、又は所定の位置で圧力によって維持されうる。当該ビーズ又は粒子は、封じ込めの系上又はその中において自由に流動し、又は支持され得る。例えば、当該粒子は血液で覆われた傷の領域に対して適用される（例えば、傷の領域上の血液が多孔性粒子又は多孔性ビーズによって吸収され、又は吸着されうる部位と接触し、それを包み、それに粘着し、それを固定し、それに貼り付き、又は他の方法でそこに留まる）シート又はフィルムの表面に粘着されうる。当該粒子はまた、多孔性粒子又は多孔性ビーズがファイバー、線維、フィラメント又は自立構造の他の粒子の間に分散され、ネット、ウェブ、繊維又はシートの線維成分にからめられ、シート又はフィルム（傷と接触して血液の吸着及び吸収を可能にするように暴露された粒子を有するもの）、束の領域内で自由流動性粒子又はビーズを有する材料の束の中に埋め込まれ得る形態で提供され得る。しかしながら、当該構造の必須の効果は、傷の部位にある血液にビーズを適用するためのものでなければならず、そして血液を吸収して傷の部位から離すために傷の部位から血液を除去（例えば、吸収又は界面エネルギーによる）するためのものでなければならないことはない。用語「粒子」と「ビーズ」は、材料のサイズ、形状又は性能における任意な実質的な差異を表すことを意図するものではなく、そして本発明の実施における任意なはっきりとした差異を有するものとして断言されないが、単に別の用語に過ぎない。一方の用語のみの使用は、他の用語が、一方の用語が使用される文脈において同等に利用可能でないことを意図するものではない。多孔性粒子及び多孔性ビーズはまた、パッチ系の一部として、凝血が開始する前であっても、傷の周りに適合された集合物に対し高レベルの構造的な完全性及び強度を提供するために粒子と会合した線維のネットワークで提供されうる。これは、当該集合物が単に凝血を促進するというよりむしろ、ひと針の縫合糸の代わり又は真の傷が閉じる系として使用される場合に特に適している。
【００２０】
多孔性粒子は、追加であるが任意の凝血又は創傷処置材料又は成分と容易に会合され、あるいはそれらを坦持し得る。例えば、抗生物質、抗菌剤（特に熱帯の環境で適用される場合）、局所鎮痛薬、医薬、抗炎症剤、組織酵素阻害剤（例えば、凝血塊を弱める組織酵素の産生を減少させるε−アミノカプロン酸）等を有する多孔性粒子を提供することが望ましい。凝血を促進し、又は出血を調節する既存の材料として、特に、例えばトロンビン、フィブリノーゲン、フィブロネクチン及びXIII因子がある。しかしながら、使用され得る材料（動物由来のものを除く）の利点の１つとして、それらが上述の典型的な凝血又は創傷治療材料の様な動物の成分から作られないことにある。動物を基にした材料の場合、それら自身が感染源となり（例えば、ウイルス感染、海綿状脳症、アレルギー反応等）、又は動物を基にした材料の場合、局所的な実施と対立する（例えば、当該材料がブタ、ウシ又はウマの場合）潜在性が常にあるので、本発明の実施において容易に達成されうる、動物を基にした材料の回避が望ましい。
【００２１】
本発明の多孔性粒子及び多孔性ビーズにとって好ましい多糖成分は、しばしば架橋型多糖類、例えば架橋型デキストラン（ポリ［ベータ−１，６−無水グルコース］）から生成され得る。デキストランは高分子量の水溶性多糖である。これはヒトによって代謝されず、毒性がなく、そしてほとんどの動物、例えばほとんどのヒトの組織に十分に許容される。これは血漿の代替物として広範に使用されてきた。特に有用な多糖類の説明において具体的に言及したSephadex（登録商標）は、エピクロリヒドリン(epichlorihydrin)と架橋したデキストランを含んで成る。これらのビーズは、広範な孔のサイズを有する様々なビーズのサイズ（例えば、１０〜１００マイクロメーター）で入手可能である。およそ５〜７５％の体積の孔のサイズが商業的に入手可能であり、そして５〜８５％の体積にまで広げられ、又は上述したビーズの型のそれらの特性を有するものが製造され得ると考えられる。孔のサイズはまた、分子ふるいとして働くように調節されてもよく、孔のサイズは粒子又はビーズの最大直径の０．５％〜１５％であってもよい。Sephadex（登録商標）ビーズは、例えば約５，０００ダルトン〜約２００，０００ダルトンの異なる間隔で提供されるカットオフ分子を有するふるいとしての使用の間、分子の分子量カットオフのための、調節された孔のサイズを有するとして宣伝されている。例えば、具体的には７５，０００ダルトン超の分子量サイズのためのカットオフ値がある。これは、具体的に約１０〜４０ミクロンの粒子サイズを意味する。これらのビーズは素速く水を吸収し、それらの元の直径及び体積の数倍に膨張するだろう（例えば、それらの体積の１．２〜５倍ほど）。これらのビーズは米国特許第３，００２，８２３号及び第３，１０５，０１２号の技術に従い製造されうる。
【００２２】
実施例
ペット用のネコの爪に対する手術はかなりの出血をもたらすことがあり、予防策がとられない限りこの合併症を防ぐことはできない。一般に、第一関節の爪の除去後に、指の先に達する動脈は、縫合、手術用の接着剤の適用、又は他の適用可能な手段によって閉じられる。これらの常用の処置にも拘わらず、かなりの出血がしばしば爪の摘出に続き、このことはしばしば追加の獣医学的処置を必要とする。その様な出血を調節するためのシアノアクリレートベースの粘着剤の適用は、しばしば合併症として炎症及び肉芽腫の沈着を招く。次の実施例は、ネコの爪の摘出手術の分野における本発明の実施の有用性を示す。
【００２３】
ペット用のネコを麻酔し、そして標準的な方法の爪の摘出手術の準備をした。患者の準備は、当該手順の間の出血を防ぐための止血帯の適用に含めた。爪の摘出後、残された穴は、３，０００ダルトンの分子量をサイズ排除する、２０〜８０マイクロメーターの平均粒子サイズを有する架橋型デキストランビーズである、乾燥した、自由流動性のSephadex（登録商標）Ｇ−２５粉末(Pharmacia, inc.)を用いて埋められた。自由流動性のSephadex（登録商標）Ｇ−２５粉末は、プラスチックドロッパー（例えば、アイドロッパー）を用いて傷の穴に適用され、当該粉末は傷の穴にしっかりと加圧され、そしてしっかりとした加圧は傷の穴の粉末に対して約１分間維持された。当該手順の有効性は、１分後に止血帯をほどき、そして初期の傷に由来する何らかの出血を視認することによって試験した。ネコの四足のそれぞれの爪毎に当該手順を繰り返した。いずれの傷も重大な出血を全く示さなかった。担当の獣医は、当該手順は、当該手順の間の出血を制御するための手術用接着剤の使用に等しいか、又はそれより優れていると判断した。手術後、ネコは正常に回復し、手術部位の炎症又は肉芽腫の病変の徴候は見られなかった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液が存在する動物の傷の上での凝血塊の形成を増強するための方法であって、
約０．５〜１０００マイクロメーターの平均直径寸法を有する多孔性粒子を、血液が存在する前記傷の少なくとも一部に対し適用する段階、
凝血が前記傷で開始している間、前記多孔性粒子を前記傷中の血液と接触したまま留める段階、
を含んで成る方法。
【請求項２】
前記動物が哺乳類、鳥類及び爬虫類から成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記動物がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記傷が破壊された皮膚の組織を含んで成る、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記傷がヒトの体内の破壊された軟組織を含んで成る、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記粒子が多糖を含んで成る、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記粒子が多糖を含んで成る、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
前記多糖がデキストランを含んで成る、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記デキストランが架橋される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記多孔性粒子が約５，０００ダルトン〜２００，０００ダルトンの分子ふるいカットオフ値を有する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記多孔性粒子が約５，０００ダルトン〜２００，０００ダルトンの分子ふるいカットオフ値を有する、請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
前記孔が多孔性粒子の５〜７５％の体積を含んで成る、請求項２に記載の方法。
【請求項１３】
前記孔が多孔性粒子の５〜３５％の体積を含んで成る、請求項２に記載の方法。
【請求項１４】
前記孔が多孔性粒子の５〜３５％の体積を含んで成る、請求項７に記載の方法。
【請求項１５】
前記孔が多孔性粒子の５〜３５％の体積を含んで成る、請求項８に記載の方法。
【請求項１６】
前記孔が多孔性粒子の５〜３５％の体積を含んで成る、請求項９に記載の方法。
【請求項１７】
前記粒子が、自由流動性粒子として血液を伴う前記傷の表面に適用される、請求項２に記載の方法。
【請求項１８】
前記粒子が、繊維材料と会合した状態で、血液を伴う前記傷の表面に適用される、請求項２に記載の方法。
【請求項１９】
前記粒子が、繊維材料と会合した状態で、血液を伴う前記傷の表面に適用される、請求項７に記載の方法。
【請求項２０】
前記多孔性粒子が、抗生物質、抗菌剤、局所鎮痛薬、医薬、抗炎症剤、及び組織酵素阻害剤から成る群から選択される別の材料と一緒に、前記傷の表面に適用される、請求項２に記載の方法。
【請求項２１】
前記多孔性粒子が、抗生物質、抗菌剤、局所鎮痛薬、動物忌避剤、医薬、抗炎症剤、及び組織酵素阻害剤から成る群から選択される別の材料と一緒に、ヒト以外の哺乳類の前記傷の表面に適用される、請求項２に記載の方法。
【請求項２２】
前記孔のサイズが１〜５００ナノメーターである、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
血液が存在する動物の傷の上での凝血塊の形成を増強するための方法であって、
０．５〜１０００マイクロメーターの平均直径寸法を有する多孔性粒子を、血液が存在する前記傷の少なくとも一部に対し適用する段階、及び
凝血が前記傷で開始している間、前記多孔性粒子を前記傷中の血液と接触したまま留める段階、
を含んで成る方法。
【請求項２４】
血液が存在する動物の傷の上での凝血塊の形成を増強するための方法であって、
０．５〜１０００マイクロメーターの平均直径寸法を有する多孔性粒子と、血液が存在する前記傷中の血液との間に任意の非凝血性中間フィルム又は材料を用いることなく当該粒子を前記傷の少なくとも一部に対し適用する段階、及び
凝血が前記傷で開始している間、前記多孔性粒子を前記傷中の血液と接触したまま留める段階、
を含んで成る方法。
【請求項２５】
前記動物が哺乳類である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記粒子が多糖を含んで成る、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記多糖がデキストランを含んで成る、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記デキストランが架橋される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記多孔性粒子が約５，０００ダルトン〜２００，０００ダルトンの分子ふるいカットオフ値を有する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記孔が多孔性粒子の５〜７５％の体積を含んで成る、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記孔が多孔性粒子の５〜３５％の体積を含んで成る、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記粒子が、繊維材料と会合した状態で、血液を伴う前記傷の表面に適用される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１】
血液が存在する動物の傷の上での凝血塊の形成を増強するための方法であって、
約０．５〜１０００マイクロメーターの平均直径寸法を有する多孔性粒子を、血液が存在する前記傷の少なくとも一部に対し適用する段階、
凝血が前記傷で開始している間、前記多孔性粒子を前記傷中の血液と接触したまま留める段階、
を含んで成る方法。
【請求項２】
前記動物が哺乳類、鳥類及び爬虫類から成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記動物がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記傷が破壊された皮膚の組織を含んで成る、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記傷がヒトの体内の破壊された軟組織を含んで成る、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記粒子が多糖を含んで成る、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記粒子が多糖を含んで成る、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
前記多糖がデキストランを含んで成る、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記デキストランが架橋される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記多孔性粒子が約５，０００ダルトン〜２００，０００ダルトンの分子ふるいカットオフ値を有する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記多孔性粒子が約５，０００ダルトン〜２００，０００ダルトンの分子ふるいカットオフ値を有する、請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
前記孔が多孔性粒子の５〜７５％の体積を含んで成る、請求項２に記載の方法。
【請求項１３】
前記孔が多孔性粒子の５〜３５％の体積を含んで成る、請求項２に記載の方法。
【請求項１４】
前記孔が多孔性粒子の５〜３５％の体積を含んで成る、請求項７に記載の方法。
【請求項１５】
前記孔が多孔性粒子の５〜３５％の体積を含んで成る、請求項８に記載の方法。
【請求項１６】
前記孔が多孔性粒子の５〜３５％の体積を含んで成る、請求項９に記載の方法。
【請求項１７】
前記粒子が、自由流動性粒子として血液を伴う前記傷の表面に適用される、請求項２に記載の方法。
【請求項１８】
前記粒子が、繊維材料と会合した状態で、血液を伴う前記傷の表面に適用される、請求項２に記載の方法。
【請求項１９】
前記粒子が、繊維材料と会合した状態で、血液を伴う前記傷の表面に適用される、請求項７に記載の方法。
【請求項２０】
前記多孔性粒子が、抗生物質、抗菌剤、局所鎮痛薬、医薬、抗炎症剤、及び組織酵素阻害剤から成る群から選択される別の材料と一緒に、前記傷の表面に適用される、請求項２に記載の方法。
【請求項２１】
前記多孔性粒子が、抗生物質、抗菌剤、局所鎮痛薬、動物忌避剤、医薬、抗炎症剤、及び組織酵素阻害剤から成る群から選択される別の材料と一緒に、ヒト以外の哺乳類の前記傷の表面に適用される、請求項２に記載の方法。
【請求項２２】
前記孔のサイズが１〜５００ナノメーターである、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
血液が存在する動物の傷の上での凝血塊の形成を増強するための方法であって、
０．５〜１０００マイクロメーターの平均直径寸法を有する多孔性粒子を、血液が存在する前記傷の少なくとも一部に対し適用する段階、及び
凝血が前記傷で開始している間、前記多孔性粒子を前記傷中の血液と接触したまま留める段階、
を含んで成る方法。
【請求項２４】
血液が存在する動物の傷の上での凝血塊の形成を増強するための方法であって、
０．５〜１０００マイクロメーターの平均直径寸法を有する多孔性粒子と、血液が存在する前記傷中の血液との間に任意の非凝血性中間フィルム又は材料を用いることなく当該粒子を前記傷の少なくとも一部に対し適用する段階、及び
凝血が前記傷で開始している間、前記多孔性粒子を前記傷中の血液と接触したまま留める段階、
を含んで成る方法。
【請求項２５】
前記動物が哺乳類である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記粒子が多糖を含んで成る、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記多糖がデキストランを含んで成る、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記デキストランが架橋される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記多孔性粒子が約５，０００ダルトン〜２００，０００ダルトンの分子ふるいカットオフ値を有する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記孔が多孔性粒子の５〜７５％の体積を含んで成る、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記孔が多孔性粒子の５〜３５％の体積を含んで成る、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記粒子が、繊維材料と会合した状態で、血液を伴う前記傷の表面に適用される、請求項１３に記載の方法。
【公開番号】特開２０１２−１０７０３３（Ｐ２０１２−１０７０３３Ａ）
【公開日】平成２４年６月７日（２０１２．６．７）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１２−２０８７２（Ｐ２０１２−２０８７２）
【出願日】平成２４年２月２日（２０１２．２．２）
【分割の表示】特願２００１−５６３０４８（Ｐ２００１−５６３０４８）の分割
【原出願日】平成１２年２月２９日（２０００．２．２９）
【出願人】（５１２０２７５３３）メダフォー，インコーポレイティド (1)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年６月７日（２０１２．６．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−２０８７２（Ｐ２０１２−２０８７２）
【出願日】平成２４年２月２日（２０１２．２．２）
【分割の表示】特願２００１−５６３０４８（Ｐ２００１−５６３０４８）の分割
【原出願日】平成１２年２月２９日（２０００．２．２９）
【出願人】（５１２０２７５３３）メダフォー，インコーポレイティド (1)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]