心不整脈の処置用の新規オキサビスピジン化合物
本発明は、不整脈、特に心房性不整脈及び心室性不整脈の及び及び処置で有用な、式Ｉ：
｛式中、R1、R2、R3、R41〜R46、X、Y及びZは本明細書中に定義の意味をもつ｝の化合物を提供する。
｛式中、R1、R2、R3、R41〜R46、X、Y及びZは本明細書中に定義の意味をもつ｝の化合物を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
｛式中、R1は、ハロ及びアリールから選択される一つ以上の基によって場合により置換されたC1-6アルキルを表し；
R2はHまたはC1-4アルキル(この後者の基は場合により一つ以上のハロ原子により置換される)を表し；
Xは、C1-4アルキル及びハロから選択される一つ以上の基によって場合により置換されたC2-4ｎ-アルキレンを表し；
Yは、C1-6ｎ-アルキレンを表し、このアルキレン基は、
(a)場合により、-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-、-N(R5a)-J1-、-J1-N(R5b)-または-N(-J2-R5c)-が間に割り混んでいる、
(b)ハロ及びメチルから選択される一つ以上の基により、及び／またはハロ、-O-G-R6a、-J1-N(R6b)R6c、-N(R6d)-J2-R6e及び-N(R6f)C(NH)NH2)から選択される一つ以上の基によって置換されている単一C1-6アルキル基によって場合により置換される、及び／または
(c)別のヘテロ原子(N-、O-またはS-原子)に結合していないC-原子上で、O-G-R6a、-J1-N(R6b)R6c-、-N(R6d)-J2-R6e、及び-N(R6f)C(NH)NH2)から選択される置換基によって場合により置換されており；
J1及びJ2は独立して、それぞれの場合で独立して-C(O)-、-S(O)2-または-OC(O)-を表し、後者の基のC(O)部分は、J1やJ2が結合しているN-原子に結合するか、
またはJ1は直接結合を表していてもよく、
またはJ2は-[C(O)]1-2-N(R6g)-を表してもよく、後者の基の-N(R6g)-はR5c若しくはR6eに結合していてもよく；
Gは直接結合、-C(O)-または-C(O)O-を表し、後者の基のC(O)部分は、基Gが結合しているO-原子に結合する；
R5a及びR5bは独立してH若しくはC1-6アルキルを表し；
R5c及びR6a〜R6gは、それぞれの場合で独立して、C1-6アルキル(ハロ、アリール及びHet1から選択される一つ以上の基により場合により置換される)、アリールまたはHet2を表し、
またはR6a〜R6d、R6f及びR6gは、それぞれの場合で独立してHを表し、
またはJ2が-C(O)-を表すとき、R5c若しくはR6eは、Hを表してもよい；
Het1及びHet2は、独立して酸素、窒素及び／または硫黄から選択される一つ以上のヘテロ原子を含む５〜12員の複素環式基を表し、この基は-OH、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アリール、アリールオキシ、-N(R7a)R7b、-C(O)R7c、-C(O)OR7d、-C(O)N(R7e)R7f、-N(R7g)C(O)R7h、-S(O)2N(R7i)R7j及び-N(R7k)S(O)2R7mから選択される一つ以上の基により場合により置換される；
Zは直接結合、-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-、-S(O)2-N(R7n)-または-N(R7p)-S(O)2-を表し；
R7a〜R7pは独立して、C1-6アルキル若しくはアリールを表すか、またはR7a〜R7k、R7n及びR7pは独立してHを表し；
R3は、フェニルまたはHetaを表し、この後者の二つの基は場合により一つ以上のR8基により置換される；
Hetaは、酸素、窒素及び／または硫黄から選択される一つ以上のヘテロ原子を含む５〜12員の複素環式基を表し；
R8は、-OH、シアノ、ハロ、ニトロ、C1-6アルキル(場合により-N(H)C(O)OR9aによって終端している)、C1-6アルコキシ、-N(R10a)R10b、-C(O)R10c、-C(O)OR10d、-C(O)N(R10e)R10f、-N(R10g)C(O)R10h、-N(R10i)C(O)N(R10j)R10k、-N(R10m)S(O)2R9b、-S(O)2N(R10n)R10p、-S(O)2R9c、-OS(O)2R9d、-Si(R9e)3及びアリールを表し；
R9a〜R9eはそれぞれの場合で独立して、C1-6アルキルまたはフェニルを表し、この後者の基は場合により、-OH、ハロ、シアノ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから選択される一つ以上の基により場合により置換される；
R10a及びR10bは独立してH、C1-6アルキルを表すか、または一緒になってC3-6アルキレンを表して、４〜７員の窒素含有環を形成する；
R10c〜R10pは独立してHまたはC1-6アルキルを表し；及び
R41〜R46は独立してHまたはC1-3アルキルを表し；
ここで特に記載しない限り、それぞれのアリール基は、場合により置換されている｝の化合物またはその医薬的に許容可能な誘導体、但し、本化合物は以下に列挙されるものを除く：
(a)tert-ブチル{2-[7-(2-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}エチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]エチル}カルバメート；
(b)tert-ブチル(2-{7-[2-(4-ニトロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(c)tert-ブチル{2-[7-(4-ピリジン-4-イルブチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]エチル}カルバメート；
(d)tert-ブチル(2-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]-ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(e)tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(f)tert-ブチル(2-{7-[4-(4-シアノフェニル)ブチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(g)tert-ブチル(2-{7-[2-(2,4-ジシアノフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]-ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(h)tert-ブチル(2-{7-[(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(i)tert-ブチル[2-(7-{3-[(4-シアノフェニル)アミノ]プロピル}-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバメート；
(j)tert-ブチル2-{7-[2-(4-アミノフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]-ノン-3-イル}エチルカルバメート；
(k)tert-ブチル{2-[7-(2-{[(4-フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}エチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]エチル}カルバメート；
(l){2-[7-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]エチル}tert-ブチル-カルバメート；
(m)tert-ブチル[2-(7-{2-[[2-(4-シアノフェノキシ)エチル](メチルスルホニル)アミノ]エチル}-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバメート；
(n)tert-ブチル{2-[7-(2-{(アミノカルボニル)[2-(4-シアノフェノキシ)エチル]アミノ}エチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]エチル}カルバメート；または
(o)tert-ブチル[2-(7-{2-[[3-(4-シアノフェニル)プロピル](メチルスルホニル)アミノ]エチル}-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバメート。
【請求項２】
それぞれのアリール基が、特に記載しない限り、-OH、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-N(R10a)R10b、-C(O)R10c、-C(O)OR10d、-C(O)N(R10e)R10f、-N(R10g)C(O)R10h、-N(R10m)S(O)2R9b、-S(O)2N(R10n)R10p、-S(O)2R9c、-OS(O)2R9d及び-Si(R9e)3から選択される一つ以上の基により場合により置換されており、ここでR9b〜R9eとR10a〜R10pは請求項１の定義通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中、R1はC1-5分岐アルキルを表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
式中、R2はHまたはメチルを表す、請求項１〜３のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５】
式中、Xは場合によりFで置換されたC2-4ｎ-アルキレンを表す、請求項１〜４のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項６】
式中、Yは、C1-4ｎ-アルキレンを表し、このアルキレン基は：
(a)場合により、他のヘテロ原子(N-、O-またはS-原子)に結合していないC-原子同士の間にOが割り込んでおり；
(b)場合によりFにより置換される；及び／または
(c)別のヘテロ原子(N-、O-またはS-原子)に結合していないC-原子上で、-OH及びメトキシから選択される置換基により場合により置換されている、請求項１〜５のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項７】
式中、Zは直接結合、-S(O)2-または-O-を表す、請求項１〜６のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項８】
式中、R3は、その2-、6-及び／または4-位で、ハロ及びシアノから選択される１〜３個の基で置換されたフェニルを表す、請求項１〜７のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が以下のもの：
(a)tert-ブチル(3-{7-[2-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート；
(b)tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(c)tert-ブチル(3-{7-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート；
(d)tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート；
(e)tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]-ノン-3-イル}プロピル)カルバメート；
(f)tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)メチルカルバメート；
(g)tert-ブチル(2-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)-2-フルオロプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(h)(3-{7-[2-(4-シアノフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}-プロピル)カルバミン酸tert-ブチルエステル；
(i){3-[7-(4-シアノベンジル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル；
(j)tert-ブチル{2-[7-(4-シアノベンジル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]エチル}-カルバメート；
(k)tert-ブチル[3-(7-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)プロピル]-カルバメート；
(l)tert-ブチル(3-{7-[3-(2,4-ジシアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート；
(m)tert-ブチル((2R)-3-{7-[(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}-2-フルオロプロピル)カルバメート；
(n)tert-ブチル(3-{7-[(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)メチルカルバメート；
(o)tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]-ノン-3-イル}プロピル)メチルカルバメート；
(p)tert-ブチル(3-{7-[2-(4-シアノフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)メチルカルバメート；
(q)tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)メチルカルバメート；
(r)tert-ブチル(2-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]-ノン-3-イル}エチル)メチルカルバメート；
(s)tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート；
(t)tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(u)tert-ブチル(2-{7-[3-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(v)tert-ブチル(2-{7-[3-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(w)tert-ブチル(2-{7-[(2S)-3-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(x)tert-ブチル(2-{7-[(2S)-3-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(y)tert-ブチル(3-{7-[2-(4-シアノフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート；
(z)tert-ブチル[2-(7-{2-[(4-シアノベンジル)オキシ]エチル}-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバメート；
(aa)tert-ブチル(2-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)-2-フルオロプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(ab)tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノフェニル)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(ac)tert-ブチル(2-{7-[(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-メトキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(ad)tert-ブチル(2-{7-[(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)メチルカルバメート；
(ae)tert-ブチル[2-(7-{3-[(4-シアノフェニル)スルホニル]プロピル}-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバメート；
(af)tert-ブチル[2-(7-{2-[2-(4-シアノフェニル)エトキシ]エチル}-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバメート；
(ag)tert-ブチル(3-{7-[(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート；
(ah)tert-ブチル(2-{7-[3-(4-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(ai)tert-ブチル(2-{7-[3-(4-クロロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(aj)tert-ブチル[2-(7-{2-[2-(4-シアノフェノキシ)エトキシ]エチル}-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバメート；
(ak)tert-ブチル(2-{7-[2-(4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(al)tert-ブチル(2-{7-[3-(2,4-ジシアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(am)tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノ-2-ヒドロキシフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート、
及びその塩及び／または溶媒和物から選択される、請求項１〜８のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１０】
式中、R3は、以下の構造フラグメント：
【化２】
｛式中、波線は基Zへの結合位置を示し；
R81はF、Clまたは、シアノを表し；
R82はハロを表し；及び
R83はハロまたはHを表す｝によって表される、請求項１〜９のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１１】
式中、ZはOを表す、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
式中、R1はtert-ブチルを表し；
R2はメチルまたはHを表し；
XはC3またはC2ｎ-アルキレンを表し；及び
YはC3またはC2ｎ-アルキレンを表す、請求項１０または１１に記載の化合物。
【請求項１３】
式中、R2はHを表し；
X及びYは両方ともC2ｎ-アルキレンを表し；
R81はシアノを表し；
R82はFを表し；及び
R83はFまたはHを表す、請求項１０〜１２のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１４】
tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメートまたはその塩及び／または溶媒和物。
【請求項１５】
tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート、フマル酸塩。
【請求項１６】
tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート、マレイン酸塩。
【請求項１７】
X-線粉末回折測定において、2-シータ値で約4.280、8.513、11.259、14.120、17.570及び22.583度のピークの存在を特徴とする結晶質tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート。
【請求項１８】
(I)熱重量分析によって特性決定したときに、110℃までで0.1％未満の重量減を示す、及び／または
(II)窒素気流下、ピンホールのついた封止カップ中、10℃/分の加熱速度で、示差走査熱量法によって特性決定したときに、約90℃で開始する融点(Tm)及び／または約79J/gの融点に関連する吸熱を示す、請求項１７に記載の結晶質tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート。
【請求項１９】
X-線粉末回折測定において、2-シータ値で約8.012、9.459及び16.820度のピークの存在を特徴とする、結晶質tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート。
【請求項２０】
(I)熱重量分析によって特性決定したときに、110℃までで0.2％未満の重量減を示す、及び／または
(II)窒素気流下、ピンホールのついた封止カップ中、10℃/分の加熱速度で、示差走査熱量法によって特性決定したときに、約90℃で開始する融点(Tm)及び／または約89J/gの融点に関連する吸熱を示す、請求項１９に記載の結晶質tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート。
【請求項２１】
(I)熱重量分析によって特性決定したときに、110℃までで約1.4％の重量減を示す、及び／または
(II)窒素気流下、ピンホールのついた封止カップ中、10℃/分の加熱速度で、示差走査熱量法によって特性決定したときに、約120℃で開始する融点(Tm)を示す、結晶質tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート、フマル酸塩。
【請求項２２】
(I)熱重量分析によって特性決定したときに、110℃までで約1.2％の重量減を示す、及び／または
(II)窒素気流下、ピンホールのついた封止カップ中、10℃/分の加熱速度で、示差走査熱量法によって特性決定したときに、約90℃で開始する融点(Tm)を示す、結晶質tert-ブチル2-{7-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート、マレイン酸塩。
【請求項２３】
Xは、C1-4アルキル及びハロから選択される一つ以上の基によって場合により置換されたC3ｎ-アルキレンを表す、請求項１〜９のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２４】
R1はtert-ブチルを表し；
R2はメチルまたはHを表し；
Xは-(CH2)3-を表し；
YはC2またはC3ｎ-アルキレンを表し；
Zは-O-を表し；及び
R3は、４-位でシアノにより、及び場合により2-及び／または6-位でＦにより置換されたフェニルを表す、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
R2はHを表し；
YはC3ｎ-アルキレンを表し；
R3は、4-位でシアノにより、及び場合により2-位でＦにより置換されたフェニルを表す、請求項２３または２４に記載の化合物。
【請求項２６】
tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメートまたはその塩及び／または溶媒和物。
【請求項２７】
tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート、酒石酸塩。
【請求項２８】
tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート、臭化水素酸塩。
【請求項２９】
X-線粉末回折測定において、およそ
(a)10.640；または
(b)10.940、11.064、11.643、12.166、13.226、15.644、15.944、16.928、18.586、19.124、20.358及び21.824
の2-シータ値におけるピークの存在を特徴とする結晶質tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート。
【請求項３０】
(ｉ)熱重量分析によって特性決定したときに、110℃までで0.2％未満の重量減を示す、及び／または
(ii)示差走査熱量法によって特性決定したときに、窒素気流下、ピンホールのついた封止カップ中、10℃/分の加熱速度で、
(I)請求項２９(a)の結晶質材料に関しては、約48℃、または
(II)請求項２９(b)の結晶質材料に関しては、約66℃、
で開始する融点(Tm)を示す、請求項２９に記載の結晶質tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート。
【請求項３１】
X-線粉末回折測定において、およそ：
(a)5.346、7.175、8.222、16.126、16.458、16.721、18.670、19.723、19.996、21.442、21.599及び22.505；
(b)5.059；
(c)5.111、10.195、16.280及び19.958；または
(d)5.315、8.304、16.553、16.718、18.627、18.785、19.976及び21.849
の2-シータ値におけるピークの存在を特徴とする、結晶質tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート、酒石酸塩。
【請求項３２】
(i)請求項３１(a)の結晶質材料に関しては、
(Ｉ)熱重量分析によって特性決定したときに、110℃までで約0.1％の重量減を示す、及び／または
(II)示差走査熱量法によって特性決定したときに、窒素気流下、ピンホールのついた封止カップ中、10℃/分の加熱速度で、約134℃で開始する融点(Tm)を示す；
(ii)請求項３１(b)の結晶質材料に関しては、
(Ｉ)熱重量分析によって特性決定したときに、60℃までで約1.8％の重量減を示す、及び／または
(II)示差走査熱量法によって特性決定したときに、窒素気流下、ピンホールのついた封止カップ中、10℃/分の加熱速度で、約90℃で開始する融点(Tm)を示す；
(iii)請求項３１(c)の結晶質材料に関しては、窒素気流下、ピンホールのついた封止カップ中、10℃/分の加熱速度で、示差走査熱量法によって特性決定したときに、約86℃で開始する融点(Tm)を示す、請求項３１に記載の結晶質tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート、酒石酸塩。
【請求項３３】
(Ｉ)熱重量分析によって特性決定したときに、110℃までで約1.9％の重量減を示す、及び／または
(II)示差走査熱量法によって特性決定したときに、窒素気流下、ピンホールのついた封止カップ中、10℃/分の加熱速度で、約114℃で開始する融点(Tm)を示す、結晶質tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート、臭化水素酸塩。
【請求項３４】
医薬的に許容可能なアジュバント、希釈剤またはキャリヤと混合する、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物または塩を含む医薬製剤。
【請求項３５】
請求項１〜３３のいずれか1項に記載の化合物または塩を含む、不整脈の予防または処置で使用するための医薬製剤。
【請求項３６】
薬剤として使用するための、請求項１〜３３のいずれか1項に記載の化合物または塩。
【請求項３７】
不整脈の予防または処置で使用するための請求項１〜３３のいずれか1項に記載の化合物または塩。
【請求項３８】
不整脈の予防または処置で使用する薬剤の製造のための請求項１〜３３のいずれか1項に記載の化合物または塩の使用。
【請求項３９】
前記不整脈が心房性不整脈または心室性不整脈である、請求項３８に記載の使用。
【請求項４０】
不整脈の予防法または処置法であって、かかる疾患に罹患しているか、またはかかる症状を起こしやすいヒトに請求項１〜３３のいずれか1項に記載の化合物または塩の治療的有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項４１】
請求項１に記載の化合物の製造方法であって、
(a)式II：
【化３】
｛式中、R3、R41〜R46、Y及びZは、請求項１の定義通りである｝の化合物と、式III：
【化４】
｛式中、L1は離脱基を表し、且つX、R1及びR2は、請求項１の定義通りである｝の化合物との反応；
(b)式IV：
【化５】
｛式中、R1、R2、R41〜R46及びXは、請求項１の定義通りである｝の化合物と、式V：
【化６】
｛式中、L1は上記定義の通りであり、且つR3、Y及びZは、請求項１の定義通りである｝の化合物との反応；
(c)式Ｉ｛式中、ＸはオキサビスピジンN-原子との結合点にCH2部分を含む｝の化合物に関しては、上記定義のような式IIの化合物と、式VI：
【化７】
｛式中、Xaは、C1-4アルキル及びハロから選択される一つ以上の基によって場合により置換されたC1-3ｎ-アルキレンを表し、且つR1及びR2は、請求項１の定義通りである｝の化合物との反応、続いて還元剤の存在下における還元；
(d)式Ｉ｛式中、Yは、-CH2CH(OH)CH2-部分(式中、CH2基は、オキサピジンN-原子との結合点を形成する)を含む｝の化合物に関しては、上記定義の式IVの化合物と、式VII：
【化８】
｛式中、Yaは、直接結合またはC1-3ｎ-アルキレンを表し、このアルキレン基は、
(1)場合により-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-、-N(R5a)-J1-、-J1-N(R5b)-若しくは-N(-J2-R5c)-が間に入っており；
(2)場合により、ハロ及びメチルから選択される一つ以上の基により、及び／またはハロ、-O-G-R6a、-J1-N(R6b)R6c、-N(R6d)-J2-R6e及び-N(R6f)C(NH)NH2から選択される一つ以上の基により置換されている単一のC1-6アルキル基により置換されているか、及び／または
(3)場合により、-O-G-R6a、-J1-N(R6b)R6c-、-N(R6d)-J2-R6e、及び-N(R6f)C(NH)NH2)から選択される置換基により、別のヘテロ原子(N-、O-若しくはS-原子)に結合していないC-原子上で置換されており、
且つR3、R5a〜R5c、R6a〜R6f、J1、J2、G及びZは、請求項１の定義通りである｝の化合物との反応；
(e)式Ｉ｛式中、ＺはOを表す｝の化合物に関しては、ミツノブ（Mitsunobu）条件下、式VIIa：
【化９】
｛式中、R1、R2、R41〜R46、X及びYは、請求項１の定義通りである｝の化合物と、式IX：
【化１０】
｛式中、R3は請求項１の定義通りである｝の化合物との反応；
(f)式Ｉ｛式中、XまたはYは、ハロにより置換されているアルキレン基を表す｝の化合物に関しては、好適なハロゲン化剤を使用する、式Ｉ｛式中、XまたはYはOHにより置換されているアルキレン基である｝の対応する化合物の置換；
(g)一つのR8基の別の基への転換；
(h)一つ以上の(さらなる)R8基の導入；
(i)式Ｉの化合物の酸付加塩に関しては、式Ｉの対応する化合物と酸との反応；または
(j)式Ｉの保護化誘導体の脱保護
を含む、前記方法。
【請求項４２】
4-(2-ブロモエトキシ)-3-フルオロベンゾニトリル。
【請求項４３】
式XV：
【化１１】
｛式中、Raは、C1-8アルカン、C1-8パーフルオロアルカンまたはフェニルを表し、この後者の基は場合により、C1-4アルキル、ハロ及びニトロから選択される一つ以上の置換基で置換されている、R83はHまたはFを表し、且つYは、請求項１の定義通りである｝の化合物。
【請求項４４】
式XVI：
【化１２】
｛式中、R83は請求項４３の定義の通りであり、且つYは、請求項１の定義通りである｝の化合物。
【請求項４５】
Yは-(CH2)4-、-(CH2)3-または-(CH2)2-を表し；且つ
R83はHを表す、請求項４１または４２に記載の化合物。
【請求項４６】
Raは、一つ以上のメチル基により場合により置換されたフェニルを表す、請求項４３または４４に記載の式XVの化合物。
【請求項４７】
前記化合物が2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチルトルエン-4-スルホネートである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
前記化合物が、3-フルオロ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンゾニトリルである、請求項４４または４５に記載の式XVIの化合物。
【請求項４９】
請求項４４に記載の式XVIの化合物の製造方法であって、
(a)式XIII：
【化１３】
｛式中、L3はハロまたはRaS(O)2O-を表し、且つRa及びR83は請求項４３の定義の通りである｝の対応する化合物と、式XIV：
【化１４】
｛式中、Yは、請求項１の定義通りである｝の化合物との反応；または
(b)式XVI｛式中、Yは(CH2)2を表す｝の化合物に関しては、式IX：
【化１５】
｛式中、R3は構造フラグメント：
【化１６】
(式中、R83は請求項４３の定義の通りである)を表す｝の対応する化合物と、式XV：
【化１７】
の化合物との反応を含む、前記プロセス。
【請求項５０】
請求項４３に記載の式XVの化合物の製造方法であって、
(a)請求項４４、４５及び４９のいずれか１項に記載の式XVIの対応する化合物と、式XI：
【化１８】
｛式中、Raは請求項４３に定義の通りであり、且つL3は請求項４９に定義の通りである｝の化合物との反応；または
(b)式XVIの対応する化合物の製造に関しては、請求項４９に記載の方法、その後、式XVIの化合物と式XI：
【化１９】
｛式中、Raは請求項４３に定義の通りであり、且つL3は請求項４９に定義の通りである｝の化合物との反応
を含む、前記方法。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
｛式中、R1は、ハロ及びアリールから選択される一つ以上の基によって場合により置換されたC1-6アルキルを表し；
R2はHまたはC1-4アルキル(この後者の基は場合により一つ以上のハロ原子により置換される)を表し；
Xは、C1-4アルキル及びハロから選択される一つ以上の基によって場合により置換されたC2-4ｎ-アルキレンを表し；
Yは、C1-6ｎ-アルキレンを表し、このアルキレン基は、
(a)場合により、-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-、-N(R5a)-J1-、-J1-N(R5b)-または-N(-J2-R5c)-が間に割り混んでいる、
(b)ハロ及びメチルから選択される一つ以上の基により、及び／またはハロ、-O-G-R6a、-J1-N(R6b)R6c、-N(R6d)-J2-R6e及び-N(R6f)C(NH)NH2)から選択される一つ以上の基によって置換されている単一C1-6アルキル基によって場合により置換される、及び／または
(c)別のヘテロ原子(N-、O-またはS-原子)に結合していないC-原子上で、O-G-R6a、-J1-N(R6b)R6c-、-N(R6d)-J2-R6e、及び-N(R6f)C(NH)NH2)から選択される置換基によって場合により置換されており；
J1及びJ2は独立して、それぞれの場合で独立して-C(O)-、-S(O)2-または-OC(O)-を表し、後者の基のC(O)部分は、J1やJ2が結合しているN-原子に結合するか、
またはJ1は直接結合を表していてもよく、
またはJ2は-[C(O)]1-2-N(R6g)-を表してもよく、後者の基の-N(R6g)-はR5c若しくはR6eに結合していてもよく；
Gは直接結合、-C(O)-または-C(O)O-を表し、後者の基のC(O)部分は、基Gが結合しているO-原子に結合する；
R5a及びR5bは独立してH若しくはC1-6アルキルを表し；
R5c及びR6a〜R6gは、それぞれの場合で独立して、C1-6アルキル(ハロ、アリール及びHet1から選択される一つ以上の基により場合により置換される)、アリールまたはHet2を表し、
またはR6a〜R6d、R6f及びR6gは、それぞれの場合で独立してHを表し、
またはJ2が-C(O)-を表すとき、R5c若しくはR6eは、Hを表してもよい；
Het1及びHet2は、独立して酸素、窒素及び／または硫黄から選択される一つ以上のヘテロ原子を含む５〜12員の複素環式基を表し、この基は-OH、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アリール、アリールオキシ、-N(R7a)R7b、-C(O)R7c、-C(O)OR7d、-C(O)N(R7e)R7f、-N(R7g)C(O)R7h、-S(O)2N(R7i)R7j及び-N(R7k)S(O)2R7mから選択される一つ以上の基により場合により置換される；
Zは直接結合、-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-、-S(O)2-N(R7n)-または-N(R7p)-S(O)2-を表し；
R7a〜R7pは独立して、C1-6アルキル若しくはアリールを表すか、またはR7a〜R7k、R7n及びR7pは独立してHを表し；
R3は、フェニルまたはHetaを表し、この後者の二つの基は場合により一つ以上のR8基により置換される；
Hetaは、酸素、窒素及び／または硫黄から選択される一つ以上のヘテロ原子を含む５〜12員の複素環式基を表し；
R8は、-OH、シアノ、ハロ、ニトロ、C1-6アルキル(場合により-N(H)C(O)OR9aによって終端している)、C1-6アルコキシ、-N(R10a)R10b、-C(O)R10c、-C(O)OR10d、-C(O)N(R10e)R10f、-N(R10g)C(O)R10h、-N(R10i)C(O)N(R10j)R10k、-N(R10m)S(O)2R9b、-S(O)2N(R10n)R10p、-S(O)2R9c、-OS(O)2R9d、-Si(R9e)3及びアリールを表し；
R9a〜R9eはそれぞれの場合で独立して、C1-6アルキルまたはフェニルを表し、この後者の基は場合により、-OH、ハロ、シアノ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから選択される一つ以上の基により場合により置換される；
R10a及びR10bは独立してH、C1-6アルキルを表すか、または一緒になってC3-6アルキレンを表して、４〜７員の窒素含有環を形成する；
R10c〜R10pは独立してHまたはC1-6アルキルを表し；及び
R41〜R46は独立してHまたはC1-3アルキルを表し；
ここで特に記載しない限り、それぞれのアリール基は、場合により置換されている｝の化合物またはその医薬的に許容可能な誘導体、但し、本化合物は以下に列挙されるものを除く：
(a)tert-ブチル{2-[7-(2-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}エチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]エチル}カルバメート；
(b)tert-ブチル(2-{7-[2-(4-ニトロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(c)tert-ブチル{2-[7-(4-ピリジン-4-イルブチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]エチル}カルバメート；
(d)tert-ブチル(2-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]-ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(e)tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(f)tert-ブチル(2-{7-[4-(4-シアノフェニル)ブチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(g)tert-ブチル(2-{7-[2-(2,4-ジシアノフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]-ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(h)tert-ブチル(2-{7-[(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(i)tert-ブチル[2-(7-{3-[(4-シアノフェニル)アミノ]プロピル}-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバメート；
(j)tert-ブチル2-{7-[2-(4-アミノフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]-ノン-3-イル}エチルカルバメート；
(k)tert-ブチル{2-[7-(2-{[(4-フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}エチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]エチル}カルバメート；
(l){2-[7-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]エチル}tert-ブチル-カルバメート；
(m)tert-ブチル[2-(7-{2-[[2-(4-シアノフェノキシ)エチル](メチルスルホニル)アミノ]エチル}-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバメート；
(n)tert-ブチル{2-[7-(2-{(アミノカルボニル)[2-(4-シアノフェノキシ)エチル]アミノ}エチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]エチル}カルバメート；または
(o)tert-ブチル[2-(7-{2-[[3-(4-シアノフェニル)プロピル](メチルスルホニル)アミノ]エチル}-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバメート。
【請求項２】
それぞれのアリール基が、特に記載しない限り、-OH、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-N(R10a)R10b、-C(O)R10c、-C(O)OR10d、-C(O)N(R10e)R10f、-N(R10g)C(O)R10h、-N(R10m)S(O)2R9b、-S(O)2N(R10n)R10p、-S(O)2R9c、-OS(O)2R9d及び-Si(R9e)3から選択される一つ以上の基により場合により置換されており、ここでR9b〜R9eとR10a〜R10pは請求項１の定義通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中、R1はC1-5分岐アルキルを表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
式中、R2はHまたはメチルを表す、請求項１〜３のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５】
式中、Xは場合によりFで置換されたC2-4ｎ-アルキレンを表す、請求項１〜４のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項６】
式中、Yは、C1-4ｎ-アルキレンを表し、このアルキレン基は：
(a)場合により、他のヘテロ原子(N-、O-またはS-原子)に結合していないC-原子同士の間にOが割り込んでおり；
(b)場合によりFにより置換される；及び／または
(c)別のヘテロ原子(N-、O-またはS-原子)に結合していないC-原子上で、-OH及びメトキシから選択される置換基により場合により置換されている、請求項１〜５のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項７】
式中、Zは直接結合、-S(O)2-または-O-を表す、請求項１〜６のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項８】
式中、R3は、その2-、6-及び／または4-位で、ハロ及びシアノから選択される１〜３個の基で置換されたフェニルを表す、請求項１〜７のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が以下のもの：
(a)tert-ブチル(3-{7-[2-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート；
(b)tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(c)tert-ブチル(3-{7-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート；
(d)tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート；
(e)tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]-ノン-3-イル}プロピル)カルバメート；
(f)tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)メチルカルバメート；
(g)tert-ブチル(2-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)-2-フルオロプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(h)(3-{7-[2-(4-シアノフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}-プロピル)カルバミン酸tert-ブチルエステル；
(i){3-[7-(4-シアノベンジル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル；
(j)tert-ブチル{2-[7-(4-シアノベンジル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]エチル}-カルバメート；
(k)tert-ブチル[3-(7-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)プロピル]-カルバメート；
(l)tert-ブチル(3-{7-[3-(2,4-ジシアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート；
(m)tert-ブチル((2R)-3-{7-[(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}-2-フルオロプロピル)カルバメート；
(n)tert-ブチル(3-{7-[(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)メチルカルバメート；
(o)tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]-ノン-3-イル}プロピル)メチルカルバメート；
(p)tert-ブチル(3-{7-[2-(4-シアノフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)メチルカルバメート；
(q)tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)メチルカルバメート；
(r)tert-ブチル(2-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]-ノン-3-イル}エチル)メチルカルバメート；
(s)tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート；
(t)tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(u)tert-ブチル(2-{7-[3-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(v)tert-ブチル(2-{7-[3-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(w)tert-ブチル(2-{7-[(2S)-3-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(x)tert-ブチル(2-{7-[(2S)-3-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(y)tert-ブチル(3-{7-[2-(4-シアノフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート；
(z)tert-ブチル[2-(7-{2-[(4-シアノベンジル)オキシ]エチル}-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバメート；
(aa)tert-ブチル(2-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)-2-フルオロプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(ab)tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノフェニル)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(ac)tert-ブチル(2-{7-[(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-メトキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(ad)tert-ブチル(2-{7-[(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)メチルカルバメート；
(ae)tert-ブチル[2-(7-{3-[(4-シアノフェニル)スルホニル]プロピル}-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバメート；
(af)tert-ブチル[2-(7-{2-[2-(4-シアノフェニル)エトキシ]エチル}-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバメート；
(ag)tert-ブチル(3-{7-[(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート；
(ah)tert-ブチル(2-{7-[3-(4-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(ai)tert-ブチル(2-{7-[3-(4-クロロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(aj)tert-ブチル[2-(7-{2-[2-(4-シアノフェノキシ)エトキシ]エチル}-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバメート；
(ak)tert-ブチル(2-{7-[2-(4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(al)tert-ブチル(2-{7-[3-(2,4-ジシアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
(am)tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノ-2-ヒドロキシフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート、
及びその塩及び／または溶媒和物から選択される、請求項１〜８のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１０】
式中、R3は、以下の構造フラグメント：
【化２】
｛式中、波線は基Zへの結合位置を示し；
R81はF、Clまたは、シアノを表し；
R82はハロを表し；及び
R83はハロまたはHを表す｝によって表される、請求項１〜９のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１１】
式中、ZはOを表す、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
式中、R1はtert-ブチルを表し；
R2はメチルまたはHを表し；
XはC3またはC2ｎ-アルキレンを表し；及び
YはC3またはC2ｎ-アルキレンを表す、請求項１０または１１に記載の化合物。
【請求項１３】
式中、R2はHを表し；
X及びYは両方ともC2ｎ-アルキレンを表し；
R81はシアノを表し；
R82はFを表し；及び
R83はFまたはHを表す、請求項１０〜１２のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１４】
tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメートまたはその塩及び／または溶媒和物。
【請求項１５】
tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート、フマル酸塩。
【請求項１６】
tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート、マレイン酸塩。
【請求項１７】
X-線粉末回折測定において、2-シータ値で約4.280、8.513、11.259、14.120、17.570及び22.583度のピークの存在を特徴とする結晶質tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート。
【請求項１８】
(I)熱重量分析によって特性決定したときに、110℃までで0.1％未満の重量減を示す、及び／または
(II)窒素気流下、ピンホールのついた封止カップ中、10℃/分の加熱速度で、示差走査熱量法によって特性決定したときに、約90℃で開始する融点(Tm)及び／または約79J/gの融点に関連する吸熱を示す、請求項１７に記載の結晶質tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート。
【請求項１９】
X-線粉末回折測定において、2-シータ値で約8.012、9.459及び16.820度のピークの存在を特徴とする、結晶質tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート。
【請求項２０】
(I)熱重量分析によって特性決定したときに、110℃までで0.2％未満の重量減を示す、及び／または
(II)窒素気流下、ピンホールのついた封止カップ中、10℃/分の加熱速度で、示差走査熱量法によって特性決定したときに、約90℃で開始する融点(Tm)及び／または約89J/gの融点に関連する吸熱を示す、請求項１９に記載の結晶質tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート。
【請求項２１】
(I)熱重量分析によって特性決定したときに、110℃までで約1.4％の重量減を示す、及び／または
(II)窒素気流下、ピンホールのついた封止カップ中、10℃/分の加熱速度で、示差走査熱量法によって特性決定したときに、約120℃で開始する融点(Tm)を示す、結晶質tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート、フマル酸塩。
【請求項２２】
(I)熱重量分析によって特性決定したときに、110℃までで約1.2％の重量減を示す、及び／または
(II)窒素気流下、ピンホールのついた封止カップ中、10℃/分の加熱速度で、示差走査熱量法によって特性決定したときに、約90℃で開始する融点(Tm)を示す、結晶質tert-ブチル2-{7-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート、マレイン酸塩。
【請求項２３】
Xは、C1-4アルキル及びハロから選択される一つ以上の基によって場合により置換されたC3ｎ-アルキレンを表す、請求項１〜９のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２４】
R1はtert-ブチルを表し；
R2はメチルまたはHを表し；
Xは-(CH2)3-を表し；
YはC2またはC3ｎ-アルキレンを表し；
Zは-O-を表し；及び
R3は、４-位でシアノにより、及び場合により2-及び／または6-位でＦにより置換されたフェニルを表す、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
R2はHを表し；
YはC3ｎ-アルキレンを表し；
R3は、4-位でシアノにより、及び場合により2-位でＦにより置換されたフェニルを表す、請求項２３または２４に記載の化合物。
【請求項２６】
tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメートまたはその塩及び／または溶媒和物。
【請求項２７】
tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート、酒石酸塩。
【請求項２８】
tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート、臭化水素酸塩。
【請求項２９】
X-線粉末回折測定において、およそ
(a)10.640；または
(b)10.940、11.064、11.643、12.166、13.226、15.644、15.944、16.928、18.586、19.124、20.358及び21.824
の2-シータ値におけるピークの存在を特徴とする結晶質tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート。
【請求項３０】
(ｉ)熱重量分析によって特性決定したときに、110℃までで0.2％未満の重量減を示す、及び／または
(ii)示差走査熱量法によって特性決定したときに、窒素気流下、ピンホールのついた封止カップ中、10℃/分の加熱速度で、
(I)請求項２９(a)の結晶質材料に関しては、約48℃、または
(II)請求項２９(b)の結晶質材料に関しては、約66℃、
で開始する融点(Tm)を示す、請求項２９に記載の結晶質tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート。
【請求項３１】
X-線粉末回折測定において、およそ：
(a)5.346、7.175、8.222、16.126、16.458、16.721、18.670、19.723、19.996、21.442、21.599及び22.505；
(b)5.059；
(c)5.111、10.195、16.280及び19.958；または
(d)5.315、8.304、16.553、16.718、18.627、18.785、19.976及び21.849
の2-シータ値におけるピークの存在を特徴とする、結晶質tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート、酒石酸塩。
【請求項３２】
(i)請求項３１(a)の結晶質材料に関しては、
(Ｉ)熱重量分析によって特性決定したときに、110℃までで約0.1％の重量減を示す、及び／または
(II)示差走査熱量法によって特性決定したときに、窒素気流下、ピンホールのついた封止カップ中、10℃/分の加熱速度で、約134℃で開始する融点(Tm)を示す；
(ii)請求項３１(b)の結晶質材料に関しては、
(Ｉ)熱重量分析によって特性決定したときに、60℃までで約1.8％の重量減を示す、及び／または
(II)示差走査熱量法によって特性決定したときに、窒素気流下、ピンホールのついた封止カップ中、10℃/分の加熱速度で、約90℃で開始する融点(Tm)を示す；
(iii)請求項３１(c)の結晶質材料に関しては、窒素気流下、ピンホールのついた封止カップ中、10℃/分の加熱速度で、示差走査熱量法によって特性決定したときに、約86℃で開始する融点(Tm)を示す、請求項３１に記載の結晶質tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート、酒石酸塩。
【請求項３３】
(Ｉ)熱重量分析によって特性決定したときに、110℃までで約1.9％の重量減を示す、及び／または
(II)示差走査熱量法によって特性決定したときに、窒素気流下、ピンホールのついた封止カップ中、10℃/分の加熱速度で、約114℃で開始する融点(Tm)を示す、結晶質tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート、臭化水素酸塩。
【請求項３４】
医薬的に許容可能なアジュバント、希釈剤またはキャリヤと混合する、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物または塩を含む医薬製剤。
【請求項３５】
請求項１〜３３のいずれか1項に記載の化合物または塩を含む、不整脈の予防または処置で使用するための医薬製剤。
【請求項３６】
薬剤として使用するための、請求項１〜３３のいずれか1項に記載の化合物または塩。
【請求項３７】
不整脈の予防または処置で使用するための請求項１〜３３のいずれか1項に記載の化合物または塩。
【請求項３８】
不整脈の予防または処置で使用する薬剤の製造のための請求項１〜３３のいずれか1項に記載の化合物または塩の使用。
【請求項３９】
前記不整脈が心房性不整脈または心室性不整脈である、請求項３８に記載の使用。
【請求項４０】
不整脈の予防法または処置法であって、かかる疾患に罹患しているか、またはかかる症状を起こしやすいヒトに請求項１〜３３のいずれか1項に記載の化合物または塩の治療的有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項４１】
請求項１に記載の化合物の製造方法であって、
(a)式II：
【化３】
｛式中、R3、R41〜R46、Y及びZは、請求項１の定義通りである｝の化合物と、式III：
【化４】
｛式中、L1は離脱基を表し、且つX、R1及びR2は、請求項１の定義通りである｝の化合物との反応；
(b)式IV：
【化５】
｛式中、R1、R2、R41〜R46及びXは、請求項１の定義通りである｝の化合物と、式V：
【化６】
｛式中、L1は上記定義の通りであり、且つR3、Y及びZは、請求項１の定義通りである｝の化合物との反応；
(c)式Ｉ｛式中、ＸはオキサビスピジンN-原子との結合点にCH2部分を含む｝の化合物に関しては、上記定義のような式IIの化合物と、式VI：
【化７】
｛式中、Xaは、C1-4アルキル及びハロから選択される一つ以上の基によって場合により置換されたC1-3ｎ-アルキレンを表し、且つR1及びR2は、請求項１の定義通りである｝の化合物との反応、続いて還元剤の存在下における還元；
(d)式Ｉ｛式中、Yは、-CH2CH(OH)CH2-部分(式中、CH2基は、オキサピジンN-原子との結合点を形成する)を含む｝の化合物に関しては、上記定義の式IVの化合物と、式VII：
【化８】
｛式中、Yaは、直接結合またはC1-3ｎ-アルキレンを表し、このアルキレン基は、
(1)場合により-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-、-N(R5a)-J1-、-J1-N(R5b)-若しくは-N(-J2-R5c)-が間に入っており；
(2)場合により、ハロ及びメチルから選択される一つ以上の基により、及び／またはハロ、-O-G-R6a、-J1-N(R6b)R6c、-N(R6d)-J2-R6e及び-N(R6f)C(NH)NH2から選択される一つ以上の基により置換されている単一のC1-6アルキル基により置換されているか、及び／または
(3)場合により、-O-G-R6a、-J1-N(R6b)R6c-、-N(R6d)-J2-R6e、及び-N(R6f)C(NH)NH2)から選択される置換基により、別のヘテロ原子(N-、O-若しくはS-原子)に結合していないC-原子上で置換されており、
且つR3、R5a〜R5c、R6a〜R6f、J1、J2、G及びZは、請求項１の定義通りである｝の化合物との反応；
(e)式Ｉ｛式中、ＺはOを表す｝の化合物に関しては、ミツノブ（Mitsunobu）条件下、式VIIa：
【化９】
｛式中、R1、R2、R41〜R46、X及びYは、請求項１の定義通りである｝の化合物と、式IX：
【化１０】
｛式中、R3は請求項１の定義通りである｝の化合物との反応；
(f)式Ｉ｛式中、XまたはYは、ハロにより置換されているアルキレン基を表す｝の化合物に関しては、好適なハロゲン化剤を使用する、式Ｉ｛式中、XまたはYはOHにより置換されているアルキレン基である｝の対応する化合物の置換；
(g)一つのR8基の別の基への転換；
(h)一つ以上の(さらなる)R8基の導入；
(i)式Ｉの化合物の酸付加塩に関しては、式Ｉの対応する化合物と酸との反応；または
(j)式Ｉの保護化誘導体の脱保護
を含む、前記方法。
【請求項４２】
4-(2-ブロモエトキシ)-3-フルオロベンゾニトリル。
【請求項４３】
式XV：
【化１１】
｛式中、Raは、C1-8アルカン、C1-8パーフルオロアルカンまたはフェニルを表し、この後者の基は場合により、C1-4アルキル、ハロ及びニトロから選択される一つ以上の置換基で置換されている、R83はHまたはFを表し、且つYは、請求項１の定義通りである｝の化合物。
【請求項４４】
式XVI：
【化１２】
｛式中、R83は請求項４３の定義の通りであり、且つYは、請求項１の定義通りである｝の化合物。
【請求項４５】
Yは-(CH2)4-、-(CH2)3-または-(CH2)2-を表し；且つ
R83はHを表す、請求項４１または４２に記載の化合物。
【請求項４６】
Raは、一つ以上のメチル基により場合により置換されたフェニルを表す、請求項４３または４４に記載の式XVの化合物。
【請求項４７】
前記化合物が2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチルトルエン-4-スルホネートである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
前記化合物が、3-フルオロ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンゾニトリルである、請求項４４または４５に記載の式XVIの化合物。
【請求項４９】
請求項４４に記載の式XVIの化合物の製造方法であって、
(a)式XIII：
【化１３】
｛式中、L3はハロまたはRaS(O)2O-を表し、且つRa及びR83は請求項４３の定義の通りである｝の対応する化合物と、式XIV：
【化１４】
｛式中、Yは、請求項１の定義通りである｝の化合物との反応；または
(b)式XVI｛式中、Yは(CH2)2を表す｝の化合物に関しては、式IX：
【化１５】
｛式中、R3は構造フラグメント：
【化１６】
(式中、R83は請求項４３の定義の通りである)を表す｝の対応する化合物と、式XV：
【化１７】
の化合物との反応を含む、前記プロセス。
【請求項５０】
請求項４３に記載の式XVの化合物の製造方法であって、
(a)請求項４４、４５及び４９のいずれか１項に記載の式XVIの対応する化合物と、式XI：
【化１８】
｛式中、Raは請求項４３に定義の通りであり、且つL3は請求項４９に定義の通りである｝の化合物との反応；または
(b)式XVIの対応する化合物の製造に関しては、請求項４９に記載の方法、その後、式XVIの化合物と式XI：
【化１９】
｛式中、Raは請求項４３に定義の通りであり、且つL3は請求項４９に定義の通りである｝の化合物との反応
を含む、前記方法。
【公表番号】特表２００８−５４３７５０（Ｐ２００８−５４３７５０Ａ）
【公表日】平成２０年１２月４日（２００８．１２．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１５６５８（Ｐ２００８−５１５６５８）
【出願日】平成１８年６月１２日（２００６．６．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００６／０００６８８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１３５３１６
【国際公開日】平成１８年１２月２１日（２００６．１２．２１）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１２月４日（２００８．１２．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年６月１２日（２００６．６．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００６／０００６８８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１３５３１６
【国際公開日】平成１８年１２月２１日（２００６．１２．２１）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
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