心血管入院または死亡の予防に用いる薬剤を調製するためのドロネダロンの使用
心血管入院または死亡の予防に用いる薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、心血管入院および／または死亡の予防に用いる薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロポキシ）ベンゾイル］−５−メチルスルホンアミドベンゾフラン、即ちドロネダロン、および医薬的に許容されるこの塩は、欧州特許ＥＰ０４７１６０９Ｂ１に記載されている。
【０００３】
ドロネダロンは、カリウム、ナトリウム、およびカルシウムチャネルを遮断し、さらに抗アドレナリン特性を有する。
【０００４】
ドロネダロンは、心房細動または心房粗動を呈する患者において洞調律を維持するのに有効な抗不整脈剤である。
【０００５】
本出願人は、ドロネダロンが、安全で有効な方法で血中カリウム濃度を調節する能力のために、心房細動または心房粗動の病歴を有する患者において心血管入院および／または死亡を著しく低減することを臨床的に証明した。
【０００６】
実際、抗不整脈治療を必要とする調律障害のない、心筋梗塞後の左室機能低下を有する患者における、梗塞後死亡を低減するためのベンゾフラン誘導体の使用が、特許出願ＷＯ９８／４００６７およびＷＯ９７／３４５９７から知られている。
【０００７】
しかしながら、これらの出願は、具体的には血中カリウム濃度を調節する能力のため、心房細動または心房粗動の病歴を有する患者において心血管入院または死亡を低減するためにドロネダロンを使用することを開示も提示もしていない。
【０００８】
カリウムは、主要な細胞内イオンであり、生理機能において重要な役割を果たす。
【０００９】
具体的には、このイオンは主要な浸透活性細胞内イオンであり、細胞内容積の調節において重要な役割を果たす。
【００１０】
一定で安定したカリウム濃度は、酵素系の機能、ならびに良好な成長および細胞分裂に必須である。
【００１１】
カリウムは細胞膜の静止電位の確立に寄与し、従って、特に細胞外画分におけるカリウム濃度の変化は、神経、筋肉、および心臓系の細胞興奮性に影響を及ぼす。
【００１２】
カリウム濃度の低下は、心室レベルで心興奮性亢進を増大することが知られており、これは重篤で、死に至る可能性のある調律障害をもたらし得る。
【００１３】
カリウム濃度低下の有害な役割は、種々の臨床状態において実証されている。
【００１４】
例えば、心不全を罹患している患者では、カリウム濃度の低下は致死的な調律障害に至ることがあり、「カリウム保持性」効果を有する利尿薬は、この集団で有益な効果を有することが実証されている。
【００１５】
激しい身体運動を突然停止した後に起こるカリウム濃度の急速な低下も、ある種の突然死の原因となり得る。
【００１６】
カリウム濃度低下の寄与の可能性は、抗精神病薬による治療を受けた患者の突然死、および急性アルコール離脱症候群においても言及されている。
【００１７】
カリウム摂取量の低い食習慣は、構造的な心臓病変がない場合でも、素因のある個体に突然死をもたらす可能性がある。
【００１８】
致死性の心興奮性亢進のリスクは、ソタロール（Ｓｏｔａｌｅｘ（登録商標））などの、細胞再分極の持続期間を延長する抗不整脈治療を受けている患者で特に高い。これらの薬剤は実際に、重篤で、死に至る可能性のある心室頻拍であるトルサード・ド・ポワントを誘発する可能性がある。トルサード・ド・ポワントは、カリウム濃度の低下によって促進される。
【００１９】
最後に、カリウム濃度の低下は、心房細動を誘発することが示されている（Ｍａｎｏａｃｈ Ｍ．、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．、１９９８、３０（６）：Ａ４［８］）。
【００２０】
死に至る可能性のある心臓調律障害のリスクが高い別の臨床状態は、利尿薬による治療を受けた患者によって代表され、もっとも一般的には動脈性高血圧であるが、さらに心不全、腎不全、ネフローゼ症候群、肝硬変、および緑内障といった多くの適応症で広く処方されているこれらの薬剤は、「カリウム保持性」利尿薬を除いて、患者をカリウム濃度低下のリスクにさらす。
【００２１】
利尿薬による治療後に起こるカリウム濃度低下の合併症は、特に心臓の収縮機能障害もしくは左室機能不全を呈する患者、または心筋梗塞後の患者において、突然死である可能性がある。
【００２２】
従って、カリウム濃度の調節は、特に抗不整脈治療（心房細動のため）を必要とする患者、および場合により他の危険因子を有する患者の集団において、重要で有益な役割を果たす可能性がある。
【００２３】
現在、療法においてこれまで、血中カリウム濃度の調節に関して有効であることが示された抗不整脈剤はない。
【００２４】
心房細動（ＡＦ）は、北米で約２３０万人、欧州連合で約４５０万人の人々を侵しており、人口の高齢化のため、増大する公共の健康問題として浮上している。
【００２５】
ＡＦは、心臓の上室が非協調的および無秩序な様式で拍動し、非常に不規則で速い律動（即ち、不規則な不整脈）をもたらす状態である。血液が心室から完全に送出されないとき、血液は貯留し、塊となることがある。血餅が心房で形成され、心臓を出て、脳の動脈を遮断した場合、脳卒中が起こる。従って、脳卒中の約１５パーセントがＡＦに起因する。
【００２６】
ＡＦは、加齢とともに発生が増加し、多くの場合、加齢に伴う心臓の変化、身体的もしくは心理的ストレス、カフェインなど心臓を刺激する作用剤、または心血管疾患の結果に起因する。この数は今後２０年間で２倍になることが予期される。適切に管理をしなければ、ＡＦは、脳卒中およびうっ血性心不全などの重篤な合併症を引き起こすことがある。
【００２７】
心房細動自体、正常洞調律に戻る患者の可能性を低下させる傾向のある、電気的リモデリングとして知られる心臓の電気的パラメータの変化および構造的リモデリングとして知られる心室の構造の変化の原因となり得ることが知られている。それにより「心房細動が心房細動を生じさせる」この悪循環は、１９９０年代から十分に確証されている（Ｗｉｊｆｆｅｌｓ ＭＣ、Ｋｉｒｃｈｈｏｆ ＣＪ、Ｄｏｒｌａｎｄ Ｒ、Ａｌｌｅｓｓｉｅ ＭＡ、Ａｔｒｉａｌ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ ｂｅｇｅｔｓ ａｔｒｉａｌ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ、Ａ ｓｔｕｄｙ ｉｎ ａｗａｋｅ ｃｈｒｏｎｉｃａｌｌｙ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｅｄ ｇｏａｔｓ、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１９９５ Ｏｃｔ １；９２（７）：１９５４から６８）。これは、患者が長期間心房細動であったとき、慢性化するこの不整脈から回復する可能性がほとんどまたはまったくない永続性心房細動を発症する理由を説明している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２８】
【特許文献１】欧州特許第０４７１６０９号明細書
【特許文献２】国際公開第９８／４００６７号
【特許文献３】国際公開第９７／３４５９７号
【非特許文献】
【００２９】
【非特許文献１】Ｍａｎｏａｃｈ Ｍ．、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．、１９９８、３０（６）：Ａ４［８］
【非特許文献２】Ｗｉｊｆｆｅｌｓ ＭＣ、Ｋｉｒｃｈｈｏｆ ＣＪ、Ｄｏｒｌａｎｄ Ｒ、Ａｌｌｅｓｓｉｅ ＭＡ、Ａｔｒｉａｌ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ ｂｅｇｅｔｓ ａｔｒｉａｌ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ、Ａ ｓｔｕｄｙ ｉｎ ａｗａｋｅ ｃｈｒｏｎｉｃａｌｌｙ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｅｄ ｇｏａｔｓ、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１９９５ Ｏｃｔ １；９２（７）：１９５４から６８
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００３０】
従って、本発明の主題は、心血管入院および／または死亡を予防するのに用いる薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の使用であって、前記薬剤が服用される使用である。
【００３１】
前記心血管入院および／または死亡の予防は、心房細動または心房粗動の病歴を有する患者に提供される。
【００３２】
従って、本発明の主題は、特に心房細動または心房粗動の病歴を有する患者において、心血管入院および／または死亡を予防するのに用いる薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の使用である。
【００３３】
本発明の主題は具体的には、血中カリウム濃度を調節することにより、特に心房細動または心房粗動の病歴を有する患者において心血管入院および／または死亡を予防するのに用いる薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の使用である。
【００３４】
具体的には心血管死亡、より具体的には、心臓突然死または心血管が原因の突然死とも呼ばれる突然死を挙げることができる。
【００３５】
本発明の主題はまた、特に心房細動または心房粗動の病歴を有する患者において、死亡および／または心血管入院を予防するのに用いる、食事と共に１日２回服用される薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の使用である。
【００３６】
より具体的には、本発明の主題は、血中カリウム濃度を調節することにより、心房細動または心房粗動の病歴を有する患者において、約２４％の心血管入院および／または死亡を予防するのに用いる薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の使用である。
【００３７】
本発明の主題はまた、血中カリウム濃度を調節することにより、心房細動または心房粗動の病歴を有する患者において、約２５％の心血管入院および／または心血管死亡を予防するのに用いる薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の使用である。
【００３８】
本発明の主題はまた、血中カリウム濃度を調節することにより、心房細動または心房粗動の病歴を有する患者において、約２６％の心血管入院および／または突然死を予防するのに用いる薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の使用である。
【００３９】
本発明の主題はまた、心房細動または心房粗動の病歴を有する患者において、
心血管入院、より具体的には約２５％の心血管入院、および／または
死亡、具体的には約１５％の死亡、より具体的には約１６％の死亡、および／または
心血管死亡、より具体的には約３０％の心血管死亡、および／または
不整脈死、より具体的には約４５％の不整脈死、
突然死、より具体的には約５９％の突然死、および／またはを予防するのに用いる薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の使用である。
【００４０】
本発明の別の主題は、特に永続性心房細動または心房粗動を有する患者において、心血管入院および／または死亡を予防するのに用いる薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の１種の使用である。
【００４１】
より正確には、本発明は、特に永続性心房細動または心房粗動を有する患者において、約３３％の心血管入院および／または死亡を予防するのに用いる薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の１種の使用に関する。
【００４２】
本発明の別の主題は、特に心房細動または心房粗動の病歴を有し、構造的心臓疾患、特に安定した血行力学状態にある構造的心臓疾患を有する患者において、心血管入院および／または死亡を予防するのに用いる薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の１種の使用である。
【００４３】
より正確には、本発明は、特に心房細動または心房粗動の病歴を有し、安定した血行力学状態にある構造的心臓疾患を有する患者において、約２４％の心血管入院および／または死亡を予防する薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の１種の使用に関する。
【００４４】
より正確には、本発明は、特に心房細動または心房粗動の病歴を有し、安定した血行力学状態にある構造的心臓疾患を有する患者において、約２４％の心血管入院を予防するのに用いる薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の１種の使用に関する。
【００４５】
より正確には、本発明は、特に心房細動または心房粗動の病歴を有し、安定した血行力学状態にある構造的心臓疾患を有する患者において、約２４％の死亡を予防するのに用いる薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の１種の使用に関する。
【００４６】
より正確には、本発明は、特に心房細動または心房粗動の病歴を有し、安定した血行力学状態にある構造的心臓疾患を有する患者において、約３３％の心血管死亡を予防するのに用いる薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の１種の使用に関する。
【００４７】
前記構造的心臓疾患は、冠動脈性心疾患、および／または虚血性拡張型心筋症、および／または非虚血性拡張型心筋症、および／またはリウマチ性心臓弁疾患、および／または非リウマチ性心臓弁疾患、および／または肥大型心筋症、および／またはＬＶＥＦ＜４５％、および／またはうっ血性心不全の病歴（うっ血性心不全は、例えばＮＹＨＡ分類ＩＩＩとして、または０．３５未満の低下した左室駆出率によって定義することができる。）であることができる。
【００４８】
ＮＹＨＡは、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎを意味する。
【００４９】
うっ血性心不全は心不全のサブグループであることが言及される。
【００５０】
従って、本発明の主題はまた、特に心房細動または心房粗動の病歴を有し、安定した血行力学状態にあるうっ血性心不全を有する患者において、心血管入院および／または死亡を予防するのに用いる薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の１種の使用である。
【００５１】
一実施形態において、本発明の主題は、特に心房細動または心房粗動の病歴を有し、安定した血行力学状態にあるＮＹＨＡ分類ＩＩＩとして定義されるうっ血性心不全を有する患者において、心血管入院および／または死亡を予防するのに用いる薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の１種の使用である。
【００５２】
一実施形態において、本発明の主題は、特に心房細動または心房粗動の病歴を有し、安定した血行力学状態にある０．３５未満の低下した左室駆出率によって定義されるうっ血性心不全を有する患者において、心血管入院および／または死亡を予防するのに用いる薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の１種の使用である。
【００５３】
より正確には、本発明は、特に心房細動または心房粗動の病歴を有し、安定した血行力学状態にあるＮＹＨＡ分類ＩＩＩとして定義されるうっ血性心不全を有する患者において、約４４％の心血管入院および／または死亡を予防するのに用いる薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の１種の使用に関する。
【００５４】
より正確には、本発明は、特に心房細動または心房粗動の病歴を有し、安定した血行力学状態にある０．３５未満の低下した左室駆出率によって定義されるうっ血性心不全を有する患者において、約３２％の心血管入院および／または死亡を予防するのに用いる薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の１種の使用に関する。
【００５５】
一実施形態において、本発明は、特に心房細動または心房粗動の病歴を有し、安定した血行力学状態にあるうっ血性心不全を有する患者において、死亡を予防するのに用いる薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の１種の使用に関する。
【００５６】
より正確には、本発明は、特に心房細動または心房粗動の病歴を有し、安定した血行力学状態にあるＮＹＨＡ分類ＩＩＩとして定義されるうっ血性心不全を有する患者において、約３４％の死亡を予防するのに用いる薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の１種の使用に関する。
【００５７】
より正確には、本発明は、心房細動または心房粗動の病歴を有し、安定した血行力学状態にある０．３５未満の左室駆出率によって定義されるうっ血性心不全を有する患者において、約４５％の死亡を予防するのに用いる薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の１種の使用に関する。
【００５８】
一実施形態において、本発明は、特に心房細動または心房粗動の病歴を有する患者において、うっ血性心不全の悪化または発症を予防するのに用いる薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の１種の使用に関する。
【００５９】
より正確には、本発明は、心房細動または心房粗動の病歴を有する患者において、約２２％のうっ血性心不全ＮＹＨＡ分類ＩＶの悪化または発症を予防するのに用いる薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の１種の使用に関する。
【００６０】
安定した血行力学状態にある心不全を有する患者は、不安定な血行力学状態にある心不全を有さない患者と定義することができる。
【００６１】
一般に、不安定な血行力学状態にある心不全を有する患者は、重篤な心不全を有する患者と定義することができ、前記の重篤な心不全は、以下のいずれかによって定義することができる：
安静時もしくは最小限労作による心不全の症状の悪化、または
安静時うっ血性心不全の病歴、もしくはこの進行中の症状、または
過去１カ月以内、即ち治療開始前１カ月の最小限労作による心不全の症状、または
過去１カ月以内、即ち治療開始前１カ月の心不全による入院、
ＮＹＨＡ分類ＩＶ、
過去１カ月以内のＮＹＨＡ分類ＩＩＩ、
入院または静脈内療法、例えば静脈内強心薬もしくは利尿薬療法の必要性によって示される最近の代償不全、
心不全を治療するための入院または静脈内療法を要する最近の代償不全。
【００６２】
従って、本発明はまた、重篤な心不全を有さない患者において、心房細動もしくは心房粗動の治療に用いる、または死亡および／もしくは心血管入院の予防に用いる薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の使用に関する。
【００６３】
本発明の主題はまた、治療量のドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩が投与される、重篤な心不全を有さない患者における、心房細動または心房粗動の治療のための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の１種に関する。
【００６４】
一実施形態において、本発明は、以下の１つ以上によって示される重篤な心臓を有さない患者において、心房細動または心房粗動を治療するためのドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の１種に関する：
ａ）うっ血性心不全の病歴、またはこの進行中の症状、
ｂ）過去１カ月以内の最小限労作による心不全の症状、
ｃ）過去１カ月以内の心不全による患者の入院、
ｄ）ＮＹＨＡ分類ＩＶ心不全による患者の入院、
ｅ）過去１カ月以内のＮＹＨＡ分類ＩＩＩ心不全による患者の入院、および
ｆ）入院または静脈内療法の必要性によって示される最近の代償不全を伴う心不全による患者の入院、
ｇ）心不全を治療するための入院または静脈内療法を要する最近の代償不全を伴う心不全による患者の入院。
【００６５】
別の実施形態において、本発明は、ＮＹＨＡ分類ＩＶ心不全による患者の入院によって示される重篤な心不全を有さない患者において、心房細動または心房粗動を治療するためのドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の１種に関する。
【００６６】
別の実施形態において、過去１カ月以内、即ちドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の１種が投与される前１カ月のＮＹＨＡ分類ＩＩＩ心不全による患者の入院によって示される重篤な心不全を有さない患者において、心房細動または心房粗動を治療するためのドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の１種に関する。
【００６７】
本発明の別の主題は、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩を提供することによって行われ、前記ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩が、心房細動もしくは心房粗動の最近の病歴または進行中の心房細動もしくは心房粗動を有し、重篤な心不全を有さない患者に適応とされることを示す情報と共に提供される。
【００６８】
一実施形態において、情報は、心房細動または心房粗動が非永続性であることを示す。別の実施形態において、情報は、心房細動または心房粗動が少なくとも１つの危険因子に関連することを示す。別の実施形態において、情報は、重篤な心不全が過去１カ月以内の最小限労作による心不全の症状によって示されることを示す。別の実施形態において、情報は、重篤な心不全が過去１カ月以内の心不全による入院によって示されることを示す。別の実施形態において、情報は、重篤な心不全が安静時のうっ血性心不全の病歴、またはこの進行中の症状によって示されることを示す。別の実施形態において、情報は、重篤な心不全がＮＹＨＡ分類ＩＶ心不全による患者の入院によって示されることを示す。別の実施形態において、情報は、重篤な心不全が過去１カ月以内のＮＹＨＡ分類ＩＩＩ心不全による患者の入院によって示されることを示す。別の実施形態において、情報は、重篤な心不全が入院または静脈内療法の必要性によって示される最近の代償不全を伴う心不全による患者の入院によって示されることを示す。
【００６９】
本発明の一実施形態において、情報は、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩が、危険因子に関連する心房細動もしくは心房粗動の最近の病歴または進行中の心房細動もしくは心房粗動を有し、重篤な心不全を有さない患者に適応とされることを勧告する印刷物を含む。別の実施形態において、印刷物はラベルである。
【００７０】
用語「提供する」には、販売する、分配する、輸送する、販売を申し出る、輸入することなどが含まれる。
【００７１】
「治療するためのドロネダロン」は、治療に用いる薬剤を調製するためのドロネダロンの使用として理解してよいことが言及される。
【００７２】
ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩による心房細動または心房粗動の治療は、以下のいずれかによって示される重篤な心不全を有する患者には禁忌である可能性がある：
安静時もしくは最小限労作による心不全の症状の悪化、または
安静時うっ血性心不全の病歴、もしくはこの進行中の症状、または
過去１カ月以内、即ち治療開始前１カ月の最小限労作による心不全の症状、または
過去１カ月以内、即ち治療開始前１カ月の心不全による入院、
ＮＹＨＡ分類ＩＶ、
過去１カ月以内のＮＹＨＡ分類ＩＩＩ、
入院または静脈内療法、例えば静脈内強心薬もしくは利尿薬療法の必要性によって示される最近の代償不全、
心不全を治療するための入院または静脈内療法を要する最近の代償不全。
【００７３】
本発明はまた、心房細動もしくは心房粗動の治療に用いる、または死亡および／もしくは心血管入院の予防に用いる薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の使用に関し、前記薬剤は、以下のいずれかによって示される重篤な心不全を有する患者には禁忌である。
【００７４】
安静時もしくは最小限労作による心不全の症状の悪化、または
安静時うっ血性心不全の病歴、もしくはこの進行中の症状、または
過去１カ月以内、即ち治療開始前１カ月の最小限労作による心不全の症状、または
過去１カ月以内、即ち治療開始前１カ月の心不全による入院、
ＮＹＨＡ分類ＩＶ、
過去１カ月以内のＮＹＨＡ分類ＩＩＩ、
入院または静脈内療法、例えば静脈内強心薬もしくは利尿薬療法の必要性によって示される最近の代償不全、
心不全を治療するための入院または静脈内療法を要する最近の代償不全。
【００７５】
本発明はまた、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の使用を促進する方法に関し、方法は、以下からなる群から選択された少なくとも１つのメッセージを受容者に伝えるステップを含む：
（ａ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、重篤な心不全と診断されていない患者に処方されるべきであること、
（ｂ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、うっ血性心不全の病歴、またはこの進行中の症状を有する患者には禁忌であること、
（ｃ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、重篤な心不全を有する患者には禁忌であること、
（ｄ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、過去１カ月以内の最小限労作による心不全の症状を有する患者には禁忌であること、および
（ｅ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、過去１カ月以内に心不全で入院した患者には禁忌であること、
（ｆ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、ＮＹＨＡ分類ＩＶ心不全で入院した患者には禁忌であること、
（ｇ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、過去１カ月以内にＮＹＨＡ分類ＩＩＩ心不全で入院した患者には禁忌であること、
（ｈ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、入院または静脈内療法、例えば静脈内強心薬もしくは利尿薬療法の必要性によって示される最近の代償不全を伴う心不全で入院した患者には禁忌であること、
（ｉ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、心不全を治療するための入院または静脈内療法を要する最近の代償不全を伴う心不全で入院した患者には禁忌であること。
【００７６】
本発明はまた、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の使用を促進する方法に関し、方法は、以下からなる群から選択された少なくとも１つのメッセージを受容者に伝えるステップを含む：
ａ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の主要エンドポイントは、心血管的理由による初回入院または任意の原因による死亡までの時間であったこと、および
ｂ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、任意の原因による死亡であったこと、
ｃ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、任意の原因による死亡までの時間であったこと、
ｄ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、心血管死亡までの時間であったこと、
ｅ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、心血管的理由による初回入院までの時間であったこと、
ｆ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、心房細動および他の上室性調律障害による初回入院までの時間であったこと、
ｇ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、心不全の悪化による初回入院までの時間であったこと、
ｈ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、心筋梗塞による初回入院までの時間であったこと、
ｉ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、心筋梗塞による初回入院までの時間であったこと、
ｊ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、一過性虚血イベントまたは脳卒中による初回入院までの時間であったこと、および
ｋ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、突然死までの時間であったこと、
ｌ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、心血管入院または任意の原因による死亡の複合エンドポイントを約２４パーセント低減したこと、
ｍ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、心血管入院または任意の原因による死亡の複合エンドポイントを２４．２パーセント低減したこと、
ｎ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、心血管入院の低下によって推進され、心血管入院または任意の原因による死亡の複合エンドポイントを２４．２パーセント低減したこと、および
ｏ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究に参加した患者の７０パーセントは、心不全を有さなかったこと。
【００７７】
一実施形態において、メッセージは、ラベルまたはパッケージ挿入物に提供される。
【００７８】
本発明はまた、
ａ）包装材料、
ｂ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩、および
ｃ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は重篤な心不全を有する患者には禁忌であることを示す、包装材料内に含有されるラベルまたはパッケージ挿入物を含む製造物品に関する。
【００７９】
幾つかの実施形態において、包装材料は、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩が、以下の１つ以上によって示される重篤な心不全を有する患者には禁忌であることを示す：
ａ）うっ血性心不全の病歴、またはこの進行中の症状、
ｂ）過去１カ月以内の最小限労作による心不全の症状、
ｃ）過去１カ月以内の心不全による患者の入院、
ｄ）ＮＹＨＡ分類ＩＶ心不全による患者の入院、
ｅ）過去１カ月以内のＮＹＨＡ分類ＩＩＩ心不全による患者の入院、および
ｆ）入院または静脈内療法の必要性によって示される最近の代償不全を伴う心不全による患者の入院、
ｇ）心不全を治療するための入院または静脈内療法を要する最近の代償不全を伴う心不全による患者の入院。
【００８０】
本発明はまた、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩およびラベルを含むパッケージに関し、前記ラベルは、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩が重篤な心不全を有する患者には禁忌であることを予期される使用者に知らせる印刷された説明書を含む。
【００８１】
幾つかの実施形態において、印刷された説明書は、以下の１つ以上を予期される使用者に知らせる：
ａ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、うっ血性心不全の病歴、またはこの進行中の症状によって示される重篤な心不全を有する患者には禁忌であること、
ｂ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、過去１カ月以内の最小限労作による心不全の症状によって示される重篤な心不全を有する患者には禁忌であること、および
ｃ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、過去１カ月以内の心不全による入院で示される重篤な心不全を有する患者には禁忌であること、
ｄ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、ＮＹＨＡ分類ＩＶによって示される重篤な心不全を有する患者には禁忌であること、
ｅ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、過去１カ月以内のＮＹＨＡ分類ＩＩＩによって示される重篤な心不全を有する患者には禁忌であること、
ｆ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、入院または静脈内療法、例えば静脈内強心薬もしくは利尿薬療法の必要性によって示される最近の代償不全によって示される重篤な心不全を有する患者には禁忌であること、
ｇ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、心不全を治療するための入院または静脈内療法を要する最近の代償不全を伴う心不全で入院した患者には禁忌であること。
【００８２】
本発明はまた、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩およびラベルを含むパッケージに関し、前記ラベルは、以下からなる群から選択された少なくとも１つのメッセージを含む：
ａ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の主要エンドポイントは、心血管的理由による初回入院または任意の原因による死亡までの時間であったこと、および
ｂ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、任意の原因による死亡であったこと、
ｃ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、任意の原因による死亡までの時間であったこと、
ｄ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、心血管死亡までの時間であったこと、
ｅ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、心血管的理由による初回入院までの時間であったこと、
ｆ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、心房細動および他の上室性調律障害による初回入院までの時間であったこと、
ｇ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、心不全の悪化による初回入院までの時間であったこと、
ｈ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、心筋梗塞による初回入院までの時間であったこと、
ｉ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、心筋梗塞による初回入院までの時間であったこと、
ｊ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、一過性虚血イベントまたは脳卒中による初回入院までの時間であったこと、および
ｋ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、突然死までの時間であったこと、
ｌ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、心血管入院または任意の原因による死亡の複合エンドポイントを約２４パーセント低減したこと、
ｍ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、心血管入院または任意の原因による死亡の複合エンドポイントを２４．２パーセント低減したこと、
ｎ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、心血管入院の低下によって推進され、心血管入院または任意の原因による死亡の複合エンドポイントを２４．２パーセント低減したこと、および
ｏ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究に参加した患者の７０パーセントは、心不全を有さなかったこと。
【００８３】
本発明の別の方法は、心房細動もしくは心房粗動の最近の病歴または進行中の心房細動もしくは心房粗動を有する患者を治療することを含み、前記方法は、治療有効量のドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩を前記患者に投与することを含み、前記患者は、重篤な心不全を有さない。
【００８４】
一実施形態において、患者は、以下からなる群から選択された１つ以上によって示される重篤な心不全を有さない：
ａ）安静時のうっ血性心不全の病歴、またはこの進行中の症状、
ｂ）過去１カ月以内の最小限労作による心不全の症状、および
ｃ）過去１カ月以内の心不全による入院、
ｄ）ＮＹＨＡ分類ＩＶ、
ｅ）過去１カ月以内のＮＹＨＡ分類ＩＩＩ、
ｆ）入院または静脈内療法、例えば静脈内強心薬もしくは利尿薬療法の必要性によって示される最近の代償不全、
ｇ）心不全を治療するための入院または静脈内療法を要する最近の代償不全。
【００８５】
本発明の別の方法は、患者の心血管入院または死亡のリスクを低減することによって、心房細動もしくは心房粗動の最近の病歴または進行中の心房細動もしくは心房粗動を有する患者を変換する（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ）ことに関し、治療有効量のドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩を前記患者に投与することを含み、前記患者は、重篤な心不全を有さない。
【００８６】
本発明の主題は、心房細動または心房粗動の病歴を有する患者において心血管入院または死亡のリスクを低減する方法であって、前記方法は、これを必要としている患者に食事と共に１日２回、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩を投与することを含み、前記患者は、重篤な心不全を有さない。
【００８７】
臨床研究に関して、「心血管入院または死亡」、または「心血管入院または心血管死亡」、または「心血管入院または突然死」の予防は、複合基準または複合エンドポイントと称されるものを構成する。
【００８８】
上記のすべてのパーセントは平均値に相当する。
【００８９】
利尿薬はこれらの有効性のために、動脈性高血圧、うっ血性心不全、腎不全、ネフローゼ症候群、肝硬変、または緑内障などの多様な状態の治療において広く処方されている。
【００９０】
カリウム保持性利尿薬を除いて、利尿薬に基づく治療の主要な結果の１つは、カリウム排出の増大であり、これは低カリウム血症をもたらし得る。
【００９１】
現在、低カリウム血症は心興奮性を増大し、ある種の患者では、心室性不整脈および突然死をもたらすことが知られている（Ｃｏｏｐｅｒら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１９９９、１００、１３１１から１３１５頁）。
【００９２】
有利には、本発明の主題はまた、心房細動または心房粗動の病歴を有し、利尿薬に基づく治療、特に非カリウム保持性利尿薬に基づく治療を受けている患者において、心血管入院および／または死亡を予防するのに用いる薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の使用である。
【００９３】
本発明の主題はまた、特に心房細動または心房粗動の病歴を有する患者、および／または利尿薬に基づく治療、特に非カリウム保持性利尿薬に基づく治療を受けている患者において、特に低カリウム血症の予防に用いるための、血中カリウム濃度を調節する薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の使用である。
【００９４】
前記利尿薬は、１ｍｇ／日から２ｇ／日の間から選択された治療活性用量で投与される。
【００９５】
医薬的に許容されるドロネダロンの塩のなかで、塩酸塩を挙げることができる。
【００９６】
用語「非カリウム保持性利尿薬」は、カリウム排出を増大する利尿薬を意味することが意図される。
【００９７】
用語「心血管入院」は、以下の病変の少なくとも１つに起因する入院を意味する（Ｈｏｈｎｌｏｓｅｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、Ｊａｎｕａｒｙ ２００８、ｖｏｌ．１９、Ｎｏ．１、６９から７３頁）：
アテローム性動脈硬化症に関連、
心筋梗塞または不安定狭心症、
安定狭心症または非定型胸部痛、
失神、
一過性虚血イベントまたは脳卒中（頭蓋内出血を除く）、
心房細動および他の上室性調律障害、
非致死性心停止、
心室性不整脈、
心臓移植を除く心血管手術、
心臓移植、
心臓刺激装置（ペースメーカ）、植え込み型除細動器（「ＩＣＤ」）、または別の心臓装置の植え込み、
経皮冠動脈、脳血管、または末梢血管インターベンション、
動脈圧の変化（失神を除く、低血圧、高血圧）、
心血管感染、
大出血（ｂｌｅｅｄｉｎｇ）／出血（ｈａｅｍｏｒｒｈａｇｅ）（２以上の血球ペレットを要するか、または任意の頭蓋内出血）、
肺塞栓症または深部静脈血栓症、
心臓が原因の急性肺水腫または呼吸困難を含むうっ血性心不全の悪化。
【００９８】
従って、心血管入院の予防は、上記の少なくとも１つの病変による心血管入院の予防と理解することができる。
【００９９】
心房細動および／または他の上室性調律障害による心血管入院の予防を挙げることができる。
【０１００】
一過性虚血イベントまたは脳卒中による心血管入院の予防も挙げることができる。
【０１０１】
従って、本発明の主題はまた、心房細動および／または他の上室性調律障害および／または脳卒中などの上記病変の少なくとも１つによる心血管入院を予防する薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の使用である。
【０１０２】
用語「死亡（ｍｏｒｔａｌｉｔｙ）」または「死（ｄｅａｔｈ）」は同義であり、心血管もしくは非心血管的原因、または未知の原因にかかわらず、任意の原因による死亡を包含する。
【０１０３】
用語「心血管死亡」は、本発明において、任意の心血管的原因による死亡（非心血管的原因によるものを除く任意の死）、具体的には不整脈死とも呼ばれる、不整脈が原因の死、より具体的には突然死または突然心臓死とも呼ばれる、心血管が原因の突然死を包含する。心血管死亡は、例えば以下によるものであることができる：
大動脈解離／瘤
心タンポナーデ
心原性ショック
うっ血性心不全
心血管経皮インターベンション手技または心血管外科的インターベンション中の死
出血（心タンポナーデを除く）
心筋梗塞または不安定狭心症（不整脈を除く、心筋梗塞の合併症を含む。）
肺または末梢動脈塞栓症
脳卒中
突然心臓死（例えば、目撃者のいない死、または確証された不全収縮）
トルサード・ド・ポワント、心室性期外収縮、心室細動、心室頻拍（非持続性および持続性心室頻拍）、または他の心室性不整脈のサブクラスに分類される心室性不整脈
未知の原因。
【０１０４】
用語「突然死」は一般に、新たな症状の出現後１時間以内、もしくは１時間未満で起こる死、または警告なしの予期しない死を指す。
【０１０５】
語句「心房細動または心房粗動の病歴を有する患者」、「心房細動もしくは心房粗動の病歴または進行中の心房細動もしくは心房粗動を有する患者」、または「心房細動もしくは心房粗動の最近の病歴または進行中の心房細動もしくは心房粗動を有する患者」、または「発作性または持続性心房細動または心房粗動を有する患者」、または「発作性もしくは持続性心房細動もしくは心房粗動の病歴または進行中の発作性もしくは持続性心房細動もしくは心房粗動を有する患者」、または「発作性もしくは持続性心房細動もしくは心房粗動の最近の病歴または進行中の発作性もしくは持続性心房細動もしくは心房粗動を有する患者」、または「洞調律であるか、または心変換される、発作性または間欠性心房細動または心房粗動、および心房細動または心房粗動の最近のエピソードを有する患者」、または「洞調律であるか、または心変換される、発作性または持続性心房細動または心房粗動、および心房細動または心房粗動の最近のエピソードを有する患者」は、過去において、心房細動もしくは心房粗動の１つ以上のエピソードを呈した患者、および／またはドロネダロンもしくは医薬的に許容されるこの塩を使用している時点で心房細動もしくは心房粗動を罹患している患者を意味することも明記される。より具体的には、この語句は、処置開始前６カ月以内に心房細動または心房粗動および洞調律の両方を有したことが確証されている患者を意味する。患者は、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩を開始する時点で、洞調律であるか、または心房細動もしくは心房粗動であることができる。
【０１０６】
用語「持続性」および「間欠性」は同義であることも明記される。
【０１０７】
「永続性心房細動または心房粗動」である患者は、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩を投与される期間を通じて、予定されたすべてのＥＣＧでこの調律を有する患者である。
【０１０８】
用語「冠動脈疾患」または「冠動脈性心疾患」は以下を指す：
１）冠動脈疾患：急性心筋梗塞の確証された病歴、および／または著しい（≧７０％）冠動脈狭窄、および／または血管再生手技の病歴（経皮経管冠動脈形成術、冠動脈でのステント植え込み、冠動脈バイパスグラフトなど）、および／または運動試験陽性、および／または心灌流の核スキャン陽性、
２）虚血性拡張型心筋症：冠動脈疾患に続発する臨床的に著しい左室拡張。
【０１０９】
当然ながら、「心血管入院および／または死亡の予防」は、心血管入院および／または死亡のリスクの低減、または心血管入院およびまたは死亡の必要性の低減をもたらすものであると理解することができる。
【０１１０】
心房細動もしくは心房粗動の最近の病歴、または進行中の心房細動もしくは心房粗動を有する患者のなかで、非永続性心房細動もしくは心房粗動の最近の病歴、または進行中の非永続性心房細動もしくは心房粗動を有する患者を挙げることができる。
【０１１１】
患者、特に心房細動または心房粗動の病歴を有する患者のなかで、さらに以下の危険因子の少なくとも１つを示す患者も挙げることができる：
年齢特に７０歳以上、またはさらには７５歳超、
高血圧、
糖尿病、
脳卒中または全身性塞栓症の病歴、即ち事前の脳血管障害、
例えば心エコー検査で測定された左心房径５０ｍｍ以上、
例えば２次元超音波検査で測定された左室駆出率４０％未満。
【０１１２】
心血管入院または死亡を低減するドロネダロンの有効性は、上記の関連危険因子を有する患者においてここで臨床的に証明される。
【０１１３】
上記の危険因子は、心房細動に関連する心血管危険因子として定義することができる。
【０１１４】
患者、特に心房細動または心房粗動の病歴を有する患者のなかで、さらに追加の危険因子、即ち以下の病変の少なくとも１つを示す患者も挙げることができる：
高血圧、
根底にある構造的心臓疾患、
頻拍、
冠動脈疾患、
非リウマチ性心臓弁疾患、
虚血性由来の拡張型心筋症、
心房細動または心房粗動のアブレーション、例えばカテーテルアブレーション、または心内膜心筋アブレーション、
心房細動または心房粗動以外の上室頻拍、
心臓弁手術の病歴、
非虚血性拡張型心筋症、
肥大型心筋症、
リウマチ性弁疾患、
持続性心室頻拍、
先天性心臓障害、
心房細動または心房粗動以外の頻拍のアブレーション、例えばカテーテルアブレーション、
心室細動、
および／または以下から選択された少なくとも１つの心臓装置
心臓刺激装置、
植え込み型除細動器（「ＩＣＤ」）。
【０１１５】
語句「血中カリウム濃度の調節」は、前記濃度の低下または起こり得る上昇を防ぐことを意味する。
【０１１６】
非カリウム保持性利尿薬の主な種類は以下のとおりである。
【０１１７】
チアジド系利尿薬、
ループ利尿薬、
近位（ｐｒｏｘｉｍａｌ）利尿薬（浸透圧、炭酸脱水酵素阻害剤）。
【０１１８】
治療的に用いるために、ドロネダロンおよび医薬的に許容されるこの塩は一般に、医薬組成物に導入される。
【０１１９】
これらの医薬組成物は、有効量のドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩、および少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤を含有する。
【０１２０】
前記医薬組成物は、食物と共に１日１回または２回投与することができる。
【０１２１】
１日当たり、経口で投与されるドロネダロンの用量は、１回以上、例えば１回または２回の摂取で服用され、８００ｍｇに達することができる。
【０１２２】
より具体的には、投与されるドロネダロンの用量は、食物と共に服用することができる。
【０１２３】
より具体的には、１日当たり、経口で投与されるドロネダロンの用量は、食事と共に２回の摂取で服用され、８００ｍｇに達することができる。
【０１２４】
１日当たり、経口で投与されるドロネダロンの用量は、食事と共に１日２回の割合で、例えば朝食および夕食と共に服用することができる。
【０１２５】
より具体的には、２回の摂取は、同量のドロネダロンを含むことができる。
【０１２６】
より多量または少量の投与量が適切である特定の場合が存在する可能性があり、このような投与量は本発明から逸脱しない。通常の実施によれば、それぞれの患者に適した投与量は、投与方法、前記患者の体重、病変、体表面、心拍出量、および反応に従って、医師によって決定される。
【０１２７】
前記賦形剤は、所望の医薬形態および投与方法に従って、当業者に知られている通常の賦形剤から選択される。
【０１２８】
経口、舌下、皮下、筋内、静脈内、表面（ｔｏｐｉｃａｌ）、局所（ｌｏｃａｌ）、気管内、鼻腔内、経皮、または直腸投与用の前記医薬組成物において、ドロネダロンまたはこの塩は、上記の症例で動物およびヒトに、従来の医薬賦形剤との混合物として、単位投与形態で投与できる。
【０１２９】
適切な単位投与形態には、経口投与形態、例えば錠剤、軟質または硬質ゲルカプセル、粉剤、顆粒剤、および経口溶液または懸濁液など、舌下、口腔、気管内、眼内、または鼻腔内投与形態、吸入投与用形態、表面、経皮、皮下、筋内、または静脈内投与形態、直腸投与形態、およびインプラントが含まれる。表面適用のために、ドロネダロンおよび医薬的に許容されるこの塩は、クリーム、ゲル、軟膏、またはローションで用いることができる。
【０１３０】
例として、錠剤形態のドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の単位投与形態は、以下の例の１つに相当することができる。
【０１３１】
【表１】
【０１３２】
【表２】
【０１３３】
【表３】
【０１３４】
【表４】
【０１３５】
別の態様によれば、本発明はまた、有効量のドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩を患者に投与することを含む、上に示した病変を治療する方法に関する。
【０１３６】
本発明の一方法は、患者において、死亡、心臓入院、またはこれらの組み合わせのリスクを低減することを含み、前記方法は、有効量のドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩を、食物と共に前記患者に投与することを含む。
【０１３７】
一実施形態において、死亡は心血管死亡である。一実施形態において、死亡は突然死である。
【０１３８】
本発明の別の方法は、心房細動もしくは心房粗動の病歴または進行中の心房細動もしくは心房粗動を有する患者の血中カリウム濃度を調節する方法であって、前記方法は、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩を、食物と共に前記患者に投与することを含む。
【０１３９】
本発明による上記方法の幾つかの実施形態において、患者は、心房細動もしくは心房粗動の病歴または進行中の心房細動もしくは心房粗動を有する。本発明による上記方法の幾つかの実施形態において、患者は、発作性もしくは持続性心房細動もしくは心房粗動の最近の病歴または進行中の発作性もしくは持続性心房細動もしくは心房粗動を有する。本発明による上記方法の幾つかの実施形態において、患者は、非永続性心房細動もしくは心房粗動の病歴または進行中の非永続性心房細動もしくは心房粗動を有する。本発明による上記方法の幾つかの実施形態において、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の投与は、心血管入院を予防する。本発明による上記方法の幾つかの実施形態において、前記患者は、永続性心房細動または心房粗動を有する。本発明による上記方法の幾つかの実施形態において、前記患者は、構造的心臓疾患を有する。本発明による上記方法の幾つかの実施形態において、前記患者は、安定した血行力学状態にあるうっ血性心不全を有する。本発明による上記方法の幾つかの実施形態において、前記患者は、安定した血行力学状態にあるＮＹＨＡ分類ＩＩＩとして定義されるうっ血性心不全を有する。本発明による上記方法の幾つかの実施形態において、前記患者は、安定した血行力学状態にある０．３５未満の低下した左室駆出率によって定義されるうっ血性心不全を有する。本発明による上記方法の幾つかの実施形態において、前記患者はまた、１つ以上の上記の関連危険因子を示す。
【０１４０】
本発明の別の方法は、心房細動もしくは心房粗動の病歴または進行中の心房細動もしくは心房粗動を有する患者において冠動脈疾患を予防する方法であって、前記方法は、治療有効量のドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩を前記患者に投与することを含む。一実施形態において、前記患者はさらに、利尿薬に基づく治療を受けている。一実施形態において、前記患者はさらに、非カリウム保持性利尿薬による治療を受けている。幾つかの実施形態において、前記患者はまた、１つ以上の上記の関連危険因子を示す。
【０１４１】
本発明を、添付の図面を参照して、以下にデータによって例示する。
【図面の簡単な説明】
【０１４２】
【図１】３０カ月にわたる、入院または任意の原因による死亡累積率のカプランマイヤー（Ｋａｐｌａｎ Ｍｅｉｅｒ）曲線を示す図である。
【図２】３０カ月にわたる、入院または心血管死累積率のカプランマイヤー曲線を示す図である。
【図３】３０カ月にわたる、入院または突然死累積率のカプランマイヤー曲線を示す図である。
【図４】３０カ月にわたる、入院累積率のカプランマイヤー曲線を示す図である。
【図５】３０カ月にわたる、任意の原因による死亡累積率のカプランマイヤー曲線を示す図である。
【図６】３０カ月にわたる、心血管死累積率のカプランマイヤー曲線を示す図である。
【図７】３０カ月にわたる、突然死累積率のカプランマイヤー曲線を示す図である。
【図８】３０カ月にわたる初回投与から最終投与の間のカリウムの平均変化を示す図である。
【図９】３０カ月にわたる、入院または任意の原因による死亡累積率のカプランマイヤー曲線を示す図である。
【図１０】３０カ月にわたる、ＮＹＨＡ分類ＩＩＩうっ血性心不全を有する患者における入院または任意の原因による死亡累積率のカプランマイヤー曲線を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０１４３】
心房細動または心房粗動の病歴を有する患者の２つの治療群（ドロネダロン塩酸塩で処置した群およびプラシーボで処置した群）において、ランダム分布による前向き、多国、多施設、二重盲検臨床研究で、ドロネダロン塩酸塩を用いて、心血管入院または死亡の防止に関して、プラシーボに対するドロネダロンおよび医薬的に許容されるこの塩の有効性を実証した。
【０１４４】
Ｉ．患者の選択
患者は心房細動もしくは心房粗動の病歴を有さなければならず、および／または組み入れ時に正常洞調律であるか、または心房細動もしくは心房粗動であることができた。
【０１４５】
患者の採用は、以下の組み入れ基準を考慮して行った。
【０１４６】
組み入れ基準
１）以下の危険因子の１つが存在しなければならない。
【０１４７】
年齢７０歳以上、
高血圧（少なくとも２つの異なる種類の降圧剤を服用）、
糖尿病、
脳卒中（一過性虚血事象もしくは完全脳卒中）または全身性塞栓症の病歴、
心エコー検査で測定された左心房径５０ｍｍ以上、
２次元超音波検査で測定された左室駆出率４０％未満、
または
場合によって少なくとも１つの以下の危険因子との組み合わせで、年齢７０歳以上、またはさらには７５歳超、
高血圧（少なくとも２つの異なる種類の降圧剤を服用）、
糖尿病、
脳卒中（一過性虚血事象もしくは完全脳卒中）または全身性塞栓症の病歴、
心エコー検査で測定された左心房径５０ｍｍ以上、
２次元超音波検査で測定された左室駆出率４０％未満。
【０１４８】
２）心房細動または心房粗動の存在または病歴を実証するために、過去６カ月間に行われた心電図が入手可能。
【０１４９】
３）正常洞調律の存在または不在を実証するために、過去６カ月間に行われた心電図が入手可能。
【０１５０】
除外基準
一般的基準
本研究に参加するためのインフォームドコンセント付与の拒絶または不能。
【０１５１】
転移を伴う癌および免疫抑制を要する臓器移植を含む、参加を不可能にするか、または生存を厳しく制限する可能性のある任意の非心血管疾病または障害。
【０１５２】
妊娠女性（妊娠検査は陰性でなければならない。）、または適切な産児制限をしていない妊娠の可能性のある女性：非常に有効な避妊方法［経口］避妊もしくは子宮内避妊器具（ＩＵＤ）を用いている、または不妊の女性のみランダム化できる。
【０１５３】
授乳中の女性。
【０１５４】
以前（過去２カ月間）または現在、治験薬（開発中）または治験装置による別の試験に参加。
【０１５５】
本試験に以前に参加。
【０１５６】
心臓の状態に関する基準
永続性心房細動の患者。
【０１５７】
研究投薬開始前１２時間以内の急性肺水種；心原性ショック；ＩＶ昇圧薬による治療；人工呼吸器を付けている患者；過去４週間以内のＮＹＨＡ分類ＩＶ度のうっ血性心不全；未矯正の血行力学的に著しい一次閉塞性弁疾患；血行力学的に著しい閉塞性心筋症；ランダム化前４週間以内の心臓手術または血管再生術など不安定な血行力学状態にある患者。
【０１５８】
心臓弁疾患の手術、冠動脈バイパスグラフト（ＣＡＢＧ）、経皮冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）、または緊急心臓移植リストに載っていることを含む計画されている非心臓または心臓大手術または手技。
【０１５９】
急性心筋炎または収縮性心外膜炎。
【０１６０】
最終１２誘導ＥＣＧで徐脈＜５０ｂｐｍおよび／またはＰＲ間隔≧０．２８秒。
【０１６１】
ペースメーカで処置していないかぎり、著しい洞房結節疾患（確認された３秒以上の停止）または第２度もしくは第２度房室ブロック（ＡＶブロック）。
【０１６２】
併用投薬に関する基準
計画される試験期間中、試験薬の使用を不可能にする、ボーンウイリアムス（Ｖａｕｇｈａｎ Ｗｉｌｌｉａｍｓ）分類ＩおよびＩＩＩ抗不整脈薬を要することを含む、本試験で禁止されている併用投薬が必要であること、即ち患者は、ボーンウイリアムス分類ＩおよびＩＩＩ抗不整脈薬、例えばアミオダロン、フレカイニド、プロパフェノン、キニジン、ジソピラミド、ドフェチリド、ソタロールなどの他の抗不整脈薬を止めなければならない。
【０１６３】
検査の異常に関する基準
血漿カリウム＜３．５ｍｍｏｌ／ｌ（抗不整脈薬は低カリウム血症を有する患者では不整脈惹起性となり得るため、ランダム化前に矯正されなければならない。）。
【０１６４】
コッククロフロゴールト（Ｃｏｃｋｒｏｆｔ Ｇａｕｌｔ）式を用いて算出された開始時のＧＦＲ＜１０ｍｌ／分（ＧＦＲ［ｍｌ／分］＝（１４０−年齢［歳］＊体重［キログラム］＊定数／クレアチニン［μｍｏｌ／Ｌ］、定数は男性１および女性０．８５である。）。
【０１６５】
さらに、グレープフルーツジュース、およびケトコナゾールなどのＣＹＰ３Ａ４のすべての強力阻害剤の併用が禁止された。
【０１６６】
ＩＩ．期間および処置
処置は、朝食中または朝食直後の朝に錠剤１つおよび夕食中または夕食直後の夕方に錠剤１つの割合で、プラシーボ、またはドロネダロン４００ｍｇに相当する量のドロネダロン塩酸塩を含有する錠剤を用いて開始した。
【０１６７】
予期される処置の期間は、各患者が本研究に組み入れられた時期に応じて可変的であり、組み入れられた最後の患者の最短１２カ月から、本研究の全期間に相当する最長期間（１２カ月＋組み入れ期間）、即ち組み入れられた最初の患者の約３０カ月までの範囲であり得た。
【０１６８】
ＩＩＩ．結果
この試験で得られた結果は、数字に関してカプランマイヤー法によって分析し、コックス（Ｃｏｘ）の比例効果回帰モデルを用いて相対リスク（ＲＲ）を概算した。
【０１６９】
相対リスク（ＲＲ）は、プラシーボを受けた患者に対する、ドロネダロンを受けた患者の入院または死亡発生率の比である。
【０１７０】
所与のイベント（入院、死亡、心血管死など）の減少率ｘは、次のように算出する。
ｘ＝１−相対リスク
【０１７１】
ＩＩＩ．１．心血管入院および死亡に関する結果（主要判断基準）
この研究に含まれる４６２８人の患者のなかで、２３０１人がドロネダロン塩酸塩で処置された群に属した。
【０１７２】
ドロネダロン塩酸塩処置群の７３４に対して、プラシーボ群では９１７のイベントが記録された。
【０１７３】
算出された相対リスクは、０．７５８、ｐ＝２×１０−８、即ちドロネダロン塩酸塩の心血管入院および死亡の低減は２４．２％であり、この結果は非常に有意である。
【０１７４】
得られた結果を再現する図１は、処置開始直後に２つの累積曲線の明らかな分離を示し、この分離は研究期間を通じて経時的に持続する。
【０１７５】
ＩＩＩ．２．心血管入院および心血管死亡に関する結果
この研究に含まれる４６２８人の患者のなかで、２３０１人がドロネダロン塩酸塩で処置された群に属した。
【０１７６】
ドロネダロン塩酸塩処置群の７０１に対して、プラシーボ群では８９２のイベントが記録された。
【０１７７】
算出された相対リスクは、０．７４５、ｐ＝４５×１０−１０、即ちドロネダロン塩酸塩の心血管入院および心血管死亡の低減は２５．５％であり、この結果は非常に有意である。
【０１７８】
得られた結果を再現する図２は、処置開始直後に２つの累積曲線の明らかな分離を示し、この分離は研究期間を通じて経時的に持続する。
【０１７９】
ＩＩＩ．３．心血管入院および突然死に関する結果
この研究に含まれる４６２８人の患者のなかで、２３０１人がドロネダロン塩酸塩で処置された群に属した。
【０１８０】
ドロネダロン塩酸塩処置群の６８４に対して、プラシーボ群では８７３のイベントが記録された。
【０１８１】
算出された相対リスクは、０．７４３、ｐ＝４８×１０−１０、即ちドロネダロン塩酸塩の心血管入院および突然死の低減は２５．５％であり、この結果は非常に有意である。
【０１８２】
得られた結果を再現する図３は、処置開始直後に２つの累積曲線の明らかな分離を示し、この分離は研究期間を通じて経時的に持続する。
【０１８３】
ＩＩＩ．４．心血管入院に関する結果
この研究に含まれる４６２８人の患者のなかで、２３０１人がドロネダロン塩酸塩で処置された群に属した。
【０１８４】
ドロネダロン塩酸塩処置群の６７５に対して、プラシーボ群では８５９のイベントが記録された。
【０１８５】
算出された相対リスクは、０．７４５、ｐ＝９×１０−９、即ちドロネダロン塩酸塩の心血管入院の低減は２５．５％である。
【０１８６】
得られた結果を再現する図４は、処置開始直後に２つの累積曲線の明らかな分離を示し、この分離は研究期間を通じて経時的に持続する。
【０１８７】
ＩＩＩ．５．心房細動または上室性不整脈による心血管入院に関する結果
この研究に含まれる４６２８人の患者のなかで、２３０１人がドロネダロン塩酸塩で処置された群に属した。
【０１８８】
ドロネダロン塩酸塩処置群の２９６に対して、プラシーボ群では４５７のイベントが記録された。
【０１８９】
算出された相対リスクは、０．６１６、即ち心房細動による心血管入院の低減は３８．４％である。
【０１９０】
ＩＩＩ．６．一過性虚血イベントまたは脳卒中による心血管入院に関する結果
この研究に含まれる４６２８人の患者のなかで、２３０１人がドロネダロン塩酸塩で処置された群に属した。
【０１９１】
ドロネダロン塩酸塩処置群の４３に対して、プラシーボ群では６１のイベントが記録された。
【０１９２】
算出された相対リスクは、０．６６、ｐ＝０．０２７、即ちドロネダロン塩酸塩の一過性虚血イベントまたは脳卒中による心血管入院の低減は３４％である。
【０１９３】
ＩＩＩ．７．任意の原因による死亡に関する結果
この研究に含まれる４６２８人の患者のなかで、２３０１人がドロネダロン塩酸塩で処置された群に属した。
【０１９４】
ドロネダロン塩酸塩処置群の１１６に対して、プラシーボ群では１３９の死亡が記録された。
【０１９５】
算出された相対リスクは、０．８４４、ｐ＝０．１７５８、即ちドロネダロン塩酸塩の死亡の低減は１５．６％である。
【０１９６】
得られた結果を再現する図５は、処置開始直後に２つの累積曲線の明らかな分離を示し、この分離は研究期間を通じて経時的に持続する。
【０１９７】
ＩＩＩ．８．心血管死亡に関する結果
この研究に含まれる４６２８人の患者のなかで、２３０１人がドロネダロン塩酸塩で処置された群に属した。
【０１９８】
ドロネダロン塩酸塩処置群の６５に対して、プラシーボ群では９４の心血管死が記録された。
【０１９９】
算出された相対リスクは、０．６９８、ｐ＝０．０２５２、即ちドロネダロン塩酸塩の心血管死亡の低減は３０．２％である。
【０２００】
得られた結果を再現する図６は、処置開始直後に２つの累積曲線の明らかな分離を示し、この分離は研究期間を通じて経時的に持続する。
【０２０１】
ＩＩＩ．９．不整脈死に関する結果
この研究に含まれる４６２８人の患者のなかで、２３０１人がドロネダロン塩酸塩で処置された群に属した。
【０２０２】
ドロネダロン塩酸塩処置群の２６に対して、プラシーボ群では４８の不整脈死（心不整脈による死）が記録された。
【０２０３】
算出された相対リスクは、０．５５、ｐ＝０．０００１、即ちドロネダロン塩酸塩の不整脈死の低減は４５％である。
【０２０４】
ＩＩＩ．１０．突然死に関する結果
この研究に含まれる４６２８人の患者のなかで、２３０１人がドロネダロン塩酸塩で処置された群に属した。
【０２０５】
ドロネダロン塩酸塩処置群の１４に対して、プラシーボ群では３５の突然死が記録された。
【０２０６】
算出された相対リスクは、０．４０５、ｐ＝０．００３１、即ちドロネダロン塩酸塩の突然死の低減は５９．５％である。
【０２０７】
得られた結果を再現する図７は、処置開始直後に２つの累積曲線の明らかな分離を示し、この分離は研究期間を通じて経時的に持続する。
【０２０８】
ＩＩＩ．１１．血中カリウム濃度の調節
カリウム濃度調節効果は、バイタルパラメータのモニターにおいて、本研究の期間を通じて採取された定期血液サンプルの分析の結果によって、本研究において明らかに実証される。
【０２０９】
本研究の薬剤の初回投与から最終投与までのカリウム（ｍｍｏｌ／ｌ）の変化を図８に示すが、ここでＢは基礎濃度を表わし、Ｄは日を表わし、Ｍは月を表わす。
【０２１０】
第２４カ月後、本研究中の初期値を考慮した血中カリウム濃度の変化の共分散の分析は、プラシーボと比較してドロネダロンに有利な有意差を示す（ｐ＜０．０００１）。
【０２１１】
従って、ドロネダロンは血中カリウム濃度の調節を可能にする。
【０２１２】
ＩＩＩ．１２．さらに利尿薬に基づく処置を受けている本研究の患者に関する結果
本研究の臨床結果は、カリウムの調節は、特に利尿治療薬の投与によって悪化するカリウム低下のリスクにさらされている患者において、突然死のリスクを低減するという仮説を実証する。突然死のリスクのドロネダロンによる低減、即ちプラシーボと比較した突然死の防止は、利尿薬を服用している患者で７０．４％、利尿薬を服用していない患者で３４％であった。
【０２１３】
さらに、リスクの低減は、高血圧患者など、利尿薬による治療を受けることの多い患者群でより大きく、高血圧でない患者で認められた４５．５％の低減に対して、リスクの低減は６２％であった。
【０２１４】
ＩＩＩ．１３．「永続性心房細動／粗動」を発症した患者における心血管入院および死亡に関する結果
この研究に含まれる４６２８人の患者のなかで、２３０１人がドロネダロン塩酸塩で処置された群に属した。
【０２１５】
永続性心房細動／粗動を発症した患者は、ドロネダロン塩酸塩処置群の１７８人に対して、プラシーボ処置群では２９４人であった（ｐ＜０．００１）。
【０２１６】
ドロネダロン塩酸塩処置群の２９に対して、プラシーボ群では７４のイベントが記録された。
【０２１７】
算出された相対リスクは、０．６７、ｐ＝０．０６、即ち永続性心房細動／粗動を有する患者において、ドロネダロン塩酸塩の心血管入院および死亡の低減は３３％である。
【０２１８】
得られた結果を再現する図９は、処置開始直後に２つの累積曲線の明らかな分離を示し、この分離は研究期間を通じて経時的に持続する。
【０２１９】
ＩＩＩ．１４．構造的心臓疾患を有する患者における心血管入院または死亡の予防に関する結果
この試験に含まれる４６２８人の患者のなかから、２３０１人がドロネダロン塩酸塩で処置された群に属した。
【０２２０】
ドロネダロン塩酸塩処置群の４８６に対して、プラシーボ群では６２９のイベントが記録された。
【０２２１】
算出された相対リスクは０．７６に等しく、即ち心血管入院または死亡の低減は２４％であった。
【０２２２】
ＩＩＩ．１５．構造的心臓疾患を有する患者における心血管入院の予防に関する結果
この試験に含まれる４６２８人の患者のなかから、２３０１人がドロネダロン塩酸塩で処置された群に属した。
【０２２３】
ドロネダロン塩酸塩処置群の４５２に対して、プラシーボ群では５８３のイベントが記録された。
【０２２４】
算出された相対リスクは０．７６に等しく、即ち心血管入院の低減は２４％であった。
ＩＩＩ．１６．構造的心臓疾患を有する患者における死亡の予防に関する結果
この試験に含まれる４６２８人の患者のなかから、２３０１人がドロネダロン塩酸塩で処置された群に属した。
【０２２５】
ドロネダロン塩酸塩処置群の７７に対して、プラシーボ群では１０６のイベントが記録された。
【０２２６】
算出された相対リスクは０．７６に等しく、即ち死亡の低減は２４％であった。
【０２２７】
ＩＩＩ．１７．構造的心臓疾患を有する患者における心血管死の予防に関する結果
この試験に含まれる４６２８人の患者のなかから、２３０１人がドロネダロン塩酸塩で処置された群に属した。
【０２２８】
ドロネダロン塩酸塩処置群の４８に対して、プラシーボ群では７５のイベントが記録された。
【０２２９】
算出された相対リスクは０．６７に等しく、即ち心血管死の低減は３３％であった。
【０２３０】
ＩＩＩ．１８．安定した血行力学状態にあるＮＹＨＡ分類ＩＩＩとして定義されるうっ血性心不全を有する患者における心血管入院および死亡の予防に関する結果
この試験に含まれる４６２８人の患者のなかから、２３０１人がドロネダロン塩酸塩で処置された群に属した。
【０２３１】
ランダム化において、安定した血行力学状態にあるＮＹＨＡ分類ＩＩＩうっ血性心不全を有する１０９人の患者がプラシーボ群に属し、安定した血行力学状態にあるＮＹＨＡ分類ＩＩＩうっ血性心不全を有する９１人の患者がドロネダロン塩酸塩処置群に属した。
【０２３２】
ドロネダロン塩酸塩処置群の４０に対して、プラシーボ群では７１のイベントが記録された。
【０２３３】
算出された相対リスクは０．５６に等しく、即ち心血管入院または死亡の低減は４４％であった。
【０２３４】
図１０は、ドロネダロンの効果が初期に生じ、経時的に増大することを示している。
【０２３５】
ＩＩＩ．１９．安定した血行力学状態にある０．３５未満の低下した左室駆出率によって定義されるうっ血性心不全を有する患者における心血管入院および死亡の予防に関する結果
この試験に含まれる４６２８人の患者のなかから、２３０１人がドロネダロン塩酸塩で処置された群に属した。
【０２３６】
ランダム化において、０．３５未満の低下した左室駆出率によって定義される安定した血行力学状態にあるうっ血性心不全を有する８７人の患者がプラシーボ群に属し、０．３５未満の低下した左室駆出率によって定義される安定した血行力学状態にあるうっ血性心不全を有する９２人の患者がドロネダロン塩酸塩処置群に属した。
【０２３７】
ドロネダロン塩酸塩処置群の３９に対して、プラシーボ群では４７のイベントが記録された。
【０２３８】
算出された相対リスクは０．６８に等しく、即ち心血管入院または死亡の低減は３２％であった。
【０２３９】
ＩＩＩ．２０．ＮＹＨＡ分類ＩＩＩとして定義されるうっ血性心不全を有する患者における死亡の予防に関する結果
この試験に含まれる４６２８人の患者のなかから、２３０１人がドロネダロン塩酸塩で処置された群に属した。
【０２４０】
ランダム化において、安定した血行力学状態にあるＮＹＨＡ分類ＩＩＩうっ血性心不全を有する１０９人の患者がプラシーボ群に属し、安定した血行力学状態にあるＮＹＨＡ分類ＩＩＩうっ血性心不全を有する９１人の患者がドロネダロン塩酸塩処置群に属した。
【０２４１】
ドロネダロン塩酸塩処置群の１２に対して、プラシーボ群では２１のイベントが記録された。
【０２４２】
算出された相対リスクは０．６６に等しく、即ち死亡の低減は３４％であった。
【０２４３】
ＩＩＩ．２１．０．３５未満の低下した左室駆出率によって定義される安定した血行力学状態にあるうっ血性心不全を有する患者における死亡の予防に関する結果
この試験に含まれる４６２８人の患者のなかから、２３０１人がドロネダロン塩酸塩で処置された群に属した。
【０２４４】
ランダム化において、０．３５未満の低下した左室駆出率によって定義される安定した血行力学状態にあるうっ血性心不全を有する８７人の患者がプラシーボ群に属し、０．３５未満の低下した左室駆出率によって定義される安定した血行力学状態にあるうっ血性心不全を有する９２人の患者がドロネダロン塩酸塩処置群に属した。
【０２４５】
ドロネダロン塩酸塩処置群の１０に対して、プラシーボ群では１６のイベントが記録された。
【０２４６】
算出された相対リスクは０．５５に等しく、即ち死亡の低減は４５％であった。
【０２４７】
ＩＩＩ．２２．ＮＹＨＡ分類ＩＩＩおよび０．３５未満の低下した左室駆出率によって定義される安定した血行力学状態にあるうっ血性心不全を有する患者における死亡の予防に関する結果
【０２４８】
【表５】
【０２４９】
ＩＩＩ．２３．うっ血性心不全を発症した患者のうっ血性心不全に関連する入院の予防に関する結果
この試験に含まれる４６２８人の患者のなかから、２３０１人がドロネダロン塩酸塩で処置された群に属した。
【０２５０】
ドロネダロン塩酸塩処置群の１１２に対して、プラシーボ群では１３２のイベントが記録された。
【０２５１】
算出された相対リスクは０．８５５に等しく、即ちうっ血性心不全に関連する心血管入院の低減は１４．５％であった。
【０２５２】
ＩＩＩ．２４．うっ血性心不全を発症した患者の分類ＩＶうっ血性心不全に関連する入院の予防に関する結果
この試験に含まれる４６２８人の患者のなかから、２３０１人がドロネダロン塩酸塩で処置された群に属した。
【０２５３】
ドロネダロン塩酸塩処置群の４２に対して、プラシーボ群では５４のイベントが記録された。
【０２５４】
算出された相対リスクは０．７８に等しく、即ち分類ＩＶうっ血性心不全に関連する心血管入院の低減は２２％であった。
【０２５５】
ＩＩＩ．２５．冠動脈性心疾患を有する患者における心血管入院または死亡の予防に関する結果
この試験に含まれる４６２８人の患者のなかから、２３０１人がドロネダロン塩酸塩で処置された群に属した。
【０２５６】
ランダム化において、冠動脈性心疾患を有する７３７人の患者がプラシーボ群に属し、冠動脈性心疾患を有する６６８人の患者がドロネダロン塩酸塩処置群に属した。
【０２５７】
ドロネダロン塩酸塩処置群の２５２に対して、プラシーボ群では３５０のイベントが記録された。
【０２５８】
算出された相対リスクは０．７３３に等しく、即ち冠動脈性心疾患を有する患者において、心血管入院または死亡の低減は２７％であった（Ｐ＝０．０００２）。
【０２５９】
ＩＩＩ．２６．冠動脈性心疾患を有する患者における心血管入院の予防に関する結果
この試験に含まれる４６２８人の患者のなかから、２３０１人がドロネダロン塩酸塩で処置された群に属した。
【０２６０】
ランダム化において、冠動脈性心疾患を有する７３７人の患者がプラシーボ群に属し、冠動脈性心疾患を有する６６８人の患者がドロネダロン塩酸塩処置群に属した。
【０２６１】
ドロネダロン塩酸塩処置群の２３３に対して、プラシーボ群では３２１のイベントが記録された。
【０２６２】
算出された相対リスクは０．７４０に等しく、即ち冠動脈性心疾患を有する患者の心血管入院の低減は２６％であった（Ｐ＝０．０００５）。
【０２６３】
ＩＩＩ．２７．冠動脈性心疾患を有する患者における死亡の予防に関する結果
この試験に含まれる４６２８人の患者のなかから、２３０１人がドロネダロン塩酸塩で処置された群に属した。
【０２６４】
ランダム化において、冠動脈性心疾患を有する７３７人の患者がプラシーボ群に属し、冠動脈性心疾患を有する６６８人の患者がドロネダロン塩酸塩処置群に属した。
【０２６５】
ドロネダロン塩酸塩処置群の３９に対して、プラシーボ群では６６のイベントが記録された。
【０２６６】
算出された相対リスクは０．６４３に等しく、即ち冠動脈性心疾患を有する患者の死亡の低減は３６％であった（Ｐ＝０．０２７３）。
【０２６７】
ＩＩＩ．２８．冠動脈性心疾患を有する患者における心血管死の予防に関する結果
この試験に含まれる４６２８人の患者のなかから、２３０１人がドロネダロン塩酸塩で処置された群に属した。
【０２６８】
ランダム化において、冠動脈性心疾患を有する７３７人の患者がプラシーボ群に属し、冠動脈性心疾患を有する６６８人の患者がドロネダロン塩酸塩処置群に属した。
【０２６９】
ドロネダロン塩酸塩処置群の２６に対して、プラシーボ群では４７のイベントが記録された。
【０２７０】
算出された相対リスクは０．６０２に等しく、即ち心血管死の低減は４０％であった（Ｐ＝０．０３５５）。
【０２７１】
ＩＩＩ．２９．心血管危険因子を有する患者における心血管入院および死亡の予防に関する結果
【０２７２】
【表６】
【０２７３】
従って、これらの結果は、上記の各心血管危険因子の少なくとも１つを有する患者における、それぞれ２５％、２３％、２５％、２０％、２３％、２８％の心血管入院および死亡の低減を示している。
【０２７４】
ＩＩＩ．３０．心血管入院の予防に関する結果
【０２７５】
【表７】
【０２７６】
ＩＩＩ．３１．心房細動または心房粗動などの上室性不整脈によらない心血管入院の予防に関する結果
【０２７７】
【表８】
【０２７８】
例えば、ドロネダロンは、上室性不整脈によらない初回心血管入院リスクを１４．５％低減した（ＨＲ［９５％ＣＩ］０．８５５［０．７５３−０．９７２］）。以下に記載のとおり、ドロネダロンでのより少ない非ＡＦ／ＡＦＬ入院数は、主に心不全の悪化、ＭＩ（心筋梗塞）もしくは不安定狭心症、または脳卒中もしくはＴＩＡ（一過性脳虚血発作）のより少ない入院によるものであった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、心血管入院および／または死亡の予防に用いる薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロポキシ）ベンゾイル］−５−メチルスルホンアミドベンゾフラン、即ちドロネダロン、および医薬的に許容されるこの塩は、欧州特許ＥＰ０４７１６０９Ｂ１に記載されている。
【０００３】
ドロネダロンは、カリウム、ナトリウム、およびカルシウムチャネルを遮断し、さらに抗アドレナリン特性を有する。
【０００４】
ドロネダロンは、心房細動または心房粗動を呈する患者において洞調律を維持するのに有効な抗不整脈剤である。
【０００５】
本出願人は、ドロネダロンが、安全で有効な方法で血中カリウム濃度を調節する能力のために、心房細動または心房粗動の病歴を有する患者において心血管入院および／または死亡を著しく低減することを臨床的に証明した。
【０００６】
実際、抗不整脈治療を必要とする調律障害のない、心筋梗塞後の左室機能低下を有する患者における、梗塞後死亡を低減するためのベンゾフラン誘導体の使用が、特許出願ＷＯ９８／４００６７およびＷＯ９７／３４５９７から知られている。
【０００７】
しかしながら、これらの出願は、具体的には血中カリウム濃度を調節する能力のため、心房細動または心房粗動の病歴を有する患者において心血管入院または死亡を低減するためにドロネダロンを使用することを開示も提示もしていない。
【０００８】
カリウムは、主要な細胞内イオンであり、生理機能において重要な役割を果たす。
【０００９】
具体的には、このイオンは主要な浸透活性細胞内イオンであり、細胞内容積の調節において重要な役割を果たす。
【００１０】
一定で安定したカリウム濃度は、酵素系の機能、ならびに良好な成長および細胞分裂に必須である。
【００１１】
カリウムは細胞膜の静止電位の確立に寄与し、従って、特に細胞外画分におけるカリウム濃度の変化は、神経、筋肉、および心臓系の細胞興奮性に影響を及ぼす。
【００１２】
カリウム濃度の低下は、心室レベルで心興奮性亢進を増大することが知られており、これは重篤で、死に至る可能性のある調律障害をもたらし得る。
【００１３】
カリウム濃度低下の有害な役割は、種々の臨床状態において実証されている。
【００１４】
例えば、心不全を罹患している患者では、カリウム濃度の低下は致死的な調律障害に至ることがあり、「カリウム保持性」効果を有する利尿薬は、この集団で有益な効果を有することが実証されている。
【００１５】
激しい身体運動を突然停止した後に起こるカリウム濃度の急速な低下も、ある種の突然死の原因となり得る。
【００１６】
カリウム濃度低下の寄与の可能性は、抗精神病薬による治療を受けた患者の突然死、および急性アルコール離脱症候群においても言及されている。
【００１７】
カリウム摂取量の低い食習慣は、構造的な心臓病変がない場合でも、素因のある個体に突然死をもたらす可能性がある。
【００１８】
致死性の心興奮性亢進のリスクは、ソタロール（Ｓｏｔａｌｅｘ（登録商標））などの、細胞再分極の持続期間を延長する抗不整脈治療を受けている患者で特に高い。これらの薬剤は実際に、重篤で、死に至る可能性のある心室頻拍であるトルサード・ド・ポワントを誘発する可能性がある。トルサード・ド・ポワントは、カリウム濃度の低下によって促進される。
【００１９】
最後に、カリウム濃度の低下は、心房細動を誘発することが示されている（Ｍａｎｏａｃｈ Ｍ．、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．、１９９８、３０（６）：Ａ４［８］）。
【００２０】
死に至る可能性のある心臓調律障害のリスクが高い別の臨床状態は、利尿薬による治療を受けた患者によって代表され、もっとも一般的には動脈性高血圧であるが、さらに心不全、腎不全、ネフローゼ症候群、肝硬変、および緑内障といった多くの適応症で広く処方されているこれらの薬剤は、「カリウム保持性」利尿薬を除いて、患者をカリウム濃度低下のリスクにさらす。
【００２１】
利尿薬による治療後に起こるカリウム濃度低下の合併症は、特に心臓の収縮機能障害もしくは左室機能不全を呈する患者、または心筋梗塞後の患者において、突然死である可能性がある。
【００２２】
従って、カリウム濃度の調節は、特に抗不整脈治療（心房細動のため）を必要とする患者、および場合により他の危険因子を有する患者の集団において、重要で有益な役割を果たす可能性がある。
【００２３】
現在、療法においてこれまで、血中カリウム濃度の調節に関して有効であることが示された抗不整脈剤はない。
【００２４】
心房細動（ＡＦ）は、北米で約２３０万人、欧州連合で約４５０万人の人々を侵しており、人口の高齢化のため、増大する公共の健康問題として浮上している。
【００２５】
ＡＦは、心臓の上室が非協調的および無秩序な様式で拍動し、非常に不規則で速い律動（即ち、不規則な不整脈）をもたらす状態である。血液が心室から完全に送出されないとき、血液は貯留し、塊となることがある。血餅が心房で形成され、心臓を出て、脳の動脈を遮断した場合、脳卒中が起こる。従って、脳卒中の約１５パーセントがＡＦに起因する。
【００２６】
ＡＦは、加齢とともに発生が増加し、多くの場合、加齢に伴う心臓の変化、身体的もしくは心理的ストレス、カフェインなど心臓を刺激する作用剤、または心血管疾患の結果に起因する。この数は今後２０年間で２倍になることが予期される。適切に管理をしなければ、ＡＦは、脳卒中およびうっ血性心不全などの重篤な合併症を引き起こすことがある。
【００２７】
心房細動自体、正常洞調律に戻る患者の可能性を低下させる傾向のある、電気的リモデリングとして知られる心臓の電気的パラメータの変化および構造的リモデリングとして知られる心室の構造の変化の原因となり得ることが知られている。それにより「心房細動が心房細動を生じさせる」この悪循環は、１９９０年代から十分に確証されている（Ｗｉｊｆｆｅｌｓ ＭＣ、Ｋｉｒｃｈｈｏｆ ＣＪ、Ｄｏｒｌａｎｄ Ｒ、Ａｌｌｅｓｓｉｅ ＭＡ、Ａｔｒｉａｌ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ ｂｅｇｅｔｓ ａｔｒｉａｌ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ、Ａ ｓｔｕｄｙ ｉｎ ａｗａｋｅ ｃｈｒｏｎｉｃａｌｌｙ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｅｄ ｇｏａｔｓ、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１９９５ Ｏｃｔ １；９２（７）：１９５４から６８）。これは、患者が長期間心房細動であったとき、慢性化するこの不整脈から回復する可能性がほとんどまたはまったくない永続性心房細動を発症する理由を説明している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２８】
【特許文献１】欧州特許第０４７１６０９号明細書
【特許文献２】国際公開第９８／４００６７号
【特許文献３】国際公開第９７／３４５９７号
【非特許文献】
【００２９】
【非特許文献１】Ｍａｎｏａｃｈ Ｍ．、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．、１９９８、３０（６）：Ａ４［８］
【非特許文献２】Ｗｉｊｆｆｅｌｓ ＭＣ、Ｋｉｒｃｈｈｏｆ ＣＪ、Ｄｏｒｌａｎｄ Ｒ、Ａｌｌｅｓｓｉｅ ＭＡ、Ａｔｒｉａｌ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ ｂｅｇｅｔｓ ａｔｒｉａｌ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ、Ａ ｓｔｕｄｙ ｉｎ ａｗａｋｅ ｃｈｒｏｎｉｃａｌｌｙ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｅｄ ｇｏａｔｓ、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１９９５ Ｏｃｔ １；９２（７）：１９５４から６８
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００３０】
従って、本発明の主題は、心血管入院および／または死亡を予防するのに用いる薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の使用であって、前記薬剤が服用される使用である。
【００３１】
前記心血管入院および／または死亡の予防は、心房細動または心房粗動の病歴を有する患者に提供される。
【００３２】
従って、本発明の主題は、特に心房細動または心房粗動の病歴を有する患者において、心血管入院および／または死亡を予防するのに用いる薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の使用である。
【００３３】
本発明の主題は具体的には、血中カリウム濃度を調節することにより、特に心房細動または心房粗動の病歴を有する患者において心血管入院および／または死亡を予防するのに用いる薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の使用である。
【００３４】
具体的には心血管死亡、より具体的には、心臓突然死または心血管が原因の突然死とも呼ばれる突然死を挙げることができる。
【００３５】
本発明の主題はまた、特に心房細動または心房粗動の病歴を有する患者において、死亡および／または心血管入院を予防するのに用いる、食事と共に１日２回服用される薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の使用である。
【００３６】
より具体的には、本発明の主題は、血中カリウム濃度を調節することにより、心房細動または心房粗動の病歴を有する患者において、約２４％の心血管入院および／または死亡を予防するのに用いる薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の使用である。
【００３７】
本発明の主題はまた、血中カリウム濃度を調節することにより、心房細動または心房粗動の病歴を有する患者において、約２５％の心血管入院および／または心血管死亡を予防するのに用いる薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の使用である。
【００３８】
本発明の主題はまた、血中カリウム濃度を調節することにより、心房細動または心房粗動の病歴を有する患者において、約２６％の心血管入院および／または突然死を予防するのに用いる薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の使用である。
【００３９】
本発明の主題はまた、心房細動または心房粗動の病歴を有する患者において、
心血管入院、より具体的には約２５％の心血管入院、および／または
死亡、具体的には約１５％の死亡、より具体的には約１６％の死亡、および／または
心血管死亡、より具体的には約３０％の心血管死亡、および／または
不整脈死、より具体的には約４５％の不整脈死、
突然死、より具体的には約５９％の突然死、および／またはを予防するのに用いる薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の使用である。
【００４０】
本発明の別の主題は、特に永続性心房細動または心房粗動を有する患者において、心血管入院および／または死亡を予防するのに用いる薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の１種の使用である。
【００４１】
より正確には、本発明は、特に永続性心房細動または心房粗動を有する患者において、約３３％の心血管入院および／または死亡を予防するのに用いる薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の１種の使用に関する。
【００４２】
本発明の別の主題は、特に心房細動または心房粗動の病歴を有し、構造的心臓疾患、特に安定した血行力学状態にある構造的心臓疾患を有する患者において、心血管入院および／または死亡を予防するのに用いる薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の１種の使用である。
【００４３】
より正確には、本発明は、特に心房細動または心房粗動の病歴を有し、安定した血行力学状態にある構造的心臓疾患を有する患者において、約２４％の心血管入院および／または死亡を予防する薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の１種の使用に関する。
【００４４】
より正確には、本発明は、特に心房細動または心房粗動の病歴を有し、安定した血行力学状態にある構造的心臓疾患を有する患者において、約２４％の心血管入院を予防するのに用いる薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の１種の使用に関する。
【００４５】
より正確には、本発明は、特に心房細動または心房粗動の病歴を有し、安定した血行力学状態にある構造的心臓疾患を有する患者において、約２４％の死亡を予防するのに用いる薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の１種の使用に関する。
【００４６】
より正確には、本発明は、特に心房細動または心房粗動の病歴を有し、安定した血行力学状態にある構造的心臓疾患を有する患者において、約３３％の心血管死亡を予防するのに用いる薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の１種の使用に関する。
【００４７】
前記構造的心臓疾患は、冠動脈性心疾患、および／または虚血性拡張型心筋症、および／または非虚血性拡張型心筋症、および／またはリウマチ性心臓弁疾患、および／または非リウマチ性心臓弁疾患、および／または肥大型心筋症、および／またはＬＶＥＦ＜４５％、および／またはうっ血性心不全の病歴（うっ血性心不全は、例えばＮＹＨＡ分類ＩＩＩとして、または０．３５未満の低下した左室駆出率によって定義することができる。）であることができる。
【００４８】
ＮＹＨＡは、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎを意味する。
【００４９】
うっ血性心不全は心不全のサブグループであることが言及される。
【００５０】
従って、本発明の主題はまた、特に心房細動または心房粗動の病歴を有し、安定した血行力学状態にあるうっ血性心不全を有する患者において、心血管入院および／または死亡を予防するのに用いる薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の１種の使用である。
【００５１】
一実施形態において、本発明の主題は、特に心房細動または心房粗動の病歴を有し、安定した血行力学状態にあるＮＹＨＡ分類ＩＩＩとして定義されるうっ血性心不全を有する患者において、心血管入院および／または死亡を予防するのに用いる薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の１種の使用である。
【００５２】
一実施形態において、本発明の主題は、特に心房細動または心房粗動の病歴を有し、安定した血行力学状態にある０．３５未満の低下した左室駆出率によって定義されるうっ血性心不全を有する患者において、心血管入院および／または死亡を予防するのに用いる薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の１種の使用である。
【００５３】
より正確には、本発明は、特に心房細動または心房粗動の病歴を有し、安定した血行力学状態にあるＮＹＨＡ分類ＩＩＩとして定義されるうっ血性心不全を有する患者において、約４４％の心血管入院および／または死亡を予防するのに用いる薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の１種の使用に関する。
【００５４】
より正確には、本発明は、特に心房細動または心房粗動の病歴を有し、安定した血行力学状態にある０．３５未満の低下した左室駆出率によって定義されるうっ血性心不全を有する患者において、約３２％の心血管入院および／または死亡を予防するのに用いる薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の１種の使用に関する。
【００５５】
一実施形態において、本発明は、特に心房細動または心房粗動の病歴を有し、安定した血行力学状態にあるうっ血性心不全を有する患者において、死亡を予防するのに用いる薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の１種の使用に関する。
【００５６】
より正確には、本発明は、特に心房細動または心房粗動の病歴を有し、安定した血行力学状態にあるＮＹＨＡ分類ＩＩＩとして定義されるうっ血性心不全を有する患者において、約３４％の死亡を予防するのに用いる薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の１種の使用に関する。
【００５７】
より正確には、本発明は、心房細動または心房粗動の病歴を有し、安定した血行力学状態にある０．３５未満の左室駆出率によって定義されるうっ血性心不全を有する患者において、約４５％の死亡を予防するのに用いる薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の１種の使用に関する。
【００５８】
一実施形態において、本発明は、特に心房細動または心房粗動の病歴を有する患者において、うっ血性心不全の悪化または発症を予防するのに用いる薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の１種の使用に関する。
【００５９】
より正確には、本発明は、心房細動または心房粗動の病歴を有する患者において、約２２％のうっ血性心不全ＮＹＨＡ分類ＩＶの悪化または発症を予防するのに用いる薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の１種の使用に関する。
【００６０】
安定した血行力学状態にある心不全を有する患者は、不安定な血行力学状態にある心不全を有さない患者と定義することができる。
【００６１】
一般に、不安定な血行力学状態にある心不全を有する患者は、重篤な心不全を有する患者と定義することができ、前記の重篤な心不全は、以下のいずれかによって定義することができる：
安静時もしくは最小限労作による心不全の症状の悪化、または
安静時うっ血性心不全の病歴、もしくはこの進行中の症状、または
過去１カ月以内、即ち治療開始前１カ月の最小限労作による心不全の症状、または
過去１カ月以内、即ち治療開始前１カ月の心不全による入院、
ＮＹＨＡ分類ＩＶ、
過去１カ月以内のＮＹＨＡ分類ＩＩＩ、
入院または静脈内療法、例えば静脈内強心薬もしくは利尿薬療法の必要性によって示される最近の代償不全、
心不全を治療するための入院または静脈内療法を要する最近の代償不全。
【００６２】
従って、本発明はまた、重篤な心不全を有さない患者において、心房細動もしくは心房粗動の治療に用いる、または死亡および／もしくは心血管入院の予防に用いる薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の使用に関する。
【００６３】
本発明の主題はまた、治療量のドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩が投与される、重篤な心不全を有さない患者における、心房細動または心房粗動の治療のための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の１種に関する。
【００６４】
一実施形態において、本発明は、以下の１つ以上によって示される重篤な心臓を有さない患者において、心房細動または心房粗動を治療するためのドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の１種に関する：
ａ）うっ血性心不全の病歴、またはこの進行中の症状、
ｂ）過去１カ月以内の最小限労作による心不全の症状、
ｃ）過去１カ月以内の心不全による患者の入院、
ｄ）ＮＹＨＡ分類ＩＶ心不全による患者の入院、
ｅ）過去１カ月以内のＮＹＨＡ分類ＩＩＩ心不全による患者の入院、および
ｆ）入院または静脈内療法の必要性によって示される最近の代償不全を伴う心不全による患者の入院、
ｇ）心不全を治療するための入院または静脈内療法を要する最近の代償不全を伴う心不全による患者の入院。
【００６５】
別の実施形態において、本発明は、ＮＹＨＡ分類ＩＶ心不全による患者の入院によって示される重篤な心不全を有さない患者において、心房細動または心房粗動を治療するためのドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の１種に関する。
【００６６】
別の実施形態において、過去１カ月以内、即ちドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の１種が投与される前１カ月のＮＹＨＡ分類ＩＩＩ心不全による患者の入院によって示される重篤な心不全を有さない患者において、心房細動または心房粗動を治療するためのドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の１種に関する。
【００６７】
本発明の別の主題は、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩を提供することによって行われ、前記ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩が、心房細動もしくは心房粗動の最近の病歴または進行中の心房細動もしくは心房粗動を有し、重篤な心不全を有さない患者に適応とされることを示す情報と共に提供される。
【００６８】
一実施形態において、情報は、心房細動または心房粗動が非永続性であることを示す。別の実施形態において、情報は、心房細動または心房粗動が少なくとも１つの危険因子に関連することを示す。別の実施形態において、情報は、重篤な心不全が過去１カ月以内の最小限労作による心不全の症状によって示されることを示す。別の実施形態において、情報は、重篤な心不全が過去１カ月以内の心不全による入院によって示されることを示す。別の実施形態において、情報は、重篤な心不全が安静時のうっ血性心不全の病歴、またはこの進行中の症状によって示されることを示す。別の実施形態において、情報は、重篤な心不全がＮＹＨＡ分類ＩＶ心不全による患者の入院によって示されることを示す。別の実施形態において、情報は、重篤な心不全が過去１カ月以内のＮＹＨＡ分類ＩＩＩ心不全による患者の入院によって示されることを示す。別の実施形態において、情報は、重篤な心不全が入院または静脈内療法の必要性によって示される最近の代償不全を伴う心不全による患者の入院によって示されることを示す。
【００６９】
本発明の一実施形態において、情報は、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩が、危険因子に関連する心房細動もしくは心房粗動の最近の病歴または進行中の心房細動もしくは心房粗動を有し、重篤な心不全を有さない患者に適応とされることを勧告する印刷物を含む。別の実施形態において、印刷物はラベルである。
【００７０】
用語「提供する」には、販売する、分配する、輸送する、販売を申し出る、輸入することなどが含まれる。
【００７１】
「治療するためのドロネダロン」は、治療に用いる薬剤を調製するためのドロネダロンの使用として理解してよいことが言及される。
【００７２】
ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩による心房細動または心房粗動の治療は、以下のいずれかによって示される重篤な心不全を有する患者には禁忌である可能性がある：
安静時もしくは最小限労作による心不全の症状の悪化、または
安静時うっ血性心不全の病歴、もしくはこの進行中の症状、または
過去１カ月以内、即ち治療開始前１カ月の最小限労作による心不全の症状、または
過去１カ月以内、即ち治療開始前１カ月の心不全による入院、
ＮＹＨＡ分類ＩＶ、
過去１カ月以内のＮＹＨＡ分類ＩＩＩ、
入院または静脈内療法、例えば静脈内強心薬もしくは利尿薬療法の必要性によって示される最近の代償不全、
心不全を治療するための入院または静脈内療法を要する最近の代償不全。
【００７３】
本発明はまた、心房細動もしくは心房粗動の治療に用いる、または死亡および／もしくは心血管入院の予防に用いる薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の使用に関し、前記薬剤は、以下のいずれかによって示される重篤な心不全を有する患者には禁忌である。
【００７４】
安静時もしくは最小限労作による心不全の症状の悪化、または
安静時うっ血性心不全の病歴、もしくはこの進行中の症状、または
過去１カ月以内、即ち治療開始前１カ月の最小限労作による心不全の症状、または
過去１カ月以内、即ち治療開始前１カ月の心不全による入院、
ＮＹＨＡ分類ＩＶ、
過去１カ月以内のＮＹＨＡ分類ＩＩＩ、
入院または静脈内療法、例えば静脈内強心薬もしくは利尿薬療法の必要性によって示される最近の代償不全、
心不全を治療するための入院または静脈内療法を要する最近の代償不全。
【００７５】
本発明はまた、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の使用を促進する方法に関し、方法は、以下からなる群から選択された少なくとも１つのメッセージを受容者に伝えるステップを含む：
（ａ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、重篤な心不全と診断されていない患者に処方されるべきであること、
（ｂ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、うっ血性心不全の病歴、またはこの進行中の症状を有する患者には禁忌であること、
（ｃ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、重篤な心不全を有する患者には禁忌であること、
（ｄ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、過去１カ月以内の最小限労作による心不全の症状を有する患者には禁忌であること、および
（ｅ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、過去１カ月以内に心不全で入院した患者には禁忌であること、
（ｆ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、ＮＹＨＡ分類ＩＶ心不全で入院した患者には禁忌であること、
（ｇ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、過去１カ月以内にＮＹＨＡ分類ＩＩＩ心不全で入院した患者には禁忌であること、
（ｈ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、入院または静脈内療法、例えば静脈内強心薬もしくは利尿薬療法の必要性によって示される最近の代償不全を伴う心不全で入院した患者には禁忌であること、
（ｉ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、心不全を治療するための入院または静脈内療法を要する最近の代償不全を伴う心不全で入院した患者には禁忌であること。
【００７６】
本発明はまた、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の使用を促進する方法に関し、方法は、以下からなる群から選択された少なくとも１つのメッセージを受容者に伝えるステップを含む：
ａ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の主要エンドポイントは、心血管的理由による初回入院または任意の原因による死亡までの時間であったこと、および
ｂ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、任意の原因による死亡であったこと、
ｃ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、任意の原因による死亡までの時間であったこと、
ｄ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、心血管死亡までの時間であったこと、
ｅ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、心血管的理由による初回入院までの時間であったこと、
ｆ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、心房細動および他の上室性調律障害による初回入院までの時間であったこと、
ｇ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、心不全の悪化による初回入院までの時間であったこと、
ｈ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、心筋梗塞による初回入院までの時間であったこと、
ｉ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、心筋梗塞による初回入院までの時間であったこと、
ｊ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、一過性虚血イベントまたは脳卒中による初回入院までの時間であったこと、および
ｋ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、突然死までの時間であったこと、
ｌ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、心血管入院または任意の原因による死亡の複合エンドポイントを約２４パーセント低減したこと、
ｍ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、心血管入院または任意の原因による死亡の複合エンドポイントを２４．２パーセント低減したこと、
ｎ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、心血管入院の低下によって推進され、心血管入院または任意の原因による死亡の複合エンドポイントを２４．２パーセント低減したこと、および
ｏ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究に参加した患者の７０パーセントは、心不全を有さなかったこと。
【００７７】
一実施形態において、メッセージは、ラベルまたはパッケージ挿入物に提供される。
【００７８】
本発明はまた、
ａ）包装材料、
ｂ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩、および
ｃ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は重篤な心不全を有する患者には禁忌であることを示す、包装材料内に含有されるラベルまたはパッケージ挿入物を含む製造物品に関する。
【００７９】
幾つかの実施形態において、包装材料は、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩が、以下の１つ以上によって示される重篤な心不全を有する患者には禁忌であることを示す：
ａ）うっ血性心不全の病歴、またはこの進行中の症状、
ｂ）過去１カ月以内の最小限労作による心不全の症状、
ｃ）過去１カ月以内の心不全による患者の入院、
ｄ）ＮＹＨＡ分類ＩＶ心不全による患者の入院、
ｅ）過去１カ月以内のＮＹＨＡ分類ＩＩＩ心不全による患者の入院、および
ｆ）入院または静脈内療法の必要性によって示される最近の代償不全を伴う心不全による患者の入院、
ｇ）心不全を治療するための入院または静脈内療法を要する最近の代償不全を伴う心不全による患者の入院。
【００８０】
本発明はまた、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩およびラベルを含むパッケージに関し、前記ラベルは、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩が重篤な心不全を有する患者には禁忌であることを予期される使用者に知らせる印刷された説明書を含む。
【００８１】
幾つかの実施形態において、印刷された説明書は、以下の１つ以上を予期される使用者に知らせる：
ａ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、うっ血性心不全の病歴、またはこの進行中の症状によって示される重篤な心不全を有する患者には禁忌であること、
ｂ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、過去１カ月以内の最小限労作による心不全の症状によって示される重篤な心不全を有する患者には禁忌であること、および
ｃ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、過去１カ月以内の心不全による入院で示される重篤な心不全を有する患者には禁忌であること、
ｄ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、ＮＹＨＡ分類ＩＶによって示される重篤な心不全を有する患者には禁忌であること、
ｅ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、過去１カ月以内のＮＹＨＡ分類ＩＩＩによって示される重篤な心不全を有する患者には禁忌であること、
ｆ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、入院または静脈内療法、例えば静脈内強心薬もしくは利尿薬療法の必要性によって示される最近の代償不全によって示される重篤な心不全を有する患者には禁忌であること、
ｇ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、心不全を治療するための入院または静脈内療法を要する最近の代償不全を伴う心不全で入院した患者には禁忌であること。
【００８２】
本発明はまた、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩およびラベルを含むパッケージに関し、前記ラベルは、以下からなる群から選択された少なくとも１つのメッセージを含む：
ａ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の主要エンドポイントは、心血管的理由による初回入院または任意の原因による死亡までの時間であったこと、および
ｂ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、任意の原因による死亡であったこと、
ｃ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、任意の原因による死亡までの時間であったこと、
ｄ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、心血管死亡までの時間であったこと、
ｅ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、心血管的理由による初回入院までの時間であったこと、
ｆ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、心房細動および他の上室性調律障害による初回入院までの時間であったこと、
ｇ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、心不全の悪化による初回入院までの時間であったこと、
ｈ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、心筋梗塞による初回入院までの時間であったこと、
ｉ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、心筋梗塞による初回入院までの時間であったこと、
ｊ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、一過性虚血イベントまたは脳卒中による初回入院までの時間であったこと、および
ｋ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、突然死までの時間であったこと、
ｌ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、心血管入院または任意の原因による死亡の複合エンドポイントを約２４パーセント低減したこと、
ｍ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、心血管入院または任意の原因による死亡の複合エンドポイントを２４．２パーセント低減したこと、
ｎ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、心血管入院の低下によって推進され、心血管入院または任意の原因による死亡の複合エンドポイントを２４．２パーセント低減したこと、および
ｏ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究に参加した患者の７０パーセントは、心不全を有さなかったこと。
【００８３】
本発明の別の方法は、心房細動もしくは心房粗動の最近の病歴または進行中の心房細動もしくは心房粗動を有する患者を治療することを含み、前記方法は、治療有効量のドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩を前記患者に投与することを含み、前記患者は、重篤な心不全を有さない。
【００８４】
一実施形態において、患者は、以下からなる群から選択された１つ以上によって示される重篤な心不全を有さない：
ａ）安静時のうっ血性心不全の病歴、またはこの進行中の症状、
ｂ）過去１カ月以内の最小限労作による心不全の症状、および
ｃ）過去１カ月以内の心不全による入院、
ｄ）ＮＹＨＡ分類ＩＶ、
ｅ）過去１カ月以内のＮＹＨＡ分類ＩＩＩ、
ｆ）入院または静脈内療法、例えば静脈内強心薬もしくは利尿薬療法の必要性によって示される最近の代償不全、
ｇ）心不全を治療するための入院または静脈内療法を要する最近の代償不全。
【００８５】
本発明の別の方法は、患者の心血管入院または死亡のリスクを低減することによって、心房細動もしくは心房粗動の最近の病歴または進行中の心房細動もしくは心房粗動を有する患者を変換する（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ）ことに関し、治療有効量のドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩を前記患者に投与することを含み、前記患者は、重篤な心不全を有さない。
【００８６】
本発明の主題は、心房細動または心房粗動の病歴を有する患者において心血管入院または死亡のリスクを低減する方法であって、前記方法は、これを必要としている患者に食事と共に１日２回、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩を投与することを含み、前記患者は、重篤な心不全を有さない。
【００８７】
臨床研究に関して、「心血管入院または死亡」、または「心血管入院または心血管死亡」、または「心血管入院または突然死」の予防は、複合基準または複合エンドポイントと称されるものを構成する。
【００８８】
上記のすべてのパーセントは平均値に相当する。
【００８９】
利尿薬はこれらの有効性のために、動脈性高血圧、うっ血性心不全、腎不全、ネフローゼ症候群、肝硬変、または緑内障などの多様な状態の治療において広く処方されている。
【００９０】
カリウム保持性利尿薬を除いて、利尿薬に基づく治療の主要な結果の１つは、カリウム排出の増大であり、これは低カリウム血症をもたらし得る。
【００９１】
現在、低カリウム血症は心興奮性を増大し、ある種の患者では、心室性不整脈および突然死をもたらすことが知られている（Ｃｏｏｐｅｒら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１９９９、１００、１３１１から１３１５頁）。
【００９２】
有利には、本発明の主題はまた、心房細動または心房粗動の病歴を有し、利尿薬に基づく治療、特に非カリウム保持性利尿薬に基づく治療を受けている患者において、心血管入院および／または死亡を予防するのに用いる薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の使用である。
【００９３】
本発明の主題はまた、特に心房細動または心房粗動の病歴を有する患者、および／または利尿薬に基づく治療、特に非カリウム保持性利尿薬に基づく治療を受けている患者において、特に低カリウム血症の予防に用いるための、血中カリウム濃度を調節する薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の使用である。
【００９４】
前記利尿薬は、１ｍｇ／日から２ｇ／日の間から選択された治療活性用量で投与される。
【００９５】
医薬的に許容されるドロネダロンの塩のなかで、塩酸塩を挙げることができる。
【００９６】
用語「非カリウム保持性利尿薬」は、カリウム排出を増大する利尿薬を意味することが意図される。
【００９７】
用語「心血管入院」は、以下の病変の少なくとも１つに起因する入院を意味する（Ｈｏｈｎｌｏｓｅｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、Ｊａｎｕａｒｙ ２００８、ｖｏｌ．１９、Ｎｏ．１、６９から７３頁）：
アテローム性動脈硬化症に関連、
心筋梗塞または不安定狭心症、
安定狭心症または非定型胸部痛、
失神、
一過性虚血イベントまたは脳卒中（頭蓋内出血を除く）、
心房細動および他の上室性調律障害、
非致死性心停止、
心室性不整脈、
心臓移植を除く心血管手術、
心臓移植、
心臓刺激装置（ペースメーカ）、植え込み型除細動器（「ＩＣＤ」）、または別の心臓装置の植え込み、
経皮冠動脈、脳血管、または末梢血管インターベンション、
動脈圧の変化（失神を除く、低血圧、高血圧）、
心血管感染、
大出血（ｂｌｅｅｄｉｎｇ）／出血（ｈａｅｍｏｒｒｈａｇｅ）（２以上の血球ペレットを要するか、または任意の頭蓋内出血）、
肺塞栓症または深部静脈血栓症、
心臓が原因の急性肺水腫または呼吸困難を含むうっ血性心不全の悪化。
【００９８】
従って、心血管入院の予防は、上記の少なくとも１つの病変による心血管入院の予防と理解することができる。
【００９９】
心房細動および／または他の上室性調律障害による心血管入院の予防を挙げることができる。
【０１００】
一過性虚血イベントまたは脳卒中による心血管入院の予防も挙げることができる。
【０１０１】
従って、本発明の主題はまた、心房細動および／または他の上室性調律障害および／または脳卒中などの上記病変の少なくとも１つによる心血管入院を予防する薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の使用である。
【０１０２】
用語「死亡（ｍｏｒｔａｌｉｔｙ）」または「死（ｄｅａｔｈ）」は同義であり、心血管もしくは非心血管的原因、または未知の原因にかかわらず、任意の原因による死亡を包含する。
【０１０３】
用語「心血管死亡」は、本発明において、任意の心血管的原因による死亡（非心血管的原因によるものを除く任意の死）、具体的には不整脈死とも呼ばれる、不整脈が原因の死、より具体的には突然死または突然心臓死とも呼ばれる、心血管が原因の突然死を包含する。心血管死亡は、例えば以下によるものであることができる：
大動脈解離／瘤
心タンポナーデ
心原性ショック
うっ血性心不全
心血管経皮インターベンション手技または心血管外科的インターベンション中の死
出血（心タンポナーデを除く）
心筋梗塞または不安定狭心症（不整脈を除く、心筋梗塞の合併症を含む。）
肺または末梢動脈塞栓症
脳卒中
突然心臓死（例えば、目撃者のいない死、または確証された不全収縮）
トルサード・ド・ポワント、心室性期外収縮、心室細動、心室頻拍（非持続性および持続性心室頻拍）、または他の心室性不整脈のサブクラスに分類される心室性不整脈
未知の原因。
【０１０４】
用語「突然死」は一般に、新たな症状の出現後１時間以内、もしくは１時間未満で起こる死、または警告なしの予期しない死を指す。
【０１０５】
語句「心房細動または心房粗動の病歴を有する患者」、「心房細動もしくは心房粗動の病歴または進行中の心房細動もしくは心房粗動を有する患者」、または「心房細動もしくは心房粗動の最近の病歴または進行中の心房細動もしくは心房粗動を有する患者」、または「発作性または持続性心房細動または心房粗動を有する患者」、または「発作性もしくは持続性心房細動もしくは心房粗動の病歴または進行中の発作性もしくは持続性心房細動もしくは心房粗動を有する患者」、または「発作性もしくは持続性心房細動もしくは心房粗動の最近の病歴または進行中の発作性もしくは持続性心房細動もしくは心房粗動を有する患者」、または「洞調律であるか、または心変換される、発作性または間欠性心房細動または心房粗動、および心房細動または心房粗動の最近のエピソードを有する患者」、または「洞調律であるか、または心変換される、発作性または持続性心房細動または心房粗動、および心房細動または心房粗動の最近のエピソードを有する患者」は、過去において、心房細動もしくは心房粗動の１つ以上のエピソードを呈した患者、および／またはドロネダロンもしくは医薬的に許容されるこの塩を使用している時点で心房細動もしくは心房粗動を罹患している患者を意味することも明記される。より具体的には、この語句は、処置開始前６カ月以内に心房細動または心房粗動および洞調律の両方を有したことが確証されている患者を意味する。患者は、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩を開始する時点で、洞調律であるか、または心房細動もしくは心房粗動であることができる。
【０１０６】
用語「持続性」および「間欠性」は同義であることも明記される。
【０１０７】
「永続性心房細動または心房粗動」である患者は、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩を投与される期間を通じて、予定されたすべてのＥＣＧでこの調律を有する患者である。
【０１０８】
用語「冠動脈疾患」または「冠動脈性心疾患」は以下を指す：
１）冠動脈疾患：急性心筋梗塞の確証された病歴、および／または著しい（≧７０％）冠動脈狭窄、および／または血管再生手技の病歴（経皮経管冠動脈形成術、冠動脈でのステント植え込み、冠動脈バイパスグラフトなど）、および／または運動試験陽性、および／または心灌流の核スキャン陽性、
２）虚血性拡張型心筋症：冠動脈疾患に続発する臨床的に著しい左室拡張。
【０１０９】
当然ながら、「心血管入院および／または死亡の予防」は、心血管入院および／または死亡のリスクの低減、または心血管入院およびまたは死亡の必要性の低減をもたらすものであると理解することができる。
【０１１０】
心房細動もしくは心房粗動の最近の病歴、または進行中の心房細動もしくは心房粗動を有する患者のなかで、非永続性心房細動もしくは心房粗動の最近の病歴、または進行中の非永続性心房細動もしくは心房粗動を有する患者を挙げることができる。
【０１１１】
患者、特に心房細動または心房粗動の病歴を有する患者のなかで、さらに以下の危険因子の少なくとも１つを示す患者も挙げることができる：
年齢特に７０歳以上、またはさらには７５歳超、
高血圧、
糖尿病、
脳卒中または全身性塞栓症の病歴、即ち事前の脳血管障害、
例えば心エコー検査で測定された左心房径５０ｍｍ以上、
例えば２次元超音波検査で測定された左室駆出率４０％未満。
【０１１２】
心血管入院または死亡を低減するドロネダロンの有効性は、上記の関連危険因子を有する患者においてここで臨床的に証明される。
【０１１３】
上記の危険因子は、心房細動に関連する心血管危険因子として定義することができる。
【０１１４】
患者、特に心房細動または心房粗動の病歴を有する患者のなかで、さらに追加の危険因子、即ち以下の病変の少なくとも１つを示す患者も挙げることができる：
高血圧、
根底にある構造的心臓疾患、
頻拍、
冠動脈疾患、
非リウマチ性心臓弁疾患、
虚血性由来の拡張型心筋症、
心房細動または心房粗動のアブレーション、例えばカテーテルアブレーション、または心内膜心筋アブレーション、
心房細動または心房粗動以外の上室頻拍、
心臓弁手術の病歴、
非虚血性拡張型心筋症、
肥大型心筋症、
リウマチ性弁疾患、
持続性心室頻拍、
先天性心臓障害、
心房細動または心房粗動以外の頻拍のアブレーション、例えばカテーテルアブレーション、
心室細動、
および／または以下から選択された少なくとも１つの心臓装置
心臓刺激装置、
植え込み型除細動器（「ＩＣＤ」）。
【０１１５】
語句「血中カリウム濃度の調節」は、前記濃度の低下または起こり得る上昇を防ぐことを意味する。
【０１１６】
非カリウム保持性利尿薬の主な種類は以下のとおりである。
【０１１７】
チアジド系利尿薬、
ループ利尿薬、
近位（ｐｒｏｘｉｍａｌ）利尿薬（浸透圧、炭酸脱水酵素阻害剤）。
【０１１８】
治療的に用いるために、ドロネダロンおよび医薬的に許容されるこの塩は一般に、医薬組成物に導入される。
【０１１９】
これらの医薬組成物は、有効量のドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩、および少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤を含有する。
【０１２０】
前記医薬組成物は、食物と共に１日１回または２回投与することができる。
【０１２１】
１日当たり、経口で投与されるドロネダロンの用量は、１回以上、例えば１回または２回の摂取で服用され、８００ｍｇに達することができる。
【０１２２】
より具体的には、投与されるドロネダロンの用量は、食物と共に服用することができる。
【０１２３】
より具体的には、１日当たり、経口で投与されるドロネダロンの用量は、食事と共に２回の摂取で服用され、８００ｍｇに達することができる。
【０１２４】
１日当たり、経口で投与されるドロネダロンの用量は、食事と共に１日２回の割合で、例えば朝食および夕食と共に服用することができる。
【０１２５】
より具体的には、２回の摂取は、同量のドロネダロンを含むことができる。
【０１２６】
より多量または少量の投与量が適切である特定の場合が存在する可能性があり、このような投与量は本発明から逸脱しない。通常の実施によれば、それぞれの患者に適した投与量は、投与方法、前記患者の体重、病変、体表面、心拍出量、および反応に従って、医師によって決定される。
【０１２７】
前記賦形剤は、所望の医薬形態および投与方法に従って、当業者に知られている通常の賦形剤から選択される。
【０１２８】
経口、舌下、皮下、筋内、静脈内、表面（ｔｏｐｉｃａｌ）、局所（ｌｏｃａｌ）、気管内、鼻腔内、経皮、または直腸投与用の前記医薬組成物において、ドロネダロンまたはこの塩は、上記の症例で動物およびヒトに、従来の医薬賦形剤との混合物として、単位投与形態で投与できる。
【０１２９】
適切な単位投与形態には、経口投与形態、例えば錠剤、軟質または硬質ゲルカプセル、粉剤、顆粒剤、および経口溶液または懸濁液など、舌下、口腔、気管内、眼内、または鼻腔内投与形態、吸入投与用形態、表面、経皮、皮下、筋内、または静脈内投与形態、直腸投与形態、およびインプラントが含まれる。表面適用のために、ドロネダロンおよび医薬的に許容されるこの塩は、クリーム、ゲル、軟膏、またはローションで用いることができる。
【０１３０】
例として、錠剤形態のドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の単位投与形態は、以下の例の１つに相当することができる。
【０１３１】
【表１】
【０１３２】
【表２】
【０１３３】
【表３】
【０１３４】
【表４】
【０１３５】
別の態様によれば、本発明はまた、有効量のドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩を患者に投与することを含む、上に示した病変を治療する方法に関する。
【０１３６】
本発明の一方法は、患者において、死亡、心臓入院、またはこれらの組み合わせのリスクを低減することを含み、前記方法は、有効量のドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩を、食物と共に前記患者に投与することを含む。
【０１３７】
一実施形態において、死亡は心血管死亡である。一実施形態において、死亡は突然死である。
【０１３８】
本発明の別の方法は、心房細動もしくは心房粗動の病歴または進行中の心房細動もしくは心房粗動を有する患者の血中カリウム濃度を調節する方法であって、前記方法は、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩を、食物と共に前記患者に投与することを含む。
【０１３９】
本発明による上記方法の幾つかの実施形態において、患者は、心房細動もしくは心房粗動の病歴または進行中の心房細動もしくは心房粗動を有する。本発明による上記方法の幾つかの実施形態において、患者は、発作性もしくは持続性心房細動もしくは心房粗動の最近の病歴または進行中の発作性もしくは持続性心房細動もしくは心房粗動を有する。本発明による上記方法の幾つかの実施形態において、患者は、非永続性心房細動もしくは心房粗動の病歴または進行中の非永続性心房細動もしくは心房粗動を有する。本発明による上記方法の幾つかの実施形態において、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の投与は、心血管入院を予防する。本発明による上記方法の幾つかの実施形態において、前記患者は、永続性心房細動または心房粗動を有する。本発明による上記方法の幾つかの実施形態において、前記患者は、構造的心臓疾患を有する。本発明による上記方法の幾つかの実施形態において、前記患者は、安定した血行力学状態にあるうっ血性心不全を有する。本発明による上記方法の幾つかの実施形態において、前記患者は、安定した血行力学状態にあるＮＹＨＡ分類ＩＩＩとして定義されるうっ血性心不全を有する。本発明による上記方法の幾つかの実施形態において、前記患者は、安定した血行力学状態にある０．３５未満の低下した左室駆出率によって定義されるうっ血性心不全を有する。本発明による上記方法の幾つかの実施形態において、前記患者はまた、１つ以上の上記の関連危険因子を示す。
【０１４０】
本発明の別の方法は、心房細動もしくは心房粗動の病歴または進行中の心房細動もしくは心房粗動を有する患者において冠動脈疾患を予防する方法であって、前記方法は、治療有効量のドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩を前記患者に投与することを含む。一実施形態において、前記患者はさらに、利尿薬に基づく治療を受けている。一実施形態において、前記患者はさらに、非カリウム保持性利尿薬による治療を受けている。幾つかの実施形態において、前記患者はまた、１つ以上の上記の関連危険因子を示す。
【０１４１】
本発明を、添付の図面を参照して、以下にデータによって例示する。
【図面の簡単な説明】
【０１４２】
【図１】３０カ月にわたる、入院または任意の原因による死亡累積率のカプランマイヤー（Ｋａｐｌａｎ Ｍｅｉｅｒ）曲線を示す図である。
【図２】３０カ月にわたる、入院または心血管死累積率のカプランマイヤー曲線を示す図である。
【図３】３０カ月にわたる、入院または突然死累積率のカプランマイヤー曲線を示す図である。
【図４】３０カ月にわたる、入院累積率のカプランマイヤー曲線を示す図である。
【図５】３０カ月にわたる、任意の原因による死亡累積率のカプランマイヤー曲線を示す図である。
【図６】３０カ月にわたる、心血管死累積率のカプランマイヤー曲線を示す図である。
【図７】３０カ月にわたる、突然死累積率のカプランマイヤー曲線を示す図である。
【図８】３０カ月にわたる初回投与から最終投与の間のカリウムの平均変化を示す図である。
【図９】３０カ月にわたる、入院または任意の原因による死亡累積率のカプランマイヤー曲線を示す図である。
【図１０】３０カ月にわたる、ＮＹＨＡ分類ＩＩＩうっ血性心不全を有する患者における入院または任意の原因による死亡累積率のカプランマイヤー曲線を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０１４３】
心房細動または心房粗動の病歴を有する患者の２つの治療群（ドロネダロン塩酸塩で処置した群およびプラシーボで処置した群）において、ランダム分布による前向き、多国、多施設、二重盲検臨床研究で、ドロネダロン塩酸塩を用いて、心血管入院または死亡の防止に関して、プラシーボに対するドロネダロンおよび医薬的に許容されるこの塩の有効性を実証した。
【０１４４】
Ｉ．患者の選択
患者は心房細動もしくは心房粗動の病歴を有さなければならず、および／または組み入れ時に正常洞調律であるか、または心房細動もしくは心房粗動であることができた。
【０１４５】
患者の採用は、以下の組み入れ基準を考慮して行った。
【０１４６】
組み入れ基準
１）以下の危険因子の１つが存在しなければならない。
【０１４７】
年齢７０歳以上、
高血圧（少なくとも２つの異なる種類の降圧剤を服用）、
糖尿病、
脳卒中（一過性虚血事象もしくは完全脳卒中）または全身性塞栓症の病歴、
心エコー検査で測定された左心房径５０ｍｍ以上、
２次元超音波検査で測定された左室駆出率４０％未満、
または
場合によって少なくとも１つの以下の危険因子との組み合わせで、年齢７０歳以上、またはさらには７５歳超、
高血圧（少なくとも２つの異なる種類の降圧剤を服用）、
糖尿病、
脳卒中（一過性虚血事象もしくは完全脳卒中）または全身性塞栓症の病歴、
心エコー検査で測定された左心房径５０ｍｍ以上、
２次元超音波検査で測定された左室駆出率４０％未満。
【０１４８】
２）心房細動または心房粗動の存在または病歴を実証するために、過去６カ月間に行われた心電図が入手可能。
【０１４９】
３）正常洞調律の存在または不在を実証するために、過去６カ月間に行われた心電図が入手可能。
【０１５０】
除外基準
一般的基準
本研究に参加するためのインフォームドコンセント付与の拒絶または不能。
【０１５１】
転移を伴う癌および免疫抑制を要する臓器移植を含む、参加を不可能にするか、または生存を厳しく制限する可能性のある任意の非心血管疾病または障害。
【０１５２】
妊娠女性（妊娠検査は陰性でなければならない。）、または適切な産児制限をしていない妊娠の可能性のある女性：非常に有効な避妊方法［経口］避妊もしくは子宮内避妊器具（ＩＵＤ）を用いている、または不妊の女性のみランダム化できる。
【０１５３】
授乳中の女性。
【０１５４】
以前（過去２カ月間）または現在、治験薬（開発中）または治験装置による別の試験に参加。
【０１５５】
本試験に以前に参加。
【０１５６】
心臓の状態に関する基準
永続性心房細動の患者。
【０１５７】
研究投薬開始前１２時間以内の急性肺水種；心原性ショック；ＩＶ昇圧薬による治療；人工呼吸器を付けている患者；過去４週間以内のＮＹＨＡ分類ＩＶ度のうっ血性心不全；未矯正の血行力学的に著しい一次閉塞性弁疾患；血行力学的に著しい閉塞性心筋症；ランダム化前４週間以内の心臓手術または血管再生術など不安定な血行力学状態にある患者。
【０１５８】
心臓弁疾患の手術、冠動脈バイパスグラフト（ＣＡＢＧ）、経皮冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）、または緊急心臓移植リストに載っていることを含む計画されている非心臓または心臓大手術または手技。
【０１５９】
急性心筋炎または収縮性心外膜炎。
【０１６０】
最終１２誘導ＥＣＧで徐脈＜５０ｂｐｍおよび／またはＰＲ間隔≧０．２８秒。
【０１６１】
ペースメーカで処置していないかぎり、著しい洞房結節疾患（確認された３秒以上の停止）または第２度もしくは第２度房室ブロック（ＡＶブロック）。
【０１６２】
併用投薬に関する基準
計画される試験期間中、試験薬の使用を不可能にする、ボーンウイリアムス（Ｖａｕｇｈａｎ Ｗｉｌｌｉａｍｓ）分類ＩおよびＩＩＩ抗不整脈薬を要することを含む、本試験で禁止されている併用投薬が必要であること、即ち患者は、ボーンウイリアムス分類ＩおよびＩＩＩ抗不整脈薬、例えばアミオダロン、フレカイニド、プロパフェノン、キニジン、ジソピラミド、ドフェチリド、ソタロールなどの他の抗不整脈薬を止めなければならない。
【０１６３】
検査の異常に関する基準
血漿カリウム＜３．５ｍｍｏｌ／ｌ（抗不整脈薬は低カリウム血症を有する患者では不整脈惹起性となり得るため、ランダム化前に矯正されなければならない。）。
【０１６４】
コッククロフロゴールト（Ｃｏｃｋｒｏｆｔ Ｇａｕｌｔ）式を用いて算出された開始時のＧＦＲ＜１０ｍｌ／分（ＧＦＲ［ｍｌ／分］＝（１４０−年齢［歳］＊体重［キログラム］＊定数／クレアチニン［μｍｏｌ／Ｌ］、定数は男性１および女性０．８５である。）。
【０１６５】
さらに、グレープフルーツジュース、およびケトコナゾールなどのＣＹＰ３Ａ４のすべての強力阻害剤の併用が禁止された。
【０１６６】
ＩＩ．期間および処置
処置は、朝食中または朝食直後の朝に錠剤１つおよび夕食中または夕食直後の夕方に錠剤１つの割合で、プラシーボ、またはドロネダロン４００ｍｇに相当する量のドロネダロン塩酸塩を含有する錠剤を用いて開始した。
【０１６７】
予期される処置の期間は、各患者が本研究に組み入れられた時期に応じて可変的であり、組み入れられた最後の患者の最短１２カ月から、本研究の全期間に相当する最長期間（１２カ月＋組み入れ期間）、即ち組み入れられた最初の患者の約３０カ月までの範囲であり得た。
【０１６８】
ＩＩＩ．結果
この試験で得られた結果は、数字に関してカプランマイヤー法によって分析し、コックス（Ｃｏｘ）の比例効果回帰モデルを用いて相対リスク（ＲＲ）を概算した。
【０１６９】
相対リスク（ＲＲ）は、プラシーボを受けた患者に対する、ドロネダロンを受けた患者の入院または死亡発生率の比である。
【０１７０】
所与のイベント（入院、死亡、心血管死など）の減少率ｘは、次のように算出する。
ｘ＝１−相対リスク
【０１７１】
ＩＩＩ．１．心血管入院および死亡に関する結果（主要判断基準）
この研究に含まれる４６２８人の患者のなかで、２３０１人がドロネダロン塩酸塩で処置された群に属した。
【０１７２】
ドロネダロン塩酸塩処置群の７３４に対して、プラシーボ群では９１７のイベントが記録された。
【０１７３】
算出された相対リスクは、０．７５８、ｐ＝２×１０−８、即ちドロネダロン塩酸塩の心血管入院および死亡の低減は２４．２％であり、この結果は非常に有意である。
【０１７４】
得られた結果を再現する図１は、処置開始直後に２つの累積曲線の明らかな分離を示し、この分離は研究期間を通じて経時的に持続する。
【０１７５】
ＩＩＩ．２．心血管入院および心血管死亡に関する結果
この研究に含まれる４６２８人の患者のなかで、２３０１人がドロネダロン塩酸塩で処置された群に属した。
【０１７６】
ドロネダロン塩酸塩処置群の７０１に対して、プラシーボ群では８９２のイベントが記録された。
【０１７７】
算出された相対リスクは、０．７４５、ｐ＝４５×１０−１０、即ちドロネダロン塩酸塩の心血管入院および心血管死亡の低減は２５．５％であり、この結果は非常に有意である。
【０１７８】
得られた結果を再現する図２は、処置開始直後に２つの累積曲線の明らかな分離を示し、この分離は研究期間を通じて経時的に持続する。
【０１７９】
ＩＩＩ．３．心血管入院および突然死に関する結果
この研究に含まれる４６２８人の患者のなかで、２３０１人がドロネダロン塩酸塩で処置された群に属した。
【０１８０】
ドロネダロン塩酸塩処置群の６８４に対して、プラシーボ群では８７３のイベントが記録された。
【０１８１】
算出された相対リスクは、０．７４３、ｐ＝４８×１０−１０、即ちドロネダロン塩酸塩の心血管入院および突然死の低減は２５．５％であり、この結果は非常に有意である。
【０１８２】
得られた結果を再現する図３は、処置開始直後に２つの累積曲線の明らかな分離を示し、この分離は研究期間を通じて経時的に持続する。
【０１８３】
ＩＩＩ．４．心血管入院に関する結果
この研究に含まれる４６２８人の患者のなかで、２３０１人がドロネダロン塩酸塩で処置された群に属した。
【０１８４】
ドロネダロン塩酸塩処置群の６７５に対して、プラシーボ群では８５９のイベントが記録された。
【０１８５】
算出された相対リスクは、０．７４５、ｐ＝９×１０−９、即ちドロネダロン塩酸塩の心血管入院の低減は２５．５％である。
【０１８６】
得られた結果を再現する図４は、処置開始直後に２つの累積曲線の明らかな分離を示し、この分離は研究期間を通じて経時的に持続する。
【０１８７】
ＩＩＩ．５．心房細動または上室性不整脈による心血管入院に関する結果
この研究に含まれる４６２８人の患者のなかで、２３０１人がドロネダロン塩酸塩で処置された群に属した。
【０１８８】
ドロネダロン塩酸塩処置群の２９６に対して、プラシーボ群では４５７のイベントが記録された。
【０１８９】
算出された相対リスクは、０．６１６、即ち心房細動による心血管入院の低減は３８．４％である。
【０１９０】
ＩＩＩ．６．一過性虚血イベントまたは脳卒中による心血管入院に関する結果
この研究に含まれる４６２８人の患者のなかで、２３０１人がドロネダロン塩酸塩で処置された群に属した。
【０１９１】
ドロネダロン塩酸塩処置群の４３に対して、プラシーボ群では６１のイベントが記録された。
【０１９２】
算出された相対リスクは、０．６６、ｐ＝０．０２７、即ちドロネダロン塩酸塩の一過性虚血イベントまたは脳卒中による心血管入院の低減は３４％である。
【０１９３】
ＩＩＩ．７．任意の原因による死亡に関する結果
この研究に含まれる４６２８人の患者のなかで、２３０１人がドロネダロン塩酸塩で処置された群に属した。
【０１９４】
ドロネダロン塩酸塩処置群の１１６に対して、プラシーボ群では１３９の死亡が記録された。
【０１９５】
算出された相対リスクは、０．８４４、ｐ＝０．１７５８、即ちドロネダロン塩酸塩の死亡の低減は１５．６％である。
【０１９６】
得られた結果を再現する図５は、処置開始直後に２つの累積曲線の明らかな分離を示し、この分離は研究期間を通じて経時的に持続する。
【０１９７】
ＩＩＩ．８．心血管死亡に関する結果
この研究に含まれる４６２８人の患者のなかで、２３０１人がドロネダロン塩酸塩で処置された群に属した。
【０１９８】
ドロネダロン塩酸塩処置群の６５に対して、プラシーボ群では９４の心血管死が記録された。
【０１９９】
算出された相対リスクは、０．６９８、ｐ＝０．０２５２、即ちドロネダロン塩酸塩の心血管死亡の低減は３０．２％である。
【０２００】
得られた結果を再現する図６は、処置開始直後に２つの累積曲線の明らかな分離を示し、この分離は研究期間を通じて経時的に持続する。
【０２０１】
ＩＩＩ．９．不整脈死に関する結果
この研究に含まれる４６２８人の患者のなかで、２３０１人がドロネダロン塩酸塩で処置された群に属した。
【０２０２】
ドロネダロン塩酸塩処置群の２６に対して、プラシーボ群では４８の不整脈死（心不整脈による死）が記録された。
【０２０３】
算出された相対リスクは、０．５５、ｐ＝０．０００１、即ちドロネダロン塩酸塩の不整脈死の低減は４５％である。
【０２０４】
ＩＩＩ．１０．突然死に関する結果
この研究に含まれる４６２８人の患者のなかで、２３０１人がドロネダロン塩酸塩で処置された群に属した。
【０２０５】
ドロネダロン塩酸塩処置群の１４に対して、プラシーボ群では３５の突然死が記録された。
【０２０６】
算出された相対リスクは、０．４０５、ｐ＝０．００３１、即ちドロネダロン塩酸塩の突然死の低減は５９．５％である。
【０２０７】
得られた結果を再現する図７は、処置開始直後に２つの累積曲線の明らかな分離を示し、この分離は研究期間を通じて経時的に持続する。
【０２０８】
ＩＩＩ．１１．血中カリウム濃度の調節
カリウム濃度調節効果は、バイタルパラメータのモニターにおいて、本研究の期間を通じて採取された定期血液サンプルの分析の結果によって、本研究において明らかに実証される。
【０２０９】
本研究の薬剤の初回投与から最終投与までのカリウム（ｍｍｏｌ／ｌ）の変化を図８に示すが、ここでＢは基礎濃度を表わし、Ｄは日を表わし、Ｍは月を表わす。
【０２１０】
第２４カ月後、本研究中の初期値を考慮した血中カリウム濃度の変化の共分散の分析は、プラシーボと比較してドロネダロンに有利な有意差を示す（ｐ＜０．０００１）。
【０２１１】
従って、ドロネダロンは血中カリウム濃度の調節を可能にする。
【０２１２】
ＩＩＩ．１２．さらに利尿薬に基づく処置を受けている本研究の患者に関する結果
本研究の臨床結果は、カリウムの調節は、特に利尿治療薬の投与によって悪化するカリウム低下のリスクにさらされている患者において、突然死のリスクを低減するという仮説を実証する。突然死のリスクのドロネダロンによる低減、即ちプラシーボと比較した突然死の防止は、利尿薬を服用している患者で７０．４％、利尿薬を服用していない患者で３４％であった。
【０２１３】
さらに、リスクの低減は、高血圧患者など、利尿薬による治療を受けることの多い患者群でより大きく、高血圧でない患者で認められた４５．５％の低減に対して、リスクの低減は６２％であった。
【０２１４】
ＩＩＩ．１３．「永続性心房細動／粗動」を発症した患者における心血管入院および死亡に関する結果
この研究に含まれる４６２８人の患者のなかで、２３０１人がドロネダロン塩酸塩で処置された群に属した。
【０２１５】
永続性心房細動／粗動を発症した患者は、ドロネダロン塩酸塩処置群の１７８人に対して、プラシーボ処置群では２９４人であった（ｐ＜０．００１）。
【０２１６】
ドロネダロン塩酸塩処置群の２９に対して、プラシーボ群では７４のイベントが記録された。
【０２１７】
算出された相対リスクは、０．６７、ｐ＝０．０６、即ち永続性心房細動／粗動を有する患者において、ドロネダロン塩酸塩の心血管入院および死亡の低減は３３％である。
【０２１８】
得られた結果を再現する図９は、処置開始直後に２つの累積曲線の明らかな分離を示し、この分離は研究期間を通じて経時的に持続する。
【０２１９】
ＩＩＩ．１４．構造的心臓疾患を有する患者における心血管入院または死亡の予防に関する結果
この試験に含まれる４６２８人の患者のなかから、２３０１人がドロネダロン塩酸塩で処置された群に属した。
【０２２０】
ドロネダロン塩酸塩処置群の４８６に対して、プラシーボ群では６２９のイベントが記録された。
【０２２１】
算出された相対リスクは０．７６に等しく、即ち心血管入院または死亡の低減は２４％であった。
【０２２２】
ＩＩＩ．１５．構造的心臓疾患を有する患者における心血管入院の予防に関する結果
この試験に含まれる４６２８人の患者のなかから、２３０１人がドロネダロン塩酸塩で処置された群に属した。
【０２２３】
ドロネダロン塩酸塩処置群の４５２に対して、プラシーボ群では５８３のイベントが記録された。
【０２２４】
算出された相対リスクは０．７６に等しく、即ち心血管入院の低減は２４％であった。
ＩＩＩ．１６．構造的心臓疾患を有する患者における死亡の予防に関する結果
この試験に含まれる４６２８人の患者のなかから、２３０１人がドロネダロン塩酸塩で処置された群に属した。
【０２２５】
ドロネダロン塩酸塩処置群の７７に対して、プラシーボ群では１０６のイベントが記録された。
【０２２６】
算出された相対リスクは０．７６に等しく、即ち死亡の低減は２４％であった。
【０２２７】
ＩＩＩ．１７．構造的心臓疾患を有する患者における心血管死の予防に関する結果
この試験に含まれる４６２８人の患者のなかから、２３０１人がドロネダロン塩酸塩で処置された群に属した。
【０２２８】
ドロネダロン塩酸塩処置群の４８に対して、プラシーボ群では７５のイベントが記録された。
【０２２９】
算出された相対リスクは０．６７に等しく、即ち心血管死の低減は３３％であった。
【０２３０】
ＩＩＩ．１８．安定した血行力学状態にあるＮＹＨＡ分類ＩＩＩとして定義されるうっ血性心不全を有する患者における心血管入院および死亡の予防に関する結果
この試験に含まれる４６２８人の患者のなかから、２３０１人がドロネダロン塩酸塩で処置された群に属した。
【０２３１】
ランダム化において、安定した血行力学状態にあるＮＹＨＡ分類ＩＩＩうっ血性心不全を有する１０９人の患者がプラシーボ群に属し、安定した血行力学状態にあるＮＹＨＡ分類ＩＩＩうっ血性心不全を有する９１人の患者がドロネダロン塩酸塩処置群に属した。
【０２３２】
ドロネダロン塩酸塩処置群の４０に対して、プラシーボ群では７１のイベントが記録された。
【０２３３】
算出された相対リスクは０．５６に等しく、即ち心血管入院または死亡の低減は４４％であった。
【０２３４】
図１０は、ドロネダロンの効果が初期に生じ、経時的に増大することを示している。
【０２３５】
ＩＩＩ．１９．安定した血行力学状態にある０．３５未満の低下した左室駆出率によって定義されるうっ血性心不全を有する患者における心血管入院および死亡の予防に関する結果
この試験に含まれる４６２８人の患者のなかから、２３０１人がドロネダロン塩酸塩で処置された群に属した。
【０２３６】
ランダム化において、０．３５未満の低下した左室駆出率によって定義される安定した血行力学状態にあるうっ血性心不全を有する８７人の患者がプラシーボ群に属し、０．３５未満の低下した左室駆出率によって定義される安定した血行力学状態にあるうっ血性心不全を有する９２人の患者がドロネダロン塩酸塩処置群に属した。
【０２３７】
ドロネダロン塩酸塩処置群の３９に対して、プラシーボ群では４７のイベントが記録された。
【０２３８】
算出された相対リスクは０．６８に等しく、即ち心血管入院または死亡の低減は３２％であった。
【０２３９】
ＩＩＩ．２０．ＮＹＨＡ分類ＩＩＩとして定義されるうっ血性心不全を有する患者における死亡の予防に関する結果
この試験に含まれる４６２８人の患者のなかから、２３０１人がドロネダロン塩酸塩で処置された群に属した。
【０２４０】
ランダム化において、安定した血行力学状態にあるＮＹＨＡ分類ＩＩＩうっ血性心不全を有する１０９人の患者がプラシーボ群に属し、安定した血行力学状態にあるＮＹＨＡ分類ＩＩＩうっ血性心不全を有する９１人の患者がドロネダロン塩酸塩処置群に属した。
【０２４１】
ドロネダロン塩酸塩処置群の１２に対して、プラシーボ群では２１のイベントが記録された。
【０２４２】
算出された相対リスクは０．６６に等しく、即ち死亡の低減は３４％であった。
【０２４３】
ＩＩＩ．２１．０．３５未満の低下した左室駆出率によって定義される安定した血行力学状態にあるうっ血性心不全を有する患者における死亡の予防に関する結果
この試験に含まれる４６２８人の患者のなかから、２３０１人がドロネダロン塩酸塩で処置された群に属した。
【０２４４】
ランダム化において、０．３５未満の低下した左室駆出率によって定義される安定した血行力学状態にあるうっ血性心不全を有する８７人の患者がプラシーボ群に属し、０．３５未満の低下した左室駆出率によって定義される安定した血行力学状態にあるうっ血性心不全を有する９２人の患者がドロネダロン塩酸塩処置群に属した。
【０２４５】
ドロネダロン塩酸塩処置群の１０に対して、プラシーボ群では１６のイベントが記録された。
【０２４６】
算出された相対リスクは０．５５に等しく、即ち死亡の低減は４５％であった。
【０２４７】
ＩＩＩ．２２．ＮＹＨＡ分類ＩＩＩおよび０．３５未満の低下した左室駆出率によって定義される安定した血行力学状態にあるうっ血性心不全を有する患者における死亡の予防に関する結果
【０２４８】
【表５】
【０２４９】
ＩＩＩ．２３．うっ血性心不全を発症した患者のうっ血性心不全に関連する入院の予防に関する結果
この試験に含まれる４６２８人の患者のなかから、２３０１人がドロネダロン塩酸塩で処置された群に属した。
【０２５０】
ドロネダロン塩酸塩処置群の１１２に対して、プラシーボ群では１３２のイベントが記録された。
【０２５１】
算出された相対リスクは０．８５５に等しく、即ちうっ血性心不全に関連する心血管入院の低減は１４．５％であった。
【０２５２】
ＩＩＩ．２４．うっ血性心不全を発症した患者の分類ＩＶうっ血性心不全に関連する入院の予防に関する結果
この試験に含まれる４６２８人の患者のなかから、２３０１人がドロネダロン塩酸塩で処置された群に属した。
【０２５３】
ドロネダロン塩酸塩処置群の４２に対して、プラシーボ群では５４のイベントが記録された。
【０２５４】
算出された相対リスクは０．７８に等しく、即ち分類ＩＶうっ血性心不全に関連する心血管入院の低減は２２％であった。
【０２５５】
ＩＩＩ．２５．冠動脈性心疾患を有する患者における心血管入院または死亡の予防に関する結果
この試験に含まれる４６２８人の患者のなかから、２３０１人がドロネダロン塩酸塩で処置された群に属した。
【０２５６】
ランダム化において、冠動脈性心疾患を有する７３７人の患者がプラシーボ群に属し、冠動脈性心疾患を有する６６８人の患者がドロネダロン塩酸塩処置群に属した。
【０２５７】
ドロネダロン塩酸塩処置群の２５２に対して、プラシーボ群では３５０のイベントが記録された。
【０２５８】
算出された相対リスクは０．７３３に等しく、即ち冠動脈性心疾患を有する患者において、心血管入院または死亡の低減は２７％であった（Ｐ＝０．０００２）。
【０２５９】
ＩＩＩ．２６．冠動脈性心疾患を有する患者における心血管入院の予防に関する結果
この試験に含まれる４６２８人の患者のなかから、２３０１人がドロネダロン塩酸塩で処置された群に属した。
【０２６０】
ランダム化において、冠動脈性心疾患を有する７３７人の患者がプラシーボ群に属し、冠動脈性心疾患を有する６６８人の患者がドロネダロン塩酸塩処置群に属した。
【０２６１】
ドロネダロン塩酸塩処置群の２３３に対して、プラシーボ群では３２１のイベントが記録された。
【０２６２】
算出された相対リスクは０．７４０に等しく、即ち冠動脈性心疾患を有する患者の心血管入院の低減は２６％であった（Ｐ＝０．０００５）。
【０２６３】
ＩＩＩ．２７．冠動脈性心疾患を有する患者における死亡の予防に関する結果
この試験に含まれる４６２８人の患者のなかから、２３０１人がドロネダロン塩酸塩で処置された群に属した。
【０２６４】
ランダム化において、冠動脈性心疾患を有する７３７人の患者がプラシーボ群に属し、冠動脈性心疾患を有する６６８人の患者がドロネダロン塩酸塩処置群に属した。
【０２６５】
ドロネダロン塩酸塩処置群の３９に対して、プラシーボ群では６６のイベントが記録された。
【０２６６】
算出された相対リスクは０．６４３に等しく、即ち冠動脈性心疾患を有する患者の死亡の低減は３６％であった（Ｐ＝０．０２７３）。
【０２６７】
ＩＩＩ．２８．冠動脈性心疾患を有する患者における心血管死の予防に関する結果
この試験に含まれる４６２８人の患者のなかから、２３０１人がドロネダロン塩酸塩で処置された群に属した。
【０２６８】
ランダム化において、冠動脈性心疾患を有する７３７人の患者がプラシーボ群に属し、冠動脈性心疾患を有する６６８人の患者がドロネダロン塩酸塩処置群に属した。
【０２６９】
ドロネダロン塩酸塩処置群の２６に対して、プラシーボ群では４７のイベントが記録された。
【０２７０】
算出された相対リスクは０．６０２に等しく、即ち心血管死の低減は４０％であった（Ｐ＝０．０３５５）。
【０２７１】
ＩＩＩ．２９．心血管危険因子を有する患者における心血管入院および死亡の予防に関する結果
【０２７２】
【表６】
【０２７３】
従って、これらの結果は、上記の各心血管危険因子の少なくとも１つを有する患者における、それぞれ２５％、２３％、２５％、２０％、２３％、２８％の心血管入院および死亡の低減を示している。
【０２７４】
ＩＩＩ．３０．心血管入院の予防に関する結果
【０２７５】
【表７】
【０２７６】
ＩＩＩ．３１．心房細動または心房粗動などの上室性不整脈によらない心血管入院の予防に関する結果
【０２７７】
【表８】
【０２７８】
例えば、ドロネダロンは、上室性不整脈によらない初回心血管入院リスクを１４．５％低減した（ＨＲ［９５％ＣＩ］０．８５５［０．７５３−０．９７２］）。以下に記載のとおり、ドロネダロンでのより少ない非ＡＦ／ＡＦＬ入院数は、主に心不全の悪化、ＭＩ（心筋梗塞）もしくは不安定狭心症、または脳卒中もしくはＴＩＡ（一過性脳虚血発作）のより少ない入院によるものであった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
死亡および／または心血管入院を予防するのに用いる薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の使用であって、前記薬剤が食物と共に服用される使用。
【請求項２】
血中カリウム濃度を調節することにより、心房細動または心房粗動の病歴を有する患者において死亡および／または心血管入院を予防するのに用いる薬剤を調製するための、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記死亡および／または心血管入院の予防が、心房細動もしくは心房粗動の病歴または進行中の心房細動もしくは心房粗動を有する患者に提供される、請求項１および２のいずれかに記載の使用。
【請求項４】
患者が、非永続性心房細動もしくは心房粗動の病歴または進行中の非永続性心房細動もしくは心房粗動を有することを特徴とする、請求項２および３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
患者が、発作性もしくは持続性心房細動もしくは心房粗動の最近の病歴または進行中の発作性もしくは持続性心房細動もしくは心房粗動を有することを特徴とする、請求項２および３のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
心血管入院の予防に用いる薬剤を調製するための、請求項２、３、４、および５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
死亡の予防に用いる薬剤を調製するための、請求項２、３、４、および５のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
死亡が、心血管死亡であることを特徴とする、請求項２、３、４、６および７のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
死亡が、突然死であることを特徴とする、請求項２、３、４、６、７および８のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
患者が、永続性心房細動または心房粗動を有することを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
患者が、構造的心臓疾患を有することを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
患者が、安定した血行力学状態にあるうっ血性心不全を有することを特徴とする、請求項１から１１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
安定した血行力学状態にある前記うっ血性心不全が、ＮＹＨＡ分類ＩＩＩとして定義される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
安定した血行力学状態にある前記うっ血性心不全が、０．３５未満の低下した左室駆出率によって定義される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５】
心房細動または心房粗動の病歴を有する患者において、うっ血性心不全の悪化または発症を予防するのに用いる薬剤を調製するための、請求項１から１４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１６】
患者が、重篤な心不全を有さないことを特徴とする、請求項１から１５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１７】
前記薬剤が、以下のいずれかによって示される重篤な心不全を有する患者には禁忌である、請求項１に記載の使用：
安静時もしくは最小限労作による心不全の症状の悪化、または
安静時うっ血性心不全の病歴、もしくはこの進行中の症状、または
過去１カ月以内、即ち治療開始前１カ月の最小限労作による心不全の症状、または
過去１カ月以内、即ち治療開始前１カ月の心不全による入院、
ＮＹＨＡ分類ＩＶ、
過去１カ月以内のＮＹＨＡ分類ＩＩＩ、
入院または静脈内療法の必要性によって示される最近の代償不全、
心不全を治療するための入院または静脈内療法を要する最近の代償不全。
【請求項１８】
冠動脈疾患の予防に用いる薬剤を調製するための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１９】
患者が、利尿薬に基づく治療を受けていることを特徴とする、請求項１から１８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２０】
利尿薬が、非カリウム保持性利尿薬であることを特徴とする、請求項１から１９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２１】
患者がさらに、関連危険因子を示すことを特徴とする、請求項１から２０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２２】
患者がさらに以下の危険因子の少なくとも１つ
年齢、
糖尿病、
脳卒中または全身性塞栓症の病歴、
心エコー検査で測定された左心房径５０ｍｍ以上、
２次元超音波検査で測定された左室駆出率４０％未満
を示すことを特徴とする、請求項１から２１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２３】
患者がさらに追加の危険因子、即ち以下の病変の少なくとも１つ
高血圧、
根底にある構造的心臓疾患、
頻拍、
冠動脈疾患、
非リウマチ性心臓弁疾患、
虚血性由来の拡張型心筋症、
心房細動または心房粗動のカテーテルアブレーション、
心房細動または心房粗動以外の上室頻拍、
弁手術の病歴、
非虚血性拡張型心筋症、
肥大型心筋症、
リウマチ性弁疾患、
持続性心室頻拍、
先天性心臓障害、
心房細動または心房粗動以外の頻拍のカテーテルアブレーション、
心室細動、
および／または以下から選択された少なくとも１つの心臓装置
心臓刺激装置、
植え込み型除細動器（「ＩＣＤ」）
を示すことを特徴とする、請求項１から２２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２４】
１日当たり、経口で投与されるドロネダロンの用量が、１回以上の摂取で、８００ｍｇに達することができることを特徴とする、請求項１から２３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２５】
死亡および／または心血管入院の予防に用いるための、有効用量のドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩、および少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、前記組成物が食物と共に服用される医薬組成物。
【請求項２６】
心房細動もしくは心房粗動の病歴または進行中の心房細動もしくは心房粗動を有する患者において、心房細動／粗動の予防に用いる薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の使用であって、前記薬剤が食物と共に服用される使用。
【請求項２７】
関連危険因子を有する患者において、心房細動または心房粗動の予防に用いる薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の使用であって、前記薬剤が食物と共に服用される使用。
【請求項２８】
治療量のドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩が投与される、重篤な心不全を有さない患者における、心房細動または心房粗動の治療のための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩。
【請求項２９】
前記重篤な心不全が、以下の１つ以上によって示される、請求項２８に記載のドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩：
ａ）うっ血性心不全の病歴、またはこの進行中の症状、
ｂ）過去１カ月以内の最小限労作による心不全の症状、
ｃ）過去１カ月以内の心不全による患者の入院、
ｄ）ＮＹＨＡ分類ＩＶ心不全による患者の入院、
ｅ）過去１カ月以内のＮＹＨＡ分類ＩＩＩ心不全による患者の入院、および
ｆ）入院または静脈内療法の必要性によって示される最近の代償不全を伴う心不全による患者の入院。
【請求項３０】
前記重篤な心不全が、ＮＹＨＡ分類ＩＶ心不全による患者の入院によって示される、請求項２８に記載のドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩。
【請求項３１】
前記重篤な心不全が、過去１カ月以内のＮＹＨＡ分類ＩＩＩ心不全による患者の入院によって示される、請求項２８に記載のドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩。
【請求項３２】
ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩を提供する方法であって、前記ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩が、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、心房細動もしくは心房粗動の最近の病歴または進行中の心房細動もしくは心房粗動を有し、重篤な心不全を有さない患者に適応とされることを示す情報と共に提供される方法。
【請求項３３】
情報が、心房細動または心房粗動は非永続性であることを示す、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
情報が、心房細動または心房粗動は少なくとも１つの危険因子に関連することを示す、請求項３２または３３のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
情報が、重篤な心不全は以下の１つ以上によって示されることを示す、請求項３２から３４のいずれか一項に記載の方法：
ａ）うっ血性心不全の病歴、またはこの進行中の症状、
ｂ）過去１カ月以内の最小限労作による心不全の症状、
ｃ）過去１カ月以内の心不全による患者の入院、
ｄ）ＮＹＨＡ分類ＩＶ心不全による患者の入院、
ｅ）過去１カ月以内のＮＹＨＡ分類ＩＩＩ心不全による患者の入院、および
ｆ）入院または静脈内療法の必要性によって示される最近の代償不全を伴う心不全による患者の入院。
【請求項３６】
情報が、重篤な心不全はＮＹＨＡ分類ＩＶ心不全による患者の入院によって示されることを示す、請求項３２から３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
情報が、重篤な心不全は過去１カ月以内のＮＹＨＡ分類ＩＩＩ心不全による患者の入院によって示されることを示す、請求項３２から３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
情報が、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、危険因子に関連する心房細動もしくは心房粗動の最近の病歴または進行中の心房細動もしくは心房粗動を有し、重篤な心不全を有さない患者に適応とされることを勧告する印刷物を含む、請求項３２から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記印刷物がラベルである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の使用を促進する方法であって、方法が、以下からなる群から選択された少なくとも１つのメッセージを受容者に伝えるステップを含む方法：
（ａ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、重篤な心不全と診断されていない患者に処方されるべきであること、
（ｂ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、うっ血性心不全の病歴、またはこの進行中の症状を有する患者には禁忌であること、
（ｃ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、重篤な心不全を有する患者には禁忌であること、
（ｄ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、過去１カ月以内の最小限労作による心不全の症状を有する患者には禁忌であること、および
（ｅ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、過去１カ月以内に心不全で入院した患者には禁忌であること、
（ｆ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、ＮＹＨＡ分類ＩＶ心不全で入院した患者には禁忌であること、
（ｇ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、過去１カ月以内にＮＹＨＡ分類ＩＩＩ心不全で入院した患者には禁忌であること、
（ｈ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、入院または静脈内療法の必要性によって示される最近の代償不全を伴う心不全で入院した患者には禁忌であること、
（ｉ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、心不全を治療するための入院または静脈内療法を要する最近の代償不全を伴う心不全で入院した患者には禁忌であること。
【請求項４１】
ａ）包装材料、
ｂ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩、および
ｃ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は重篤な心不全を有する患者には禁忌であることを示す、包装材料内に含有されるラベルまたはパッケージ挿入物を含む製造物品。
【請求項４２】
包装材料が、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、以下の１つ以上によって示される重篤な心不全を有する患者には禁忌であることを示す、請求項４１に記載の物品：
ａ）うっ血性心不全の病歴、またはこの進行中の症状、
ｂ）過去１カ月以内の最小限労作による心不全の症状、
ｃ）過去１カ月以内の心不全による患者の入院、
ｄ）ＮＹＨＡ分類ＩＶ心不全による患者の入院、
ｅ）過去１カ月以内のＮＹＨＡ分類ＩＩＩ心不全による患者の入院、および
ｆ）入院または静脈内療法の必要性によって示される最近の代償不全を伴う心不全による患者の入院、
ｇ）心不全を治療するための入院または静脈内療法を要する最近の代償不全を伴う心不全による患者の入院。
【請求項４３】
包装材料が、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、ＮＹＨＡ分類ＩＶ心不全による患者の入院によって示される重篤な心不全を有する患者には禁忌であることを示す、請求項４１に記載の物品。
【請求項４４】
包装材料が、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、過去１カ月以内のＮＹＨＡ分類ＩＩＩ心不全による患者の入院によって示される重篤な心不全を有する患者には禁忌であることを示す、請求項４１に記載の物品。
【請求項４５】
ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩およびラベルを含むパッケージであって、前記ラベルが、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は重篤な心不全を有する患者には禁忌であることを予期される使用者に知らせる印刷された説明書を含むパッケージ。
【請求項４６】
印刷された説明書が、以下の１つ以上を予期される使用者に知らせる、請求項４５に記載のパッケージ：
ａ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、うっ血性心不全の病歴、またはこの進行中の症状によって示される重篤な心不全を有する患者には禁忌であること、
ｂ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、過去１カ月以内の最小限労作による心不全の症状によって示される重篤な心不全を有する患者には禁忌であること、および
ｃ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、過去１カ月以内の心不全による入院で示される重篤な心不全を有する患者には禁忌であること、
ｄ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、ＮＨＹＡ分類ＩＶによって示される重篤な心不全を有する患者には禁忌であること、
ｅ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、過去１カ月以内のＮＹＨＡ分類ＩＩＩによって示される重篤な心不全を有する患者には禁忌であること、
ｆ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、入院または静脈内療法の必要性によって示される最近の代償不全によって示される重篤な心不全を有する患者には禁忌であること、
ｇ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、心不全を治療するための入院または静脈内療法を要する最近の代償不全を伴う心不全で入院した患者には禁忌であること。
【請求項４７】
患者において、死亡、心臓入院、またはこれらの組み合わせのリスクを低減する方法であって、前記方法が、有効量のドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩を、食物と共に前記患者に投与することを含む方法。
【請求項４８】
前記患者が、心房細動もしくは心房粗動の病歴または進行中の心房細動もしくは心房粗動を有する、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
心房細動もしくは心房粗動の病歴または進行中の心房細動もしくは心房粗動を有する患者の血中カリウム濃度を調節する方法であって、前記方法が、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩を、食物と共に前記患者に投与することを含む方法。
【請求項５０】
前記患者が、非永続性心房細動もしくは心房粗動の病歴または進行中の非永続性心房細動もしくは心房粗動を有する、請求項４７から４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記患者が、発作性もしくは持続性心房細動もしくは心房粗動の最近の病歴または進行中の発作性もしくは持続性心房細動もしくは心房粗動を有する、請求項４７から４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の投与が、心血管入院を予防する、請求項４７から５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
死亡が心血管死亡である、請求項４７から５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
死亡が突然死である、請求項４７から５１、および５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記患者が、永続性心房細動または心房粗動を有する、請求項４７から４９および５２から５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記患者が、構造的心臓疾患を有する、請求項４７から５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記患者が、安定した血行力学状態にあるうっ血性心不全を有する、請求項４７から５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記うっ血性心不全が、安定した血行力学状態にあるＮＹＨＡ分類ＩＩＩとして定義される、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記うっ血性心不全が、安定した血行力学状態にある０．３５未満の低下した左室駆出率によって定義される、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
心房細動もしくは心房粗動の病歴または進行中の心房細動もしくは心房粗動を有する患者においてうっ血性心不全の悪化または発症を予防する方法であって、前記方法が、治療有効量のドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項６１】
心房細動もしくは心房粗動の病歴または進行中の心房細動もしくは心房粗動を有する患者において冠動脈疾患を予防する方法であって、前記方法が、治療有効量のドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項６２】
前記患者がさらに、利尿薬に基づく治療を受けている、請求項４７から６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
前記利尿薬が、非カリウム保持性利尿薬である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
患者がさらに、関連危険因子を示す、請求項４７から６３に記載の方法。
【請求項６５】
患者がさらに、以下からなる群から選択された少なくとも１つの危険因子を示す、請求項４７から６４に記載の方法：
年齢、
糖尿病、
脳卒中または全身性塞栓症の病歴、
心エコー検査で測定された左心房径５０ｍｍ以上、および
２次元超音波検査で測定された左室駆出率４０％未満。
【請求項６６】
患者がさらに、以下からなる群から選択された少なくとも１つの危険因子を示す、請求項４７から６５に記載の方法：
高血圧、
根底にある構造的心臓疾患、
頻拍、
冠動脈疾患、
非リウマチ性心臓弁疾患、
虚血性由来の拡張型心筋症、
心房細動または心房粗動のカテーテルアブレーション、
心房細動または心房粗動以外の上室頻拍、
弁手術の病歴、
非虚血性拡張型心筋症、
肥大型心筋症、
リウマチ性弁疾患、
持続性心室頻拍、
先天性心臓障害、
心房細動または心房粗動以外の頻拍のカテーテルアブレーション、および
心室細動、
および／または以下から選択された少なくとも１つの心臓装置
心臓刺激装置、および
植え込み型除細動器（「ＩＣＤ」）。
【請求項６７】
１日当たり、経口で投与されるドロネダロンの用量が、塩基形態の測定で８００ｍｇ以下であり、１回以上の摂取で服用される、請求項４７から６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
心房細動もしくは心房粗動の最近の病歴または進行中の心房細動もしくは心房粗動を有する患者を治療する方法であって、前記方法が、治療有効量のドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩を前記患者に投与することを含み、前記患者が、重篤な心不全を有さない方法。
【請求項６９】
前記重篤な心不全が、以下からなる群から選択された１つ以上によって示される、請求項６８に記載の方法：
ａ）安静時うっ血性心不全の病歴、またはこの進行中の症状、
ｂ）過去１カ月以内の最小限労作による心不全の症状、および
ｃ）過去１カ月以内の心不全による入院、
ｄ）ＮＹＨＡ分類ＩＶ、
ｅ）過去１カ月以内のＮＹＨＡ分類ＩＩＩ、
ｆ）入院または静脈内療法の必要性によって示される最近の代償不全、
ｇ）心不全を治療するための入院または静脈内療法を要する最近の代償不全。
【請求項７０】
患者の心血管入院または死亡のリスクを低減することによって、心房細動もしくは心房粗動の最近の病歴または進行中の心房細動もしくは心房粗動を有する患者を変換する方法であって、治療有効量のドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩を前記患者に投与することを含み、前記患者が、重篤な心不全を有さない方法。
【請求項７１】
心房細動または心房粗動の病歴を有する患者において心血管入院または死亡のリスクを低減する方法であって、前記方法が、これを必要としている患者に食事と共に１日２回、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩を投与することを含み、前記患者が、重篤な心不全を有さない方法。
【請求項７２】
ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の使用を促進する方法であって、方法が、以下からなる群から選択された少なくとも１つのメッセージを受容者に伝えるステップを含む方法：
ａ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の主要エンドポイントは、心血管的理由による初回入院または任意の原因による死亡までの時間であったこと、
ｂ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、任意の原因による死亡であったこと、
ｃ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、任意の原因による死亡までの時間であったこと、
ｄ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、心血管死までの時間であったこと、
ｅ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、心血管的理由による初回入院までの時間であったこと、
ｆ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、心房細動および他の上室性調律障害による初回入院までの時間であったこと、
ｇ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、心不全の悪化による初回入院までの時間であったこと、
ｈ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、心筋梗塞による初回入院までの時間であったこと、
ｉ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、心筋梗塞による初回入院までの時間であったこと、
ｊ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、一過性虚血イベントまたは脳卒中による初回入院までの時間であったこと、および
ｋ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、突然死までの時間であったこと。
【請求項７３】
ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の使用を促進する方法であって、方法が、以下からなる群から選択された少なくとも１つのメッセージを受容者に伝えるステップを含む方法：
ａ．ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、心血管入院または任意の原因による死亡の複合エンドポイントを約２４パーセント低減したこと、
ｂ．ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、心血管入院または任意の原因による死亡の複合エンドポイントを２４．２パーセント低減したこと、
ｃ．ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、心血管入院の低下によって推進され、心血管入院または任意の原因による死亡の複合エンドポイントを２４．２パーセント低減したこと、
ｄ．全入院期間が、プラシーボと比較したとき、ドロネダロンの場合に短かったこと、
ｅ．開始時にＮＹＨＡ分類ＩＩＩ心不全を有する患者が、心血管入院または死亡の低減を示したこと、
ｆ．心不全による入院のリスクが、プラシーボ群と比較したとき、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の群で低かったこと。
【請求項７４】
メッセージが、ラベルまたはパッケージ挿入物に提供される、請求項７２または７３に記載の方法。
【請求項７５】
ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩およびラベルを含むパッケージであって、前記ラベルが、以下からなる群から選択された少なくとも１つのメッセージを含むパッケージ：
ａ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の主要エンドポイントは、心血管的理由による初回入院または任意の原因による死亡までの時間であったこと、
ｂ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、任意の原因による死亡であったこと、
ｃ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、任意の原因による死亡までの時間であったこと、
ｄ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、心血管死までの時間であったこと、
ｅ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、心血管的理由による初回入院までの時間であったこと、
ｆ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、心房細動および他の上室性調律障害による初回入院までの時間であったこと、
ｇ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、心不全の悪化による初回入院までの時間であったこと、
ｈ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、心筋梗塞による初回入院までの時間であったこと、
ｉ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、心筋梗塞による初回入院までの時間であったこと、
ｊ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、一過性虚血イベントまたは脳卒中による初回入院までの時間であったこと、および
ｋ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、突然死までの時間であったこと。
【請求項７６】
ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩およびラベルを含むパッケージであって、前記ラベルが、以下からなる群から選択された少なくとも１つのメッセージを含むパッケージ：
ａ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、心血管入院または任意の原因による死亡の複合エンドポイントを約２４パーセント低減したこと、
ｂ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、心血管入院または任意の原因による死亡の複合エンドポイントを２４．２パーセント低減したこと、
ｃ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、心血管入院の低下によって推進され、心血管入院または任意の原因による死亡の複合エンドポイントを２４．２パーセント低減したこと、
ｄ）全入院期間が、プラシーボと比較したとき、ドロネダロンの場合に短かったこと、
ｅ）開始時にＮＹＨＡ分類ＩＩＩ心不全を有する患者が、心血管入院または死亡の低減を示したこと、
ｆ）心不全による入院のリスクが、プラシーボ群と比較したとき、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の群で低かったこと。
【請求項１】
死亡および／または心血管入院を予防するのに用いる薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の使用であって、前記薬剤が食物と共に服用される使用。
【請求項２】
血中カリウム濃度を調節することにより、心房細動または心房粗動の病歴を有する患者において死亡および／または心血管入院を予防するのに用いる薬剤を調製するための、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記死亡および／または心血管入院の予防が、心房細動もしくは心房粗動の病歴または進行中の心房細動もしくは心房粗動を有する患者に提供される、請求項１および２のいずれかに記載の使用。
【請求項４】
患者が、非永続性心房細動もしくは心房粗動の病歴または進行中の非永続性心房細動もしくは心房粗動を有することを特徴とする、請求項２および３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
患者が、発作性もしくは持続性心房細動もしくは心房粗動の最近の病歴または進行中の発作性もしくは持続性心房細動もしくは心房粗動を有することを特徴とする、請求項２および３のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
心血管入院の予防に用いる薬剤を調製するための、請求項２、３、４、および５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
死亡の予防に用いる薬剤を調製するための、請求項２、３、４、および５のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
死亡が、心血管死亡であることを特徴とする、請求項２、３、４、６および７のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
死亡が、突然死であることを特徴とする、請求項２、３、４、６、７および８のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
患者が、永続性心房細動または心房粗動を有することを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
患者が、構造的心臓疾患を有することを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
患者が、安定した血行力学状態にあるうっ血性心不全を有することを特徴とする、請求項１から１１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
安定した血行力学状態にある前記うっ血性心不全が、ＮＹＨＡ分類ＩＩＩとして定義される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
安定した血行力学状態にある前記うっ血性心不全が、０．３５未満の低下した左室駆出率によって定義される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５】
心房細動または心房粗動の病歴を有する患者において、うっ血性心不全の悪化または発症を予防するのに用いる薬剤を調製するための、請求項１から１４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１６】
患者が、重篤な心不全を有さないことを特徴とする、請求項１から１５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１７】
前記薬剤が、以下のいずれかによって示される重篤な心不全を有する患者には禁忌である、請求項１に記載の使用：
安静時もしくは最小限労作による心不全の症状の悪化、または
安静時うっ血性心不全の病歴、もしくはこの進行中の症状、または
過去１カ月以内、即ち治療開始前１カ月の最小限労作による心不全の症状、または
過去１カ月以内、即ち治療開始前１カ月の心不全による入院、
ＮＹＨＡ分類ＩＶ、
過去１カ月以内のＮＹＨＡ分類ＩＩＩ、
入院または静脈内療法の必要性によって示される最近の代償不全、
心不全を治療するための入院または静脈内療法を要する最近の代償不全。
【請求項１８】
冠動脈疾患の予防に用いる薬剤を調製するための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１９】
患者が、利尿薬に基づく治療を受けていることを特徴とする、請求項１から１８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２０】
利尿薬が、非カリウム保持性利尿薬であることを特徴とする、請求項１から１９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２１】
患者がさらに、関連危険因子を示すことを特徴とする、請求項１から２０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２２】
患者がさらに以下の危険因子の少なくとも１つ
年齢、
糖尿病、
脳卒中または全身性塞栓症の病歴、
心エコー検査で測定された左心房径５０ｍｍ以上、
２次元超音波検査で測定された左室駆出率４０％未満
を示すことを特徴とする、請求項１から２１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２３】
患者がさらに追加の危険因子、即ち以下の病変の少なくとも１つ
高血圧、
根底にある構造的心臓疾患、
頻拍、
冠動脈疾患、
非リウマチ性心臓弁疾患、
虚血性由来の拡張型心筋症、
心房細動または心房粗動のカテーテルアブレーション、
心房細動または心房粗動以外の上室頻拍、
弁手術の病歴、
非虚血性拡張型心筋症、
肥大型心筋症、
リウマチ性弁疾患、
持続性心室頻拍、
先天性心臓障害、
心房細動または心房粗動以外の頻拍のカテーテルアブレーション、
心室細動、
および／または以下から選択された少なくとも１つの心臓装置
心臓刺激装置、
植え込み型除細動器（「ＩＣＤ」）
を示すことを特徴とする、請求項１から２２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２４】
１日当たり、経口で投与されるドロネダロンの用量が、１回以上の摂取で、８００ｍｇに達することができることを特徴とする、請求項１から２３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２５】
死亡および／または心血管入院の予防に用いるための、有効用量のドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩、および少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、前記組成物が食物と共に服用される医薬組成物。
【請求項２６】
心房細動もしくは心房粗動の病歴または進行中の心房細動もしくは心房粗動を有する患者において、心房細動／粗動の予防に用いる薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の使用であって、前記薬剤が食物と共に服用される使用。
【請求項２７】
関連危険因子を有する患者において、心房細動または心房粗動の予防に用いる薬剤を調製するための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の使用であって、前記薬剤が食物と共に服用される使用。
【請求項２８】
治療量のドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩が投与される、重篤な心不全を有さない患者における、心房細動または心房粗動の治療のための、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩。
【請求項２９】
前記重篤な心不全が、以下の１つ以上によって示される、請求項２８に記載のドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩：
ａ）うっ血性心不全の病歴、またはこの進行中の症状、
ｂ）過去１カ月以内の最小限労作による心不全の症状、
ｃ）過去１カ月以内の心不全による患者の入院、
ｄ）ＮＹＨＡ分類ＩＶ心不全による患者の入院、
ｅ）過去１カ月以内のＮＹＨＡ分類ＩＩＩ心不全による患者の入院、および
ｆ）入院または静脈内療法の必要性によって示される最近の代償不全を伴う心不全による患者の入院。
【請求項３０】
前記重篤な心不全が、ＮＹＨＡ分類ＩＶ心不全による患者の入院によって示される、請求項２８に記載のドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩。
【請求項３１】
前記重篤な心不全が、過去１カ月以内のＮＹＨＡ分類ＩＩＩ心不全による患者の入院によって示される、請求項２８に記載のドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩。
【請求項３２】
ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩を提供する方法であって、前記ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩が、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、心房細動もしくは心房粗動の最近の病歴または進行中の心房細動もしくは心房粗動を有し、重篤な心不全を有さない患者に適応とされることを示す情報と共に提供される方法。
【請求項３３】
情報が、心房細動または心房粗動は非永続性であることを示す、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
情報が、心房細動または心房粗動は少なくとも１つの危険因子に関連することを示す、請求項３２または３３のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
情報が、重篤な心不全は以下の１つ以上によって示されることを示す、請求項３２から３４のいずれか一項に記載の方法：
ａ）うっ血性心不全の病歴、またはこの進行中の症状、
ｂ）過去１カ月以内の最小限労作による心不全の症状、
ｃ）過去１カ月以内の心不全による患者の入院、
ｄ）ＮＹＨＡ分類ＩＶ心不全による患者の入院、
ｅ）過去１カ月以内のＮＹＨＡ分類ＩＩＩ心不全による患者の入院、および
ｆ）入院または静脈内療法の必要性によって示される最近の代償不全を伴う心不全による患者の入院。
【請求項３６】
情報が、重篤な心不全はＮＹＨＡ分類ＩＶ心不全による患者の入院によって示されることを示す、請求項３２から３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
情報が、重篤な心不全は過去１カ月以内のＮＹＨＡ分類ＩＩＩ心不全による患者の入院によって示されることを示す、請求項３２から３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
情報が、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、危険因子に関連する心房細動もしくは心房粗動の最近の病歴または進行中の心房細動もしくは心房粗動を有し、重篤な心不全を有さない患者に適応とされることを勧告する印刷物を含む、請求項３２から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記印刷物がラベルである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の使用を促進する方法であって、方法が、以下からなる群から選択された少なくとも１つのメッセージを受容者に伝えるステップを含む方法：
（ａ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、重篤な心不全と診断されていない患者に処方されるべきであること、
（ｂ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、うっ血性心不全の病歴、またはこの進行中の症状を有する患者には禁忌であること、
（ｃ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、重篤な心不全を有する患者には禁忌であること、
（ｄ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、過去１カ月以内の最小限労作による心不全の症状を有する患者には禁忌であること、および
（ｅ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、過去１カ月以内に心不全で入院した患者には禁忌であること、
（ｆ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、ＮＹＨＡ分類ＩＶ心不全で入院した患者には禁忌であること、
（ｇ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、過去１カ月以内にＮＹＨＡ分類ＩＩＩ心不全で入院した患者には禁忌であること、
（ｈ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、入院または静脈内療法の必要性によって示される最近の代償不全を伴う心不全で入院した患者には禁忌であること、
（ｉ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、心不全を治療するための入院または静脈内療法を要する最近の代償不全を伴う心不全で入院した患者には禁忌であること。
【請求項４１】
ａ）包装材料、
ｂ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩、および
ｃ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は重篤な心不全を有する患者には禁忌であることを示す、包装材料内に含有されるラベルまたはパッケージ挿入物を含む製造物品。
【請求項４２】
包装材料が、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、以下の１つ以上によって示される重篤な心不全を有する患者には禁忌であることを示す、請求項４１に記載の物品：
ａ）うっ血性心不全の病歴、またはこの進行中の症状、
ｂ）過去１カ月以内の最小限労作による心不全の症状、
ｃ）過去１カ月以内の心不全による患者の入院、
ｄ）ＮＹＨＡ分類ＩＶ心不全による患者の入院、
ｅ）過去１カ月以内のＮＹＨＡ分類ＩＩＩ心不全による患者の入院、および
ｆ）入院または静脈内療法の必要性によって示される最近の代償不全を伴う心不全による患者の入院、
ｇ）心不全を治療するための入院または静脈内療法を要する最近の代償不全を伴う心不全による患者の入院。
【請求項４３】
包装材料が、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、ＮＹＨＡ分類ＩＶ心不全による患者の入院によって示される重篤な心不全を有する患者には禁忌であることを示す、請求項４１に記載の物品。
【請求項４４】
包装材料が、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、過去１カ月以内のＮＹＨＡ分類ＩＩＩ心不全による患者の入院によって示される重篤な心不全を有する患者には禁忌であることを示す、請求項４１に記載の物品。
【請求項４５】
ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩およびラベルを含むパッケージであって、前記ラベルが、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は重篤な心不全を有する患者には禁忌であることを予期される使用者に知らせる印刷された説明書を含むパッケージ。
【請求項４６】
印刷された説明書が、以下の１つ以上を予期される使用者に知らせる、請求項４５に記載のパッケージ：
ａ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、うっ血性心不全の病歴、またはこの進行中の症状によって示される重篤な心不全を有する患者には禁忌であること、
ｂ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、過去１カ月以内の最小限労作による心不全の症状によって示される重篤な心不全を有する患者には禁忌であること、および
ｃ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、過去１カ月以内の心不全による入院で示される重篤な心不全を有する患者には禁忌であること、
ｄ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、ＮＨＹＡ分類ＩＶによって示される重篤な心不全を有する患者には禁忌であること、
ｅ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、過去１カ月以内のＮＹＨＡ分類ＩＩＩによって示される重篤な心不全を有する患者には禁忌であること、
ｆ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、入院または静脈内療法の必要性によって示される最近の代償不全によって示される重篤な心不全を有する患者には禁忌であること、
ｇ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、心不全を治療するための入院または静脈内療法を要する最近の代償不全を伴う心不全で入院した患者には禁忌であること。
【請求項４７】
患者において、死亡、心臓入院、またはこれらの組み合わせのリスクを低減する方法であって、前記方法が、有効量のドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩を、食物と共に前記患者に投与することを含む方法。
【請求項４８】
前記患者が、心房細動もしくは心房粗動の病歴または進行中の心房細動もしくは心房粗動を有する、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
心房細動もしくは心房粗動の病歴または進行中の心房細動もしくは心房粗動を有する患者の血中カリウム濃度を調節する方法であって、前記方法が、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩を、食物と共に前記患者に投与することを含む方法。
【請求項５０】
前記患者が、非永続性心房細動もしくは心房粗動の病歴または進行中の非永続性心房細動もしくは心房粗動を有する、請求項４７から４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記患者が、発作性もしくは持続性心房細動もしくは心房粗動の最近の病歴または進行中の発作性もしくは持続性心房細動もしくは心房粗動を有する、請求項４７から４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の投与が、心血管入院を予防する、請求項４７から５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
死亡が心血管死亡である、請求項４７から５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
死亡が突然死である、請求項４７から５１、および５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記患者が、永続性心房細動または心房粗動を有する、請求項４７から４９および５２から５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記患者が、構造的心臓疾患を有する、請求項４７から５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記患者が、安定した血行力学状態にあるうっ血性心不全を有する、請求項４７から５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記うっ血性心不全が、安定した血行力学状態にあるＮＹＨＡ分類ＩＩＩとして定義される、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記うっ血性心不全が、安定した血行力学状態にある０．３５未満の低下した左室駆出率によって定義される、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
心房細動もしくは心房粗動の病歴または進行中の心房細動もしくは心房粗動を有する患者においてうっ血性心不全の悪化または発症を予防する方法であって、前記方法が、治療有効量のドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項６１】
心房細動もしくは心房粗動の病歴または進行中の心房細動もしくは心房粗動を有する患者において冠動脈疾患を予防する方法であって、前記方法が、治療有効量のドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項６２】
前記患者がさらに、利尿薬に基づく治療を受けている、請求項４７から６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
前記利尿薬が、非カリウム保持性利尿薬である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
患者がさらに、関連危険因子を示す、請求項４７から６３に記載の方法。
【請求項６５】
患者がさらに、以下からなる群から選択された少なくとも１つの危険因子を示す、請求項４７から６４に記載の方法：
年齢、
糖尿病、
脳卒中または全身性塞栓症の病歴、
心エコー検査で測定された左心房径５０ｍｍ以上、および
２次元超音波検査で測定された左室駆出率４０％未満。
【請求項６６】
患者がさらに、以下からなる群から選択された少なくとも１つの危険因子を示す、請求項４７から６５に記載の方法：
高血圧、
根底にある構造的心臓疾患、
頻拍、
冠動脈疾患、
非リウマチ性心臓弁疾患、
虚血性由来の拡張型心筋症、
心房細動または心房粗動のカテーテルアブレーション、
心房細動または心房粗動以外の上室頻拍、
弁手術の病歴、
非虚血性拡張型心筋症、
肥大型心筋症、
リウマチ性弁疾患、
持続性心室頻拍、
先天性心臓障害、
心房細動または心房粗動以外の頻拍のカテーテルアブレーション、および
心室細動、
および／または以下から選択された少なくとも１つの心臓装置
心臓刺激装置、および
植え込み型除細動器（「ＩＣＤ」）。
【請求項６７】
１日当たり、経口で投与されるドロネダロンの用量が、塩基形態の測定で８００ｍｇ以下であり、１回以上の摂取で服用される、請求項４７から６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
心房細動もしくは心房粗動の最近の病歴または進行中の心房細動もしくは心房粗動を有する患者を治療する方法であって、前記方法が、治療有効量のドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩を前記患者に投与することを含み、前記患者が、重篤な心不全を有さない方法。
【請求項６９】
前記重篤な心不全が、以下からなる群から選択された１つ以上によって示される、請求項６８に記載の方法：
ａ）安静時うっ血性心不全の病歴、またはこの進行中の症状、
ｂ）過去１カ月以内の最小限労作による心不全の症状、および
ｃ）過去１カ月以内の心不全による入院、
ｄ）ＮＹＨＡ分類ＩＶ、
ｅ）過去１カ月以内のＮＹＨＡ分類ＩＩＩ、
ｆ）入院または静脈内療法の必要性によって示される最近の代償不全、
ｇ）心不全を治療するための入院または静脈内療法を要する最近の代償不全。
【請求項７０】
患者の心血管入院または死亡のリスクを低減することによって、心房細動もしくは心房粗動の最近の病歴または進行中の心房細動もしくは心房粗動を有する患者を変換する方法であって、治療有効量のドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩を前記患者に投与することを含み、前記患者が、重篤な心不全を有さない方法。
【請求項７１】
心房細動または心房粗動の病歴を有する患者において心血管入院または死亡のリスクを低減する方法であって、前記方法が、これを必要としている患者に食事と共に１日２回、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩を投与することを含み、前記患者が、重篤な心不全を有さない方法。
【請求項７２】
ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の使用を促進する方法であって、方法が、以下からなる群から選択された少なくとも１つのメッセージを受容者に伝えるステップを含む方法：
ａ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の主要エンドポイントは、心血管的理由による初回入院または任意の原因による死亡までの時間であったこと、
ｂ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、任意の原因による死亡であったこと、
ｃ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、任意の原因による死亡までの時間であったこと、
ｄ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、心血管死までの時間であったこと、
ｅ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、心血管的理由による初回入院までの時間であったこと、
ｆ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、心房細動および他の上室性調律障害による初回入院までの時間であったこと、
ｇ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、心不全の悪化による初回入院までの時間であったこと、
ｈ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、心筋梗塞による初回入院までの時間であったこと、
ｉ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、心筋梗塞による初回入院までの時間であったこと、
ｊ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、一過性虚血イベントまたは脳卒中による初回入院までの時間であったこと、および
ｋ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、突然死までの時間であったこと。
【請求項７３】
ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の使用を促進する方法であって、方法が、以下からなる群から選択された少なくとも１つのメッセージを受容者に伝えるステップを含む方法：
ａ．ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、心血管入院または任意の原因による死亡の複合エンドポイントを約２４パーセント低減したこと、
ｂ．ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、心血管入院または任意の原因による死亡の複合エンドポイントを２４．２パーセント低減したこと、
ｃ．ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、心血管入院の低下によって推進され、心血管入院または任意の原因による死亡の複合エンドポイントを２４．２パーセント低減したこと、
ｄ．全入院期間が、プラシーボと比較したとき、ドロネダロンの場合に短かったこと、
ｅ．開始時にＮＹＨＡ分類ＩＩＩ心不全を有する患者が、心血管入院または死亡の低減を示したこと、
ｆ．心不全による入院のリスクが、プラシーボ群と比較したとき、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の群で低かったこと。
【請求項７４】
メッセージが、ラベルまたはパッケージ挿入物に提供される、請求項７２または７３に記載の方法。
【請求項７５】
ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩およびラベルを含むパッケージであって、前記ラベルが、以下からなる群から選択された少なくとも１つのメッセージを含むパッケージ：
ａ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の主要エンドポイントは、心血管的理由による初回入院または任意の原因による死亡までの時間であったこと、
ｂ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、任意の原因による死亡であったこと、
ｃ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、任意の原因による死亡までの時間であったこと、
ｄ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、心血管死までの時間であったこと、
ｅ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、心血管的理由による初回入院までの時間であったこと、
ｆ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、心房細動および他の上室性調律障害による初回入院までの時間であったこと、
ｇ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、心不全の悪化による初回入院までの時間であったこと、
ｈ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、心筋梗塞による初回入院までの時間であったこと、
ｉ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、心筋梗塞による初回入院までの時間であったこと、
ｊ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、一過性虚血イベントまたは脳卒中による初回入院までの時間であったこと、および
ｋ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の研究の副次的エンドポイントは、突然死までの時間であったこと。
【請求項７６】
ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩およびラベルを含むパッケージであって、前記ラベルが、以下からなる群から選択された少なくとも１つのメッセージを含むパッケージ：
ａ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、心血管入院または任意の原因による死亡の複合エンドポイントを約２４パーセント低減したこと、
ｂ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、心血管入院または任意の原因による死亡の複合エンドポイントを２４．２パーセント低減したこと、
ｃ）ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩は、心血管入院の低下によって推進され、心血管入院または任意の原因による死亡の複合エンドポイントを２４．２パーセント低減したこと、
ｄ）全入院期間が、プラシーボと比較したとき、ドロネダロンの場合に短かったこと、
ｅ）開始時にＮＹＨＡ分類ＩＩＩ心不全を有する患者が、心血管入院または死亡の低減を示したこと、
ｆ）心不全による入院のリスクが、プラシーボ群と比較したとき、ドロネダロンまたは医薬的に許容されるこの塩の群で低かったこと。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【公表番号】特表２０１１−５１８７８５（Ｐ２０１１−５１８７８５Ａ）
【公表日】平成２３年６月３０日（２０１１．６．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０４５７１（Ｐ２０１１−５０４５７１）
【出願日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００９／００５５８７
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１４４５５０
【国際公開日】平成２１年１２月３日（２００９．１２．３）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ−アベンテイス (433)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年６月３０日（２０１１．６．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００９／００５５８７
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１４４５５０
【国際公開日】平成２１年１２月３日（２００９．１２．３）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ−アベンテイス (433)
【Ｆターム（参考）】
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