心血管疾患の処置のためのラノラジンの使用
冠動脈インターベンションの前にラノラジンを含む医薬組成物を投与することを含む患者における冠動脈インターベンションに関連する不整脈を低減するための方法を開示する。第１の態様では本発明は、急性心血管疾患事象を患う患者を処置するための方法に関する。この態様のさらなる実施態様では、急性心血管疾患事象を患う患者は非ＳＴ上昇型急性冠動脈症候群に関連する１つまたはそれより多い症状を呈する。この態様のさらなる実施態様では、急性心血管疾患事象を患う患者は非ＳＴ上昇型急性冠動脈症候群に関連する２つまたはそれより多い症状を呈する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、２００８年２月１３日に出願された米国特許出願第１２／０３０，４６８号への優先権を主張し、この米国特許出願の全体は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明はラノラジンを心血管疾患を患う冠動脈患者に投与することを含むこれらの患者を処置するための方法に関する。１つの実施態様では、症候性患者は非ＳＴ上昇型急性冠動脈症候群に関連する１つまたはそれより多い症状を患う。別の実施態様では、症候性患者は急性冠動脈事象を経験している。この実施態様の実例では、本発明は静脈内注入スケジュールにより患者を有効血清ラノラジン濃度に用量設定して治療的結果を達成するための方法を提供する。この実施態様のさらなる実例では、本発明は経口ラノラジンでの患者の長期間処置を提供する。なお別の実施態様では本発明は、以前に非ＳＴ上昇型急性冠動脈事象のために経口ラノラジンで処置された抗リスク冠動脈患者においてさらなる非ＳＴ上昇型急性冠動脈事象を阻止するための方法に関する。さらなる実施態様では本発明は、ラノラジンをこれらの患者に投与することを含む、少なくとも１つの心血管疾患を患う糖尿病、前糖尿病または非糖尿病患者における血漿ＨｂＡ１ｃを低下させることによる糖尿病の処置を提供する。組成物の態様では、本発明は前記で記載された静脈内注入スケジュールにおける使用に適当なＩＶ用処方物に関する。
【背景技術】
【０００３】
特許文献１（その明細書の全ては本明細書中に参考として援用される）はラノラジン、（±）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）−プロピル］−１−ピペラジンアセトアミド、およびその薬学的に許容される塩、ならびに不整脈、異型狭心症、運動誘発性狭心症、および心筋梗塞を含む心血管疾患の処置におけるその使用を開示する。その二塩酸塩形態では、ラノラジンは式：
【０００４】
【化１】
により表される。
【０００５】
この特許はまたさらにプロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００、Ｔｗｅｅｎ８０および０．９％生理食塩水を含むラノラジン二塩酸塩の静脈内（ＩＶ）用処方物をも開示する。
【０００６】
特許文献２（その全ては本明細書中に参考として援用される）は心臓麻痺、心臓または骨格筋または脳組織に対する低酸素または再灌流傷害を含む物理的または化学的侵襲を経験する組織の処置のための、および移植における使用のための、ラノラジンならびにその薬学的に許容される塩およびエステルの使用を開示する。放出制御処方物を含む経口および非経口処方物が開示される。とりわけ特許文献２の実施例７Ｄは放出制御ポリマーでコーティングされたラノラジンのマイクロスフェアおよび微結晶性セルロースを含むカプセル形態の放出制御処方物を記載する。この特許はまた、低濃度では約５重量％デキストロースを含有するＩＶ用溶液の１ｍＬあたりラノラジン５ｍｇを含むＩＶラノラジン処方物をも開示する。高濃度では、約４重量％デキストロースを含有するＩＶ用溶液の１ｍＬあたりラノラジン２００ｍｇを含有するＩＶ用溶液が開示される。
【０００７】
ラノラジンならびにその薬学的に許容される塩およびエステルに関する現在好ましい投与経路は経口である。典型的な経口投薬形態は圧縮錠剤、粉末混合物もしくは顆粒が充填された硬質ゼラチンカプセル、または溶液もしくは懸濁液が充填された軟質ゼラチンカプセル（ソフトゲル）である。特許文献３（その明細書の全ては本明細書中に参考として援用される）は過冷却された液体ラノラジンを硬質ゼラチンカプセルまたはソフトゲルのための充填溶液として用いる高用量経口処方物を開示する。
【０００８】
特許文献４（その明細書の全ては本明細書中に参考として援用される）は、処方物が胃における酸性環境および腸の間のより塩基性の環境の双方を通過する間に、ラノラジンの満足できる血漿レベルを得る問題を克服し、そして狭心症およびその他の心血管疾患の処置に必要である血漿レベルを提供するのに非常に有効であることが判明している徐放処方物を開示する。
【０００９】
特許文献５（その明細書の全ては本明細書中に参考として援用される）は不整脈、異型および運動誘発性狭心症および心筋梗塞を含む心血管疾患を処置する方法を開示する。
【００１０】
特許文献６（その明細書の全ては本明細書中に参考として援用される）は、ラノラジンが３５−５０％、好ましくは４０−４５％ラノラジンで存在する経口徐放投薬形態を開示する。１つの実施態様では、本発明のラノラジン徐放処方物はｐＨ依存性結合剤；ｐＨ非依存性結合剤；および１つまたはそれより多い薬学的に許容される賦形剤を含む。適当なｐＨ依存性結合剤には、限定するものではないが、メタクリル酸コポリマーを約１−２０％、例えば約３−６％の程度まで中和するのに十分な量の強塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化アンモニウムで、ある程度中和されたメタクリル酸コポリマー、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５のシュードラテックス（ｐｓｅｕｄｏｌａｔｅｘ）等）が含まれる。適当なｐＨ非依存性結合剤には、限定するものではないがヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、例えばＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｅｌ０Ｍ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＣＲグレードＨＰＭＣまたはＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｅ４Ｍ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＨＰＭＣが含まれる。適当な薬学的に許容される賦形剤には、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ｐＨ１０１）が含まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第４,５６７,２６４号明細書
【特許文献２】米国特許第５,５０６,２２９号明細書
【特許文献３】米国特許第５,４７２,７０７号明細書
【特許文献４】米国特許第６,５０３,９１１号明細書
【特許文献５】米国特許第６,８５２,７２４号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２００６／０１７７５０２号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
患者が急性心血管疾患事象であるか、またはそれを最近経験しているかのいずれかである急性の、または緊急な状況では、すぐにそして迅速に患者を安定させる必要がある。一度患者が安定すると、長期間にわたって処置を提供することにより患者の安定を維持する必要がある。
【００１３】
それ故に、静脈内（ＩＶ）用処方物に続いてヒトにおいて治療上有効なラノラジン血漿濃度を提供する経口処方物でラノラジンを投与することを含む、急性心血管疾患事象を患う患者を処置するための方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
（発明の要旨）
本発明は一部には、非ＳＴ上昇型急性冠動脈症候群に関連する１つまたはそれより多い症状を示す患者への選択された濃度のラノラジンを含むＩＶ用処方物の急速注入が（複数の）症状の迅速な処置に有効であるという発見を志向する。
【００１５】
第１の態様では本発明は、急性心血管疾患事象を患う患者を処置するための方法に関する。この態様のさらなる実施態様では、急性心血管疾患事象を患う患者は非ＳＴ上昇型急性冠動脈症候群に関連する１つまたはそれより多い症状を呈する。この態様のさらなる実施態様では、急性心血管疾患事象を患う患者は非ＳＴ上昇型急性冠動脈症候群に関連する２つまたはそれより多い症状を呈する。この態様のさらなる実施態様では、急性心血管疾患事象を患う患者は非ＳＴ上昇型急性冠動脈症候群に関連する３つまたはそれより多い症状を呈する。
【００１６】
第２の態様では本発明は、選択された濃度のラノラジンを含むＩＶ用溶液を投与することを含む、急性心血管疾患事象を患う患者を安定させるための方法に関する。
【００１７】
第３の態様では本発明は、好ましくは約９６時間までの期間、選択された濃度のラノラジンのＩＶ用溶液を投与することを含む、急性心血管疾患事象を患う患者を安定させるための方法に関する。
【００１８】
第４の態様では本発明は、ラノラジンの経口徐放処方物を投与することを含む急性心血管疾患事象を患う安定した患者を処置するための方法に関する。
【００１９】
第５の態様では本発明は、急性心血管疾患事象を患う患者を処置するための方法に関し、該患者は安定しており、そして該患者は安定した後にその心血管疾患を処置し続けなければならない。
【００２０】
第６の態様では本発明は虚血低減量のラノラジンを投与することを含む、患者における再発性虚血を処置するための方法に関する。
【００２１】
第７の態様では本発明は非ＳＴＥ心筋梗塞（ＮＳＴＥＭＩ）を処置するための方法に関する。
【００２２】
第８の態様では本発明は不安定狭心症（ＵＡ）を処置するための方法に関する。
【００２３】
第９の態様では本発明は、以前に急性冠動脈症候群に関連する冠動脈事象に関して経口ラノラジンで処置された冠動脈患者において急性冠動脈症候群に関連するさらなる冠動脈事象を阻害するための方法に関する。
【００２４】
第１０の態様では本発明は、急性心血管症状を患う患者を安定させるためのラノラジンの静脈内（ＩＶ）注入（投与）、続いて一度患者が安定すると経口ラノラジン徐放処方物の使用に関する。
【００２５】
第１１の態様では本発明は急性心血管疾患事象を患う患者を処置することに関し、これは：ａ）ＩＶ用溶液の該患者への投与を開始すること、ここで該ＩＶ用溶液は約１．５から約３．０ｍｇ／ｍＬの選択された濃度のラノラジンを含む；ｂ）：ｉ）約１時間にわたって該患者に送達されるラノラジン約２００ｍｇを提供するのに十分な量のＩＶ用溶液；ｉｉ）続いて：時間あたりラノラジン約８０ｍｇを提供するのに十分な量のＩＶ用溶液；または該患者が腎不全を患っている場合、時間あたりラノラジン４０ｍｇを提供するのに十分な量のＩＶ用溶液；のいずれか；を含む、ＩＶ用ラノラジン溶液の該患者へのＩＶ投与の用量設定をすること；およびｃ）典型的には約１２から約９６時間以内に生じる該患者の安定までｂ）の用量設定を維持すること；による。
【００２６】
第１２の態様では、第１１の態様のＩＶ用溶液のｐＨを生理学的に許容されるｐＨで維持し、そしてＩＶ用溶液は好ましくは約４．６から約５．２重量％の濃度、およびさらに好ましくは約４．８から約５．０重量％の濃度のデキストロース一水和物、または好ましくは約０．８から約１．０重量％の濃度、およびさらに好ましくは約０．９重量％の濃度の塩化ナトリウムのいずれかをさらに含む。
【００２７】
第１３の態様では本発明は急性心血管疾患事象を患う患者を処置することに関し、これは：ａ）ＩＶ用溶液の該患者への投与を開始すること、ここで該ＩＶ用溶液は約１．５から約３．０ｍｇ／ｍＬの選択された濃度のラノラジンを含む；ｂ）：ｉ）約１時間にわたって該患者に送達されるラノラジン約２００ｍｇを提供するのに十分な量のＩＶ用溶液；ｉｉ）続いて：時間あたりラノラジン約８０ｍｇを提供するのに十分な量のＩＶ用溶液；または該患者が腎不全を患っている場合、時間あたりラノラジン約４０ｍｇを提供するのに十分な量のＩＶ用溶液；のいずれか；を含む、ＩＶ用ラノラジン溶液の該患者へのＩＶ投与の用量設定をすること；ｃ）典型的には約１２から約９６時間以内に生じる該患者の安定まで前記のｂ）の用量設定を維持すること；およびｄ）前記のｃ）の用量設定の完了後、該患者にラノラジンを経口的に送達すること；による。
【００２８】
第１４の態様では、第１３の態様のＩＶ用溶液のｐＨを生理学的に許容されるｐＨで維持し、そしてＩＶ用溶液は好ましくは約４．６から５．２重量％の濃度、およびさらに好ましくは約４．８から５．０重量％の濃度のデキストロース一水和物、または好ましくは約０．８から１．０重量％の濃度、およびさらに好ましくは約０．９重量％の濃度の塩化ナトリウムのいずれかをさらに含む。
【００２９】
第１５の態様では本発明は冠動脈インターベンションの前に患者における虚血を低減させるための方法に関する。この方法では好ましくは虚血低減量の、さらに好ましくはＩＶ用溶液の１ｍＬあたりラノラジン約１．５から約３．０ｍｇのラノラジンの静脈内用処方物を含むＩＶ用溶液をこの患者に投与する。
【００３０】
第１６の態様では、第１５の態様のＩＶ用溶液のｐＨは生理学的に許容されるｐＨであり、そしてＩＶ用溶液は好ましくは約４．６から約５．２重量％の濃度、およびさらに好ましくは約４．８から約５．０重量％の濃度のデキストロース一水和物、または好ましくは約０．８から約１．０重量％の濃度、およびさらに好ましくは約０．９重量％の濃度の塩化ナトリウムのいずれかをさらに含む。
【００３１】
第１７の態様では本発明は、冠動脈インターベンションを行っている患者における虚血を低減させるための方法に関する。この方法ではこの患者に虚血低減量のラノラジン、好ましくは１ｍＬあたりラノラジン約１．５から約３．０ｍｇを含むＩＶ用溶液を投与し、ここでＩＶ用溶液の投与を該インターベンションの少なくとも約４時間前、および好ましくは約６時間前に開始し、そしてさらにここでＩＶ用溶液の投与を該インターベンションの後少なくとも約４時間、および好ましくは少なくとも約６時間維持する。
【００３２】
第１８の態様では、第１７の態様のＩＶ用溶液のｐＨは生理学的に許容されるｐＨであり、そしてＩＶ用溶液は好ましくは約４．６から約５．２重量％の濃度、およびさらに好ましくは約４．８から約５．０重量％の濃度のデキストロース一水和物、または好ましくは約０．８から約１．０重量％の濃度、およびさらに好ましくは約０．９重量％の濃度の塩化ナトリウムのいずれかをさらに含む。
【００３３】
第１９の態様では本発明は、ＩＶ用溶液の１ｍＬあたりラノラジン約１．５から約３．０ｍｇのラノラジン濃度を含むＩＶ用溶液に関する。この態様のさらなる実施態様では、この溶液のｐＨを生理学的に許容されるｐＨで維持し、そして等張溶液を提供するために、ＩＶ用溶液は約４．６から約５．２重量％、および好ましくは約４．８から約５．０重量％のデキストロース一水和物、または約０．８から約１．０重量％、および好ましくは約０．９重量％の塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）のいずれかをさらに含む。
【００３４】
第２０の態様では本発明は、必要な濃度のラノラジンを提供するために標準的なＩＶ用溶液容器に添加され得るラノラジンのストック水溶液を提供する。この態様では、ストック溶液中、溶液の１ｍＬあたりラノラジン約２５ｍｇおよびデキストロース一水和物約３６ｍｇまたは約０．９重量％塩化ナトリウムを提供するのに十分な塩化ナトリウムのいずれかを含むラノラジンストック溶液を含む２０ｃｃ容器を提供する。この態様のさらなる実施態様では、ストック溶液のｐＨは４±０．２０である。
【００３５】
第２１の態様では本発明はラノラジンと組み合わせて使用される１つまたはそれより多い薬物を提供する。
【００３６】
第２２の態様では本発明は、１つまたはそれより多いさらなる疾患をも患う、非ＳＴ上昇型急性冠動脈症候群に関連する１つまたはそれより多い症状を呈する患者の処置を提供する。
【００３７】
第２３の態様では本発明は、徐脈または徐脈性不整脈低減有効量のラノラジンを投与することを含む、患者における徐脈または徐脈性不整脈を処置する方法を提供する。一例では徐脈は徐脈性エピソードである。
【００３８】
第２４の態様では本発明は、心室性頻脈または心室性不整脈低減有効量のラノラジンを投与することを含む、患者における心室性頻脈または心室性不整脈を処置する方法を提供する。
【００３９】
第２５の態様では本発明は、心房細動低減有効量のラノラジンを投与することを含む、患者における心房細動を処置する方法を提供する。
【００４０】
本発明の第２６の態様は、少なくとも１つの心血管疾患を患う糖尿病、前糖尿病または非糖尿病患者におけるＨｂＡ１ｃの血漿レベルを低下させる方法であり、ここでこの心血管疾患は狭心症である。
【００４１】
本発明の第２７の態様は、少なくとも１つの心血管疾患を患う糖尿病、前糖尿病または非糖尿病患者におけるＨｂＡ１ｃの血漿レベルを低下させる方法であり、ここで心血管疾患は慢性狭心症である。
【００４２】
本発明の第２８の態様は、治療上有効量のラノラジンを投与することを含む、少なくとも１つの心血管疾患を患う糖尿病、前糖尿病または非糖尿病患者におけるＨｂＡ１ｃの血漿レベルを低下させる方法である。
【００４３】
本発明の第２９の態様は、約２５０ｍｇ１日２回から約２０００ｍｇ１日２回のラノラジンを投与することを含む、少なくとも１つの心血管疾患を患う糖尿病、前糖尿病または非糖尿病患者におけるＨｂＡ１ｃの血漿レベルを低下させる方法である。
【００４４】
本発明の第３０の態様は、ラノラジンの投与を含む、糖尿病のネガティブな結果を低減させる方法である。
【００４５】
本発明の第３１の態様は、ラノラジンの投与を含む、糖尿病の発症を遅延させるかまたは緩徐化する方法である。
【００４６】
本発明の第３２の態様は、ラノラジンの投与を含む、インスリン処置の開始を遅延させる方法である。
【００４７】
本発明の第３３の態様は、ラノラジンの投与を含む、低血糖に至ることなく患者におけるＨｂＡ１ｃレベルを低減させる方法である。
【００４８】
本発明の第３４の態様は、ラノラジンの投与を含む、少なくとも１つの心血管疾患を患う糖尿病、前糖尿病または非糖尿病患者における高血糖の悪化の発症を遅延させるかまたは緩徐化する方法である。
【００４９】
本発明の第３５の態様は、ラノラジンの投与を含む、少なくとも１つの心血管疾患を患う糖尿病、前糖尿病または非糖尿病患者における高血糖の発症を遅延させるかまたは緩徐化する方法である。
【００５０】
第３６の態様では、本発明は冠動脈インターベンションを行っている患者における不整脈を低減するための方法に関する。この方法では、冠動脈インターベンションの前および／または間にラノラジンをこの患者に投与する。ラノラジンを経口投薬形態として、または好ましくは不整脈低減量、さらに好ましくはＩＶ溶液１ミリリットルあたりラノラジン約１．５から約３．０ｍｇのラノラジンの静脈内用処方物を含むＩＶ溶液として投与できる。
【００５１】
第３７の態様では、第３６の態様のＩＶ溶液のｐＨは生理学的に許容されるｐＨであり、そしてＩＶ溶液は好ましくは約４．６から約５．２重量％の濃度の、そしてさらに好ましくは約４．８から約５．０重量％の濃度のデキストロース一水和物、または好ましくは約０．８から約１．０重量％の濃度の、そしてさらに好ましくは約０．９重量％の濃度の塩化ナトリウムのいずれかをさらに含む。
【００５２】
いかなる理論にも制限されることなく、本発明の任意の態様のＩＶ用溶液中の選択された濃度のラノラジンは、腎不全が臨床的問題になる場合、ラノラジンの量を減少させるように速やかに用量設定するように、腎不全を有するかまたは腎不全を発症させるこれらの患者を臨床医がモニタリングすることを可能する。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】再発性虚血のエピソードなし、エピソード１−２回、およびエピソード＞２回を経験する患者についての無作為化からの日数に対する死亡の累積発生率のグラフを示す。
【図２】非ＳＴ上昇型急性冠動脈症候群を示す糖尿病またはメタボリックシンドロームを有する患者における重症の再発性虚血、心筋梗塞および心血管死亡の発生のグラフを示す。
【図３】非ＳＴ上昇型急性冠動脈症候群で入院した患者において連続心電図（ＣＥＣＧ）モニタリング時に検出されるようなＴＩＭＩリスクスコアおよび虚血の存在の関数としての重症の再発性虚血、心筋梗塞および心血管死亡の発生率のグラフを示す。
【図４】追跡の日数対事象のない患者の比率として、無作為化からプラセボまたはラノラジンを投与した患者に関する心血管（ＣＶ）死亡、心筋梗塞（ＭＩ）または再発性虚血の最初の発症までの時間を示す。このグラフに関するデータを以下に示す：
【００５４】
【数１】
【図５】追跡の日数対累積ハザード比として、プラセボまたはラノラジンを投与した患者に関する心血管（ＣＶ）死亡、心筋梗塞（ＭＩ）または再発性虚血の最初の発症に関する累積ハザード比を示す。このグラフに関するデータを以下に示す：
【００５５】
【数２】
【図６】追跡の日数対事象のない患者対象の比率として、無作為化からプラセボまたはラノラジンを投与した患者に関する心血管（ＣＶ）死亡、心筋梗塞（ＭＩ）または重症の再発性虚血の最初の発症までの時間を示す。このグラフに関するデータを以下に示す：
【００５６】
【数３】
【図７】追跡の日数対累積ハザード比として、プラセボまたはラノラジンを投与した患者に関する心血管（ＣＶ）死亡、心筋梗塞（ＭＩ）または重症の再発性虚血の最初の発症に関する累積ハザード比を示す。このグラフに関するデータを以下に示す：
【００５７】
【数４】
【図８】追跡の日数対事象のない患者の比率として、無作為化からプラセボまたはラノラジンを投与した患者に関する治療の失敗（ＣＶ死亡、ＭＩ、再発性虚血、虚血に関してホルター陽性、新たな／悪化した不全のための入院または初期陽性ＥＴＴ）までの時間を示す。このグラフに関するデータを以下に示す：
【００５８】
【数５】
【図９】追跡の日数対累積ハザード比として、プラセボまたはラノラジンを投与した患者に関する治療の失敗（ＣＶ死亡、ＭＩ、再発性虚血、虚血に関してホルター陽性、新たな／悪化した心不全のための入院または初期陽性ＥＴＴ）に関する累積ハザード比を示す。このグラフに関するデータを以下に示す：
【００５９】
【数６】
【図１０】プラセボまたはラノラジンを投与した患者に関する特徴、その特徴を有する患者の数および１年で事象を有する患者のパーセンテージとして、サブグループによるＣＶ死亡、ＭＩ、または再発性虚血の相対リスクを示す。
【図１１】プラセボまたはラノラジンを投与した患者に関する特徴、その特徴を有する患者の数および１年で事象を有する患者のパーセンテージとして、サブグループによるＣＶ死亡、ＭＩ、または重症の再発性虚血の相対リスクを示す。
【図１２】プラセボまたはラノラジンを投与した患者に関する特徴、その特徴を有する患者の数および１年で事象を有する患者のパーセンテージとして、サブグループによる治療の失敗の相対リスクを示す。
【図１３】追跡の日数対事象のない患者の比率として、無作為化からプラセボまたはラノラジンを投与した患者に関する全ての原因の死亡までの時間を示す。このグラフに関するデータを以下に示す：
【００６０】
【数７】
【図１４】追跡の日数対累積ハザード比として、プラセボまたはラノラジンを投与した患者に関する全ての原因の死亡に関する累積ハザード比示す。このグラフに関するデータを以下に示す：
【００６１】
【数８】
【図１５】月対パーセンテージとしてプラセボまたはラノラジンを投与した患者に関する経時的なＨｂＡ１Ｃ（％）のベースラインからの変化（安全−投与された全患者）を示す。
【図１６】月対糖尿病または非糖尿病に関するパーセンテージとして、プラセボまたはラノラジンを投与した患者に関する登録時の糖尿病状態による経時的なＨｂＡ１Ｃ（％）のベースラインからの変化（安全−投与された全患者）を示す。
【図１７】ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６試験に関する患者の無作為化を示す。
【図１８Ａ】主要評価項目の事象率のカプラン・マイヤー推定値を示す。図１８Ａは心血管死亡、ＭＩまたは再発性虚血の評価項目を示す。図１８Ｂは心血管死亡またはＭＩに関する評価項目を示す。図１８Ｃは再発性虚血に関する評価項目を示す。
【図１８Ｂ】主要評価項目の事象率のカプラン・マイヤー推定値を示す。図１８Ａは心血管死亡、ＭＩまたは再発性虚血の評価項目を示す。図１８Ｂは心血管死亡またはＭＩに関する評価項目を示す。図１８Ｃは再発性虚血に関する評価項目を示す。
【図１８Ｃ】主要評価項目の事象率のカプラン・マイヤー推定値を示す。図１８Ａは心血管死亡、ＭＩまたは再発性虚血の評価項目を示す。図１８Ｂは心血管死亡またはＭＩに関する評価項目を示す。図１８Ｃは再発性虚血に関する評価項目を示す。
【図１９】種々のサブグループでプラセボ群と比較してラノラジン群における主要評価項目に関する事象率のカプラン・マイヤー推定値（１２か月）および累積ハザード比を示す。アステリスクを記されたこれらのサブグループはｐ＜０．０４９７レベルで有意であった。
【図２０】少なくとも８拍の長さが持続する心室性頻脈のエピソードの最初の発症率のカプラン・マイヤー推定値を示す。
【図２１】ＨｂＡ１ｃ（％）の変化を示す。図２１Ａはこの試験に関する無作為化の前または開始時に真性糖尿病と診断された患者におけるＨｂＡ１ｃの変化パーセンテージ対追跡の月数（１６か月）を示す。図２１Ａは以下を示す：
【００６２】
【数９】
図２１Ｂはこの試験に関する無作為化の開始時に前糖尿病または非糖尿病のいずれかであった（この試験の開始の前に糖尿病と診断されていなかった）患者におけるＨｂＡ１ｃの変化パーセンテージ対追跡の月数（１６か月）を示す。図２１Ｂは以下を示す：
【００６３】
【数１０】
【図２２】ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６において非ＳＴ上昇型急性冠動脈症候群の女性におけるラノラジンの有効性および安全性を示す。このグラフはプラセボおよびラノラジンの女性における死亡またはＭＩ、再発性虚血、および主要評価項目転帰事象（１２か月％）を示す。
【図２３】図２３Ａは１２か月での死亡／ＭＩの累積発生率（％）対ベースラインｃＴｎＩ（μｇ／Ｌ）を示す。図２３Ｂは３０日および１年での死亡／ＭＩの累積発生率（％）対ベースラインｃＴｎＩ（μｇ／Ｌ）を示す。
【図２４】ＴＩＭＩリスクスコアおよびＣＥＣＧにおける虚血の存在による死亡／ＭＩ／重症の再発性虚血のパーセンテージ（％）を示す。
【図２５】ＣＥＣＧ記録における虚血の相対リスク（＞０．５ｍｍ ＳＴ低下）対ＨＲを示す。
【発明を実施するための形態】
【００６４】
発明の詳細な説明
前記したように、本発明は心血管疾患を患う冠動脈患者にラノラジンを投与することを含む、これらの患者を処置するための方法に関する。しかしながら、本発明をさらに詳細に記載する前に、最初に以下の用語を定義する。
【００６５】
定義
本明細書において、および以下に続く請求の範囲において、以下の意味を有すると定義されるべき多くの用語が参照されよう。
【００６６】
「ラノラジン」は化合物（±）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］−１−ピペラジン−アセトアミド、およびその薬学的に許容される塩、ならびにその混合物である。特記しない場合、明細書および実施例において用いられるラノラジン血漿濃度はラノラジン遊離塩基を指す。ｐＨ約４では、塩化水素で用量設定された水溶液中で、ラノラジンは大部分がその二塩酸塩として存在する。
【００６７】
「虚血低減量」とは収縮機能を損なわずに、そして心拍数および血圧に影響することなく酸素要求量を低下させ、それにより処置される患者における虚血を阻害するラノラジンの量を指す。冠動脈インターベンションが実施される場合、虚血低減量は好ましくは、時間あたりラノラジン約２００ｍｇが、少なくともインターベンションの４時間前後に、そしてさらに好ましくはインターベンションの６時間前後に患者に送達されるようなＩＶ用溶液として投与されるラノラジンの量である。
【００６８】
「徐脈または徐脈性不整脈低減有効量」は徐脈または徐脈性不整脈を処置するラノラジンの量である。
【００６９】
「心室性頻脈または心室性不整脈低減有効量」は心室性頻脈または心室性不整脈を処置するラノラジンの量である。
【００７０】
「心房細動または心房細動低減有効量」は心房細動を処置するラノラジンの量である。
【００７１】
「生理学的に許容されるｐＨ」とはヒト患者への送達に適合する静脈内用溶液のｐＨを指す。好ましくは生理学的に許容されるｐＨの範囲は約４から約８．５、および好ましくは約４から７である。いかなる理論にも制限されることなく、体内の多量の血液がこれらの静脈内用溶液を有効に緩衝するので、ｐＨ約４から６の静脈内用溶液の使用は生理学的に許容されると考えられる。
【００７２】
「冠疾患」または「心血管疾患」とはいずれか１つの、または１を超える、例えばうっ血性心不全、急性心不全を含む心不全、虚血、再発性虚血、心筋梗塞、不整脈（心房細動を含む）、狭心症（運動誘発性狭心症、異型狭心症、安定狭心症、不安定狭心症を含む）、急性冠動脈症候群、糖尿病および間欠性跛行から生じる心脈管構造の疾患を指す。かかる疾患状態の処置は米国特許第６５０３９１１号および第６５２８５１１号、米国特許出願第２００３／０２２０３４４号および第２００４／００６３７１７号（その完全な開示を本明細書中に参考として援用する）を含む種々の米国特許および特許出願に開示される。
【００７３】
「間欠性跛行」とは末梢動脈疾患に関連する疼痛を意味する。「末梢動脈疾患」すなわちＰＡＤは閉塞性末梢血管疾患（ＰＶＤ）の１つの型である。ＰＡＤは心臓および脳の外側の動脈に影響を及ぼす。ＰＡＤの最も一般的な症状は、歩行、階段の登攀または運動の時の腰、大腿またはふくらはぎにおける有痛性の痙攣である。疼痛は間欠性跛行と称される。間欠性跛行の症状を列挙する場合、ＰＡＤおよびＰＶＤの双方が含まれることが意図される。
【００７４】
「急性冠疾患事象」とは、患者が緊急な状況において、典型的ではあるが必ずしも必要でない医療行為を求めるまでに顕在化しているかまたは悪化している１つまたはそれより多い冠疾患に関係する任意の症状を指す。
【００７５】
「急性冠動脈症候群」または「ＡＣＳ」とは一連の急性心筋虚血状態を指す。それは不安定狭心症および非ＳＴセグメント上昇型心筋梗塞（ＵＡ／ＮＳＴＥＭＩ）、ならびにＳＴセグメント上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）を包含する。ＳＴＥＭＩとは血栓による完全な閉塞を指す。好ましい実施態様では、ＡＣＳとは非ＳＴ上昇型急性冠動脈症候群（ＮＳＴＥＡＣＳ）を有するこれらの患者を指す。ＮＳＴＥＡＣＳとは血栓による部分的な閉塞を指す。ＮＳＴＥＡＣＳはさらに安静時に発症し、１０分間以上持続し、心筋虚血と一致し、指標エピソードを含み得る入院の４８時間以内の安静時虚血症状（５分間以上）が存在し、以下の中−高リスクの指標の少なくとも１つを有する、胸部不快感または狭心症に同等なものとして定義される：
●心筋トロポニン上昇（局所ＭＩ限界を超える）またはＣＫ−ＭＢ（＞ＵＬＮ）；
●ＳＴ低下（水平または下降）≧０．１ｍＶ；
●糖尿病（インスリンまたは経口治療を必要とする）；
●リスクスコア≧３、ここで１点は以下の変数の各々に割り当てられ、そして全スコアは算術的合計として計算される：
○年齢６５歳以上；
○公知のＣＡＤ（ＭＩの既往、ＣＡＢＧ、ＰＣＩまたは血管造影による狭窄≧５０％）；
○３つまたはそれを超えるリスク因子（ＤＭ、コレステロール上昇、高血圧、家族歴）；
○２４時間前に安静時に１を超える虚血不快感のエピソード；
○症状の発症の前の７日間にアスピリンの長期使用；
○ＳＴセグメント低下≧０．０５ｍＶ；および
○心筋トロポニンまたはＣＫ−ＭＢ上昇。
【００７６】
これらのリスク指標はまたＴＩＭＩ（心筋虚血における血栓溶解）リスク因子とも称され、そしてさらにＣｈａｓｅら、Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ４８（３）：２５２−２５９（２００６）；Ｓａｄａｎａｎｄａｎら、Ｊ Ａｍ
Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ．４４（４）：７９９−８０３（２００４）；およびＣｏｎｗａｙら、Ｈｅａｒｔ ９２：１３３３−１３３４（２００６）（その各々をその全てにおいて本明細書中に参考として援用する）にて論じられる。
【００７７】
「不安定狭心症」すなわち「ＵＡ」とは安定狭心症と急性心筋梗塞との間の臨床症状を指す。この定義は種々の病歴を示す多くの患者を包含し、そして異なる時間に、および異なる転帰で作動する複雑な病態生理学的メカニズムを反映する。安静時狭心症、新規狭心症および増悪型狭心症の３つの主な提示が記載されている。
【００７８】
「ＥＣＧ」とは心電図を指す。
【００７９】
「心血管インターベンション」または「冠動脈インターベンション」とは限定するものではないが、「経皮冠動脈インターベンション」すなわちＰＣＩを含む冠疾患を処置するための任意の侵襲的手技を指す。ＰＣＩは心臓の疾患を有する患者を処置するために用いられる多くの手技を包含すると企図される。ＰＣＩの例には限定するものではないが、ＰＴＣＡ（経皮経管冠動脈形成術）、ステントの移植、ペースメーカーおよびその他の冠血管装置、ＣＡＢＧ（冠動脈バイパスグラフト手術）等が含まれる。
【００８０】
「電気的嵐」とは２４時間以内のＶＴ／心室細動（ＶＦ）の３つまたはそれより多いエピソードの発生を指し、ここで各エピソードは少なくとも５分の間隔がある。かつて一般的に用いられた電気的嵐の定義は、２４時間以内に発生する、通常電気的カルディオバージョンまたは除細動を必要とする血行動態的に不安定化したＶＴ／ＶＦの２つまたはそれより多いエピソードである。公開されたデータにより、ＩＣＤ（植込み型除細動器）を有する患者のおよそ１０−３０％がその臨床経過におけるある時点で電気的嵐を経験することが示唆される。電気的嵐を経験する大部分の患者は入院治療を必要とする。
【００８１】
「場合による」および「場合によっては」とは、続いて記載された事象または環境が発生しても、または発生しなくてもよく、そして記載には事象または環境が発生する例および発生しない例が含まれることを意味する。例えば「場合による医薬用賦形剤」は、そのように記載された処方物が具体的に存在すべきと記されたもの以外の医薬用賦形剤を含んでも、または含まなくてもよく、そしてそのように記載された処方物には、場合による賦形剤が存在する例および存在しない例が含まれることを示す。
【００８２】
「処置する」および「処置」とは患者における疾患の任意の処置を指し、そして：疾患にかかりやすいかもしれないが、未だそれを有すると診断されていない対象における疾患の発症を防止すること；疾患を阻害すること、すなわちそのさらなる進行を抑止すること；疾患の症状を阻害すること；疾患を軽減すること、すなわち疾患の退行を引き起こすこと、または疾患の症状を軽減すること；が含まれる。不整脈を処置する場合、不整脈の処置には正常な洞調律への転換が含まれる。「患者」は哺乳動物、好ましくはヒトである。
【００８３】
「緊急」とは最初に患者が医療関係者の診察を受ける急性の状況を指す。緊急状況には限定するものではないが、病院または診療所のような医療施設、病院または診療所のような医療施設の緊急治療室、ならびに警察および／または消防士、救急隊員もしくはその他の医療に熟練した者のような医療関係者を伴う緊急状況が含まれ得る。
【００８４】
「安定した」とは即時的な罹患のリスクがあるとは考えられない患者における症状を指す。
【００８５】
「即時的放出」（「ＩＲ」）とはインビトロで急速に溶解する処方物または投薬単位を指し、そして胃または上部胃腸管で完全に溶解および吸収されることが意図される。慣例的に、かかる処方物は投与の３０分以内に活性成分の少なくとも９０％が放出される。
【００８６】
「徐放」（「ＳＲ」）とは約６時間またはそれを超えた期間にわたって胃および胃腸管で緩徐に、および持続的に溶解および吸収される、本明細書にて使用される処方物または投薬単位を指す。好ましい徐放処方物は以下に記載されるように、投与あたり２個以下の錠剤で１日２回だけの投与に適当なラノラジンの血漿濃度を呈するものである。
【００８７】
「静脈内（ＩＶ）注入または「静脈内投与」とは静脈内経路により患者に提供される、本明細書にて使用される溶液または投薬単位を指す。患者の心血管症状を安定させるためにかかるＩＶ注入を約９６時間まで患者に提供することができる。ＩＶ注入の送達のための方法および時機は当業者の裁量の範囲内である。
【００８８】
「腎不全」とは患者の腎臓がもはや健康な正常状態を維持するのに十分な腎機能を有さない場合を指す。腎不全には末期の腎疾患（ＥＳＲＤ）を含む急性および慢性腎不全の双方が含まれる。
【００８９】
糖尿病は本明細書にて定義されるように、高血糖；脂質、炭水化物およびタンパク質の代謝の改変；ならびに血管疾患からの合併症のリスクの増大を特徴とする疾患状態である。
【００９０】
前糖尿病は本明細書にて定義されるように、グルコース値が正常値と糖尿病値の間である耐糖能障害（ＩＧＴ）を有するヒトが含まれる。この症状はまた前糖尿病またはインスリン抵抗性症候群とも称される。ＩＧＴを有するヒトは糖尿病ではないが、糖尿病と診断されるに十分高くはないが、正常より高い血中グルコース値を有する。上記ヒトの身体はさらに多くのインスリンを作成するが、組織がそれに応答しないので、身体は糖を適切に使用できない。
【００９１】
血糖制御は血中グルコース値の調節である。
【００９２】
ヘモグロビンはそのアミノ末端バリン残基でグリコシル化されてヘモグロビンのグルコシルバリン付加物（ＨｂＡ１ｃ）を形成する。高血糖の毒性効果はかかる非酵素的なグリコシル化生成物の蓄積の結果であり得る。グルコースとヘモグロビンとの共有結合性反応はまた血糖状態の統合的な指標を決定するための都合のよい方法をも提供する。例えば修飾されたヘモグロビンの半減期は赤血球のものと同等である（約１２０日）。グリコシル化タンパク質の量はグルコース濃度およびタンパク質のグルコースへの暴露時間に比例するので、循環中のＨｂＡ１ｃの濃度は試料採取に先立つ長期間（４から１２週間）にわたる血糖状態を反映する。故にＨｂＡ１ｃの５％から１０％への上昇は、平均血中グルコース濃度の長期の倍加を示唆する。
【００９３】
本発明の方法
上記のように、１つの態様では、本発明は急性心血管疾患事象を患う患者を処置するための方法を提供する。この態様のさらなる実施態様では、急性心血管疾患事象を患う患者は非ＳＴ上昇型急性冠動脈症候群に関連する１つまたはそれより多い症状を呈する。
【００９４】
急性冠疾患事象を示す患者には、限定するものではないが、以下の１つまたはそれより多くを処置されているものが含まれる：安定狭心症、不安定狭心症（ＵＡ）、運動誘発性狭心症、異型狭心症を含む狭心症、不整脈、間欠性跛行、非ＳＴＥ心筋梗塞（ＮＳＴＥＭＩ）を含む心筋梗塞、うっ血性（または慢性）心不全、急性心不全を含む心不全または再発性虚血。
【００９５】
本発明のこの態様の方法は好ましくは、症候性患者に選択された濃度のラノラジンを含むＩＶ用溶液を投与することにより達成される。これまで低濃度のラノラジンを含むラノラジンを含むＩＶ用溶液が当該分野で提供された（例えばＫｌｕｇｅら、米国特許第４５６７２６４号参照、ここでこの特許の実施例１１では多量のプロピレングリコール（２０ｇ／１００ｍＬ）およびポリエチレングリコール（２０ｇ／１００ｍＬ）の双方を含むＩＶ用溶液中、１ｍＬあたりラノラジン１．４ｍｇの使用が記載される）。プロピレングリコールはポリエチレングリコールのように粘性液体である（例えばｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、第１２版（１９９６年）参照）。かかるＩＶ用溶液の使用の結果、粘性が増大し、急性心血管疾患事象を患う患者に対するラノラジンの迅速な送達がさらに厄介になり、そして多量のプロピレングリコールおよびポリエチレングリコールが同時投与されることが必要となる。
【００９６】
一方、本明細書で使用されるＩＶ用溶液において用いられるものと比較して、高濃度または非常に高濃度のいずれかのラノラジン（５ｍｇ／ｍＬまたは２００ｍｇ／ｍＬのいずれか）を含むラノラジンを含むＩＶ用溶液が当分野では提供された。例えばＤｏｗら、米国特許第５５０６２２９号を参照されたい。患者が腎不全を患っているかまたは患う危険性のある急性心血管疾患事象では、かかる濃度のラノラジンを使用すると、ラノラジンの血漿レベルがより高くなり得る。したがって、担当医師が処置を開始する前にその患者の腎機能を評価する時間があったとしてもわずかしかないので、かかる濃度の使用は急性心血管疾患事象を示す患者の処置に禁忌である。
【００９７】
本発明の方法ではＩＶ用溶液は、溶液の１ｍＬあたり約１．５から３ｍｇ、好ましくは１ｍＬあたり約１．８から２．２ｍｇ、およびなおさらに好ましくは１ｍＬあたり約２ｍｇを含む選択された量のラノラジンを有する。Ｋｌｕｇｅら（前出）とは対照的に、このＩＶ用溶液はプロピレングリコールも、ポリエチレングリコールも全く含有しない。むしろ本発明の組成物はラノラジン、滅菌水、およびデキストロース一水和物または塩化ナトリウムを含む。このように、本発明の組成物はＫｌｕｇｅらに記載されるものよりも粘性が低く、患者のＩＶ用溶液での用量設定をより有効で迅速にすることができる。
【００９８】
本発明のＩＶ用処方物に対して、必要とされ得ず、そして禁忌であり得る賦形剤を注射用処方物は典型的には有するので、本発明のＩＶ用溶液は注射用処方物とは異なる。例えば注射用処方物はグルコン酸のような抗痙攣薬を有し得る。このように、本発明のＩＶ用溶液はかかる抗痙攣薬および特にグルコン酸を含有しない。
【００９９】
本発明のＩＶ用溶液を用いて急性心血管疾患事象を患う患者を安定させる。とりわけ症候性患者は即座にこのラノラジンのＩＶ用溶液を、安定するまでの期間投与される。かかる安定化は典型的には約１２から約９６時間内に起こる。
【０１００】
好ましい実施態様では、急性心血管疾患事象を患う患者を：
ａ）該患者へのＩＶ用溶液の投与を開始すること、ここで該ＩＶ用溶液は約１．５から３ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約１．８から約２．２ｍｇ／ｍＬ、およびなおさらに好ましくは約２ｍｇ／ｍＬの選択された濃度のラノラジンを含む；
ｂ）：ｉ）約１時間にわたって患者に送達されるラノラジン約２００ｍｇを提供するのに十分な量のＩＶ用溶液；ｉｉ）続いて：時間あたりラノラジン約８０ｍｇを提供するのに十分な量のＩＶ用溶液；または該患者が腎不全を患っている場合、時間あたりラノラジン約４０ｍｇを提供するのに十分な量のＩＶ用溶液；のいずれか；を含む、ＩＶ用ラノラジン溶液の患者へのＩＶ投与の用量設定をすること；ならびに
ｃ）典型的には約１２から約９６時間以内に生じる患者の安定まで前記のｂ）の用量設定を維持すること；
により処置する。
【０１０１】
１つの実施態様では、ラノラジンの静脈内用処方物の注入は、約２５００ｎｇ塩基／ｍＬ（ここでｎｇ塩基／ｍＬは１ｍＬあたりのラノラジン遊離塩基のｎｇを指す）の目標ピークラノラジン血漿濃度を達成するように開始される。
【０１０２】
処置に関係すると考えられる有害事象を経験する患者のためのラノラジン注入の下方調節は当業者の知識内であり、そしてＩＶ用溶液中のラノラジンの濃度に基づき、容易に達成される。前記で記載されたものに加えて有害事象には、限定するものではないが、低カリウム血症のようなその他の可逆的因子に起因しない、著しくそして持続的なＱＴｃ延長；眩暈；嘔気／嘔吐；複視；知覚異常；錯乱；および起立性低血圧が含まれる。１つの実施態様では、ラノラジンの静脈内用溶液の用量を、限定するものではないが約６０ｍｇ／時および４０ｍｇ／時または約３０ｍｇ／時のような低用量に調整できる。別の実施態様では、ラノラジンの静脈内送達を１−３時間、一時的に中止し、そして次に同一用量、または処置に関係すると考えられる有害事象を経験する患者のために低用量で再開することができる。
【０１０３】
好ましい実施態様では、一度安定した患者には次にラノラジンの経口徐放処方物を投与する。具体的には本発明はラノラジンで患者を処置することにより、続発性の急性冠疾患事象を有する冠疾患の高リスクの患者を処置するのに特に有用である。高リスクの冠動脈患者は以前に少なくとも１つの急性冠疾患事象を有したものである。好ましい実施態様では、高リスクの患者は３またはそれより高いＴＩＭＩリスクスコアを有する。
【０１０４】
１つの実施態様では、ラノラジンの経口用量を、ラノラジンの静脈内注入の終了の約１時間前に投与する。この実施態様の１つの態様では、静脈内から経口用量への移行時に、ラノラジン約８０ｍｇ／時の静脈内用量に関して、投与される経口用量は１０００ｍｇ１日１回または１日２回（２×５００ｍｇ）である。この実施態様の別の態様では、静脈内から経口用量への移行時に、ラノラジン約６０ｍｇ／時の静脈内用量に関して、投与される経口用量は７５０ｍｇ１日１回または１日２回（２×３７５ｍｇ）である。この実施態様のなお別の態様では、静脈内から経口用量への移行時に、ラノラジン約４０ｍｇ／時の静脈内用量に関して、投与される経口用量は５００ｍｇ（１×５００ｍｇ）である。この実施態様のなお別の態様では、静脈内から経口用量への移行時に、ラノラジン約３０ｍｇ／時の静脈内用量に関して、投与される経口用量は３７５ｍｇ（１×３７５ｍｇ）である。
【０１０５】
処置に関係すると考えられる有害事象事象を経験する患者のため経口用量の下方調整もまた当業者の知識内である。例えばラノラジンの経口用量を新たに発症した重症の腎不全を有する患者に関して調整することができる。その他の有害事象事象には、限定するものではないが、低カリウム血症のようなその他の可逆的因子に起因しない、著しくそして持続的なＱＴｃ延長；眩暈；嘔気／嘔吐；複視；知覚異常；錯乱；および起立性低血圧が含まれる。１つの実施態様では、ラノラジンの経口用量を、まだこの用量またはそれ以下でなければ、５００ｍｇ１日１回または２回に下方調整できる。１つの実施態様では、ラノラジンの経口用量を、限定するものではないが、７５０ｍｇ１日１回もしくは２回、５００ｍｇ１日１回もしくは２回、または３７５ｍｇ１日１回もしくは２回のようなさらなる低用量に調整できる。
【０１０６】
１つの実施態様では、開始経口用量３７５ｍｇ１日１回または２回を、ジルチアゼム＞１８０ｍｇ／日、フルコナゾール等のような中等度のＣＹＰ３Ａ阻害剤およびベラパミル、シクロスポリン等のようなＰ−ｇｐ阻害剤で処置された患者に投与することができる。１つの実施態様では、約２５００ｎｇ塩基／ｍＬ±１０００ｎｇ塩基／ｍＬの平均ピークラノラジン血漿濃度を達成するように、ラノラジンの経口用量１０００ｍｇを投与する。
【０１０７】
１つの実施態様では本発明は、ラノラジンの静脈内用処方物をインターベンションの前少なくとも約４時間から約１２時間、および好ましくはインターベンションの前少なくとも約６時間、静脈内投与することを含む、患者における心血管インターベンションに関連する虚血を低減させる方法に関する。この実施態様のさらなる態様では、本発明はさらにインターベンション後約２時間から約１２時間の期間、好ましくはインターベンションの完了後、少なくとも約４時間およびさらに好ましくは約６時間、ラノラジンの静脈内投与を続けることを含む。
【０１０８】
好ましい実施態様では、患者はインターベンションの前に少なくとも約４時間または少なくとも約６時間静脈内ラノラジンを投与され、そして次にインターベンション後、少なくとも約４時間または少なくとも約６時間静脈内ラノラジンを投与される。
【０１０９】
本発明のこれらの実施態様では、静脈内投与されたラノラジンは本明細書に記載される静脈内用処方物である。
【０１１０】
本発明の方法が脳虚血、腎虚血、臓器移植に関連する虚血等のようなその他の型の虚血もまた低減させるであろうということも企図される。これらの実施態様では、評価および／または治療には、限定するものではないが、動静脈奇形の処置、腹部大動脈瘤および脳動脈瘤を含む動脈瘤の修復、動脈瘤処置後のエンドリークの修復等が含まれ得る。
【０１１１】
治療の前にラノラジンを投与することにより、それらに関連する虚血が低減されることが企図される。虚血を測定するために、患者にホルターモニターを装着する。
【０１１２】
本発明の範囲を限定するものではないが、心血管疾患、例えば動脈硬化症、高血圧、不整脈（例えば虚血性不整脈、心筋梗塞による不整脈、心筋気絶、心筋機能不全、ＰＴＣＡ後または血栓溶解後の不整脈等）、狭心症、心肥大、心筋梗塞、心不全（例えばうっ血性心不全、急性心不全、心肥大等）、ＰＴＣＡ後の再狭窄、ＰＴＣＩ（経皮経管的冠動脈インターベンション）、電気的嵐およびショック（例えば出血性ショック、エンドトキシンショック等）；腎疾患、例えば真性糖尿病、糖尿病性腎症、虚血性急性腎不全等；虚血または虚血性再灌流に関連する臓器障害、例えば心筋虚血性再灌流関連障害、急性腎不全、またはＣＡＢＧ（冠動脈バイパスグラフティング）手術、血管手術、臓器移植、非心臓手術またはＰＴＣＡのような外科的処置により誘発される障害；脳血管疾患、例えば虚血性卒中発作、出血性卒中発作等；脳虚血障害、例えば脳梗塞に関連する障害、続発症のような脳卒中後に引き起こされる障害、または脳浮腫；および移植に用いられたドナー組織において誘発される虚血（ここでドナー組織には限定するものではないが、移植腎、皮膚グラフト、移植心、移植肺、移植角膜および移植肝が含まれる）；のような種々の疾患の処置のために本発明の処方物を使用することができる。本発明の処方物をＣＡＢＧ手術、血管手術、ＰＴＣＡ、ＰＴＣＩ、臓器移植または非心臓手術の間の心筋保護のために使用することもできる。
【０１１３】
好ましくは本発明の処方物をＣＡＢＧ手術、血管手術、ＰＴＣＡ、臓器移植または非心臓手術の前、間または後の心筋保護のための薬剤として使用することができる。好ましくは本発明の処方物を進行中の心臓事象（急性冠動脈症候群、例えば心筋梗塞または不安定狭心症）または脳虚血事象（例えば卒中発作）を示す患者における心筋保護のために使用することができる。好ましくは本発明の処方物を冠動脈心疾患（例えば心筋梗塞の既往または不安定狭心症）と診断された患者または心筋梗塞に関して高リスクである患者（６５歳を超える年齢および冠動脈心疾患に関する２つまたはそれより多いリスク因子）における長期間の心筋保護のために使用することができる。
【０１１４】
本発明の組成物
静脈内用処方物
１つの態様では、選択された濃度のラノラジンを含む静脈内（ＩＶ）用溶液を提供する。具体的には、ＩＶ用溶液は好ましくは薬学的に許容される水溶液の１ｍＬあたりラノラジン約１．５から約３．０ｍｇ、さらに好ましくは約１．８から約２．２ｍｇ、およびなおさらに好ましくは約２ｍｇを含む。患者へのラノラジンの急速な静脈内流を可能にするために、ＩＶ用溶液は好ましくは実例としてはプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール（例えばポリエチレングリコール４００）を含む粘性構成成分を含有しない。物質的に粘度を改変しない少量の粘性構成成分が本発明の静脈内用処方物に含まれ得ることは理解される。特定の好ましい実施態様では、ＩＶ用溶液の粘度は好ましくは２０℃で１０ｃＳｔ（センチストーク）未満、さらに好ましくは２０℃で５ｃＳｔ未満、およびなおさらに好ましくは２０℃で２ｃＳｔ未満である。
【０１１５】
１つの実施態様では、ＩＶ用溶液は：
ＩＶ用溶液ｍＬあたりラノラジン約１．５から約３．０ｍｇ；および
約４．８から約５．０重量パーセントデキストロースまたは約０．８から約１．０重量パーセント塩化ナトリウムのいずれか；
を含む。
【０１１６】
１つの実施態様では、ＩＶ用溶液は：
ＩＶ用溶液ｍＬあたりラノラジン約１．８から約２．２ｍｇ；および
約４．８から約５．０重量パーセントデキストロースまたは約０．８から約１．０重量パーセント塩化ナトリウムのいずれか；
を含む。
【０１１７】
１つの実施態様では、ＩＶ用溶液は：
ＩＶ用溶液ｍＬあたりラノラジン約２ｍｇ；および
約４．８から約５．０重量パーセントデキストロースまたは約０．９重量パーセント塩化ナトリウムのいずれか；
を含む。
【０１１８】
本明細書に記載されるＩＶ用溶液を単回使用送達用２０ｍＬ容器を含むストック溶液から調製することができ、その容器は約２５ｍｇ／ｍＬの濃度のラノラジンの滅菌水溶液；約３６ｍｇ／ｍＬデキストロース一水和物または約０．９重量パーセント塩化ナトリウムのいずれかを含み；そしてｐＨ約４である。驚くべきことに、ストック溶液中かかる高濃度のラノラジンおよびデキストロース一水和物またはラノラジンおよび塩化ナトリウムを用いることにより、安定であり、そして好ましくは６か月を超える、十分な有効期限を有する組成物が提供される。
【０１１９】
ストック溶液を調製するための方法の実例は実施例２および３にて記載される。
【０１２０】
典型的な設定では、本明細書に記載される２０ｍＬ容器２個を滅菌生理食塩水（０．９重量パーセント（重量％）塩化ナトリウム）またはデキストロース水溶液（５重量パーセントデキストロース一水和物を含有する水）４６０ｍＬを含有するＩＶ用溶液に注入して、生理学的に許容されるｐＨを維持する約２ｍｇ／ｍＬラノラジンのＩＶ用溶液を提供する。本明細書にて有用な容器には、限定するものではないがバイアル、シリンジ、瓶、ＩＶ用バッグ等が含まれる。
【０１２１】
別の実施態様では、前記のような静脈内用処方物を使用前に滅菌希釈剤で希釈する。１つの実施態様では、滅菌希釈剤は５％デキストロースまたは０．９重量パーセント生理食塩水である。１つの実施態様では、静脈内用処方物はさらに滅菌希釈剤のバッグ中で希釈される。
【０１２２】
経口処方物
１つの実施態様では、ラノラジンの処方物は経口処方物である。１つの実施態様では、ラノラジンの経口処方物は錠剤である。１つの実施態様では、ラノラジンの錠剤は５００ｍｇまでである。好ましい実施態様では、ラノラジン錠剤は３７５ｍｇおよび／または５００ｍｇである。
【０１２３】
ラノラジンの経口処方物は米国特許第６３０３６０７号および米国特許公開第２００３／０２２０３４４号（その双方共にその全てにおいて本明細書中に参考として援用する）において十分に論じられている。
【０１２４】
本発明の経口徐放ラノラジン投薬処方物形態は治療レベルの閾値を超え、そして最大耐用レベルを下まわる血漿ラノラジンレベルを維持するために、２４時間の期間中に１回、２回または３回投与され、それは好ましくは患者において約５５０から７５００ｎｇ塩基／ｍＬの血漿レベルである。
【０１２５】
好ましい実施態様では、ラノラジンの血漿レベルは約１５００−３５００ｎｇ塩基／ｍＬの範囲である。
【０１２６】
好ましい血漿ラノラジンレベルを達成するために、本明細書に記載される経口ラノラジン投薬形態を１日１回または２回投与する。投薬形態を１日２回投与する場合、次いで経口ラノラジン投薬形態を約１２時間間隔で投与するのが好ましい。
【０１２７】
血漿ラノラジンレベルを制御する様式での本発明の経口徐放投薬形態の処方および投与に加えて、血漿ラノラジンレベルのピークと谷との間の差異を最小化することも重要である。ラノラジンピーク血漿レベルは典型的には約３０分から８時間で、または最初の投薬形態摂取のさらに後で達成されるが、ラノラジン血漿レベルの谷は次回の予定された投薬形態の摂取時の付近で達成される。ラノラジン谷レベルよりもわずか８倍、好ましくはラノラジン谷レベルよりもわずか４倍、好ましくはラノラジン谷レベルよりもわずか３倍、そして最も好ましくはラノラジン谷レベルよりもわずか２倍のラノラジンピークレベルを可能にする様式で本発明の徐放投薬形態を投与するのが好ましい。
【０１２８】
本発明の徐放ラノラジン処方物は、ラノラジン血漿濃度の変動を最小化するが、せいぜい１日２回投与を許容する治療上の利点を提供する。ラノラジンの治療上有効な血漿濃度が迅速に達成されることが望まれる場合、処方物は単独でまたは（少なくとも最初は）、即時放出処方物と組み合わせて、または可溶性ＩＶ用処方物および経口投薬形態により投与され得る。
【０１２９】
組み合わせ治療
ラノラジンの投与により急性心血管疾患事象に関して処置されている冠動脈患者はしばしばその他の治療薬での処置から利益を享受する疾患または症状を示す。これらの疾患または症状は心血管の性質のものでよいか、または肺障害、代謝障害、胃腸障害等に関係してよい。加えて、ラノラジンの投与により急性心血管疾患事象に関して処置されている冠動脈患者には、抗生物質、鎮痛薬ならびに／または抗うつ薬および抗不安薬である治療薬での処置から利益を享受し得る症状を呈するものもある。
【０１３０】
心血管薬組み合わせ治療
ラノラジンとその他の治療薬との組み合わせ処置から利益を享受し得る心血管関連疾患または症状には、限定するものではないが安定狭心症、不安定狭心症（ＵＡ）、運動誘発性狭心症、異型狭心症を含む狭心症、不整脈、間欠性跛行、非ＳＴＥ心筋梗塞（ＮＳＴＥＭＩ）を含む心筋梗塞、うっ血性（または慢性）心不全、急性心不全を含む心不全または再発性虚血が含まれる。
【０１３１】
心血管関連疾患または症状を処置するのに適当な治療薬には、抗狭心症薬、心不全治療薬、抗血栓薬、抗不整脈薬、抗高血圧薬、および脂質降下薬が含まれる。
【０１３２】
ラノラジンと心血管関連症状を処置するのに適当な治療薬との同時投与により、患者が現在受けている医療水準の強化が可能になる。
【０１３３】
抗狭心症薬
抗狭心症薬にはベータ遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、および硝酸塩が含まれる。ベータ遮断薬は作業負荷を低減させることにより心臓の酸素要求を低減させて、結果的に心拍数を低下させ、そして活発な心臓収縮を和らげる。ベータ遮断薬の実例には、アセブトロール（Ｓｅｃｔｒａｌ）、アテノロール（Ｔｅｎｏｒｍｉｎ）、ベタクソロール（Ｋｅｒｌｏｎｅ）、ビソプロロール／ヒドロクロロチアジド（Ｚｉａｃ）、ビソプロロール（Ｚｅｂｅｔａ）、カルテオロール（Ｃａｒｔｒｏｌ）、エスモロール（Ｂｒｅｖｉｂｌｏｃ）、ラベタロール（Ｎｏｒｍｏｄｙｎｅ、Ｔｒａｎｄａｔｅ）、メトプロロール（Ｌｏｐｒｅｓｓｏｒ、ＴｏｐｒｏｌＸＬ）、ナドロール（Ｃｏｒｇａｒｄ）、プロプラノロール（Ｉｎｄｅｒａｌ）、ソタロール（Ｂｅｔａｐａｃｅ）およびチモロール（Ｂｌｏｃａｄｒｅｎ）が含まれる。
【０１３４】
硝酸塩は動脈および静脈を拡張させ、それにより冠血管血流を増大させ、そして血圧を低下させる。硝酸塩の実例には、ニトログリセリン、硝酸塩パッチ、二硝酸イソソルビドおよびイソソルビド−５−モノニトラートが含まれる。
【０１３５】
カルシウムチャンネル遮断薬は心臓および血管の細胞への正常なカルシウムの流れを防御して血管を弛緩させ、それにより心臓への血液および酸素の供給を増大させる。カルシウムチャンネル遮断薬の実例には、アムロジピン（Ｎｏｒｖａｓｃ、Ｌｏｔｒｅｌ）、ベプリジル（Ｖａｓｃｏｒ）、ジルチアゼム（Ｃａｒｄｉｚｅｍ、Ｔｉａｚａｃ）、フェロジピン（Ｐｌｅｎｄｉｌ）、ニフェジピン（Ａｄａｌａｔ、Ｐｒｏｃａｒｄｉａ）、ニモジピン（Ｎｉｍｏｔｏｐ）、ニソルジピン（Ｓｕｌａｒ）、ベラパミル（Ｃａｌａｎ、Ｉｓｏｐｔｉｎ、Ｖｅｒｅｌａｎ）およびニカルジピンが含まれる。
【０１３６】
心不全治療薬
心不全を処置するための薬剤には、利尿薬、ＡＣＥ阻害剤、血管拡張薬および強心配糖体が含まれる。利尿薬は組織および循環中の過剰な液体を排除し、それにより心不全の多くの症状を軽減する。利尿薬の実例には、ヒドロクロロチアジド、メトラゾン（Ｚａｒｏｘｏｌｙｎ）、フロセミド（Ｌａｓｉｘ）、ブメタニド（Ｂｕｍｅｘ）、スピロノラクトン（Ａｌｄａｃｔｏｎｅ）およびエプレレノン（Ｉｎｓｐｒａ）が含まれる。
【０１３７】
アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤は血管を拡張し、そして血流に対する抵抗性を低下させることにより心臓における作業負荷を低減させる。ＡＣＥ阻害剤の実例には、ベナゼプリル（Ｌｏｔｅｎｓｉｎ）、カプトプリル（Ｃａｐｏｔｅｎ）、エナラプリル（Ｖａｓｏｔｅｃ）、フォシノプリル（Ｍｏｎｏｐｒｉｌ）、リシノプリル（Ｐｒｉｎｉｖｉｌ、Ｚｅｓｔｒｉｌ）、モエキシプリル（Ｕｎｉｖａｓｃ）、ペリンドプリル（Ａｃｅｏｎ）、キナプリル（Ａｃｃｕｐｒｉｌ）、ラミプリル（Ａｌｔａｃｅ）およびトランドラプリル（Ｍａｖｉｋ）が含まれる。
【０１３８】
血管拡張薬は血管を弛緩および拡張させることによりそれに及ぼす圧力を低減させる。血管拡張薬の実例にはヒドララジン、ジアゾキシド、プラゾシン、クロニジンおよびメチルドパが含まれる。ＡＣＥ阻害剤、硝酸塩、カリウムチャンネル活性化薬およびカルシウムチャンネル遮断薬もまた血管拡張薬として作用する。
【０１３９】
強心配糖体は心臓の収縮の力を増大させる化合物である。これらの化合物は心臓のポンピング能力を強め、そして不規則な心拍の活動を改善する。強心配糖体の実例には、ジギタリス、ジゴキシンおよびジギトキシンが含まれる。
【０１４０】
抗血栓薬
抗血栓薬は血液の凝固能力を阻害する。抗血栓薬には３つの主要な型：血小板阻害剤、抗凝固薬および血栓溶解薬がある。
【０１４１】
血小板阻害剤は血小板の凝固活性を阻害し、それにより動脈中の凝固を低減させる。血小板阻害剤の実例には、アセチルサリチル酸（アスピリン）、チクロピジン、クロピドグレル（ｐｌａｖｉｘ）、ジピリダモール、シロスタゾール、ペルサンチン、スルフィンピラゾン、ジピリダモール、インドメタシンならびに、アブシキシマブ、チロフィバンおよびエプチフィバチド（Ｉｎｔｅｇｒｅｌｉｎ）のような糖タンパク質ｌｌｂ／ｌｌｌａ阻害剤が含まれる。ベータ遮断薬およびカルシウムチャンネル遮断薬もまた血小板阻害効果を有する。
【０１４２】
抗凝固薬は凝血塊がより大きく成長することを防止し、そして新たな凝血塊の形成を防御する。抗凝固薬の実例には、ビバリルジン（Ａｎｇｉｏｍａｘ）、ワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ）、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、ダナパロイド、レピルジンおよびアルガトロバンが含まれる。
【０１４３】
血栓溶解薬は既存の凝血塊を分解するために作用する。血栓溶解薬の実例にはストレプトキナーゼ、ウロキナーゼおよびテネクテプラーゼ（ＴＮＫ）、ならびに組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ）が含まれる。
【０１４４】
抗不整脈薬
抗不整脈薬を用いて心拍数および調律の障害を処置する。抗不整脈薬の実例には、アミオダロン、キニジン、プロカインアミド、リドカインおよびプロパフェノンが含まれる。強心配糖体およびベータ遮断薬もまた抗不整脈薬として使用される。
【０１４５】
血圧降下薬
血圧降下薬を用いて、血圧が一貫して正常よりも高い症状である高血圧を処置する。高血圧はうっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症および凝血塊形成を含む心血管疾患の多くの態様に関連する。血圧降下薬の実例には、プラゾシン（Ｍｉｎｉｐｒｅｓｓ）、メシル酸ドキサゾシン（Ｃａｒｄｕｒａ）、塩酸プラゾシン（Ｍｉｎｉｐｒｅｓｓ）、プラゾシン、ポリチアジド（Ｍｉｎｉｚｉｄｅ）および塩酸テラゾシン（Ｈｙｔｒｉｎ）のようなアルファ−１−アドレナリンアンタゴニスト；プロプラノロール（Ｉｎｄｅｒａｌ）、ナドロール（Ｃｏｒｇａｒｄ）、チモロール（Ｂｌｏｃａｄｒｅｎ）、メトプロロール（Ｌｏｐｒｅｓｓｏｒ）およびピンドロール（Ｖｉｓｋｅｎ）のようなベータ−アドレナリン作動性アンタゴニスト；塩酸クロニジン（Ｃａｔａｐｒｅｓ）、塩酸クロニジンおよびクロルタリドン（Ｃｌｏｒｐｒｅｓ、Ｃｏｍｂｉｐｒｅｓ）、酢酸グアナベンズ（Ｗｙｔｅｎｓｉｎ）、塩酸グアンファシン（Ｔｅｎｅｘ）、メチルドパ（Ａｌｄｏｍｅｔ）、メチルドパおよびクロロチアジド（Ａｌｄｏｃｌｏｒ）、メチルドパおよびヒドロクロロチアジド（Ａｌｄｏｒｉｌ）のような中枢性アルファ−アドレナリン作動性受容体アゴニスト；ラベタロール（Ｎｏｒｍｏｄｙｎｅ、Ｔｒａｎｄａｔｅ）、カルベジロール（Ｃｏｒｅｇ）のようなアルファ／ベータ−アドレナリン作動性アンタゴニストの組み合わせ；グアネチジン（Ｉｓｍｅｌｉｎ）、レセルピン（Ｓｅｒｐａｓｉｌ）のようなアドレナリン作動性ニューロン遮断薬；クロニジン（Ｃａｔａｐｒｅｓ）、メチルドパ（Ａｌｄｏｍｅｔ）、グアナベンズ（Ｗｙｔｅｎｓｉｎ）のような中枢神経系作用性降圧薬；抗アンギオテンシンＩＩ薬；ペリンドプリル（Ａｃｅｏｎ）、カプトプリル（Ｃａｐｏｔｅｎ）、エナラプリル（Ｖａｓｏｔｅｃ）、リシノプリル（Ｐｒｉｎｉｖｉｌ、Ｚｅｓｔｒｉｌ）のようなＡＣＥ阻害剤；カンデサルタン（Ａｔａｃａｎｄ）、エプロサルタン（Ｔｅｖｅｔｅｎ）、イルベサルタン（Ａｖａｐｒｏ）、ロサルタン（Ｃｏｚａａｒ）、テルミサルタン（Ｍｉｃａｒｄｉｓ）、バルサルタン（Ｄｉｏｖａｎ）のようなアンギオテンシン−ＩＩ受容体アンタゴニスト；ベラパミル（Ｃａｌａｎ、Ｉｓｏｐｔｉｎ）、ジルチアゼム（Ｃａｒｄｉｚｅｍ）、ニフェジピン（Ａｄａｌａｔ、Ｐｒｏｃａｒｄｉａ）のようなカルシウムチャンネル遮断薬；利尿薬；ニトロプルシド（Ｎｉｐｒｉｄｅ）、ジアゾキシド（ＨｙｐｅｒｓｔａｔＩＶ）、ヒドララジン（Ａｐｒｅｓｏｌｉｎｅ）、ミノキシジル（Ｌｏｎｉｔｅｎ）、ベラパミルのような直接的血管拡張薬；ならびにアプリカリム、ビマカリム、クロマカリム、エマカリム、ニコランジルおよびピナシジルのようなカリウムチャンネル活性化薬が含まれる。
【０１４６】
脂質降下薬
脂質降下薬を用いて血中に存在するコレステロールまたは脂肪糖（ｆａｔｔｙ ｓｕｇａｒｓ）を低下させる。脂質降下薬の実例にはベザフィブラート（Ｂｅｚａｌｉｐ）、シプロフィブラート（Ｍｏｄａｌｉｍ）、ならびにアトルバスタチン（Ｌｉｐｉｔｏｒ）、フルバスタチン（Ｌｅｓｃｏｌ）、ロバスタチン（Ｍｅｖａｃｏｒ、Ａｌｔｏｃｏｒ）、メバスタチン、ピタバスタチン（Ｌｉｖａｌｏ、Ｐｉｔａｖａ）プラバスタチン（Ｌｉｐｏｓｔａｔ）、ロスバスタチン（Ｃｒｅｓｔｏｒ）およびシンバスタチン（Ｚｏｃｏｒ）のようなスタチン系が含まれる。
【０１４７】
本発明では急性冠疾患事象を示す患者はしばしば１つまたはそれより多い代謝障害、肺障害、末梢血管障害または胃腸障害のような二次的な医学的症状を患う。かかる患者は、少なくとも１つの治療薬と組み合わされたラノラジンを患者に投与することを含む組み合わせ治療の処置から利益を享受することができる。
【０１４８】
肺障害
肺障害とは肺に関係する任意の疾患または症状を指す。肺障害の実例には、限定するものではないが喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎および肺気腫が含まれる。
【０１４９】
肺障害を処置するために用いられる治療薬の実例には、ベータ２アゴニストおよび抗コリン薬を含む気管支拡張薬、コルチコステロイド、ならびに電解質サプリメントが含まれる。肺障害を処置するために用いられる治療薬の具体例には、エピネフリン、テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ、Ｂｒｉｃａｎｙｌ）、アルブテロール（Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ）、サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ、Ｓｅｒｅｖｅｎｔ Ｄｉｓｋｕｓ）、テオフィリン、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ）、チオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ）、メチルプレドニゾロン（Ｓｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ、Ｍｅｄｒｏｌ）、マグネシウムおよびカリウムが含まれる。
【０１５０】
代謝障害
代謝障害の実例には、限定するものではないが、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病を含む糖尿病、メタボリックシンドローム、異脂肪血症、肥満、グルコース不耐性、高血圧、血清コレステロール上昇ならびにトリグリセリド上昇が含まれる。
【０１５１】
代謝障害を処置するために用いられる治療薬の実例には、前記の「心血管薬組み合わせ治療」の項で記載されたような血圧降下薬および脂質降下薬が含まれる。代謝障害を処置するために用いられるさらなる治療薬にはインスリン、スルホニル尿素系、ビグアニド系、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤およびインクレチン擬似物質が含まれる。
【０１５２】
末梢血管障害
末梢血管障害は例えばアテローム性動脈硬化症の結果として内臓器官、腕および脚に血液を供給する動脈が完全に、または部分的に遮断された場合に発症する症状である末梢動脈疾患（ＰＡＤ）を含む、心臓および脳の外側に位置する血管（動脈または静脈）に関係する障害である。
【０１５３】
胃腸障害
胃腸障害とは胃腸管に関連する疾患および症状を指す。胃腸障害の実例には、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胃腸炎、胃炎および消化性潰瘍、ならびに膵臓炎が含まれる。
【０１５４】
胃腸障害を処置するために用いられる治療薬の実例には、パントプラゾール（Ｐｒｏｔｏｎｉｘ）、ランソプラゾール（Ｐｒｅｖａｃｉｄ）、エソメプラゾール（Ｎｅｘｉｕｍ）、オメプラゾール（Ｐｒｉｌｏｓｅｃ）、ラベプラゾールのようなプロトンポンプ阻害剤；シメチジン（Ｔａｇａｍｅｔ）、ラニチジン（Ｚａｎｔａｃ）、ファモチジン（Ｐｅｐｃｉｄ）、ニザチジン（Ａｘｉｄ）のようなＨ２遮断薬；ミソプロストール（Ｃｙｔｏｔｅｃ）のようなプロスタグランジン；スクラルファート；および制酸薬が含まれる。
【０１５５】
抗生物質、鎮痛薬、抗うつ薬および抗不安薬
急性冠疾患事象を示す患者はラノラジンと組み合わされた抗生物質、鎮痛薬、抗うつ薬および抗不安薬である１つまたは複数の治療薬の投与から利益を享受する症状を示し得る。
【０１５６】
抗生物質
抗生物質は細菌および真菌の双方を含む微生物の成長を死滅または停止させる治療薬である。抗生物質の実例には、ペニシリン系（アモキシシリン）、セファゾリン、セフロキシム、セファドロキシル（Ｄｕｒｉｃｅｆ）、セファレキシン（Ｋｅｆｌｅｘ）、セフラジン（Ｖｅｌｏｓｅｆ）、セファクロル（Ｃｅｃｌｏｒ）、セフロキシムアキセチル（Ｃｅｆｔｉｎ）、セフプロジル（Ｃｅｆｚｉｌ）、ロラカルベフ（Ｌｏｒａｂｉｄ）、セフィキシム（Ｓｕｐｒａｘ）、セフポドキシムプロキセチル（Ｖａｎｔｉｎ）、セフチブテン（Ｃｅｄａｘ）、セフジニル（Ｏｍｎｉｃｅｆ）、セフトリアキソン（Ｒｏｃｅｐｈｉｎ）のようなセファロスポリン系、カルバペネム系およびモノバクタムを含むβ−ラクタム抗生物質；テトラサイクリンのようなテトラサイクリン系；エリスロマイシンのようなマクロライド抗生物質；ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシンのようなアミノグリコシド系；シプロフロキサシンのようなキノロン系；バンコマイシン、ストレプトグラミン系、ポリミキシン系のような環状ペプチド；クリンダマイシンのようなリンコサミド；リネゾリドのようなオキサゾリジノン系；ならびにスルフイソキサゾールのようなサルファ剤が含まれる。
【０１５７】
鎮痛薬
鎮痛薬は疼痛の軽減に用いられる治療薬である。鎮痛薬の実例にはフェンタニルおよびモルヒネのようなオピエートおよびモルヒネ擬似物質；パラセタモール；ＮＳＡＩＤ、ならびにＣＯＸ−２阻害剤が含まれる。
【０１５８】
抗うつ薬および抗不安薬
抗うつ薬および抗不安薬には、不安障害、抑うつを処置するために用いられこれらの薬剤、ならびに鎮静薬およびトランキライザとして用いられるものが含まれる。抗うつ薬および抗不安薬の実例には、ジアゼパム、ロラゼパムおよびミダゾラムのようなベンゾジアゼピン系；エンゾジアゼピン系；バルビツール酸系；グルテチミド；クロラール水和物；メプロバメート；セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ、Ｌｕｓｔｒａｌ、Ａｐｏ−Ｓｅｒｔｒａｌ、Ａｓｅｎｔｒａ、Ｇｌａｄｅｍ、Ｓｅｒｌｉｆｔ、Ｓｔｉｍｕｌｏｔｏｎ）；エスシタロプラム（Ｌｅｘａｐｒｏ、Ｃｉｐｒａｌｅｘ）；フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ、Ｓａｒａｆｅｍ、Ｆｌｕｃｔｉｎ、Ｆｏｎｔｅｘ、Ｐｒｏｄｅｐ、Ｆｌｕｄｅｐ、Ｌｏｖａｎ）；ベンラファキシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ ＸＲ、Ｅｆｅｘｏｒ）；シタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ、Ｃｉｐｒａｍｉｌ、Ｔａｌｏｈｅｘａｎｅ）；パロキセチン（Ｐａｘｉｌ、Ｓｅｒｏｘａｔ、Ａｒｏｐａｘ）；トラゾドン（Ｄｅｓｙｒｅｌ）；アミトリプチリン（Ｅｌａｖｉｌ）；およびブプロピオン（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ、Ｚｙｂａｎ）が含まれる。
【０１５９】
したがって、本発明の１つの態様はラノラジンおよび少なくとも１つの治療薬を含む組成物を提供する。代替の実施態様では、この組成物はラノラジンおよび少なくとも２つの治療薬を含む。さらなる代替の実施態様では、この組成物はラノラジンおよび少なくとも３つの治療薬、ラノラジンおよび少なくとも４つの治療薬、またはラノラジンおよび少なくとも５つの治療薬を含む。
【０１６０】
本発明の別の態様は、急性心血管疾患事象および少なくとも１つのその他の疾患または症状を患う患者を処置するための方法を提供し、その方法は少なくとも１つの治療薬と組み合わされたラノラジンを患者に投与することを含む。代替の実施態様では、本発明は急性心血管疾患事象および少なくとも２つのその他の疾患または症状を患う患者を処置するための方法を提供し、その方法は少なくとも２つの治療薬と組み合わされたラノラジンを患者に投与することを含む。さらなる代替の実施態様では、本発明は急性心血管疾患事象および少なくとも３つのその他の疾患または症状を患う患者を処置するための方法を提供し、その方法は少なくとも３つの治療薬と組み合わされたラノラジンを患者に投与することを含む。さらなる代替の実施態様では、本発明は急性心血管疾患事象および少なくとも４つの疾患または症状を患う患者を処置するための方法を提供し、その方法は少なくとも４つの治療薬と組み合わされたラノラジンを患者に投与することを含む。なおさらなる代替の実施態様では、本発明は急性心血管疾患事象および少なくとも５つの疾患または症状を患う患者を処置するための方法を提供し、その方法は少なくとも５つの治療薬と組み合わされたラノラジンを患者に投与することを含む。
【０１６１】
組み合わせ治療の方法には、ラノラジンおよび１つまたは複数の治療薬を含有する単一の処方物の同時投与、ラノラジンおよび１つまたは複数の治療薬を含む１を超える処方物の本質的に同時の投与、ならびにラノラジンおよび１つまたは複数の治療薬の、任意の順序の連続した投与を含み、ここでラノラジンおよび１つまたは複数の治療薬がその治療効果を同時に奏する期間があるのが好ましい。好ましくはラノラジンを本明細書に記載されるＩＶ用処方物中で投与する。
【実施例】
【０１６２】
以下の実施例は本発明を代表するものであるが、その請求の範囲を限定するように意図されるものではない。
【０１６３】
実施例１
背景
非ＳＴＥ急性冠動脈症候群（ＮＳＴＥＡＣＳ）のために入院した後の再発性虚血は一般的であるが、現代の診療における短期間および長期間の心血管の結果に対するその関係性は十分には定義されていない。連続ＥＣＧ（ＣＥＣＧ）モニタリングは再発性虚血の感受性の高いマーカーである。
【０１６４】
方法
２００４年１０月から２００６年５月の間に、ＮＳＴＥＡＣＳで入院した６５６０人の患者を新規抗虚血薬ラノラジンまたはプラセボに無作為化した。無作為化のときに、３リードＣＥＣＧモニタリングを開始した（期間の中央値６．９日）。再発性虚血を、ベースラインからのＳＴ低下≧１ｍｍ、持続≧１分として定義した。提出時に３４７９人の患者のデータが利用可能であった。臨床追跡期間の中央値は４３６日であった。
【０１６５】
結果
５８１／３４７９人の患者（１６．７％）において再発性虚血が検出され、２８９人の患者（８．３％）が＞２回エピソードを経験した。虚血エピソードを有した患者のうち、虚血の全期間の中央値は２６３分であった。虚血のない患者と比較して、ＳＴ低下を有する患者は、死亡／心筋梗塞（ＭＩ）の率が高く（エピソード＞２回、１−２回および０回の患者に関して、各々２５．７％対１６％対８．６％、ｐ＜０．０００１）、そして死亡は単独では、は無作為化後最初の７日間に事象を有する患者を除外した場合に類似のパターンを有した（ｐ＜０．０００１）（図１参照）。高齢の患者（＞７５歳）はＣＥＣＧで虚血を有する可能性がさらに高かった（２４．７対１５．３％、ｐ＜０．０５）が、診断指標による差異はなかった（ＮＳＴＥＭＩに関して１８．１％対ＵＡに関して１５．５％）。
【０１６６】
結論
ＮＳＴＥＡＣＳを有する患者における連続虚血モニタリングのこの大規模研究では、虚血は短期間および長期間死亡率およびＭＩに強く関連した。
【０１６７】
実施例２
ラノラジン注射の２０ｍＬ１型フリントバイアルを２０ｍＬ送達用に充填した（ラノラジン濃度１、５または２５ｍｇ／ｍＬ）。
組成：
ラノラジン １．０、５．０、２５．０ｍｇ／ｍＬ
デキストロース一水和物 ５５．０、５２．０、３６．０ｍｇ／ｍＬ
塩酸 適量ｐＨ４．０±０．２まで
水酸化ナトリウム 適量ｐＨ４．０±０．２まで
注射用水 適量
容器／密封方式：
バイアル：１型フリント、２０ｃｃ、２０ｍｍ仕上げ
栓：ゴム、２０ｍｍ、Ｗｅｓｔ４４３２／５０、グレーブチル、テフロン（登録商標）コーティング
シール：アルミニウム、２０ｍｍ、フリップトップオーバーシール
製造の方法
以下のような無菌的充填方法によりラノラジンの静脈内用処方物を製造する。適当な容器中、必要量のデキストロース一水和物を最終バッチ重量の約７８％の注射用水（ＷＦＩ）に溶解した。攪拌を続けながら、必要量のラノラジンをデキストロース溶液に添加した。ラノラジンの溶解を促すために、０．１Ｎまたは１．０Ｎ ＨＣｌ溶液で溶液のｐＨを目標３．８８−３．９２に調整した。加えて、溶液を目標ｐＨ３．８８−３．９２にさらに調整するために１Ｎ ＮａＯＨを利用していてもよい。ラノラジンが溶解した後、バッチをＷＦＩで最終重量に調整した。製造過程の仕様が合致していることを確認したときに、ラノラジン処方物バルク溶液を２つの０．２μｍ滅菌フィルターを通す滅菌ろ過により滅菌した。続いて、滅菌ラノラジン処方物バルク溶液を滅菌ガラスバイアルに充填し、そして滅菌栓で無菌的に栓をした。次いで栓をされたバイアルを清浄なフリップトップアルミニウムオーバーシールで密封した。次いでバイアルを最終検査に通した。
【０１６８】
実施例３
ラノラジン注射の２０ｍＬ１型フリントバイアルを２０ｍＬ送達用に充填した（濃度２５ｍｇ／ｍＬ）。
組成：
ラノラジン ２５．０ｍｇ／ｍＬ
デキストロース一水和物 ３６．０ｍｇ／ｍＬ
塩酸 ｐＨ３．３−４．７に調整
注射用水 適量
容器／密封方式：
バイアル：１型チューブ、未処理、２０ｍＬ、２０ｍｍ仕上げ
栓：ゴム、２０ｍｍ、Ｗｅｓｔ４４３２／５０、グレーブチル
シール：アルミニウム、２０ｍｍ、ブルーフリップオフオーバーシール。
【０１６９】
製造の方法
最終バッチ重量の約９０％の注射用水（ＷＦＩ）を適当な容器に入れた。必要量の約９０−９５％の５Ｎ ＨＣｌを配合容器に添加する。攪拌を続けながら、必要量のラノラジンをゆっくりと添加し、続いてデキストロース一水和物をラノラジン溶液に添加する。ラノラジンを可溶化するために、５Ｎ ＨＣｌ溶液で溶液ｐＨを目標の３．９−４．１に調整する。続いてバッチをＷＦＩで最終重量に調整する。製造過程の仕様が合致していることを確認したときに、ラノラジン処方物バルク溶液を２つの余剰の０．２２μｍ滅菌フィルターを通すろ過により滅菌する。次いで滅菌ラノラジン処方物バルク溶液を２０ｍＬ滅菌／脱パイロジェン化されたガラスバイアルに充填し、そして無菌的に滅菌／脱パイロジェン化された栓で栓をする。栓をされたバイアルを清浄なフリップトップアルミニウムオーバーシールで密封する。密封されたバイアルを最後に有効な最終滅菌サイクルにより１２１．１℃で３０分間滅菌する。最終滅菌過程の後、バイアルを最終検査に通す。薬剤生成物を光から保護するために、バイアルを個々にダンボール箱に包装する。
【０１７０】
実施例４
糖尿病またはメタボリックシンドロームを有する非ＳＴ上昇型急性冠動脈症候群（ＮＳＴＥＡＣＳ）を示す患者
背景
非ＳＴ上昇型急性冠動脈症候群（ＮＳＴＥＡＣＳ）で入院した患者の臨床試験から得られたデータを評価して、また糖尿病および／またはメタボリックシンドロームを患うこれらの患者の有病率および転帰を決定した。患者を血糖パラメータの改善に関連しているラノラジンで処置する。米国特許出願公開第２００４／００６３７１７号として公開された米国特許出願第１０／４４３３１４号（その全てを本明細書中に参考として援用する）を参照されたい。
【０１７１】
方法
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６で無作為化された、ＮＳＴＥＡＣＳを示す６５６０人の患者をプラセボまたは抗虚血薬ラノラジン（これはまた血糖パラメータの改善に関連している）のいずれかで処置した。臨床追跡期間の中央値は１２か月であった。メタボリックシンドロームは以下のうちのいずれか３つを有するとして定義された：１）胴囲≧１０２ｃｍ（男性）および≧８８ｃｍ（女性）、２）トリグリセリド（ＴＧ）≧１５０ｍｇ／ｄＬまたはＴＧ上昇のための薬物処置、３）高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）＜４０ｍｇ／ｄＬ（男性）および＜５０ｍｇ／ｄＬ（女性）、またはＨＤＬ低下のための薬物処置、４）収縮期血圧（ＳＢＰ）≧１３０ｍｍＨｇもしくは拡張期血圧（ＤＢＰ）≧８５ｍｍＨｇまたは高血圧のための薬物処置、ならびに５）空腹時グルコース＞１００ｍｇ／ｄＬ。
【０１７２】
結果
無作為化時に全患者のうち２１９１人（３３．４％）が真性糖尿病（ＤＭ）と診断され、そして２６２８人（４０．１％）の患者がメタボリックシンドロームを有した。ＤＭおよびメタボリックシンドロームを有する患者が女性である可能性がより高く、そして冠動脈疾患が分かっており、そして発症時にＴＩＭＩリスクスコアが高かったが、ＮＳＴＥＭＩの診断指標を有する可能性は低かった（ＤＭに関して４４．８％対メタボリックシンドロームに関して５１．２％対診断なしに関して６２．８％、ｐ＜０．００１）。血行再建率は全群間で類似した（４０．４％対３９．７％対３７．４％、ｐ＝０．１１）。重症の再発性虚血、心筋梗塞および心血管死亡のリスクは、ＤＭを有する患者で最高リスク、続いてメタボリックシンドロームを有する患者、そして次にいずれもない患者で最低のリスクで段階的に増加した（図２）。
【０１７３】
結論
メタボリックシンドロームおよび糖尿病はＮＳＴＥＡＣＳを示す患者の中で一般的であり、そして心血管リスクを増大させる。
【０１７４】
実施例５
非ＳＴ上昇型急性冠動脈症候群で入院した患者におけるベースライン臨床リスクおよび連続ＥＣＧ（ＣＥＣＧ）モニタリングで検出されるような再発性虚血
背景
ＮＳＴＥＡＣＳに関するＴＩＭＩリスクスコア（ＴＲＳ）と連続ＥＣＧ（ＣＥＣＧ）モニタリングで検出される続発性虚血との間の関連性を評価し、そしてラノラジンがこの関係性に影響を及ぼすかどうかを決定する。
【０１７５】
方法
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６によりＮＳＴＥＡＣＳを示す６５６０人の患者を抗虚血薬ラノラジンまたはプラセボに無作為化した。臨床追跡期間の中央値は１２か月であった。無作為化のときに、３リードＣＥＣＧモニタリングを開始した（期間の中央値６．９日）。ＣＥＣＧにおける再発性虚血を、ベースラインからのＳＴ低下＞１ｍｍ、持続＞１分と定義した。ＴＲＳは提示する７つの特徴：１）年齢＞６５歳、２）心臓リスク因子＞３、３）確認された冠動脈疾患、４）最近の重症の狭心症、５）ＳＴ偏差＞０．５ｍｍ、６）心臓マーカー上昇、および７）アスピリン使用前歴；の合計として計算され、そして低（０−２）、中（３−４）、または高（＞４）リスクに分類される。
【０１７６】
結果
予備段階の結果により、全体で３０．９％が低リスク（ＴＲＳ０−２）であり、５２．３％が中リスクＴＲＳ（３−４）であり、そして１６．８％が高リスク（ＴＲＳ５−７）であったことが示される。１１９５／６２８８人（１９．０％）の患者においてＣＥＣＧで虚血が検出され、６１０人（９．７％）がエピソード＞２回を経験した。高ＴＲＳを有する患者はさらに任意の虚血エピソード（低ＴＲＳで１２．９％対中ＴＲＳで１８．７％対高ＴＲＳで３１．１％、ｐ＜０．００１）およびエピソード＞２回（５．３％対９．９％対１７．３％、ｐ＜０．００１）を経験する可能性がより高かった。図３を参照されたい。虚血を経験した患者のうち、高ＴＲＳの患者は虚血の全持続時間がより長かった（６３．４対１０５対１１８．５分）。各リスクカテゴリーのうち、ＣＥＣＧで検出された虚血は心血管転帰の悪化に関連した。
【０１７７】
結論
ＣＥＣＧで検出されるような再発性虚血はＴＲＳにより決定されるような高い臨床リスクを有する患者の中でさらに高頻度であった。類似のベースラインＴＲＳカテゴリーを有する患者の中でさえ、ＣＥＣＧでの再発性虚血の続発性の発症は長期間の心血管転帰の悪化に関連した。
【０１７８】
実施例６
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６の結果
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６研究の結果をここに提示する。
【０１７９】
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６研究は以下の表１にて示される登録を有した。
【０１８０】
表１
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６：登録
患者
２４８５人 東欧
２９７３人 西欧（イスラエルおよび南アフリカを含む）
１１０２人 北米
７２０人 アメリカ合衆国
３８２人 カナダ
研究期間
最初の患者無作為化：２００４年１０月８日
最後の患者完了：２００７年２月１４日
平均全追跡時間
プラセボ：３４７日
ラノラジン３４６日。
【０１８１】
研究の終わりに６５６０人の患者が無作為化されており、そして以下の表２にて示されるように従った。
【０１８２】
【表２】
６５６０人の患者に関するデモグラフィックス／ベースライン特徴を以下の表３に示す。
【０１８３】
【表３】
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６患者の心血管疾患歴は以下の表４、５および６である。
【０１８４】
【表４】
【０１８５】
【表５】
【０１８６】
【表６】
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６研究における患者は以下の表７に示されるＴＩＭＩリスク因子を有することが見出された。
【０１８７】
【表７】
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６研究における患者は以下の表８に示される適格指標事象を有することが見出された。
【０１８８】
【表８】
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６研究における患者に以下の表９に示されるようなＩＶ速度または最終経口用量（ｍｇ）でプラセボまたはラノラジンのいずれかのＩＶ、ＩＶ＋経口または経口投薬量を与えた。
【０１８９】
【表９】
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６研究に関する治療意図に基づく解析（ＩＴＴ）および安全性分析データを以下の表１０に示す。
【０１９０】
【表１０】
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６の主要有効性評価項目（ＩＴＴ）、無作為化から心血管死亡、心筋梗塞または再発性虚血の最初の発症までの時間のデータを以下の表１１（ならびに図４および５）に示す。
【０１９１】
【表１１】
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６の主な副次的有効性評価項目（ＩＴＴ）、無作為化から心血管死亡、心筋梗塞または重症の再発性虚血の最初の発症までの時間のデータを以下の表１２（ならびに図６および７）に示す。
【０１９２】
【表１２】
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６における副次的有効性評価項目（ＩＴＴ）の検定に関するｐ値を以下の表１３に示す。
【０１９３】
【表１３】
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６からの副次的有効性評価項目、無作為化から治療の失敗（心血管死亡、心筋虚血、再発性虚血、虚血に関するホルター陽性、新たな／悪化した心不全または早期＋ＥＴＴ）までの時間のデータを以下の表１４（ならびに図８および９）に示す。
【０１９４】
【表１４】
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６からの副次的有効性評価項目（ＩＴＴ）、３０日での心血管死亡、心筋梗塞、重症の再発性虚血の発生率、または虚血に関してホルター陽性のデータを以下の表１５に示す。
【０１９５】
【表１５】
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６副次的有効性評価項目（ＩＴＴ）、４か月での狭心症頻度スケールに関するシアトル狭心症質問票スコアを以下の表１６で示し、そして身体的制約スケールに関するスコアを以下の表１７で示す。
【０１９６】
【表１６】
【０１９７】
【表１７】
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６研究からの８か月、または早ければ最終の来診でのＥＴＴ（トレッドミル運動負荷試験）に関する運動持続時間データを以下の表１８に示す。
【０１９８】
【表１８】
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６からの無作為化と７２時間との間のホルターにおける虚血の全持続時間（分）に関するデータを以下の表１９に示す。
【０１９９】
【表１９】
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６からの無作為化から心血管死亡または心筋梗塞の最初の発症までの時間に関するデータを以下の表２０に示す。サブグループによるＣＶ死亡、ＭＩまたは再発性虚血の相対リスクに関しては図１０を参照されたい。サブグループによるＣＶ死亡、ＭＩまたは重症の再発性虚血の相対リスクに関しては図１１を参照されたい。サブグループによる治療の失敗の相対リスクに関しては図１２を参照されたい。
【０２００】
【表２０】
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６からの無作為化から任意の原因からの死亡までの時間に関する安全性評価項目データを以下の表２１に示す（無作為化から全ての原因の死亡までの時間に関しては図１３、および全ての原因の死亡に関する累積ハザード比に関しては図１４を参照されたい）。
【０２０１】
【表２１】
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６からの症状が確認された不整脈の発生率に関する安全性評価項目データを以下の表２２に示す。
【０２０２】
【表２２】
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６からの無作為化から死亡または心血管入院の最初の発生までの時間に関する安全性評価項目データ（投与された全患者）を以下の表２３に示す
【０２０３】
【表２３】
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６からの７日ホルターモニタリングの間の臨床上有意な不整脈の発生率に関する安全性評価項目データを以下の表２４に示す。
【０２０４】
【表２４】
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６からの有害事象の概要（安全性−投与された全患者）を以下の表２５に示す。
【０２０５】
【表２５】
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６からの有害事象の概要（発生率＞４％）に関するデータ（安全性−投与された全患者）を以下の表２６に示す。
【０２０６】
【表２６】
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６からの重症の有害事象（発生率≧１％）に関するデータ（安全性−投与された全患者）を以下の表２７に示す。
【０２０７】
【表２７】
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６研究におけるＨｂＡ１Ｃ≧７％を有する患者の比率を以下の表２８に示す（そして図１５を参照されたい）。
【０２０８】
【表２８】
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６研究の間の種々の時間にＨｂＡ１Ｃ≧７％を有する患者（糖尿病あり、または糖尿病なし）の比率を以下の表２９（および図１６）に示す。
【０２０９】
【表２９】
研究により、狭心症を含む心臓症状、および７％以上のグリコシル化ヘモグロビンレベルもまた有する患者がラノラジン投与時に双方の症状（すなわち心臓症状および糖尿病）に陽性に応答したと考えられる。
【０２１０】
実施例７
非ＳＴ上昇型急性冠動脈症候群を有する患者における再発性心血管事象に及ぼす新規抗虚血薬ラノラジンの影響
背景
標準的な治療を受けている非ＳＴ上昇型ＡＣＳの患者の長期間処置の間のラノラジンの有効性および安全性を決定する。非ＳＴ上昇型急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）は、心筋の酸素供給および要求における不均衡の原因となり得る複数の可能な病因を有する異質性の症状であり、細胞恒常性の崩壊および心筋細胞エネルギー貯蔵の枯渇を招く。抗血栓治療、冠血管血行再建およびその他の予防的治療の進歩にもかかわらず、この集団において、とりわけ真性糖尿病、ＳＴセグメント低下または高ＴＩＭＩリスクスコアのような高リスクの指標を有するものの中では再発性事象のリスクは依然高いままである。
【０２１１】
方法
２００４年１０月から２００６年５月の間に、ＮＳＴＥＡＣＳで入院した６５６０人の患者を新規抗虚血薬ラノラジンまたはプラセボに無作為化した。無作為化のときに、患者を１：１の比率でラノラジンまたはプラセボのいずれかに割り当てた（図１７参照）。薬物の静脈内送達を開始し、そして１時間にわたって２００ｍｇで静脈内に投与し、続いて８０ｍｇ／時で静脈内注入し、それをクレアチニンクリアランスの推定値＜３０ｍＬ／分の患者には４０ｍｇ／時まで減じ、そして１２から９６時間続けた。注入の完了時に被験薬物療法（ラノラジンＥＲまたは適合するプラセボ）を１０００ｍｇ１日２回の用量で研究の終わりまで続けた（約１２か月）。
【０２１２】
結果
主要評価項目はラノラジン群の６９６人（２１．８％）の患者およびプラセボ群の７５３人（２３．５％）の患者において発症した（ＨＲ ０．９２；９５％ＣＩ ０．８３−１．０２、Ｐ＝０．１１）。ラノラジンを割り当てた３３８人（１０．４％）の患者、およびプラセボに割り当てた３４３人（１０．５％）の患者において、心血管死亡またはＭＩの複合が発生した（ＨＲ ０．９９；９５％ＣＩ ０．８５−１．１５、Ｐ＝０．８７）。（図１８参照、主要評価項目のカプラン・マイヤー推定率［図１８Ａ、心血管死亡、ＭＩまたは再発性虚血］、心血管死亡またはＭＩ［図１８Ｂ］、および再発性虚血［図１８Ｃ］）。再発性虚血はラノラジン（１３．９％）において、プラセボ群と比較して有意に低減された（１６．１％；ＨＲ ０．８７；９５％ＣＩ ０．７６−０．９９、Ｐ＝０．０３０）。症状が実証された不整脈はラノラジン（３．０％）およびプラセボ（３．１％）群間で異ならなかった（Ｐ＝０．８４）。ラノラジンでの全死亡率はプラセボ群と比較して差異はなかった（ＨＲ ０．９９；９５％ＣＩ ０．８０−１．２２；Ｐ＝０．９１）（図１９参照、種々のサブグループでプラセボ群と比較した、ラノラジン群における主要評価項目に関するカプラン・マイヤー事象推定値率（１２か月）およびハザード比。アスタリスクを記されたこれらのサブグループはｐ＜０．０４９７レベルで有意であった。しかしながら、統計的な相互作用の決定的な証拠は示されない）。
【０２１３】
結論
ＡＣＳに関する標準的な処置に対するラノラジンの付加は主要な心血管事象を低減させるのに有意に有効ではなかった。確立された冠動脈疾患を有するこの広範な集団における好ましい全体的な安全性を伴って観察された再発性虚血の低減により、抗狭心症治療としてのラノラジンの使用を導くさらなる証拠が提供される。ラノラジンは無作為化後最初の７日間でのホルター記録により検出された不整脈の頻度の有意な低減に関連した。
【０２１４】
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６研究からのさらなる知見を付属書類Ｂで提示し、その全体は本明細書中に参考として援用される。
【０２１５】
実施例８
頻脈性不整脈の発生に及ぼす電気生理学的特性を有する新規抗狭心症薬ラノラジンの影響：ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６無作為化比較試験からの結果
背景
ラノラジンは心臓再分極の間の内向きのナトリウム流の遅延相を阻害し、結果的に細胞内ナトリウムおよびカルシウム過負荷を低減させることによると提唱される新規メカニズムにより、冠動脈疾患を有する患者における虚血を低減させる。細胞内カルシウムの増大により、機械的および電気的の双方の筋細胞興奮に至る。ＱＴｃ間隔の延長（２−５ミリ秒）にもかかわらず、ラノラジンは動物モデルにおける早期後脱分極のような不整脈誘発性の基質を低減させる。しかしながらラノラジンの潜在的な抗不整脈作用は未だにヒトにおいて評価されていなかった。
【０２１６】
方法
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６試験は非ＳＴ上昇型急性冠動脈症候群で入院した６５６０人の患者を標準的な医学療法に加えてラノラジンまたはプラセボに無作為化した。無作為化の後最初の７日間に連続ＥＣＧ（ホルター）記録を実施した。ラノラジンでのＱＴ間隔の延長は知られていたので、予め指定された一連の不整脈の分析が試験の主要な目的であった。ＴＩＭＩ ＥＣＧコアラボラトリーで心臓専門医により全ての不整脈が処置および転帰に対して盲検で評価された。
【０２１７】
結果
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６における６５６０人の患者のうち、６３５１人の患者（９７％）が不整脈分析に有効なホルター記録を有した。ラノラジンでの処置の結果、プラセボと比較して頻脈性不整脈の率が有意に低下した（以下の表の上半分で示す）。
【０２１８】
【数１１】
具体的には少数の患者が≧８拍持続する心室性不整脈のエピソード（１７５人［５．５％］対２７７人［８／７％］、ｐ＜０．００１）（図２０参照）、上室性頻脈（１４１３人［４３．２％］対１７５２人［５３．５％］、ｐ＜０．００１）または新たな心房細動発症（５５人［１．７％］対７５人［２．３％］、ｐ＝０．０９）を有した。加えて、休止≧３秒（９７人［３．１％］対１３６人［４．３％］、ｐ＝０．０１）および徐脈＜４５ｂｐｍはラノラジンで頻度が低かった（前記表の下半分で示す）。臨床で報告された突然の心臓死もまたラノラジンに割り付けられた群で数値的に低かった（５６対６５、ｐ＝０．４３）。
【０２１９】
結論
ナトリウム流の遅延相の阻害剤であるラノラジンは、ＡＣＳでの入院の後、最初の週の連続ＥＣＧモニタリングにより評価されるように抗不整脈効果を有すると思われる。
【０２２０】
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６における６５６０人の患者のうち、ＮＳＴ上昇型心筋梗塞後のｃＥＣＧモニタリングで検出された心室性頻脈性不整脈の発生率を以下の表に示す。
【０２２１】
【数１２】
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６試験における心室性頻脈の発生率を以下の表に示す。
【０２２２】
【数１３】
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６試験の患者のサブグループにおける＞８拍の心室性頻脈の発生を以下の２つの表に示す。
【０２２３】
【数１４】
実施例９
非ＳＴセグメント上昇型急性冠動脈症候群後の不整脈の発生に及ぼす電気生理学的特性を有する新規抗狭心症薬ラノラジンの影響：
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６無作為化臨床試験からの結果
背景
ラノラジンは心臓再分極の間の内向きのナトリウム流の遅延相を阻害し、結果的に細胞内ナトリウムおよびカルシウム過負荷を低減させることにより虚血を低減させる。細胞内カルシウムの増大により、機械的および電気的の双方の筋細胞興奮に至る。ラノラジンは不整脈誘発性の基質を低減させ、そして例えば動物モデルにおける早期後脱分極を誘発する。
【０２２４】
方法
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６試験は非ＳＴ上昇型急性冠動脈症候群で入院した６５６０人の患者を標準的な治療に加えてラノラジンまたはプラセボに無作為化した。無作為化の後、最初の７日間に連続ＥＣＧ（ｃＥＣＧまたはホルター）記録を実施した。コアラボラトリーにより処置および転帰に対して盲検で予め指定された不整脈の分析を評価した。
【０２２５】
結果
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６における６５６０人の患者のうち、６３５１人の患者（９７％）が不整脈分析に有効なｃＥＣＧ記録を有した。ラノラジンでの処置の結果、不整脈の率が有意に低下した。具体的にはより少数の患者が＞８拍持続する心室性頻脈のエピソード（１６６人［５．３％］対２６５人［８．３％］、ｐ＜０．００１）、上室性頻脈（１４１３人［４４．７％］対１７５２人［５５．０％］、ｐ＜０．００１）または新たな心房細動発症（５５人［１．７％］対７５人［２．４％］、ｐ＝０．０８）を有した。加えて、休止＞３秒もまたラノラジンで頻度が低かった（９７人［３．１％］対１３６人［４．３％］、ｐ＝０．０１）。
【０２２６】
結論
非ＳＴ上昇型急性冠動脈症候群で入院した６３００人を超える患者において、ラノラジンでの処置の結果、心室性頻脈、上室性頻脈および有意な心室休止の率の有意な低下に至った。
【０２２７】
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６研究からのさらなる知見を付属書類Ａで提示し、その全体は本明細書中に参考として援用される。
【０２２８】
実施例１０
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６無作為化比較試験における高血糖に及ぼすラノラジンの影響
背景
急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）における無作為化二重盲検プラセボ比較試験の一部として高血糖に及ぼすラノラジンの影響の予測評価。
【０２２９】
方法
ＨｂＡ１ｃ（％）および高血糖悪化の発症（ＨｂＡ１ｃ＞１％増大）までの時間を比較するために、ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６は非ＳＴ上昇型ＡＣＳ有する患者をラノラジンまたはプラセボに無作為化した。ＨｂＡ１ｃデータは最小二乗平均として報告される。「糖尿病」として分類された患者は無作為化の前または無作為化のときに糖尿病として診断されていた。「糖尿病なし」として分類された患者は無作為化の前または無作為化のときに糖尿病として診断されていなかった。「糖尿病なし」として特徴付けされた幾人かの患者が試験の間に「糖尿病」として診断されていることもあるが；しかしながらこれらの患者は図４Ｂでは依然「糖尿病なし」のカテゴリーに列挙されている。
【０２３０】
結果
連続測定された４３０６人の患者の中で、ラノラジンはプラセボと比較して４か月でＨｂＡ１ｃを有意に低減させた（５．９％対６．２％、ベースラインからの変化−０．３０対−０．０４、ｐ＝０．００１）。ラノラジンで処置されたＤＭを有する患者では、ＨｂＡ１ｃは７．２から６．８まで低下した（Δ−０．６４、ｐ＜０．００１、図２１Ａ参照）。このように、ＤＭを有する患者は、ラノラジンで処置した場合、プラセボに対して、４か月でＨｂＡ１ｃ＜７％を達成する可能性がさらに有意に高かった（５９％対４９％、ｐ＜０．００１）。加えて、追跡の１年までの高血糖の悪化はラノラジンで処置された糖尿病患者において可能性がより低かった（１４．２％対２０．６％；ＨＲ ０．６３；９５％ＣＩ ０．５１、０．７７、ｐ＜０．００１）。顕著には、無作為化またはベースラインでＤＭを有さない患者（空腹時グルコース＜１００ｍｇ／ｄＬおよびＨｂＡ１ｃ＜６％）では、新たな空腹時グルコース＞１１０ｍｇ／ｄＬまたはＨｂＡ１ｃ≧６％の発生率もまたラノラジンにより低減された（３１．８％対４１．２％；ＨＲ ０．６８；９５％ＣＩ ０．５３、０．８８；ｐ＝０．００３；図２１Ｂ参照）。ＤＭを有する患者において報告された低血糖は処置群間で類似した（３％対３％）。
【０２３１】
結論
ラノラジンはＤＭを有する患者におけるＨｂＡ１ｃを有意に改善し、そして以前に高血糖の証拠を有さなかったものにおけるＨｂＡ１ｃの新たな増大の発生率を低減させた。
【０２３２】
実施例１１
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６における非ＳＴ上昇型急性冠動脈症候群を有する女性におけるラノラジンの有効性および安全性
背景
心血管疾患の病理学的基盤、そしてしたがって医学療法に対する応答は女性と男性の間で異なり得る。先の研究では、性別に基づく処置の差異がラノラジンで観察され、女性において効果が減じられる可能性があった。加えて、非ＳＴ上昇型ＡＣＳ（ＮＳＴＥ ＡＣＳ）の後、女性が男性に類似するかまたは男性よりもさらに好ましい転帰を有し得ることが提唱されている。
【０２３３】
方法
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６研究では、ラノラジンまたはプラセボに無作為化されたＮＳＴＥ ＡＣＳを有する女性の特徴および臨床転帰を１年間にわたって研究した。
【０２３４】
結果
男性（Ｎ＝４２６９）と比較して、女性（Ｎ＝２２９１）は高齢であり、そして糖尿病、高血圧、心不全の既往および狭心症の既往の率が高かった（各々に関してＰ＜０．００１）。発症時に、女性は男性よりもＳＴ低下≧０．１ｍＶ（４０．９対３２．０％、Ｐ＜０．００１）およびＢＮＰ上昇（４７．０対４０．２％、Ｐ＜０．００１）を有する可能性がさらに高く、また女性が心外膜ＣＡＤ（血管造影図で狭窄なし：１９．４対８．６％、Ｐ＜０．００１）またはトロポニン上昇（５７．１対６８．９％、Ｐ＜０．００１）の証拠を有する可能性は低かった。これらの差異にかかわらず、女性および男性はＣＶ死亡、ＭＩまたは再発性虚血の主要評価項目に関してリスクは類似していた（調整ＨＲ（女性：男性）１．０６、９５％ＣＩ ０．９６−１．１８）。全体的な研究分析では主な心血管評価項目では影響はなかったが、予備解析によりラノラジンの抗狭心症効果に関する証拠が提供された。ラノラジンでの処置は女性における再発性虚血の低減により推進される狭心症の悪化の有意な低減に関連した（１年発生率３．９対６．８％、ＨＲ ０．６１、９５％ＣＩ ０．４２−０．８９、Ｐ＝０．０１）（図２２参照）。症状が実証された不整脈ではラノラジン対プラセボで処置された女性において差異は観察されなかった（２．６対２．６％、Ｐ＝０．９５）。
【０２３５】
結論
ＡＣＳに一致する臨床症候群を有する女性は男性よりも閉塞性心外膜ＣＡＤを有する可能性が低かったが、再発性虚血を含むＣＶ事象のリスクは類似した。
【０２３６】
実施例１２
心筋トロポニンＩに関する新しい超感受性アッセイを用いた心筋トロポニンの低レベルの上昇の予後的意味：
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６試験からの結果
背景
現在の推奨は、対照集団の９９パーセンタイルでのトロポニンに関するカットポイントを用いて心筋梗塞（ＭＩ）を定義する。新しいさらに感受性の高いアッセイの利用により、ますます低濃度のトロポニンの検出が可能になっており、かかる非常に低レベルの増大の臨床的関連性に関して問題が提起されている。
【０２３７】
方法
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６試験でラノラジンまたはプラセボに無作為化された非ＳＴ上昇型急性冠動脈症候群（ＮＳＴＥ−ＡＣＳ）が疑われる４５１３人の患者においてベースラインで近頃利用可能になった新世代アッセイ（ＴｎＩ−Ｕｌｔｒａ、Ｓｉｅｍｅｎｓ
Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）を用いて血清心筋トロポニンＩ（ｃＴｎＩ）レベルを測定した。９９パーセンタイル（０．０４μｇ／Ｌ）の決定限界、およびＣＫ−ＭＢ（１．５ｍｇ／ｍＬ）に相対したＷＨＯカットポイントを用いて患者を階層化した。
【０２３８】
結果
ｃＴｎＩベースライン濃度≧０．０４μｇ／Ｌ（Ｎ＝２９２４）を有する患者は陰性のｃＴｎＩ結果を有する患者よりも３０日での死亡／ＭＩで高リスクであった（６．１対２．０％、ｐ＜０．００１）。ＮＳＴＥ−ＡＣＳに関するＴＩＭＩリスクスコアの全てのその他のエレメントに関して調整した後、ベースラインｃＴｎＩ≧０．０４μｇ／Ｌは３０日での死亡／ＭＩで３．０倍の高リスクに関連した（９５％ＣＩ ２．０−４．４、ｐ＜０．００１）。さらに、新しい新世代アッセイで検出可能な非常に低レベルのｃＴｎＩ増大（０．０４−＜０．１μｇ／Ｌ）を伴うこれらの患者は、上昇のない患者よりも３０日での死亡／ＭＩで有意に高リスクであり（５．０対２．０％、ｐ＝０．００１）、そしてｃＴｎＩ≧０．１μｇ／Ｌである患者よりもやや低い（６．２％）。この有意な関係は１年間持続した（図２３参照）。ｃＴｎＩの上昇を伴う患者と伴わない患者との間で、プラセボと比較してラノラジンの効果における異質性に関する証拠はなかった。
【０２３９】
結論
新しい高度に感受性のアッセイを用いてｃＴｎＩにおける低レベルの増大により、死亡またはＭＩのリスクが有意に増大した患者を同定する。これらの知見はＭＩを定義するＡＨＡ／ＡＣＣ推奨の現代の進化、およびＮＳＴＥ−ＡＣＳが疑われる高リスク患者の同定における新しいさらに感受性の高いアッセイの価値の上昇を支持する。
【０２４０】
実施例１３
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６試験における非ＳＴ上昇型急性冠動脈症候群を有する患者におけるベースライン臨床リスクおよび連続ＥＣＧ（ＣＥＣＧ）モニタリングで検出されるような再発性虚血
背景
本研究はＮＳＴＥＡＣＳ（ＵＳ／ＮＳＴＥＭＩ）に関するＴＩＭＩリスクスコア（ＴＲＳ）とＣＥＣＧモニタリングで検出された続発性虚血との間の関連性を評価した。
【０２４１】
方法
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６研究はＮＳＴＥＡＣＳを有する６５６０人の患者を抗虚血薬ラノラジンまたはプラセボに無作為化した。臨床追跡期間の中央値はおよそ１２か月であった。無作為化のときに、３リードＣＥＣＧモニタリングを開始した（中央値６．９日間）。再発性虚血はＣＥＣＧで、ＳＴ低下≧１ｍｍ、持続≧１分間として定義された。ＴＲＳは提示する７つの特徴（年齢≧６５歳、心臓リスク因子≧３、実証されたＣＡＤ、最近の重症の狭心症、ＳＴ偏差≧５ｍｍ、心臓マーカー上昇、ＡＳＡ使用の前歴）の合計として計算され、そして低（０−２）、中（３−４）または高（＞４）として分類された。
【０２４２】
結果
全部で３０．２％の患者が低リスク（ＴＲＳ０−２）、５２．５％が中リスクＴＲＳ（３−４）、そして１７．３％が高リスク（ＴＲＳ５−７）であった。１２３９人／６３５５人（１９．５％）の患者においてＣＥＣＧで虚血が検出され、６３３人（１０．０％）がエピソード＞２回を経験した。高ＴＲＳの患者は任意の虚血エピソード（低ＴＲＳで１３．５％対、中ＴＲＳで１９．１％、対高ＴＲＳで３１．１％、ｐ＜０．００１）およびエピソード＞２回（５．５％対１０．１％対１７．３％、ｐ＜０．００１）を経験する可能性がさらに高かった。虚血を経験した患者の中で高ＴＲＳを有したものは虚血の全持続時間が長かった（６６．５対１０２．３対１１５．５分、ｐ＜０．００１）。全体および各ＴＲＳリスクカテゴリー内で、ＣＥＣＧで検出された虚血はＣＶ転帰の悪化に関連した（図２４参照）。
【０２４３】
結論
ＣＥＣＧで検出された再発性虚血は、ＴＲＳにより決定されるような高い臨床リスクを有する患者の中でさらに頻度が高かった。ＴＲＳによる類似のベースラインリスクを有する患者の中でさえ、ＣＥＣＧでの続発性再発性虚血が長期間心血管結果の悪化に関連した。
【０２４４】
実施例１４
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６試験でラノラジンは非ＳＴ上昇型ＡＣＳを有する患者において連続ＥＣＧ（ホルター）で検出されるような虚血を低減させる
背景
非ＳＴＥＡＣＳのための入院の後の再発性虚血は一般的であり、そして不良転帰に関連する。慢性ＣＡＤを有する患者では、新規抗狭心症薬ラノラジンは症状を改善し、そしてストレス試験の間のＳＴ低下までの時間を遅延させる。連続ＥＣＧ（ＣＥＣＧ）モニタリングは再発性虚血の感受性の高いマーカーである。
【０２４５】
方法
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６試験では、ＮＳＴＥＡＣＳで入院した６５６０人の患者をラノラジンまたはプラセボに無作為化した。無作為化のときに、６３５５人の患者（９９％）が３リードＣＥＣＧモニタリングを開始した（持続時間の中央値６．９日間）。ＣＥＣＧ主要評価項目はベースラインからのＳＴ低下≧１ｍｍ、持続≧１分、発症時の心拍数＜１００ｂｐｍの率であった。ＳＴ低下≧０．５ｍｍを用いて予備解析をも実施した。
【０２４６】
結果
ラノラジンはプラセボと比較して全７日間の記録を通してＣＥＣＧ主要評価項目の率を低減させなかった（１９．２対２０．５％、ＲＲ ０．０３、ｐ＝０．１８）が、無作為化後＞７２時間の事象を低減させた（１１．６対１３．６％、ＲＲ ０．８６、ｐ＝０．０２）。しかしながら低虚血閾値０．５ｍｍを用いた場合、ラノラジンは事象を低減させた（２２．９対２５．１、ＲＲ ０．９１、ｐ＝０．０３９）。この効果は虚血発症時のＨＲにかかわらず一致したが、低減はＨＲの上昇でさらに顕著であると思われた（図２５参照）。
【０２４７】
結論
新規抗狭心症薬ラノラジンは、虚血に関してさらに感受性の高いＥＣＧカットポイントを用いてＮＳＴＥＡＣＳを有する患者においてＣＥＣＧにより検出されるような、とりわけ無作為化の後数日間の虚血の率、およびＨＲ増大で開始したエピソードを低減させるようであった。これはラノラジンの最大抗狭心症効果が「要求関連」の虚血を減じることになり得ることを示唆している。
実施例１５
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６試験で一次経皮冠動脈インターベンションを行っている急性冠動脈症候群の患者における心室性頻脈に及ぼすラノラジンの効果
序論：
経皮冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）後の心室性頻脈性不整脈の発生率は低いが、一層悪い臨床転帰と関連している。無作為化の第１週のうちにＰＣＩを行った非ＳＴ上昇型急性冠動脈症候群（ＮＳＴＥ−ＡＣＳ）で入院した患者における心室性頻脈（ＶＴ）の発生に及ぼすラノラジン（ＲＡＮ）の効果を決定した。
方法：
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６試験は６５６０人の患者を、早期に侵襲的または保存的医学計画が計画されたかどうかに従って階層化されたＲＡＮまたはプラセボ（ＰＬＡ）に無作為化した。標的ＲＡＮ用量は１０００ｍｇ １日２回であり、そして研究者の裁量で用量を下方設定できる。無作為化の後、最初の７日間に連続ホルターモニタリングを実施した。ＰＣＩの開始から少なくとも２時間の評価可能なホルターデータを有する患者（ＲＡＮ＝７３７、ＰＬＡ＝７５４）、またはＰＣＩの開始から１時間内にホルターを再開した場合、少なくとも１時間の評価可能なホルターデータを有する患者をこのポストホック分析に含めた。ＰＣＩ後の非持続型ＶＴエピソード（≧１００ｂｐｍ 少なくとも８拍持続するが、＜３０秒）の発生を、一般的な関連性についてＣｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｚｅｌ検定を用いて比較して、早期侵襲的計画に関する意図により階層化した。
結果：
ＰＣＩの開始から２時間内にＶＴ≧８拍の少なくとも１回のエピソードを有した患者はＲＡＮではＰＬＡと比較して有意に少なかった（１．１％対２．７％、ｐ＝０．０２６）。およそ１年の代表値追跡の間、心血管死亡（ＣＶＤ）および突然の心臓死（ＳＣＤ）の発生率もまたＲＡＮ処置患者ではＰＬＡ処置患者と比較して低かった（ＣＶＤ：０．９％対２．９％、ｐ＝０．００６；ＳＣＤ：０．１％対１．２％、ｐ＝０．０１２）。３０日間内にＣＶＤおよびＳＣＤの発生に関して類似の傾向が観察された（ＣＶＤ：ＲＡＮ ０．５％対ＰＬＡ １．２％、ｐ＝０．１８；ＳＣＤ：ＲＡＮ ０．１％対ＰＬＡ ０．４％、ｐ＝０．３３）。
【数１６】
結論：
ＰＣＩを行っているＮＳＴＥ−ＡＣＳ患者では、ＲＡＮはＶＴ≧８拍、ＣＶＤおよびＳＣＤの発生を有意に低減した。
【技術分野】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、２００８年２月１３日に出願された米国特許出願第１２／０３０，４６８号への優先権を主張し、この米国特許出願の全体は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明はラノラジンを心血管疾患を患う冠動脈患者に投与することを含むこれらの患者を処置するための方法に関する。１つの実施態様では、症候性患者は非ＳＴ上昇型急性冠動脈症候群に関連する１つまたはそれより多い症状を患う。別の実施態様では、症候性患者は急性冠動脈事象を経験している。この実施態様の実例では、本発明は静脈内注入スケジュールにより患者を有効血清ラノラジン濃度に用量設定して治療的結果を達成するための方法を提供する。この実施態様のさらなる実例では、本発明は経口ラノラジンでの患者の長期間処置を提供する。なお別の実施態様では本発明は、以前に非ＳＴ上昇型急性冠動脈事象のために経口ラノラジンで処置された抗リスク冠動脈患者においてさらなる非ＳＴ上昇型急性冠動脈事象を阻止するための方法に関する。さらなる実施態様では本発明は、ラノラジンをこれらの患者に投与することを含む、少なくとも１つの心血管疾患を患う糖尿病、前糖尿病または非糖尿病患者における血漿ＨｂＡ１ｃを低下させることによる糖尿病の処置を提供する。組成物の態様では、本発明は前記で記載された静脈内注入スケジュールにおける使用に適当なＩＶ用処方物に関する。
【背景技術】
【０００３】
特許文献１（その明細書の全ては本明細書中に参考として援用される）はラノラジン、（±）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）−プロピル］−１−ピペラジンアセトアミド、およびその薬学的に許容される塩、ならびに不整脈、異型狭心症、運動誘発性狭心症、および心筋梗塞を含む心血管疾患の処置におけるその使用を開示する。その二塩酸塩形態では、ラノラジンは式：
【０００４】
【化１】
により表される。
【０００５】
この特許はまたさらにプロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００、Ｔｗｅｅｎ８０および０．９％生理食塩水を含むラノラジン二塩酸塩の静脈内（ＩＶ）用処方物をも開示する。
【０００６】
特許文献２（その全ては本明細書中に参考として援用される）は心臓麻痺、心臓または骨格筋または脳組織に対する低酸素または再灌流傷害を含む物理的または化学的侵襲を経験する組織の処置のための、および移植における使用のための、ラノラジンならびにその薬学的に許容される塩およびエステルの使用を開示する。放出制御処方物を含む経口および非経口処方物が開示される。とりわけ特許文献２の実施例７Ｄは放出制御ポリマーでコーティングされたラノラジンのマイクロスフェアおよび微結晶性セルロースを含むカプセル形態の放出制御処方物を記載する。この特許はまた、低濃度では約５重量％デキストロースを含有するＩＶ用溶液の１ｍＬあたりラノラジン５ｍｇを含むＩＶラノラジン処方物をも開示する。高濃度では、約４重量％デキストロースを含有するＩＶ用溶液の１ｍＬあたりラノラジン２００ｍｇを含有するＩＶ用溶液が開示される。
【０００７】
ラノラジンならびにその薬学的に許容される塩およびエステルに関する現在好ましい投与経路は経口である。典型的な経口投薬形態は圧縮錠剤、粉末混合物もしくは顆粒が充填された硬質ゼラチンカプセル、または溶液もしくは懸濁液が充填された軟質ゼラチンカプセル（ソフトゲル）である。特許文献３（その明細書の全ては本明細書中に参考として援用される）は過冷却された液体ラノラジンを硬質ゼラチンカプセルまたはソフトゲルのための充填溶液として用いる高用量経口処方物を開示する。
【０００８】
特許文献４（その明細書の全ては本明細書中に参考として援用される）は、処方物が胃における酸性環境および腸の間のより塩基性の環境の双方を通過する間に、ラノラジンの満足できる血漿レベルを得る問題を克服し、そして狭心症およびその他の心血管疾患の処置に必要である血漿レベルを提供するのに非常に有効であることが判明している徐放処方物を開示する。
【０００９】
特許文献５（その明細書の全ては本明細書中に参考として援用される）は不整脈、異型および運動誘発性狭心症および心筋梗塞を含む心血管疾患を処置する方法を開示する。
【００１０】
特許文献６（その明細書の全ては本明細書中に参考として援用される）は、ラノラジンが３５−５０％、好ましくは４０−４５％ラノラジンで存在する経口徐放投薬形態を開示する。１つの実施態様では、本発明のラノラジン徐放処方物はｐＨ依存性結合剤；ｐＨ非依存性結合剤；および１つまたはそれより多い薬学的に許容される賦形剤を含む。適当なｐＨ依存性結合剤には、限定するものではないが、メタクリル酸コポリマーを約１−２０％、例えば約３−６％の程度まで中和するのに十分な量の強塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化アンモニウムで、ある程度中和されたメタクリル酸コポリマー、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５のシュードラテックス（ｐｓｅｕｄｏｌａｔｅｘ）等）が含まれる。適当なｐＨ非依存性結合剤には、限定するものではないがヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、例えばＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｅｌ０Ｍ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＣＲグレードＨＰＭＣまたはＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｅ４Ｍ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＨＰＭＣが含まれる。適当な薬学的に許容される賦形剤には、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ｐＨ１０１）が含まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第４,５６７,２６４号明細書
【特許文献２】米国特許第５,５０６,２２９号明細書
【特許文献３】米国特許第５,４７２,７０７号明細書
【特許文献４】米国特許第６,５０３,９１１号明細書
【特許文献５】米国特許第６,８５２,７２４号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２００６／０１７７５０２号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
患者が急性心血管疾患事象であるか、またはそれを最近経験しているかのいずれかである急性の、または緊急な状況では、すぐにそして迅速に患者を安定させる必要がある。一度患者が安定すると、長期間にわたって処置を提供することにより患者の安定を維持する必要がある。
【００１３】
それ故に、静脈内（ＩＶ）用処方物に続いてヒトにおいて治療上有効なラノラジン血漿濃度を提供する経口処方物でラノラジンを投与することを含む、急性心血管疾患事象を患う患者を処置するための方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
（発明の要旨）
本発明は一部には、非ＳＴ上昇型急性冠動脈症候群に関連する１つまたはそれより多い症状を示す患者への選択された濃度のラノラジンを含むＩＶ用処方物の急速注入が（複数の）症状の迅速な処置に有効であるという発見を志向する。
【００１５】
第１の態様では本発明は、急性心血管疾患事象を患う患者を処置するための方法に関する。この態様のさらなる実施態様では、急性心血管疾患事象を患う患者は非ＳＴ上昇型急性冠動脈症候群に関連する１つまたはそれより多い症状を呈する。この態様のさらなる実施態様では、急性心血管疾患事象を患う患者は非ＳＴ上昇型急性冠動脈症候群に関連する２つまたはそれより多い症状を呈する。この態様のさらなる実施態様では、急性心血管疾患事象を患う患者は非ＳＴ上昇型急性冠動脈症候群に関連する３つまたはそれより多い症状を呈する。
【００１６】
第２の態様では本発明は、選択された濃度のラノラジンを含むＩＶ用溶液を投与することを含む、急性心血管疾患事象を患う患者を安定させるための方法に関する。
【００１７】
第３の態様では本発明は、好ましくは約９６時間までの期間、選択された濃度のラノラジンのＩＶ用溶液を投与することを含む、急性心血管疾患事象を患う患者を安定させるための方法に関する。
【００１８】
第４の態様では本発明は、ラノラジンの経口徐放処方物を投与することを含む急性心血管疾患事象を患う安定した患者を処置するための方法に関する。
【００１９】
第５の態様では本発明は、急性心血管疾患事象を患う患者を処置するための方法に関し、該患者は安定しており、そして該患者は安定した後にその心血管疾患を処置し続けなければならない。
【００２０】
第６の態様では本発明は虚血低減量のラノラジンを投与することを含む、患者における再発性虚血を処置するための方法に関する。
【００２１】
第７の態様では本発明は非ＳＴＥ心筋梗塞（ＮＳＴＥＭＩ）を処置するための方法に関する。
【００２２】
第８の態様では本発明は不安定狭心症（ＵＡ）を処置するための方法に関する。
【００２３】
第９の態様では本発明は、以前に急性冠動脈症候群に関連する冠動脈事象に関して経口ラノラジンで処置された冠動脈患者において急性冠動脈症候群に関連するさらなる冠動脈事象を阻害するための方法に関する。
【００２４】
第１０の態様では本発明は、急性心血管症状を患う患者を安定させるためのラノラジンの静脈内（ＩＶ）注入（投与）、続いて一度患者が安定すると経口ラノラジン徐放処方物の使用に関する。
【００２５】
第１１の態様では本発明は急性心血管疾患事象を患う患者を処置することに関し、これは：ａ）ＩＶ用溶液の該患者への投与を開始すること、ここで該ＩＶ用溶液は約１．５から約３．０ｍｇ／ｍＬの選択された濃度のラノラジンを含む；ｂ）：ｉ）約１時間にわたって該患者に送達されるラノラジン約２００ｍｇを提供するのに十分な量のＩＶ用溶液；ｉｉ）続いて：時間あたりラノラジン約８０ｍｇを提供するのに十分な量のＩＶ用溶液；または該患者が腎不全を患っている場合、時間あたりラノラジン４０ｍｇを提供するのに十分な量のＩＶ用溶液；のいずれか；を含む、ＩＶ用ラノラジン溶液の該患者へのＩＶ投与の用量設定をすること；およびｃ）典型的には約１２から約９６時間以内に生じる該患者の安定までｂ）の用量設定を維持すること；による。
【００２６】
第１２の態様では、第１１の態様のＩＶ用溶液のｐＨを生理学的に許容されるｐＨで維持し、そしてＩＶ用溶液は好ましくは約４．６から約５．２重量％の濃度、およびさらに好ましくは約４．８から約５．０重量％の濃度のデキストロース一水和物、または好ましくは約０．８から約１．０重量％の濃度、およびさらに好ましくは約０．９重量％の濃度の塩化ナトリウムのいずれかをさらに含む。
【００２７】
第１３の態様では本発明は急性心血管疾患事象を患う患者を処置することに関し、これは：ａ）ＩＶ用溶液の該患者への投与を開始すること、ここで該ＩＶ用溶液は約１．５から約３．０ｍｇ／ｍＬの選択された濃度のラノラジンを含む；ｂ）：ｉ）約１時間にわたって該患者に送達されるラノラジン約２００ｍｇを提供するのに十分な量のＩＶ用溶液；ｉｉ）続いて：時間あたりラノラジン約８０ｍｇを提供するのに十分な量のＩＶ用溶液；または該患者が腎不全を患っている場合、時間あたりラノラジン約４０ｍｇを提供するのに十分な量のＩＶ用溶液；のいずれか；を含む、ＩＶ用ラノラジン溶液の該患者へのＩＶ投与の用量設定をすること；ｃ）典型的には約１２から約９６時間以内に生じる該患者の安定まで前記のｂ）の用量設定を維持すること；およびｄ）前記のｃ）の用量設定の完了後、該患者にラノラジンを経口的に送達すること；による。
【００２８】
第１４の態様では、第１３の態様のＩＶ用溶液のｐＨを生理学的に許容されるｐＨで維持し、そしてＩＶ用溶液は好ましくは約４．６から５．２重量％の濃度、およびさらに好ましくは約４．８から５．０重量％の濃度のデキストロース一水和物、または好ましくは約０．８から１．０重量％の濃度、およびさらに好ましくは約０．９重量％の濃度の塩化ナトリウムのいずれかをさらに含む。
【００２９】
第１５の態様では本発明は冠動脈インターベンションの前に患者における虚血を低減させるための方法に関する。この方法では好ましくは虚血低減量の、さらに好ましくはＩＶ用溶液の１ｍＬあたりラノラジン約１．５から約３．０ｍｇのラノラジンの静脈内用処方物を含むＩＶ用溶液をこの患者に投与する。
【００３０】
第１６の態様では、第１５の態様のＩＶ用溶液のｐＨは生理学的に許容されるｐＨであり、そしてＩＶ用溶液は好ましくは約４．６から約５．２重量％の濃度、およびさらに好ましくは約４．８から約５．０重量％の濃度のデキストロース一水和物、または好ましくは約０．８から約１．０重量％の濃度、およびさらに好ましくは約０．９重量％の濃度の塩化ナトリウムのいずれかをさらに含む。
【００３１】
第１７の態様では本発明は、冠動脈インターベンションを行っている患者における虚血を低減させるための方法に関する。この方法ではこの患者に虚血低減量のラノラジン、好ましくは１ｍＬあたりラノラジン約１．５から約３．０ｍｇを含むＩＶ用溶液を投与し、ここでＩＶ用溶液の投与を該インターベンションの少なくとも約４時間前、および好ましくは約６時間前に開始し、そしてさらにここでＩＶ用溶液の投与を該インターベンションの後少なくとも約４時間、および好ましくは少なくとも約６時間維持する。
【００３２】
第１８の態様では、第１７の態様のＩＶ用溶液のｐＨは生理学的に許容されるｐＨであり、そしてＩＶ用溶液は好ましくは約４．６から約５．２重量％の濃度、およびさらに好ましくは約４．８から約５．０重量％の濃度のデキストロース一水和物、または好ましくは約０．８から約１．０重量％の濃度、およびさらに好ましくは約０．９重量％の濃度の塩化ナトリウムのいずれかをさらに含む。
【００３３】
第１９の態様では本発明は、ＩＶ用溶液の１ｍＬあたりラノラジン約１．５から約３．０ｍｇのラノラジン濃度を含むＩＶ用溶液に関する。この態様のさらなる実施態様では、この溶液のｐＨを生理学的に許容されるｐＨで維持し、そして等張溶液を提供するために、ＩＶ用溶液は約４．６から約５．２重量％、および好ましくは約４．８から約５．０重量％のデキストロース一水和物、または約０．８から約１．０重量％、および好ましくは約０．９重量％の塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）のいずれかをさらに含む。
【００３４】
第２０の態様では本発明は、必要な濃度のラノラジンを提供するために標準的なＩＶ用溶液容器に添加され得るラノラジンのストック水溶液を提供する。この態様では、ストック溶液中、溶液の１ｍＬあたりラノラジン約２５ｍｇおよびデキストロース一水和物約３６ｍｇまたは約０．９重量％塩化ナトリウムを提供するのに十分な塩化ナトリウムのいずれかを含むラノラジンストック溶液を含む２０ｃｃ容器を提供する。この態様のさらなる実施態様では、ストック溶液のｐＨは４±０．２０である。
【００３５】
第２１の態様では本発明はラノラジンと組み合わせて使用される１つまたはそれより多い薬物を提供する。
【００３６】
第２２の態様では本発明は、１つまたはそれより多いさらなる疾患をも患う、非ＳＴ上昇型急性冠動脈症候群に関連する１つまたはそれより多い症状を呈する患者の処置を提供する。
【００３７】
第２３の態様では本発明は、徐脈または徐脈性不整脈低減有効量のラノラジンを投与することを含む、患者における徐脈または徐脈性不整脈を処置する方法を提供する。一例では徐脈は徐脈性エピソードである。
【００３８】
第２４の態様では本発明は、心室性頻脈または心室性不整脈低減有効量のラノラジンを投与することを含む、患者における心室性頻脈または心室性不整脈を処置する方法を提供する。
【００３９】
第２５の態様では本発明は、心房細動低減有効量のラノラジンを投与することを含む、患者における心房細動を処置する方法を提供する。
【００４０】
本発明の第２６の態様は、少なくとも１つの心血管疾患を患う糖尿病、前糖尿病または非糖尿病患者におけるＨｂＡ１ｃの血漿レベルを低下させる方法であり、ここでこの心血管疾患は狭心症である。
【００４１】
本発明の第２７の態様は、少なくとも１つの心血管疾患を患う糖尿病、前糖尿病または非糖尿病患者におけるＨｂＡ１ｃの血漿レベルを低下させる方法であり、ここで心血管疾患は慢性狭心症である。
【００４２】
本発明の第２８の態様は、治療上有効量のラノラジンを投与することを含む、少なくとも１つの心血管疾患を患う糖尿病、前糖尿病または非糖尿病患者におけるＨｂＡ１ｃの血漿レベルを低下させる方法である。
【００４３】
本発明の第２９の態様は、約２５０ｍｇ１日２回から約２０００ｍｇ１日２回のラノラジンを投与することを含む、少なくとも１つの心血管疾患を患う糖尿病、前糖尿病または非糖尿病患者におけるＨｂＡ１ｃの血漿レベルを低下させる方法である。
【００４４】
本発明の第３０の態様は、ラノラジンの投与を含む、糖尿病のネガティブな結果を低減させる方法である。
【００４５】
本発明の第３１の態様は、ラノラジンの投与を含む、糖尿病の発症を遅延させるかまたは緩徐化する方法である。
【００４６】
本発明の第３２の態様は、ラノラジンの投与を含む、インスリン処置の開始を遅延させる方法である。
【００４７】
本発明の第３３の態様は、ラノラジンの投与を含む、低血糖に至ることなく患者におけるＨｂＡ１ｃレベルを低減させる方法である。
【００４８】
本発明の第３４の態様は、ラノラジンの投与を含む、少なくとも１つの心血管疾患を患う糖尿病、前糖尿病または非糖尿病患者における高血糖の悪化の発症を遅延させるかまたは緩徐化する方法である。
【００４９】
本発明の第３５の態様は、ラノラジンの投与を含む、少なくとも１つの心血管疾患を患う糖尿病、前糖尿病または非糖尿病患者における高血糖の発症を遅延させるかまたは緩徐化する方法である。
【００５０】
第３６の態様では、本発明は冠動脈インターベンションを行っている患者における不整脈を低減するための方法に関する。この方法では、冠動脈インターベンションの前および／または間にラノラジンをこの患者に投与する。ラノラジンを経口投薬形態として、または好ましくは不整脈低減量、さらに好ましくはＩＶ溶液１ミリリットルあたりラノラジン約１．５から約３．０ｍｇのラノラジンの静脈内用処方物を含むＩＶ溶液として投与できる。
【００５１】
第３７の態様では、第３６の態様のＩＶ溶液のｐＨは生理学的に許容されるｐＨであり、そしてＩＶ溶液は好ましくは約４．６から約５．２重量％の濃度の、そしてさらに好ましくは約４．８から約５．０重量％の濃度のデキストロース一水和物、または好ましくは約０．８から約１．０重量％の濃度の、そしてさらに好ましくは約０．９重量％の濃度の塩化ナトリウムのいずれかをさらに含む。
【００５２】
いかなる理論にも制限されることなく、本発明の任意の態様のＩＶ用溶液中の選択された濃度のラノラジンは、腎不全が臨床的問題になる場合、ラノラジンの量を減少させるように速やかに用量設定するように、腎不全を有するかまたは腎不全を発症させるこれらの患者を臨床医がモニタリングすることを可能する。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】再発性虚血のエピソードなし、エピソード１−２回、およびエピソード＞２回を経験する患者についての無作為化からの日数に対する死亡の累積発生率のグラフを示す。
【図２】非ＳＴ上昇型急性冠動脈症候群を示す糖尿病またはメタボリックシンドロームを有する患者における重症の再発性虚血、心筋梗塞および心血管死亡の発生のグラフを示す。
【図３】非ＳＴ上昇型急性冠動脈症候群で入院した患者において連続心電図（ＣＥＣＧ）モニタリング時に検出されるようなＴＩＭＩリスクスコアおよび虚血の存在の関数としての重症の再発性虚血、心筋梗塞および心血管死亡の発生率のグラフを示す。
【図４】追跡の日数対事象のない患者の比率として、無作為化からプラセボまたはラノラジンを投与した患者に関する心血管（ＣＶ）死亡、心筋梗塞（ＭＩ）または再発性虚血の最初の発症までの時間を示す。このグラフに関するデータを以下に示す：
【００５４】
【数１】
【図５】追跡の日数対累積ハザード比として、プラセボまたはラノラジンを投与した患者に関する心血管（ＣＶ）死亡、心筋梗塞（ＭＩ）または再発性虚血の最初の発症に関する累積ハザード比を示す。このグラフに関するデータを以下に示す：
【００５５】
【数２】
【図６】追跡の日数対事象のない患者対象の比率として、無作為化からプラセボまたはラノラジンを投与した患者に関する心血管（ＣＶ）死亡、心筋梗塞（ＭＩ）または重症の再発性虚血の最初の発症までの時間を示す。このグラフに関するデータを以下に示す：
【００５６】
【数３】
【図７】追跡の日数対累積ハザード比として、プラセボまたはラノラジンを投与した患者に関する心血管（ＣＶ）死亡、心筋梗塞（ＭＩ）または重症の再発性虚血の最初の発症に関する累積ハザード比を示す。このグラフに関するデータを以下に示す：
【００５７】
【数４】
【図８】追跡の日数対事象のない患者の比率として、無作為化からプラセボまたはラノラジンを投与した患者に関する治療の失敗（ＣＶ死亡、ＭＩ、再発性虚血、虚血に関してホルター陽性、新たな／悪化した不全のための入院または初期陽性ＥＴＴ）までの時間を示す。このグラフに関するデータを以下に示す：
【００５８】
【数５】
【図９】追跡の日数対累積ハザード比として、プラセボまたはラノラジンを投与した患者に関する治療の失敗（ＣＶ死亡、ＭＩ、再発性虚血、虚血に関してホルター陽性、新たな／悪化した心不全のための入院または初期陽性ＥＴＴ）に関する累積ハザード比を示す。このグラフに関するデータを以下に示す：
【００５９】
【数６】
【図１０】プラセボまたはラノラジンを投与した患者に関する特徴、その特徴を有する患者の数および１年で事象を有する患者のパーセンテージとして、サブグループによるＣＶ死亡、ＭＩ、または再発性虚血の相対リスクを示す。
【図１１】プラセボまたはラノラジンを投与した患者に関する特徴、その特徴を有する患者の数および１年で事象を有する患者のパーセンテージとして、サブグループによるＣＶ死亡、ＭＩ、または重症の再発性虚血の相対リスクを示す。
【図１２】プラセボまたはラノラジンを投与した患者に関する特徴、その特徴を有する患者の数および１年で事象を有する患者のパーセンテージとして、サブグループによる治療の失敗の相対リスクを示す。
【図１３】追跡の日数対事象のない患者の比率として、無作為化からプラセボまたはラノラジンを投与した患者に関する全ての原因の死亡までの時間を示す。このグラフに関するデータを以下に示す：
【００６０】
【数７】
【図１４】追跡の日数対累積ハザード比として、プラセボまたはラノラジンを投与した患者に関する全ての原因の死亡に関する累積ハザード比示す。このグラフに関するデータを以下に示す：
【００６１】
【数８】
【図１５】月対パーセンテージとしてプラセボまたはラノラジンを投与した患者に関する経時的なＨｂＡ１Ｃ（％）のベースラインからの変化（安全−投与された全患者）を示す。
【図１６】月対糖尿病または非糖尿病に関するパーセンテージとして、プラセボまたはラノラジンを投与した患者に関する登録時の糖尿病状態による経時的なＨｂＡ１Ｃ（％）のベースラインからの変化（安全−投与された全患者）を示す。
【図１７】ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６試験に関する患者の無作為化を示す。
【図１８Ａ】主要評価項目の事象率のカプラン・マイヤー推定値を示す。図１８Ａは心血管死亡、ＭＩまたは再発性虚血の評価項目を示す。図１８Ｂは心血管死亡またはＭＩに関する評価項目を示す。図１８Ｃは再発性虚血に関する評価項目を示す。
【図１８Ｂ】主要評価項目の事象率のカプラン・マイヤー推定値を示す。図１８Ａは心血管死亡、ＭＩまたは再発性虚血の評価項目を示す。図１８Ｂは心血管死亡またはＭＩに関する評価項目を示す。図１８Ｃは再発性虚血に関する評価項目を示す。
【図１８Ｃ】主要評価項目の事象率のカプラン・マイヤー推定値を示す。図１８Ａは心血管死亡、ＭＩまたは再発性虚血の評価項目を示す。図１８Ｂは心血管死亡またはＭＩに関する評価項目を示す。図１８Ｃは再発性虚血に関する評価項目を示す。
【図１９】種々のサブグループでプラセボ群と比較してラノラジン群における主要評価項目に関する事象率のカプラン・マイヤー推定値（１２か月）および累積ハザード比を示す。アステリスクを記されたこれらのサブグループはｐ＜０．０４９７レベルで有意であった。
【図２０】少なくとも８拍の長さが持続する心室性頻脈のエピソードの最初の発症率のカプラン・マイヤー推定値を示す。
【図２１】ＨｂＡ１ｃ（％）の変化を示す。図２１Ａはこの試験に関する無作為化の前または開始時に真性糖尿病と診断された患者におけるＨｂＡ１ｃの変化パーセンテージ対追跡の月数（１６か月）を示す。図２１Ａは以下を示す：
【００６２】
【数９】
図２１Ｂはこの試験に関する無作為化の開始時に前糖尿病または非糖尿病のいずれかであった（この試験の開始の前に糖尿病と診断されていなかった）患者におけるＨｂＡ１ｃの変化パーセンテージ対追跡の月数（１６か月）を示す。図２１Ｂは以下を示す：
【００６３】
【数１０】
【図２２】ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６において非ＳＴ上昇型急性冠動脈症候群の女性におけるラノラジンの有効性および安全性を示す。このグラフはプラセボおよびラノラジンの女性における死亡またはＭＩ、再発性虚血、および主要評価項目転帰事象（１２か月％）を示す。
【図２３】図２３Ａは１２か月での死亡／ＭＩの累積発生率（％）対ベースラインｃＴｎＩ（μｇ／Ｌ）を示す。図２３Ｂは３０日および１年での死亡／ＭＩの累積発生率（％）対ベースラインｃＴｎＩ（μｇ／Ｌ）を示す。
【図２４】ＴＩＭＩリスクスコアおよびＣＥＣＧにおける虚血の存在による死亡／ＭＩ／重症の再発性虚血のパーセンテージ（％）を示す。
【図２５】ＣＥＣＧ記録における虚血の相対リスク（＞０．５ｍｍ ＳＴ低下）対ＨＲを示す。
【発明を実施するための形態】
【００６４】
発明の詳細な説明
前記したように、本発明は心血管疾患を患う冠動脈患者にラノラジンを投与することを含む、これらの患者を処置するための方法に関する。しかしながら、本発明をさらに詳細に記載する前に、最初に以下の用語を定義する。
【００６５】
定義
本明細書において、および以下に続く請求の範囲において、以下の意味を有すると定義されるべき多くの用語が参照されよう。
【００６６】
「ラノラジン」は化合物（±）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］−１−ピペラジン−アセトアミド、およびその薬学的に許容される塩、ならびにその混合物である。特記しない場合、明細書および実施例において用いられるラノラジン血漿濃度はラノラジン遊離塩基を指す。ｐＨ約４では、塩化水素で用量設定された水溶液中で、ラノラジンは大部分がその二塩酸塩として存在する。
【００６７】
「虚血低減量」とは収縮機能を損なわずに、そして心拍数および血圧に影響することなく酸素要求量を低下させ、それにより処置される患者における虚血を阻害するラノラジンの量を指す。冠動脈インターベンションが実施される場合、虚血低減量は好ましくは、時間あたりラノラジン約２００ｍｇが、少なくともインターベンションの４時間前後に、そしてさらに好ましくはインターベンションの６時間前後に患者に送達されるようなＩＶ用溶液として投与されるラノラジンの量である。
【００６８】
「徐脈または徐脈性不整脈低減有効量」は徐脈または徐脈性不整脈を処置するラノラジンの量である。
【００６９】
「心室性頻脈または心室性不整脈低減有効量」は心室性頻脈または心室性不整脈を処置するラノラジンの量である。
【００７０】
「心房細動または心房細動低減有効量」は心房細動を処置するラノラジンの量である。
【００７１】
「生理学的に許容されるｐＨ」とはヒト患者への送達に適合する静脈内用溶液のｐＨを指す。好ましくは生理学的に許容されるｐＨの範囲は約４から約８．５、および好ましくは約４から７である。いかなる理論にも制限されることなく、体内の多量の血液がこれらの静脈内用溶液を有効に緩衝するので、ｐＨ約４から６の静脈内用溶液の使用は生理学的に許容されると考えられる。
【００７２】
「冠疾患」または「心血管疾患」とはいずれか１つの、または１を超える、例えばうっ血性心不全、急性心不全を含む心不全、虚血、再発性虚血、心筋梗塞、不整脈（心房細動を含む）、狭心症（運動誘発性狭心症、異型狭心症、安定狭心症、不安定狭心症を含む）、急性冠動脈症候群、糖尿病および間欠性跛行から生じる心脈管構造の疾患を指す。かかる疾患状態の処置は米国特許第６５０３９１１号および第６５２８５１１号、米国特許出願第２００３／０２２０３４４号および第２００４／００６３７１７号（その完全な開示を本明細書中に参考として援用する）を含む種々の米国特許および特許出願に開示される。
【００７３】
「間欠性跛行」とは末梢動脈疾患に関連する疼痛を意味する。「末梢動脈疾患」すなわちＰＡＤは閉塞性末梢血管疾患（ＰＶＤ）の１つの型である。ＰＡＤは心臓および脳の外側の動脈に影響を及ぼす。ＰＡＤの最も一般的な症状は、歩行、階段の登攀または運動の時の腰、大腿またはふくらはぎにおける有痛性の痙攣である。疼痛は間欠性跛行と称される。間欠性跛行の症状を列挙する場合、ＰＡＤおよびＰＶＤの双方が含まれることが意図される。
【００７４】
「急性冠疾患事象」とは、患者が緊急な状況において、典型的ではあるが必ずしも必要でない医療行為を求めるまでに顕在化しているかまたは悪化している１つまたはそれより多い冠疾患に関係する任意の症状を指す。
【００７５】
「急性冠動脈症候群」または「ＡＣＳ」とは一連の急性心筋虚血状態を指す。それは不安定狭心症および非ＳＴセグメント上昇型心筋梗塞（ＵＡ／ＮＳＴＥＭＩ）、ならびにＳＴセグメント上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）を包含する。ＳＴＥＭＩとは血栓による完全な閉塞を指す。好ましい実施態様では、ＡＣＳとは非ＳＴ上昇型急性冠動脈症候群（ＮＳＴＥＡＣＳ）を有するこれらの患者を指す。ＮＳＴＥＡＣＳとは血栓による部分的な閉塞を指す。ＮＳＴＥＡＣＳはさらに安静時に発症し、１０分間以上持続し、心筋虚血と一致し、指標エピソードを含み得る入院の４８時間以内の安静時虚血症状（５分間以上）が存在し、以下の中−高リスクの指標の少なくとも１つを有する、胸部不快感または狭心症に同等なものとして定義される：
●心筋トロポニン上昇（局所ＭＩ限界を超える）またはＣＫ−ＭＢ（＞ＵＬＮ）；
●ＳＴ低下（水平または下降）≧０．１ｍＶ；
●糖尿病（インスリンまたは経口治療を必要とする）；
●リスクスコア≧３、ここで１点は以下の変数の各々に割り当てられ、そして全スコアは算術的合計として計算される：
○年齢６５歳以上；
○公知のＣＡＤ（ＭＩの既往、ＣＡＢＧ、ＰＣＩまたは血管造影による狭窄≧５０％）；
○３つまたはそれを超えるリスク因子（ＤＭ、コレステロール上昇、高血圧、家族歴）；
○２４時間前に安静時に１を超える虚血不快感のエピソード；
○症状の発症の前の７日間にアスピリンの長期使用；
○ＳＴセグメント低下≧０．０５ｍＶ；および
○心筋トロポニンまたはＣＫ−ＭＢ上昇。
【００７６】
これらのリスク指標はまたＴＩＭＩ（心筋虚血における血栓溶解）リスク因子とも称され、そしてさらにＣｈａｓｅら、Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ４８（３）：２５２−２５９（２００６）；Ｓａｄａｎａｎｄａｎら、Ｊ Ａｍ
Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ．４４（４）：７９９−８０３（２００４）；およびＣｏｎｗａｙら、Ｈｅａｒｔ ９２：１３３３−１３３４（２００６）（その各々をその全てにおいて本明細書中に参考として援用する）にて論じられる。
【００７７】
「不安定狭心症」すなわち「ＵＡ」とは安定狭心症と急性心筋梗塞との間の臨床症状を指す。この定義は種々の病歴を示す多くの患者を包含し、そして異なる時間に、および異なる転帰で作動する複雑な病態生理学的メカニズムを反映する。安静時狭心症、新規狭心症および増悪型狭心症の３つの主な提示が記載されている。
【００７８】
「ＥＣＧ」とは心電図を指す。
【００７９】
「心血管インターベンション」または「冠動脈インターベンション」とは限定するものではないが、「経皮冠動脈インターベンション」すなわちＰＣＩを含む冠疾患を処置するための任意の侵襲的手技を指す。ＰＣＩは心臓の疾患を有する患者を処置するために用いられる多くの手技を包含すると企図される。ＰＣＩの例には限定するものではないが、ＰＴＣＡ（経皮経管冠動脈形成術）、ステントの移植、ペースメーカーおよびその他の冠血管装置、ＣＡＢＧ（冠動脈バイパスグラフト手術）等が含まれる。
【００８０】
「電気的嵐」とは２４時間以内のＶＴ／心室細動（ＶＦ）の３つまたはそれより多いエピソードの発生を指し、ここで各エピソードは少なくとも５分の間隔がある。かつて一般的に用いられた電気的嵐の定義は、２４時間以内に発生する、通常電気的カルディオバージョンまたは除細動を必要とする血行動態的に不安定化したＶＴ／ＶＦの２つまたはそれより多いエピソードである。公開されたデータにより、ＩＣＤ（植込み型除細動器）を有する患者のおよそ１０−３０％がその臨床経過におけるある時点で電気的嵐を経験することが示唆される。電気的嵐を経験する大部分の患者は入院治療を必要とする。
【００８１】
「場合による」および「場合によっては」とは、続いて記載された事象または環境が発生しても、または発生しなくてもよく、そして記載には事象または環境が発生する例および発生しない例が含まれることを意味する。例えば「場合による医薬用賦形剤」は、そのように記載された処方物が具体的に存在すべきと記されたもの以外の医薬用賦形剤を含んでも、または含まなくてもよく、そしてそのように記載された処方物には、場合による賦形剤が存在する例および存在しない例が含まれることを示す。
【００８２】
「処置する」および「処置」とは患者における疾患の任意の処置を指し、そして：疾患にかかりやすいかもしれないが、未だそれを有すると診断されていない対象における疾患の発症を防止すること；疾患を阻害すること、すなわちそのさらなる進行を抑止すること；疾患の症状を阻害すること；疾患を軽減すること、すなわち疾患の退行を引き起こすこと、または疾患の症状を軽減すること；が含まれる。不整脈を処置する場合、不整脈の処置には正常な洞調律への転換が含まれる。「患者」は哺乳動物、好ましくはヒトである。
【００８３】
「緊急」とは最初に患者が医療関係者の診察を受ける急性の状況を指す。緊急状況には限定するものではないが、病院または診療所のような医療施設、病院または診療所のような医療施設の緊急治療室、ならびに警察および／または消防士、救急隊員もしくはその他の医療に熟練した者のような医療関係者を伴う緊急状況が含まれ得る。
【００８４】
「安定した」とは即時的な罹患のリスクがあるとは考えられない患者における症状を指す。
【００８５】
「即時的放出」（「ＩＲ」）とはインビトロで急速に溶解する処方物または投薬単位を指し、そして胃または上部胃腸管で完全に溶解および吸収されることが意図される。慣例的に、かかる処方物は投与の３０分以内に活性成分の少なくとも９０％が放出される。
【００８６】
「徐放」（「ＳＲ」）とは約６時間またはそれを超えた期間にわたって胃および胃腸管で緩徐に、および持続的に溶解および吸収される、本明細書にて使用される処方物または投薬単位を指す。好ましい徐放処方物は以下に記載されるように、投与あたり２個以下の錠剤で１日２回だけの投与に適当なラノラジンの血漿濃度を呈するものである。
【００８７】
「静脈内（ＩＶ）注入または「静脈内投与」とは静脈内経路により患者に提供される、本明細書にて使用される溶液または投薬単位を指す。患者の心血管症状を安定させるためにかかるＩＶ注入を約９６時間まで患者に提供することができる。ＩＶ注入の送達のための方法および時機は当業者の裁量の範囲内である。
【００８８】
「腎不全」とは患者の腎臓がもはや健康な正常状態を維持するのに十分な腎機能を有さない場合を指す。腎不全には末期の腎疾患（ＥＳＲＤ）を含む急性および慢性腎不全の双方が含まれる。
【００８９】
糖尿病は本明細書にて定義されるように、高血糖；脂質、炭水化物およびタンパク質の代謝の改変；ならびに血管疾患からの合併症のリスクの増大を特徴とする疾患状態である。
【００９０】
前糖尿病は本明細書にて定義されるように、グルコース値が正常値と糖尿病値の間である耐糖能障害（ＩＧＴ）を有するヒトが含まれる。この症状はまた前糖尿病またはインスリン抵抗性症候群とも称される。ＩＧＴを有するヒトは糖尿病ではないが、糖尿病と診断されるに十分高くはないが、正常より高い血中グルコース値を有する。上記ヒトの身体はさらに多くのインスリンを作成するが、組織がそれに応答しないので、身体は糖を適切に使用できない。
【００９１】
血糖制御は血中グルコース値の調節である。
【００９２】
ヘモグロビンはそのアミノ末端バリン残基でグリコシル化されてヘモグロビンのグルコシルバリン付加物（ＨｂＡ１ｃ）を形成する。高血糖の毒性効果はかかる非酵素的なグリコシル化生成物の蓄積の結果であり得る。グルコースとヘモグロビンとの共有結合性反応はまた血糖状態の統合的な指標を決定するための都合のよい方法をも提供する。例えば修飾されたヘモグロビンの半減期は赤血球のものと同等である（約１２０日）。グリコシル化タンパク質の量はグルコース濃度およびタンパク質のグルコースへの暴露時間に比例するので、循環中のＨｂＡ１ｃの濃度は試料採取に先立つ長期間（４から１２週間）にわたる血糖状態を反映する。故にＨｂＡ１ｃの５％から１０％への上昇は、平均血中グルコース濃度の長期の倍加を示唆する。
【００９３】
本発明の方法
上記のように、１つの態様では、本発明は急性心血管疾患事象を患う患者を処置するための方法を提供する。この態様のさらなる実施態様では、急性心血管疾患事象を患う患者は非ＳＴ上昇型急性冠動脈症候群に関連する１つまたはそれより多い症状を呈する。
【００９４】
急性冠疾患事象を示す患者には、限定するものではないが、以下の１つまたはそれより多くを処置されているものが含まれる：安定狭心症、不安定狭心症（ＵＡ）、運動誘発性狭心症、異型狭心症を含む狭心症、不整脈、間欠性跛行、非ＳＴＥ心筋梗塞（ＮＳＴＥＭＩ）を含む心筋梗塞、うっ血性（または慢性）心不全、急性心不全を含む心不全または再発性虚血。
【００９５】
本発明のこの態様の方法は好ましくは、症候性患者に選択された濃度のラノラジンを含むＩＶ用溶液を投与することにより達成される。これまで低濃度のラノラジンを含むラノラジンを含むＩＶ用溶液が当該分野で提供された（例えばＫｌｕｇｅら、米国特許第４５６７２６４号参照、ここでこの特許の実施例１１では多量のプロピレングリコール（２０ｇ／１００ｍＬ）およびポリエチレングリコール（２０ｇ／１００ｍＬ）の双方を含むＩＶ用溶液中、１ｍＬあたりラノラジン１．４ｍｇの使用が記載される）。プロピレングリコールはポリエチレングリコールのように粘性液体である（例えばｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、第１２版（１９９６年）参照）。かかるＩＶ用溶液の使用の結果、粘性が増大し、急性心血管疾患事象を患う患者に対するラノラジンの迅速な送達がさらに厄介になり、そして多量のプロピレングリコールおよびポリエチレングリコールが同時投与されることが必要となる。
【００９６】
一方、本明細書で使用されるＩＶ用溶液において用いられるものと比較して、高濃度または非常に高濃度のいずれかのラノラジン（５ｍｇ／ｍＬまたは２００ｍｇ／ｍＬのいずれか）を含むラノラジンを含むＩＶ用溶液が当分野では提供された。例えばＤｏｗら、米国特許第５５０６２２９号を参照されたい。患者が腎不全を患っているかまたは患う危険性のある急性心血管疾患事象では、かかる濃度のラノラジンを使用すると、ラノラジンの血漿レベルがより高くなり得る。したがって、担当医師が処置を開始する前にその患者の腎機能を評価する時間があったとしてもわずかしかないので、かかる濃度の使用は急性心血管疾患事象を示す患者の処置に禁忌である。
【００９７】
本発明の方法ではＩＶ用溶液は、溶液の１ｍＬあたり約１．５から３ｍｇ、好ましくは１ｍＬあたり約１．８から２．２ｍｇ、およびなおさらに好ましくは１ｍＬあたり約２ｍｇを含む選択された量のラノラジンを有する。Ｋｌｕｇｅら（前出）とは対照的に、このＩＶ用溶液はプロピレングリコールも、ポリエチレングリコールも全く含有しない。むしろ本発明の組成物はラノラジン、滅菌水、およびデキストロース一水和物または塩化ナトリウムを含む。このように、本発明の組成物はＫｌｕｇｅらに記載されるものよりも粘性が低く、患者のＩＶ用溶液での用量設定をより有効で迅速にすることができる。
【００９８】
本発明のＩＶ用処方物に対して、必要とされ得ず、そして禁忌であり得る賦形剤を注射用処方物は典型的には有するので、本発明のＩＶ用溶液は注射用処方物とは異なる。例えば注射用処方物はグルコン酸のような抗痙攣薬を有し得る。このように、本発明のＩＶ用溶液はかかる抗痙攣薬および特にグルコン酸を含有しない。
【００９９】
本発明のＩＶ用溶液を用いて急性心血管疾患事象を患う患者を安定させる。とりわけ症候性患者は即座にこのラノラジンのＩＶ用溶液を、安定するまでの期間投与される。かかる安定化は典型的には約１２から約９６時間内に起こる。
【０１００】
好ましい実施態様では、急性心血管疾患事象を患う患者を：
ａ）該患者へのＩＶ用溶液の投与を開始すること、ここで該ＩＶ用溶液は約１．５から３ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約１．８から約２．２ｍｇ／ｍＬ、およびなおさらに好ましくは約２ｍｇ／ｍＬの選択された濃度のラノラジンを含む；
ｂ）：ｉ）約１時間にわたって患者に送達されるラノラジン約２００ｍｇを提供するのに十分な量のＩＶ用溶液；ｉｉ）続いて：時間あたりラノラジン約８０ｍｇを提供するのに十分な量のＩＶ用溶液；または該患者が腎不全を患っている場合、時間あたりラノラジン約４０ｍｇを提供するのに十分な量のＩＶ用溶液；のいずれか；を含む、ＩＶ用ラノラジン溶液の患者へのＩＶ投与の用量設定をすること；ならびに
ｃ）典型的には約１２から約９６時間以内に生じる患者の安定まで前記のｂ）の用量設定を維持すること；
により処置する。
【０１０１】
１つの実施態様では、ラノラジンの静脈内用処方物の注入は、約２５００ｎｇ塩基／ｍＬ（ここでｎｇ塩基／ｍＬは１ｍＬあたりのラノラジン遊離塩基のｎｇを指す）の目標ピークラノラジン血漿濃度を達成するように開始される。
【０１０２】
処置に関係すると考えられる有害事象を経験する患者のためのラノラジン注入の下方調節は当業者の知識内であり、そしてＩＶ用溶液中のラノラジンの濃度に基づき、容易に達成される。前記で記載されたものに加えて有害事象には、限定するものではないが、低カリウム血症のようなその他の可逆的因子に起因しない、著しくそして持続的なＱＴｃ延長；眩暈；嘔気／嘔吐；複視；知覚異常；錯乱；および起立性低血圧が含まれる。１つの実施態様では、ラノラジンの静脈内用溶液の用量を、限定するものではないが約６０ｍｇ／時および４０ｍｇ／時または約３０ｍｇ／時のような低用量に調整できる。別の実施態様では、ラノラジンの静脈内送達を１−３時間、一時的に中止し、そして次に同一用量、または処置に関係すると考えられる有害事象を経験する患者のために低用量で再開することができる。
【０１０３】
好ましい実施態様では、一度安定した患者には次にラノラジンの経口徐放処方物を投与する。具体的には本発明はラノラジンで患者を処置することにより、続発性の急性冠疾患事象を有する冠疾患の高リスクの患者を処置するのに特に有用である。高リスクの冠動脈患者は以前に少なくとも１つの急性冠疾患事象を有したものである。好ましい実施態様では、高リスクの患者は３またはそれより高いＴＩＭＩリスクスコアを有する。
【０１０４】
１つの実施態様では、ラノラジンの経口用量を、ラノラジンの静脈内注入の終了の約１時間前に投与する。この実施態様の１つの態様では、静脈内から経口用量への移行時に、ラノラジン約８０ｍｇ／時の静脈内用量に関して、投与される経口用量は１０００ｍｇ１日１回または１日２回（２×５００ｍｇ）である。この実施態様の別の態様では、静脈内から経口用量への移行時に、ラノラジン約６０ｍｇ／時の静脈内用量に関して、投与される経口用量は７５０ｍｇ１日１回または１日２回（２×３７５ｍｇ）である。この実施態様のなお別の態様では、静脈内から経口用量への移行時に、ラノラジン約４０ｍｇ／時の静脈内用量に関して、投与される経口用量は５００ｍｇ（１×５００ｍｇ）である。この実施態様のなお別の態様では、静脈内から経口用量への移行時に、ラノラジン約３０ｍｇ／時の静脈内用量に関して、投与される経口用量は３７５ｍｇ（１×３７５ｍｇ）である。
【０１０５】
処置に関係すると考えられる有害事象事象を経験する患者のため経口用量の下方調整もまた当業者の知識内である。例えばラノラジンの経口用量を新たに発症した重症の腎不全を有する患者に関して調整することができる。その他の有害事象事象には、限定するものではないが、低カリウム血症のようなその他の可逆的因子に起因しない、著しくそして持続的なＱＴｃ延長；眩暈；嘔気／嘔吐；複視；知覚異常；錯乱；および起立性低血圧が含まれる。１つの実施態様では、ラノラジンの経口用量を、まだこの用量またはそれ以下でなければ、５００ｍｇ１日１回または２回に下方調整できる。１つの実施態様では、ラノラジンの経口用量を、限定するものではないが、７５０ｍｇ１日１回もしくは２回、５００ｍｇ１日１回もしくは２回、または３７５ｍｇ１日１回もしくは２回のようなさらなる低用量に調整できる。
【０１０６】
１つの実施態様では、開始経口用量３７５ｍｇ１日１回または２回を、ジルチアゼム＞１８０ｍｇ／日、フルコナゾール等のような中等度のＣＹＰ３Ａ阻害剤およびベラパミル、シクロスポリン等のようなＰ−ｇｐ阻害剤で処置された患者に投与することができる。１つの実施態様では、約２５００ｎｇ塩基／ｍＬ±１０００ｎｇ塩基／ｍＬの平均ピークラノラジン血漿濃度を達成するように、ラノラジンの経口用量１０００ｍｇを投与する。
【０１０７】
１つの実施態様では本発明は、ラノラジンの静脈内用処方物をインターベンションの前少なくとも約４時間から約１２時間、および好ましくはインターベンションの前少なくとも約６時間、静脈内投与することを含む、患者における心血管インターベンションに関連する虚血を低減させる方法に関する。この実施態様のさらなる態様では、本発明はさらにインターベンション後約２時間から約１２時間の期間、好ましくはインターベンションの完了後、少なくとも約４時間およびさらに好ましくは約６時間、ラノラジンの静脈内投与を続けることを含む。
【０１０８】
好ましい実施態様では、患者はインターベンションの前に少なくとも約４時間または少なくとも約６時間静脈内ラノラジンを投与され、そして次にインターベンション後、少なくとも約４時間または少なくとも約６時間静脈内ラノラジンを投与される。
【０１０９】
本発明のこれらの実施態様では、静脈内投与されたラノラジンは本明細書に記載される静脈内用処方物である。
【０１１０】
本発明の方法が脳虚血、腎虚血、臓器移植に関連する虚血等のようなその他の型の虚血もまた低減させるであろうということも企図される。これらの実施態様では、評価および／または治療には、限定するものではないが、動静脈奇形の処置、腹部大動脈瘤および脳動脈瘤を含む動脈瘤の修復、動脈瘤処置後のエンドリークの修復等が含まれ得る。
【０１１１】
治療の前にラノラジンを投与することにより、それらに関連する虚血が低減されることが企図される。虚血を測定するために、患者にホルターモニターを装着する。
【０１１２】
本発明の範囲を限定するものではないが、心血管疾患、例えば動脈硬化症、高血圧、不整脈（例えば虚血性不整脈、心筋梗塞による不整脈、心筋気絶、心筋機能不全、ＰＴＣＡ後または血栓溶解後の不整脈等）、狭心症、心肥大、心筋梗塞、心不全（例えばうっ血性心不全、急性心不全、心肥大等）、ＰＴＣＡ後の再狭窄、ＰＴＣＩ（経皮経管的冠動脈インターベンション）、電気的嵐およびショック（例えば出血性ショック、エンドトキシンショック等）；腎疾患、例えば真性糖尿病、糖尿病性腎症、虚血性急性腎不全等；虚血または虚血性再灌流に関連する臓器障害、例えば心筋虚血性再灌流関連障害、急性腎不全、またはＣＡＢＧ（冠動脈バイパスグラフティング）手術、血管手術、臓器移植、非心臓手術またはＰＴＣＡのような外科的処置により誘発される障害；脳血管疾患、例えば虚血性卒中発作、出血性卒中発作等；脳虚血障害、例えば脳梗塞に関連する障害、続発症のような脳卒中後に引き起こされる障害、または脳浮腫；および移植に用いられたドナー組織において誘発される虚血（ここでドナー組織には限定するものではないが、移植腎、皮膚グラフト、移植心、移植肺、移植角膜および移植肝が含まれる）；のような種々の疾患の処置のために本発明の処方物を使用することができる。本発明の処方物をＣＡＢＧ手術、血管手術、ＰＴＣＡ、ＰＴＣＩ、臓器移植または非心臓手術の間の心筋保護のために使用することもできる。
【０１１３】
好ましくは本発明の処方物をＣＡＢＧ手術、血管手術、ＰＴＣＡ、臓器移植または非心臓手術の前、間または後の心筋保護のための薬剤として使用することができる。好ましくは本発明の処方物を進行中の心臓事象（急性冠動脈症候群、例えば心筋梗塞または不安定狭心症）または脳虚血事象（例えば卒中発作）を示す患者における心筋保護のために使用することができる。好ましくは本発明の処方物を冠動脈心疾患（例えば心筋梗塞の既往または不安定狭心症）と診断された患者または心筋梗塞に関して高リスクである患者（６５歳を超える年齢および冠動脈心疾患に関する２つまたはそれより多いリスク因子）における長期間の心筋保護のために使用することができる。
【０１１４】
本発明の組成物
静脈内用処方物
１つの態様では、選択された濃度のラノラジンを含む静脈内（ＩＶ）用溶液を提供する。具体的には、ＩＶ用溶液は好ましくは薬学的に許容される水溶液の１ｍＬあたりラノラジン約１．５から約３．０ｍｇ、さらに好ましくは約１．８から約２．２ｍｇ、およびなおさらに好ましくは約２ｍｇを含む。患者へのラノラジンの急速な静脈内流を可能にするために、ＩＶ用溶液は好ましくは実例としてはプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール（例えばポリエチレングリコール４００）を含む粘性構成成分を含有しない。物質的に粘度を改変しない少量の粘性構成成分が本発明の静脈内用処方物に含まれ得ることは理解される。特定の好ましい実施態様では、ＩＶ用溶液の粘度は好ましくは２０℃で１０ｃＳｔ（センチストーク）未満、さらに好ましくは２０℃で５ｃＳｔ未満、およびなおさらに好ましくは２０℃で２ｃＳｔ未満である。
【０１１５】
１つの実施態様では、ＩＶ用溶液は：
ＩＶ用溶液ｍＬあたりラノラジン約１．５から約３．０ｍｇ；および
約４．８から約５．０重量パーセントデキストロースまたは約０．８から約１．０重量パーセント塩化ナトリウムのいずれか；
を含む。
【０１１６】
１つの実施態様では、ＩＶ用溶液は：
ＩＶ用溶液ｍＬあたりラノラジン約１．８から約２．２ｍｇ；および
約４．８から約５．０重量パーセントデキストロースまたは約０．８から約１．０重量パーセント塩化ナトリウムのいずれか；
を含む。
【０１１７】
１つの実施態様では、ＩＶ用溶液は：
ＩＶ用溶液ｍＬあたりラノラジン約２ｍｇ；および
約４．８から約５．０重量パーセントデキストロースまたは約０．９重量パーセント塩化ナトリウムのいずれか；
を含む。
【０１１８】
本明細書に記載されるＩＶ用溶液を単回使用送達用２０ｍＬ容器を含むストック溶液から調製することができ、その容器は約２５ｍｇ／ｍＬの濃度のラノラジンの滅菌水溶液；約３６ｍｇ／ｍＬデキストロース一水和物または約０．９重量パーセント塩化ナトリウムのいずれかを含み；そしてｐＨ約４である。驚くべきことに、ストック溶液中かかる高濃度のラノラジンおよびデキストロース一水和物またはラノラジンおよび塩化ナトリウムを用いることにより、安定であり、そして好ましくは６か月を超える、十分な有効期限を有する組成物が提供される。
【０１１９】
ストック溶液を調製するための方法の実例は実施例２および３にて記載される。
【０１２０】
典型的な設定では、本明細書に記載される２０ｍＬ容器２個を滅菌生理食塩水（０．９重量パーセント（重量％）塩化ナトリウム）またはデキストロース水溶液（５重量パーセントデキストロース一水和物を含有する水）４６０ｍＬを含有するＩＶ用溶液に注入して、生理学的に許容されるｐＨを維持する約２ｍｇ／ｍＬラノラジンのＩＶ用溶液を提供する。本明細書にて有用な容器には、限定するものではないがバイアル、シリンジ、瓶、ＩＶ用バッグ等が含まれる。
【０１２１】
別の実施態様では、前記のような静脈内用処方物を使用前に滅菌希釈剤で希釈する。１つの実施態様では、滅菌希釈剤は５％デキストロースまたは０．９重量パーセント生理食塩水である。１つの実施態様では、静脈内用処方物はさらに滅菌希釈剤のバッグ中で希釈される。
【０１２２】
経口処方物
１つの実施態様では、ラノラジンの処方物は経口処方物である。１つの実施態様では、ラノラジンの経口処方物は錠剤である。１つの実施態様では、ラノラジンの錠剤は５００ｍｇまでである。好ましい実施態様では、ラノラジン錠剤は３７５ｍｇおよび／または５００ｍｇである。
【０１２３】
ラノラジンの経口処方物は米国特許第６３０３６０７号および米国特許公開第２００３／０２２０３４４号（その双方共にその全てにおいて本明細書中に参考として援用する）において十分に論じられている。
【０１２４】
本発明の経口徐放ラノラジン投薬処方物形態は治療レベルの閾値を超え、そして最大耐用レベルを下まわる血漿ラノラジンレベルを維持するために、２４時間の期間中に１回、２回または３回投与され、それは好ましくは患者において約５５０から７５００ｎｇ塩基／ｍＬの血漿レベルである。
【０１２５】
好ましい実施態様では、ラノラジンの血漿レベルは約１５００−３５００ｎｇ塩基／ｍＬの範囲である。
【０１２６】
好ましい血漿ラノラジンレベルを達成するために、本明細書に記載される経口ラノラジン投薬形態を１日１回または２回投与する。投薬形態を１日２回投与する場合、次いで経口ラノラジン投薬形態を約１２時間間隔で投与するのが好ましい。
【０１２７】
血漿ラノラジンレベルを制御する様式での本発明の経口徐放投薬形態の処方および投与に加えて、血漿ラノラジンレベルのピークと谷との間の差異を最小化することも重要である。ラノラジンピーク血漿レベルは典型的には約３０分から８時間で、または最初の投薬形態摂取のさらに後で達成されるが、ラノラジン血漿レベルの谷は次回の予定された投薬形態の摂取時の付近で達成される。ラノラジン谷レベルよりもわずか８倍、好ましくはラノラジン谷レベルよりもわずか４倍、好ましくはラノラジン谷レベルよりもわずか３倍、そして最も好ましくはラノラジン谷レベルよりもわずか２倍のラノラジンピークレベルを可能にする様式で本発明の徐放投薬形態を投与するのが好ましい。
【０１２８】
本発明の徐放ラノラジン処方物は、ラノラジン血漿濃度の変動を最小化するが、せいぜい１日２回投与を許容する治療上の利点を提供する。ラノラジンの治療上有効な血漿濃度が迅速に達成されることが望まれる場合、処方物は単独でまたは（少なくとも最初は）、即時放出処方物と組み合わせて、または可溶性ＩＶ用処方物および経口投薬形態により投与され得る。
【０１２９】
組み合わせ治療
ラノラジンの投与により急性心血管疾患事象に関して処置されている冠動脈患者はしばしばその他の治療薬での処置から利益を享受する疾患または症状を示す。これらの疾患または症状は心血管の性質のものでよいか、または肺障害、代謝障害、胃腸障害等に関係してよい。加えて、ラノラジンの投与により急性心血管疾患事象に関して処置されている冠動脈患者には、抗生物質、鎮痛薬ならびに／または抗うつ薬および抗不安薬である治療薬での処置から利益を享受し得る症状を呈するものもある。
【０１３０】
心血管薬組み合わせ治療
ラノラジンとその他の治療薬との組み合わせ処置から利益を享受し得る心血管関連疾患または症状には、限定するものではないが安定狭心症、不安定狭心症（ＵＡ）、運動誘発性狭心症、異型狭心症を含む狭心症、不整脈、間欠性跛行、非ＳＴＥ心筋梗塞（ＮＳＴＥＭＩ）を含む心筋梗塞、うっ血性（または慢性）心不全、急性心不全を含む心不全または再発性虚血が含まれる。
【０１３１】
心血管関連疾患または症状を処置するのに適当な治療薬には、抗狭心症薬、心不全治療薬、抗血栓薬、抗不整脈薬、抗高血圧薬、および脂質降下薬が含まれる。
【０１３２】
ラノラジンと心血管関連症状を処置するのに適当な治療薬との同時投与により、患者が現在受けている医療水準の強化が可能になる。
【０１３３】
抗狭心症薬
抗狭心症薬にはベータ遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、および硝酸塩が含まれる。ベータ遮断薬は作業負荷を低減させることにより心臓の酸素要求を低減させて、結果的に心拍数を低下させ、そして活発な心臓収縮を和らげる。ベータ遮断薬の実例には、アセブトロール（Ｓｅｃｔｒａｌ）、アテノロール（Ｔｅｎｏｒｍｉｎ）、ベタクソロール（Ｋｅｒｌｏｎｅ）、ビソプロロール／ヒドロクロロチアジド（Ｚｉａｃ）、ビソプロロール（Ｚｅｂｅｔａ）、カルテオロール（Ｃａｒｔｒｏｌ）、エスモロール（Ｂｒｅｖｉｂｌｏｃ）、ラベタロール（Ｎｏｒｍｏｄｙｎｅ、Ｔｒａｎｄａｔｅ）、メトプロロール（Ｌｏｐｒｅｓｓｏｒ、ＴｏｐｒｏｌＸＬ）、ナドロール（Ｃｏｒｇａｒｄ）、プロプラノロール（Ｉｎｄｅｒａｌ）、ソタロール（Ｂｅｔａｐａｃｅ）およびチモロール（Ｂｌｏｃａｄｒｅｎ）が含まれる。
【０１３４】
硝酸塩は動脈および静脈を拡張させ、それにより冠血管血流を増大させ、そして血圧を低下させる。硝酸塩の実例には、ニトログリセリン、硝酸塩パッチ、二硝酸イソソルビドおよびイソソルビド−５−モノニトラートが含まれる。
【０１３５】
カルシウムチャンネル遮断薬は心臓および血管の細胞への正常なカルシウムの流れを防御して血管を弛緩させ、それにより心臓への血液および酸素の供給を増大させる。カルシウムチャンネル遮断薬の実例には、アムロジピン（Ｎｏｒｖａｓｃ、Ｌｏｔｒｅｌ）、ベプリジル（Ｖａｓｃｏｒ）、ジルチアゼム（Ｃａｒｄｉｚｅｍ、Ｔｉａｚａｃ）、フェロジピン（Ｐｌｅｎｄｉｌ）、ニフェジピン（Ａｄａｌａｔ、Ｐｒｏｃａｒｄｉａ）、ニモジピン（Ｎｉｍｏｔｏｐ）、ニソルジピン（Ｓｕｌａｒ）、ベラパミル（Ｃａｌａｎ、Ｉｓｏｐｔｉｎ、Ｖｅｒｅｌａｎ）およびニカルジピンが含まれる。
【０１３６】
心不全治療薬
心不全を処置するための薬剤には、利尿薬、ＡＣＥ阻害剤、血管拡張薬および強心配糖体が含まれる。利尿薬は組織および循環中の過剰な液体を排除し、それにより心不全の多くの症状を軽減する。利尿薬の実例には、ヒドロクロロチアジド、メトラゾン（Ｚａｒｏｘｏｌｙｎ）、フロセミド（Ｌａｓｉｘ）、ブメタニド（Ｂｕｍｅｘ）、スピロノラクトン（Ａｌｄａｃｔｏｎｅ）およびエプレレノン（Ｉｎｓｐｒａ）が含まれる。
【０１３７】
アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤は血管を拡張し、そして血流に対する抵抗性を低下させることにより心臓における作業負荷を低減させる。ＡＣＥ阻害剤の実例には、ベナゼプリル（Ｌｏｔｅｎｓｉｎ）、カプトプリル（Ｃａｐｏｔｅｎ）、エナラプリル（Ｖａｓｏｔｅｃ）、フォシノプリル（Ｍｏｎｏｐｒｉｌ）、リシノプリル（Ｐｒｉｎｉｖｉｌ、Ｚｅｓｔｒｉｌ）、モエキシプリル（Ｕｎｉｖａｓｃ）、ペリンドプリル（Ａｃｅｏｎ）、キナプリル（Ａｃｃｕｐｒｉｌ）、ラミプリル（Ａｌｔａｃｅ）およびトランドラプリル（Ｍａｖｉｋ）が含まれる。
【０１３８】
血管拡張薬は血管を弛緩および拡張させることによりそれに及ぼす圧力を低減させる。血管拡張薬の実例にはヒドララジン、ジアゾキシド、プラゾシン、クロニジンおよびメチルドパが含まれる。ＡＣＥ阻害剤、硝酸塩、カリウムチャンネル活性化薬およびカルシウムチャンネル遮断薬もまた血管拡張薬として作用する。
【０１３９】
強心配糖体は心臓の収縮の力を増大させる化合物である。これらの化合物は心臓のポンピング能力を強め、そして不規則な心拍の活動を改善する。強心配糖体の実例には、ジギタリス、ジゴキシンおよびジギトキシンが含まれる。
【０１４０】
抗血栓薬
抗血栓薬は血液の凝固能力を阻害する。抗血栓薬には３つの主要な型：血小板阻害剤、抗凝固薬および血栓溶解薬がある。
【０１４１】
血小板阻害剤は血小板の凝固活性を阻害し、それにより動脈中の凝固を低減させる。血小板阻害剤の実例には、アセチルサリチル酸（アスピリン）、チクロピジン、クロピドグレル（ｐｌａｖｉｘ）、ジピリダモール、シロスタゾール、ペルサンチン、スルフィンピラゾン、ジピリダモール、インドメタシンならびに、アブシキシマブ、チロフィバンおよびエプチフィバチド（Ｉｎｔｅｇｒｅｌｉｎ）のような糖タンパク質ｌｌｂ／ｌｌｌａ阻害剤が含まれる。ベータ遮断薬およびカルシウムチャンネル遮断薬もまた血小板阻害効果を有する。
【０１４２】
抗凝固薬は凝血塊がより大きく成長することを防止し、そして新たな凝血塊の形成を防御する。抗凝固薬の実例には、ビバリルジン（Ａｎｇｉｏｍａｘ）、ワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ）、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、ダナパロイド、レピルジンおよびアルガトロバンが含まれる。
【０１４３】
血栓溶解薬は既存の凝血塊を分解するために作用する。血栓溶解薬の実例にはストレプトキナーゼ、ウロキナーゼおよびテネクテプラーゼ（ＴＮＫ）、ならびに組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ）が含まれる。
【０１４４】
抗不整脈薬
抗不整脈薬を用いて心拍数および調律の障害を処置する。抗不整脈薬の実例には、アミオダロン、キニジン、プロカインアミド、リドカインおよびプロパフェノンが含まれる。強心配糖体およびベータ遮断薬もまた抗不整脈薬として使用される。
【０１４５】
血圧降下薬
血圧降下薬を用いて、血圧が一貫して正常よりも高い症状である高血圧を処置する。高血圧はうっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症および凝血塊形成を含む心血管疾患の多くの態様に関連する。血圧降下薬の実例には、プラゾシン（Ｍｉｎｉｐｒｅｓｓ）、メシル酸ドキサゾシン（Ｃａｒｄｕｒａ）、塩酸プラゾシン（Ｍｉｎｉｐｒｅｓｓ）、プラゾシン、ポリチアジド（Ｍｉｎｉｚｉｄｅ）および塩酸テラゾシン（Ｈｙｔｒｉｎ）のようなアルファ−１−アドレナリンアンタゴニスト；プロプラノロール（Ｉｎｄｅｒａｌ）、ナドロール（Ｃｏｒｇａｒｄ）、チモロール（Ｂｌｏｃａｄｒｅｎ）、メトプロロール（Ｌｏｐｒｅｓｓｏｒ）およびピンドロール（Ｖｉｓｋｅｎ）のようなベータ−アドレナリン作動性アンタゴニスト；塩酸クロニジン（Ｃａｔａｐｒｅｓ）、塩酸クロニジンおよびクロルタリドン（Ｃｌｏｒｐｒｅｓ、Ｃｏｍｂｉｐｒｅｓ）、酢酸グアナベンズ（Ｗｙｔｅｎｓｉｎ）、塩酸グアンファシン（Ｔｅｎｅｘ）、メチルドパ（Ａｌｄｏｍｅｔ）、メチルドパおよびクロロチアジド（Ａｌｄｏｃｌｏｒ）、メチルドパおよびヒドロクロロチアジド（Ａｌｄｏｒｉｌ）のような中枢性アルファ−アドレナリン作動性受容体アゴニスト；ラベタロール（Ｎｏｒｍｏｄｙｎｅ、Ｔｒａｎｄａｔｅ）、カルベジロール（Ｃｏｒｅｇ）のようなアルファ／ベータ−アドレナリン作動性アンタゴニストの組み合わせ；グアネチジン（Ｉｓｍｅｌｉｎ）、レセルピン（Ｓｅｒｐａｓｉｌ）のようなアドレナリン作動性ニューロン遮断薬；クロニジン（Ｃａｔａｐｒｅｓ）、メチルドパ（Ａｌｄｏｍｅｔ）、グアナベンズ（Ｗｙｔｅｎｓｉｎ）のような中枢神経系作用性降圧薬；抗アンギオテンシンＩＩ薬；ペリンドプリル（Ａｃｅｏｎ）、カプトプリル（Ｃａｐｏｔｅｎ）、エナラプリル（Ｖａｓｏｔｅｃ）、リシノプリル（Ｐｒｉｎｉｖｉｌ、Ｚｅｓｔｒｉｌ）のようなＡＣＥ阻害剤；カンデサルタン（Ａｔａｃａｎｄ）、エプロサルタン（Ｔｅｖｅｔｅｎ）、イルベサルタン（Ａｖａｐｒｏ）、ロサルタン（Ｃｏｚａａｒ）、テルミサルタン（Ｍｉｃａｒｄｉｓ）、バルサルタン（Ｄｉｏｖａｎ）のようなアンギオテンシン−ＩＩ受容体アンタゴニスト；ベラパミル（Ｃａｌａｎ、Ｉｓｏｐｔｉｎ）、ジルチアゼム（Ｃａｒｄｉｚｅｍ）、ニフェジピン（Ａｄａｌａｔ、Ｐｒｏｃａｒｄｉａ）のようなカルシウムチャンネル遮断薬；利尿薬；ニトロプルシド（Ｎｉｐｒｉｄｅ）、ジアゾキシド（ＨｙｐｅｒｓｔａｔＩＶ）、ヒドララジン（Ａｐｒｅｓｏｌｉｎｅ）、ミノキシジル（Ｌｏｎｉｔｅｎ）、ベラパミルのような直接的血管拡張薬；ならびにアプリカリム、ビマカリム、クロマカリム、エマカリム、ニコランジルおよびピナシジルのようなカリウムチャンネル活性化薬が含まれる。
【０１４６】
脂質降下薬
脂質降下薬を用いて血中に存在するコレステロールまたは脂肪糖（ｆａｔｔｙ ｓｕｇａｒｓ）を低下させる。脂質降下薬の実例にはベザフィブラート（Ｂｅｚａｌｉｐ）、シプロフィブラート（Ｍｏｄａｌｉｍ）、ならびにアトルバスタチン（Ｌｉｐｉｔｏｒ）、フルバスタチン（Ｌｅｓｃｏｌ）、ロバスタチン（Ｍｅｖａｃｏｒ、Ａｌｔｏｃｏｒ）、メバスタチン、ピタバスタチン（Ｌｉｖａｌｏ、Ｐｉｔａｖａ）プラバスタチン（Ｌｉｐｏｓｔａｔ）、ロスバスタチン（Ｃｒｅｓｔｏｒ）およびシンバスタチン（Ｚｏｃｏｒ）のようなスタチン系が含まれる。
【０１４７】
本発明では急性冠疾患事象を示す患者はしばしば１つまたはそれより多い代謝障害、肺障害、末梢血管障害または胃腸障害のような二次的な医学的症状を患う。かかる患者は、少なくとも１つの治療薬と組み合わされたラノラジンを患者に投与することを含む組み合わせ治療の処置から利益を享受することができる。
【０１４８】
肺障害
肺障害とは肺に関係する任意の疾患または症状を指す。肺障害の実例には、限定するものではないが喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎および肺気腫が含まれる。
【０１４９】
肺障害を処置するために用いられる治療薬の実例には、ベータ２アゴニストおよび抗コリン薬を含む気管支拡張薬、コルチコステロイド、ならびに電解質サプリメントが含まれる。肺障害を処置するために用いられる治療薬の具体例には、エピネフリン、テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ、Ｂｒｉｃａｎｙｌ）、アルブテロール（Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ）、サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ、Ｓｅｒｅｖｅｎｔ Ｄｉｓｋｕｓ）、テオフィリン、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ）、チオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ）、メチルプレドニゾロン（Ｓｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ、Ｍｅｄｒｏｌ）、マグネシウムおよびカリウムが含まれる。
【０１５０】
代謝障害
代謝障害の実例には、限定するものではないが、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病を含む糖尿病、メタボリックシンドローム、異脂肪血症、肥満、グルコース不耐性、高血圧、血清コレステロール上昇ならびにトリグリセリド上昇が含まれる。
【０１５１】
代謝障害を処置するために用いられる治療薬の実例には、前記の「心血管薬組み合わせ治療」の項で記載されたような血圧降下薬および脂質降下薬が含まれる。代謝障害を処置するために用いられるさらなる治療薬にはインスリン、スルホニル尿素系、ビグアニド系、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤およびインクレチン擬似物質が含まれる。
【０１５２】
末梢血管障害
末梢血管障害は例えばアテローム性動脈硬化症の結果として内臓器官、腕および脚に血液を供給する動脈が完全に、または部分的に遮断された場合に発症する症状である末梢動脈疾患（ＰＡＤ）を含む、心臓および脳の外側に位置する血管（動脈または静脈）に関係する障害である。
【０１５３】
胃腸障害
胃腸障害とは胃腸管に関連する疾患および症状を指す。胃腸障害の実例には、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胃腸炎、胃炎および消化性潰瘍、ならびに膵臓炎が含まれる。
【０１５４】
胃腸障害を処置するために用いられる治療薬の実例には、パントプラゾール（Ｐｒｏｔｏｎｉｘ）、ランソプラゾール（Ｐｒｅｖａｃｉｄ）、エソメプラゾール（Ｎｅｘｉｕｍ）、オメプラゾール（Ｐｒｉｌｏｓｅｃ）、ラベプラゾールのようなプロトンポンプ阻害剤；シメチジン（Ｔａｇａｍｅｔ）、ラニチジン（Ｚａｎｔａｃ）、ファモチジン（Ｐｅｐｃｉｄ）、ニザチジン（Ａｘｉｄ）のようなＨ２遮断薬；ミソプロストール（Ｃｙｔｏｔｅｃ）のようなプロスタグランジン；スクラルファート；および制酸薬が含まれる。
【０１５５】
抗生物質、鎮痛薬、抗うつ薬および抗不安薬
急性冠疾患事象を示す患者はラノラジンと組み合わされた抗生物質、鎮痛薬、抗うつ薬および抗不安薬である１つまたは複数の治療薬の投与から利益を享受する症状を示し得る。
【０１５６】
抗生物質
抗生物質は細菌および真菌の双方を含む微生物の成長を死滅または停止させる治療薬である。抗生物質の実例には、ペニシリン系（アモキシシリン）、セファゾリン、セフロキシム、セファドロキシル（Ｄｕｒｉｃｅｆ）、セファレキシン（Ｋｅｆｌｅｘ）、セフラジン（Ｖｅｌｏｓｅｆ）、セファクロル（Ｃｅｃｌｏｒ）、セフロキシムアキセチル（Ｃｅｆｔｉｎ）、セフプロジル（Ｃｅｆｚｉｌ）、ロラカルベフ（Ｌｏｒａｂｉｄ）、セフィキシム（Ｓｕｐｒａｘ）、セフポドキシムプロキセチル（Ｖａｎｔｉｎ）、セフチブテン（Ｃｅｄａｘ）、セフジニル（Ｏｍｎｉｃｅｆ）、セフトリアキソン（Ｒｏｃｅｐｈｉｎ）のようなセファロスポリン系、カルバペネム系およびモノバクタムを含むβ−ラクタム抗生物質；テトラサイクリンのようなテトラサイクリン系；エリスロマイシンのようなマクロライド抗生物質；ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシンのようなアミノグリコシド系；シプロフロキサシンのようなキノロン系；バンコマイシン、ストレプトグラミン系、ポリミキシン系のような環状ペプチド；クリンダマイシンのようなリンコサミド；リネゾリドのようなオキサゾリジノン系；ならびにスルフイソキサゾールのようなサルファ剤が含まれる。
【０１５７】
鎮痛薬
鎮痛薬は疼痛の軽減に用いられる治療薬である。鎮痛薬の実例にはフェンタニルおよびモルヒネのようなオピエートおよびモルヒネ擬似物質；パラセタモール；ＮＳＡＩＤ、ならびにＣＯＸ−２阻害剤が含まれる。
【０１５８】
抗うつ薬および抗不安薬
抗うつ薬および抗不安薬には、不安障害、抑うつを処置するために用いられこれらの薬剤、ならびに鎮静薬およびトランキライザとして用いられるものが含まれる。抗うつ薬および抗不安薬の実例には、ジアゼパム、ロラゼパムおよびミダゾラムのようなベンゾジアゼピン系；エンゾジアゼピン系；バルビツール酸系；グルテチミド；クロラール水和物；メプロバメート；セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ、Ｌｕｓｔｒａｌ、Ａｐｏ−Ｓｅｒｔｒａｌ、Ａｓｅｎｔｒａ、Ｇｌａｄｅｍ、Ｓｅｒｌｉｆｔ、Ｓｔｉｍｕｌｏｔｏｎ）；エスシタロプラム（Ｌｅｘａｐｒｏ、Ｃｉｐｒａｌｅｘ）；フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ、Ｓａｒａｆｅｍ、Ｆｌｕｃｔｉｎ、Ｆｏｎｔｅｘ、Ｐｒｏｄｅｐ、Ｆｌｕｄｅｐ、Ｌｏｖａｎ）；ベンラファキシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ ＸＲ、Ｅｆｅｘｏｒ）；シタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ、Ｃｉｐｒａｍｉｌ、Ｔａｌｏｈｅｘａｎｅ）；パロキセチン（Ｐａｘｉｌ、Ｓｅｒｏｘａｔ、Ａｒｏｐａｘ）；トラゾドン（Ｄｅｓｙｒｅｌ）；アミトリプチリン（Ｅｌａｖｉｌ）；およびブプロピオン（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ、Ｚｙｂａｎ）が含まれる。
【０１５９】
したがって、本発明の１つの態様はラノラジンおよび少なくとも１つの治療薬を含む組成物を提供する。代替の実施態様では、この組成物はラノラジンおよび少なくとも２つの治療薬を含む。さらなる代替の実施態様では、この組成物はラノラジンおよび少なくとも３つの治療薬、ラノラジンおよび少なくとも４つの治療薬、またはラノラジンおよび少なくとも５つの治療薬を含む。
【０１６０】
本発明の別の態様は、急性心血管疾患事象および少なくとも１つのその他の疾患または症状を患う患者を処置するための方法を提供し、その方法は少なくとも１つの治療薬と組み合わされたラノラジンを患者に投与することを含む。代替の実施態様では、本発明は急性心血管疾患事象および少なくとも２つのその他の疾患または症状を患う患者を処置するための方法を提供し、その方法は少なくとも２つの治療薬と組み合わされたラノラジンを患者に投与することを含む。さらなる代替の実施態様では、本発明は急性心血管疾患事象および少なくとも３つのその他の疾患または症状を患う患者を処置するための方法を提供し、その方法は少なくとも３つの治療薬と組み合わされたラノラジンを患者に投与することを含む。さらなる代替の実施態様では、本発明は急性心血管疾患事象および少なくとも４つの疾患または症状を患う患者を処置するための方法を提供し、その方法は少なくとも４つの治療薬と組み合わされたラノラジンを患者に投与することを含む。なおさらなる代替の実施態様では、本発明は急性心血管疾患事象および少なくとも５つの疾患または症状を患う患者を処置するための方法を提供し、その方法は少なくとも５つの治療薬と組み合わされたラノラジンを患者に投与することを含む。
【０１６１】
組み合わせ治療の方法には、ラノラジンおよび１つまたは複数の治療薬を含有する単一の処方物の同時投与、ラノラジンおよび１つまたは複数の治療薬を含む１を超える処方物の本質的に同時の投与、ならびにラノラジンおよび１つまたは複数の治療薬の、任意の順序の連続した投与を含み、ここでラノラジンおよび１つまたは複数の治療薬がその治療効果を同時に奏する期間があるのが好ましい。好ましくはラノラジンを本明細書に記載されるＩＶ用処方物中で投与する。
【実施例】
【０１６２】
以下の実施例は本発明を代表するものであるが、その請求の範囲を限定するように意図されるものではない。
【０１６３】
実施例１
背景
非ＳＴＥ急性冠動脈症候群（ＮＳＴＥＡＣＳ）のために入院した後の再発性虚血は一般的であるが、現代の診療における短期間および長期間の心血管の結果に対するその関係性は十分には定義されていない。連続ＥＣＧ（ＣＥＣＧ）モニタリングは再発性虚血の感受性の高いマーカーである。
【０１６４】
方法
２００４年１０月から２００６年５月の間に、ＮＳＴＥＡＣＳで入院した６５６０人の患者を新規抗虚血薬ラノラジンまたはプラセボに無作為化した。無作為化のときに、３リードＣＥＣＧモニタリングを開始した（期間の中央値６．９日）。再発性虚血を、ベースラインからのＳＴ低下≧１ｍｍ、持続≧１分として定義した。提出時に３４７９人の患者のデータが利用可能であった。臨床追跡期間の中央値は４３６日であった。
【０１６５】
結果
５８１／３４７９人の患者（１６．７％）において再発性虚血が検出され、２８９人の患者（８．３％）が＞２回エピソードを経験した。虚血エピソードを有した患者のうち、虚血の全期間の中央値は２６３分であった。虚血のない患者と比較して、ＳＴ低下を有する患者は、死亡／心筋梗塞（ＭＩ）の率が高く（エピソード＞２回、１−２回および０回の患者に関して、各々２５．７％対１６％対８．６％、ｐ＜０．０００１）、そして死亡は単独では、は無作為化後最初の７日間に事象を有する患者を除外した場合に類似のパターンを有した（ｐ＜０．０００１）（図１参照）。高齢の患者（＞７５歳）はＣＥＣＧで虚血を有する可能性がさらに高かった（２４．７対１５．３％、ｐ＜０．０５）が、診断指標による差異はなかった（ＮＳＴＥＭＩに関して１８．１％対ＵＡに関して１５．５％）。
【０１６６】
結論
ＮＳＴＥＡＣＳを有する患者における連続虚血モニタリングのこの大規模研究では、虚血は短期間および長期間死亡率およびＭＩに強く関連した。
【０１６７】
実施例２
ラノラジン注射の２０ｍＬ１型フリントバイアルを２０ｍＬ送達用に充填した（ラノラジン濃度１、５または２５ｍｇ／ｍＬ）。
組成：
ラノラジン １．０、５．０、２５．０ｍｇ／ｍＬ
デキストロース一水和物 ５５．０、５２．０、３６．０ｍｇ／ｍＬ
塩酸 適量ｐＨ４．０±０．２まで
水酸化ナトリウム 適量ｐＨ４．０±０．２まで
注射用水 適量
容器／密封方式：
バイアル：１型フリント、２０ｃｃ、２０ｍｍ仕上げ
栓：ゴム、２０ｍｍ、Ｗｅｓｔ４４３２／５０、グレーブチル、テフロン（登録商標）コーティング
シール：アルミニウム、２０ｍｍ、フリップトップオーバーシール
製造の方法
以下のような無菌的充填方法によりラノラジンの静脈内用処方物を製造する。適当な容器中、必要量のデキストロース一水和物を最終バッチ重量の約７８％の注射用水（ＷＦＩ）に溶解した。攪拌を続けながら、必要量のラノラジンをデキストロース溶液に添加した。ラノラジンの溶解を促すために、０．１Ｎまたは１．０Ｎ ＨＣｌ溶液で溶液のｐＨを目標３．８８−３．９２に調整した。加えて、溶液を目標ｐＨ３．８８−３．９２にさらに調整するために１Ｎ ＮａＯＨを利用していてもよい。ラノラジンが溶解した後、バッチをＷＦＩで最終重量に調整した。製造過程の仕様が合致していることを確認したときに、ラノラジン処方物バルク溶液を２つの０．２μｍ滅菌フィルターを通す滅菌ろ過により滅菌した。続いて、滅菌ラノラジン処方物バルク溶液を滅菌ガラスバイアルに充填し、そして滅菌栓で無菌的に栓をした。次いで栓をされたバイアルを清浄なフリップトップアルミニウムオーバーシールで密封した。次いでバイアルを最終検査に通した。
【０１６８】
実施例３
ラノラジン注射の２０ｍＬ１型フリントバイアルを２０ｍＬ送達用に充填した（濃度２５ｍｇ／ｍＬ）。
組成：
ラノラジン ２５．０ｍｇ／ｍＬ
デキストロース一水和物 ３６．０ｍｇ／ｍＬ
塩酸 ｐＨ３．３−４．７に調整
注射用水 適量
容器／密封方式：
バイアル：１型チューブ、未処理、２０ｍＬ、２０ｍｍ仕上げ
栓：ゴム、２０ｍｍ、Ｗｅｓｔ４４３２／５０、グレーブチル
シール：アルミニウム、２０ｍｍ、ブルーフリップオフオーバーシール。
【０１６９】
製造の方法
最終バッチ重量の約９０％の注射用水（ＷＦＩ）を適当な容器に入れた。必要量の約９０−９５％の５Ｎ ＨＣｌを配合容器に添加する。攪拌を続けながら、必要量のラノラジンをゆっくりと添加し、続いてデキストロース一水和物をラノラジン溶液に添加する。ラノラジンを可溶化するために、５Ｎ ＨＣｌ溶液で溶液ｐＨを目標の３．９−４．１に調整する。続いてバッチをＷＦＩで最終重量に調整する。製造過程の仕様が合致していることを確認したときに、ラノラジン処方物バルク溶液を２つの余剰の０．２２μｍ滅菌フィルターを通すろ過により滅菌する。次いで滅菌ラノラジン処方物バルク溶液を２０ｍＬ滅菌／脱パイロジェン化されたガラスバイアルに充填し、そして無菌的に滅菌／脱パイロジェン化された栓で栓をする。栓をされたバイアルを清浄なフリップトップアルミニウムオーバーシールで密封する。密封されたバイアルを最後に有効な最終滅菌サイクルにより１２１．１℃で３０分間滅菌する。最終滅菌過程の後、バイアルを最終検査に通す。薬剤生成物を光から保護するために、バイアルを個々にダンボール箱に包装する。
【０１７０】
実施例４
糖尿病またはメタボリックシンドロームを有する非ＳＴ上昇型急性冠動脈症候群（ＮＳＴＥＡＣＳ）を示す患者
背景
非ＳＴ上昇型急性冠動脈症候群（ＮＳＴＥＡＣＳ）で入院した患者の臨床試験から得られたデータを評価して、また糖尿病および／またはメタボリックシンドロームを患うこれらの患者の有病率および転帰を決定した。患者を血糖パラメータの改善に関連しているラノラジンで処置する。米国特許出願公開第２００４／００６３７１７号として公開された米国特許出願第１０／４４３３１４号（その全てを本明細書中に参考として援用する）を参照されたい。
【０１７１】
方法
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６で無作為化された、ＮＳＴＥＡＣＳを示す６５６０人の患者をプラセボまたは抗虚血薬ラノラジン（これはまた血糖パラメータの改善に関連している）のいずれかで処置した。臨床追跡期間の中央値は１２か月であった。メタボリックシンドロームは以下のうちのいずれか３つを有するとして定義された：１）胴囲≧１０２ｃｍ（男性）および≧８８ｃｍ（女性）、２）トリグリセリド（ＴＧ）≧１５０ｍｇ／ｄＬまたはＴＧ上昇のための薬物処置、３）高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）＜４０ｍｇ／ｄＬ（男性）および＜５０ｍｇ／ｄＬ（女性）、またはＨＤＬ低下のための薬物処置、４）収縮期血圧（ＳＢＰ）≧１３０ｍｍＨｇもしくは拡張期血圧（ＤＢＰ）≧８５ｍｍＨｇまたは高血圧のための薬物処置、ならびに５）空腹時グルコース＞１００ｍｇ／ｄＬ。
【０１７２】
結果
無作為化時に全患者のうち２１９１人（３３．４％）が真性糖尿病（ＤＭ）と診断され、そして２６２８人（４０．１％）の患者がメタボリックシンドロームを有した。ＤＭおよびメタボリックシンドロームを有する患者が女性である可能性がより高く、そして冠動脈疾患が分かっており、そして発症時にＴＩＭＩリスクスコアが高かったが、ＮＳＴＥＭＩの診断指標を有する可能性は低かった（ＤＭに関して４４．８％対メタボリックシンドロームに関して５１．２％対診断なしに関して６２．８％、ｐ＜０．００１）。血行再建率は全群間で類似した（４０．４％対３９．７％対３７．４％、ｐ＝０．１１）。重症の再発性虚血、心筋梗塞および心血管死亡のリスクは、ＤＭを有する患者で最高リスク、続いてメタボリックシンドロームを有する患者、そして次にいずれもない患者で最低のリスクで段階的に増加した（図２）。
【０１７３】
結論
メタボリックシンドロームおよび糖尿病はＮＳＴＥＡＣＳを示す患者の中で一般的であり、そして心血管リスクを増大させる。
【０１７４】
実施例５
非ＳＴ上昇型急性冠動脈症候群で入院した患者におけるベースライン臨床リスクおよび連続ＥＣＧ（ＣＥＣＧ）モニタリングで検出されるような再発性虚血
背景
ＮＳＴＥＡＣＳに関するＴＩＭＩリスクスコア（ＴＲＳ）と連続ＥＣＧ（ＣＥＣＧ）モニタリングで検出される続発性虚血との間の関連性を評価し、そしてラノラジンがこの関係性に影響を及ぼすかどうかを決定する。
【０１７５】
方法
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６によりＮＳＴＥＡＣＳを示す６５６０人の患者を抗虚血薬ラノラジンまたはプラセボに無作為化した。臨床追跡期間の中央値は１２か月であった。無作為化のときに、３リードＣＥＣＧモニタリングを開始した（期間の中央値６．９日）。ＣＥＣＧにおける再発性虚血を、ベースラインからのＳＴ低下＞１ｍｍ、持続＞１分と定義した。ＴＲＳは提示する７つの特徴：１）年齢＞６５歳、２）心臓リスク因子＞３、３）確認された冠動脈疾患、４）最近の重症の狭心症、５）ＳＴ偏差＞０．５ｍｍ、６）心臓マーカー上昇、および７）アスピリン使用前歴；の合計として計算され、そして低（０−２）、中（３−４）、または高（＞４）リスクに分類される。
【０１７６】
結果
予備段階の結果により、全体で３０．９％が低リスク（ＴＲＳ０−２）であり、５２．３％が中リスクＴＲＳ（３−４）であり、そして１６．８％が高リスク（ＴＲＳ５−７）であったことが示される。１１９５／６２８８人（１９．０％）の患者においてＣＥＣＧで虚血が検出され、６１０人（９．７％）がエピソード＞２回を経験した。高ＴＲＳを有する患者はさらに任意の虚血エピソード（低ＴＲＳで１２．９％対中ＴＲＳで１８．７％対高ＴＲＳで３１．１％、ｐ＜０．００１）およびエピソード＞２回（５．３％対９．９％対１７．３％、ｐ＜０．００１）を経験する可能性がより高かった。図３を参照されたい。虚血を経験した患者のうち、高ＴＲＳの患者は虚血の全持続時間がより長かった（６３．４対１０５対１１８．５分）。各リスクカテゴリーのうち、ＣＥＣＧで検出された虚血は心血管転帰の悪化に関連した。
【０１７７】
結論
ＣＥＣＧで検出されるような再発性虚血はＴＲＳにより決定されるような高い臨床リスクを有する患者の中でさらに高頻度であった。類似のベースラインＴＲＳカテゴリーを有する患者の中でさえ、ＣＥＣＧでの再発性虚血の続発性の発症は長期間の心血管転帰の悪化に関連した。
【０１７８】
実施例６
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６の結果
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６研究の結果をここに提示する。
【０１７９】
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６研究は以下の表１にて示される登録を有した。
【０１８０】
表１
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６：登録
患者
２４８５人 東欧
２９７３人 西欧（イスラエルおよび南アフリカを含む）
１１０２人 北米
７２０人 アメリカ合衆国
３８２人 カナダ
研究期間
最初の患者無作為化：２００４年１０月８日
最後の患者完了：２００７年２月１４日
平均全追跡時間
プラセボ：３４７日
ラノラジン３４６日。
【０１８１】
研究の終わりに６５６０人の患者が無作為化されており、そして以下の表２にて示されるように従った。
【０１８２】
【表２】
６５６０人の患者に関するデモグラフィックス／ベースライン特徴を以下の表３に示す。
【０１８３】
【表３】
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６患者の心血管疾患歴は以下の表４、５および６である。
【０１８４】
【表４】
【０１８５】
【表５】
【０１８６】
【表６】
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６研究における患者は以下の表７に示されるＴＩＭＩリスク因子を有することが見出された。
【０１８７】
【表７】
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６研究における患者は以下の表８に示される適格指標事象を有することが見出された。
【０１８８】
【表８】
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６研究における患者に以下の表９に示されるようなＩＶ速度または最終経口用量（ｍｇ）でプラセボまたはラノラジンのいずれかのＩＶ、ＩＶ＋経口または経口投薬量を与えた。
【０１８９】
【表９】
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６研究に関する治療意図に基づく解析（ＩＴＴ）および安全性分析データを以下の表１０に示す。
【０１９０】
【表１０】
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６の主要有効性評価項目（ＩＴＴ）、無作為化から心血管死亡、心筋梗塞または再発性虚血の最初の発症までの時間のデータを以下の表１１（ならびに図４および５）に示す。
【０１９１】
【表１１】
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６の主な副次的有効性評価項目（ＩＴＴ）、無作為化から心血管死亡、心筋梗塞または重症の再発性虚血の最初の発症までの時間のデータを以下の表１２（ならびに図６および７）に示す。
【０１９２】
【表１２】
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６における副次的有効性評価項目（ＩＴＴ）の検定に関するｐ値を以下の表１３に示す。
【０１９３】
【表１３】
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６からの副次的有効性評価項目、無作為化から治療の失敗（心血管死亡、心筋虚血、再発性虚血、虚血に関するホルター陽性、新たな／悪化した心不全または早期＋ＥＴＴ）までの時間のデータを以下の表１４（ならびに図８および９）に示す。
【０１９４】
【表１４】
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６からの副次的有効性評価項目（ＩＴＴ）、３０日での心血管死亡、心筋梗塞、重症の再発性虚血の発生率、または虚血に関してホルター陽性のデータを以下の表１５に示す。
【０１９５】
【表１５】
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６副次的有効性評価項目（ＩＴＴ）、４か月での狭心症頻度スケールに関するシアトル狭心症質問票スコアを以下の表１６で示し、そして身体的制約スケールに関するスコアを以下の表１７で示す。
【０１９６】
【表１６】
【０１９７】
【表１７】
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６研究からの８か月、または早ければ最終の来診でのＥＴＴ（トレッドミル運動負荷試験）に関する運動持続時間データを以下の表１８に示す。
【０１９８】
【表１８】
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６からの無作為化と７２時間との間のホルターにおける虚血の全持続時間（分）に関するデータを以下の表１９に示す。
【０１９９】
【表１９】
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６からの無作為化から心血管死亡または心筋梗塞の最初の発症までの時間に関するデータを以下の表２０に示す。サブグループによるＣＶ死亡、ＭＩまたは再発性虚血の相対リスクに関しては図１０を参照されたい。サブグループによるＣＶ死亡、ＭＩまたは重症の再発性虚血の相対リスクに関しては図１１を参照されたい。サブグループによる治療の失敗の相対リスクに関しては図１２を参照されたい。
【０２００】
【表２０】
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６からの無作為化から任意の原因からの死亡までの時間に関する安全性評価項目データを以下の表２１に示す（無作為化から全ての原因の死亡までの時間に関しては図１３、および全ての原因の死亡に関する累積ハザード比に関しては図１４を参照されたい）。
【０２０１】
【表２１】
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６からの症状が確認された不整脈の発生率に関する安全性評価項目データを以下の表２２に示す。
【０２０２】
【表２２】
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６からの無作為化から死亡または心血管入院の最初の発生までの時間に関する安全性評価項目データ（投与された全患者）を以下の表２３に示す
【０２０３】
【表２３】
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６からの７日ホルターモニタリングの間の臨床上有意な不整脈の発生率に関する安全性評価項目データを以下の表２４に示す。
【０２０４】
【表２４】
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６からの有害事象の概要（安全性−投与された全患者）を以下の表２５に示す。
【０２０５】
【表２５】
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６からの有害事象の概要（発生率＞４％）に関するデータ（安全性−投与された全患者）を以下の表２６に示す。
【０２０６】
【表２６】
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６からの重症の有害事象（発生率≧１％）に関するデータ（安全性−投与された全患者）を以下の表２７に示す。
【０２０７】
【表２７】
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６研究におけるＨｂＡ１Ｃ≧７％を有する患者の比率を以下の表２８に示す（そして図１５を参照されたい）。
【０２０８】
【表２８】
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６研究の間の種々の時間にＨｂＡ１Ｃ≧７％を有する患者（糖尿病あり、または糖尿病なし）の比率を以下の表２９（および図１６）に示す。
【０２０９】
【表２９】
研究により、狭心症を含む心臓症状、および７％以上のグリコシル化ヘモグロビンレベルもまた有する患者がラノラジン投与時に双方の症状（すなわち心臓症状および糖尿病）に陽性に応答したと考えられる。
【０２１０】
実施例７
非ＳＴ上昇型急性冠動脈症候群を有する患者における再発性心血管事象に及ぼす新規抗虚血薬ラノラジンの影響
背景
標準的な治療を受けている非ＳＴ上昇型ＡＣＳの患者の長期間処置の間のラノラジンの有効性および安全性を決定する。非ＳＴ上昇型急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）は、心筋の酸素供給および要求における不均衡の原因となり得る複数の可能な病因を有する異質性の症状であり、細胞恒常性の崩壊および心筋細胞エネルギー貯蔵の枯渇を招く。抗血栓治療、冠血管血行再建およびその他の予防的治療の進歩にもかかわらず、この集団において、とりわけ真性糖尿病、ＳＴセグメント低下または高ＴＩＭＩリスクスコアのような高リスクの指標を有するものの中では再発性事象のリスクは依然高いままである。
【０２１１】
方法
２００４年１０月から２００６年５月の間に、ＮＳＴＥＡＣＳで入院した６５６０人の患者を新規抗虚血薬ラノラジンまたはプラセボに無作為化した。無作為化のときに、患者を１：１の比率でラノラジンまたはプラセボのいずれかに割り当てた（図１７参照）。薬物の静脈内送達を開始し、そして１時間にわたって２００ｍｇで静脈内に投与し、続いて８０ｍｇ／時で静脈内注入し、それをクレアチニンクリアランスの推定値＜３０ｍＬ／分の患者には４０ｍｇ／時まで減じ、そして１２から９６時間続けた。注入の完了時に被験薬物療法（ラノラジンＥＲまたは適合するプラセボ）を１０００ｍｇ１日２回の用量で研究の終わりまで続けた（約１２か月）。
【０２１２】
結果
主要評価項目はラノラジン群の６９６人（２１．８％）の患者およびプラセボ群の７５３人（２３．５％）の患者において発症した（ＨＲ ０．９２；９５％ＣＩ ０．８３−１．０２、Ｐ＝０．１１）。ラノラジンを割り当てた３３８人（１０．４％）の患者、およびプラセボに割り当てた３４３人（１０．５％）の患者において、心血管死亡またはＭＩの複合が発生した（ＨＲ ０．９９；９５％ＣＩ ０．８５−１．１５、Ｐ＝０．８７）。（図１８参照、主要評価項目のカプラン・マイヤー推定率［図１８Ａ、心血管死亡、ＭＩまたは再発性虚血］、心血管死亡またはＭＩ［図１８Ｂ］、および再発性虚血［図１８Ｃ］）。再発性虚血はラノラジン（１３．９％）において、プラセボ群と比較して有意に低減された（１６．１％；ＨＲ ０．８７；９５％ＣＩ ０．７６−０．９９、Ｐ＝０．０３０）。症状が実証された不整脈はラノラジン（３．０％）およびプラセボ（３．１％）群間で異ならなかった（Ｐ＝０．８４）。ラノラジンでの全死亡率はプラセボ群と比較して差異はなかった（ＨＲ ０．９９；９５％ＣＩ ０．８０−１．２２；Ｐ＝０．９１）（図１９参照、種々のサブグループでプラセボ群と比較した、ラノラジン群における主要評価項目に関するカプラン・マイヤー事象推定値率（１２か月）およびハザード比。アスタリスクを記されたこれらのサブグループはｐ＜０．０４９７レベルで有意であった。しかしながら、統計的な相互作用の決定的な証拠は示されない）。
【０２１３】
結論
ＡＣＳに関する標準的な処置に対するラノラジンの付加は主要な心血管事象を低減させるのに有意に有効ではなかった。確立された冠動脈疾患を有するこの広範な集団における好ましい全体的な安全性を伴って観察された再発性虚血の低減により、抗狭心症治療としてのラノラジンの使用を導くさらなる証拠が提供される。ラノラジンは無作為化後最初の７日間でのホルター記録により検出された不整脈の頻度の有意な低減に関連した。
【０２１４】
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６研究からのさらなる知見を付属書類Ｂで提示し、その全体は本明細書中に参考として援用される。
【０２１５】
実施例８
頻脈性不整脈の発生に及ぼす電気生理学的特性を有する新規抗狭心症薬ラノラジンの影響：ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６無作為化比較試験からの結果
背景
ラノラジンは心臓再分極の間の内向きのナトリウム流の遅延相を阻害し、結果的に細胞内ナトリウムおよびカルシウム過負荷を低減させることによると提唱される新規メカニズムにより、冠動脈疾患を有する患者における虚血を低減させる。細胞内カルシウムの増大により、機械的および電気的の双方の筋細胞興奮に至る。ＱＴｃ間隔の延長（２−５ミリ秒）にもかかわらず、ラノラジンは動物モデルにおける早期後脱分極のような不整脈誘発性の基質を低減させる。しかしながらラノラジンの潜在的な抗不整脈作用は未だにヒトにおいて評価されていなかった。
【０２１６】
方法
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６試験は非ＳＴ上昇型急性冠動脈症候群で入院した６５６０人の患者を標準的な医学療法に加えてラノラジンまたはプラセボに無作為化した。無作為化の後最初の７日間に連続ＥＣＧ（ホルター）記録を実施した。ラノラジンでのＱＴ間隔の延長は知られていたので、予め指定された一連の不整脈の分析が試験の主要な目的であった。ＴＩＭＩ ＥＣＧコアラボラトリーで心臓専門医により全ての不整脈が処置および転帰に対して盲検で評価された。
【０２１７】
結果
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６における６５６０人の患者のうち、６３５１人の患者（９７％）が不整脈分析に有効なホルター記録を有した。ラノラジンでの処置の結果、プラセボと比較して頻脈性不整脈の率が有意に低下した（以下の表の上半分で示す）。
【０２１８】
【数１１】
具体的には少数の患者が≧８拍持続する心室性不整脈のエピソード（１７５人［５．５％］対２７７人［８／７％］、ｐ＜０．００１）（図２０参照）、上室性頻脈（１４１３人［４３．２％］対１７５２人［５３．５％］、ｐ＜０．００１）または新たな心房細動発症（５５人［１．７％］対７５人［２．３％］、ｐ＝０．０９）を有した。加えて、休止≧３秒（９７人［３．１％］対１３６人［４．３％］、ｐ＝０．０１）および徐脈＜４５ｂｐｍはラノラジンで頻度が低かった（前記表の下半分で示す）。臨床で報告された突然の心臓死もまたラノラジンに割り付けられた群で数値的に低かった（５６対６５、ｐ＝０．４３）。
【０２１９】
結論
ナトリウム流の遅延相の阻害剤であるラノラジンは、ＡＣＳでの入院の後、最初の週の連続ＥＣＧモニタリングにより評価されるように抗不整脈効果を有すると思われる。
【０２２０】
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６における６５６０人の患者のうち、ＮＳＴ上昇型心筋梗塞後のｃＥＣＧモニタリングで検出された心室性頻脈性不整脈の発生率を以下の表に示す。
【０２２１】
【数１２】
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６試験における心室性頻脈の発生率を以下の表に示す。
【０２２２】
【数１３】
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６試験の患者のサブグループにおける＞８拍の心室性頻脈の発生を以下の２つの表に示す。
【０２２３】
【数１４】
実施例９
非ＳＴセグメント上昇型急性冠動脈症候群後の不整脈の発生に及ぼす電気生理学的特性を有する新規抗狭心症薬ラノラジンの影響：
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６無作為化臨床試験からの結果
背景
ラノラジンは心臓再分極の間の内向きのナトリウム流の遅延相を阻害し、結果的に細胞内ナトリウムおよびカルシウム過負荷を低減させることにより虚血を低減させる。細胞内カルシウムの増大により、機械的および電気的の双方の筋細胞興奮に至る。ラノラジンは不整脈誘発性の基質を低減させ、そして例えば動物モデルにおける早期後脱分極を誘発する。
【０２２４】
方法
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６試験は非ＳＴ上昇型急性冠動脈症候群で入院した６５６０人の患者を標準的な治療に加えてラノラジンまたはプラセボに無作為化した。無作為化の後、最初の７日間に連続ＥＣＧ（ｃＥＣＧまたはホルター）記録を実施した。コアラボラトリーにより処置および転帰に対して盲検で予め指定された不整脈の分析を評価した。
【０２２５】
結果
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６における６５６０人の患者のうち、６３５１人の患者（９７％）が不整脈分析に有効なｃＥＣＧ記録を有した。ラノラジンでの処置の結果、不整脈の率が有意に低下した。具体的にはより少数の患者が＞８拍持続する心室性頻脈のエピソード（１６６人［５．３％］対２６５人［８．３％］、ｐ＜０．００１）、上室性頻脈（１４１３人［４４．７％］対１７５２人［５５．０％］、ｐ＜０．００１）または新たな心房細動発症（５５人［１．７％］対７５人［２．４％］、ｐ＝０．０８）を有した。加えて、休止＞３秒もまたラノラジンで頻度が低かった（９７人［３．１％］対１３６人［４．３％］、ｐ＝０．０１）。
【０２２６】
結論
非ＳＴ上昇型急性冠動脈症候群で入院した６３００人を超える患者において、ラノラジンでの処置の結果、心室性頻脈、上室性頻脈および有意な心室休止の率の有意な低下に至った。
【０２２７】
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６研究からのさらなる知見を付属書類Ａで提示し、その全体は本明細書中に参考として援用される。
【０２２８】
実施例１０
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６無作為化比較試験における高血糖に及ぼすラノラジンの影響
背景
急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）における無作為化二重盲検プラセボ比較試験の一部として高血糖に及ぼすラノラジンの影響の予測評価。
【０２２９】
方法
ＨｂＡ１ｃ（％）および高血糖悪化の発症（ＨｂＡ１ｃ＞１％増大）までの時間を比較するために、ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６は非ＳＴ上昇型ＡＣＳ有する患者をラノラジンまたはプラセボに無作為化した。ＨｂＡ１ｃデータは最小二乗平均として報告される。「糖尿病」として分類された患者は無作為化の前または無作為化のときに糖尿病として診断されていた。「糖尿病なし」として分類された患者は無作為化の前または無作為化のときに糖尿病として診断されていなかった。「糖尿病なし」として特徴付けされた幾人かの患者が試験の間に「糖尿病」として診断されていることもあるが；しかしながらこれらの患者は図４Ｂでは依然「糖尿病なし」のカテゴリーに列挙されている。
【０２３０】
結果
連続測定された４３０６人の患者の中で、ラノラジンはプラセボと比較して４か月でＨｂＡ１ｃを有意に低減させた（５．９％対６．２％、ベースラインからの変化−０．３０対−０．０４、ｐ＝０．００１）。ラノラジンで処置されたＤＭを有する患者では、ＨｂＡ１ｃは７．２から６．８まで低下した（Δ−０．６４、ｐ＜０．００１、図２１Ａ参照）。このように、ＤＭを有する患者は、ラノラジンで処置した場合、プラセボに対して、４か月でＨｂＡ１ｃ＜７％を達成する可能性がさらに有意に高かった（５９％対４９％、ｐ＜０．００１）。加えて、追跡の１年までの高血糖の悪化はラノラジンで処置された糖尿病患者において可能性がより低かった（１４．２％対２０．６％；ＨＲ ０．６３；９５％ＣＩ ０．５１、０．７７、ｐ＜０．００１）。顕著には、無作為化またはベースラインでＤＭを有さない患者（空腹時グルコース＜１００ｍｇ／ｄＬおよびＨｂＡ１ｃ＜６％）では、新たな空腹時グルコース＞１１０ｍｇ／ｄＬまたはＨｂＡ１ｃ≧６％の発生率もまたラノラジンにより低減された（３１．８％対４１．２％；ＨＲ ０．６８；９５％ＣＩ ０．５３、０．８８；ｐ＝０．００３；図２１Ｂ参照）。ＤＭを有する患者において報告された低血糖は処置群間で類似した（３％対３％）。
【０２３１】
結論
ラノラジンはＤＭを有する患者におけるＨｂＡ１ｃを有意に改善し、そして以前に高血糖の証拠を有さなかったものにおけるＨｂＡ１ｃの新たな増大の発生率を低減させた。
【０２３２】
実施例１１
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６における非ＳＴ上昇型急性冠動脈症候群を有する女性におけるラノラジンの有効性および安全性
背景
心血管疾患の病理学的基盤、そしてしたがって医学療法に対する応答は女性と男性の間で異なり得る。先の研究では、性別に基づく処置の差異がラノラジンで観察され、女性において効果が減じられる可能性があった。加えて、非ＳＴ上昇型ＡＣＳ（ＮＳＴＥ ＡＣＳ）の後、女性が男性に類似するかまたは男性よりもさらに好ましい転帰を有し得ることが提唱されている。
【０２３３】
方法
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６研究では、ラノラジンまたはプラセボに無作為化されたＮＳＴＥ ＡＣＳを有する女性の特徴および臨床転帰を１年間にわたって研究した。
【０２３４】
結果
男性（Ｎ＝４２６９）と比較して、女性（Ｎ＝２２９１）は高齢であり、そして糖尿病、高血圧、心不全の既往および狭心症の既往の率が高かった（各々に関してＰ＜０．００１）。発症時に、女性は男性よりもＳＴ低下≧０．１ｍＶ（４０．９対３２．０％、Ｐ＜０．００１）およびＢＮＰ上昇（４７．０対４０．２％、Ｐ＜０．００１）を有する可能性がさらに高く、また女性が心外膜ＣＡＤ（血管造影図で狭窄なし：１９．４対８．６％、Ｐ＜０．００１）またはトロポニン上昇（５７．１対６８．９％、Ｐ＜０．００１）の証拠を有する可能性は低かった。これらの差異にかかわらず、女性および男性はＣＶ死亡、ＭＩまたは再発性虚血の主要評価項目に関してリスクは類似していた（調整ＨＲ（女性：男性）１．０６、９５％ＣＩ ０．９６−１．１８）。全体的な研究分析では主な心血管評価項目では影響はなかったが、予備解析によりラノラジンの抗狭心症効果に関する証拠が提供された。ラノラジンでの処置は女性における再発性虚血の低減により推進される狭心症の悪化の有意な低減に関連した（１年発生率３．９対６．８％、ＨＲ ０．６１、９５％ＣＩ ０．４２−０．８９、Ｐ＝０．０１）（図２２参照）。症状が実証された不整脈ではラノラジン対プラセボで処置された女性において差異は観察されなかった（２．６対２．６％、Ｐ＝０．９５）。
【０２３５】
結論
ＡＣＳに一致する臨床症候群を有する女性は男性よりも閉塞性心外膜ＣＡＤを有する可能性が低かったが、再発性虚血を含むＣＶ事象のリスクは類似した。
【０２３６】
実施例１２
心筋トロポニンＩに関する新しい超感受性アッセイを用いた心筋トロポニンの低レベルの上昇の予後的意味：
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６試験からの結果
背景
現在の推奨は、対照集団の９９パーセンタイルでのトロポニンに関するカットポイントを用いて心筋梗塞（ＭＩ）を定義する。新しいさらに感受性の高いアッセイの利用により、ますます低濃度のトロポニンの検出が可能になっており、かかる非常に低レベルの増大の臨床的関連性に関して問題が提起されている。
【０２３７】
方法
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６試験でラノラジンまたはプラセボに無作為化された非ＳＴ上昇型急性冠動脈症候群（ＮＳＴＥ−ＡＣＳ）が疑われる４５１３人の患者においてベースラインで近頃利用可能になった新世代アッセイ（ＴｎＩ−Ｕｌｔｒａ、Ｓｉｅｍｅｎｓ
Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）を用いて血清心筋トロポニンＩ（ｃＴｎＩ）レベルを測定した。９９パーセンタイル（０．０４μｇ／Ｌ）の決定限界、およびＣＫ−ＭＢ（１．５ｍｇ／ｍＬ）に相対したＷＨＯカットポイントを用いて患者を階層化した。
【０２３８】
結果
ｃＴｎＩベースライン濃度≧０．０４μｇ／Ｌ（Ｎ＝２９２４）を有する患者は陰性のｃＴｎＩ結果を有する患者よりも３０日での死亡／ＭＩで高リスクであった（６．１対２．０％、ｐ＜０．００１）。ＮＳＴＥ−ＡＣＳに関するＴＩＭＩリスクスコアの全てのその他のエレメントに関して調整した後、ベースラインｃＴｎＩ≧０．０４μｇ／Ｌは３０日での死亡／ＭＩで３．０倍の高リスクに関連した（９５％ＣＩ ２．０−４．４、ｐ＜０．００１）。さらに、新しい新世代アッセイで検出可能な非常に低レベルのｃＴｎＩ増大（０．０４−＜０．１μｇ／Ｌ）を伴うこれらの患者は、上昇のない患者よりも３０日での死亡／ＭＩで有意に高リスクであり（５．０対２．０％、ｐ＝０．００１）、そしてｃＴｎＩ≧０．１μｇ／Ｌである患者よりもやや低い（６．２％）。この有意な関係は１年間持続した（図２３参照）。ｃＴｎＩの上昇を伴う患者と伴わない患者との間で、プラセボと比較してラノラジンの効果における異質性に関する証拠はなかった。
【０２３９】
結論
新しい高度に感受性のアッセイを用いてｃＴｎＩにおける低レベルの増大により、死亡またはＭＩのリスクが有意に増大した患者を同定する。これらの知見はＭＩを定義するＡＨＡ／ＡＣＣ推奨の現代の進化、およびＮＳＴＥ−ＡＣＳが疑われる高リスク患者の同定における新しいさらに感受性の高いアッセイの価値の上昇を支持する。
【０２４０】
実施例１３
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６試験における非ＳＴ上昇型急性冠動脈症候群を有する患者におけるベースライン臨床リスクおよび連続ＥＣＧ（ＣＥＣＧ）モニタリングで検出されるような再発性虚血
背景
本研究はＮＳＴＥＡＣＳ（ＵＳ／ＮＳＴＥＭＩ）に関するＴＩＭＩリスクスコア（ＴＲＳ）とＣＥＣＧモニタリングで検出された続発性虚血との間の関連性を評価した。
【０２４１】
方法
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６研究はＮＳＴＥＡＣＳを有する６５６０人の患者を抗虚血薬ラノラジンまたはプラセボに無作為化した。臨床追跡期間の中央値はおよそ１２か月であった。無作為化のときに、３リードＣＥＣＧモニタリングを開始した（中央値６．９日間）。再発性虚血はＣＥＣＧで、ＳＴ低下≧１ｍｍ、持続≧１分間として定義された。ＴＲＳは提示する７つの特徴（年齢≧６５歳、心臓リスク因子≧３、実証されたＣＡＤ、最近の重症の狭心症、ＳＴ偏差≧５ｍｍ、心臓マーカー上昇、ＡＳＡ使用の前歴）の合計として計算され、そして低（０−２）、中（３−４）または高（＞４）として分類された。
【０２４２】
結果
全部で３０．２％の患者が低リスク（ＴＲＳ０−２）、５２．５％が中リスクＴＲＳ（３−４）、そして１７．３％が高リスク（ＴＲＳ５−７）であった。１２３９人／６３５５人（１９．５％）の患者においてＣＥＣＧで虚血が検出され、６３３人（１０．０％）がエピソード＞２回を経験した。高ＴＲＳの患者は任意の虚血エピソード（低ＴＲＳで１３．５％対、中ＴＲＳで１９．１％、対高ＴＲＳで３１．１％、ｐ＜０．００１）およびエピソード＞２回（５．５％対１０．１％対１７．３％、ｐ＜０．００１）を経験する可能性がさらに高かった。虚血を経験した患者の中で高ＴＲＳを有したものは虚血の全持続時間が長かった（６６．５対１０２．３対１１５．５分、ｐ＜０．００１）。全体および各ＴＲＳリスクカテゴリー内で、ＣＥＣＧで検出された虚血はＣＶ転帰の悪化に関連した（図２４参照）。
【０２４３】
結論
ＣＥＣＧで検出された再発性虚血は、ＴＲＳにより決定されるような高い臨床リスクを有する患者の中でさらに頻度が高かった。ＴＲＳによる類似のベースラインリスクを有する患者の中でさえ、ＣＥＣＧでの続発性再発性虚血が長期間心血管結果の悪化に関連した。
【０２４４】
実施例１４
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６試験でラノラジンは非ＳＴ上昇型ＡＣＳを有する患者において連続ＥＣＧ（ホルター）で検出されるような虚血を低減させる
背景
非ＳＴＥＡＣＳのための入院の後の再発性虚血は一般的であり、そして不良転帰に関連する。慢性ＣＡＤを有する患者では、新規抗狭心症薬ラノラジンは症状を改善し、そしてストレス試験の間のＳＴ低下までの時間を遅延させる。連続ＥＣＧ（ＣＥＣＧ）モニタリングは再発性虚血の感受性の高いマーカーである。
【０２４５】
方法
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６試験では、ＮＳＴＥＡＣＳで入院した６５６０人の患者をラノラジンまたはプラセボに無作為化した。無作為化のときに、６３５５人の患者（９９％）が３リードＣＥＣＧモニタリングを開始した（持続時間の中央値６．９日間）。ＣＥＣＧ主要評価項目はベースラインからのＳＴ低下≧１ｍｍ、持続≧１分、発症時の心拍数＜１００ｂｐｍの率であった。ＳＴ低下≧０．５ｍｍを用いて予備解析をも実施した。
【０２４６】
結果
ラノラジンはプラセボと比較して全７日間の記録を通してＣＥＣＧ主要評価項目の率を低減させなかった（１９．２対２０．５％、ＲＲ ０．０３、ｐ＝０．１８）が、無作為化後＞７２時間の事象を低減させた（１１．６対１３．６％、ＲＲ ０．８６、ｐ＝０．０２）。しかしながら低虚血閾値０．５ｍｍを用いた場合、ラノラジンは事象を低減させた（２２．９対２５．１、ＲＲ ０．９１、ｐ＝０．０３９）。この効果は虚血発症時のＨＲにかかわらず一致したが、低減はＨＲの上昇でさらに顕著であると思われた（図２５参照）。
【０２４７】
結論
新規抗狭心症薬ラノラジンは、虚血に関してさらに感受性の高いＥＣＧカットポイントを用いてＮＳＴＥＡＣＳを有する患者においてＣＥＣＧにより検出されるような、とりわけ無作為化の後数日間の虚血の率、およびＨＲ増大で開始したエピソードを低減させるようであった。これはラノラジンの最大抗狭心症効果が「要求関連」の虚血を減じることになり得ることを示唆している。
実施例１５
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６試験で一次経皮冠動脈インターベンションを行っている急性冠動脈症候群の患者における心室性頻脈に及ぼすラノラジンの効果
序論：
経皮冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）後の心室性頻脈性不整脈の発生率は低いが、一層悪い臨床転帰と関連している。無作為化の第１週のうちにＰＣＩを行った非ＳＴ上昇型急性冠動脈症候群（ＮＳＴＥ−ＡＣＳ）で入院した患者における心室性頻脈（ＶＴ）の発生に及ぼすラノラジン（ＲＡＮ）の効果を決定した。
方法：
ＭＥＲＬＩＮ−ＴＩＭＩ３６試験は６５６０人の患者を、早期に侵襲的または保存的医学計画が計画されたかどうかに従って階層化されたＲＡＮまたはプラセボ（ＰＬＡ）に無作為化した。標的ＲＡＮ用量は１０００ｍｇ １日２回であり、そして研究者の裁量で用量を下方設定できる。無作為化の後、最初の７日間に連続ホルターモニタリングを実施した。ＰＣＩの開始から少なくとも２時間の評価可能なホルターデータを有する患者（ＲＡＮ＝７３７、ＰＬＡ＝７５４）、またはＰＣＩの開始から１時間内にホルターを再開した場合、少なくとも１時間の評価可能なホルターデータを有する患者をこのポストホック分析に含めた。ＰＣＩ後の非持続型ＶＴエピソード（≧１００ｂｐｍ 少なくとも８拍持続するが、＜３０秒）の発生を、一般的な関連性についてＣｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｚｅｌ検定を用いて比較して、早期侵襲的計画に関する意図により階層化した。
結果：
ＰＣＩの開始から２時間内にＶＴ≧８拍の少なくとも１回のエピソードを有した患者はＲＡＮではＰＬＡと比較して有意に少なかった（１．１％対２．７％、ｐ＝０．０２６）。およそ１年の代表値追跡の間、心血管死亡（ＣＶＤ）および突然の心臓死（ＳＣＤ）の発生率もまたＲＡＮ処置患者ではＰＬＡ処置患者と比較して低かった（ＣＶＤ：０．９％対２．９％、ｐ＝０．００６；ＳＣＤ：０．１％対１．２％、ｐ＝０．０１２）。３０日間内にＣＶＤおよびＳＣＤの発生に関して類似の傾向が観察された（ＣＶＤ：ＲＡＮ ０．５％対ＰＬＡ １．２％、ｐ＝０．１８；ＳＣＤ：ＲＡＮ ０．１％対ＰＬＡ ０．４％、ｐ＝０．３３）。
【数１６】
結論：
ＰＣＩを行っているＮＳＴＥ−ＡＣＳ患者では、ＲＡＮはＶＴ≧８拍、ＣＶＤおよびＳＣＤの発生を有意に低減した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
冠動脈インターベンションの前にラノラジンを含む医薬組成物を投与することを含む、患者における冠動脈インターベンションに関連する不整脈を低減させるための方法。
【請求項２】
前記ラノラジンが静脈内用処方物として投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記冠動脈インターベンションが経皮冠動脈インターベンションである請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記経皮冠動脈インターベンションが経皮経管冠動脈形成術、ステントの移植、ペースメーカー、バルブ、その他の冠血管装置および冠動脈バイパスグラフト手術からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記インターベンションの完了後少なくとも約２時間ラノラジンの静脈内投与が続けられる、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
溶液１ミリリットルあたり約１．５ｍｇから約３．０ｍｇのラノラジンを含むＩＶラノラジン溶液を前記患者に投与する、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記ラノラジンが経口投薬形態として投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記ラノラジンが徐放処方物として投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記ラノラジンが即時放出処方物として投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記ラノラジンが、即時放出および徐放の双方の側面を有する処方物で投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記徐放処方物が５５０から７５００ｎｇ塩基／ｍＬの間のラノラジンの血漿レベルを２４時間にわたって提供する、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記ラノラジンが薬学的に許容される塩の形態である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記薬学的に許容される塩が二塩酸塩である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ラノラジンが遊離塩基の形態である、請求項１に記載の方法。
【請求項１】
冠動脈インターベンションの前にラノラジンを含む医薬組成物を投与することを含む、患者における冠動脈インターベンションに関連する不整脈を低減させるための方法。
【請求項２】
前記ラノラジンが静脈内用処方物として投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記冠動脈インターベンションが経皮冠動脈インターベンションである請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記経皮冠動脈インターベンションが経皮経管冠動脈形成術、ステントの移植、ペースメーカー、バルブ、その他の冠血管装置および冠動脈バイパスグラフト手術からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記インターベンションの完了後少なくとも約２時間ラノラジンの静脈内投与が続けられる、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
溶液１ミリリットルあたり約１．５ｍｇから約３．０ｍｇのラノラジンを含むＩＶラノラジン溶液を前記患者に投与する、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記ラノラジンが経口投薬形態として投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記ラノラジンが徐放処方物として投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記ラノラジンが即時放出処方物として投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記ラノラジンが、即時放出および徐放の双方の側面を有する処方物で投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記徐放処方物が５５０から７５００ｎｇ塩基／ｍＬの間のラノラジンの血漿レベルを２４時間にわたって提供する、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記ラノラジンが薬学的に許容される塩の形態である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記薬学的に許容される塩が二塩酸塩である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ラノラジンが遊離塩基の形態である、請求項１に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８Ａ】
【図１８Ｂ】
【図１８Ｃ】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８Ａ】
【図１８Ｂ】
【図１８Ｃ】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【公表番号】特表２０１１−５１１８４４（Ｐ２０１１−５１１８４４Ａ）
【公表日】平成２３年４月１４日（２０１１．４．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５４６８９７（Ｐ２０１０−５４６８９７）
【出願日】平成２１年２月１２日（２００９．２．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３３９５０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１０２８８６
【国際公開日】平成２１年８月２０日（２００９．８．２０）
【出願人】（５０００２９４２０）ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド (141)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年４月１４日（２０１１．４．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年２月１２日（２００９．２．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３３９５０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１０２８８６
【国際公開日】平成２１年８月２０日（２００９．８．２０）
【出願人】（５０００２９４２０）ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド (141)
【Ｆターム（参考）】
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