性機能不全治療剤
【課題】性機能不全治療剤の提供。
【解決手段】α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−イソキサゾール−４−プロピオン酸（「ＡＭＰＡ」）受容体の刺激作用を増強する化合物を含み、前記化合物が７−クロロ−３−メチル−３−４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジンＳ，Ｓ，ジオキシドおよび下記式を有する化合物から成る群より選択される化合物である性機能不全治療剤。
上記、１，２，４−ベンゾチアジアジン骨格を有する化合物群からなる性機能不全治療剤。
【解決手段】α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−イソキサゾール−４−プロピオン酸（「ＡＭＰＡ」）受容体の刺激作用を増強する化合物を含み、前記化合物が７−クロロ−３−メチル−３−４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジンＳ，Ｓ，ジオキシドおよび下記式を有する化合物から成る群より選択される化合物である性機能不全治療剤。
上記、１，２，４−ベンゾチアジアジン骨格を有する化合物群からなる性機能不全治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類特にヒトの男性における性機能不全を治療するための性機能不全治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＤＳＭ−ＩＩＩＲは、性的反応に４つの相（欲求、興奮、オルガスム、消散）を定義している。これら相のいずれかの抑制が集合的に「性機能不全」として知られている。男性における性機能不全は具体的には、陰茎の勃起維持の不能（男性勃起異常症またはインポテンツ）、射精不能および／またはオルガスム経験不能を含んでいる。
【０００３】
ＤＳＭ−ＩＩＩ−Ｒ（２９２ページ）によると、若年成人男性の８％が男性勃起異常症を有している。総人口の２０％が性欲低下異常症を有すると推定されている。
【０００４】
男性の性機能不全は１つまたは複数の原因による可能性がある。
【０００５】
男性勃起異常症の患者の約４０％から約６０％は陰茎に血液を供給する動脈の動脈硬化を伴っている（「動脈性」または「動脈硬化性」機能不全）。陰茎の静脈からの漏出により、勃起に十分な圧力を得ることも維持することもできない患者もいる。
【０００６】
神経障害（例えば、手術または骨盤損傷などに起因する陰茎に影響する神経系の神経損傷）に伴う「神経原性」性機能不全はインポテンツ患者の約１０％から１５％を占める。
【０００７】
例えば、明らかな身体的障害および器質的障害を伴うことのない、例えば不安や抑鬱から生じる心理学的または「心因性」機能不全はインポテンツ患者の約１５％から２０％を占める。これらの症例には、明らかな病状を全く伴わずに生じる年齢に関係する性的減退が含まれる。
【０００８】
勃起不全は、血圧を低下させるために高血圧患者に投与するベータ・遮断薬および抑鬱や不安の治療のために投与する薬物などのある種の薬物の副作用の場合がある。過剰なアルコール摂取は勃起不全の原因となる。これらの形の性機能不全は神経原性または心因性の機能不全のサブセットとみなすことができる。
【０００９】
大部分の患者では、臨床的にはホルモンおよび一次構造（解剖学的）の欠陥は認められない。この一般的な形のインポテンツの発現率は通常、加齢と共に上昇する。４５歳以下の成人男性の約１２％、６０歳の男性の約２０％、７５歳の男性の約５５％が性交困難を経験している。
【００１０】
性機能不全には多くの治療法が利用できる。これらの治療法には、外科的治療法（例えば、陰茎インプラント）、薬理学的治療法、心因性機能不全の場合には心理カウンセリングが含まれる。例えば、３月２１日付けのＬａｒａｇｈの米国特許第５，３９９，５８１号、１９９５年８月８日付けのＦｉｓｃｈｅｒの米国特許第５，４３９，００７号、１９９５年９月５日付けのＧｅｒｓｔｅｎｂｅｒｇ他の米国特許第５，４４７，９１２号、１９９５年９月１９日付のＢｅｌｌａｍｙの米国特許第５，４５１，６０９号およびこれらの特許に引用されている参考文献を参照のこと。
【００１１】
これらの公表されている薬理学的治療方法は主として末梢神経系の反応を標的としたものである。これらの方法の成功は限られており、重篤な副作用の可能性がある。
【００１２】
テストステロンはラットおよびヒトを含む種々の哺乳類で性行動を調節するのに有効であることが示されている。例えば、Ｓｍｌｔｈ他（１９９２）、Ｈｏｒｍｏｎｅｓ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｕｒ ２６：１１０−１３５（ラット）およびＣａｒａｎｉ他（１９９０）、Ａｒｃｈ．Ｓｅｘ．Ｂｅｈａｖ．１９：２２３−２３４（ヒト）を参照のこと。しかし、ステロイド療法は攻撃性などの望ましくない行動を引き起こす可能性がある。
【００１３】
モキシシリト（ＩＣＡＶＥＸ）（１９９５年９月１９日付のＢｅｌｌａｍｙの米国特許第５，４５１，６０９号）、平滑筋弛緩性パパベリン、または非特異的遮断薬およびフェノキシベンザミン降圧剤を陰茎海綿体に注射すると、膣に挿入するのに十分な勃起が生じることが報告されている。機能不全が心因性または神経原性であり、重篤な動脈硬化を持たない患者には、パパベリンが有効である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
重篤な動脈硬化が機能不全の原因ではない場合、α−アドレナリン・遮断薬であるフェントラミンを海綿体内に注射すると膣に挿入するのに十分な勃起が生じる。その結果生じた勃起の持続時間は、パパベリンまたはフェノキシベンザミンの海綿体内注射により誘導された勃起に比べ有意に短かい。この持続時間は、満足な性的関係が困難であるまたは不可能であるほど短いことが多い。
【００１５】
神経ペプチドである血管作動性腸管ペプチド（ＶＩＰ）は正常な男性（すなわち、勃起不全に罹患していない男性）で勃起に関係すると考えられている。ＶＩＰを正常男性の海綿体内に注射すると、性的刺激を与えることなしに、陰茎は軽度に腫脹する（軽度の腫脹状態）が、勃起は起こらない。視覚的な性的刺激または振動による性的刺激またはその両者を与え、さらに少量のＶＩＰを正常男性の海綿体に注射すると、完全な勃起が促進される（Ｗａｇｎｅｒ他（１９８７）Ｗｏｒｌｄ Ｊ．Ｕｒｏｌ．５：１７１−１７２）参照）。ＶＩＰは単独でも、性的刺激と併用しても、重篤な動脈硬化症に起因するインポテンツを有する男性では勃起を誘発しない。
【００１６】
このような侵襲的治療法では、患者は大きな目的意識を持つことやこの治療法に専心することを求められ、実際には性的活動性が促進されるよりも、妨害される可能性があることは容易に理解されよう。海綿体内注射は注射後に熱感を伴うことが多い。さらに、パパベリンまたはフェノキシベンザミンは、２時間から３時間、ときには２４時間以上にわたる持続的な勃起であるプリアピスムを生じさせる可能性がある。プリアピスムはこれらの薬物による勃起不全治療の重大な副作用である。一部の男性が経験する可能性のある困惑以上に、プリアピスムは疼痛を有することが多く、勃起組織を非可逆的に損傷する可能性があり、緩和させるためには、出血またはアドレナリンなどの交感神経作用性薬物の注射などの薬理学的介入を必要とする。パパベリンの反復使用により広範な海綿体内繊維症が生じることが示されている。
【００１７】
要約すると、性機能不全は広く浸透している問題ではあるが、この障害を治療するために利用できる満足な方法はほとんどない。従って、本発明の目的は、性機能不全を治療するための方法および組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、男性の性機能不全はグルタミン酸作動性の神経伝達を増強する化合物で治療できるという発見に基づくものである。本発明は、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−イソキサゾール−４−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体の天然リガンドの刺激作用を増強（ｕｐ−ｍｏｄｕｌａｔｅ）することにより、治療を必要とする対象における性機能不全を治療するための方法、組成物およびキットを含む。
【００１９】
本発明では、多くのグルタミン酸作動性増強剤、例えば、７−クロロ−３−メチル−３−４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジンＳ，Ｓ，ジオキシドおよび下記式(II）に示される化合物からなる群から選択された化合物を有効量、対象に投与することを含む。
【化１】
式(II)中、Ｒ21はＨ、ハロおよびＣＦ3からなる群より選択される構成要素であり、Ｒ22とＲ23はいずれもＨであるか、または両者が結合して環の頂点３と４を橋かけする二重結合を形成し、Ｒ24はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、Ｐｈ、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2ＳＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2Ｘ、ＣＨＸ2、ＣＨ2ＳＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＳＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2および
【化２】
から成る群より選択される構成要素であって、ここでＰｈはフェニル、Ｘはハロであり、ならびに、Ｒ25はＨとＣ1−Ｃ6アルキルから成る群より選択される構成要素である。
【００２０】
全身投与の一般的な用量は、１回の投与で対象の体重１ｋｇ当たり数ミリグラムから数デシグラムの範囲でありうる。好ましくは、使用するグルタミン酸作動性薬物は迅速に作用を開始し、半減期が短い（９０分以下）。
【００２１】
ある種の実施態様では、実質的に心因性の原因を有する性機能不全の治療方法が提供される。好ましくは、ヒトの患者は、その他の病理解剖学的な徴候を随伴しない、性的快感、覚醒、欲望の低下、加齢による性欲減退を有する患者または勃起および／またはオルガスムに到達することが困難な患者である。本発明の方法は、主として心因性の性機能不全を有するオスの哺乳類で、挿入潜時および射精潜時を短縮し、膣への挿入に十分な勃起を促進する。しかし、これらの方法は、性機能不全が一部神経原性であるまたは末梢疾患に起因するヒトの心因性症状の治療にも有効である。これらの方法は、有効量のグルタミン酸作動性化合物を含有する生理学的に許容される組成物を男性に投与し、男性を性的に刺激することを含む。
【００２２】
調節した用量で投与するために処方した錠剤またはアンプルまたは他の好適な包装手段の形で組成物を含有するキットも提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
性的行動は一般に、覚醒（興奮）、求愛ディスプレー、性愛手技、性交、オルガスムおよび消散を含んでいる。これらの全ては神経回路およびホルモン回路の影響を受けている。神経回路には中枢神経系成分および末梢神経系成分が含まれる。
【００２４】
男性の性的活動のレパートリーの２つの主要な要素は勃起と射精である。第一の要素である勃起は副交感神経系により媒介されると考えられている。脊髄からのコリン作動性のインパルスにより陰茎の動脈が拡張し、静脈が収縮する。陰茎の勃起組織中の動脈血は、陰茎からの血液の流出を阻止する静脈の収縮により生じる高い圧力下で増加する。第二の要素である射精は交感神経系で媒介されると考えられている。陰茎の知覚神経は知覚インパルスを脊髄に送ることにより性的刺激に反応する。脊髄はこれらのインパルスを処理した後、交感神経インパルスを男性の生殖器官に送り、生殖器官を収縮させる。この収縮の結果、尿道内部に精子と前立腺液が充填される。これに対応する尿道内の圧力の上昇により圧力受容体が刺激され、圧力受容休は脊髄にインパルスを送る。次いで、コリン作動性インパルスが脊髄から陰茎に送られ、勃起組織周囲の骨格筋が刺激されて収縮し、尿道内部からの精子の射精を起こす。
【００２５】
男性の性機能不全を治療するための既存の方法は一般にホルモンを含み、脳の機能を低下させる。性的療法の非常に最近の活動は末梢神経系（ＰＮＳ）を標的としているが、主として、末梢神経系がよく理解されていることに起因する。これらの方法では臨床的に限られた成功しか達成されていない。
【００２６】
性的パフォーマンスが低下する多くの場合に中枢神経系（ＣＮＳ）が非常に関与していることが示されている。例えば、性行動への線条体複合体（中隔側坐核）および前部皮質の関与が報告されている（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ他、１９９１）。
【００２７】
これらなどの前頭部構造における大部分の興奮性神経伝達はグルタミン酸を介して起こる。ＣＮＳのグルタミン酸作動性受容体の大部分はＡＭＰＡ受容体である。残部はＮＭＤＡ受容体である。Ｊｏｎａｓ，Ｐ、１９９３、Ｅｘｓ、６６：６１−７６、Ｚｏｒｕｍｓｋｙ他、１９９３、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、５９：１４５−１６２、およびＯｒｒｅｇｏ他、１９９３、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、５６：５３９−５５５参照のこと。
【００２８】
「ＡＭＰＡ型」グルタミン酸受容休の増強を介した中枢（脳）のグルタミン酸作動性の伝達の促進は、簡単な回路よりも複雑な多シナプス性回路に対して大きな影響を与え（Ｓｉｒｖｉｏ他、１９９５）、従って、脳の下部のネットワーク機能よりも新皮質で見られるネットワーク機能をより促進すると予想されている。この観点から、ＡＭＰＡ受容体に対する中枢神経作用性増強剤は、下部の脳の内臓に対する活性を余り変化させることなく、性的相互作用を含む同化行動の皮質成分を強化すべきである。
【００２９】
本発明のグルタミン酸作動性増強剤は性的興味（リビドー、欲求）と性的機能（覚醒、性交、オルガスム）の両者の基礎となるＣＮＳ経路をその標的の１つとしている。簡単に述べると、刺激を受けたシナプス前ニューロンがグルタミン酸などの神経伝達物質をシナプス間隙に放出する。この神経伝達物質はシナプス後ニューロン上の受容体と結合する。リガンドー受容体複合体が形成されると、イオン・チャンネルが開き、イオンはシナプス後ニューロンの神経形質膜を横切ることができる。イオンの正味流出がある閾値レベルを超えると、シナプス後ニューロンが刺激される。
【００３０】
本発明の化合物は主として、神経の活性化を直接刺激することによるのではなく、グルタミン酸作動性受容体を含むニューロンにおける神経の活性化および伝達を増強（「アロステリックなモジュレーション」）することにより作用する。
【００３１】
これらの化合物はグルタミン酸結合部位以外の部位でグルタミン酸受容体と結合するが、このような結合はそれ自体で、イオンの流出を生じることはない。しかし、本発明のグルタミン酸作動性化合物と既に結合しているグルタミン酸受容体にグルタミン酸分子が結合すると、その後のイオンの流出がより長時間続く。従って、本発明で使用する化合物の存在下では、結合した化合物を含まないシナプス後ニューロンに比べて、シナプス後ニューロンは非常に低濃度のグルタミン酸で活性化される。
【００３２】
Ａ．定義
特記しない限り、本明細書で使用するすべての専門用語および科学用語は、本発明の属する分野の当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載の方法および材料と同様または同等の方法および材料を使用して本発明を実施または検査することが出来るが、好ましい方法および材料を示す。本発明では、下記の用語は次のように定義する。
【００３３】
「シアノ」はＣＮ基を意味する。
【００３４】
「ハロゲン」または「ハロ」はフッ素、臭素、塩素およびヨウ素原子を意味する。
【００３５】
「ヒドロキシ」はＯＨ基を意味する。
【００３６】
「チオール」または「メルカプト」はＳＨ基を意味する。
【００３７】
「スルファモイル」はＳＯ2ＮＨ2を意味する。
【００３８】
「アルキル」は環状、枝状または直鎖状の炭素原子数１個から８個のアルキルを意味する。「アルキル」という用語は置換アルキル基および未置換アルキル基の両者を含む。この用語の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル（または２−メチルプロピル）、シクロプロピルメチル、シクロヘキシル、ｉ−アミル、ｎ−アミルおよびヘキシルも含まれる。置換アルキルとは、アリール、アシル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミド、アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、チオアルキル、メルカプトなどの１つ以上の官能基を含む上記のアルキルを意味する。これらの官能基は低級アルキル部分のどの炭素原子に結合してもよい。「低級アルキル」とは、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり、Ｃ1−Ｃ4アルキルがより好ましい。
【００３９】
「環状アルキル」とは、シクロヘキシルなどの単環式アルキルおよび［３．３．０］ビシクロオクタンおよび［２．２．１］ビシクロヘプタンなどの二環式アルキルの両者を含む。
【００４０】
「フルオロアルキル」とは、全てのまたは一部の水素がフッ素で置換されている上記のアルキルである（例えば、−ＣＦ3または−ＣＦ2ＣＦ3）。
【００４１】
「アリール」または「アル」とは、単環または融合、共有結合、またはエチレン部分またはメチレン部分などの一般的な基に結合した複数の環であってよい芳香族置換基を意味する。芳香環は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ジフェニルメチル、２，２−ジフェニル−１−エチル、チエニル、ピリジルおよびキノキサリルなどのヘテロ原子を含むことができる。「アリール」または「アル」は置換アリール基および未置換アリール基を含む。置換される場合には、アリール基はハロゲン原子またはヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシ、フェノキシ、フルオロアルキルなどで置換されてよい。さらに、アリール基は、水素原子が占有するアリール基の任意の位置で他の部分に結合することができる（例えば、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル）。
【００４２】
「アルコキシ」という用語はＯＲ基を意味し、式中、Ｒは下記に定義の低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アラルキルまたは置換アラルキルである。
【００４３】
「アシル」という用語はＣ（Ｏ）Ｒ基を意味し、式中、Ｒはアルキル、置換アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、アミノおよびアルキルチオである。
【００４４】
「炭素環部分」は、全ての環の頂点が炭素原子である環構造を示している。この用語は、単環式構造および融合した環構造の両者を含んでいる。芳香族炭素環部分の例はフェニルおよびナフチルである。
【００４５】
「複素環部分」は、１つ以上の環の頂点が炭素原子以外の原子であり、その他が炭素原子である環構造を意味する。非炭素原子の例にはＮ、ＯおよびＳがある。この用語は単環構造および融合した環構造の両者を含む。芳香族複素環部分の例はピリジル、ピラジニル、ピリミジル、キナゾリル、イソキナゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチオフリル、インドリルおよびインドリジニルである。
【００４６】
「アミノ」という用語は、基ＮＲＲ’を意味し、上記式中、ＲおよびＲ’は独立して、水素、下記に定義の低級アルキル、低級置換アルキル、アリール、置換アリールまたはアシルであってよい。
【００４７】
「アミド」という用語は、Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’を意味し、式中、ＲおよびＲ’は独立して水素、下記に定義の低級アルキル、低級置換アルキル、アリール、置換アリールまたはアシルであってよい。
【００４８】
「独立して選択される」という表現は、本明細書では、２つのＲ基、Ｒ1およびＲ2が同じでも、異なっていてもよいことを意味する（例えば、Ｒ1とＲ2の両者がハロゲンであってよく、Ｒ1がハロゲンでＲ2が水素であってよい、など）。
【００４９】
「性機能不全」とは、一般に、ＤＳＭ−ＩＩＩＲに記載された性的反応の相（性欲、興奮、オルガスム、消散）のいずれか１つ以上の抑制を意味する。「性機能不全」は具体的には、性欲の減退（性欲減少異常症、ＤＳＭ−ＩＩＩ−Ｒ＃３０２．７１）、陰茎勃起維持不能（男性勃起異常症、ＤＳＭ−ＩＩＩ−Ｒ＃３０２．７２、）射精不能および／またはオルガスム経験不能（男性オルガスム障害、ＤＳＭ−ＩＩＩ−Ｒ＃３０２．７４）を含む。心因のみまたは心因と生体的原因のあるもの、生涯続くものまたは後天性のもの、総合的なもの、状況依存性のもの全てが含まれる。ＤＳＭ−ＩＩＩＲの定義および性的機能不全に関するテキストは参考として本明細書に含むものとする。
【００５０】
「インポテンツ」または「男性勃起障害」は性交するのに十分な固さの陰茎の勃起の維持が常にできないことである。
【００５１】
「性的行動」にはパートナーが関与してもしていなくてもよい。パートナーが関与する場合には、性的行動には覚醒、性愛ディスプレーおよび性交を含む、覚醒（または興奮）は性的快楽の自覚的な知覚とそれに伴う生理学的変化からなる。男性における主要な変化には、陰茎が腫脹して、勃起することを含む。性愛ディスプレーは、性的パートナーを覚醒させ、行動者の覚醒を増強する意図または効果のある行動である。性交には、陰茎の性的パートナーの性的器官への挿入（異性間の性交の場合）、オルガスム、射精を含むことができる。パートナーが関与しない場合、性的行動には、男性の器官の性欲刺激性部分または体の他の性欲刺激性部分に触れるまたはエロチックに操作することのいずれかの組み合わせ（例えば、マスターベーション）、エロチックな行動または物品の画面などの視覚的刺激に反応することを含むことができる。
【００５２】
「性機能不全の症状」という句には、ＤＳＭ−ＩＩＩＲに記載の性的反応の４つの相（性欲、興奮、オルガスム、消散）のいずれかを抑制することが含まれる。これらは具体的には、性欲の欠如（性欲低下異常症、ＤＳＭ−ＩＩＩ−Ｒ＃３０２．７１）、インポテンツまたは陰茎の勃起維持不能（男性勃起異常症、ＤＳＭ−ＩＩＩ−Ｒ＃３０２７２）、射精不能および／またはオルガスム経験不能（男性オルガスム阻害、ＤＳＭ−ＩＩＩ−Ｒ＃３０２．７４）を含んでいる。
【００５３】
「性機能不全の症状を減少させる」という句は、ＤＳＭ−ＩＩＩＲに記載の性的反応の４つの相（性欲、興奮、オルガスム、消散）のいずれか１つ以上の抑制を減少させることを意味する。この句は具体的には、性欲の上昇、陰茎勃起維持能の増強、射精能および／またはオルガスム経験能の増強を含んでいる。性機能不全の症状を減少させることの特定な例には、性的行動または自覚的な性的覚醒の回数、頻度および持続時間の増加である。
【００５４】
「対象」という用語は、雄の哺乳類、特に人間を意味する。この用語は、具体的には、ヒト以外の霊長類、畜牛、馬、豚、ヤギ、ヒツジ、ウサギ、ラットおよびマウスなどの家庭用および一般実験用の哺乳類を含んでいる。
【００５５】
「年齢に関係する性機能不全」とは、高齢の患者で現れ、加齢と共に悪くなることが多い性機能不全である。これはヒトおよび動物の両方に共通している（Ｄａｖｉｄｓｏｎ他、１９８３ａ）１９８３ｂ、ＳｍｉｔｈおよびＤａｖｉｄｓｏｎ、１９９０）。
【００５６】
「α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−イソキサゾール−４−プロピオン酸」または「ＡＭＰＡ」または「グルタミン酸作動性」受容体は細胞内特にニューロン内の、通常は表面膜に存在し、グルタミン酸またはＡＭＰＡを認識し、これに結合する分子または分子の複合休である。ＡＭＰＡまたはグルタミン酸のＡＭＰＡ受容体への結合は通常、一連の分子的事象または反応を引き起こし、生物学的応答を引き起こす。生物学的応答は神経インパルスの活性化または増強、細胞性分泌または代謝の変化、または細胞に分化または運動を起こさせることでありうる。
【００５７】
「中枢神経系」または「ＣＮＳ」という用語は脳および脊髄を含む。「末梢神経系」または「ＰＮＳ」という用語は、脳神経および脊髄神経および自律神経系を含む、ＣＮＳの部分ではない神経系のすべての部分を含む。
【００５８】
「有効量」という句は、所望の結果を生じるのに十分な用量を意味する。一般に、所望の結果とは、下記の手法で測定した性機能不全の症状の自覚的または他覚的な減少である。
【００５９】
Ｂ．性機能不全の治療に使用する化合物
本発明の実行に有用な化合物は、特に興奮性シナプス反応を増幅することにより、ＡＭＰＡ受容体の天然の促進物質の活性を増幅（増強）する化合物である。本明細書中に、本発明に好適な多様な化合物を広範に示す。その他の化合物を同定する方法は一般に実施されているものである。これらの方法には、所与の候補化合物がＡＭＰＡ受容体の増強剤であるかを調べるために受け入れられた種々の方法を含む。主要なアッセイは、ラットの脳の海馬切片などのｉｎ ｖｉｔｒｏの脳切片における興奮性シナプス後部の電位（ＥＰＳＰ）の増大を測定することである。
【００６０】
この種の実験では、従来の方法を使用して、ラットなどの哺乳類からの海馬切片を作製し、インターフェース・チャンバ内で維持する。領域ＥＰＳＰはＣＡ１ｂの領域の放射状層で記録し、シェファー交連突起に置いた双極電極に２０秒に１回単一の刺激パルスを与えて誘導する（Ｇｒａｎｇｅｒ，Ｒ．他、１９９３、Ｓｙｎａｐｓｅ、１５：３２６−３２９；Ｓｔａｕｂｌｉ，Ｕ．他、１９９４ａ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、９１：７７７−７８１；Ｓｔａｕｂｌｉ，Ｖ．他、１９９４ｂ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、９１：１１１５８−１１１６２；Ａｒａｉ，Ａ．他、１９９４、Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．、６３８：３４３−３４６；Ａｒａｉ，Ａ．他、「Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａ ｃｅｎｔｒａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ｄｒｕｇ ｏｎ ＡＭＰＡ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎｅｔｉｃｓ」）。
【００６１】
正常なＥＰＳＰの波形は、分極方向に比較的早い上昇時間を有し（５−１０ミリ秒以内）、２０ミリ秒以内で減衰するＡＭＰＡ成分と、ＮＭＤＡ成分（３０−４０ミリ秒以内の遅い上昇時間と４０−７０ミリ秒以内の遅い減衰速度を有する）（ＮＭＤＡ受容体チャンネル活性化の電圧要件から、通常のＣＳＦ媒質中ではこのＮＭＤＡ部分は現れないが、マグネシウム濃度の低い媒質中ではＮＭＤＡ成分が現れることがある）と、グルタミン酸作動性（ＡＭＰＡおよびＮＭＤＡ）成分とは反対（過分極）の方向で、上昇時間１０−２０ミリ秒以内で、減衰が非常に遅い（５０−１００ミリ秒以内またはそれ以上）のＧＡＢＡ成分で構成される。
【００６２】
種々の成分を別々に測定して、推定のＡＭＰＡ受容体増強剤の作用をアッセイすることができる。この方法は、望ましくない成分をブロックする薬物を加えて実施し、検出可能な反応が本質的にＡＭＰＡ反応のみとする。例えば、ＡＭＰＡ反応を測定するために、ＮＭＤＡ受容体遮断薬（例えば、ＡＰ−５または当業界で公知のその他のＮＭＤＡ遮断薬）および／またはＧＡＢＡ遮断薬（例えば、ピクロトキシンまたは当業界で公知のその他のＧＡＢＡ遮断薬）を切片に加える。
【００６３】
ＧＡＢＡをブロックした切片におけるてんかん様活性を防止するために、テトロドトキシンなどの公知の薬物を使用することができる。
【００６４】
本発明で使用できるＡＭＰＡの増強剤は、グルタミン酸作動性の刺激に反応して、ＡＭＰＡ受容体複合体チャンネルを通るイオンの流出量を増加させる物質である。イオン流出の増加は一般に、下記の非限定的なパラメータの１つ以上として測定される。例えば、ＮＭＤＡおよびＧＡＢＡ成分を阻止する処理を行った調製物では、１０％以上の減衰時間の増加、波形の増強および／または波形曲線下面積および／または波形の上昇時間の１０％以上の減少として測定される。この増減は好ましくは少なくとも２５％〜５０％、最も好ましくは少なくとも１００％である。イオン流出がどのように増加したか（例えば、振幅の上昇または減衰時間の増加）が二番目に重要である。増強はＡＭＰＡチャネルを通るイオン流出の増加を反映するが、達成される。
【００６５】
別のより詳細なアッセイは、パッチ、例えば培養した海馬切片から切除した膜のパッチを使用する方法であり、その方法はＡｒａｉ他、１９９４が記載している。外側の外パッチを錐休海馬ニューロンから得て、記録チャンバに移す。グルタミン酸パルスを与え、データをパッチ・クランプ増幅器で収集し、デジタル表示させる（Ａｒａｉ他、１９９４）。
これらの膜パッチはグルタミン酸作動性受容体のみを含んでいるべきであるので、ＧＡＢＡ作動性の電流は認められない。ＮＭＤＡ電流も（例えば、ＡＰ−５を使用して）上記と同様にブロックできる。
【００６６】
薬物の中心的作用は、行動する動物の領域ＥＰＳＰを測定することによって検証することができ（Ｓｔａｕｂｌｉ他、１９９４ａ参照）、また、生物学的分布の経時変化は、放射線同位元素標識薬物の注射およびそのＰＥＴ測定によって確かめることができる（Ｓｔａｕｂｌｉ他、１９９４ｂ参照）。
【００６７】
好ましい実施の形態におけるこの種の化合物の１つは式（II）によって定義される。
【化３】
式(II)中、Ｒ21はＨ、ハロおよびＣＦ3からなる群より選択される構成要素であり、Ｒ22とＲ23はいずれもＨであるか、または両者が結合して環の頂点３と４を橋かけする二重結合を形成し、Ｒ24はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、Ｐｈ、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2ＳＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2Ｘ、ＣＨＸ2、ＣＨ2ＳＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＳＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2および
【化４】
から成る群より選択される構成要素であって、ここでＰｈはフェニル、Ｘはハロであり、ならびに、Ｒ25はＨとＣ1−Ｃ6アルキルから成る群より選択される構成要素である。
【００６８】
式(II)の範囲内では、ある種のサブクラスが好ましい。その１つは、Ｒ21がＣｌまたはＣＦ3のいずれかであるサブクラスであり、Ｃｌであれば好ましい。もう１つは、ＸがすべてＣｌであるサブクラスである。また別には、Ｒ22とＲ23がいずれもＨのサブクラスである。Ｒ24の好ましいサブクラスは、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2ＳＣＨ2Ｐｈおよび
【化５】
を含むサブクラスである。
【００６９】
式(II)の範囲内の好ましい化合物は、Ｒ24がＣ5−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルキニルまたはＰｈ（「Ｐｈ」はフェニル基を表す）の化合物である。この群のその他の好ましい化合物はＲ21がハロ、Ｒ22がＨ、Ｒ23がＨ、およびＲ25がＨの化合物である。Ｒ24の好ましい置換基はシクロヘキシル、シクロヘキシニルおよびフェニルである。
【００７０】
下記の化合物２６ないし４０は、式（II)の範囲内にある化合物の例である。
【化６】
【化７】
【化８】
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【００７１】
特に好ましい化合物は化合物ＣＸ５１６、１−（キノキサリン−６−イルカルボニル）ピペリジンであり、下記の構造を有する。
【化１５】
【００７２】
有用な化合物のまた別のクラスは式（Ｉ）によって定義される。
【化１６】
【００７３】
式中、Ｒ1はＮまたはＣＨであり、
ｍは０または１であり、
Ｒ2は（ＣＲ82）n-mまたはＣn-mＲ82(n-m)-2のいずれかであり、ここで、
ｎは４，５，６または７であり、
任意の単一の化合物中でＲ8は同じでもまた異なっていてもよく、
各Ｒ8はＨもしくはＣ1−Ｃ6アルキルのいずれかであるか、または１つのＲ8がＲ3もしくはＲ7のいずれかと結合して、３’位の環の頂点が２位もしくは６位の環の頂点と結合するような一重結合を形成するかまたは３’位の環の頂点が２位もしくは６位の環の頂点と結合するような単一の二価結合部分を形成し、この単一の二価結合部分の例としてはＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2、ＣＨ＝ＣＨ、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｎ＝ＣＨ、Ｎ＝Ｃ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ（Ｏ）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）およびＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）が挙げられ、
Ｒ3は、いずれのＲ8とも結合していない場合は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ6アルコキシのいずれかであり、
Ｒ4はＨ、ＯＨもしくはＣ1−Ｃ6アルコキシのいずれかであるか、またはＲ5と結合しており、
Ｒ5はＲ4と結合しているか、またはＨ、ＯＨおよびＣ1−Ｃ6アルコキシ、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノもしくはＣＨ2ＯＲ9のいずれかであって、ここで、
Ｒ9はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、芳香族炭素環部分、芳香族複素環部分、芳香族炭素環アルキル部分、芳香族複素環アルキル部分、またはＣ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびメチレンジオキシのうちの１つまたは複数で置換した前記任意の部分、
Ｒ6はＨまたはＣＨ2ＯＲ9であり、
Ｒ4とＲ5は、結合しているときには、
【化１７】
から成る群より選択される構成要素を形成し、ここで、
Ｒ10はＯ、ＮＨまたはＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）であり、
Ｒ11はＯ、ＮＨまたはＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）であり、
Ｒ12はＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであって、単一の化合物中に２つまたはそれ以上のＲ12が存在するとき、このようなＲ12は同じ場合または異なっている場合があり、
ｐは１、２、または３であり、
ｑは１または２であり、
Ｒ7は、いずれのＲ8とも結合していない場合は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ6アルコキシのいずれかである。
【００７４】
式（Ｉ）の範囲内では、ある種のサブクラスが好ましい。その１つは、Ｒ2が（ＣＨＲ8）n-mまたはＣn-mＨＲ82(n-m)-3のいずれかであり、Ｒ3がＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ6アルコキシのいずれかであるサブクラスである。また別の好ましいサブクラスは、Ｒ2が（ＣＨＲ8）n-mまたはＣn-mＨＲ82(n-m)-3のいずれかであり、Ｒ8がＲ3もしくはＲ7のいずれかと結合して、２’位の環の頂点と３位の環の頂点とが橋かけするような一重結合を形成するかまたは２位の環の頂点と３’位の環の頂点と結合するような単一の二価結合部分を形成し、この単一の二価結合部分としてＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2、ＣＨ＝ＣＨ、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｎ＝ＣＨ、Ｎ＝Ｃ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ（Ｏ）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）またはＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）を有するサブクラスである。Ｒ2の好ましいサブクラスはＣＨＲ8−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2およびＣＨＲ8−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2である。結合部分の好ましいサブクラスはＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2、ＣＨ＝ＣＨ、Ｏ、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）およびＣＨ（ＯＨ）である。さらに好ましいサブクラスはＣＨ2、Ｏ、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）およびＣＨ（ＯＨ）である。
【００７５】
Ｒ4とＲ5が結合している場合、Ｒ12の好ましいサブクラスはＨおよびＣＨ3であり、Ｒ4とＲ5の結合を表す好ましい基は、
【化１８】
である。
【００７６】
これらの基において、Ｒ10とＲ11はいずれもＯであれば好ましく、ｐは１または２である。さらに好ましいサブクラスはｍがゼロのサブクラスである。
【００７７】
下記の化合物１ないし２５は、式（Ｉ）の範囲内にある化合物の例である。
【化１９】
【化２０】
【化２１】
【化２２】
【化２３】
【化２４】
【００７８】
１．式（Ｉ）の化合物の生成
前記化合物は、有機合成化学業界の当業者には既知である従来の方法によって生成することができる。例えば式（Ｉ）のある種の化合物は、適切に置換させた安息香酸から、それを、カルボキシル基を活性化してアミドを生成するのに好適な条件下に接触させることによって生成することができる。これは例えば、前記酸をカルボニルジイミダゾールまたは塩化チオニールもしくは塩化オキサリルなどの塩素化剤とともに活性化し、相当する塩化ベンゾイルを得ることによって達成される。次いで活性化した酸を、所望のイミドまたはアミドを生成するのに好適な条件下で、窒素含有複素環式化合物と接触させる。別法として、置換安息香酸を、塩化メチレンまたは非アルコール性クロロホルムなどの不活性溶媒中トリエチルアミンなどの塩基少なくとも２当量と接触させてイオン化し、次いで、イオン化した安息香酸を、塩化ピバロイルまたはトリフルオロ酢酸無水物もしくはトリクロロ酢酸無水物などの反応性カルボン酸無水物と反応させ、無水物の混合物を生成することもできる。次いで無水物の混合物を窒素含有複素環式化合物と接触させ、所望のイミドまたはアミドを生成する。
【００７９】
さらに別法として、式（Ｉ）の一部の化合物に好適な方法であるが、適切に選択された３，４−（アルキレンジヘテロ）−ベンズアルデヒドをアンモニアと接触させてイミンを生成し、次いでそのイミンを塩化ベンゾイルオキシカルボニルと接触させてベンゾイルオキシカルボニルイミンを生成する方法である。好適な３，４−（アルキレンジヘテロ）−ベンズアルデヒドには、３，４−（メチレンジオキシ）−ベンズアルデヒド、３，４−（エチレンジオキシ）−ベンズアルデヒド、３，４−（プロピレンジオキシ）−ベンズアルデヒド、３，４−（エチリデンジオキシ）−ベンズアルデヒド、３，４−（プロピレンジチオ）−ベンズアルデヒド、３，４−（エチリデンジチオ）−ベンズアルデヒド、５−ベンズイミダゾールカルボキシアルデヒド、および６−キノキサリンカルボキシアルデヒドが含まれる。次いで、付加環化反応条件下で、ベンゾイルオキシカルボニルイミンをブタジエンなどの簡単な共役ジエンと接触させ、さらにフリーデル−クラフツアシル化に好適な条件下でルイス酸と接触させる。好適な共役ジエンの例には、ブタジエン、１．３−ペンタジエンおよびイソプレンが含まれ、また、好適なルイス酸の例にはＡｌＣｌ3およびＺｎＣｌ2が含まれる。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物のうちまた別の化合物は、２，３−ジヒドロキシナフタレンから生成される。この出発物質は、塩基の存在下で１，２−ジブロモエタンと反応してナフタレンのエチレンジオキシ誘導体を生成し、次いでその誘導体は過マンガン酸カリウムなどの酸化剤と反応して４，５−エチレンジオキシフタルアルデヒド酸を生成する。後者は無水アンモニアと接触してイミンを生成し、そのイミンを環化条件下でジシクロヘキシルカルボジイミドなどの好適なカルボニル活性剤で処理すると、アシルイミンが生成される。次いで、アシルイミンは簡単な共役ジエンと反応して付加環化を達成する。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物でまた別の化合物は、ウィリアムソンのエーテル合成に従って、α−ハロトルイル酸を少なくとも２当量の低級アルコールのアルカリ塩と接触させ、エーテル結合を生成することによって生成される。結果として得られるアルコキシメチル安息香酸を、カルボニルジイミダゾール、塩化チオニル、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはその他任意の好適な活性剤で活性化し、好適なアミンと反応させてカルボキサミド結合を達成する。
【００８２】
前段の方法の別法として、適切な出発酸を、第三級アミン（例えば、トリエチルアミン）および酸塩化物（例えば、塩化ピバロイル）で活性化して、好適なアミンにカップリングするための混合無水物を生成することによってホルミル置換芳香族カルボキサミドを生成する。次いで、ホルミル基を、ホウ水素化ナトリウムなどの好適な還元剤によってアルコールに還元する。またそのアルコールは、アルコールのアルカリ塩によって置換可能な脱離基に転化する。脱離基は、塩化チオニル、臭化チオニル、塩酸、臭化水素酸もしくはヨウ化水素酸などの鉱酸などの試薬、または第三級アミンと好適なスルホン酸無水物もしくはスルホン酸ハロゲン化物との組合せ作用によって生じる。別法として、陽子を取り除くことによってアルコールを活性化することも可能である。これは、ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中で水素化ナトリウムなどの強塩基を作用させることによって達成される。結果として得られるアルコキシドを、好適なハロゲン化アルキルまたは好適な脱離基を有するその他のアルキル化合物と反応させて、所望のエーテル結合を生成する。
【００８３】
式（Ｉ）のＲ3とＲ8の１つとが結合し、２位と３’位の炭素原子を橋かけする結合基１つを形成するような縮合環構造は、以下の方法で合成することができる。
【００８４】
適切に置換したサリチル酸のカルボキシル基を、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフランまたはその他の無水溶媒中でカルボニルジイミダゾールで活性化させる。次いで、Ｈ2Ｎ（ＣＨ2）3ＣＨ（ＯＣＨ2ＣＨ3）2などのアミノアルキルアセタールを添加する。その結果得られたアミドを、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの低塩基性の溶媒中で、アリールもしくはアルキルスルホン酸、トリフルオロ酢酸またはその他の強酸で処理し、アセタールを開裂させ中間体のアルデヒドをアミドの窒素とフェノールの酸素で環化する。
【００８５】
これら反応の性質上、個々の反応についての方法および反応条件は、合成化学者が日常的に用いる技術の範囲内のものであり、それらについて合成化学者ならば容易に理解できよう。
【００８６】
２．式(II)の化合物の生成
式(II)の化合物およびそれらの生成方法については、文献に記述されている。
その方法は、合成化学者が日常的に用いる技術の範囲内のものである。例えばベンドロフルメチアジドなどの化合物の生成法については、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ（Ｓｑｕｉｂｂ）の米国特許第３，２６５，５７３号（１９６６）に記載されている。ベンズチアジド、エピチアジド、メタルチアジドおよびポリチアジドなどの化合物の生成については、ＭｃＭａｎｕｓ（Ｐｆｉｚｅｒ）の米国特許第３，００９，９１１号（１９６１）に記載されている。ブチアジドの生成については、英国特許第８６１，３６７号および同第８８５，０７８号（Ｃｉｂａ）１９６１）に記載されている。クロロチアジドの生成については、Ｈｉｎｋｌｅｙ（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）の米国特許第２，８０９，１９４号（１９５７）および同第２，９３７，１６９号（１９６０）に記載されている。ヒドロクロロチアジドの生成については、Ｎｏｖｅｌｌｏ（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）の米国特許第３，０２５，２９２号（１９６２）、ｄｅ ＳｔｅｖｅｎｓとＷｅｒｎｅｒ（Ｃｉｂａ）の米国特許第３，１６３，６４５号（１９６４）、およびＩｒｏｎｓ他（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）の米国特許第３，１６４，５８８号（１９６５）に記載されている。ヒドロフルメチアジドの生成については、Ｌｕｎｄ他（Ｌｏｖｅｎｓ）の米国特許第３，２５４，０７６号（１９６６）に記載されている。メチルクロチアジドの生成については、Ｃｌｏｓｅ他のＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８２：１１３２、１９６０年に記載されている。トリクロロメチアジドの生成については、ｄｅ Ｓｔｅｖｅｎｓ他のＥｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ，１６：１１３、１９６０年に記載されている。これらの特許および論文のすべては、参照によって本明細書に組み込む。
【００８７】
３．化合物のふるい分け
リガンド−ＡＭＰＡ受容体複合体により活性化されるイオンゲートを増強することによってグルタミン酸作動性伝達を増強するような、前記種類に属する化合物については多数が明らかにされている。Ｓｔａｕｂｌｉ，Ｕ他、１９９４ａ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，９１：７７７−７８１、Ｓｔａｕｂｌｉ，Ｕ他、１９９４ｂ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，９１：１１１５８−１１１６２、Ａｒａｉ，Ａ．他、１９９４，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，６３８：３４３−３４６、Ｇｒａｎｇｅｒ，Ｒ．他、１９９３、Ｓｙｎａｐｓｅ，１５：３２６−３２９はすべて参照によって本明細書に組み込む。これらの化合物は迅速に血液脳関門を通過し（Ｓｔａｕｂｌｉ，Ｕ他の１９９４ｂ）、自由に動き回るラットのＥＰＳＰを増大させる（Ｓｔａｕｂｌｉ，Ｕ他の１９９４ａ）。これら中枢神経に作用する調節物質によってラット（Ｇｒａｎｇｅｒ，Ｒ．他、１９９３、Ｓｔａｕｂｌｉ，Ｕ他、ｌ９９４ａ）およびヒト（Ｌｙｎｃｈ他、１９９６，Ｉｎｔｅｒｎａｔ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ１１：１３，Ｉｎｇｖａｒ他、提出先Ｓｃｉｅｎｃｅ、これら両論文とも参照によって本明細書に組み込む）両モデルの記憶が改善されることは、種々の動物実験によって指摘されている。
【００８８】
本発明の化合物は、生成後、ＡＭＰＡ受容体の天然刺激物質の活性増幅（増強）能によって、詳細には興奮性シナプス反応増幅能によってふるい分けすることができる。所与の化合物がＡＭＰＡ受容体の増強物質であるかどうかを決定するために、一般に容認されたテストを使用することが可能である。主要な検査は、ラットの脳の海馬スライス標本などのｉｎ ｖｉｔｒｏの脳のスライス標本において興奮性シナプス後部の電位（ＥＰＳＰ）の増大を測定することである。
【００８９】
この種の実験では、従来の方法を使用して、ラットなどの哺乳類からの海馬スライス標本を作製し、インターフェース・チャンバ内で維持する。領域ＥＰＳＰを、ＣＡｌｂ野の放射状層（ｓｔｒａｔｕｍ ｒａｄｉａｔｕｍ）に記録し、シェファー交連突起に置いた双極電極に２０秒に１回単一の刺激パルスを与えて誘発する（Ｇｒａｎｇｅｒ，Ｒ．他、Ｓｙｎａｐｓｅ，１５：３２６−３２９，１９９３、Ｓｔａｕｂｌｉ，Ｕ他、１９９４ａ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９１：７７７−７８１、Ｓｔａｕｂｌｉ，Ｖ他、１９９４ｂ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｌ．，９１：１１１５８−１１１６２、Ａｒａｉ，Ａ．他、１９９４，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，６３８：３４３−３４６、Ａｒａｉ，Ａ．他、「Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａ ｃｅｎｔｒａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ｄｒｕｇ ｏｎ ＡＭＰＡ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎｅｔｉｃｓ」）。正常なＥＰＳＰの波形は、脱分極方向の上昇時間が比較的迅速（５−１０ミリ秒以内）で２０ミリ秒以内に減衰するＡＭＰＡ成分と、ＮＭＤＡ成分（上昇時間が３０〜４０ミリ秒以内と遅く、減衰も４０〜７０ミリ秒以内と遅い）（ＮＭＤＡ受容体チャンネル活性化の電圧条件のせいで、正常なまたは人工のＣＳＦ（脳脊髄液）媒質中にはＮＭＤＡ部分は発現しないが、マグネシウム濃度の低い媒質中ではＮＭＤＡ成分が発現することがある）と、グルタミン酸作動性（ＡＭＰＡおよびＮＭＤＡ）成分と反対（過分極）方向に発現し、上昇時間が１０〜２０ミリ秒以内で減衰が非常に遅い（５０〜１００ミリ秒以内またはそれ以上）ＧＡＢＡ（γ−アミノブチル酸）成分で構成される。
【００９０】
異なる成分を各々別個に測定し、推定のＡＭＰＡ受容休増強物質の効果をアッセイすることができる。これは、不必要な成分を遮断する薬物を添加し、検出可能な反応を本質的にＡＭＰＡ反応のみとすることによって達成される。例えば、ＡＭＰＡ反応を測定するために、ＮＭＤＡ受容体遮断薬（例えば、ＡＰ−５または当業界で公知のその他のＮＭＤＡ遮断薬）および／またはＧＡＢＡ遮断薬（例えば、ピクロトキシンまたは当業界で公知のその他のＧＡＢＡ遮断薬）をスライス標本に添加する。ＧＡＢＡを遮断したスライス標本においててんかん様活性が生じるのを防ぐために、テトロドトキシンなどの既知の薬物を使用することも可能である。
【００９１】
本発明に有益なＡＭＰＡ増強物質は、グルタミン酸作動性刺激に反応して、ＡＭＰＡ受容体複合休チャンネルを通過するイオン流を増加させるような物質である。イオン流の増加は一般に、下記の非限定的パラメータのうち１つまたは複数のパラメータとして測定される。例えば、ＮＭＤＡおよびＧＡＢＡ成分を遮断するよう処理した生成物の場合、減衰時間、波形の増幅および／もしくは波形曲線下の面積は少なくとも１０％増加し、ならびに／または波形の上昇時間は少なくとも１０％減少する。その増減は好ましくは少なくとも２５〜５０％、最も好ましくは少なくとも１００％である。イオン流の増加がいかにして達成されるか（例えば、振幅の増加または減衰時間の増加）は第二次的に重要な問題であって、いかにして達成されようと、増強はＡＭＰＡチャンネルを通過するイオン流の増加を反映している。
【００９２】
別のより詳細なアッセイは、切除パッチ、すなわち培養した海馬のスライス標本から切除した膜のパッチをアッセイする方法である。これについてはいくつかの方法が、Ａｒａｉ他の１９９４年の論文に記載されている。外側を外に向けたパッチを錐体海馬ニューロンから得て、記録チャンバに移す。グルタミン酸パルスを与えて、パッチ・クランプ増幅器でデータを収集し、それをデジタル化する（Ａｒａｉ他、１９９４）。ＧＡＢＡはパッチに与えないため、ＧＡＢＡ作動性電流は発現しない。前記のように（例えば、ＡＰ−５を使用して）ＮＭＤＡ電流もすべて遮断することが可能である。
【００９３】
薬物の中心的作用は、行動する動物における領域ＥＰＳＰを測定することによって検証することができ（Ｓｔａｕｂｌｉ，Ｕ他、１９９４ａ参照）、また、生物学的分布（ｂｉｏｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）の経時変化は注射およびその後の組織標本における薬物濃度の定量によって確かめることが可能である。定量は当業者に公知の方法で実施することができ、その方法は薬物の化学的性質によって異なる。
【００９４】
Ｃ．その他の化合物
前記の種類の化合物は、性機能不全の治療に使用される本発明によるグルタミン酸作動性化合物の一例を表しているにすぎない。本発明が提供する治療薬は前述の化合物に限定されるものではない。本発明には、対象におけるα−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−イソキサゾール−４−プロピオン酸（「ＡＭＰＡ」）受容体の刺激を増強するその他の化合物の投与も含まれ、その増強物質は性機能不全の症状を十分軽減できる。このようなＡＭＰＡ選択性化合物の例には、Ｚｉｖｋｏｖｉｃ他、１９９５，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．，２７２：３００−３０９、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ他、１９９５，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９２：７６６７−７６７１に記載されているように、７−クロロ−３−メチル−３−４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４ベンゾチアジアジンＳ，Ｓ，ジオキシドが含まれる。
【００９５】
Ｄ．対象の選択
本発明の治療が意図する対象には、ヒト、実験動物、家畜が含まれる。薬理学的治療（例えば、テストテロンの投与）がこれら動物の性行動に影響を及ぼすことは一般に知られている。
【００９６】
一般に前記の化合物および組成物は、その障害の原因が明らかに器質性のものでない対象の性機能不全の治療に非常に有用である。グルタミン酸作動性治療に反応する状態としては、その他の生理学的徴候を伴わないもしくはオルガスム到達困難を伴わない、性的快感、性的覚醒もしくは性欲の低下、または加齢による性欲減退などの症例が含まれる。
【００９７】
ある種の状態（例えば、前立腺の病気治療のための外科的治療から生じた状態）および血管性インポテンツ（例えば、心理的欲求はそこなわれていないが、解剖学的構造上勃起不能）では反応はあまり期待できないとはいえ、本発明の化合物および方法は、身休的障害に苦しみ、しばしばその身体的障害を悪化させることになる心因性の抑制をも伴う人達の治療に有用である。本発明の方法で心因性部分の治療を行うことによって、性的快感の低下、性的覚醒または性欲の低下、加齢による性欲減退が改善され、結果として身体的部分の治療も容易になる。したがって、身体的性機能不全の場合にも、ホルモン治療と身体的治療を組合せた治療は適応があるといえよう。
【００９８】
Ｅ．化合物の投与
本発明の化合物は治療上投与される種々の製剤に組み入れることが可能である。例えば、カプセル剤、錠剤、シロップ剤、坐剤および種々の形態の注射剤等である。化合物は種々の方法で投与することができ、経口投与、頬粘膜（ｂｕｃａｌ）投与、肛門投与、注射投与、腹腔内投与、皮内投与、経皮投与などである。
【００９９】
本発明の化合物の好ましい製剤は経口製剤であり、特に１カプセルまたは１錠剤ごとに有効成分を約１ミリグラムないし約１００ミリグラム含有するカプセルまたは錠剤が好ましい。
【０１００】
Ｆ．用量
前記化合物および／または組成物は、性機能不全に罹患している対象の性機能不全の諸症状を軽減するとともに、いかなる副作用をも最小限に抑えるような量で投与される。この組成物は医師の指導のもとに求めまた使用することになっている。
【０１０１】
全身投与の用量は典型的な場合で、対象の体重１ｋｇに対し一投与当り０．１ないし１０００ミリグラムの範囲である。典型的な用量は、１日１回１０ないし５０ｍｇの錠剤１錠、または、１日１回有効成分の含有量が比較的高い限時解錠（ｔｉｍｅ−ｒｅｌｅａｓｅ）型カプセル剤または錠剤を１カプセルまたは１錠である。限時解錠の効果は、それぞれ異なるｐＨ値で溶解するカプセル材料、浸透圧によって徐々に放出するカプセル、またはその他の既知の放出技術によって得ることができよう。
【０１０２】
投与量レベルは、特異的化合物、症状の重篤度、および副作用に対する対象の感受性の関数として変化する。グルタミン酸作動性受容体を刺激する特異的化合物には一部他のものより強力なものがある。所定の化合物の好ましい用量は、当業者ならば、種々の方法によって容易に決定できるであろう。好ましい方法は、投与候補である所定の化合物の生理学的効力を、Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅに提出されたＤａｖｉｓ他（１９９６）の方法で測定する方法である。簡単に言えば、切除したパッチと興奮性シナプス反応を濃度の異なるテスト化合物の存在下で測定し、用量反応効力を記録し比較する方法である。Ｄａｖｉｓ他は、ＢＤＰ−２０と呼ばれる１つの特異的化合物がＢＤＰ−１２と呼ばれる別の特異的化合物に比べ、種々の行動テスト（探求活動、パフォーマンス速度）および物理的テスト（切除パッチおよび興奮性シナプス反応）において、約１０倍もの効力を有することを見いだした。相対的な生理学的効力は、それらの挙動上の効果を表す正確な尺度となった。したがって、切除したパッチと興奮性シナプス反応を、既知の基準に対する所定の化合物の相対的生理学的（および挙動上の）効果の測定に使用することもできよう。
【０１０３】
性機能不全を治療するために好ましいグルタミン酸作動性化合物の測定半減期は、１０分未満ないし２時間以上である。幾つかの実施形態では、この化合物は迅速に作用を開始し、排泄半減期が短い（９０分以下）ことが好ましい。
【実施例】
【０１０４】
下記の実施例は例示のために提出したものにすぎず、いかなる点においても本発明を限定するものと解釈してはならない。本発明の知識および従来技術の知識を有する当業者ならば、下記の実施例において容易に代用される他の対象、他の機能不全および他のグルタミン酸作動性物質を考えつくことができよう。また、本発明の開示において引用した特許および出版物は本発明が関係する技術レベルを表しており、それら１つ１つについては、それらが補足し、説明し、背景を提供する範囲において、または本明細書で採用した方法、技術および／または組成物を教示する範囲において参照によって本明細書に組込むものとする。
【０１０５】
Ａ． 化合物Ｄ１（７−クロロ−５−エチル−３−メチル−３，４−ジヒドロ− ２Ｈ−１，２，４ベンゾチアジアジンＳ，Ｓ−ジオキシド）の生成
１． ５−クロロ−３−エチル−２アミノベンゼンスルホンアミド（Ｄ）の生成
３−エチル−２アミノベンゼンスルホンアミド（０．５０４３ｇ、２．５２ｍモル）の１０ｍｌアセトニトリル溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．３１６３ｇ、２．３７ｍモル）を添加した。この混合物を還流で１２．５時間撹拌し、次いで冷却、漉過した後、ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮した。1Ｈ ＮＭＲによれば反応は不完全であった。紫色の固体をアセトニトリルに再度溶解し、さらにＮＣＳ（０．１０１９ｇ、０．７６ｍモル）を添加した。この混合物を１５分間還流し、前と同様な操作を行った。スクシンイミドとＤ（４０％酢酸エチル：ヘキサン）の混合物をカラムクロマトグラフィーにかけて純Ｄ（０．５２２４ｇ、９４％）、融点１３４−１３５℃を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ７．４５（３Ｈ、ｓ）、７．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、５．７６（２Ｈ、ｓ）、２．５３（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．１４（３Ｈ、ｉ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
13Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１４１．９、１３１．８、１３１．２、１２５．４、１２４．８、１１８．１、２３．４、１２．７。ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５７．８、３４２７．９、３３５８．４、３２６８．９、３０８０．１、２９７０．８、２３６４．５、２３３４．７、１６３０．６、１５５６．１、１５４１．２、１４５１．７、１３１２．６、１１８８．３、１１４８．６、９０５．１、８７５．３、７６２．２、６１１．３ｃｍ-1。ＨＲＭＳ：Ｍ+計算値＝２３４．０２３０、実測値＝２３４．０２２７。
【０１０６】
２． ７−クロロ−５−エチル−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１， ２，４ベンゾチアジアジンＳ，Ｓ−ジオキシド（Ｄ１）の生成
２５ｍｌ容ＲＢフラスコに５−クロロ−３−エチル−２アミノベンゼンスルホンアミド Ｄ（０．４０７４ｇ、１．７４ｍモル）、アセトニトリル８．５ｍｌおよび３Å分子ふるいを添加する。この溶液を撹拌しながら０℃まで冷却し、アセトアルデヒド（０．１５ｍｌ）２．６８ｍモル）および（±）１０−ショウノ４ウスルホン酸（触媒）を添加した。０℃で１時間経た後、反応物をセライトで漉過し、溶媒を除去して粗Ｄ１を得た。淡褐色の固体をＥｔＯＡｃに溶解し、シリカを通過させた後濃縮して純Ｄ１（０．４４２６ｇ、９８％）、融点１８１−１８３℃を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ７．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、６．２４（１Ｈ、ｓ）、４．８０（１Ｈ、ｍ）、２．５２（２Ｈ、ｍ）、１．４８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．１３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）。13Ｃ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１４０．２、１３２．４、１３１．１、１２２．２、１２０．５、１２０．０、６２．２、２３．２、２０．１、１２．７。ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ）：３４０５．９、３２３２．５、３００１．５、２９４２．７、２８８４．０、１４９０．５、１４３８．５、１３０９．６、１２８２．４、１１６０．２、１１４０．１、８６４．５、７４３．８、７１８．０、５６７．５ｃｍ-1。
ＨＲＭＳ：Ｍ+計算値＝２６０．０３８６、実測値＝２６０．０３８６。
【０１０７】
前記化合物のプロトコールに僅かばかりの変更を加えることで、本発明のその他の化合物の生成にも利用できることは、当業者ならば容易に理解できよう。
【０１０８】
Ｂ．ＡＭＰＡ−作動薬のラットへの投与
伝統的に、ラットおよびマウスは、疾病治療のための動物モデル開発に使われてきた典型的なテスト動物である。齧歯動物の性的行動を調節するホルモンおよび治療がヒトを含めた他の哺乳動物においてもまた同様の調節をすることは、大多数の研究が指摘するところである。
【０１０９】
ラットのオスの場合、「加齢による性機能不全」または性的覚醒／動機づけの欠損は加齢１年ですでに発現する。この形の性的欠損は、外来のテストステロンを投与しても可逆的でないことは明らかである（Ｇｒａｙ他、１９８１）。
【０１１０】
初期の研究では、交尾している成熟オスと交尾していない成熟オスとの間にテストステロンの血漿濃度に差がある可能性が指摘されたが、その後の一群の実験ではこのような初期の所見は実証されず、テストステロンの減少は加齢による性機能不全の主たる原因とは考えられないことが指摘されている（Ｓｍｉｔｈ他、１９９２）。加齢によって性的行動に変化が生じる原因となる主要な変化はＣＮＳにあるらしいと考えられ、これらの変化は非ホルモン依存性てある。
【０１１１】
中枢神経のグルタミン酸作動性の増強には、加齢による学習の衰えに正の効果があることが明らかになっている（Ｇｒａｎｇｅｒ他、１９９６）。本発明者等は、中枢神経のグルタミン酸作動性の増強が、加齢による性的パフォーマンスの衰えにも作用するかどうかを検査するために実験に着手した。
【０１１２】
成熟ラットにおける性的欠損の主たる特徴のうち２つは、遅延に関わる特徴である。挿入潜時および射精潜時のいずれも、加齢とともに有意に長くなる（ＳｍｉｔｈおよびＤａｖｉｄｓｏｎ、１９９０、Ｓｍｉｔｈ他、１９９２）。
【０１１３】
本発明の実験では、成熟した（１６−１８カ月）オスのＬｏｎｇ−Ｅｖａｎｓラット（ｎ＝９）を、１週間に１回３０分間の割合で２カ月にわたって生理的食塩水または中枢神経に作用するグルタミン酸作動性増強剤のいずれか一方を注射して３０後に、交尾可能なメスとつがわせた。グルタミン酸作動性増強薬物を注射した日のラットの挿入（ＩＬ）および射精（ＥＬ）はいずれも、対照の日のラットのパフォーマンスに比べて有意に短縮されていた。第１図は、９匹のラットの集合について、対照の日（白抜き）および薬物注射の日（ストライプ）それぞれのＩＬ（ｐ＜０．０５Ｗｉｌｃｏｘｏｎテストによる）とＥＬ（ｐ＜０．０３Ｗｉｌｃｏｘｏｎテストによる）の平均値および標準誤差を示している。
【０１１４】
このように、グルタミン酸作動性増強剤によるＩＬおよびＥＬの変化を観察した結果は、加齢による性的障害が改善されていることと一致しており、また、中枢神経のグルタミン酸作動性を増強することがこのような病気の新治療法として使えることを示唆している。
【０１１５】
Ｃ．ヒトへの投与
前述したように、あらゆる性機能不全を、本明細書で使用の化合物を用いて治療するというわけではない。したがって、一般にヒトを治療する場合の第一段階は、どの個人が反応可能な機能不全（例えば、神経原性、心因性または加齢による性機能不全）に罹患しており、どの個人がそうでないかを確定することになる。
【０１１６】
対象が罹患している性機能不全の原因は実質的に神経原性または心因性であるのかどうかについて、当業者は容易に入手可能な多数の診断方法を使って確定する。一般に、ヒトがＤＳＭＩＩＩの典型的な性機能不全に罹患していることは、アンケートまたは問診によって確かめることができる。性的に機能したい、また、性的快感を経験したいという欲求もしくはそれらをする能力が低下していること、または多少とも減少していることを各個人が自発的に自己同定することも、治療すべき個人を選択する基準となる。よくありがちな性的不満に対し決まりきったアッセイを下すのに、実験室での検査はほとんど不要である（Ｋｌｉｇｍａｎ、１９９１）。β−遮断薬などの薬物またはアルコールの副作用としてのインポテンツは、本明細書では神経原性インポテンツとみなす。
【０１１７】
対象の性心理的病歴こそ治療の候補者を選択する唯一の基準であるが、本発明の化合物で治療不可能な純粋に身体的な状態を除外していく方法もまた望ましいと言えよう。
【０１１８】
１． 原因が実質的に神経原性または心因性に限られる場合の機能不全の診断
インポテンツに罹患している対象には、陰茎および陰のうの何等かの病理によって膣に挿入できるだけの勃起ができなくなっている可能性に特別注意して、身体検査を行うことができる。このような検査には、陰茎血圧指数（ＰＢＰＩ）、陰茎の動脈のドップラー診断およびパパベリン検査が含まれる。対象には、陰茎の静脈漏出またはアテローム性動脈硬化症の徴候を検査することもある。
【０１１９】
ＰＢＰＩは、陰茎の収縮期血圧を片腕で測定した収縮期血圧で割ったものである。これらの血圧は、多数ある標準的な手法の中から任意の手法を選んで測定することができる。したがって、陰茎の収縮期血圧は、膨張式加圧帯を弛緩した状態の陰茎の随意の部分でその基部に巻き付けて測定できる。ここで膨張式加圧帯は、加圧帯が巻き付けられた対象に対し計器から読みとり可能な種々の圧力を加えるために使用し、ドップラー超音波プローブ（例えば、Ｈｕｎｔｌｅｉｇｈ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｌｕｔｏｎ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍから市販のＭｉｎｉ Ｄｏｐｌｅｘ Ｄ５００ ＴＭなどの８ＭＨｚプローブ）で陰茎の動脈の場所を突き止め、次いで、その加圧帯をふくらませたりへこませたりしてドップラー音が再出現する圧力を突き止めることが可能である。ドップラー音が再出現する圧力が陰茎の収縮期血圧である。男性の陰茎の収縮期血圧は、そのＰＢＰＩが０．８０を上回っていれば正常とみなされる。
【０１２０】
ドップラー診断に関しては、前述した加圧帯の末端にある陰茎海綿体の２本の動脈の各々が、ドップラー超音波を使って調べられる。２本の動脈各々の機能は、０、１、２または３といった任意の尺度を用いてドップラー超音波で評価されるが、この場合、０は機能欠損が甚だしく動脈の位置を突きとめるができない状態、３は動脈が十分機能してドップラー音の最大音が認められる状態を意味する。
【０１２１】
パパベリン検査では、止血帯を陰茎の随意の部分でその基部に巻き付けて締め、次いで患者を座らせた状態で、生理的食塩水またはリン酸緩衝生理的食塩水などの生理学的に許容できる液体１ｍｌに溶かしたパパベリン３０ｍｇを陰茎の海綿体に注射する。（上仙骨部位神経損傷または心因性によるインポテンツが疑われる者の場合、このような症例ではパパベリン誘発性プリアピスム（ｐｒｉａｐｉｓｍ）の発生率が高くなるため、パパベリンを１５ｍｇだけ投与する）。注射後５分経過したら止血帯をはずし、陰茎海綿休の動脈に対して前述のように超音波ドップラー試験を実施する。動脈の機能は、その２本ともが任意の尺度の３を得点した場合には正常とみなされる。ドップラー診断の後、約４Ｈｚ、約１．２ｍｍの振幅で（例えば、Ｇｅｎｔｏｆｔｅ，ＤｅｎｍａｒｋのＭｕｌｔｉｃｅｐｔ社製ＶｉｂｒｅｃｔｏｒTMを使用して実行する）陰茎の振動を５分ないし１０分間実施し、次いで勃起反応を評価する。勃起反応は、直立位で陰茎と脚部との角度が９０°を上回る場合には、陰茎硬度（ｒｉｇｉｄｉｔｙ）十分と分類され、その角度が４５°ないしそれを下回る場合には腫脹（ｔｕｍｅｓｃｅｎｃｅ）または無反応と分類される。前述の「パパベリン検査」で使用されるパパベリンはＶＩＰ（約５０ｇ）で代替することも可能であろう。
【０１２２】
膣に挿入できるだけの勃起を不可能にするような解剖学的構造上の欠陥を伴わず、ＰＢＰＩが０．８０を上回り、前述したようなパパベリン注射後の陰茎海綿体の動脈が２本ともドップラー超音波診断で２または３を得点し、前述したようなパパベリン注射および振動の後に陰茎硬度が十分な勃起を伴うインポテンツの男性は、神経原性または心因性機能不全に罹患していることになる。
【０１２３】
一般に、ＰＢＰＩが約０．６０未満、陰茎の海綿体の動脈が２本ともドップラー診断で０を得点し（前述のようにパパベリン注射後）、パパベリン注射および振動の後に陰茎硬度が十分な勃起を伴わない男性は、「治療不能」のアテローム性動脈硬化症に起因するインポテンツに罹患していると言えよう。
【０１２４】
対象が静脈漏出による治療不能のインポテンツに罹患しているかどうかは、多くの方法で確定することができる。１つの方法は海綿体内圧測定（ｃａｖｅｒｎｏｓｏｍｅｔｒｙ）であり、これに随意、海綿体造影（ｃａｖｅｒｎｏｓｏｇｒａｐｈｙ）が追加される。例えば、Ｄｅｌｃｏｕｒ他（１９８６）、Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ １６１：７９９、Ｐｏｒｓｔ他（１９８７）Ｊ．Ｕｒｏｌ．１３７：１１６３、Ｌｕｅ他（１９８７）Ｊ．Ｕｒｏｌ．３７：８２９を参照されたい。
【０１２５】
海綿体内圧測定は、パパベリン６０ｍｇを海綿体内に注射する前および後に、生理的食塩水を１９ゲージの針を通して一方の海綿体内に、２１ゲージの針を通してもう一方の海綿体内に静脈内注入し、休内圧（これはプロッタに記録される）を測定して実施される。勃起を誘起する、また、維持するのに必要な注入量を測定する。勃起を維持するための注入量が、パパベリン投与前で５０ｍｌ／分を上回り、パパベリン投与後で１５ｍｌ／分を上回る場合は、治療不能の静脈漏出があることになる。パパベリン注射前で約１００ｍｌ／分未満、パパベリン注射後で約５０ｍｌ／分未満の流量で勃起の達成が可能である限りは、海綿体内造影を用いて漏出を伴う静脈病変の位置を突きとめ、それによって海綿体内圧測定に基づく診断を確認し、漏出を外科的に矯正する可能な方法について情報を提供することが可能であると言えよう。海綿体内造影では、１ｍｌの生理的食塩水中のパパベリン６０ｍｇを海綿体内に注射する前および後に、陰茎のＸ線写真を撮る。
【０１２６】
同時に、Ｘ線撮影の間勃起が維持されるような流量で、海綿体内に（例えば、１９ゲージの針を通して）造影剤が注入される。この方法に好適な造影剤は、当業界では多種入手可能であるが、約１８０ｍｇ／ｍｌないし約３６０ｍｇ／ｍｌのヨウ素を供給するヨウ素化化合物の水溶液が一般的である。例としては、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，ＵＳＡのＷｉｎｔｈｒｏｐ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから市販の２４０ｍｇ／ｍｌのヨウ素を供給するイオヘキソールであるＯｍｎｉｐａｑｕｅ ２４０TM、およびＧｏｔｅｂｏｒｇ，ＳｗｅｄｅｎのＡｓｔｒａ Ｍｅｄｉｔｅｃから市販の３００ｍｇ／ｍｌのヨウ素を供給するイオパミドールであるＩｏｐａｍｉｒｏ（登録商標登録済み）が挙げられる。典型的な場合では、各Ｘ線撮影ごとに（すなわち、パパベリンを注射する前および後に）５０〜１００ｍｌの造影剤が使用されることになろう。海綿体内圧測定および海綿体内造影においては、パパベリン６０ｍｇ（生理的食塩水１ｍｌ中）の代りに、振動による刺激を加えながらパパベリン３０ｍｇ（生理的食塩水１ｍｌ中）だけを使用することも可能である。
【０１２７】
２．治療による進歩の評価
治療の成否は、性的刺激および行動の事例の性質、総数、頻度および持続時間をモニタし、また、記録することによって測定される。モニタすべき性的行動には、患者とその別人との間の性的関係を含めることができ、また別人を巻き込まない性的行動をも含めることもできる。性的反応性は、生殖器という性欲刺激性域またはその他の身体の性欲刺激性部分に触れるまたは性欲をかきたてるように操作すること、性を露骨に表現した映画またはその他の性を刺激するショーもしくは展示物などで視覚的に刺激すること、陰茎に振動の刺激を加える（例えば、Ｖｉｂｒｅｃｔｏｒ装置（Ｍｕｌｔｉｃｅｐｔ，Ｇｅｎｏｆｔｅ，Ｄｅｎｍａｒｋ）などの振動装置の台に陰茎を載せ、約３０Ｈｚないし約１００Ｈｚ、振幅約１ないし約５ｍｍにて）ことなどを単独で、または組み合せることによって誘起しまた測定することができよう。性的刺激の好ましい方法には、性を露骨に表現した映画などで視覚的な刺激を与え、同時に、周波数約３０Ｈｚないし約６０Ｈｚ（通常は約５０Ｈｚ）、振幅約１ｍｍないし約２．５ｍｍ（通常は約２．２ｍｍ）にセットしたＶｉｂｒｅｃｔｏｒ装置を使って陰茎に振動の刺激を加えることが含まれる。
【０１２８】
治療による進歩は、患者に性的行動または主観的な性的覚醒の事例および頻度を、例えば日記をつけるなどして記録させることによってモニタする。さらに、担当医は治療および観察記録を日誌にしておく。患者の日記と医師の日誌を組合わせることによって、性的行動または主観的な性的覚醒の事例および頻度を、治療前と治療後とで比較することが可能となる。
【０１２９】
Ｄ．キット
さらに本発明は、経口または注射のいずれかで投与されるＡＭＰＡ増強剤を単位用量づつ入れたキットを提供する。単位用量が入った容器の他に、記憶や学習にはそれほど著しい影響を及ぼさない神経変性性の病態の治療におけるこの薬物の有用性および付随する利点が記載された説明のための添付文書が入れられる。好ましい化合物および単位用量は、本明細書で前述したとおりである。
【０１３０】
本発明は、特定の実施例によってより詳細に説明されよう。実施例は例示のために示したものにすぎず、いかなる点においても本発明を限定するものではない。変更または修正を加えても本質的には同様の結果をもたらすことになるあまり重要でない種々のパラメータに、当業者なら容易に気が付くであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１３１】
【図１】グルタミン酸作動性増強剤を投与した加齢ラットにおける挿入および射精潜時を対照ラットと比較している。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類特にヒトの男性における性機能不全を治療するための性機能不全治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＤＳＭ−ＩＩＩＲは、性的反応に４つの相（欲求、興奮、オルガスム、消散）を定義している。これら相のいずれかの抑制が集合的に「性機能不全」として知られている。男性における性機能不全は具体的には、陰茎の勃起維持の不能（男性勃起異常症またはインポテンツ）、射精不能および／またはオルガスム経験不能を含んでいる。
【０００３】
ＤＳＭ−ＩＩＩ−Ｒ（２９２ページ）によると、若年成人男性の８％が男性勃起異常症を有している。総人口の２０％が性欲低下異常症を有すると推定されている。
【０００４】
男性の性機能不全は１つまたは複数の原因による可能性がある。
【０００５】
男性勃起異常症の患者の約４０％から約６０％は陰茎に血液を供給する動脈の動脈硬化を伴っている（「動脈性」または「動脈硬化性」機能不全）。陰茎の静脈からの漏出により、勃起に十分な圧力を得ることも維持することもできない患者もいる。
【０００６】
神経障害（例えば、手術または骨盤損傷などに起因する陰茎に影響する神経系の神経損傷）に伴う「神経原性」性機能不全はインポテンツ患者の約１０％から１５％を占める。
【０００７】
例えば、明らかな身体的障害および器質的障害を伴うことのない、例えば不安や抑鬱から生じる心理学的または「心因性」機能不全はインポテンツ患者の約１５％から２０％を占める。これらの症例には、明らかな病状を全く伴わずに生じる年齢に関係する性的減退が含まれる。
【０００８】
勃起不全は、血圧を低下させるために高血圧患者に投与するベータ・遮断薬および抑鬱や不安の治療のために投与する薬物などのある種の薬物の副作用の場合がある。過剰なアルコール摂取は勃起不全の原因となる。これらの形の性機能不全は神経原性または心因性の機能不全のサブセットとみなすことができる。
【０００９】
大部分の患者では、臨床的にはホルモンおよび一次構造（解剖学的）の欠陥は認められない。この一般的な形のインポテンツの発現率は通常、加齢と共に上昇する。４５歳以下の成人男性の約１２％、６０歳の男性の約２０％、７５歳の男性の約５５％が性交困難を経験している。
【００１０】
性機能不全には多くの治療法が利用できる。これらの治療法には、外科的治療法（例えば、陰茎インプラント）、薬理学的治療法、心因性機能不全の場合には心理カウンセリングが含まれる。例えば、３月２１日付けのＬａｒａｇｈの米国特許第５，３９９，５８１号、１９９５年８月８日付けのＦｉｓｃｈｅｒの米国特許第５，４３９，００７号、１９９５年９月５日付けのＧｅｒｓｔｅｎｂｅｒｇ他の米国特許第５，４４７，９１２号、１９９５年９月１９日付のＢｅｌｌａｍｙの米国特許第５，４５１，６０９号およびこれらの特許に引用されている参考文献を参照のこと。
【００１１】
これらの公表されている薬理学的治療方法は主として末梢神経系の反応を標的としたものである。これらの方法の成功は限られており、重篤な副作用の可能性がある。
【００１２】
テストステロンはラットおよびヒトを含む種々の哺乳類で性行動を調節するのに有効であることが示されている。例えば、Ｓｍｌｔｈ他（１９９２）、Ｈｏｒｍｏｎｅｓ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｕｒ ２６：１１０−１３５（ラット）およびＣａｒａｎｉ他（１９９０）、Ａｒｃｈ．Ｓｅｘ．Ｂｅｈａｖ．１９：２２３−２３４（ヒト）を参照のこと。しかし、ステロイド療法は攻撃性などの望ましくない行動を引き起こす可能性がある。
【００１３】
モキシシリト（ＩＣＡＶＥＸ）（１９９５年９月１９日付のＢｅｌｌａｍｙの米国特許第５，４５１，６０９号）、平滑筋弛緩性パパベリン、または非特異的遮断薬およびフェノキシベンザミン降圧剤を陰茎海綿体に注射すると、膣に挿入するのに十分な勃起が生じることが報告されている。機能不全が心因性または神経原性であり、重篤な動脈硬化を持たない患者には、パパベリンが有効である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
重篤な動脈硬化が機能不全の原因ではない場合、α−アドレナリン・遮断薬であるフェントラミンを海綿体内に注射すると膣に挿入するのに十分な勃起が生じる。その結果生じた勃起の持続時間は、パパベリンまたはフェノキシベンザミンの海綿体内注射により誘導された勃起に比べ有意に短かい。この持続時間は、満足な性的関係が困難であるまたは不可能であるほど短いことが多い。
【００１５】
神経ペプチドである血管作動性腸管ペプチド（ＶＩＰ）は正常な男性（すなわち、勃起不全に罹患していない男性）で勃起に関係すると考えられている。ＶＩＰを正常男性の海綿体内に注射すると、性的刺激を与えることなしに、陰茎は軽度に腫脹する（軽度の腫脹状態）が、勃起は起こらない。視覚的な性的刺激または振動による性的刺激またはその両者を与え、さらに少量のＶＩＰを正常男性の海綿体に注射すると、完全な勃起が促進される（Ｗａｇｎｅｒ他（１９８７）Ｗｏｒｌｄ Ｊ．Ｕｒｏｌ．５：１７１−１７２）参照）。ＶＩＰは単独でも、性的刺激と併用しても、重篤な動脈硬化症に起因するインポテンツを有する男性では勃起を誘発しない。
【００１６】
このような侵襲的治療法では、患者は大きな目的意識を持つことやこの治療法に専心することを求められ、実際には性的活動性が促進されるよりも、妨害される可能性があることは容易に理解されよう。海綿体内注射は注射後に熱感を伴うことが多い。さらに、パパベリンまたはフェノキシベンザミンは、２時間から３時間、ときには２４時間以上にわたる持続的な勃起であるプリアピスムを生じさせる可能性がある。プリアピスムはこれらの薬物による勃起不全治療の重大な副作用である。一部の男性が経験する可能性のある困惑以上に、プリアピスムは疼痛を有することが多く、勃起組織を非可逆的に損傷する可能性があり、緩和させるためには、出血またはアドレナリンなどの交感神経作用性薬物の注射などの薬理学的介入を必要とする。パパベリンの反復使用により広範な海綿体内繊維症が生じることが示されている。
【００１７】
要約すると、性機能不全は広く浸透している問題ではあるが、この障害を治療するために利用できる満足な方法はほとんどない。従って、本発明の目的は、性機能不全を治療するための方法および組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、男性の性機能不全はグルタミン酸作動性の神経伝達を増強する化合物で治療できるという発見に基づくものである。本発明は、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−イソキサゾール−４−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体の天然リガンドの刺激作用を増強（ｕｐ−ｍｏｄｕｌａｔｅ）することにより、治療を必要とする対象における性機能不全を治療するための方法、組成物およびキットを含む。
【００１９】
本発明では、多くのグルタミン酸作動性増強剤、例えば、７−クロロ−３−メチル−３−４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジンＳ，Ｓ，ジオキシドおよび下記式(II）に示される化合物からなる群から選択された化合物を有効量、対象に投与することを含む。
【化１】
式(II)中、Ｒ21はＨ、ハロおよびＣＦ3からなる群より選択される構成要素であり、Ｒ22とＲ23はいずれもＨであるか、または両者が結合して環の頂点３と４を橋かけする二重結合を形成し、Ｒ24はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、Ｐｈ、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2ＳＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2Ｘ、ＣＨＸ2、ＣＨ2ＳＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＳＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2および
【化２】
から成る群より選択される構成要素であって、ここでＰｈはフェニル、Ｘはハロであり、ならびに、Ｒ25はＨとＣ1−Ｃ6アルキルから成る群より選択される構成要素である。
【００２０】
全身投与の一般的な用量は、１回の投与で対象の体重１ｋｇ当たり数ミリグラムから数デシグラムの範囲でありうる。好ましくは、使用するグルタミン酸作動性薬物は迅速に作用を開始し、半減期が短い（９０分以下）。
【００２１】
ある種の実施態様では、実質的に心因性の原因を有する性機能不全の治療方法が提供される。好ましくは、ヒトの患者は、その他の病理解剖学的な徴候を随伴しない、性的快感、覚醒、欲望の低下、加齢による性欲減退を有する患者または勃起および／またはオルガスムに到達することが困難な患者である。本発明の方法は、主として心因性の性機能不全を有するオスの哺乳類で、挿入潜時および射精潜時を短縮し、膣への挿入に十分な勃起を促進する。しかし、これらの方法は、性機能不全が一部神経原性であるまたは末梢疾患に起因するヒトの心因性症状の治療にも有効である。これらの方法は、有効量のグルタミン酸作動性化合物を含有する生理学的に許容される組成物を男性に投与し、男性を性的に刺激することを含む。
【００２２】
調節した用量で投与するために処方した錠剤またはアンプルまたは他の好適な包装手段の形で組成物を含有するキットも提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
性的行動は一般に、覚醒（興奮）、求愛ディスプレー、性愛手技、性交、オルガスムおよび消散を含んでいる。これらの全ては神経回路およびホルモン回路の影響を受けている。神経回路には中枢神経系成分および末梢神経系成分が含まれる。
【００２４】
男性の性的活動のレパートリーの２つの主要な要素は勃起と射精である。第一の要素である勃起は副交感神経系により媒介されると考えられている。脊髄からのコリン作動性のインパルスにより陰茎の動脈が拡張し、静脈が収縮する。陰茎の勃起組織中の動脈血は、陰茎からの血液の流出を阻止する静脈の収縮により生じる高い圧力下で増加する。第二の要素である射精は交感神経系で媒介されると考えられている。陰茎の知覚神経は知覚インパルスを脊髄に送ることにより性的刺激に反応する。脊髄はこれらのインパルスを処理した後、交感神経インパルスを男性の生殖器官に送り、生殖器官を収縮させる。この収縮の結果、尿道内部に精子と前立腺液が充填される。これに対応する尿道内の圧力の上昇により圧力受容体が刺激され、圧力受容休は脊髄にインパルスを送る。次いで、コリン作動性インパルスが脊髄から陰茎に送られ、勃起組織周囲の骨格筋が刺激されて収縮し、尿道内部からの精子の射精を起こす。
【００２５】
男性の性機能不全を治療するための既存の方法は一般にホルモンを含み、脳の機能を低下させる。性的療法の非常に最近の活動は末梢神経系（ＰＮＳ）を標的としているが、主として、末梢神経系がよく理解されていることに起因する。これらの方法では臨床的に限られた成功しか達成されていない。
【００２６】
性的パフォーマンスが低下する多くの場合に中枢神経系（ＣＮＳ）が非常に関与していることが示されている。例えば、性行動への線条体複合体（中隔側坐核）および前部皮質の関与が報告されている（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ他、１９９１）。
【００２７】
これらなどの前頭部構造における大部分の興奮性神経伝達はグルタミン酸を介して起こる。ＣＮＳのグルタミン酸作動性受容体の大部分はＡＭＰＡ受容体である。残部はＮＭＤＡ受容体である。Ｊｏｎａｓ，Ｐ、１９９３、Ｅｘｓ、６６：６１−７６、Ｚｏｒｕｍｓｋｙ他、１９９３、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、５９：１４５−１６２、およびＯｒｒｅｇｏ他、１９９３、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、５６：５３９−５５５参照のこと。
【００２８】
「ＡＭＰＡ型」グルタミン酸受容休の増強を介した中枢（脳）のグルタミン酸作動性の伝達の促進は、簡単な回路よりも複雑な多シナプス性回路に対して大きな影響を与え（Ｓｉｒｖｉｏ他、１９９５）、従って、脳の下部のネットワーク機能よりも新皮質で見られるネットワーク機能をより促進すると予想されている。この観点から、ＡＭＰＡ受容体に対する中枢神経作用性増強剤は、下部の脳の内臓に対する活性を余り変化させることなく、性的相互作用を含む同化行動の皮質成分を強化すべきである。
【００２９】
本発明のグルタミン酸作動性増強剤は性的興味（リビドー、欲求）と性的機能（覚醒、性交、オルガスム）の両者の基礎となるＣＮＳ経路をその標的の１つとしている。簡単に述べると、刺激を受けたシナプス前ニューロンがグルタミン酸などの神経伝達物質をシナプス間隙に放出する。この神経伝達物質はシナプス後ニューロン上の受容体と結合する。リガンドー受容体複合体が形成されると、イオン・チャンネルが開き、イオンはシナプス後ニューロンの神経形質膜を横切ることができる。イオンの正味流出がある閾値レベルを超えると、シナプス後ニューロンが刺激される。
【００３０】
本発明の化合物は主として、神経の活性化を直接刺激することによるのではなく、グルタミン酸作動性受容体を含むニューロンにおける神経の活性化および伝達を増強（「アロステリックなモジュレーション」）することにより作用する。
【００３１】
これらの化合物はグルタミン酸結合部位以外の部位でグルタミン酸受容体と結合するが、このような結合はそれ自体で、イオンの流出を生じることはない。しかし、本発明のグルタミン酸作動性化合物と既に結合しているグルタミン酸受容体にグルタミン酸分子が結合すると、その後のイオンの流出がより長時間続く。従って、本発明で使用する化合物の存在下では、結合した化合物を含まないシナプス後ニューロンに比べて、シナプス後ニューロンは非常に低濃度のグルタミン酸で活性化される。
【００３２】
Ａ．定義
特記しない限り、本明細書で使用するすべての専門用語および科学用語は、本発明の属する分野の当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載の方法および材料と同様または同等の方法および材料を使用して本発明を実施または検査することが出来るが、好ましい方法および材料を示す。本発明では、下記の用語は次のように定義する。
【００３３】
「シアノ」はＣＮ基を意味する。
【００３４】
「ハロゲン」または「ハロ」はフッ素、臭素、塩素およびヨウ素原子を意味する。
【００３５】
「ヒドロキシ」はＯＨ基を意味する。
【００３６】
「チオール」または「メルカプト」はＳＨ基を意味する。
【００３７】
「スルファモイル」はＳＯ2ＮＨ2を意味する。
【００３８】
「アルキル」は環状、枝状または直鎖状の炭素原子数１個から８個のアルキルを意味する。「アルキル」という用語は置換アルキル基および未置換アルキル基の両者を含む。この用語の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル（または２−メチルプロピル）、シクロプロピルメチル、シクロヘキシル、ｉ−アミル、ｎ−アミルおよびヘキシルも含まれる。置換アルキルとは、アリール、アシル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミド、アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、チオアルキル、メルカプトなどの１つ以上の官能基を含む上記のアルキルを意味する。これらの官能基は低級アルキル部分のどの炭素原子に結合してもよい。「低級アルキル」とは、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり、Ｃ1−Ｃ4アルキルがより好ましい。
【００３９】
「環状アルキル」とは、シクロヘキシルなどの単環式アルキルおよび［３．３．０］ビシクロオクタンおよび［２．２．１］ビシクロヘプタンなどの二環式アルキルの両者を含む。
【００４０】
「フルオロアルキル」とは、全てのまたは一部の水素がフッ素で置換されている上記のアルキルである（例えば、−ＣＦ3または−ＣＦ2ＣＦ3）。
【００４１】
「アリール」または「アル」とは、単環または融合、共有結合、またはエチレン部分またはメチレン部分などの一般的な基に結合した複数の環であってよい芳香族置換基を意味する。芳香環は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ジフェニルメチル、２，２−ジフェニル−１−エチル、チエニル、ピリジルおよびキノキサリルなどのヘテロ原子を含むことができる。「アリール」または「アル」は置換アリール基および未置換アリール基を含む。置換される場合には、アリール基はハロゲン原子またはヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシ、フェノキシ、フルオロアルキルなどで置換されてよい。さらに、アリール基は、水素原子が占有するアリール基の任意の位置で他の部分に結合することができる（例えば、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル）。
【００４２】
「アルコキシ」という用語はＯＲ基を意味し、式中、Ｒは下記に定義の低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アラルキルまたは置換アラルキルである。
【００４３】
「アシル」という用語はＣ（Ｏ）Ｒ基を意味し、式中、Ｒはアルキル、置換アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、アミノおよびアルキルチオである。
【００４４】
「炭素環部分」は、全ての環の頂点が炭素原子である環構造を示している。この用語は、単環式構造および融合した環構造の両者を含んでいる。芳香族炭素環部分の例はフェニルおよびナフチルである。
【００４５】
「複素環部分」は、１つ以上の環の頂点が炭素原子以外の原子であり、その他が炭素原子である環構造を意味する。非炭素原子の例にはＮ、ＯおよびＳがある。この用語は単環構造および融合した環構造の両者を含む。芳香族複素環部分の例はピリジル、ピラジニル、ピリミジル、キナゾリル、イソキナゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチオフリル、インドリルおよびインドリジニルである。
【００４６】
「アミノ」という用語は、基ＮＲＲ’を意味し、上記式中、ＲおよびＲ’は独立して、水素、下記に定義の低級アルキル、低級置換アルキル、アリール、置換アリールまたはアシルであってよい。
【００４７】
「アミド」という用語は、Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’を意味し、式中、ＲおよびＲ’は独立して水素、下記に定義の低級アルキル、低級置換アルキル、アリール、置換アリールまたはアシルであってよい。
【００４８】
「独立して選択される」という表現は、本明細書では、２つのＲ基、Ｒ1およびＲ2が同じでも、異なっていてもよいことを意味する（例えば、Ｒ1とＲ2の両者がハロゲンであってよく、Ｒ1がハロゲンでＲ2が水素であってよい、など）。
【００４９】
「性機能不全」とは、一般に、ＤＳＭ−ＩＩＩＲに記載された性的反応の相（性欲、興奮、オルガスム、消散）のいずれか１つ以上の抑制を意味する。「性機能不全」は具体的には、性欲の減退（性欲減少異常症、ＤＳＭ−ＩＩＩ−Ｒ＃３０２．７１）、陰茎勃起維持不能（男性勃起異常症、ＤＳＭ−ＩＩＩ−Ｒ＃３０２．７２、）射精不能および／またはオルガスム経験不能（男性オルガスム障害、ＤＳＭ−ＩＩＩ−Ｒ＃３０２．７４）を含む。心因のみまたは心因と生体的原因のあるもの、生涯続くものまたは後天性のもの、総合的なもの、状況依存性のもの全てが含まれる。ＤＳＭ−ＩＩＩＲの定義および性的機能不全に関するテキストは参考として本明細書に含むものとする。
【００５０】
「インポテンツ」または「男性勃起障害」は性交するのに十分な固さの陰茎の勃起の維持が常にできないことである。
【００５１】
「性的行動」にはパートナーが関与してもしていなくてもよい。パートナーが関与する場合には、性的行動には覚醒、性愛ディスプレーおよび性交を含む、覚醒（または興奮）は性的快楽の自覚的な知覚とそれに伴う生理学的変化からなる。男性における主要な変化には、陰茎が腫脹して、勃起することを含む。性愛ディスプレーは、性的パートナーを覚醒させ、行動者の覚醒を増強する意図または効果のある行動である。性交には、陰茎の性的パートナーの性的器官への挿入（異性間の性交の場合）、オルガスム、射精を含むことができる。パートナーが関与しない場合、性的行動には、男性の器官の性欲刺激性部分または体の他の性欲刺激性部分に触れるまたはエロチックに操作することのいずれかの組み合わせ（例えば、マスターベーション）、エロチックな行動または物品の画面などの視覚的刺激に反応することを含むことができる。
【００５２】
「性機能不全の症状」という句には、ＤＳＭ−ＩＩＩＲに記載の性的反応の４つの相（性欲、興奮、オルガスム、消散）のいずれかを抑制することが含まれる。これらは具体的には、性欲の欠如（性欲低下異常症、ＤＳＭ−ＩＩＩ−Ｒ＃３０２．７１）、インポテンツまたは陰茎の勃起維持不能（男性勃起異常症、ＤＳＭ−ＩＩＩ−Ｒ＃３０２７２）、射精不能および／またはオルガスム経験不能（男性オルガスム阻害、ＤＳＭ−ＩＩＩ−Ｒ＃３０２．７４）を含んでいる。
【００５３】
「性機能不全の症状を減少させる」という句は、ＤＳＭ−ＩＩＩＲに記載の性的反応の４つの相（性欲、興奮、オルガスム、消散）のいずれか１つ以上の抑制を減少させることを意味する。この句は具体的には、性欲の上昇、陰茎勃起維持能の増強、射精能および／またはオルガスム経験能の増強を含んでいる。性機能不全の症状を減少させることの特定な例には、性的行動または自覚的な性的覚醒の回数、頻度および持続時間の増加である。
【００５４】
「対象」という用語は、雄の哺乳類、特に人間を意味する。この用語は、具体的には、ヒト以外の霊長類、畜牛、馬、豚、ヤギ、ヒツジ、ウサギ、ラットおよびマウスなどの家庭用および一般実験用の哺乳類を含んでいる。
【００５５】
「年齢に関係する性機能不全」とは、高齢の患者で現れ、加齢と共に悪くなることが多い性機能不全である。これはヒトおよび動物の両方に共通している（Ｄａｖｉｄｓｏｎ他、１９８３ａ）１９８３ｂ、ＳｍｉｔｈおよびＤａｖｉｄｓｏｎ、１９９０）。
【００５６】
「α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−イソキサゾール−４−プロピオン酸」または「ＡＭＰＡ」または「グルタミン酸作動性」受容体は細胞内特にニューロン内の、通常は表面膜に存在し、グルタミン酸またはＡＭＰＡを認識し、これに結合する分子または分子の複合休である。ＡＭＰＡまたはグルタミン酸のＡＭＰＡ受容体への結合は通常、一連の分子的事象または反応を引き起こし、生物学的応答を引き起こす。生物学的応答は神経インパルスの活性化または増強、細胞性分泌または代謝の変化、または細胞に分化または運動を起こさせることでありうる。
【００５７】
「中枢神経系」または「ＣＮＳ」という用語は脳および脊髄を含む。「末梢神経系」または「ＰＮＳ」という用語は、脳神経および脊髄神経および自律神経系を含む、ＣＮＳの部分ではない神経系のすべての部分を含む。
【００５８】
「有効量」という句は、所望の結果を生じるのに十分な用量を意味する。一般に、所望の結果とは、下記の手法で測定した性機能不全の症状の自覚的または他覚的な減少である。
【００５９】
Ｂ．性機能不全の治療に使用する化合物
本発明の実行に有用な化合物は、特に興奮性シナプス反応を増幅することにより、ＡＭＰＡ受容体の天然の促進物質の活性を増幅（増強）する化合物である。本明細書中に、本発明に好適な多様な化合物を広範に示す。その他の化合物を同定する方法は一般に実施されているものである。これらの方法には、所与の候補化合物がＡＭＰＡ受容体の増強剤であるかを調べるために受け入れられた種々の方法を含む。主要なアッセイは、ラットの脳の海馬切片などのｉｎ ｖｉｔｒｏの脳切片における興奮性シナプス後部の電位（ＥＰＳＰ）の増大を測定することである。
【００６０】
この種の実験では、従来の方法を使用して、ラットなどの哺乳類からの海馬切片を作製し、インターフェース・チャンバ内で維持する。領域ＥＰＳＰはＣＡ１ｂの領域の放射状層で記録し、シェファー交連突起に置いた双極電極に２０秒に１回単一の刺激パルスを与えて誘導する（Ｇｒａｎｇｅｒ，Ｒ．他、１９９３、Ｓｙｎａｐｓｅ、１５：３２６−３２９；Ｓｔａｕｂｌｉ，Ｕ．他、１９９４ａ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、９１：７７７−７８１；Ｓｔａｕｂｌｉ，Ｖ．他、１９９４ｂ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、９１：１１１５８−１１１６２；Ａｒａｉ，Ａ．他、１９９４、Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．、６３８：３４３−３４６；Ａｒａｉ，Ａ．他、「Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａ ｃｅｎｔｒａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ｄｒｕｇ ｏｎ ＡＭＰＡ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎｅｔｉｃｓ」）。
【００６１】
正常なＥＰＳＰの波形は、分極方向に比較的早い上昇時間を有し（５−１０ミリ秒以内）、２０ミリ秒以内で減衰するＡＭＰＡ成分と、ＮＭＤＡ成分（３０−４０ミリ秒以内の遅い上昇時間と４０−７０ミリ秒以内の遅い減衰速度を有する）（ＮＭＤＡ受容体チャンネル活性化の電圧要件から、通常のＣＳＦ媒質中ではこのＮＭＤＡ部分は現れないが、マグネシウム濃度の低い媒質中ではＮＭＤＡ成分が現れることがある）と、グルタミン酸作動性（ＡＭＰＡおよびＮＭＤＡ）成分とは反対（過分極）の方向で、上昇時間１０−２０ミリ秒以内で、減衰が非常に遅い（５０−１００ミリ秒以内またはそれ以上）のＧＡＢＡ成分で構成される。
【００６２】
種々の成分を別々に測定して、推定のＡＭＰＡ受容体増強剤の作用をアッセイすることができる。この方法は、望ましくない成分をブロックする薬物を加えて実施し、検出可能な反応が本質的にＡＭＰＡ反応のみとする。例えば、ＡＭＰＡ反応を測定するために、ＮＭＤＡ受容体遮断薬（例えば、ＡＰ−５または当業界で公知のその他のＮＭＤＡ遮断薬）および／またはＧＡＢＡ遮断薬（例えば、ピクロトキシンまたは当業界で公知のその他のＧＡＢＡ遮断薬）を切片に加える。
【００６３】
ＧＡＢＡをブロックした切片におけるてんかん様活性を防止するために、テトロドトキシンなどの公知の薬物を使用することができる。
【００６４】
本発明で使用できるＡＭＰＡの増強剤は、グルタミン酸作動性の刺激に反応して、ＡＭＰＡ受容体複合体チャンネルを通るイオンの流出量を増加させる物質である。イオン流出の増加は一般に、下記の非限定的なパラメータの１つ以上として測定される。例えば、ＮＭＤＡおよびＧＡＢＡ成分を阻止する処理を行った調製物では、１０％以上の減衰時間の増加、波形の増強および／または波形曲線下面積および／または波形の上昇時間の１０％以上の減少として測定される。この増減は好ましくは少なくとも２５％〜５０％、最も好ましくは少なくとも１００％である。イオン流出がどのように増加したか（例えば、振幅の上昇または減衰時間の増加）が二番目に重要である。増強はＡＭＰＡチャネルを通るイオン流出の増加を反映するが、達成される。
【００６５】
別のより詳細なアッセイは、パッチ、例えば培養した海馬切片から切除した膜のパッチを使用する方法であり、その方法はＡｒａｉ他、１９９４が記載している。外側の外パッチを錐休海馬ニューロンから得て、記録チャンバに移す。グルタミン酸パルスを与え、データをパッチ・クランプ増幅器で収集し、デジタル表示させる（Ａｒａｉ他、１９９４）。
これらの膜パッチはグルタミン酸作動性受容体のみを含んでいるべきであるので、ＧＡＢＡ作動性の電流は認められない。ＮＭＤＡ電流も（例えば、ＡＰ−５を使用して）上記と同様にブロックできる。
【００６６】
薬物の中心的作用は、行動する動物の領域ＥＰＳＰを測定することによって検証することができ（Ｓｔａｕｂｌｉ他、１９９４ａ参照）、また、生物学的分布の経時変化は、放射線同位元素標識薬物の注射およびそのＰＥＴ測定によって確かめることができる（Ｓｔａｕｂｌｉ他、１９９４ｂ参照）。
【００６７】
好ましい実施の形態におけるこの種の化合物の１つは式（II）によって定義される。
【化３】
式(II)中、Ｒ21はＨ、ハロおよびＣＦ3からなる群より選択される構成要素であり、Ｒ22とＲ23はいずれもＨであるか、または両者が結合して環の頂点３と４を橋かけする二重結合を形成し、Ｒ24はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、Ｐｈ、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2ＳＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2Ｘ、ＣＨＸ2、ＣＨ2ＳＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＳＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2および
【化４】
から成る群より選択される構成要素であって、ここでＰｈはフェニル、Ｘはハロであり、ならびに、Ｒ25はＨとＣ1−Ｃ6アルキルから成る群より選択される構成要素である。
【００６８】
式(II)の範囲内では、ある種のサブクラスが好ましい。その１つは、Ｒ21がＣｌまたはＣＦ3のいずれかであるサブクラスであり、Ｃｌであれば好ましい。もう１つは、ＸがすべてＣｌであるサブクラスである。また別には、Ｒ22とＲ23がいずれもＨのサブクラスである。Ｒ24の好ましいサブクラスは、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2ＳＣＨ2Ｐｈおよび
【化５】
を含むサブクラスである。
【００６９】
式(II)の範囲内の好ましい化合物は、Ｒ24がＣ5−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルキニルまたはＰｈ（「Ｐｈ」はフェニル基を表す）の化合物である。この群のその他の好ましい化合物はＲ21がハロ、Ｒ22がＨ、Ｒ23がＨ、およびＲ25がＨの化合物である。Ｒ24の好ましい置換基はシクロヘキシル、シクロヘキシニルおよびフェニルである。
【００７０】
下記の化合物２６ないし４０は、式（II)の範囲内にある化合物の例である。
【化６】
【化７】
【化８】
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【００７１】
特に好ましい化合物は化合物ＣＸ５１６、１−（キノキサリン−６−イルカルボニル）ピペリジンであり、下記の構造を有する。
【化１５】
【００７２】
有用な化合物のまた別のクラスは式（Ｉ）によって定義される。
【化１６】
【００７３】
式中、Ｒ1はＮまたはＣＨであり、
ｍは０または１であり、
Ｒ2は（ＣＲ82）n-mまたはＣn-mＲ82(n-m)-2のいずれかであり、ここで、
ｎは４，５，６または７であり、
任意の単一の化合物中でＲ8は同じでもまた異なっていてもよく、
各Ｒ8はＨもしくはＣ1−Ｃ6アルキルのいずれかであるか、または１つのＲ8がＲ3もしくはＲ7のいずれかと結合して、３’位の環の頂点が２位もしくは６位の環の頂点と結合するような一重結合を形成するかまたは３’位の環の頂点が２位もしくは６位の環の頂点と結合するような単一の二価結合部分を形成し、この単一の二価結合部分の例としてはＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2、ＣＨ＝ＣＨ、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｎ＝ＣＨ、Ｎ＝Ｃ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ（Ｏ）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）およびＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）が挙げられ、
Ｒ3は、いずれのＲ8とも結合していない場合は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ6アルコキシのいずれかであり、
Ｒ4はＨ、ＯＨもしくはＣ1−Ｃ6アルコキシのいずれかであるか、またはＲ5と結合しており、
Ｒ5はＲ4と結合しているか、またはＨ、ＯＨおよびＣ1−Ｃ6アルコキシ、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノもしくはＣＨ2ＯＲ9のいずれかであって、ここで、
Ｒ9はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、芳香族炭素環部分、芳香族複素環部分、芳香族炭素環アルキル部分、芳香族複素環アルキル部分、またはＣ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびメチレンジオキシのうちの１つまたは複数で置換した前記任意の部分、
Ｒ6はＨまたはＣＨ2ＯＲ9であり、
Ｒ4とＲ5は、結合しているときには、
【化１７】
から成る群より選択される構成要素を形成し、ここで、
Ｒ10はＯ、ＮＨまたはＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）であり、
Ｒ11はＯ、ＮＨまたはＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）であり、
Ｒ12はＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであって、単一の化合物中に２つまたはそれ以上のＲ12が存在するとき、このようなＲ12は同じ場合または異なっている場合があり、
ｐは１、２、または３であり、
ｑは１または２であり、
Ｒ7は、いずれのＲ8とも結合していない場合は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ6アルコキシのいずれかである。
【００７４】
式（Ｉ）の範囲内では、ある種のサブクラスが好ましい。その１つは、Ｒ2が（ＣＨＲ8）n-mまたはＣn-mＨＲ82(n-m)-3のいずれかであり、Ｒ3がＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ6アルコキシのいずれかであるサブクラスである。また別の好ましいサブクラスは、Ｒ2が（ＣＨＲ8）n-mまたはＣn-mＨＲ82(n-m)-3のいずれかであり、Ｒ8がＲ3もしくはＲ7のいずれかと結合して、２’位の環の頂点と３位の環の頂点とが橋かけするような一重結合を形成するかまたは２位の環の頂点と３’位の環の頂点と結合するような単一の二価結合部分を形成し、この単一の二価結合部分としてＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2、ＣＨ＝ＣＨ、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｎ＝ＣＨ、Ｎ＝Ｃ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ（Ｏ）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）またはＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）を有するサブクラスである。Ｒ2の好ましいサブクラスはＣＨＲ8−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2およびＣＨＲ8−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2である。結合部分の好ましいサブクラスはＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2、ＣＨ＝ＣＨ、Ｏ、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）およびＣＨ（ＯＨ）である。さらに好ましいサブクラスはＣＨ2、Ｏ、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）およびＣＨ（ＯＨ）である。
【００７５】
Ｒ4とＲ5が結合している場合、Ｒ12の好ましいサブクラスはＨおよびＣＨ3であり、Ｒ4とＲ5の結合を表す好ましい基は、
【化１８】
である。
【００７６】
これらの基において、Ｒ10とＲ11はいずれもＯであれば好ましく、ｐは１または２である。さらに好ましいサブクラスはｍがゼロのサブクラスである。
【００７７】
下記の化合物１ないし２５は、式（Ｉ）の範囲内にある化合物の例である。
【化１９】
【化２０】
【化２１】
【化２２】
【化２３】
【化２４】
【００７８】
１．式（Ｉ）の化合物の生成
前記化合物は、有機合成化学業界の当業者には既知である従来の方法によって生成することができる。例えば式（Ｉ）のある種の化合物は、適切に置換させた安息香酸から、それを、カルボキシル基を活性化してアミドを生成するのに好適な条件下に接触させることによって生成することができる。これは例えば、前記酸をカルボニルジイミダゾールまたは塩化チオニールもしくは塩化オキサリルなどの塩素化剤とともに活性化し、相当する塩化ベンゾイルを得ることによって達成される。次いで活性化した酸を、所望のイミドまたはアミドを生成するのに好適な条件下で、窒素含有複素環式化合物と接触させる。別法として、置換安息香酸を、塩化メチレンまたは非アルコール性クロロホルムなどの不活性溶媒中トリエチルアミンなどの塩基少なくとも２当量と接触させてイオン化し、次いで、イオン化した安息香酸を、塩化ピバロイルまたはトリフルオロ酢酸無水物もしくはトリクロロ酢酸無水物などの反応性カルボン酸無水物と反応させ、無水物の混合物を生成することもできる。次いで無水物の混合物を窒素含有複素環式化合物と接触させ、所望のイミドまたはアミドを生成する。
【００７９】
さらに別法として、式（Ｉ）の一部の化合物に好適な方法であるが、適切に選択された３，４−（アルキレンジヘテロ）−ベンズアルデヒドをアンモニアと接触させてイミンを生成し、次いでそのイミンを塩化ベンゾイルオキシカルボニルと接触させてベンゾイルオキシカルボニルイミンを生成する方法である。好適な３，４−（アルキレンジヘテロ）−ベンズアルデヒドには、３，４−（メチレンジオキシ）−ベンズアルデヒド、３，４−（エチレンジオキシ）−ベンズアルデヒド、３，４−（プロピレンジオキシ）−ベンズアルデヒド、３，４−（エチリデンジオキシ）−ベンズアルデヒド、３，４−（プロピレンジチオ）−ベンズアルデヒド、３，４−（エチリデンジチオ）−ベンズアルデヒド、５−ベンズイミダゾールカルボキシアルデヒド、および６−キノキサリンカルボキシアルデヒドが含まれる。次いで、付加環化反応条件下で、ベンゾイルオキシカルボニルイミンをブタジエンなどの簡単な共役ジエンと接触させ、さらにフリーデル−クラフツアシル化に好適な条件下でルイス酸と接触させる。好適な共役ジエンの例には、ブタジエン、１．３−ペンタジエンおよびイソプレンが含まれ、また、好適なルイス酸の例にはＡｌＣｌ3およびＺｎＣｌ2が含まれる。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物のうちまた別の化合物は、２，３−ジヒドロキシナフタレンから生成される。この出発物質は、塩基の存在下で１，２−ジブロモエタンと反応してナフタレンのエチレンジオキシ誘導体を生成し、次いでその誘導体は過マンガン酸カリウムなどの酸化剤と反応して４，５−エチレンジオキシフタルアルデヒド酸を生成する。後者は無水アンモニアと接触してイミンを生成し、そのイミンを環化条件下でジシクロヘキシルカルボジイミドなどの好適なカルボニル活性剤で処理すると、アシルイミンが生成される。次いで、アシルイミンは簡単な共役ジエンと反応して付加環化を達成する。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物でまた別の化合物は、ウィリアムソンのエーテル合成に従って、α−ハロトルイル酸を少なくとも２当量の低級アルコールのアルカリ塩と接触させ、エーテル結合を生成することによって生成される。結果として得られるアルコキシメチル安息香酸を、カルボニルジイミダゾール、塩化チオニル、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはその他任意の好適な活性剤で活性化し、好適なアミンと反応させてカルボキサミド結合を達成する。
【００８２】
前段の方法の別法として、適切な出発酸を、第三級アミン（例えば、トリエチルアミン）および酸塩化物（例えば、塩化ピバロイル）で活性化して、好適なアミンにカップリングするための混合無水物を生成することによってホルミル置換芳香族カルボキサミドを生成する。次いで、ホルミル基を、ホウ水素化ナトリウムなどの好適な還元剤によってアルコールに還元する。またそのアルコールは、アルコールのアルカリ塩によって置換可能な脱離基に転化する。脱離基は、塩化チオニル、臭化チオニル、塩酸、臭化水素酸もしくはヨウ化水素酸などの鉱酸などの試薬、または第三級アミンと好適なスルホン酸無水物もしくはスルホン酸ハロゲン化物との組合せ作用によって生じる。別法として、陽子を取り除くことによってアルコールを活性化することも可能である。これは、ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中で水素化ナトリウムなどの強塩基を作用させることによって達成される。結果として得られるアルコキシドを、好適なハロゲン化アルキルまたは好適な脱離基を有するその他のアルキル化合物と反応させて、所望のエーテル結合を生成する。
【００８３】
式（Ｉ）のＲ3とＲ8の１つとが結合し、２位と３’位の炭素原子を橋かけする結合基１つを形成するような縮合環構造は、以下の方法で合成することができる。
【００８４】
適切に置換したサリチル酸のカルボキシル基を、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフランまたはその他の無水溶媒中でカルボニルジイミダゾールで活性化させる。次いで、Ｈ2Ｎ（ＣＨ2）3ＣＨ（ＯＣＨ2ＣＨ3）2などのアミノアルキルアセタールを添加する。その結果得られたアミドを、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの低塩基性の溶媒中で、アリールもしくはアルキルスルホン酸、トリフルオロ酢酸またはその他の強酸で処理し、アセタールを開裂させ中間体のアルデヒドをアミドの窒素とフェノールの酸素で環化する。
【００８５】
これら反応の性質上、個々の反応についての方法および反応条件は、合成化学者が日常的に用いる技術の範囲内のものであり、それらについて合成化学者ならば容易に理解できよう。
【００８６】
２．式(II)の化合物の生成
式(II)の化合物およびそれらの生成方法については、文献に記述されている。
その方法は、合成化学者が日常的に用いる技術の範囲内のものである。例えばベンドロフルメチアジドなどの化合物の生成法については、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ（Ｓｑｕｉｂｂ）の米国特許第３，２６５，５７３号（１９６６）に記載されている。ベンズチアジド、エピチアジド、メタルチアジドおよびポリチアジドなどの化合物の生成については、ＭｃＭａｎｕｓ（Ｐｆｉｚｅｒ）の米国特許第３，００９，９１１号（１９６１）に記載されている。ブチアジドの生成については、英国特許第８６１，３６７号および同第８８５，０７８号（Ｃｉｂａ）１９６１）に記載されている。クロロチアジドの生成については、Ｈｉｎｋｌｅｙ（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）の米国特許第２，８０９，１９４号（１９５７）および同第２，９３７，１６９号（１９６０）に記載されている。ヒドロクロロチアジドの生成については、Ｎｏｖｅｌｌｏ（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）の米国特許第３，０２５，２９２号（１９６２）、ｄｅ ＳｔｅｖｅｎｓとＷｅｒｎｅｒ（Ｃｉｂａ）の米国特許第３，１６３，６４５号（１９６４）、およびＩｒｏｎｓ他（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）の米国特許第３，１６４，５８８号（１９６５）に記載されている。ヒドロフルメチアジドの生成については、Ｌｕｎｄ他（Ｌｏｖｅｎｓ）の米国特許第３，２５４，０７６号（１９６６）に記載されている。メチルクロチアジドの生成については、Ｃｌｏｓｅ他のＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８２：１１３２、１９６０年に記載されている。トリクロロメチアジドの生成については、ｄｅ Ｓｔｅｖｅｎｓ他のＥｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ，１６：１１３、１９６０年に記載されている。これらの特許および論文のすべては、参照によって本明細書に組み込む。
【００８７】
３．化合物のふるい分け
リガンド−ＡＭＰＡ受容体複合体により活性化されるイオンゲートを増強することによってグルタミン酸作動性伝達を増強するような、前記種類に属する化合物については多数が明らかにされている。Ｓｔａｕｂｌｉ，Ｕ他、１９９４ａ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，９１：７７７−７８１、Ｓｔａｕｂｌｉ，Ｕ他、１９９４ｂ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，９１：１１１５８−１１１６２、Ａｒａｉ，Ａ．他、１９９４，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，６３８：３４３−３４６、Ｇｒａｎｇｅｒ，Ｒ．他、１９９３、Ｓｙｎａｐｓｅ，１５：３２６−３２９はすべて参照によって本明細書に組み込む。これらの化合物は迅速に血液脳関門を通過し（Ｓｔａｕｂｌｉ，Ｕ他の１９９４ｂ）、自由に動き回るラットのＥＰＳＰを増大させる（Ｓｔａｕｂｌｉ，Ｕ他の１９９４ａ）。これら中枢神経に作用する調節物質によってラット（Ｇｒａｎｇｅｒ，Ｒ．他、１９９３、Ｓｔａｕｂｌｉ，Ｕ他、ｌ９９４ａ）およびヒト（Ｌｙｎｃｈ他、１９９６，Ｉｎｔｅｒｎａｔ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ１１：１３，Ｉｎｇｖａｒ他、提出先Ｓｃｉｅｎｃｅ、これら両論文とも参照によって本明細書に組み込む）両モデルの記憶が改善されることは、種々の動物実験によって指摘されている。
【００８８】
本発明の化合物は、生成後、ＡＭＰＡ受容体の天然刺激物質の活性増幅（増強）能によって、詳細には興奮性シナプス反応増幅能によってふるい分けすることができる。所与の化合物がＡＭＰＡ受容体の増強物質であるかどうかを決定するために、一般に容認されたテストを使用することが可能である。主要な検査は、ラットの脳の海馬スライス標本などのｉｎ ｖｉｔｒｏの脳のスライス標本において興奮性シナプス後部の電位（ＥＰＳＰ）の増大を測定することである。
【００８９】
この種の実験では、従来の方法を使用して、ラットなどの哺乳類からの海馬スライス標本を作製し、インターフェース・チャンバ内で維持する。領域ＥＰＳＰを、ＣＡｌｂ野の放射状層（ｓｔｒａｔｕｍ ｒａｄｉａｔｕｍ）に記録し、シェファー交連突起に置いた双極電極に２０秒に１回単一の刺激パルスを与えて誘発する（Ｇｒａｎｇｅｒ，Ｒ．他、Ｓｙｎａｐｓｅ，１５：３２６−３２９，１９９３、Ｓｔａｕｂｌｉ，Ｕ他、１９９４ａ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９１：７７７−７８１、Ｓｔａｕｂｌｉ，Ｖ他、１９９４ｂ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｌ．，９１：１１１５８−１１１６２、Ａｒａｉ，Ａ．他、１９９４，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，６３８：３４３−３４６、Ａｒａｉ，Ａ．他、「Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａ ｃｅｎｔｒａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ｄｒｕｇ ｏｎ ＡＭＰＡ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎｅｔｉｃｓ」）。正常なＥＰＳＰの波形は、脱分極方向の上昇時間が比較的迅速（５−１０ミリ秒以内）で２０ミリ秒以内に減衰するＡＭＰＡ成分と、ＮＭＤＡ成分（上昇時間が３０〜４０ミリ秒以内と遅く、減衰も４０〜７０ミリ秒以内と遅い）（ＮＭＤＡ受容体チャンネル活性化の電圧条件のせいで、正常なまたは人工のＣＳＦ（脳脊髄液）媒質中にはＮＭＤＡ部分は発現しないが、マグネシウム濃度の低い媒質中ではＮＭＤＡ成分が発現することがある）と、グルタミン酸作動性（ＡＭＰＡおよびＮＭＤＡ）成分と反対（過分極）方向に発現し、上昇時間が１０〜２０ミリ秒以内で減衰が非常に遅い（５０〜１００ミリ秒以内またはそれ以上）ＧＡＢＡ（γ−アミノブチル酸）成分で構成される。
【００９０】
異なる成分を各々別個に測定し、推定のＡＭＰＡ受容休増強物質の効果をアッセイすることができる。これは、不必要な成分を遮断する薬物を添加し、検出可能な反応を本質的にＡＭＰＡ反応のみとすることによって達成される。例えば、ＡＭＰＡ反応を測定するために、ＮＭＤＡ受容体遮断薬（例えば、ＡＰ−５または当業界で公知のその他のＮＭＤＡ遮断薬）および／またはＧＡＢＡ遮断薬（例えば、ピクロトキシンまたは当業界で公知のその他のＧＡＢＡ遮断薬）をスライス標本に添加する。ＧＡＢＡを遮断したスライス標本においててんかん様活性が生じるのを防ぐために、テトロドトキシンなどの既知の薬物を使用することも可能である。
【００９１】
本発明に有益なＡＭＰＡ増強物質は、グルタミン酸作動性刺激に反応して、ＡＭＰＡ受容体複合休チャンネルを通過するイオン流を増加させるような物質である。イオン流の増加は一般に、下記の非限定的パラメータのうち１つまたは複数のパラメータとして測定される。例えば、ＮＭＤＡおよびＧＡＢＡ成分を遮断するよう処理した生成物の場合、減衰時間、波形の増幅および／もしくは波形曲線下の面積は少なくとも１０％増加し、ならびに／または波形の上昇時間は少なくとも１０％減少する。その増減は好ましくは少なくとも２５〜５０％、最も好ましくは少なくとも１００％である。イオン流の増加がいかにして達成されるか（例えば、振幅の増加または減衰時間の増加）は第二次的に重要な問題であって、いかにして達成されようと、増強はＡＭＰＡチャンネルを通過するイオン流の増加を反映している。
【００９２】
別のより詳細なアッセイは、切除パッチ、すなわち培養した海馬のスライス標本から切除した膜のパッチをアッセイする方法である。これについてはいくつかの方法が、Ａｒａｉ他の１９９４年の論文に記載されている。外側を外に向けたパッチを錐体海馬ニューロンから得て、記録チャンバに移す。グルタミン酸パルスを与えて、パッチ・クランプ増幅器でデータを収集し、それをデジタル化する（Ａｒａｉ他、１９９４）。ＧＡＢＡはパッチに与えないため、ＧＡＢＡ作動性電流は発現しない。前記のように（例えば、ＡＰ−５を使用して）ＮＭＤＡ電流もすべて遮断することが可能である。
【００９３】
薬物の中心的作用は、行動する動物における領域ＥＰＳＰを測定することによって検証することができ（Ｓｔａｕｂｌｉ，Ｕ他、１９９４ａ参照）、また、生物学的分布（ｂｉｏｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）の経時変化は注射およびその後の組織標本における薬物濃度の定量によって確かめることが可能である。定量は当業者に公知の方法で実施することができ、その方法は薬物の化学的性質によって異なる。
【００９４】
Ｃ．その他の化合物
前記の種類の化合物は、性機能不全の治療に使用される本発明によるグルタミン酸作動性化合物の一例を表しているにすぎない。本発明が提供する治療薬は前述の化合物に限定されるものではない。本発明には、対象におけるα−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−イソキサゾール−４−プロピオン酸（「ＡＭＰＡ」）受容体の刺激を増強するその他の化合物の投与も含まれ、その増強物質は性機能不全の症状を十分軽減できる。このようなＡＭＰＡ選択性化合物の例には、Ｚｉｖｋｏｖｉｃ他、１９９５，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．，２７２：３００−３０９、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ他、１９９５，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９２：７６６７−７６７１に記載されているように、７−クロロ−３−メチル−３−４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４ベンゾチアジアジンＳ，Ｓ，ジオキシドが含まれる。
【００９５】
Ｄ．対象の選択
本発明の治療が意図する対象には、ヒト、実験動物、家畜が含まれる。薬理学的治療（例えば、テストテロンの投与）がこれら動物の性行動に影響を及ぼすことは一般に知られている。
【００９６】
一般に前記の化合物および組成物は、その障害の原因が明らかに器質性のものでない対象の性機能不全の治療に非常に有用である。グルタミン酸作動性治療に反応する状態としては、その他の生理学的徴候を伴わないもしくはオルガスム到達困難を伴わない、性的快感、性的覚醒もしくは性欲の低下、または加齢による性欲減退などの症例が含まれる。
【００９７】
ある種の状態（例えば、前立腺の病気治療のための外科的治療から生じた状態）および血管性インポテンツ（例えば、心理的欲求はそこなわれていないが、解剖学的構造上勃起不能）では反応はあまり期待できないとはいえ、本発明の化合物および方法は、身休的障害に苦しみ、しばしばその身体的障害を悪化させることになる心因性の抑制をも伴う人達の治療に有用である。本発明の方法で心因性部分の治療を行うことによって、性的快感の低下、性的覚醒または性欲の低下、加齢による性欲減退が改善され、結果として身体的部分の治療も容易になる。したがって、身体的性機能不全の場合にも、ホルモン治療と身体的治療を組合せた治療は適応があるといえよう。
【００９８】
Ｅ．化合物の投与
本発明の化合物は治療上投与される種々の製剤に組み入れることが可能である。例えば、カプセル剤、錠剤、シロップ剤、坐剤および種々の形態の注射剤等である。化合物は種々の方法で投与することができ、経口投与、頬粘膜（ｂｕｃａｌ）投与、肛門投与、注射投与、腹腔内投与、皮内投与、経皮投与などである。
【００９９】
本発明の化合物の好ましい製剤は経口製剤であり、特に１カプセルまたは１錠剤ごとに有効成分を約１ミリグラムないし約１００ミリグラム含有するカプセルまたは錠剤が好ましい。
【０１００】
Ｆ．用量
前記化合物および／または組成物は、性機能不全に罹患している対象の性機能不全の諸症状を軽減するとともに、いかなる副作用をも最小限に抑えるような量で投与される。この組成物は医師の指導のもとに求めまた使用することになっている。
【０１０１】
全身投与の用量は典型的な場合で、対象の体重１ｋｇに対し一投与当り０．１ないし１０００ミリグラムの範囲である。典型的な用量は、１日１回１０ないし５０ｍｇの錠剤１錠、または、１日１回有効成分の含有量が比較的高い限時解錠（ｔｉｍｅ−ｒｅｌｅａｓｅ）型カプセル剤または錠剤を１カプセルまたは１錠である。限時解錠の効果は、それぞれ異なるｐＨ値で溶解するカプセル材料、浸透圧によって徐々に放出するカプセル、またはその他の既知の放出技術によって得ることができよう。
【０１０２】
投与量レベルは、特異的化合物、症状の重篤度、および副作用に対する対象の感受性の関数として変化する。グルタミン酸作動性受容体を刺激する特異的化合物には一部他のものより強力なものがある。所定の化合物の好ましい用量は、当業者ならば、種々の方法によって容易に決定できるであろう。好ましい方法は、投与候補である所定の化合物の生理学的効力を、Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅに提出されたＤａｖｉｓ他（１９９６）の方法で測定する方法である。簡単に言えば、切除したパッチと興奮性シナプス反応を濃度の異なるテスト化合物の存在下で測定し、用量反応効力を記録し比較する方法である。Ｄａｖｉｓ他は、ＢＤＰ−２０と呼ばれる１つの特異的化合物がＢＤＰ−１２と呼ばれる別の特異的化合物に比べ、種々の行動テスト（探求活動、パフォーマンス速度）および物理的テスト（切除パッチおよび興奮性シナプス反応）において、約１０倍もの効力を有することを見いだした。相対的な生理学的効力は、それらの挙動上の効果を表す正確な尺度となった。したがって、切除したパッチと興奮性シナプス反応を、既知の基準に対する所定の化合物の相対的生理学的（および挙動上の）効果の測定に使用することもできよう。
【０１０３】
性機能不全を治療するために好ましいグルタミン酸作動性化合物の測定半減期は、１０分未満ないし２時間以上である。幾つかの実施形態では、この化合物は迅速に作用を開始し、排泄半減期が短い（９０分以下）ことが好ましい。
【実施例】
【０１０４】
下記の実施例は例示のために提出したものにすぎず、いかなる点においても本発明を限定するものと解釈してはならない。本発明の知識および従来技術の知識を有する当業者ならば、下記の実施例において容易に代用される他の対象、他の機能不全および他のグルタミン酸作動性物質を考えつくことができよう。また、本発明の開示において引用した特許および出版物は本発明が関係する技術レベルを表しており、それら１つ１つについては、それらが補足し、説明し、背景を提供する範囲において、または本明細書で採用した方法、技術および／または組成物を教示する範囲において参照によって本明細書に組込むものとする。
【０１０５】
Ａ． 化合物Ｄ１（７−クロロ−５−エチル−３−メチル−３，４−ジヒドロ− ２Ｈ−１，２，４ベンゾチアジアジンＳ，Ｓ−ジオキシド）の生成
１． ５−クロロ−３−エチル−２アミノベンゼンスルホンアミド（Ｄ）の生成
３−エチル−２アミノベンゼンスルホンアミド（０．５０４３ｇ、２．５２ｍモル）の１０ｍｌアセトニトリル溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．３１６３ｇ、２．３７ｍモル）を添加した。この混合物を還流で１２．５時間撹拌し、次いで冷却、漉過した後、ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮した。1Ｈ ＮＭＲによれば反応は不完全であった。紫色の固体をアセトニトリルに再度溶解し、さらにＮＣＳ（０．１０１９ｇ、０．７６ｍモル）を添加した。この混合物を１５分間還流し、前と同様な操作を行った。スクシンイミドとＤ（４０％酢酸エチル：ヘキサン）の混合物をカラムクロマトグラフィーにかけて純Ｄ（０．５２２４ｇ、９４％）、融点１３４−１３５℃を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ７．４５（３Ｈ、ｓ）、７．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、５．７６（２Ｈ、ｓ）、２．５３（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．１４（３Ｈ、ｉ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
13Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１４１．９、１３１．８、１３１．２、１２５．４、１２４．８、１１８．１、２３．４、１２．７。ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５７．８、３４２７．９、３３５８．４、３２６８．９、３０８０．１、２９７０．８、２３６４．５、２３３４．７、１６３０．６、１５５６．１、１５４１．２、１４５１．７、１３１２．６、１１８８．３、１１４８．６、９０５．１、８７５．３、７６２．２、６１１．３ｃｍ-1。ＨＲＭＳ：Ｍ+計算値＝２３４．０２３０、実測値＝２３４．０２２７。
【０１０６】
２． ７−クロロ−５−エチル−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１， ２，４ベンゾチアジアジンＳ，Ｓ−ジオキシド（Ｄ１）の生成
２５ｍｌ容ＲＢフラスコに５−クロロ−３−エチル−２アミノベンゼンスルホンアミド Ｄ（０．４０７４ｇ、１．７４ｍモル）、アセトニトリル８．５ｍｌおよび３Å分子ふるいを添加する。この溶液を撹拌しながら０℃まで冷却し、アセトアルデヒド（０．１５ｍｌ）２．６８ｍモル）および（±）１０−ショウノ４ウスルホン酸（触媒）を添加した。０℃で１時間経た後、反応物をセライトで漉過し、溶媒を除去して粗Ｄ１を得た。淡褐色の固体をＥｔＯＡｃに溶解し、シリカを通過させた後濃縮して純Ｄ１（０．４４２６ｇ、９８％）、融点１８１−１８３℃を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ７．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、６．２４（１Ｈ、ｓ）、４．８０（１Ｈ、ｍ）、２．５２（２Ｈ、ｍ）、１．４８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．１３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）。13Ｃ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１４０．２、１３２．４、１３１．１、１２２．２、１２０．５、１２０．０、６２．２、２３．２、２０．１、１２．７。ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ）：３４０５．９、３２３２．５、３００１．５、２９４２．７、２８８４．０、１４９０．５、１４３８．５、１３０９．６、１２８２．４、１１６０．２、１１４０．１、８６４．５、７４３．８、７１８．０、５６７．５ｃｍ-1。
ＨＲＭＳ：Ｍ+計算値＝２６０．０３８６、実測値＝２６０．０３８６。
【０１０７】
前記化合物のプロトコールに僅かばかりの変更を加えることで、本発明のその他の化合物の生成にも利用できることは、当業者ならば容易に理解できよう。
【０１０８】
Ｂ．ＡＭＰＡ−作動薬のラットへの投与
伝統的に、ラットおよびマウスは、疾病治療のための動物モデル開発に使われてきた典型的なテスト動物である。齧歯動物の性的行動を調節するホルモンおよび治療がヒトを含めた他の哺乳動物においてもまた同様の調節をすることは、大多数の研究が指摘するところである。
【０１０９】
ラットのオスの場合、「加齢による性機能不全」または性的覚醒／動機づけの欠損は加齢１年ですでに発現する。この形の性的欠損は、外来のテストステロンを投与しても可逆的でないことは明らかである（Ｇｒａｙ他、１９８１）。
【０１１０】
初期の研究では、交尾している成熟オスと交尾していない成熟オスとの間にテストステロンの血漿濃度に差がある可能性が指摘されたが、その後の一群の実験ではこのような初期の所見は実証されず、テストステロンの減少は加齢による性機能不全の主たる原因とは考えられないことが指摘されている（Ｓｍｉｔｈ他、１９９２）。加齢によって性的行動に変化が生じる原因となる主要な変化はＣＮＳにあるらしいと考えられ、これらの変化は非ホルモン依存性てある。
【０１１１】
中枢神経のグルタミン酸作動性の増強には、加齢による学習の衰えに正の効果があることが明らかになっている（Ｇｒａｎｇｅｒ他、１９９６）。本発明者等は、中枢神経のグルタミン酸作動性の増強が、加齢による性的パフォーマンスの衰えにも作用するかどうかを検査するために実験に着手した。
【０１１２】
成熟ラットにおける性的欠損の主たる特徴のうち２つは、遅延に関わる特徴である。挿入潜時および射精潜時のいずれも、加齢とともに有意に長くなる（ＳｍｉｔｈおよびＤａｖｉｄｓｏｎ、１９９０、Ｓｍｉｔｈ他、１９９２）。
【０１１３】
本発明の実験では、成熟した（１６−１８カ月）オスのＬｏｎｇ−Ｅｖａｎｓラット（ｎ＝９）を、１週間に１回３０分間の割合で２カ月にわたって生理的食塩水または中枢神経に作用するグルタミン酸作動性増強剤のいずれか一方を注射して３０後に、交尾可能なメスとつがわせた。グルタミン酸作動性増強薬物を注射した日のラットの挿入（ＩＬ）および射精（ＥＬ）はいずれも、対照の日のラットのパフォーマンスに比べて有意に短縮されていた。第１図は、９匹のラットの集合について、対照の日（白抜き）および薬物注射の日（ストライプ）それぞれのＩＬ（ｐ＜０．０５Ｗｉｌｃｏｘｏｎテストによる）とＥＬ（ｐ＜０．０３Ｗｉｌｃｏｘｏｎテストによる）の平均値および標準誤差を示している。
【０１１４】
このように、グルタミン酸作動性増強剤によるＩＬおよびＥＬの変化を観察した結果は、加齢による性的障害が改善されていることと一致しており、また、中枢神経のグルタミン酸作動性を増強することがこのような病気の新治療法として使えることを示唆している。
【０１１５】
Ｃ．ヒトへの投与
前述したように、あらゆる性機能不全を、本明細書で使用の化合物を用いて治療するというわけではない。したがって、一般にヒトを治療する場合の第一段階は、どの個人が反応可能な機能不全（例えば、神経原性、心因性または加齢による性機能不全）に罹患しており、どの個人がそうでないかを確定することになる。
【０１１６】
対象が罹患している性機能不全の原因は実質的に神経原性または心因性であるのかどうかについて、当業者は容易に入手可能な多数の診断方法を使って確定する。一般に、ヒトがＤＳＭＩＩＩの典型的な性機能不全に罹患していることは、アンケートまたは問診によって確かめることができる。性的に機能したい、また、性的快感を経験したいという欲求もしくはそれらをする能力が低下していること、または多少とも減少していることを各個人が自発的に自己同定することも、治療すべき個人を選択する基準となる。よくありがちな性的不満に対し決まりきったアッセイを下すのに、実験室での検査はほとんど不要である（Ｋｌｉｇｍａｎ、１９９１）。β−遮断薬などの薬物またはアルコールの副作用としてのインポテンツは、本明細書では神経原性インポテンツとみなす。
【０１１７】
対象の性心理的病歴こそ治療の候補者を選択する唯一の基準であるが、本発明の化合物で治療不可能な純粋に身体的な状態を除外していく方法もまた望ましいと言えよう。
【０１１８】
１． 原因が実質的に神経原性または心因性に限られる場合の機能不全の診断
インポテンツに罹患している対象には、陰茎および陰のうの何等かの病理によって膣に挿入できるだけの勃起ができなくなっている可能性に特別注意して、身体検査を行うことができる。このような検査には、陰茎血圧指数（ＰＢＰＩ）、陰茎の動脈のドップラー診断およびパパベリン検査が含まれる。対象には、陰茎の静脈漏出またはアテローム性動脈硬化症の徴候を検査することもある。
【０１１９】
ＰＢＰＩは、陰茎の収縮期血圧を片腕で測定した収縮期血圧で割ったものである。これらの血圧は、多数ある標準的な手法の中から任意の手法を選んで測定することができる。したがって、陰茎の収縮期血圧は、膨張式加圧帯を弛緩した状態の陰茎の随意の部分でその基部に巻き付けて測定できる。ここで膨張式加圧帯は、加圧帯が巻き付けられた対象に対し計器から読みとり可能な種々の圧力を加えるために使用し、ドップラー超音波プローブ（例えば、Ｈｕｎｔｌｅｉｇｈ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｌｕｔｏｎ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍから市販のＭｉｎｉ Ｄｏｐｌｅｘ Ｄ５００ ＴＭなどの８ＭＨｚプローブ）で陰茎の動脈の場所を突き止め、次いで、その加圧帯をふくらませたりへこませたりしてドップラー音が再出現する圧力を突き止めることが可能である。ドップラー音が再出現する圧力が陰茎の収縮期血圧である。男性の陰茎の収縮期血圧は、そのＰＢＰＩが０．８０を上回っていれば正常とみなされる。
【０１２０】
ドップラー診断に関しては、前述した加圧帯の末端にある陰茎海綿体の２本の動脈の各々が、ドップラー超音波を使って調べられる。２本の動脈各々の機能は、０、１、２または３といった任意の尺度を用いてドップラー超音波で評価されるが、この場合、０は機能欠損が甚だしく動脈の位置を突きとめるができない状態、３は動脈が十分機能してドップラー音の最大音が認められる状態を意味する。
【０１２１】
パパベリン検査では、止血帯を陰茎の随意の部分でその基部に巻き付けて締め、次いで患者を座らせた状態で、生理的食塩水またはリン酸緩衝生理的食塩水などの生理学的に許容できる液体１ｍｌに溶かしたパパベリン３０ｍｇを陰茎の海綿体に注射する。（上仙骨部位神経損傷または心因性によるインポテンツが疑われる者の場合、このような症例ではパパベリン誘発性プリアピスム（ｐｒｉａｐｉｓｍ）の発生率が高くなるため、パパベリンを１５ｍｇだけ投与する）。注射後５分経過したら止血帯をはずし、陰茎海綿休の動脈に対して前述のように超音波ドップラー試験を実施する。動脈の機能は、その２本ともが任意の尺度の３を得点した場合には正常とみなされる。ドップラー診断の後、約４Ｈｚ、約１．２ｍｍの振幅で（例えば、Ｇｅｎｔｏｆｔｅ，ＤｅｎｍａｒｋのＭｕｌｔｉｃｅｐｔ社製ＶｉｂｒｅｃｔｏｒTMを使用して実行する）陰茎の振動を５分ないし１０分間実施し、次いで勃起反応を評価する。勃起反応は、直立位で陰茎と脚部との角度が９０°を上回る場合には、陰茎硬度（ｒｉｇｉｄｉｔｙ）十分と分類され、その角度が４５°ないしそれを下回る場合には腫脹（ｔｕｍｅｓｃｅｎｃｅ）または無反応と分類される。前述の「パパベリン検査」で使用されるパパベリンはＶＩＰ（約５０ｇ）で代替することも可能であろう。
【０１２２】
膣に挿入できるだけの勃起を不可能にするような解剖学的構造上の欠陥を伴わず、ＰＢＰＩが０．８０を上回り、前述したようなパパベリン注射後の陰茎海綿体の動脈が２本ともドップラー超音波診断で２または３を得点し、前述したようなパパベリン注射および振動の後に陰茎硬度が十分な勃起を伴うインポテンツの男性は、神経原性または心因性機能不全に罹患していることになる。
【０１２３】
一般に、ＰＢＰＩが約０．６０未満、陰茎の海綿体の動脈が２本ともドップラー診断で０を得点し（前述のようにパパベリン注射後）、パパベリン注射および振動の後に陰茎硬度が十分な勃起を伴わない男性は、「治療不能」のアテローム性動脈硬化症に起因するインポテンツに罹患していると言えよう。
【０１２４】
対象が静脈漏出による治療不能のインポテンツに罹患しているかどうかは、多くの方法で確定することができる。１つの方法は海綿体内圧測定（ｃａｖｅｒｎｏｓｏｍｅｔｒｙ）であり、これに随意、海綿体造影（ｃａｖｅｒｎｏｓｏｇｒａｐｈｙ）が追加される。例えば、Ｄｅｌｃｏｕｒ他（１９８６）、Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ １６１：７９９、Ｐｏｒｓｔ他（１９８７）Ｊ．Ｕｒｏｌ．１３７：１１６３、Ｌｕｅ他（１９８７）Ｊ．Ｕｒｏｌ．３７：８２９を参照されたい。
【０１２５】
海綿体内圧測定は、パパベリン６０ｍｇを海綿体内に注射する前および後に、生理的食塩水を１９ゲージの針を通して一方の海綿体内に、２１ゲージの針を通してもう一方の海綿体内に静脈内注入し、休内圧（これはプロッタに記録される）を測定して実施される。勃起を誘起する、また、維持するのに必要な注入量を測定する。勃起を維持するための注入量が、パパベリン投与前で５０ｍｌ／分を上回り、パパベリン投与後で１５ｍｌ／分を上回る場合は、治療不能の静脈漏出があることになる。パパベリン注射前で約１００ｍｌ／分未満、パパベリン注射後で約５０ｍｌ／分未満の流量で勃起の達成が可能である限りは、海綿体内造影を用いて漏出を伴う静脈病変の位置を突きとめ、それによって海綿体内圧測定に基づく診断を確認し、漏出を外科的に矯正する可能な方法について情報を提供することが可能であると言えよう。海綿体内造影では、１ｍｌの生理的食塩水中のパパベリン６０ｍｇを海綿体内に注射する前および後に、陰茎のＸ線写真を撮る。
【０１２６】
同時に、Ｘ線撮影の間勃起が維持されるような流量で、海綿体内に（例えば、１９ゲージの針を通して）造影剤が注入される。この方法に好適な造影剤は、当業界では多種入手可能であるが、約１８０ｍｇ／ｍｌないし約３６０ｍｇ／ｍｌのヨウ素を供給するヨウ素化化合物の水溶液が一般的である。例としては、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，ＵＳＡのＷｉｎｔｈｒｏｐ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから市販の２４０ｍｇ／ｍｌのヨウ素を供給するイオヘキソールであるＯｍｎｉｐａｑｕｅ ２４０TM、およびＧｏｔｅｂｏｒｇ，ＳｗｅｄｅｎのＡｓｔｒａ Ｍｅｄｉｔｅｃから市販の３００ｍｇ／ｍｌのヨウ素を供給するイオパミドールであるＩｏｐａｍｉｒｏ（登録商標登録済み）が挙げられる。典型的な場合では、各Ｘ線撮影ごとに（すなわち、パパベリンを注射する前および後に）５０〜１００ｍｌの造影剤が使用されることになろう。海綿体内圧測定および海綿体内造影においては、パパベリン６０ｍｇ（生理的食塩水１ｍｌ中）の代りに、振動による刺激を加えながらパパベリン３０ｍｇ（生理的食塩水１ｍｌ中）だけを使用することも可能である。
【０１２７】
２．治療による進歩の評価
治療の成否は、性的刺激および行動の事例の性質、総数、頻度および持続時間をモニタし、また、記録することによって測定される。モニタすべき性的行動には、患者とその別人との間の性的関係を含めることができ、また別人を巻き込まない性的行動をも含めることもできる。性的反応性は、生殖器という性欲刺激性域またはその他の身体の性欲刺激性部分に触れるまたは性欲をかきたてるように操作すること、性を露骨に表現した映画またはその他の性を刺激するショーもしくは展示物などで視覚的に刺激すること、陰茎に振動の刺激を加える（例えば、Ｖｉｂｒｅｃｔｏｒ装置（Ｍｕｌｔｉｃｅｐｔ，Ｇｅｎｏｆｔｅ，Ｄｅｎｍａｒｋ）などの振動装置の台に陰茎を載せ、約３０Ｈｚないし約１００Ｈｚ、振幅約１ないし約５ｍｍにて）ことなどを単独で、または組み合せることによって誘起しまた測定することができよう。性的刺激の好ましい方法には、性を露骨に表現した映画などで視覚的な刺激を与え、同時に、周波数約３０Ｈｚないし約６０Ｈｚ（通常は約５０Ｈｚ）、振幅約１ｍｍないし約２．５ｍｍ（通常は約２．２ｍｍ）にセットしたＶｉｂｒｅｃｔｏｒ装置を使って陰茎に振動の刺激を加えることが含まれる。
【０１２８】
治療による進歩は、患者に性的行動または主観的な性的覚醒の事例および頻度を、例えば日記をつけるなどして記録させることによってモニタする。さらに、担当医は治療および観察記録を日誌にしておく。患者の日記と医師の日誌を組合わせることによって、性的行動または主観的な性的覚醒の事例および頻度を、治療前と治療後とで比較することが可能となる。
【０１２９】
Ｄ．キット
さらに本発明は、経口または注射のいずれかで投与されるＡＭＰＡ増強剤を単位用量づつ入れたキットを提供する。単位用量が入った容器の他に、記憶や学習にはそれほど著しい影響を及ぼさない神経変性性の病態の治療におけるこの薬物の有用性および付随する利点が記載された説明のための添付文書が入れられる。好ましい化合物および単位用量は、本明細書で前述したとおりである。
【０１３０】
本発明は、特定の実施例によってより詳細に説明されよう。実施例は例示のために示したものにすぎず、いかなる点においても本発明を限定するものではない。変更または修正を加えても本質的には同様の結果をもたらすことになるあまり重要でない種々のパラメータに、当業者なら容易に気が付くであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１３１】
【図１】グルタミン酸作動性増強剤を投与した加齢ラットにおける挿入および射精潜時を対照ラットと比較している。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−イソキサゾール−４−プロピオン酸（「ＡＭＰＡ」）受容体の刺激作用を増強する化合物を含み、前記化合物が７−クロロ−３−メチル−３−４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジンＳ，Ｓ，ジオキシドおよび下記式を有する化合物から成る群より選択される化合物である性機能不全治療剤。
【化１】
式中、Ｒ21はＨ、ハロおよびＣＦ3からなる群より選択される構成要素であり、Ｒ22とＲ23はいずれもＨであるか、または両者が化合して環の頂点３と４を橋かけする二重結合を形成し、Ｒ24はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、Ｐｈ、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2ＳＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2Ｘ、ＣＨＸ2、ＣＨ2ＳＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＳＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2および
【化２】
から成る群より選択される構成要素であって、ここでＰｈはフェニル、Ｘはハロであり、ならびに、Ｒ25はＨとＣ1−Ｃ6アルキルから成る群より選択される構成要素である。
【請求項１】
α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−イソキサゾール−４−プロピオン酸（「ＡＭＰＡ」）受容体の刺激作用を増強する化合物を含み、前記化合物が７−クロロ−３−メチル−３−４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジンＳ，Ｓ，ジオキシドおよび下記式を有する化合物から成る群より選択される化合物である性機能不全治療剤。
【化１】
式中、Ｒ21はＨ、ハロおよびＣＦ3からなる群より選択される構成要素であり、Ｒ22とＲ23はいずれもＨであるか、または両者が化合して環の頂点３と４を橋かけする二重結合を形成し、Ｒ24はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、Ｐｈ、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2ＳＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2Ｘ、ＣＨＸ2、ＣＨ2ＳＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＳＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2および
【化２】
から成る群より選択される構成要素であって、ここでＰｈはフェニル、Ｘはハロであり、ならびに、Ｒ25はＨとＣ1−Ｃ6アルキルから成る群より選択される構成要素である。
【図１】
【公開番号】特開２００８−２１４３５２（Ｐ２００８−２１４３５２Ａ）
【公開日】平成２０年９月１８日（２００８．９．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−８１４７６（Ｐ２００８−８１４７６）
【出願日】平成２０年３月２６日（２００８．３．２６）
【分割の表示】特願平９−５２７０７５の分割
【原出願日】平成９年１月２８日（１９９７．１．２８）
【出願人】（５９１０５２３９８）ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア (1)
【氏名又は名称原語表記】ＴＨＥ ＲＥＧＥＮＴＳ ＯＦ ＴＨＥ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＯＦ ＣＡＬＩＦＯＲＮＩＡ
【住所又は居所原語表記】３００ Ｌａｋｅｓｉｄｅ Ｄｒｉｖｅ， ２２ｎｄ Ｆｌｏｏｒ， Ｏａｋｌａｎｄ， Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ９４６１２， Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年９月１８日（２００８．９．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年３月２６日（２００８．３．２６）
【分割の表示】特願平９−５２７０７５の分割
【原出願日】平成９年１月２８日（１９９７．１．２８）
【出願人】（５９１０５２３９８）ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア (1)
【氏名又は名称原語表記】ＴＨＥ ＲＥＧＥＮＴＳ ＯＦ ＴＨＥ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＯＦ ＣＡＬＩＦＯＲＮＩＡ
【住所又は居所原語表記】３００ Ｌａｋｅｓｉｄｅ Ｄｒｉｖｅ， ２２ｎｄ Ｆｌｏｏｒ， Ｏａｋｌａｎｄ， Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ９４６１２， Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]