抗うつ作用ならびに睡眠誘発性を有する新規なメラトニンリガンド
式(I)(式中、nは、1または2であり;mは、0、1または2であり;pは、0、1、2、3、4、5、6、7または8であり;vは、2または3であり;Aは、アリールまたはヘテロアリールであり;Zは、O、SまたはNR8であり;Yは、水素、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルからなる群から選択され;Rは、水素、ヒドロキシル、-OCF3、CF3、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルキルオキシ、C1〜C8アルキルチオ、ハロゲンおよび-Z-(CH2)P-Aからなる群から選択され;R1は、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CF3、ヒドロキシ置換C1〜C4アルキル、ヒドロキシ置換C3〜C6シクロアルキルおよびNHR5(R5は、C1〜C3アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルである)からなる群から選択され;R2は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシ、OCF3、CF3、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から選択され;R3は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシ、OCF3、CF3、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から選択され;RとR3は、結合して-O-(CH2)V架橋を形成し、それらが結合している炭素原子と一緒になって、5員または6員の複素環系を表していてもよく;R4は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシ、OCF3、CF3、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から選択され;R6は、水素およびC1〜C6アルキルからなる群から選択され;R7は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシ、OCF3、CF3、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から選択され;R8は、水素およびC1〜C4アルキルからなる群から選択される)の新規なメラトニンリガンドまたは医薬として許容されるその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗うつ作用および睡眠誘発性を有する新規なメラトニンリガンドに関する。
【背景技術】
【０００２】
メラトニン(N-アセチル-5-メトキシトリプタミン、MLT)は、全ての種において松果体から主に夜間分泌される神経ホルモンである(Barrenetxe, J.; Delagrange, P.; Martinez, J. A. J. Physiol. and Biochem. 2004, 60, 61〜72)。
【０００３】
MLT分泌の概日パターンは、「生体時計」と関連する脳領域における特異的MLT結合部位の局在性と相まって、MLTがヒトの睡眠覚醒サイクルおよび概日リズムの調節に重要な役割を果たしている可能性があることを示唆する(Pevet, P.; Bothorel, B.; Slotten, H.; Saboureau, M. Cell Tissue Res. 2002, 309, 183)。
【０００４】
MLTの投与は、時差ボケ、交代制勤務症候群、睡眠障害、緑内障、生殖(reproduction)、癌、免疫不全、肥満症、摂食障害および他の神経内分泌障害、神経変性障害、心血管疾患、うつ病などの神経精神病、不安、アルツハイマー病、パーキンソン病および他の運動関連疾患、自閉症、注意欠陥多動性障害および関節リウマチなどのいくつかの炎症性疾患を含めた様々な疾患の治療において臨床的有用性を有している証拠がある。
【０００５】
内部リズムの混乱は、うつ病の病態生理に関連していると考えられるため、MLTの時間生物学的特性は特に興味深い。メラトニンは、うつ病を患っている個人に対して治療上の利点を有すると示唆された(Halbreich, U. Psychopharmacol. Bull. 1997, 33, 281〜286、Eison, A.S.; Freeman, R. P.; Guss, V.B., Mullins, U. L.; Wright, R.N. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1995, 273, 304〜308、Brotto, L. A.; Barr, A.M.; Gorzalka, B. B. Eur. J. Pharmacol. 2000, 402, 87〜93)。さらに、メラトニンと比較して改善した特性を有するいくつかのメラトニンアゴニストが、いまやうつ病、不眠または概日リズム睡眠障害の治療のために臨床試験中である(Loo, H.; Hale, A.; D'haenen, H. Int. Clin. Psychopharmacol. 2002, 17, 239〜47、Turek, F. W; Gillette, M. U. Sleep Med. 2004, 5, 523〜32、Chilman-Blair, K.; Castaner, J.; Bayes, M.; Silvestre, J.S.; Bayes, M. Drug Future 2003, 28, 950、Zemlan, F. P.; Mulchahey, J. J.; Scharf, M. B.; Mayleben, D. W.; Rosenberg, R.; Lankford, A. J. Clinic. Psychiatry 2005, 66, 384〜390)。さらに、ストレス負荷マウスのMLTによる治療は、いくつかのストレス誘発性の行動障害を後退させることが示された(Kopp, C.; Vogel, E.; Rettori, M.C.; Delagrange, P.; Misslin, R. Behaviour Pharmacol. 1999, 10, 73)。
【０００６】
MLTの生理学的作用の大部分は、高親和性Gタンパク質結合受容体の活性化によりもたらされ、それらのうちの2つ(MT1およびMT2)は、ヒトを含めた哺乳動物において見出され、それらはその後クローニングされた(Reppert, S. M.; Weaver, D. R.; Goodson, C. Trends Pharmacol. Sci. 1996, 17, 100、Dubocovich, M. L.; Cardinali, D. P.; Delagrange, P.; Krause, D. N.; Strosberg, A. D.; Sugden, D.; Yocca, F. D. The IUPHAR compendium of receptor characterization and classification. IUPHAR Media, London; 2000,271〜277頁、Von Gall, C.; Stehle, J. H.; Weaver, D. R. Cell Tissue Res. 2002, 309, 151)。アフリカツメガエル(Xenopus laevis)から最初にクローニングされた第3のサブタイプ(Mel1c)は、非哺乳類のみにおいて見出されてきた。
【０００７】
これらの高親和性MLT受容体(Ki≒0.1nM)に加えて、MT3(Ki≒60nM)と称されるもう1つの低親和性MLT結合部位が、最近、ヒト酵素キノンレダクターゼ2のメラトニン感受性形態として特徴付けられた(Nosjean O., Ferro M., Coge F., Beauverger P., Henlin J. M., Lefoulon F., Fauchere J.L., Delagrange P., Canet E., Boutin J. A. J. Biol. Chem.2000, 275, 31311)。
【０００８】
文献に記載されているMLTの他の作用には、その神経保護(Liu, R. Y.; Zhou, J. N.; van Heerikhuize, J; Hofman, M. A.; Swaab, D. F. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84, 323〜327、Zisapel, N. Cellular and Molecular Neurobiology 2001 , 21, 605〜14、Kondoh, T.; Uneyama, H.; Nishino, H.; Torii, K. Life Sci. 2002, 72, 583〜90)、抗炎症(Genovese, T.; Mazzon, E.; Muia, C.; Bramanti, P.; De Sarro, A.; Cuzzocrea, S. J. Pineal Res. 2005, 38, 198〜208、Maestroni, G. J. M.; Sulli, A.; Pizzorni, C.; Villaggio, B.; Cutolo, M. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2002, 966, 271〜275)、疼痛抑制(Peres, M. F. Cephalalgia. 2005, 25, 403〜11)、網膜(luvone, P. M.; Tosini, G.; Pozdeyev, N.; Haque, R.; Klein, D. C.; Chaurasia, S. S. Progress in Retinal and Eye Research 2005, 24, 433〜456)、血管(Sewerynek, E. Neuroendocrinology Letters 2002, 23 (Suppl. 1 ), 79〜83、Doolen, S.; Krause, D. N.; Dubocovich, M. L.; Duckles, S. P. Eur. J. Pharmacol. 1998, 345, 67〜69、Cagnacci, A.; Arangino, S.; Angiolucci, M.; Maschio, E.; Longu, G.; Melis, G. B. J. Pineal Res. 1997, 22, 16〜19)、抗腫瘍((a)Blask, D. E.; Sauer, L. A.; Dauchy, R. T. Curr. Topics in Med. Chem. 2002, 2, 113〜132、(b)Sauer, L. A.; Dauchy, R. T.; Blask, D. E. Life Sci. 2001, 68, 2835〜2844、(c)Collins, A.; Yuan, L.; Kiefer, T. L.; Cheng, Q.; Lai, L.; Hill, S. M. Cancer Lett. 2003, 189, 49〜57)および抗酸化(Sofic, E.; Rimpapa, Z.; Kundurovic, Z.; Sapcanin, A.; Tahirovic, I.; Rustembegovic, A.; Cao, G. J. Neural Transmission 2005, 112, 349〜358)特性が挙げられる。
【０００９】
最後に、血清メラトニン平均濃度の有意な上昇が、極度な肥満女性において観察でき(Shafii, M; MacMillan, D. R.; Key, M. P.; Kaufman, N.; Nahinsky, I. D. J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry 1997, 36, 412〜6)、これは肥満症の治療におけるメラトニンリガンドの使用の可能性を示唆する(Bylesjo, E. I.; Boman, K.; Wetterberg, L. Int. J. Eat Disord. 1996, 20, 443〜46)。
【００１０】
本明細書ではいくつかの文献について言及しているが、その内容全体は、参照により本明細書中に組み込まれている。
【非特許文献１】Barrenetxe, J.; Delagrange, P.; Martinez, J. A. J. Physiol. and Biochem. 2004, 60, 61〜72
【非特許文献２】Pevet, P.; Bothorel, B.; Slotten, H.; Saboureau, M. Cell Tissue Res. 2002, 309, 183
【非特許文献３】Halbreich, U. Psychopharmacol. Bull. 1997, 33, 281〜286
【非特許文献４】Eison, A.S.; Freeman, R. P.; Guss, V.B., Mullins, U. L.; Wright, R.N. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1995, 273, 304〜308
【非特許文献５】Brotto, L. A.; Barr, A.M.; Gorzalka, B. B. Eur. J. Pharmacol. 2000, 402, 87〜93
【非特許文献６】Loo, H.; Hale, A.; D'haenen, H. Int. Clin. Psychopharmacol. 2002, 17, 239〜47
【非特許文献７】Turek, F. W; Gillette, M. U. Sleep Med. 2004, 5, 523〜32
【非特許文献８】Chilman-Blair, K.; Castaner, J.; Bayes, M.; Silvestre, J.S.; Bayes, M. Drug Future 2003, 28, 950
【非特許文献９】Zemlan, F. P.; Mulchahey, J. J.; Scharf, M. B.; Mayleben, D. W.; Rosenberg, R.; Lankford, A. J. Clinic. Psychiatry 2005, 66, 384〜390
【非特許文献１０】Kopp, C.; Vogel, E.; Rettori, M.C.; Delagrange, P.; Misslin, R. Behaviour Pharmacol. 1999, 10, 73
【非特許文献１１】Reppert, S. M.; Weaver, D. R.; Goodson, C. Trends Pharmacol. Sci. 1996, 17, 100
【非特許文献１２】Dubocovich, M. L.; Cardinali, D. P.; Delagrange, P.; Krause, D. N.; Strosberg, A. D.; Sugden, D.; Yocca, F. D. The IUPHAR compendium of receptor characterization and classification. IUPHAR Media, London; 2000, 271〜277頁
【非特許文献１３】Von Gall, C.; Stehle, J. H.; Weaver, D. R. Cell Tissue Res. 2002, 309, 151
【非特許文献１４】Nosjean O., Ferro M., Coge F., Beauverger P., Henlin J. M., Lefoulon F., Fauchere J.L., Delagrange P., Canet E., Boutin J. A. J. Biol. Chem.2000, 275, 31311
【非特許文献１５】Liu, R. Y.; Zhou, J. N.; van Heerikhuize, J; Hofman, M. A.; Swaab, D. F. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84, 323〜327
【非特許文献１６】Zisapel, N. Cellular and Molecular Neurobiology 2001 , 21, 605〜14
【非特許文献１７】Kondoh, T.; Uneyama, H.; Nishino, H.; Torii, K. Life Sci. 2002, 72, 583〜90
【非特許文献１８】Genovese, T.; Mazzon, E.; Muia, C.; Bramanti, P.; De Sarro, A.; Cuzzocrea, S. J. Pineal Res. 2005, 38, 198〜208
【非特許文献１９】Maestroni, G. J. M.; Sulli, A.; Pizzorni, C.; Villaggio, B.; Cutolo, M. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2002, 966, 271〜275
【非特許文献２０】Peres, M. F. Cephalalgia. 2005, 25, 403〜11
【非特許文献２１】luvone, P. M.; Tosini, G.; Pozdeyev, N.; Haque, R.; Klein, D. C.; Chaurasia, S. S. Progress in Retinal and Eye Research 2005, 24, 433〜456
【非特許文献２２】Sewerynek, E. Neuroendocrinology Letters 2002, 23 (Suppl. 1 ), 79〜83
【非特許文献２３】Doolen, S.; Krause, D. N.; Dubocovich, M. L.; Duckles, S. P. Eur. J. Pharmacol. 1998, 345, 67〜69
【非特許文献２４】Cagnacci, A.; Arangino, S.; Angiolucci, M.; Maschio, E.; Longu, G.; Melis, G. B. J. Pineal Res. 1997, 22, 16〜19
【非特許文献２５】Blask, D. E.; Sauer, L. A.; Dauchy, R. T. Curr. Topics in Med. Chem. 2002, 2, 113〜132
【非特許文献２６】Sauer, L. A.; Dauchy, R. T.; Blask, D. E. Life Sci. 2001, 68, 2835〜2844
【非特許文献２７】Collins, A.; Yuan, L.; Kiefer, T. L.; Cheng, Q.; Lai, L.; Hill, S. M. Cancer Lett. 2003, 189, 49〜57
【非特許文献２８】Sofic, E.; Rimpapa, Z.; Kundurovic, Z.; Sapcanin, A.; Tahirovic, I.; Rustembegovic, A.; Cao, G. J. Neural Transmission 2005, 112, 349〜358
【非特許文献２９】Shafii, M; MacMillan, D. R.; Key, M. P.; Kaufman, N.; Nahinsky, I. D. J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry 1997, 36, 412〜6
【非特許文献３０】Bylesjo, E. I.; Boman, K.; Wetterberg, L. Int. J. Eat Disord. 1996, 20, 443〜46
【非特許文献３１】Chan, D. M. T.; Monaco, K. L. Tetrahedron Letters 1998, 39, 2933〜2936
【非特許文献３２】Akhavan-Taftiら、Tetrahedron Letters 1988, 63, 930
【非特許文献３３】Tietcheu, C.; Garcia, C.ら、J. Heterocyclic Chem. 2002, 39, 965〜973
【非特許文献３４】Caubere C., Cauber P., Renard P.ら、Tetrahedron 1994, 50, 13433〜48
【非特許文献３５】Lit.: Urgaonkar, S.; Verkade, J.G. J. Org. Chem. 2004, 69, 9135〜9142
【非特許文献３６】Elhalem, E.; Bailey, B. N.; Docampo, R. J. Med. Chem. 2002, 45, 3984〜3999
【非特許文献３７】Nonno, R.; Lucini, V.; Pannacci, M.; Mazzucchelli, C.; Angeloni, D.; Fraschini, F.; Stankov, B. M. Br. J. Pharmacol. 1998, 124, 485〜492
【非特許文献３８】Nonno, R.; Pannacci, M.; Lucini, V.; Angeloni, D.; Fraschini, F.; Stankov, B. M. Br. J. Pharmacol. 1999, 127, 1288〜1294
【非特許文献３９】Bradford, M. M. Anal. Biochem. 1976, 72, 248〜254
【非特許文献４０】Cheng, Y. C.; Prusoff, W. H. Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099〜3108
【非特許文献４１】Spadoni, G.; Balsamini, C.; Bedini, A.; Diamantini, G.; Di Giacomo, B.; Tontini, A.; Tarzia, G.; Mor, M.; Plazzi, P. V.; Rivara, S.; Nonno, R.; Panacci, M.; Lucini, V.; Fraschini, F.; Stankov, B. M. J. Med. Chem. 1998, 41, 3624〜3634
【非特許文献４２】Lucki, I. (1997) Behav. Pharmacol. 8(6〜7): 523〜32
【非特許文献４３】Page, M. E.ら、Psychopharmacology 165:194〜201
【非特許文献４４】Gobbi G, (2005) Inter. Rev. Neurobiology 65: 249〜271
【非特許文献４５】Paxinos, G.およびWatson, C. (1982); The rat brain in Stereotaxic Coordinates; Academy, Sydney
【非特許文献４６】BarabanおよびAghajanian (1980) Neuropharmacology 19, 355〜363
【非特許文献４７】Cryan JF, Valentino RJ, Lucki I, Neuroscience and Behavioral Reviews (2005) 29:547〜569
【非特許文献４８】PellowおよびFile, Pharmacol. Biochem Behav. 1986 Mar;24(3):525〜9
【非特許文献４９】Bodnoffら、Psychopharmacology 1988, 95(3), 298〜307
【非特許文献５０】Gobbi GおよびBlier P (2005) Peptides 26: 1383〜1393
【非特許文献５１】The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates, Academic Press, 1995
【非特許文献５２】Ruigtら、Electroencephalography and clinical Neurophysiology, 1989, 73: 52〜63
【非特許文献５３】Cheetaら、1997. Biol Psychiatry 41: 419〜427
【非特許文献５４】Thase, M. E. 1998. J. Clin. Psychiatry 59: Suppl. 4:55〜65
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、抗うつ作用および睡眠誘発性を有する新規なメラトニンリガンドに関する。本発明はまた、うつ病および睡眠障害を治療するための、そのような新規なメラトニンリガンドまたは医薬として許容されるその塩を含む治療組成物にも関する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
一実施形態では、本発明は、式I
【００１３】
【化１】
【００１４】
(式中、
nは、1または2であり、
mは、0、1または2であり、
pは、0、1、2、3、4、5、6、7または8であり、
vは、2または3であり、
Aは、アリールまたはヘテロアリールであり、
Zは、O、SまたはNR8であり、
Yは、水素、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよび
【００１５】
【化２】
【００１６】
からなる群から選択され
Rは、水素、ヒドロキシル、-OCF3、CF3、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルキルオキシ、C1〜C8アルキルチオ、ハロゲンおよび-Z-(CH2)P-Aからなる群から選択され、
R1は、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CF3、ヒドロキシ置換C1〜C4アルキル、ヒドロキシ置換C3〜C6シクロアルキルおよびNHR5(R5は、C1〜C3アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルである)からなる群から選択され、
R2は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシ、OCF3、CF3、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から選択され、
R3は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシ、OCF3、CF3、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から選択され、
RとR3は、結合して-O-(CH2)V架橋を形成し、それらが結合している炭素原子と一緒になって、5員または6員の複素環系を表していてもよく、
R4は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシ、OCF3、CF3、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から選択され、
R6は、水素およびC1〜C6アルキルからなる群から選択され、
R7は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシ、OCF3、CF3、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から選択され、
R8は、水素およびC1〜C4アルキルからなる群から選択される)
の化合物または医薬として許容されるその塩に関する。
【００１７】
一実施形態では、本発明は、抗うつ作用および睡眠誘発性を有する新規なメラトニンリガンドに関し、この化合物は、MLT受容体サブタイプMT1および/またはMT2に対するリガンドである。
【００１８】
一実施形態では、本発明は、N-[2-(ジフェニルアミノ)エチル]アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-[2-(ビス-3-メトキシフェニルアミノ)エチル]アセトアミド、N-{2-[(4-メトキシフェニル)-3-メトキシフェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(4-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-ブロモフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)-β-ナフチルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-フェニルブトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)メチルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)ベンジルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)アミノ]エチル}アセトアミド、N-{3-[(3-メトキシフェニル)メチルアミノ]プロピル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}ブタンアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}シクロブタンカルボキサミド、N-メチル-N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-ブトキシフェニル)メチルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-ヘキシルオキシフェニル)メチルアミノ]エチル}アセトアミドおよびN-{2-{[3-(4-フェニルブトキシ)フェニル)メチルアミノ]}エチル}アセトアミドからなる群から選択される化合物に関する。
【００１９】
さらなる実施形態では、本発明は、MT1および/またはMT2受容体によって媒介される疾患を治療するための治療有効組成物に関し、この組成物は、1種または複数の医薬として許容される賦形剤および式Iの化合物または医薬として許容されるその塩を含む。
【００２０】
さらなる実施形態では、本発明は、MT1および/またはMT2受容体によって媒介される疾患を治療するための治療有効組成物に関し、この組成物は、1種または複数の医薬として許容される賦形剤ならびにN-[2-(ジフェニルアミノ)エチル]アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-[2-(ビス-3-メトキシフェニルアミノ)エチル]アセトアミド、N-{2-[(4-メトキシフェニル)-3-メトキシフェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(4-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-ブロモフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)-β-ナフチルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-フェニルブトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)メチルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)ベンジルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)アミノ]エチル}アセトアミド、N-{3-[(3-メトキシフェニル)メチルアミノ]プロピル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}ブタンアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}シクロブタンカルボキサミド、N-メチル-N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-ブトキシフェニル)メチルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-ヘキシルオキシフェニル)メチルアミノ]エチル}アセトアミドおよびN-{2-{[3-(4-フェニルブトキシ)フェニル)メチルアミノ]}エチル}アセトアミドからなる群から選択される化合物を含む。
【００２１】
さらなる実施形態では、本発明は、睡眠障害、不安、うつ病、時間生物学的障害(chronobiological disorder)およびメラトニン活性によって影響を受ける他の疾患の治療に関する。
【００２２】
さらなる実施形態では、本発明は、1種または複数の式Iの化合物または医薬として許容されるその塩の治療有効量および少なくとも1種類の医薬として許容される賦形剤(その非限定的例は担体および希釈剤である)を含む医薬組成物に関する。
【００２３】
さらなる実施形態では、本発明は、医薬として許容される賦形剤ならびにN-[2-(ジフェニルアミノ)エチル]アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-[2-(ビス-3-メトキシフェニルアミノ)エチル]アセトアミド、N-{2-[(4-メトキシフェニル)-3-メトキシフェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(4-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-ブロモフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)-β-ナフチルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-フェニルブトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)メチルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)ベンジルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)アミノ]エチル}アセトアミド、N-{3-[(3-メトキシフェニル)メチルアミノ]プロピル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}ブタンアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}シクロブタンカルボキサミド、N-メチル-N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-ブトキシフェニル)メチルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-ヘキシルオキシフェニル)メチルアミノ]エチル}アセトアミドおよびN-{2-{[3-(4-フェニルブトキシ)フェニル)メチルアミノ]}エチル}アセトアミドからなる群から選択される化合物を含む医薬組成物に関する。
【００２４】
さらに、本発明は、式Iの化合物の有効量を、それを必要としている対象に投与するステップを含む、MT1および/またはMT2MLT受容体サブタイプと相互作用させる方法に関する。
【００２５】
最後に、本発明は、N-[2-(ジフェニルアミノ)エチル]アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-[2-(ビス-3-メトキシフェニルアミノ)エチル]アセトアミド、N-{2-[(4-メトキシフェニル)-3-メトキシフェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(4-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-ブロモフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)-β-ナフチルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-フェニルブトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)メチルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)ベンジルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)アミノ]エチル}アセトアミド、N-{3-[(3-メトキシフェニル)メチルアミノ]プロピル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}ブタンアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}シクロブタンカルボキサミド、N-メチル-N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-ブトキシフェニル)メチルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-ヘキシルオキシフェニル)メチルアミノ]エチル}アセトアミドおよびN-{2-{[3-(4-フェニルブトキシ)フェニル)メチルアミノ]}エチル}アセトアミドからなる群から選択される化合物の有効量を、それを必要としている対象に投与するステップを含む、MT1および/またはMT2MLT受容体サブタイプと相互作用させる方法に関する。
【００２６】
本発明の他の目的、特徴および利点は、下記の詳細な説明から明らかとなるであろう。しかし、詳細な説明および具体例は、本発明の例示的な実施形態を示すが、例示としてのみ示すもので、したがって本発明の趣旨および範囲内の様々な変更および改変は、この詳細な説明から当業者には明らかであろうことを理解すべきである。
【００２７】
このように本発明を全体的に説明してきたが、ここで例示として好ましいその一実施形態を示す添付図面について言及する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
本明細書において使用する用語について明確で一貫した理解を得るために、いくつかの定義を下記に示す。さらに、この説明は、いくつかの慣例的に使用される化学用語に言及する。選択した用語の定義は、明確さと一貫性のために示す。
【００２９】
「a」または「an」という語の使用は、特許請求の範囲および/または明細書において「含む」という用語と合わせて使用される場合、「1つ」を意味し得るが、「1つまたは複数の」、「少なくとも1つの」および「1つまたは1つを超える」の意味ともまた一致する。同様に、「他の」という語は、少なくとも第2のものまたはより多くを意味し得る。
【００３０】
本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、「含む(comprising)」(および「comprise」および「comprises」などのcomprisingの任意の形態)、「有する(having)」(および「have」および「has」などのhavingの任意の形態)、「含めた(including)」(および「include」および「includes」などのincludingの任意の形態)または「含有する(containing)」(および「contain」および「contains」などのcontainingの任意の形態)という語は、包括的または限度が決められておらず、付加的で列挙していない要素または方法ステップを除外しない。
【００３１】
「約」という用語は、値を決定するために使用される装置または方法における固有可変性の誤差を値が含むことを示すために使用される。
【００３２】
「C1〜C8アルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、直鎖または分枝鎖アルキル基であると理解され、その非限定的例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、アミル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルが含まれる。
【００３３】
「C1〜C8アルキルオキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、直鎖または分枝鎖アルキルオキシ基であると理解され、その非限定的例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシおよびt-ブトキシが含まれる。
【００３４】
「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用する場合、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含むと理解される。
【００３５】
「C3〜C6シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、炭素ベースの環系であると理解され、その非限定的例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
【００３６】
「アリール」という用語は、本明細書で使用する場合、単環または一緒になって縮合した複数環であり、任意選択で置換されていてもよい芳香族置換基であると理解される。複数環で形成される場合、構成する環の少なくとも1つは芳香族である。一実施形態では、アリール置換基には、フェニル基およびナフチル基が挙げられる。
【００３７】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用する場合、1個もしくは2個のOおよび/もしくはS原子、および/または1個から4個のN原子を含有する5個もしくは6個の原子の不飽和環であると理解される(ただし、環中のヘテロ原子の総数が4個以下である)。ヘテロアリール環は、利用可能な炭素原子または窒素原子を介して結合している。ヘテロアリール基の非限定的例には、2-ピリジル、3-ピリジルまたは4-ピリジル、4-イミダゾリル、4-チアゾリル、2-チエニルおよび3-チエニルならびに2-フリルおよび3-フリルが挙げられる。「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用する場合、上記定義の通りのO、SおよびN原子を含有する5員または6員環が、ベンゼン環またはピリジル環に縮合している二環式環も含むと理解される。二環式環の非限定的例には、それだけに限らないが、2-インドリルおよび3-インドリルならびに4-キノリニルおよび5-キノリニルが挙げられる。
【００３８】
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書で使用する場合、酸素、硫黄または窒素であると理解される。
【００３９】
「患者」という用語は、本明細書で使用する場合、本発明のメラトニンリガンドで治療される任意の個体であると理解される。患者には、ヒトならびにペット動物および家畜などの他の動物が含まれる。患者は、MLT活性と関連する疾患を患っている場合がありまたはそのような疾患にはない場合がある(すなわち、治療は予防的なものである)。
【００４０】
本発明のメラトニンリガンドのプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書において意図されている。「プロドラッグ」という用語は、本明細書で使用する場合、対象への投与により、代謝過程または化学過程によって化学変換を受け、式Iの化合物またはその塩および/または溶媒和物を生じる化合物であると理解される。式Iの化合物の溶媒和物は、好ましくは水和物である。
【００４１】
「誘導体」という用語は、本明細書で使用する場合、その構造中に所与の化合物と同じ基礎の炭素骨格および炭素官能基を含む物質であると理解されるが、1個もしくは複数の置換基または環を含むこともできる。
【００４２】
「類似体」という用語は、本明細書で使用する場合、他の化合物と構造が類似するが、いくつかの僅かな構造細部に差異がある物質であると理解される。
【００４３】
「アンタゴニスト」という用語は、本明細書で使用する場合、高親和性MLT受容体のサブタイプMT2および/またはMT1の生物活性を遮断し、阻害しまたは中和する任意の分子であると理解される。同様に、「アゴニスト」という用語は、本明細書で使用する場合、天然MLTの生物活性を模倣する任意の分子であると理解される。「部分アゴニスト」という用語は、本明細書で使用する場合、内因性MLTの活性を模倣するが、MLTの最大活性を達成することができない任意の分子であると理解される。「インバースアゴニスト」という用語は、本明細書で使用する場合、それ自体が、内因性MLTの作用と反対の作用を誘発する任意の分子であると理解される。「部分インバースアゴニスト」という用語は、本明細書で使用する場合、それ自体が、内因性MLTの作用と反対の作用を誘発するが、「インバースアゴニスト」よりもその程度が少ない任意の分子であると理解される。
【００４４】
「塩」という用語は、本明細書で使用する場合、無機および/もしくは有機酸または塩基と共に形成される酸性塩および/または塩基性塩であると理解される。アルキルアンモニウム塩などの第四級アンモニウム塩のような双性イオン(内部塩または分子内塩)は、本明細書で使用する場合「塩」という用語に含まれると理解される。無毒性の医薬として許容される塩が好ましいが、例えば、単離または精製ステップにおいて、他の塩は有用であり得る。
【００４５】
酸付加塩の例には、それだけに限らないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられる。
【００４６】
塩基付加塩の例には、それだけに限らないが、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩が挙げられる。アルカリ金属塩の非限定的例には、リチウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩が挙げられる。アルカリ土類金属塩の非限定的例には、マグネシウム塩およびカルシウム塩が挙げられる。
【００４７】
本明細書で論じる任意の実施形態は、本発明の任意の方法または組成物に関して実施することができ、逆の場合も同じであることが意図されている。さらに、本発明の組成物は、本発明の方法を達成するために使用できる。
【００４８】
本発明は、抗うつ作用および睡眠誘発性を有する新規なメラトニンリガンドおよび医薬として許容されるその塩に関する。さらに具体的には、本発明は、MT2および/またはMT1メラトニン受容体に対し高い結合親和性を有する新規な(N,N-二置換アミノアルキル)アミド誘導体および医薬として許容されるその塩に関する。一実施形態では、本発明は、式I
【００４９】
【化３】
【００５０】
(式中、
nは、1または2であり、
mは、0、1または2であり、
pは、0、1、2、3、4、5、6、7または8であり、
vは、2または3であり、
Aは、アリールまたはヘテロアリールであり、
Zは、O、SまたはNR8であり、
Yは、水素、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよび
【００５１】
【化４】
【００５２】
からなる群から選択され、
Rは、水素、ヒドロキシル、-OCF3、CF3、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルキルオキシ、C1〜C8アルキルチオ、ハロゲンおよび-Z-(CH2)P-Aからなる群から選択され、
R1は、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CF3、ヒドロキシ置換C1〜C4アルキル、ヒドロキシ置換C3〜C6シクロアルキルおよびNHR5(R5は、C1〜C3アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルである)からなる群から選択され、
R2は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシ、OCF3、CF3、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から選択され、
R3は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシ、OCF3、CF3、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から選択され、
RとR3は、結合して-O-(CH2)V架橋を形成し、それらが結合している炭素原子と一緒になって、5員または6員の複素環系を表していてもよく、
R4は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシ、OCF3、CF3、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から選択され、
R6は、水素およびC1〜C6アルキルからなる群から選択され、
R7は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシ、OCF3、CF3、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から選択され、
R8は、水素およびC1〜C4アルキルからなる群から選択される)
を含む新規なメラトニンリガンドおよび医薬として許容されるその塩に関する。
【００５３】
本発明の一実施形態では、Rは、Hまたはメトキシであり、R1は、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロブチルまたはNHR5(式中、R5はエチルである)である。
【００５４】
一実施形態では、本発明のMLTリガンドは、N-[2-(ジフェニルアミノ)エチル]アセトアミド(5a)、N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド(5b)、N-[2-(ビス-3-メトキシフェニルアミノ)エチル]アセトアミド(5c)、N-{2-[(4-メトキシフェニル)-3-メトキシフェニルアミノ]エチル}アセトアミド(5d)、N-{2-[(4-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド(5e)、N-{2-[(3-ブロモフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド(5f)、N-{2-[(3-メトキシフェニル)-β-ナフチルアミノ]エチル}アセトアミド(5g)、N-{2-[(3-フェニルブトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド(5i)、N-{2-[(3-メトキシフェニル)メチルアミノ]エチル}アセトアミド(5j)、N-{2-[(3-メトキシフェニル)ベンジルアミノ]エチル}アセトアミド(5k)、N-{2[(3-メトキシフェニル)アミノ]エチル}アセトアミド(5l)、N-{3-[(3-メトキシフェニル)メチルアミノ]プロピル}アセトアミド(5m)、N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}ブタンアミド(5n)、N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}シクロブタンカルボキサミド(5o)およびN-メチル-N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド(6)からなる群から選択される。
【００５５】
一実施形態では、本発明のMLTリガンドのいくつかは部分アゴニストであり、MT2受容体選択性を示す。
【００５６】
さらなる実施形態では、本発明は、本明細書に記載されている1種または複数のメラトニンリガンドまたは医薬として許容されるその塩の治療有効量ならびに少なくとも1種類の医薬として許容される賦形剤(その非限定的例は担体および希釈剤である)を含む医薬組成物に関する。「治療有効量」という用語は、患者に投与するにあたって、MLT活性と関連する疾患を治療または阻害するために必要な、本明細書に記載されているメラトニンリガンドまたは医薬として許容されるその塩の量であると理解される。治療方法は、医薬として許容される方法で、本明細書に開示されているメラトニンリガンドまたは医薬として許容されるその塩で、あるいはこのようなメラトニンリガンドまたは医薬として許容されるその塩を含む組成物で、患者を治療するステップを含む。このような組成物は、錠剤、コーティング錠剤、カプセル剤、カプレット剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、坐剤、再構成可能な粉剤、シロップ剤、経口もしくは無菌非経口の溶液または懸濁液などの液体製剤ならびに注射用製剤および経皮製剤の形態でもよい。
【００５７】
本発明のメラトニンリガンドまたは医薬として許容されるその塩は、単独でまたは医薬として許容される担体と組み合わせて投与し得る。各担体の比率は、化合物の溶解度および化学的性質、投与経路ならびに標準的薬務によって決定される。一定した投与を確実にするために、本発明の一実施形態では、医薬組成物は、単位用量の形態である。経口投与のための単位用量の外観形態は、錠剤、コーティング錠剤およびカプセル剤でよく、従来の賦形剤を含有してもよい。従来の賦形剤の非限定的例には、アカシア、ゼラチン、ソルビトールまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤;ラクトース、デキストロース、ショ糖、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシンなどの充填剤;タルク、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ガム、ゲルなどの打錠滑沢剤;デンプン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウムまたは微結晶性セルロースなどの崩壊剤;あるいはラウリル硫酸ナトリウムなどの医薬として許容される湿潤剤が挙げられる。
【００５８】
本発明のメラトニンリガンドまたは医薬として許容されるその塩は、非経口的に注射することができ、これは筋肉内注射、静脈内注射または皮下注射である。非経口投与のために、メラトニンリガンドまたは医薬として許容されるその塩は、溶液を等張とするために、溶質、例えば十分な食塩水またはグルコースを含有する滅菌溶液の形態で使用し得る。
【００５９】
本発明のメラトニンリガンドまたは医薬として許容されるその塩はまた、経皮または皮膚用パッチ剤を使用して経皮経路によっても投与し得る。
【００６０】
メラトニンリガンドまたは医薬として許容されるその塩は、適切な賦形剤(その非限定的例は、デンプン、ラクトース、精製糖などである)を含有する、錠剤、コーティング錠剤、カプセル剤または顆粒剤の形態で経口投与し得る。メラトニンリガンドまたは医薬として許容されるその塩は、着色剤および/または香味剤を含有してもよい溶液の形態で経口投与し得る。メラトニンリガンドまたは医薬として許容されるその塩はまた、トローチ剤またはロゼンジ剤の形態(活性成分(複数可)が、糖またはコーンシロップ、香味剤および色素と共に混合され、次いで十分に脱水し、固形に押し固めるのに適切な混合物とする)で舌下投与し得る。
【００６１】
固形の経口用組成物は、従来の方法のブレンド、造粒、圧縮、コーティング、充填、打錠などによって調製し得る。繰り返しのブレンド操作を行って、多量の充填剤を使用して、それらの組成物全体に活性剤を分散させることができる。このような操作は当然ながら、当技術分野において通常のものである。錠剤は、通常の薬務、特に腸溶性コーティングにおいて周知の方法によってコーティングし得る。
【００６２】
経口液体製剤は、乳剤、懸濁剤、シロップ剤、もしくはエリキシル剤の形態でよくまたは使用前に水もしくは他の適切なビヒクルと再構成するために乾燥製品として存在してもよい。このような液体製剤は、従来の添加剤を含有しても、しなくてもよい。従来の添加剤の非限定的例には、ソルビトール、シロップ、天然ガム、寒天、メチルセルロース、ゼラチン、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用脂などの懸濁剤;モノオレイン酸ソルビタンまたはアラビアゴムなどの乳化剤;(食用油を含み得る)非水性ビヒクル(例えば、扁桃油、精留ヤシ油;グリセリン、プロピレングリコール、エチレングリコールおよびエチルアルコールからなる群から選択される油性エステルなど);例えば、パラヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒドロキシ安息香酸エチル、パラヒドロキシ安息香酸n-プロピル、パラヒドロキシ安息香酸n-ブチルまたはソルビン酸などの保存料;所望であれば、ショ糖、グリセロール、マンニトール、ソルビトールなどの従来の香味剤、あるいは着色剤が挙げられる。
【００６３】
非経口投与のために、メラトニンリガンドまたは医薬として許容されるその塩および滅菌ビヒクル(すなわち、滅菌水)を用いて液体の単位剤形を調製することができ、使用される濃度によって、メラトニンリガンドまたは医薬として許容されるその塩は、ビヒクルに懸濁または溶解してもよい。他の適切なビヒクルとしては、オリーブ油、オレイン酸エチルおよびグリコールが挙げられる。必要な場合は、適切な量の塩酸リドカインも、含めてもよい。溶液にしてから、メラトニンリガンドまたは医薬として許容されるその塩を、適切なバイアルまたはアンプルに充填し、次いでキャリヤーまたは保存容器を密封する前に、注入および濾過滅菌してもよい。局所麻酔薬、保存料または緩衝剤などの助剤を、使用前にビヒクルに溶解してもよい。組成物をバイアルに充填し、真空下で水を除去した後に、凍結させること(例えば、凍結乾燥)によって、医薬組成物の安定性を高めることができる。非経口懸濁液は、実質的に同じ方法で調製し得るが、メラトニンリガンドまたは医薬として許容されるその塩が、ビヒクル中に溶解ではなく懸濁しているべきであり、さらに濾過によって滅菌が実現されないことは異なる。しかし、メラトニンリガンドまたは医薬として許容されるその塩は、滅菌ビヒクル中に懸濁させる前に、酸化エチレンに曝露させることによって滅菌してもよい。界面活性剤または湿潤性溶液は、組成物中に好都合に含まれ、メラトニンリガンドまたは医薬として許容されるその塩の均一分布を容易にし得る。
【００６４】
メラトニンリガンドまたは医薬として許容されるその塩は、坐剤の形態で投与し得る。坐剤は、カカオバター、ポリエチレングリコール、ソルビタン、脂肪酸のエステル、レシチンなどの医薬として許容されるビヒクルを含有し得る。
【００６５】
本発明の医薬組成物は、本明細書に記載されているような少なくとも1種類のメラトニンリガンドまたは医薬として許容されるその塩の医薬有効量および1種または複数の医薬として許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む。本発明の一実施形態では、医薬組成物は、約0.1重量%〜約99重量%の本明細書に開示されているようなメラトニンリガンドまたは医薬として許容されるその塩を含有する。本発明のさらなる実施形態では、医薬組成物は、どの投与方法を用いるかによって、約10重量%〜約60重量%の本明細書に開示されているようなメラトニンリガンドまたは医薬として許容されるその塩を含有する。医師が、本治療剤(メラトニンリガンドまたは医薬として許容されるその塩)の最も適切な用量を決定するであろう。投与方法および選択した特定のメラトニンリガンドによって、投与量は異なり得る。さらに、治療を受けている特定の患者によって投与量は異なり得る。治療に使用されるメラトニンリガンドまたは医薬として許容されるその塩の投与量は、MLT活性の程度、化合物の相対的効力および治療にあたる医師の判断によって変化し得る。
【００６６】
非限定的実施形態において、本発明のMLTリガンドは、経口投与に適切である。
【００６７】
本発明の一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載されている1種または複数のメラトニンリガンドまたは医薬として許容されるその塩の治療有効量と、少なくとも1種類の医薬として許容される賦形剤(その非限定的例は担体および希釈剤である)とを含む。
【実施例】
【００６８】
（材料および方法）
Buchi B-540キャピラリー融点測定装置を使用して融点を決定し、補正は行わない。Bruker AVANCE200MHz分光計を使用して、1H NMRスペクトルを測定した(別段の指定がない限りCDCl3を参照溶媒として使用)。化学シフト(δスケール)を、参照溶媒の中心ピークに対する百万分率(ppm)で報告する。Fisons Trio1000装置を使用して、EI-MSスペクトル(70eV)を測定した。分子イオン(M+)および基準ピークのみを、本明細書において示す。Nicolet Avatar360FT-IR分光計を使用して赤外スペクトルを得た。吸光度をv(cm-1)で示す。C、HおよびNの元素分析を、Carlo Erba分析器を使用して行った。Merck230〜400メッシュシリカゲルを使用して、「フラッシュ」条件下でカラムクロマトグラフィー精製を行った。Merckシリカゲル60 F254プレート上で、分析的薄層クロマトグラフィー(TLC)を行った。全ての化学物質は、民間の供給業者から購入し、さらに精製せずに直接使用した。
【００６９】
一実施形態では、式(I)の化合物は、一般に方式1において例示するような手順によって調製し得る。他の手順およびその変形もまた、式(I)の化合物の調製のために用いることができ、それは当業者の能力の範囲内であろう。
【００７０】
【化５】
【００７１】
水素化ナトリウムの存在下で、ブロモアセトニトリルまたはブロモプロピオニトリルによる、対応する第2級アミン(3a〜k)のN-シアノアルキル化、次いで中間体ニトリル(4a〜m)の還元、および、無水物、酸塩化物またはイソシアナートによる粗N,N-2置換ジアミンのN-アシル化によって、(アミノアルキル)アミド誘導体(5a〜o)を調製した(方式1)。
【００７２】
以前に報告された手順に従って、酢酸第二銅およびピリジンの存在下で、アリールボロン酸(2)と、適切なアニリン(1)とのカップリング反応によって、キーとなるN,N-ジアリールアミン(3c〜eおよび3g、h)を得た[Chan, D. M. T.; Monaco, K. L. Tetrahedron Letters 1998, 39, 2933〜2936]。あるいは、N,N-ジアリールアミン(3c〜eおよび3g、h)は、適切なアセトアニリドと、3-ブロモアニソールとの縮合によって得ることができる(Akhavan-Taftiら、Tetrahedron Letters 1988, 63, 930)。N、N-ジフェニルアミン(3a〜b、f)およびN-メチル-3-メトキシアニリン(3j)は、市販であった。N,N-ジアリールアミン3iは、1-ブロモ-4-フェニルブタンを使用して、3-ヒドロキシジフェニルアミンのアルキル化によって得た。N-ベンジル-3-メトキシアニリン(3k)を、以前に記述されている通り調製した[Tietcheu, C.; Garcia, C. ら、J. Heterocyclic Chem. 2002, 39, 965〜973]。当業者には周知の標準的手順を使用して、ニトリル4a〜mのシアノ基を容易に還元した。簡単に言えば、ニトリル4a〜jおよび4l〜mのラネーニッケル水素化、その後の適切な無水物によるin situのN-アシル化によって、所望のメラトニンリガンド5a〜jおよび5l〜nが得られた。シクロアルカンカルボキサミド誘導体[R1=C3〜C6シクロアルキル、すなわち5o]を、NH3-EtOHの存在下、ラネーニッケル上で対応するニトリルの水素化、それに続くトリエチルアミン(TEA)の存在下、炭素環式塩化アシルによるN-アシル化によって調製した。N-ベンジル誘導体5kを調製するために、対応するニトリルを水素化アルミニウムリチウムによって還元し、得られた粗アミンを、適切な無水物でN-アシル化した。化合物6を、NaHの存在下で、MeIによる5bのN-アルキル化によって調製した。
【００７３】
フェニル環上の置換基(すなわち「R」)の種類によって、当業者の能力の範囲内の手順を使用して、式(I)の化合物をその類似体へとさらに変換することが可能であることに留意することが重要である。例えば、式(I)(式中、Rは、C1〜C8アルキルチオ、C2〜C8アルキルオキシまたはフェニルアルキルオキシである)の化合物を調製するために、以前に報告された文献の手順に従って、対応する式(I)(式中、RはOMeである)の化合物を、AlCl3またはBBr3および所望のハロゲン化アルキルと反応させることができる[Caubere C., Cauber P., Renard P.ら、Tetrahedron 1994, 50, 13433〜48]。この手順によって調製される化合物の非限定的例には、N-{2-[(3-ブトキシフェニル)メチルアミノ]エチル}アセトアミド(mp=68℃、EI-MS264(M+)、192(100))、N-{2-[(3-ヘキシルオキシフェニル)メチルアミノ]エチル}アセトアミド(mp=56℃、EI-MS292(M+)、220(100))およびN-{2-{[3-(4-フェニルブトキシ)フェニル)メチルアミノ]}エチル}アセトアミド(mp=57℃、EI-MS340(M+)、268(100))が挙げられる。
【００７４】
（結果）
［N-[2-(ジフェニルアミノ)エチル]アセトアミド(5a)］
N,N-ジフェニルアミン(3a)(2mmol)の乾燥DMF(5mL)溶液を、0℃にてN2雰囲気下、水素化ナトリウム(鉱油中の80%分散液150mg)の撹拌した乾燥DMF(5mL)懸濁液に滴下で加えた。混合物を、0℃で30分間撹拌した。ブロモアセトニトリル(0.65mL)を続いて加え、得られた混合物を100℃で24時間加熱した。反応混合物を、氷/水(80g)に注ぎ、次いで酢酸エチルで3度抽出した。有機相を混合し、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮し、粗残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液としてシクロヘキサン/EtOAc9:1)によって精製した。収率(4a):36%、mp44〜45℃(エーテル/石油エーテル)。
【００７５】
ニトリル(4a)(1mmol)のTHF(10mL)および無水酢酸(3mL)溶液を、4atmのH2で60℃にてラネーニッケル上で5時間水素化した。触媒を、セライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび2NのNaOHに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液としてEtOAc)による精製、その後の結晶化によって、所望のメラトニンリガンド(5a)を得た。収率78%、mp102〜103℃(エーテル/石油エーテル)。EI-MS254(M+)、182(100)。1H-NMR (CDCl3):δ1.93 (s, 3H)、3.50 (m, 2H)、3.90 (t, 2H)、5.77 (brs, 1H)、6.95〜7.07 (m, 6H)、7.25〜7.33 (m, 4H)。
【００７６】
［N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド(5b)］
対応するニトリル(4b)(本明細書で前述するような手順に従って調製し(収率:38%)、N-(3-メトキシフェニル)アニリン(3b)から出発した)の水素化によって、表題化合物を得た[mp53〜54℃(石油エーテル)、EI-MS238(M+、100)]。収率:85%、mp73〜74℃(イソプロピルエーテル)。EI-MS284(M+)、212(100)。1H-NMR (CDCl3):δ1.93 (s, 3H)、3.50 (m, 2H)、3.76 (s, 3H)、3.89 (t, 2H)、5.77 (brs, 1H)、6.50〜6.63 (m, 3H)、6.99〜7.35 (m, 6H)。
【００７７】
［N-[2-(ビス-3-メトキシフェニルアミノ)エチル]アセトアミド(5c)］
酢酸第二銅(2.1mmol)およびピリジン(0.25ml)を、窒素雰囲気下、激しく撹拌した3-メトキシアニリン(1mmol)および3-メトキシフェニルボロン酸(2mmol)の乾燥塩化メチレン(3.5ml)溶液に加えた。反応混合物を、室温で72時間撹拌した(反応の進行をTLCによってモニターした)。シリカゲル上での前吸収の後に、N-(3-メトキシフェニル)-3-メトキシアニリン(3c)を、粗反応混合物の直接フラッシュクロマトグラフィーによって単離した。収率(3c):25%、EI-MS229(M+)[Lit.: Urgaonkar, S.; Verkade, J.G. J. Org. Chem. 2004, 69, 9135〜9142]。
【００７８】
4aの調製のために前述した方法に従って、3cのブロモアセトニトリルによるN-シアノメチル化によって、2-[(ビス-3-メトキシフェニル)アミノ)]アセトニトリル(4c)を得た。収率(4c):37%(油)、EI-MS268(M+、100)。次いで、化合物(4c)を、5aの調製のために前述した手順に従って水素化し、表題化合物5cを得た。収率(5c):53%、mp84〜85℃(エーテル/石油エーテル)、EI-MS314(M+)、242(100)。1H-NMR (CDCl3):δ1.94 (s, 3H)、3.50 (m, 2H)、3.77 (s, 6H)、3.87 (t, 2H)、5.63 (brs, 1H)、6.51〜6.68 (m, 6H)、7.19 (m, 2H)。
【００７９】
［N-{2-[(4-メトキシフェニル)-3-メトキシフェニルアミノ]エチル}アセトアミド(5d)］
表題化合物を、5cの調製のために前述した方法に従って、(3dのN-シアノメチル化によって調製した)ニトリル4dの水素化によって調製した[収率(4d):58%、EI-MS268(M+)、131(100); 1H-NMR (CDCl3):δ3.75 (s, 3H)、3.84 (s, 3H)、4.46 (s, 2H)、6.31〜652 (m, 3H)、6.92〜6.97 (m, 2H)、7.15〜7.23 (m, 3H)]、[収率(3d):32%、EI-MS229(M+); 1H-NMR (CDCl3):δ3.77 (s, 3H)、3.81 (s, 3H)、6.45 (m, 3H)、6.88 (m, 2H)、7.12 (m, 3H)]。収率 (5d):84%; 1H-NMR (CDCl3):δ1.94 (s, 3H)、3.48 (m, 2H)、3.74 (s, 3H)、3.76 (m, 2H)、3.82 (s, 3H)、5.67 (brs, 1H)、6.33〜6.41 (m, 3H)、6.90 (m, 2H)、7.05〜7.14 (m, 3H)。
【００８０】
［N-{2-[(4-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド(5e)］
表題化合物を、5cの調製のために前述した方法に従って、(3eのN-シアノメチル化によって調製した)ニトリル2-[(4-メトキシフェニル)フェニルアミノ]アセトニトリル(4e)の水素化によって調製した[収率(4e):38%、mp102〜104℃(エーテル/石油エーテル)、EI-MS238(M+、100)][Elhalem, E.; Bailey, B. N.; Docampo, R. J. Med. Chem. 2002, 45, 3984〜3999]。収率(5e):30%、mp85〜86℃(エーテル/石油エーテル)、EI-MS284(M+)、212(100); 1H-NMR (CDCl3):δ1.94 (s, 3H)、3.49 (m, 2H)、3.80 (m, 2H)、3.82 (s, 3H)、5.70 (brs, 1H)、6.75〜6.93 (m, 5H)、7.07〜7.20 (m, 4H)。
【００８１】
［N-{2-[(3-ブロモフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド(5f)］
ニトリル4f(1.16mmol)(4aの調製のために前述した方法に従って調製したが、N-(3-ブロモフェニル)アニリン(3f)[収率(4f):37%、油; 1H-NMR(CDCl3):δ4.50(s、2H)、6.87(m、1H)、7.08〜7.46(m、8H)]から出発)の乾燥THF(6ml)溶液を、5aの調製のために前述した手順に従って水素化し、表題化合物5fを得た。粗生成物を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(溶離液としてジクロロメタン/アセトン、95:5)。収率(5f):20%; 1H-NMR (CDCl3):δ1.90 (s, 3H)、3.48 (m, 2H)、3.85 (m, 2H)、6.03 (brs, 1H)、6.81〜7.41 (m, 9H)。
【００８２】
［N-{2-[(3-メトキシフェニル)-β-ナフチルアミノ]エチル}アセトアミド(5g)］
表題化合物を、5cの調製のために前述した方法に従って、次いで(N-(3-メトキシフェニル)-β-ナフチルアミン3gのN-シアノメチル化によって調製した)ニトリル2-[(3-メトキシフェニル)-β-ナフチルアミノ]アセトニトリル(4g)の水素化によって調製した[収率(4g):28%、油、EI-MS288(M+、100); 1H-NMR (CDCl3):δ3.77 (s, 3H)、4.64 (s, 2H)、6.62〜6.72 (m, 3H)、7.18〜7.81 (m, 8H)]、[収率(3g):23%、EI-MS249(M+、100); 1H-NMR (CDCl3):δ3.81 (s, 3H)、5.91 (brs, 1H)、6.53〜7.53 (m, 11H)]。収率 (5g):48%; オイル; EI-MS 334 (M+)、262 (100); 1H-NMR (CDCl3):δ1.92 (s, 3H)、3.54 (m, 2H)、3.76 (s, 3H)、3.99 (t, 2H)、5.89 (brt, 1H)、6.52〜6.69 (m, 3H)、7.15〜7.74 (m, 8H)。
【００８３】
［N-{2-[(3-フェニルブトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド(5i)］
N-(3-ヒドロキシフェニル)アニリン(2.7mmol)および1-ブロモ-4-フェニルブタン(2.02mmol)の混合物を、KOHの10%エタノール溶液中で5時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、EtOAcで3度抽出した。混合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で蒸発させ、残渣を得て、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液としてシクロヘキサン/EtOAc、8:2)によって精製した。収率N-(3-フェニルブトキシフェニル)アニリン(3i):86%、油、EI-MS317(M+)、91(100); 1H-NMR (CDCl3):δ1.83 (m, 4H)、2.68 (m, 2H)、3.96 (m, 2H)、5.75 (br, 1H)、6.46〜7.38 (m, 14H)。
【００８４】
5cの調製のために前述した手順に従って、アミン3iのN-シアノメチル化、次いで中間体ニトリル4iの水素化およびN-アセチル化[収率(4i):38%、油、EI-MS356(M+)、91(100); 1H-NMR (CDCl3):δ1.80 (m, 4H)、2.67 (m, 2H)、3.93 (m, 2H)、4.51 (s, 2H)、6.53〜6.65 (m, 3H)、7.06〜7.40 (m, 11H)]によって、表題化合物5iを得た。収率(5i):30%、EI-MS402(M+)、330(100); 1H-NMR (CDCl3):δ1.80 (m, 4H)、1.92 (s, 3H)、2.68 (m, 2H)、3.50 (m, 2H)、3.90 (m, 4H)、5.61 (brs, 1H)、6.46〜6.61 (m, 3H)、6.95〜7-38 (m, 11H)。
【００８５】
［N-{2-[(3-メトキシフェニル)メチルアミノ]エチル}アセトアミド(5j)］
5aの調製のために前述した手順に従って、N-メチル-3-メトキシアニリン(3j)のN-シアノメチル化、次いで中間体ニトリル4jの水素化およびN-アセチル化[収率(4j):88%、油; 1H-NMR (CDCl3):δ3.00 (s, 3H)、3.82 (s, 3H)、4.15 (s, 2H)、6.40〜6.52 (m, 3H)、7.24 (m, 1H)]によって、表題化合物5jを得た。収率(5j):49%、mp69〜71℃(エーテル/石油エーテル)、EI-MS222(M+)、150(100); 1H-NMR (CDCl3):δ1.97 (s, 3H)、3.01 (s, 3H)、3.45 (m, 4H)、3.81 (s, 3H)、5.73 (brs, 1H)、6.30〜6.50 (m, 3H)、7.17 (m, 1H)。
【００８６】
［N-{2-[(3-メトキシフェニル)ベンジルアミノ]エチル}アセトアミド(5k)］
4aの調製のために前述した方法に従って調製したが、N-ベンジル-3-メトキシアニリン(3k)から出発した、ニトリル4k(1.16mmol)の溶液[Tietcheu, C.; Garcia, C. J. Heterocyclic Chem. 2002, 39, 965〜973][収率(4k):70%、EI-MS252(M+)、91(100); 1H-NMR (CDCl3):δ3.80 (s, 3H)、4.10 (s, 2H)、4.53 (s, 2H)、6.50〜6.61 (m, 3H)、7.20〜7.41 (m, 6H)]を、窒素下、撹拌した氷冷のLiAlH4(0.088g、2.3mmol)の乾燥THF(11ml)懸濁液に滴下で加え、得られた混合物を、室温で3.5時間撹拌した。反応混合物を、0℃に冷却し、水を使用して過剰な水素化物を注意深く破壊した。得られた混合物を、セライトパッドで濾過し、濾液を真空下で濃縮し、EtOAcおよび2NのNaOH(pH=10)に分配した。混合した有機相を、ブラインで一度洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発させて、粗油性アミンを得て、次いでこれをさらに精製せずに使用した。
【００８７】
TEA(1.1当量)および無水酢酸(1.1当量)を、上記の粗アミン(1mmol)の冷たいTHF(4mL)溶液に加え、得られた反応混合物を、室温で2時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗残渣を酢酸エチルに溶解し、NaHCO3の飽和水溶液で洗浄し、次いでブラインで洗浄した。Na2SO4上で乾燥した後、溶媒を真空下で蒸留し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液としてシクロヘキサン/EtOAc、9:1)によって精製した。収率(5k):20%、油、EI-MS298(M+)、91(100); 1H-NMR (CDCl3):δ1.86 (s, 3H)、3.52 (m, 4H)、3.78 (s, 3H)、4.57 (s, 2H)、5.63 (br, 1H)、6.35 (m, 3H)、7.11〜7.38 (m, 6H)。
【００８８】
［N-{2[(3-メトキシフェニル)アミノ]エチル}アセトアミド(5l)］
5aの調製のために前述した手順に従って、クロロアセトニトリルを使用した3-メトキシアニリン(3l)のN-シアノアルキル化、次いで中間体ニトリル4lの水素化およびN-アセチル化[収率(4l):58%; 1H-NMR (CDCl3):δ3.80 (s, 3H)、4.05 (s, 2H)、6.25〜6.48 (m, 2H)、7.18 (t, 1H)]によって、油状の表題化合物5lを得た。1H-NMR (CDCl3):δ2.00 (s, 3H)、3.27 (m, 2H)、3.53 (m, 2H9, 3.78 (s, 3H)、5.84 (brs, 1H)、6.17〜6.32 (m, 3H)、7.09 (t, 1H)。
【００８９】
［N-{3-[(3-メトキシフェニル)メチルアミノ]プロピル}アセトアミド(5m)］
5aの調製のために前述した手順に従って、3-ブロモプロピオニトリルによるN-メチル-3-メトキシアニリン(3j)のN-シアノアルキル化、次いで中間体プロピオニトリル4mの水素化およびN-アセチル化[収率(4m):88%、油; 1H-NMR (CDCl3):δ2.57 (t, 2H)、3.02 (s, 3H)、3.70 (t, 2H)、3.80 (s, 3H)、6.25 (t, 1H)、6.31〜6.38 (m, 2H)、7.18 (t, 1H)]によって、表題化合物5mを得た。収率(5m):52%、油。1H-NMR (CDCl3):δ1.80 (m, 2H)、1.95 (s, 3H)、2.91 (s, 3H)、3.24〜3.40 (m, 4H)、3.80 (s, 3H)、5.60 (brs, 1H)、6.24〜6.37 (m, 3H)、7.15 (t, 1H)。
【００９０】
［N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}ブタンアミド(5n)］
5bの調製のために前述した方法に従って、ニトリル(4b)の水素化、次いで無水酪酸によるN-アシル化によって、表題化合物を調製した。収率(5n):80%、mp50〜52℃(石油エーテル); 1H-NMR (CDCl3):δ0.92 (t, 3H)、1.59 (m, 2H)、2.10 (t, 2H)、3.52 (m, 2H)、3.76 (s, 3H)、3.89 (t, 2H)、5.71 (brs, 1H)、6.55〜6.61 (m, 3H)、7.02〜7.31 (m, 6H)。
【００９１】
［N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}シクロブタンカルボキサミド(5o)］
ニトリル4b(1.6mmol)のTHF(7ml)溶液および2N NH3のEtOH(5mL)溶液を、4atmのH2で60℃にてラネーニッケル上で6時間水素化した。触媒をセライトパッドで濾過し、濾液を真空下で濃縮し、残渣をEtOAcおよび水に分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で蒸発させ、粗油性アミンを得て、さらに精製せずに使用した。
【００９２】
TEA(1.1当量)および塩化シクロブタンカルボニル(1.1当量)を、上記の粗アミン(1mmol)の冷たいTHF(4mL)溶液に加え、得られた反応混合物を、室温で2時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、NaHCO3の飽和水溶液で洗浄し、次いでブラインで洗浄した。Na2SO4上で乾燥した後、溶媒を真空下で蒸留し、粗生成物を得て、次いでこれをシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(溶離液としてシクロヘキサン/EtOAc、9:1)。収率(5o):56%、mp64〜65℃(エーテル/石油エーテル); 1H-NMR (CDCl3):δ1.82〜2.26 (m, 6H)、2.90 (m, 1H)、3.52 (m, 2H)、3.76 (s, 3H)、3.90 (t, 2H)、5.63 (brs, 1H)、6.50〜6.67 (m, 3H)、7.03〜7.35 (m, 6H)。
【００９３】
［N-メチル-N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェミルアミノ]エチル}アセトアミド(6)］
5b(1mmol)の乾燥DMF(2.5mL)溶液を、水素化ナトリウム(鉱油中の80%分散液75mg)の撹拌した乾燥DMF(2.5mL)懸濁液に、0℃にてN2雰囲気下、滴下で加えた。混合物を、0℃で40分間撹拌した。次いで、ヨードメタン(1.2mmol)を加え、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を、氷/水(40g)に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を混合し、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮し、粗残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液としてシクロヘキサン/EtOAc9:1)によって精製した。収率(6):72%、油、EI-MS298(M+)、212(100); 1H-NMR (CDCl3):δ2.07 (s, 3H)、2.97 (s, 3H)、3.61 (m, 2H)、3.77 (s, 3H)、3.91 (m, 2H)、6.42〜6.72 (m, 3H)、6.95〜7.34 (m, 6H)。
【００９４】
（メラトニン結合の測定）
NIH3T3ラット線維芽細胞中に発現しているクローン化ヒトMT1およびMT2受容体を用いた競争実験において、標識リガンドとして2-[125I]ヨードメラトニンを使用して、式(I)の化合物のメラトニン結合親和性を決定した。NIH3T3-MT1およびNIH3T3-MT2細胞の性質は、以前に記述されている[i]Nonno, R.; Lucini, V.; Pannacci, M.; Mazzucchelli, C.; Angeloni, D.; Fraschini, F.; Stankov, B. M. Br. J. Pharmacol. 1998, 124, 485〜492、ii)Nonno, R.; Pannacci, M.; Lucini, V.; Angeloni, D.; Fraschini, F.; Stankov, B. M. Br. J. Pharmacol. 1999, 127, 1288〜1294]。結合緩衝液(Tris/HCl 50mM、pH7.4)中で90分間37℃にて、膜をインキュベートした。最終的な膜濃度は、チューブ毎に5〜10μgのタンパク質であった。膜タンパク質濃度を、以前に報告された方法によって決定した[Bradford, M. M. Anal. Biochem. 1976, 72, 248〜254]。2-[125I]ヨードメラトニン(100pM)および異なる濃度の式(I)の化合物を、受容体調製物と共に90分間37℃にてインキュベートした。非特異的結合を、10μMのMLTで評価した。プログラムPRISM(GraphPad Software社製、San Diego、CA)を使用して、非リニアなフィッティング方法によってIC50値を決定した。Cheng-Prusoff式に従って、IC50値からpKi値を計算した[Cheng, Y. C.; Prusoff, W. H. Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099〜3108]。pKi値は、2連で行われる少なくとも3つの独立した測定の平均である。MT1およびMT2受容体サブタイプでの式(I)の化合物の機能活性を規定するために、ヒトクローン化MT1またはMT2受容体を発現しているNIH3T3細胞において[35S]GTPγS結合アッセイを行った。結合した[35S]GTPγSの量は、類似体が誘発するGタンパク質活性化の程度に比例しており、研究中の化合物(すなわち、式(I)の化合物)の固有の活性に関連する。この方法の詳細な説明および検証は、以前から報告されている[Spadoni, G.; Balsamini, C.; Bedini, A.; Diamantini, G.; Di Giacomo, B.; Tontini, A.; Tarzia, G.; Mor, M.; Plazzi, P. V.; Rivara, S.; Nonno, R.; Panacci, M.; Lucini, V.; Fraschini, F.; Stankov, B. M. J. Med. Chem. 1998, 41, 3624〜3634]。膜(15〜25μgのタンパク質、最終インキュベーション容量100μL)を、[35S]GTPγS(0.3〜0.5nM)、GDP(50μM)、NaCl(100mM)およびMgCl2(3mM)からなるアッセイ緩衝液中で、MLT類似体の存在下および非存在下で30℃にて30分間インキュベートした。非放射標識GTPγS(10μM)を使用して、非特異的結合を評価した。ヒトMT1またはMT2受容体を発現している細胞系において、MLTは、[35S]GTPγS結合の濃度依存的な刺激を生じ、MT1およびMT2において各々、370%および250%の基礎レベルを超えた最大刺激を有する。基礎となる刺激は、式(I)の化合物の非存在下で特異的に結合した[35S]GTPγSの量であり、これを100%とした。MLT(100nM)を使用して、各実験において最大Gタンパク質活性化を測定した。式(I)の化合物を、3種類の異なる濃度(第1の濃度は、100nMのMLTに等しく、第2の濃度は、その10分の1であり、第3の濃度は10倍である)で加え、基礎を超える刺激割合を決定した。試験化合物(式(I)の化合物)の親和性とMLTの新和性との比に基づいて、当量濃度を推定した。試験化合物は、当量濃度で、100nMのMLTと同じ数の受容体を占領すると推定された。全ての測定を3連で行った。リガンドにより誘導された[35S]GTPγS結合の最大刺激を、同一の実験で測定したMLTにより誘導された最大刺激で割ることによって、相対固有活性(IAr)値を得た。
【００９５】
本発明の化合物(式(I)の化合物)の大部分は、受容体結合アッセイにおいて決定すると、MT1および/またはMT2メラトニン受容体に対して良好から高い親和性を有し、MT1受容体よりはMT2受容体に対してより良好な親和性を示す。例えば、新規な化合物5bは、NIH3T3細胞中で発現しているヒト組換え受容体において、メラトニン(pKi=9.62)より良好なMT2親和性(pKi=10.18)を示し、MT1(pKi=8.38)サブタイプに対してよりも、MT2(pKi=10.18)サブタイプに対して約100倍高い親和性を有する。さらに、化合物5bは、メラトニンによって生じるものより低い、 [35S]GTPγS結合の濃度依存的最大刺激を生じた。これは、5bが部分アゴニストとして振舞うことを示す[5bの相対固有活性値(最大5b誘導Gタンパク質活性をMLT誘導Gタンパク質活性で割ることによって得た)は、下記の通りである。IAr-hMT1=0.8;IAr-hMT2=0.6](表1)。
【００９６】
【表１】
【００９７】
［In vivo試験および動物］
強制水泳試験(FST)、オープンフィールド試験(OFT)およびin vivo電気生理学的記録を用いて、本発明の化合物[式(I)の化合物]の抗うつ作用、抗不安作用および睡眠促進特性を評価した。化合物5bを使用して下記の結果を得た。雄性Sprague-Dawleyラット(225〜275g、Charles-River Saint-Constant、Quebec、Canada)を使用した。一定の室温および湿度にて12時間明/暗サイクル下で、動物を収容した。食物および水は、自由に得られた。全ての手順は、地域研究機関の動物管理および使用に関する委員会の承認を受け、カナダ衛生研究所によって発行されたガイドラインに従った。
【００９８】
［強制水泳試験(FST)］
FSTは、そこから脱出できない水を入れた円筒(直径18cm、高さ40cm、水深30cm、25〜27℃)中にラットを浸ける、典型的には2日間の手順である。第1日目に、ラットを15分間水槽中に留まらせる(予備試験)。この間、ラットは脱出しようと通常もがくが、結局は、頭を水上に保つのに必要な最低限の動きのみをする無動の姿勢をとる。実際の試験(5分)を、24時間後に行う。水に再び浸けられた場合、無動が増加する。抗うつ剤治療は、試験の間、確実に無動を減少させる。FSTは、臨床的に有効な抗うつ剤について感知しやすく、且つ、選択しやすいので、繰り返し確認され、その使いやすさ、信頼性および非常に高い予測妥当性のために、抗うつ作用を検出するために現在最も一般的なモデルである(Lucki, I. (1997) Behav. Pharmacol. 8(6〜7): 523〜32)。
【００９９】
以前に記述されている方法に従って、FSTを行う(Page, M. E.ら、Psychopharmacology 165:194〜201)。事前試験の終わりに、ラットを水槽から出し、タオルで乾かし、暖かい囲い中に15分間入れる。次いで、ラットを各々のホームケージにもどす。ラット毎に、円筒を洗浄し、水を取り替える。24時間後、5分間の試験でラットを再び水に浸ける。水筒の真上に設置したビデオカメラによって5分間の試験に亘って行動を連続して記録する。行動分析は、モニターをし、コンピュータ制御のビデオトラックシステム(Viewpoint Life Sciences社製、Qc、Ca)を使用し、最も目立つ行動を下記の3つのカテゴリーの1つに当てはめることからなる。i)無動=ラットは頭を水上に保つために最小限の運動をする；ii)泳ぎ=円筒内を移動する原因となる泳ぐ動作を活発に行う；およびiii)よじ登りまたは突進=円筒の壁に対して前肢を強くばたばたさせる動作を行う。セロトニン作動性作用を有する抗うつ剤は、泳ぎの頻度を選択的に増加させるが、一方、主にノルアドレナリン作動性作用を有する抗うつ剤はよじ登りを増加させることが示されてきた(Lucki、同上)。各種類の行動の全時間は、特定の行動が確認される時間を表す。動物を、化合物5bの注射(n=6)またはビヒクルの注射(n=6)を受ける群に無作為に割り付けた。試験セッションの1時間前、5時間前および24時間前の3回、注射を腹腔内(i.p.)投与した(Pageら、同上)。
【０１００】
［in vivo電気生理学的実験］
セロトニン(5-HT)ニューロンは、気分の調節に結びつけられる(概説については、Gobbi G, (2005) Inter. Rev. Neurobiology 65: 249〜271を参照されたい)。セロトニン作動性神経伝達の増加は、抗うつ剤の作用と関連がある。例えば、フルオキセチン(Prozac)は、5-HTの有効性を、その分解を遮断することによって増加させる。ミルタザピン(Remeron)は、間接的なα-2受容体遮断を介して5-HT発火作用を増加させる。結果的に、化合物5bが5-HT発火作用を増加させるかどうかを試験するために、化合物5bの単回注射(40mg/kgまたは80mg/kg、皮下)および反復注射(40mg/kg、i.p.、1日1回、4日間)の後で、in vivoの5-HTニューロン活性を記録した。単回注射を受けた動物(急性)については、注射の直後に記録を行った。反復注射を受けた動物(亜慢性)については、最後の注射の24時間後に記録を行った(図6)。
【０１０１】
［背側縫線核5-HTニューロンのin vivo記録。］
ラット(Sprague-Dawley)をクロラール水和物(400mg/kg、i.p.)で麻酔し、頭蓋骨を水平にして定位固定フレーム(David Kopf Instruments社製)に置いた。尾または足をつまむことに対して反応がないような完全な麻酔状態を維持するために、100mg/kgのクロラール水和物の補充を必要に応じて与えた。両耳間ゼロより0.9〜1.2mm前の正中線に、穿頭孔を開けた(Paxinos, G.およびWatson, C. (1982); The rat brain in Stereotaxic Coordinates; Academy, Sydney)。背側縫線核は硬膜の5.0〜6.5mm腹側のシルビウス水道の真下にあった。生理条件において、背側縫線核5-HTニューロンは、下記の基準に従って同定した。遅い(0.5〜2.5Hz)および通常の発火速度および長時間(0.8〜1.2ms)の正の活動電位(BarabanおよびAghajanian (1980) Neuropharmacology 19, 355〜363)。ニューロンの活動を記録し、CED1401インターフェース-Spike2ソフトウェア(Cambridge Electronic Design社製、Cambridge、UK)に接続したコンピュータによって処理した。
【０１０２】
［試験時間］
本明細書に記載するように、全ての試験を5PM〜7PMに行い、脳波および筋電図による睡眠検査を6PM〜9PMに行った。
【０１０３】
［化合物5bの抗うつ特性］
図1に例示したように、ラットにおける5bの反復投与(6匹の動物、40mg/kg)は、無動期間を有意に減少させ(p<0.05)、泳ぎの傾向を増加させ、よじ登りまたは突進の傾向を増加させた。このデータは、電気ショックに対するのと同様に、抗うつ剤の選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)であるフルオキセチンまたはパロキセチン、三環系(TCA)であるデシプラミン、イミプラミンなどの他の抗うつ剤で観察された結果を裏付けるため(概説については、Cryan JF, Valentino RJ, Lucki I, Neuroscience and Behavioral Reviews (2005) 29:547〜569を参照されたい)、化合物5bは、抗うつ特性を有すると結論付けることができる。
【０１０４】
［オープンフィールド試験(OFT)］
大きな角箱(100×100cm)内で、新規なオープンフィールドに対する探索および反応性を評価する。ラットをオープンフィールドの中心に置き、活動を5分間記録する。明るい周辺光条件下で試験を行い、フィールドの中心領域(中央の60cm×60cm部分と定義する)の不安要素を増加させた。オープンフィールドは、2つの異なる領域を含む。中心領域および周辺領域である。中心領域に滞在する時間に対する周辺領域に滞在する時間の比(すなわち、接触走性)は、不安の指標である。中心領域への侵入回数の増加と組み合わせた中心領域に滞在する時間の増加は、本発明の化合物の抗不安作用の表れである。コンピュータ制御のビデオトラックシステム(Viewpoint Life Sciences社製、Qc、Ca)によって、歩行運動時間、総距離および無動の時間を記録した。
【０１０５】
各約300〜340gの体重の7匹の雄性ラット(Sprague-Dawley)を使用して、オープンフィールド試験を行った。4匹のラットを含む第1の群は、胃管栄養投与でビヒクル[DMSO(40%)/食塩水-シクロデキストリン95/5溶液(60%)]を与えられた。3匹のラットを含む第2の群は、化合物5b(40mg/kg)で処理した。投与1時間後に、ラットをオープンフィールド装置の中心に置いた。中心領域への侵入の時間および回数を5分間に亘って記録した(表2)。
【０１０６】
【表２】
【０１０７】
高架式十字迷路(EPM)は、不安についての有効で信頼できる試験である(PellowおよびFile, Pharmacol. Biochem Behav. 1986 Mar;24(3):525〜9)。迷路は、共通の中心プラットフォーム(10×10cm)から伸びる2本のオープンアーム(50×10cm)および2本のクローズドアーム(50×10×40cm)からなる。(黒で塗装された)木製のこの装置を、床面から80cmの高さに上げた。クローズドアームは、互いに反対側に位置する。迷路の真上に設置したビデオカメラを使用して、5分間に亘り行動を記録し、薬物条件について知らない観察者によって評価した。重要である主要な測定は、オープンアームに滞在する時間である。全体的な活動および分布の指標として、オープンアームおよびクローズドアームの両方への総侵入回数もまた記録した。不安の増大は、対照動物と比較したクローズドアームへの有意に増加した嗜好であると定義される。抗不安作用に対するこの試験の感応性を増加させるために、試験は通常の室内照明(25W電球)で行う。成長したSprague-Dawleyラット(275グラム)を、試験装置のオープンアームの1つの上に置き、明るい光の消音環境において、5分間に渡りビデオ記録した。試験の1時間前に、化合物5bを注射した。試験の45分前に、ビヒクルおよびジアゼパムを注射した。コンピュータをベースとする追跡システム(Video Track Automated Behavioral Analysis System、Viewpoint Life Science社製、Canada)によって、power1401データ収集インターフェース(Cambridge Electronic Design社製、UK)を使用して、行動を自動的にコード化した。結果を下記の表3〜5(図2〜4)に例示する。
【０１０８】
【表３】
【０１０９】
【表４】
【０１１０】
【表５】
【０１１１】
［新規性誘発抑制摂食(NSF)試験］
NSF試験を使用して、薬物の抗不安作用を評価する[Bodnoffら、Psychopharmacology 1988, 95(3), 298〜307]。Sprague-Dawleyラットを、NSF試験において使用した。試験装置は、飼料ペレットで覆われた明るく照らしたオープンエリアを含む。行動試験の48時間前、全ての食物を装置から取り除いた。化合物5b(40mg/kgまたは80mg/kg)で処理される動物は、試験の60分前に注射を受け、ビヒクル(DMSO/食塩水7:3)またはジアゼパムで処理される動物は、試験の45分前に注射を受けた。薬物を皮下投与し、実験を5:30PM後に行った。ただペレットのにおいを嗅ぐまたは遊ぶのではなく、食物を噛むことと定義される摂食潜時を、次いで記録した(表6)。360秒以内に食べ始めなかったそれらの動物については実験を終え、これらの動物は360秒の潜時スコアを与えられた。全ての分析をSigma StatsおよびSPSSソフトウェアを使用して行った。試験を受けた動物n(匹)毎の平均値±SEMとして、結果を示す(*、p<0.01、ANOVA検定またはt検定)。
【０１１２】
【表６】
【０１１３】
［化合物5bのセロトニン作動性特性］
図6に例示したように、化合物5bは、急に行った単回注射後に、5-HTニューロンの自発的活性を40%(40mg/kg)および106%(80mg/kg)増加させる[0.66〜0.93Hz(40mg/kg)および0.66〜1.36Hz(80mg/kg)]。亜慢性治療(反復注射、4日間)は、5-HTニューロンの自発的活性を133%増加させる(1.2Hz〜2.8Hz)。この作用は他の部類の抗うつ剤にも観察されたため(Gobbi GおよびBlier P (2005) Peptides 26: 1383〜1393)、この結果は、ニューロンの機構を表し、化合物5bの抗うつおよび抗不安特性を支持する。
【０１１４】
［徐波睡眠および逆説(REM)睡眠への5bの作用］
［動物］
脳波(EEG)電極および筋電図(EMG)電極の手術による埋め込みのために、約300〜340gの体重の雄性ラット(Sprague-Dawley)を使用した。手術からの回復後、動物をケージに別々に収容し、制御した温度(21℃)で12時間の明暗サイクル(12時間明-12時間暗、7:30AM点灯)を続けた。ラットは、食物および水を自由に取ることができた。
【０１１５】
［手術］
エキテシン(equithesin)(溶液10ml当たり、クロラール水和物425mg、100%エタノール1ml、ペントバルビトン98mg、硫酸マグネシウム213mgおよびプロピレングリコール3ml、滅菌水、1ml/体重300g、i.p.)を使用して、ラットを麻酔し、定位固定フレーム内に置いた。頭蓋骨を露出し、注意深く洗浄した。Paxinosによるアトラスによって、右頭頂後頭葉皮質(AP=-2mm、L=3mm;AP=-7mm、L=3mm)および左頭頂後頭葉皮質(AP=-4.5mm、L=3mm)に対応する座標の1.5mmの穿頭孔から、2本のステンレス鋼硬膜外電極を、定位固定制御下でEEG記録のために埋め込んだ(The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates, Academic Press, 1995)。最後の数ミリメートル以外は分離した3本のステンレス鋼ワイヤ電極を、EMGをモニターするために、首の筋肉に埋め込んだ(2本は左右相称および1本は中心)。EEG硬膜外電極およびEMGワイヤに、6ピン雌コネクタを嵌合させた。頭蓋骨に固定するために、ワイヤおよびコネクタを歯科用アクリル樹脂(Coltene/Whaledent社製、USA)で覆った。少なくとも3〜4日間、動物を手術から回復させた。
【０１１６】
［部屋および6-ワイヤフラットへのラットの馴化］
手術の24時間(24h)後、正午から9:00PMまで3〜4日間、ラットを記録室に入れた。馴化のために、ラットを自由に動ける状態で、6:00PMから9:00PMまで、6-フラットケーブル(3M)につなげた。この時は、記録は行わなかったが、ケーブルへの耐性および睡眠行動を観察した。
【０１１７】
馴化の3〜4日間後、ラットは、6:00PMにビヒクル(DMSO/食塩水7:3、0.2ml、s.c.)の注射を受け、記録を9:00PMまで行った。翌日6:00PMに、ラットは、ジアゼパム(2mg/kg、s.c.)を投与され、記録を9:00PMまで行った。ジアゼパムの注射の4日後に、ラットは5b(40mg/kg、s.c.)を投与され、記録をまた6PMから9PMまで行った。
【０１１８】
［EEGおよびEMG記録］
各実験においてラットを各々ケージ内に入れ、非拘束的な6-ワイヤフラットケーブルおよび雌コネクタ(ケージの上方に位置する10のゲインを有するインピーダンス変成器と連結している)を取り付けることによって信号をモニターした。EEG信号を増幅し(10,000の総ゲインをもたらす)、局所的にフィルターにかけた。EMG信号をEEGと同様に増幅した(EEG: ローフィルター、1.0Hz、ハイフィルター1KHz、EMG: ローフィルター、30.0Hz、ハイフィルター3KHz)。睡眠期の識別のために、パワースペクトル分析を行った。実験の間、動物の行動(目の動き、歩行運動、立ち上がりなど)を観察した。
【０１１９】
［データ分析］
ラットについて記述された3種類の古典的な覚醒-睡眠期を、Ruigtら(Electroencephalography and clinical Neurophysiology, 1989, 73: 52〜63)による分類に従って、皮質EEGおよび首EMGに基づいて識別した。持続したEMG活性を伴う低振幅および非同期性EEGによって覚醒を確認した。徐波睡眠(安眠、熟睡および前REMを含めたSWS)は、中程度から高いEMG活性と関連する高電位δ波(2〜4Hz)および紡錘波によって明らかに識別された。前REM睡眠は、非持続性の高電位紡錘波と高い頻度で交互に起こるEEGにおける明確なシータリズムによって特徴付けられた。REM睡眠は、顕著なシータリズム(5.5〜8.5Hz)、筋緊張の完全喪失および低電位EMGを伴う低振幅EEGによって特徴付けられた。傾眠などの移行期を避けるために、覚醒、SWSおよびREMについて10秒を超えて継続する典型的な定常EEGおよびEMGの期間のみを、分析のために考慮した。Spike2ソフトウェアの高速フーリエ変換(FFT)を使用して、対応するEEGのパワースペクトルを計算した。
【０１２０】
［徐波睡眠に対する化合物5bの作用］
表7は、11匹のラット(第1列に1〜11として示す)の徐波睡眠(SWS)の特徴を示す。対照群と比較して、第1のSWS期開始潜時は、5b(40mg/kg、s.c.)によって有意に減少することが観察された。ジアゼパム(2mg/kg、s.c.)もまた、潜時を減少させることが観察されたが、有意ではなかった。対照群と比較して、化合物5bおよびジアゼパムは、SWSの持続時間も増加させることが観察された。化合物5bおよびジアゼパムは、各SWSエピソードの持続時間を有意に増加させる。しかし化合物5bでは、SWSエピソードの数への効果がほとんど観察されなかった。これらの結果は、化合物5b(40mg/kgの用量)が、SWS睡眠の仕組みを変化させることなしに、睡眠開始潜時を減少させ、睡眠持続時間を延長させることを示す。
【０１２１】
【表７】
【０１２２】
【表８】
【０１２３】
【表９】
【０１２４】
【表１０】
【０１２５】
［REM睡眠に対する化合物5bの作用］
表8は、11匹のラット(第1列において1〜11と示す)におけるREM睡眠の特徴を示す。対照群と比較して、5b(40mg/kg、s.c.)およびジアゼパムによって、第1のREM睡眠期の開始潜時が有意に増加することが観察された。しかし、化合物5bによって、REM睡眠エピソードの持続時間、数および単一のREMエピソードの平均持続時間に対する作用はほとんど観察されなかった。ストレスがたまったまたはうつ病様ラットは、REM睡眠期の開始潜時が減少することが観察されたため(Cheetaら、1997. Biol Psychiatry 41: 419〜427)、5bが第1のREMエピソードの開始を増加させることを示すデータは、良好な睡眠導入薬である可能性を示唆する。さらに重要なことに、徐波睡眠の減少、REM睡眠の第1のエピソードの早期開始および多相性のREM睡眠を典型的に示す大うつ病を患っている人において(Thase, M. E. 1998. J. Clin. Psychiatry 59: Suppl. 4:55〜65)、化合物5bの投与は、SWS潜時の減少、総SWSの量の増加、REM睡眠の第1のエピソード潜時の増加をもたらす。これらの結果は、化合物5bが、薬物としてうつ病および不眠を患っている患者を治療するための薬理学的プロファイルを有することを示す。
【０１２６】
【表１１】
【０１２７】
【表１２】
【０１２８】
【表１３】
【０１２９】
【表１４】
【０１３０】
［覚醒に対する化合物5bの作用］
表9は、11匹のラット(第1列において1〜11と示す)における覚醒時間の特徴を示す。対照群と比較して、5b(40mg/kg、s.c.)およびジアゼパムは、覚醒時間の持続時間を有意に減少させた。しかし、化合物5bでは、覚醒時間エピソードの数および単一の覚醒時間エピソードの平均持続時間について、影響はほとんど観察されなかった。
【０１３１】
【表１５】
【０１３２】
【表１６】
【０１３３】
【表１７】
【０１３４】
本発明はその適用において、添付図面において例示し、本明細書で上述した構成および部分の詳細には限定されないことを理解すべきである。本発明は、他の実施形態が可能であり、様々な方法で実施することが可能である。本明細書において使用される表現法または用語法は説明のためであり、限定のためではないこともまた理解される。したがって、本発明を、その好ましい実施形態によって本明細書の上記に記載してきたが、添付の特許請求の範囲に規定する本発明の精神、範囲および本質を逸脱することなく修正することができる。
【図面の簡単な説明】
【０１３５】
【図１】強制水泳試験(うつ病様行動を測定する試験)によって得た結果を示す。化合物5b(40mg/kg、試験の24時間前、5時間前および1時間前、灰色の棒)による事前処理は、無動を減少させ(*、p<0.05、スチューデントt検定)、泳ぎの傾向を増加させ、よじ登りまたは突進の傾向を増加させた。無動の減少は、抗うつ様作用の指標である。対照動物(対照、白い棒)は、ビヒクル(DMSO/食塩水7:3)で処理する。1群につき6匹の動物を試験した。
【図２】高架式十字迷路試験(不安様行動を測定するための試験)で得た結果を示す。化合物5b(40mg/kg、60mg/kgおよび80mg/kg、試験の60分前に注射)で処理した動物は、秒で表した総時間で評価すると、オープンアームにより長く滞在した。対照動物(白い棒)は、ビヒクル(DMSO/食塩水7:3)で処理する。抗不安剤ジアゼパム(DZP)(2mg/kg、試験の45分前に注射)で処理した動物は、オープンアームに滞在する時間が同様に増加することを示した。結果を、試験を受けた動物n(匹)毎の平均値±SEMとして表す(*、p<0.01、ANOVA検定またはt検定)。
【図３】高架式十字迷路試験(不安様行動を測定するための試験)で得た結果を示す。化合物5b(40mg/kg、60mg/kgおよび80mg/kg、試験の60分前に注射)で処理した動物は、時間割合で評価すると、オープンアームにより長く滞在した。対照動物(白い棒)は、ビヒクル(DMSO/食塩水7:3)で処理する。抗不安剤ジアゼパム(2mg/kg、試験の45分前に注射)で処理した動物は、オープンアームに滞在する時間が同様に増加すること示した。結果を、試験を受けた動物n(匹)毎の平均値±SEMとして表す(*、p<0.01、ANOVA検定またはt検定)。
【図４】高架式十字迷路試験(不安様行動を測定するための試験)で得た結果を示す。化合物5b(40mg/kg、60mg/kgおよび80mg/kg、試験の60分前に注射)で処理した動物および抗不安剤ジアゼパム(2mg/kg、試験の45分前に注射)で処理した動物の両方とも、投与した化合物の探索行動と抗不安作用との尺度であるヘッドディップの数の増加を示した。結果を、試験を受けた動物n(匹)毎の平均値±SEMとして表す(*、p<0.01、ANOVA検定またはt検定)。
【図５】新規性誘発抑制摂食(NSF)試験(不安様行動を測定するためのパラダイム)によって得た結果を示す。化合物5b(40mg/kgおよび80mg/kg、試験の60分前に注射)で処理した動物および抗不安剤ジアゼパム(2mg/kg、試験の45分前に注射)で処理した動物の両方は、投与した化合物の抗不安作用の尺度である摂食潜時の減少を示した。対照動物(白い棒)を、ビヒクル(DMSO/食塩水7:3)で処理する。結果を、試験を受けた動物n(匹)毎の平均値±SEMとして表す(*、p<0.01、ANOVA検定またはt検定)。
【図６】5-HT発火作用のin vivo電気生理学的記録を示す。A)動物を化合物5bの単回注射(40mg/kgおよび80mg/kg、皮下)で処理し、5-HT発火速度を記録した。対照動物を、ビヒクル(DMSO/食塩水7:3)で処理した。B)動物(n=4)を、化合物5bで4日間(40mg/kg、1日1回)亜慢性的に処理した。5-HTニューロン活性を、最後の注射後24時間記録した。化合物5bを投与された動物(n=21)のセロトニンニューロンは、2.80Hzの平均発火を示した(SEM±0.4、133%増加、灰色の棒)。対照動物(n=20)のセロトニンニューロンは、1.2Hzの平均発火速度を示した(SEM±0.2、白い棒)(*、p<0.001、スチューデントt検定)。
【図７】徐波睡眠(SWS)に対する化合物5bの作用を示す。結果は、試験を受けた動物n(匹)毎の平均値±SEMとして表す。Sigma StatsおよびSPSSソフトウェアを使用して、全ての分析を行った。一元配置RM分散分析法(ANOVA)およびpost-hoc分析によって、群間の差異の有意性を決定した(1群毎の動物、n=11)。脳波(EEG)記録の1分前に、化合物5bを皮下注射した。ビヒクル(DMSO/食塩水7:3)および抗不安剤ジアゼパムを同様に注射し試験した。潜時:ジアゼパムと同様に、化合物5bは、SWS潜時を有意に減少させる。一元配置RM ANOVA、*p<0.05対対照。持続時間:ジアゼパムと同様に、化合物5bは、SWSの持続時間を有意に増加させる。一元配置RM ANOVA、*p<0.05対対照。エピソードの数:ジアゼパムと同様に、化合物5bは、SWSエピソードの数には影響を与えない。一元配置RM ANOVA、*p<0.05対対照。
【図８】急速眼球運動(REM)睡眠に対する化合物5bの作用を示す。結果は、試験を受けた動物n(匹)毎の平均値±SEMとして表す。Sigma StatsおよびSPSSソフトウェアを使用して、全ての分析を行った。一元配置RM分散分析法(ANOVA)およびpost-hoc分析によって、群間の差異の有意性を決定した(1群毎の動物、11匹)。脳波(EEG)記録の1分前に、化合物5bを皮下注射した。ビヒクルおよび抗不安剤ジアゼパムを同様に注射し試験した。潜時:ジアゼパムと同様に、化合物5bは、REM睡眠潜時を有意に増加させる。一元配置RM ANOVA、*p<0.05対対照。持続時間:化合物5bと反対に、ジアゼパムは、REM睡眠持続時間を有意に減少させる。一元配置RM ANOVA、*p<0.05対対照。エピソードの数:ジアゼパムと同様に、化合物5bは、REM睡眠エピソードの数を有意に減少させる。一元配置RM ANOVA、*p<0.05対対照。
【図９】覚醒に対する化合物5bの作用を示す。結果は、試験を受けた動物n(匹)毎の平均値±SEMとして表す。Sigma StatsおよびSPSSソフトウェアを使用して、全ての分析を行った。一元配置RM分散分析法(ANOVA)およびpost-hoc分析によって、群間の差異の有意性を決定した(1群毎の動物、11匹)。脳波(EEG)および筋電図(EMG)記録の1分前に、化合物5bを皮下注射した。ビヒクルおよび抗不安剤ジアゼパムを同様に注射し試験した。持続時間:ジアゼパムと同様に、化合物5bは、覚醒の持続時間を有意に減少させる。エピソードの数:ジアゼパムと同様に、化合物5bは、覚醒エピソードの数には影響を与えない。一元配置RM ANOVA、*p<0.05対対照。
【図１０】オープンフィールド試験において試験した接触走性に対する化合物5bの経口投与の作用を示す。接触走性は、中心領域における滞在時間と周辺領域における滞在時間との比を表す。試験の60分前に、化合物5bを経口投与した。化合物5b(40mg/kg)で処理した動物は、対照(食塩水-シクロデキストリン(5%)/DMSO60:40)で処理した動物と比較して、中心部分への侵入回数の増加(A)および中心部分での滞在時間の増加(B)を示した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗うつ作用および睡眠誘発性を有する新規なメラトニンリガンドに関する。
【背景技術】
【０００２】
メラトニン(N-アセチル-5-メトキシトリプタミン、MLT)は、全ての種において松果体から主に夜間分泌される神経ホルモンである(Barrenetxe, J.; Delagrange, P.; Martinez, J. A. J. Physiol. and Biochem. 2004, 60, 61〜72)。
【０００３】
MLT分泌の概日パターンは、「生体時計」と関連する脳領域における特異的MLT結合部位の局在性と相まって、MLTがヒトの睡眠覚醒サイクルおよび概日リズムの調節に重要な役割を果たしている可能性があることを示唆する(Pevet, P.; Bothorel, B.; Slotten, H.; Saboureau, M. Cell Tissue Res. 2002, 309, 183)。
【０００４】
MLTの投与は、時差ボケ、交代制勤務症候群、睡眠障害、緑内障、生殖(reproduction)、癌、免疫不全、肥満症、摂食障害および他の神経内分泌障害、神経変性障害、心血管疾患、うつ病などの神経精神病、不安、アルツハイマー病、パーキンソン病および他の運動関連疾患、自閉症、注意欠陥多動性障害および関節リウマチなどのいくつかの炎症性疾患を含めた様々な疾患の治療において臨床的有用性を有している証拠がある。
【０００５】
内部リズムの混乱は、うつ病の病態生理に関連していると考えられるため、MLTの時間生物学的特性は特に興味深い。メラトニンは、うつ病を患っている個人に対して治療上の利点を有すると示唆された(Halbreich, U. Psychopharmacol. Bull. 1997, 33, 281〜286、Eison, A.S.; Freeman, R. P.; Guss, V.B., Mullins, U. L.; Wright, R.N. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1995, 273, 304〜308、Brotto, L. A.; Barr, A.M.; Gorzalka, B. B. Eur. J. Pharmacol. 2000, 402, 87〜93)。さらに、メラトニンと比較して改善した特性を有するいくつかのメラトニンアゴニストが、いまやうつ病、不眠または概日リズム睡眠障害の治療のために臨床試験中である(Loo, H.; Hale, A.; D'haenen, H. Int. Clin. Psychopharmacol. 2002, 17, 239〜47、Turek, F. W; Gillette, M. U. Sleep Med. 2004, 5, 523〜32、Chilman-Blair, K.; Castaner, J.; Bayes, M.; Silvestre, J.S.; Bayes, M. Drug Future 2003, 28, 950、Zemlan, F. P.; Mulchahey, J. J.; Scharf, M. B.; Mayleben, D. W.; Rosenberg, R.; Lankford, A. J. Clinic. Psychiatry 2005, 66, 384〜390)。さらに、ストレス負荷マウスのMLTによる治療は、いくつかのストレス誘発性の行動障害を後退させることが示された(Kopp, C.; Vogel, E.; Rettori, M.C.; Delagrange, P.; Misslin, R. Behaviour Pharmacol. 1999, 10, 73)。
【０００６】
MLTの生理学的作用の大部分は、高親和性Gタンパク質結合受容体の活性化によりもたらされ、それらのうちの2つ(MT1およびMT2)は、ヒトを含めた哺乳動物において見出され、それらはその後クローニングされた(Reppert, S. M.; Weaver, D. R.; Goodson, C. Trends Pharmacol. Sci. 1996, 17, 100、Dubocovich, M. L.; Cardinali, D. P.; Delagrange, P.; Krause, D. N.; Strosberg, A. D.; Sugden, D.; Yocca, F. D. The IUPHAR compendium of receptor characterization and classification. IUPHAR Media, London; 2000,271〜277頁、Von Gall, C.; Stehle, J. H.; Weaver, D. R. Cell Tissue Res. 2002, 309, 151)。アフリカツメガエル(Xenopus laevis)から最初にクローニングされた第3のサブタイプ(Mel1c)は、非哺乳類のみにおいて見出されてきた。
【０００７】
これらの高親和性MLT受容体(Ki≒0.1nM)に加えて、MT3(Ki≒60nM)と称されるもう1つの低親和性MLT結合部位が、最近、ヒト酵素キノンレダクターゼ2のメラトニン感受性形態として特徴付けられた(Nosjean O., Ferro M., Coge F., Beauverger P., Henlin J. M., Lefoulon F., Fauchere J.L., Delagrange P., Canet E., Boutin J. A. J. Biol. Chem.2000, 275, 31311)。
【０００８】
文献に記載されているMLTの他の作用には、その神経保護(Liu, R. Y.; Zhou, J. N.; van Heerikhuize, J; Hofman, M. A.; Swaab, D. F. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84, 323〜327、Zisapel, N. Cellular and Molecular Neurobiology 2001 , 21, 605〜14、Kondoh, T.; Uneyama, H.; Nishino, H.; Torii, K. Life Sci. 2002, 72, 583〜90)、抗炎症(Genovese, T.; Mazzon, E.; Muia, C.; Bramanti, P.; De Sarro, A.; Cuzzocrea, S. J. Pineal Res. 2005, 38, 198〜208、Maestroni, G. J. M.; Sulli, A.; Pizzorni, C.; Villaggio, B.; Cutolo, M. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2002, 966, 271〜275)、疼痛抑制(Peres, M. F. Cephalalgia. 2005, 25, 403〜11)、網膜(luvone, P. M.; Tosini, G.; Pozdeyev, N.; Haque, R.; Klein, D. C.; Chaurasia, S. S. Progress in Retinal and Eye Research 2005, 24, 433〜456)、血管(Sewerynek, E. Neuroendocrinology Letters 2002, 23 (Suppl. 1 ), 79〜83、Doolen, S.; Krause, D. N.; Dubocovich, M. L.; Duckles, S. P. Eur. J. Pharmacol. 1998, 345, 67〜69、Cagnacci, A.; Arangino, S.; Angiolucci, M.; Maschio, E.; Longu, G.; Melis, G. B. J. Pineal Res. 1997, 22, 16〜19)、抗腫瘍((a)Blask, D. E.; Sauer, L. A.; Dauchy, R. T. Curr. Topics in Med. Chem. 2002, 2, 113〜132、(b)Sauer, L. A.; Dauchy, R. T.; Blask, D. E. Life Sci. 2001, 68, 2835〜2844、(c)Collins, A.; Yuan, L.; Kiefer, T. L.; Cheng, Q.; Lai, L.; Hill, S. M. Cancer Lett. 2003, 189, 49〜57)および抗酸化(Sofic, E.; Rimpapa, Z.; Kundurovic, Z.; Sapcanin, A.; Tahirovic, I.; Rustembegovic, A.; Cao, G. J. Neural Transmission 2005, 112, 349〜358)特性が挙げられる。
【０００９】
最後に、血清メラトニン平均濃度の有意な上昇が、極度な肥満女性において観察でき(Shafii, M; MacMillan, D. R.; Key, M. P.; Kaufman, N.; Nahinsky, I. D. J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry 1997, 36, 412〜6)、これは肥満症の治療におけるメラトニンリガンドの使用の可能性を示唆する(Bylesjo, E. I.; Boman, K.; Wetterberg, L. Int. J. Eat Disord. 1996, 20, 443〜46)。
【００１０】
本明細書ではいくつかの文献について言及しているが、その内容全体は、参照により本明細書中に組み込まれている。
【非特許文献１】Barrenetxe, J.; Delagrange, P.; Martinez, J. A. J. Physiol. and Biochem. 2004, 60, 61〜72
【非特許文献２】Pevet, P.; Bothorel, B.; Slotten, H.; Saboureau, M. Cell Tissue Res. 2002, 309, 183
【非特許文献３】Halbreich, U. Psychopharmacol. Bull. 1997, 33, 281〜286
【非特許文献４】Eison, A.S.; Freeman, R. P.; Guss, V.B., Mullins, U. L.; Wright, R.N. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1995, 273, 304〜308
【非特許文献５】Brotto, L. A.; Barr, A.M.; Gorzalka, B. B. Eur. J. Pharmacol. 2000, 402, 87〜93
【非特許文献６】Loo, H.; Hale, A.; D'haenen, H. Int. Clin. Psychopharmacol. 2002, 17, 239〜47
【非特許文献７】Turek, F. W; Gillette, M. U. Sleep Med. 2004, 5, 523〜32
【非特許文献８】Chilman-Blair, K.; Castaner, J.; Bayes, M.; Silvestre, J.S.; Bayes, M. Drug Future 2003, 28, 950
【非特許文献９】Zemlan, F. P.; Mulchahey, J. J.; Scharf, M. B.; Mayleben, D. W.; Rosenberg, R.; Lankford, A. J. Clinic. Psychiatry 2005, 66, 384〜390
【非特許文献１０】Kopp, C.; Vogel, E.; Rettori, M.C.; Delagrange, P.; Misslin, R. Behaviour Pharmacol. 1999, 10, 73
【非特許文献１１】Reppert, S. M.; Weaver, D. R.; Goodson, C. Trends Pharmacol. Sci. 1996, 17, 100
【非特許文献１２】Dubocovich, M. L.; Cardinali, D. P.; Delagrange, P.; Krause, D. N.; Strosberg, A. D.; Sugden, D.; Yocca, F. D. The IUPHAR compendium of receptor characterization and classification. IUPHAR Media, London; 2000, 271〜277頁
【非特許文献１３】Von Gall, C.; Stehle, J. H.; Weaver, D. R. Cell Tissue Res. 2002, 309, 151
【非特許文献１４】Nosjean O., Ferro M., Coge F., Beauverger P., Henlin J. M., Lefoulon F., Fauchere J.L., Delagrange P., Canet E., Boutin J. A. J. Biol. Chem.2000, 275, 31311
【非特許文献１５】Liu, R. Y.; Zhou, J. N.; van Heerikhuize, J; Hofman, M. A.; Swaab, D. F. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84, 323〜327
【非特許文献１６】Zisapel, N. Cellular and Molecular Neurobiology 2001 , 21, 605〜14
【非特許文献１７】Kondoh, T.; Uneyama, H.; Nishino, H.; Torii, K. Life Sci. 2002, 72, 583〜90
【非特許文献１８】Genovese, T.; Mazzon, E.; Muia, C.; Bramanti, P.; De Sarro, A.; Cuzzocrea, S. J. Pineal Res. 2005, 38, 198〜208
【非特許文献１９】Maestroni, G. J. M.; Sulli, A.; Pizzorni, C.; Villaggio, B.; Cutolo, M. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2002, 966, 271〜275
【非特許文献２０】Peres, M. F. Cephalalgia. 2005, 25, 403〜11
【非特許文献２１】luvone, P. M.; Tosini, G.; Pozdeyev, N.; Haque, R.; Klein, D. C.; Chaurasia, S. S. Progress in Retinal and Eye Research 2005, 24, 433〜456
【非特許文献２２】Sewerynek, E. Neuroendocrinology Letters 2002, 23 (Suppl. 1 ), 79〜83
【非特許文献２３】Doolen, S.; Krause, D. N.; Dubocovich, M. L.; Duckles, S. P. Eur. J. Pharmacol. 1998, 345, 67〜69
【非特許文献２４】Cagnacci, A.; Arangino, S.; Angiolucci, M.; Maschio, E.; Longu, G.; Melis, G. B. J. Pineal Res. 1997, 22, 16〜19
【非特許文献２５】Blask, D. E.; Sauer, L. A.; Dauchy, R. T. Curr. Topics in Med. Chem. 2002, 2, 113〜132
【非特許文献２６】Sauer, L. A.; Dauchy, R. T.; Blask, D. E. Life Sci. 2001, 68, 2835〜2844
【非特許文献２７】Collins, A.; Yuan, L.; Kiefer, T. L.; Cheng, Q.; Lai, L.; Hill, S. M. Cancer Lett. 2003, 189, 49〜57
【非特許文献２８】Sofic, E.; Rimpapa, Z.; Kundurovic, Z.; Sapcanin, A.; Tahirovic, I.; Rustembegovic, A.; Cao, G. J. Neural Transmission 2005, 112, 349〜358
【非特許文献２９】Shafii, M; MacMillan, D. R.; Key, M. P.; Kaufman, N.; Nahinsky, I. D. J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry 1997, 36, 412〜6
【非特許文献３０】Bylesjo, E. I.; Boman, K.; Wetterberg, L. Int. J. Eat Disord. 1996, 20, 443〜46
【非特許文献３１】Chan, D. M. T.; Monaco, K. L. Tetrahedron Letters 1998, 39, 2933〜2936
【非特許文献３２】Akhavan-Taftiら、Tetrahedron Letters 1988, 63, 930
【非特許文献３３】Tietcheu, C.; Garcia, C.ら、J. Heterocyclic Chem. 2002, 39, 965〜973
【非特許文献３４】Caubere C., Cauber P., Renard P.ら、Tetrahedron 1994, 50, 13433〜48
【非特許文献３５】Lit.: Urgaonkar, S.; Verkade, J.G. J. Org. Chem. 2004, 69, 9135〜9142
【非特許文献３６】Elhalem, E.; Bailey, B. N.; Docampo, R. J. Med. Chem. 2002, 45, 3984〜3999
【非特許文献３７】Nonno, R.; Lucini, V.; Pannacci, M.; Mazzucchelli, C.; Angeloni, D.; Fraschini, F.; Stankov, B. M. Br. J. Pharmacol. 1998, 124, 485〜492
【非特許文献３８】Nonno, R.; Pannacci, M.; Lucini, V.; Angeloni, D.; Fraschini, F.; Stankov, B. M. Br. J. Pharmacol. 1999, 127, 1288〜1294
【非特許文献３９】Bradford, M. M. Anal. Biochem. 1976, 72, 248〜254
【非特許文献４０】Cheng, Y. C.; Prusoff, W. H. Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099〜3108
【非特許文献４１】Spadoni, G.; Balsamini, C.; Bedini, A.; Diamantini, G.; Di Giacomo, B.; Tontini, A.; Tarzia, G.; Mor, M.; Plazzi, P. V.; Rivara, S.; Nonno, R.; Panacci, M.; Lucini, V.; Fraschini, F.; Stankov, B. M. J. Med. Chem. 1998, 41, 3624〜3634
【非特許文献４２】Lucki, I. (1997) Behav. Pharmacol. 8(6〜7): 523〜32
【非特許文献４３】Page, M. E.ら、Psychopharmacology 165:194〜201
【非特許文献４４】Gobbi G, (2005) Inter. Rev. Neurobiology 65: 249〜271
【非特許文献４５】Paxinos, G.およびWatson, C. (1982); The rat brain in Stereotaxic Coordinates; Academy, Sydney
【非特許文献４６】BarabanおよびAghajanian (1980) Neuropharmacology 19, 355〜363
【非特許文献４７】Cryan JF, Valentino RJ, Lucki I, Neuroscience and Behavioral Reviews (2005) 29:547〜569
【非特許文献４８】PellowおよびFile, Pharmacol. Biochem Behav. 1986 Mar;24(3):525〜9
【非特許文献４９】Bodnoffら、Psychopharmacology 1988, 95(3), 298〜307
【非特許文献５０】Gobbi GおよびBlier P (2005) Peptides 26: 1383〜1393
【非特許文献５１】The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates, Academic Press, 1995
【非特許文献５２】Ruigtら、Electroencephalography and clinical Neurophysiology, 1989, 73: 52〜63
【非特許文献５３】Cheetaら、1997. Biol Psychiatry 41: 419〜427
【非特許文献５４】Thase, M. E. 1998. J. Clin. Psychiatry 59: Suppl. 4:55〜65
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、抗うつ作用および睡眠誘発性を有する新規なメラトニンリガンドに関する。本発明はまた、うつ病および睡眠障害を治療するための、そのような新規なメラトニンリガンドまたは医薬として許容されるその塩を含む治療組成物にも関する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
一実施形態では、本発明は、式I
【００１３】
【化１】
【００１４】
(式中、
nは、1または2であり、
mは、0、1または2であり、
pは、0、1、2、3、4、5、6、7または8であり、
vは、2または3であり、
Aは、アリールまたはヘテロアリールであり、
Zは、O、SまたはNR8であり、
Yは、水素、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよび
【００１５】
【化２】
【００１６】
からなる群から選択され
Rは、水素、ヒドロキシル、-OCF3、CF3、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルキルオキシ、C1〜C8アルキルチオ、ハロゲンおよび-Z-(CH2)P-Aからなる群から選択され、
R1は、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CF3、ヒドロキシ置換C1〜C4アルキル、ヒドロキシ置換C3〜C6シクロアルキルおよびNHR5(R5は、C1〜C3アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルである)からなる群から選択され、
R2は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシ、OCF3、CF3、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から選択され、
R3は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシ、OCF3、CF3、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から選択され、
RとR3は、結合して-O-(CH2)V架橋を形成し、それらが結合している炭素原子と一緒になって、5員または6員の複素環系を表していてもよく、
R4は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシ、OCF3、CF3、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から選択され、
R6は、水素およびC1〜C6アルキルからなる群から選択され、
R7は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシ、OCF3、CF3、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から選択され、
R8は、水素およびC1〜C4アルキルからなる群から選択される)
の化合物または医薬として許容されるその塩に関する。
【００１７】
一実施形態では、本発明は、抗うつ作用および睡眠誘発性を有する新規なメラトニンリガンドに関し、この化合物は、MLT受容体サブタイプMT1および/またはMT2に対するリガンドである。
【００１８】
一実施形態では、本発明は、N-[2-(ジフェニルアミノ)エチル]アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-[2-(ビス-3-メトキシフェニルアミノ)エチル]アセトアミド、N-{2-[(4-メトキシフェニル)-3-メトキシフェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(4-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-ブロモフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)-β-ナフチルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-フェニルブトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)メチルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)ベンジルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)アミノ]エチル}アセトアミド、N-{3-[(3-メトキシフェニル)メチルアミノ]プロピル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}ブタンアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}シクロブタンカルボキサミド、N-メチル-N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-ブトキシフェニル)メチルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-ヘキシルオキシフェニル)メチルアミノ]エチル}アセトアミドおよびN-{2-{[3-(4-フェニルブトキシ)フェニル)メチルアミノ]}エチル}アセトアミドからなる群から選択される化合物に関する。
【００１９】
さらなる実施形態では、本発明は、MT1および/またはMT2受容体によって媒介される疾患を治療するための治療有効組成物に関し、この組成物は、1種または複数の医薬として許容される賦形剤および式Iの化合物または医薬として許容されるその塩を含む。
【００２０】
さらなる実施形態では、本発明は、MT1および/またはMT2受容体によって媒介される疾患を治療するための治療有効組成物に関し、この組成物は、1種または複数の医薬として許容される賦形剤ならびにN-[2-(ジフェニルアミノ)エチル]アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-[2-(ビス-3-メトキシフェニルアミノ)エチル]アセトアミド、N-{2-[(4-メトキシフェニル)-3-メトキシフェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(4-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-ブロモフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)-β-ナフチルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-フェニルブトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)メチルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)ベンジルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)アミノ]エチル}アセトアミド、N-{3-[(3-メトキシフェニル)メチルアミノ]プロピル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}ブタンアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}シクロブタンカルボキサミド、N-メチル-N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-ブトキシフェニル)メチルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-ヘキシルオキシフェニル)メチルアミノ]エチル}アセトアミドおよびN-{2-{[3-(4-フェニルブトキシ)フェニル)メチルアミノ]}エチル}アセトアミドからなる群から選択される化合物を含む。
【００２１】
さらなる実施形態では、本発明は、睡眠障害、不安、うつ病、時間生物学的障害(chronobiological disorder)およびメラトニン活性によって影響を受ける他の疾患の治療に関する。
【００２２】
さらなる実施形態では、本発明は、1種または複数の式Iの化合物または医薬として許容されるその塩の治療有効量および少なくとも1種類の医薬として許容される賦形剤(その非限定的例は担体および希釈剤である)を含む医薬組成物に関する。
【００２３】
さらなる実施形態では、本発明は、医薬として許容される賦形剤ならびにN-[2-(ジフェニルアミノ)エチル]アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-[2-(ビス-3-メトキシフェニルアミノ)エチル]アセトアミド、N-{2-[(4-メトキシフェニル)-3-メトキシフェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(4-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-ブロモフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)-β-ナフチルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-フェニルブトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)メチルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)ベンジルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)アミノ]エチル}アセトアミド、N-{3-[(3-メトキシフェニル)メチルアミノ]プロピル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}ブタンアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}シクロブタンカルボキサミド、N-メチル-N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-ブトキシフェニル)メチルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-ヘキシルオキシフェニル)メチルアミノ]エチル}アセトアミドおよびN-{2-{[3-(4-フェニルブトキシ)フェニル)メチルアミノ]}エチル}アセトアミドからなる群から選択される化合物を含む医薬組成物に関する。
【００２４】
さらに、本発明は、式Iの化合物の有効量を、それを必要としている対象に投与するステップを含む、MT1および/またはMT2MLT受容体サブタイプと相互作用させる方法に関する。
【００２５】
最後に、本発明は、N-[2-(ジフェニルアミノ)エチル]アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-[2-(ビス-3-メトキシフェニルアミノ)エチル]アセトアミド、N-{2-[(4-メトキシフェニル)-3-メトキシフェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(4-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-ブロモフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)-β-ナフチルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-フェニルブトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)メチルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)ベンジルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)アミノ]エチル}アセトアミド、N-{3-[(3-メトキシフェニル)メチルアミノ]プロピル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}ブタンアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}シクロブタンカルボキサミド、N-メチル-N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-ブトキシフェニル)メチルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-ヘキシルオキシフェニル)メチルアミノ]エチル}アセトアミドおよびN-{2-{[3-(4-フェニルブトキシ)フェニル)メチルアミノ]}エチル}アセトアミドからなる群から選択される化合物の有効量を、それを必要としている対象に投与するステップを含む、MT1および/またはMT2MLT受容体サブタイプと相互作用させる方法に関する。
【００２６】
本発明の他の目的、特徴および利点は、下記の詳細な説明から明らかとなるであろう。しかし、詳細な説明および具体例は、本発明の例示的な実施形態を示すが、例示としてのみ示すもので、したがって本発明の趣旨および範囲内の様々な変更および改変は、この詳細な説明から当業者には明らかであろうことを理解すべきである。
【００２７】
このように本発明を全体的に説明してきたが、ここで例示として好ましいその一実施形態を示す添付図面について言及する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
本明細書において使用する用語について明確で一貫した理解を得るために、いくつかの定義を下記に示す。さらに、この説明は、いくつかの慣例的に使用される化学用語に言及する。選択した用語の定義は、明確さと一貫性のために示す。
【００２９】
「a」または「an」という語の使用は、特許請求の範囲および/または明細書において「含む」という用語と合わせて使用される場合、「1つ」を意味し得るが、「1つまたは複数の」、「少なくとも1つの」および「1つまたは1つを超える」の意味ともまた一致する。同様に、「他の」という語は、少なくとも第2のものまたはより多くを意味し得る。
【００３０】
本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、「含む(comprising)」(および「comprise」および「comprises」などのcomprisingの任意の形態)、「有する(having)」(および「have」および「has」などのhavingの任意の形態)、「含めた(including)」(および「include」および「includes」などのincludingの任意の形態)または「含有する(containing)」(および「contain」および「contains」などのcontainingの任意の形態)という語は、包括的または限度が決められておらず、付加的で列挙していない要素または方法ステップを除外しない。
【００３１】
「約」という用語は、値を決定するために使用される装置または方法における固有可変性の誤差を値が含むことを示すために使用される。
【００３２】
「C1〜C8アルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、直鎖または分枝鎖アルキル基であると理解され、その非限定的例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、アミル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルが含まれる。
【００３３】
「C1〜C8アルキルオキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、直鎖または分枝鎖アルキルオキシ基であると理解され、その非限定的例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシおよびt-ブトキシが含まれる。
【００３４】
「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用する場合、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含むと理解される。
【００３５】
「C3〜C6シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、炭素ベースの環系であると理解され、その非限定的例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
【００３６】
「アリール」という用語は、本明細書で使用する場合、単環または一緒になって縮合した複数環であり、任意選択で置換されていてもよい芳香族置換基であると理解される。複数環で形成される場合、構成する環の少なくとも1つは芳香族である。一実施形態では、アリール置換基には、フェニル基およびナフチル基が挙げられる。
【００３７】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用する場合、1個もしくは2個のOおよび/もしくはS原子、および/または1個から4個のN原子を含有する5個もしくは6個の原子の不飽和環であると理解される(ただし、環中のヘテロ原子の総数が4個以下である)。ヘテロアリール環は、利用可能な炭素原子または窒素原子を介して結合している。ヘテロアリール基の非限定的例には、2-ピリジル、3-ピリジルまたは4-ピリジル、4-イミダゾリル、4-チアゾリル、2-チエニルおよび3-チエニルならびに2-フリルおよび3-フリルが挙げられる。「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用する場合、上記定義の通りのO、SおよびN原子を含有する5員または6員環が、ベンゼン環またはピリジル環に縮合している二環式環も含むと理解される。二環式環の非限定的例には、それだけに限らないが、2-インドリルおよび3-インドリルならびに4-キノリニルおよび5-キノリニルが挙げられる。
【００３８】
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書で使用する場合、酸素、硫黄または窒素であると理解される。
【００３９】
「患者」という用語は、本明細書で使用する場合、本発明のメラトニンリガンドで治療される任意の個体であると理解される。患者には、ヒトならびにペット動物および家畜などの他の動物が含まれる。患者は、MLT活性と関連する疾患を患っている場合がありまたはそのような疾患にはない場合がある(すなわち、治療は予防的なものである)。
【００４０】
本発明のメラトニンリガンドのプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書において意図されている。「プロドラッグ」という用語は、本明細書で使用する場合、対象への投与により、代謝過程または化学過程によって化学変換を受け、式Iの化合物またはその塩および/または溶媒和物を生じる化合物であると理解される。式Iの化合物の溶媒和物は、好ましくは水和物である。
【００４１】
「誘導体」という用語は、本明細書で使用する場合、その構造中に所与の化合物と同じ基礎の炭素骨格および炭素官能基を含む物質であると理解されるが、1個もしくは複数の置換基または環を含むこともできる。
【００４２】
「類似体」という用語は、本明細書で使用する場合、他の化合物と構造が類似するが、いくつかの僅かな構造細部に差異がある物質であると理解される。
【００４３】
「アンタゴニスト」という用語は、本明細書で使用する場合、高親和性MLT受容体のサブタイプMT2および/またはMT1の生物活性を遮断し、阻害しまたは中和する任意の分子であると理解される。同様に、「アゴニスト」という用語は、本明細書で使用する場合、天然MLTの生物活性を模倣する任意の分子であると理解される。「部分アゴニスト」という用語は、本明細書で使用する場合、内因性MLTの活性を模倣するが、MLTの最大活性を達成することができない任意の分子であると理解される。「インバースアゴニスト」という用語は、本明細書で使用する場合、それ自体が、内因性MLTの作用と反対の作用を誘発する任意の分子であると理解される。「部分インバースアゴニスト」という用語は、本明細書で使用する場合、それ自体が、内因性MLTの作用と反対の作用を誘発するが、「インバースアゴニスト」よりもその程度が少ない任意の分子であると理解される。
【００４４】
「塩」という用語は、本明細書で使用する場合、無機および/もしくは有機酸または塩基と共に形成される酸性塩および/または塩基性塩であると理解される。アルキルアンモニウム塩などの第四級アンモニウム塩のような双性イオン(内部塩または分子内塩)は、本明細書で使用する場合「塩」という用語に含まれると理解される。無毒性の医薬として許容される塩が好ましいが、例えば、単離または精製ステップにおいて、他の塩は有用であり得る。
【００４５】
酸付加塩の例には、それだけに限らないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられる。
【００４６】
塩基付加塩の例には、それだけに限らないが、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩が挙げられる。アルカリ金属塩の非限定的例には、リチウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩が挙げられる。アルカリ土類金属塩の非限定的例には、マグネシウム塩およびカルシウム塩が挙げられる。
【００４７】
本明細書で論じる任意の実施形態は、本発明の任意の方法または組成物に関して実施することができ、逆の場合も同じであることが意図されている。さらに、本発明の組成物は、本発明の方法を達成するために使用できる。
【００４８】
本発明は、抗うつ作用および睡眠誘発性を有する新規なメラトニンリガンドおよび医薬として許容されるその塩に関する。さらに具体的には、本発明は、MT2および/またはMT1メラトニン受容体に対し高い結合親和性を有する新規な(N,N-二置換アミノアルキル)アミド誘導体および医薬として許容されるその塩に関する。一実施形態では、本発明は、式I
【００４９】
【化３】
【００５０】
(式中、
nは、1または2であり、
mは、0、1または2であり、
pは、0、1、2、3、4、5、6、7または8であり、
vは、2または3であり、
Aは、アリールまたはヘテロアリールであり、
Zは、O、SまたはNR8であり、
Yは、水素、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよび
【００５１】
【化４】
【００５２】
からなる群から選択され、
Rは、水素、ヒドロキシル、-OCF3、CF3、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルキルオキシ、C1〜C8アルキルチオ、ハロゲンおよび-Z-(CH2)P-Aからなる群から選択され、
R1は、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CF3、ヒドロキシ置換C1〜C4アルキル、ヒドロキシ置換C3〜C6シクロアルキルおよびNHR5(R5は、C1〜C3アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルである)からなる群から選択され、
R2は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシ、OCF3、CF3、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から選択され、
R3は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシ、OCF3、CF3、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から選択され、
RとR3は、結合して-O-(CH2)V架橋を形成し、それらが結合している炭素原子と一緒になって、5員または6員の複素環系を表していてもよく、
R4は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシ、OCF3、CF3、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から選択され、
R6は、水素およびC1〜C6アルキルからなる群から選択され、
R7は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシ、OCF3、CF3、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から選択され、
R8は、水素およびC1〜C4アルキルからなる群から選択される)
を含む新規なメラトニンリガンドおよび医薬として許容されるその塩に関する。
【００５３】
本発明の一実施形態では、Rは、Hまたはメトキシであり、R1は、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロブチルまたはNHR5(式中、R5はエチルである)である。
【００５４】
一実施形態では、本発明のMLTリガンドは、N-[2-(ジフェニルアミノ)エチル]アセトアミド(5a)、N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド(5b)、N-[2-(ビス-3-メトキシフェニルアミノ)エチル]アセトアミド(5c)、N-{2-[(4-メトキシフェニル)-3-メトキシフェニルアミノ]エチル}アセトアミド(5d)、N-{2-[(4-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド(5e)、N-{2-[(3-ブロモフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド(5f)、N-{2-[(3-メトキシフェニル)-β-ナフチルアミノ]エチル}アセトアミド(5g)、N-{2-[(3-フェニルブトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド(5i)、N-{2-[(3-メトキシフェニル)メチルアミノ]エチル}アセトアミド(5j)、N-{2-[(3-メトキシフェニル)ベンジルアミノ]エチル}アセトアミド(5k)、N-{2[(3-メトキシフェニル)アミノ]エチル}アセトアミド(5l)、N-{3-[(3-メトキシフェニル)メチルアミノ]プロピル}アセトアミド(5m)、N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}ブタンアミド(5n)、N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}シクロブタンカルボキサミド(5o)およびN-メチル-N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド(6)からなる群から選択される。
【００５５】
一実施形態では、本発明のMLTリガンドのいくつかは部分アゴニストであり、MT2受容体選択性を示す。
【００５６】
さらなる実施形態では、本発明は、本明細書に記載されている1種または複数のメラトニンリガンドまたは医薬として許容されるその塩の治療有効量ならびに少なくとも1種類の医薬として許容される賦形剤(その非限定的例は担体および希釈剤である)を含む医薬組成物に関する。「治療有効量」という用語は、患者に投与するにあたって、MLT活性と関連する疾患を治療または阻害するために必要な、本明細書に記載されているメラトニンリガンドまたは医薬として許容されるその塩の量であると理解される。治療方法は、医薬として許容される方法で、本明細書に開示されているメラトニンリガンドまたは医薬として許容されるその塩で、あるいはこのようなメラトニンリガンドまたは医薬として許容されるその塩を含む組成物で、患者を治療するステップを含む。このような組成物は、錠剤、コーティング錠剤、カプセル剤、カプレット剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、坐剤、再構成可能な粉剤、シロップ剤、経口もしくは無菌非経口の溶液または懸濁液などの液体製剤ならびに注射用製剤および経皮製剤の形態でもよい。
【００５７】
本発明のメラトニンリガンドまたは医薬として許容されるその塩は、単独でまたは医薬として許容される担体と組み合わせて投与し得る。各担体の比率は、化合物の溶解度および化学的性質、投与経路ならびに標準的薬務によって決定される。一定した投与を確実にするために、本発明の一実施形態では、医薬組成物は、単位用量の形態である。経口投与のための単位用量の外観形態は、錠剤、コーティング錠剤およびカプセル剤でよく、従来の賦形剤を含有してもよい。従来の賦形剤の非限定的例には、アカシア、ゼラチン、ソルビトールまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤;ラクトース、デキストロース、ショ糖、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシンなどの充填剤;タルク、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ガム、ゲルなどの打錠滑沢剤;デンプン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウムまたは微結晶性セルロースなどの崩壊剤;あるいはラウリル硫酸ナトリウムなどの医薬として許容される湿潤剤が挙げられる。
【００５８】
本発明のメラトニンリガンドまたは医薬として許容されるその塩は、非経口的に注射することができ、これは筋肉内注射、静脈内注射または皮下注射である。非経口投与のために、メラトニンリガンドまたは医薬として許容されるその塩は、溶液を等張とするために、溶質、例えば十分な食塩水またはグルコースを含有する滅菌溶液の形態で使用し得る。
【００５９】
本発明のメラトニンリガンドまたは医薬として許容されるその塩はまた、経皮または皮膚用パッチ剤を使用して経皮経路によっても投与し得る。
【００６０】
メラトニンリガンドまたは医薬として許容されるその塩は、適切な賦形剤(その非限定的例は、デンプン、ラクトース、精製糖などである)を含有する、錠剤、コーティング錠剤、カプセル剤または顆粒剤の形態で経口投与し得る。メラトニンリガンドまたは医薬として許容されるその塩は、着色剤および/または香味剤を含有してもよい溶液の形態で経口投与し得る。メラトニンリガンドまたは医薬として許容されるその塩はまた、トローチ剤またはロゼンジ剤の形態(活性成分(複数可)が、糖またはコーンシロップ、香味剤および色素と共に混合され、次いで十分に脱水し、固形に押し固めるのに適切な混合物とする)で舌下投与し得る。
【００６１】
固形の経口用組成物は、従来の方法のブレンド、造粒、圧縮、コーティング、充填、打錠などによって調製し得る。繰り返しのブレンド操作を行って、多量の充填剤を使用して、それらの組成物全体に活性剤を分散させることができる。このような操作は当然ながら、当技術分野において通常のものである。錠剤は、通常の薬務、特に腸溶性コーティングにおいて周知の方法によってコーティングし得る。
【００６２】
経口液体製剤は、乳剤、懸濁剤、シロップ剤、もしくはエリキシル剤の形態でよくまたは使用前に水もしくは他の適切なビヒクルと再構成するために乾燥製品として存在してもよい。このような液体製剤は、従来の添加剤を含有しても、しなくてもよい。従来の添加剤の非限定的例には、ソルビトール、シロップ、天然ガム、寒天、メチルセルロース、ゼラチン、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用脂などの懸濁剤;モノオレイン酸ソルビタンまたはアラビアゴムなどの乳化剤;(食用油を含み得る)非水性ビヒクル(例えば、扁桃油、精留ヤシ油;グリセリン、プロピレングリコール、エチレングリコールおよびエチルアルコールからなる群から選択される油性エステルなど);例えば、パラヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒドロキシ安息香酸エチル、パラヒドロキシ安息香酸n-プロピル、パラヒドロキシ安息香酸n-ブチルまたはソルビン酸などの保存料;所望であれば、ショ糖、グリセロール、マンニトール、ソルビトールなどの従来の香味剤、あるいは着色剤が挙げられる。
【００６３】
非経口投与のために、メラトニンリガンドまたは医薬として許容されるその塩および滅菌ビヒクル(すなわち、滅菌水)を用いて液体の単位剤形を調製することができ、使用される濃度によって、メラトニンリガンドまたは医薬として許容されるその塩は、ビヒクルに懸濁または溶解してもよい。他の適切なビヒクルとしては、オリーブ油、オレイン酸エチルおよびグリコールが挙げられる。必要な場合は、適切な量の塩酸リドカインも、含めてもよい。溶液にしてから、メラトニンリガンドまたは医薬として許容されるその塩を、適切なバイアルまたはアンプルに充填し、次いでキャリヤーまたは保存容器を密封する前に、注入および濾過滅菌してもよい。局所麻酔薬、保存料または緩衝剤などの助剤を、使用前にビヒクルに溶解してもよい。組成物をバイアルに充填し、真空下で水を除去した後に、凍結させること(例えば、凍結乾燥)によって、医薬組成物の安定性を高めることができる。非経口懸濁液は、実質的に同じ方法で調製し得るが、メラトニンリガンドまたは医薬として許容されるその塩が、ビヒクル中に溶解ではなく懸濁しているべきであり、さらに濾過によって滅菌が実現されないことは異なる。しかし、メラトニンリガンドまたは医薬として許容されるその塩は、滅菌ビヒクル中に懸濁させる前に、酸化エチレンに曝露させることによって滅菌してもよい。界面活性剤または湿潤性溶液は、組成物中に好都合に含まれ、メラトニンリガンドまたは医薬として許容されるその塩の均一分布を容易にし得る。
【００６４】
メラトニンリガンドまたは医薬として許容されるその塩は、坐剤の形態で投与し得る。坐剤は、カカオバター、ポリエチレングリコール、ソルビタン、脂肪酸のエステル、レシチンなどの医薬として許容されるビヒクルを含有し得る。
【００６５】
本発明の医薬組成物は、本明細書に記載されているような少なくとも1種類のメラトニンリガンドまたは医薬として許容されるその塩の医薬有効量および1種または複数の医薬として許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む。本発明の一実施形態では、医薬組成物は、約0.1重量%〜約99重量%の本明細書に開示されているようなメラトニンリガンドまたは医薬として許容されるその塩を含有する。本発明のさらなる実施形態では、医薬組成物は、どの投与方法を用いるかによって、約10重量%〜約60重量%の本明細書に開示されているようなメラトニンリガンドまたは医薬として許容されるその塩を含有する。医師が、本治療剤(メラトニンリガンドまたは医薬として許容されるその塩)の最も適切な用量を決定するであろう。投与方法および選択した特定のメラトニンリガンドによって、投与量は異なり得る。さらに、治療を受けている特定の患者によって投与量は異なり得る。治療に使用されるメラトニンリガンドまたは医薬として許容されるその塩の投与量は、MLT活性の程度、化合物の相対的効力および治療にあたる医師の判断によって変化し得る。
【００６６】
非限定的実施形態において、本発明のMLTリガンドは、経口投与に適切である。
【００６７】
本発明の一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載されている1種または複数のメラトニンリガンドまたは医薬として許容されるその塩の治療有効量と、少なくとも1種類の医薬として許容される賦形剤(その非限定的例は担体および希釈剤である)とを含む。
【実施例】
【００６８】
（材料および方法）
Buchi B-540キャピラリー融点測定装置を使用して融点を決定し、補正は行わない。Bruker AVANCE200MHz分光計を使用して、1H NMRスペクトルを測定した(別段の指定がない限りCDCl3を参照溶媒として使用)。化学シフト(δスケール)を、参照溶媒の中心ピークに対する百万分率(ppm)で報告する。Fisons Trio1000装置を使用して、EI-MSスペクトル(70eV)を測定した。分子イオン(M+)および基準ピークのみを、本明細書において示す。Nicolet Avatar360FT-IR分光計を使用して赤外スペクトルを得た。吸光度をv(cm-1)で示す。C、HおよびNの元素分析を、Carlo Erba分析器を使用して行った。Merck230〜400メッシュシリカゲルを使用して、「フラッシュ」条件下でカラムクロマトグラフィー精製を行った。Merckシリカゲル60 F254プレート上で、分析的薄層クロマトグラフィー(TLC)を行った。全ての化学物質は、民間の供給業者から購入し、さらに精製せずに直接使用した。
【００６９】
一実施形態では、式(I)の化合物は、一般に方式1において例示するような手順によって調製し得る。他の手順およびその変形もまた、式(I)の化合物の調製のために用いることができ、それは当業者の能力の範囲内であろう。
【００７０】
【化５】
【００７１】
水素化ナトリウムの存在下で、ブロモアセトニトリルまたはブロモプロピオニトリルによる、対応する第2級アミン(3a〜k)のN-シアノアルキル化、次いで中間体ニトリル(4a〜m)の還元、および、無水物、酸塩化物またはイソシアナートによる粗N,N-2置換ジアミンのN-アシル化によって、(アミノアルキル)アミド誘導体(5a〜o)を調製した(方式1)。
【００７２】
以前に報告された手順に従って、酢酸第二銅およびピリジンの存在下で、アリールボロン酸(2)と、適切なアニリン(1)とのカップリング反応によって、キーとなるN,N-ジアリールアミン(3c〜eおよび3g、h)を得た[Chan, D. M. T.; Monaco, K. L. Tetrahedron Letters 1998, 39, 2933〜2936]。あるいは、N,N-ジアリールアミン(3c〜eおよび3g、h)は、適切なアセトアニリドと、3-ブロモアニソールとの縮合によって得ることができる(Akhavan-Taftiら、Tetrahedron Letters 1988, 63, 930)。N、N-ジフェニルアミン(3a〜b、f)およびN-メチル-3-メトキシアニリン(3j)は、市販であった。N,N-ジアリールアミン3iは、1-ブロモ-4-フェニルブタンを使用して、3-ヒドロキシジフェニルアミンのアルキル化によって得た。N-ベンジル-3-メトキシアニリン(3k)を、以前に記述されている通り調製した[Tietcheu, C.; Garcia, C. ら、J. Heterocyclic Chem. 2002, 39, 965〜973]。当業者には周知の標準的手順を使用して、ニトリル4a〜mのシアノ基を容易に還元した。簡単に言えば、ニトリル4a〜jおよび4l〜mのラネーニッケル水素化、その後の適切な無水物によるin situのN-アシル化によって、所望のメラトニンリガンド5a〜jおよび5l〜nが得られた。シクロアルカンカルボキサミド誘導体[R1=C3〜C6シクロアルキル、すなわち5o]を、NH3-EtOHの存在下、ラネーニッケル上で対応するニトリルの水素化、それに続くトリエチルアミン(TEA)の存在下、炭素環式塩化アシルによるN-アシル化によって調製した。N-ベンジル誘導体5kを調製するために、対応するニトリルを水素化アルミニウムリチウムによって還元し、得られた粗アミンを、適切な無水物でN-アシル化した。化合物6を、NaHの存在下で、MeIによる5bのN-アルキル化によって調製した。
【００７３】
フェニル環上の置換基(すなわち「R」)の種類によって、当業者の能力の範囲内の手順を使用して、式(I)の化合物をその類似体へとさらに変換することが可能であることに留意することが重要である。例えば、式(I)(式中、Rは、C1〜C8アルキルチオ、C2〜C8アルキルオキシまたはフェニルアルキルオキシである)の化合物を調製するために、以前に報告された文献の手順に従って、対応する式(I)(式中、RはOMeである)の化合物を、AlCl3またはBBr3および所望のハロゲン化アルキルと反応させることができる[Caubere C., Cauber P., Renard P.ら、Tetrahedron 1994, 50, 13433〜48]。この手順によって調製される化合物の非限定的例には、N-{2-[(3-ブトキシフェニル)メチルアミノ]エチル}アセトアミド(mp=68℃、EI-MS264(M+)、192(100))、N-{2-[(3-ヘキシルオキシフェニル)メチルアミノ]エチル}アセトアミド(mp=56℃、EI-MS292(M+)、220(100))およびN-{2-{[3-(4-フェニルブトキシ)フェニル)メチルアミノ]}エチル}アセトアミド(mp=57℃、EI-MS340(M+)、268(100))が挙げられる。
【００７４】
（結果）
［N-[2-(ジフェニルアミノ)エチル]アセトアミド(5a)］
N,N-ジフェニルアミン(3a)(2mmol)の乾燥DMF(5mL)溶液を、0℃にてN2雰囲気下、水素化ナトリウム(鉱油中の80%分散液150mg)の撹拌した乾燥DMF(5mL)懸濁液に滴下で加えた。混合物を、0℃で30分間撹拌した。ブロモアセトニトリル(0.65mL)を続いて加え、得られた混合物を100℃で24時間加熱した。反応混合物を、氷/水(80g)に注ぎ、次いで酢酸エチルで3度抽出した。有機相を混合し、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮し、粗残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液としてシクロヘキサン/EtOAc9:1)によって精製した。収率(4a):36%、mp44〜45℃(エーテル/石油エーテル)。
【００７５】
ニトリル(4a)(1mmol)のTHF(10mL)および無水酢酸(3mL)溶液を、4atmのH2で60℃にてラネーニッケル上で5時間水素化した。触媒を、セライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび2NのNaOHに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液としてEtOAc)による精製、その後の結晶化によって、所望のメラトニンリガンド(5a)を得た。収率78%、mp102〜103℃(エーテル/石油エーテル)。EI-MS254(M+)、182(100)。1H-NMR (CDCl3):δ1.93 (s, 3H)、3.50 (m, 2H)、3.90 (t, 2H)、5.77 (brs, 1H)、6.95〜7.07 (m, 6H)、7.25〜7.33 (m, 4H)。
【００７６】
［N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド(5b)］
対応するニトリル(4b)(本明細書で前述するような手順に従って調製し(収率:38%)、N-(3-メトキシフェニル)アニリン(3b)から出発した)の水素化によって、表題化合物を得た[mp53〜54℃(石油エーテル)、EI-MS238(M+、100)]。収率:85%、mp73〜74℃(イソプロピルエーテル)。EI-MS284(M+)、212(100)。1H-NMR (CDCl3):δ1.93 (s, 3H)、3.50 (m, 2H)、3.76 (s, 3H)、3.89 (t, 2H)、5.77 (brs, 1H)、6.50〜6.63 (m, 3H)、6.99〜7.35 (m, 6H)。
【００７７】
［N-[2-(ビス-3-メトキシフェニルアミノ)エチル]アセトアミド(5c)］
酢酸第二銅(2.1mmol)およびピリジン(0.25ml)を、窒素雰囲気下、激しく撹拌した3-メトキシアニリン(1mmol)および3-メトキシフェニルボロン酸(2mmol)の乾燥塩化メチレン(3.5ml)溶液に加えた。反応混合物を、室温で72時間撹拌した(反応の進行をTLCによってモニターした)。シリカゲル上での前吸収の後に、N-(3-メトキシフェニル)-3-メトキシアニリン(3c)を、粗反応混合物の直接フラッシュクロマトグラフィーによって単離した。収率(3c):25%、EI-MS229(M+)[Lit.: Urgaonkar, S.; Verkade, J.G. J. Org. Chem. 2004, 69, 9135〜9142]。
【００７８】
4aの調製のために前述した方法に従って、3cのブロモアセトニトリルによるN-シアノメチル化によって、2-[(ビス-3-メトキシフェニル)アミノ)]アセトニトリル(4c)を得た。収率(4c):37%(油)、EI-MS268(M+、100)。次いで、化合物(4c)を、5aの調製のために前述した手順に従って水素化し、表題化合物5cを得た。収率(5c):53%、mp84〜85℃(エーテル/石油エーテル)、EI-MS314(M+)、242(100)。1H-NMR (CDCl3):δ1.94 (s, 3H)、3.50 (m, 2H)、3.77 (s, 6H)、3.87 (t, 2H)、5.63 (brs, 1H)、6.51〜6.68 (m, 6H)、7.19 (m, 2H)。
【００７９】
［N-{2-[(4-メトキシフェニル)-3-メトキシフェニルアミノ]エチル}アセトアミド(5d)］
表題化合物を、5cの調製のために前述した方法に従って、(3dのN-シアノメチル化によって調製した)ニトリル4dの水素化によって調製した[収率(4d):58%、EI-MS268(M+)、131(100); 1H-NMR (CDCl3):δ3.75 (s, 3H)、3.84 (s, 3H)、4.46 (s, 2H)、6.31〜652 (m, 3H)、6.92〜6.97 (m, 2H)、7.15〜7.23 (m, 3H)]、[収率(3d):32%、EI-MS229(M+); 1H-NMR (CDCl3):δ3.77 (s, 3H)、3.81 (s, 3H)、6.45 (m, 3H)、6.88 (m, 2H)、7.12 (m, 3H)]。収率 (5d):84%; 1H-NMR (CDCl3):δ1.94 (s, 3H)、3.48 (m, 2H)、3.74 (s, 3H)、3.76 (m, 2H)、3.82 (s, 3H)、5.67 (brs, 1H)、6.33〜6.41 (m, 3H)、6.90 (m, 2H)、7.05〜7.14 (m, 3H)。
【００８０】
［N-{2-[(4-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド(5e)］
表題化合物を、5cの調製のために前述した方法に従って、(3eのN-シアノメチル化によって調製した)ニトリル2-[(4-メトキシフェニル)フェニルアミノ]アセトニトリル(4e)の水素化によって調製した[収率(4e):38%、mp102〜104℃(エーテル/石油エーテル)、EI-MS238(M+、100)][Elhalem, E.; Bailey, B. N.; Docampo, R. J. Med. Chem. 2002, 45, 3984〜3999]。収率(5e):30%、mp85〜86℃(エーテル/石油エーテル)、EI-MS284(M+)、212(100); 1H-NMR (CDCl3):δ1.94 (s, 3H)、3.49 (m, 2H)、3.80 (m, 2H)、3.82 (s, 3H)、5.70 (brs, 1H)、6.75〜6.93 (m, 5H)、7.07〜7.20 (m, 4H)。
【００８１】
［N-{2-[(3-ブロモフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド(5f)］
ニトリル4f(1.16mmol)(4aの調製のために前述した方法に従って調製したが、N-(3-ブロモフェニル)アニリン(3f)[収率(4f):37%、油; 1H-NMR(CDCl3):δ4.50(s、2H)、6.87(m、1H)、7.08〜7.46(m、8H)]から出発)の乾燥THF(6ml)溶液を、5aの調製のために前述した手順に従って水素化し、表題化合物5fを得た。粗生成物を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(溶離液としてジクロロメタン/アセトン、95:5)。収率(5f):20%; 1H-NMR (CDCl3):δ1.90 (s, 3H)、3.48 (m, 2H)、3.85 (m, 2H)、6.03 (brs, 1H)、6.81〜7.41 (m, 9H)。
【００８２】
［N-{2-[(3-メトキシフェニル)-β-ナフチルアミノ]エチル}アセトアミド(5g)］
表題化合物を、5cの調製のために前述した方法に従って、次いで(N-(3-メトキシフェニル)-β-ナフチルアミン3gのN-シアノメチル化によって調製した)ニトリル2-[(3-メトキシフェニル)-β-ナフチルアミノ]アセトニトリル(4g)の水素化によって調製した[収率(4g):28%、油、EI-MS288(M+、100); 1H-NMR (CDCl3):δ3.77 (s, 3H)、4.64 (s, 2H)、6.62〜6.72 (m, 3H)、7.18〜7.81 (m, 8H)]、[収率(3g):23%、EI-MS249(M+、100); 1H-NMR (CDCl3):δ3.81 (s, 3H)、5.91 (brs, 1H)、6.53〜7.53 (m, 11H)]。収率 (5g):48%; オイル; EI-MS 334 (M+)、262 (100); 1H-NMR (CDCl3):δ1.92 (s, 3H)、3.54 (m, 2H)、3.76 (s, 3H)、3.99 (t, 2H)、5.89 (brt, 1H)、6.52〜6.69 (m, 3H)、7.15〜7.74 (m, 8H)。
【００８３】
［N-{2-[(3-フェニルブトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド(5i)］
N-(3-ヒドロキシフェニル)アニリン(2.7mmol)および1-ブロモ-4-フェニルブタン(2.02mmol)の混合物を、KOHの10%エタノール溶液中で5時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、EtOAcで3度抽出した。混合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で蒸発させ、残渣を得て、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液としてシクロヘキサン/EtOAc、8:2)によって精製した。収率N-(3-フェニルブトキシフェニル)アニリン(3i):86%、油、EI-MS317(M+)、91(100); 1H-NMR (CDCl3):δ1.83 (m, 4H)、2.68 (m, 2H)、3.96 (m, 2H)、5.75 (br, 1H)、6.46〜7.38 (m, 14H)。
【００８４】
5cの調製のために前述した手順に従って、アミン3iのN-シアノメチル化、次いで中間体ニトリル4iの水素化およびN-アセチル化[収率(4i):38%、油、EI-MS356(M+)、91(100); 1H-NMR (CDCl3):δ1.80 (m, 4H)、2.67 (m, 2H)、3.93 (m, 2H)、4.51 (s, 2H)、6.53〜6.65 (m, 3H)、7.06〜7.40 (m, 11H)]によって、表題化合物5iを得た。収率(5i):30%、EI-MS402(M+)、330(100); 1H-NMR (CDCl3):δ1.80 (m, 4H)、1.92 (s, 3H)、2.68 (m, 2H)、3.50 (m, 2H)、3.90 (m, 4H)、5.61 (brs, 1H)、6.46〜6.61 (m, 3H)、6.95〜7-38 (m, 11H)。
【００８５】
［N-{2-[(3-メトキシフェニル)メチルアミノ]エチル}アセトアミド(5j)］
5aの調製のために前述した手順に従って、N-メチル-3-メトキシアニリン(3j)のN-シアノメチル化、次いで中間体ニトリル4jの水素化およびN-アセチル化[収率(4j):88%、油; 1H-NMR (CDCl3):δ3.00 (s, 3H)、3.82 (s, 3H)、4.15 (s, 2H)、6.40〜6.52 (m, 3H)、7.24 (m, 1H)]によって、表題化合物5jを得た。収率(5j):49%、mp69〜71℃(エーテル/石油エーテル)、EI-MS222(M+)、150(100); 1H-NMR (CDCl3):δ1.97 (s, 3H)、3.01 (s, 3H)、3.45 (m, 4H)、3.81 (s, 3H)、5.73 (brs, 1H)、6.30〜6.50 (m, 3H)、7.17 (m, 1H)。
【００８６】
［N-{2-[(3-メトキシフェニル)ベンジルアミノ]エチル}アセトアミド(5k)］
4aの調製のために前述した方法に従って調製したが、N-ベンジル-3-メトキシアニリン(3k)から出発した、ニトリル4k(1.16mmol)の溶液[Tietcheu, C.; Garcia, C. J. Heterocyclic Chem. 2002, 39, 965〜973][収率(4k):70%、EI-MS252(M+)、91(100); 1H-NMR (CDCl3):δ3.80 (s, 3H)、4.10 (s, 2H)、4.53 (s, 2H)、6.50〜6.61 (m, 3H)、7.20〜7.41 (m, 6H)]を、窒素下、撹拌した氷冷のLiAlH4(0.088g、2.3mmol)の乾燥THF(11ml)懸濁液に滴下で加え、得られた混合物を、室温で3.5時間撹拌した。反応混合物を、0℃に冷却し、水を使用して過剰な水素化物を注意深く破壊した。得られた混合物を、セライトパッドで濾過し、濾液を真空下で濃縮し、EtOAcおよび2NのNaOH(pH=10)に分配した。混合した有機相を、ブラインで一度洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発させて、粗油性アミンを得て、次いでこれをさらに精製せずに使用した。
【００８７】
TEA(1.1当量)および無水酢酸(1.1当量)を、上記の粗アミン(1mmol)の冷たいTHF(4mL)溶液に加え、得られた反応混合物を、室温で2時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗残渣を酢酸エチルに溶解し、NaHCO3の飽和水溶液で洗浄し、次いでブラインで洗浄した。Na2SO4上で乾燥した後、溶媒を真空下で蒸留し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液としてシクロヘキサン/EtOAc、9:1)によって精製した。収率(5k):20%、油、EI-MS298(M+)、91(100); 1H-NMR (CDCl3):δ1.86 (s, 3H)、3.52 (m, 4H)、3.78 (s, 3H)、4.57 (s, 2H)、5.63 (br, 1H)、6.35 (m, 3H)、7.11〜7.38 (m, 6H)。
【００８８】
［N-{2[(3-メトキシフェニル)アミノ]エチル}アセトアミド(5l)］
5aの調製のために前述した手順に従って、クロロアセトニトリルを使用した3-メトキシアニリン(3l)のN-シアノアルキル化、次いで中間体ニトリル4lの水素化およびN-アセチル化[収率(4l):58%; 1H-NMR (CDCl3):δ3.80 (s, 3H)、4.05 (s, 2H)、6.25〜6.48 (m, 2H)、7.18 (t, 1H)]によって、油状の表題化合物5lを得た。1H-NMR (CDCl3):δ2.00 (s, 3H)、3.27 (m, 2H)、3.53 (m, 2H9, 3.78 (s, 3H)、5.84 (brs, 1H)、6.17〜6.32 (m, 3H)、7.09 (t, 1H)。
【００８９】
［N-{3-[(3-メトキシフェニル)メチルアミノ]プロピル}アセトアミド(5m)］
5aの調製のために前述した手順に従って、3-ブロモプロピオニトリルによるN-メチル-3-メトキシアニリン(3j)のN-シアノアルキル化、次いで中間体プロピオニトリル4mの水素化およびN-アセチル化[収率(4m):88%、油; 1H-NMR (CDCl3):δ2.57 (t, 2H)、3.02 (s, 3H)、3.70 (t, 2H)、3.80 (s, 3H)、6.25 (t, 1H)、6.31〜6.38 (m, 2H)、7.18 (t, 1H)]によって、表題化合物5mを得た。収率(5m):52%、油。1H-NMR (CDCl3):δ1.80 (m, 2H)、1.95 (s, 3H)、2.91 (s, 3H)、3.24〜3.40 (m, 4H)、3.80 (s, 3H)、5.60 (brs, 1H)、6.24〜6.37 (m, 3H)、7.15 (t, 1H)。
【００９０】
［N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}ブタンアミド(5n)］
5bの調製のために前述した方法に従って、ニトリル(4b)の水素化、次いで無水酪酸によるN-アシル化によって、表題化合物を調製した。収率(5n):80%、mp50〜52℃(石油エーテル); 1H-NMR (CDCl3):δ0.92 (t, 3H)、1.59 (m, 2H)、2.10 (t, 2H)、3.52 (m, 2H)、3.76 (s, 3H)、3.89 (t, 2H)、5.71 (brs, 1H)、6.55〜6.61 (m, 3H)、7.02〜7.31 (m, 6H)。
【００９１】
［N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}シクロブタンカルボキサミド(5o)］
ニトリル4b(1.6mmol)のTHF(7ml)溶液および2N NH3のEtOH(5mL)溶液を、4atmのH2で60℃にてラネーニッケル上で6時間水素化した。触媒をセライトパッドで濾過し、濾液を真空下で濃縮し、残渣をEtOAcおよび水に分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で蒸発させ、粗油性アミンを得て、さらに精製せずに使用した。
【００９２】
TEA(1.1当量)および塩化シクロブタンカルボニル(1.1当量)を、上記の粗アミン(1mmol)の冷たいTHF(4mL)溶液に加え、得られた反応混合物を、室温で2時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、NaHCO3の飽和水溶液で洗浄し、次いでブラインで洗浄した。Na2SO4上で乾燥した後、溶媒を真空下で蒸留し、粗生成物を得て、次いでこれをシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(溶離液としてシクロヘキサン/EtOAc、9:1)。収率(5o):56%、mp64〜65℃(エーテル/石油エーテル); 1H-NMR (CDCl3):δ1.82〜2.26 (m, 6H)、2.90 (m, 1H)、3.52 (m, 2H)、3.76 (s, 3H)、3.90 (t, 2H)、5.63 (brs, 1H)、6.50〜6.67 (m, 3H)、7.03〜7.35 (m, 6H)。
【００９３】
［N-メチル-N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェミルアミノ]エチル}アセトアミド(6)］
5b(1mmol)の乾燥DMF(2.5mL)溶液を、水素化ナトリウム(鉱油中の80%分散液75mg)の撹拌した乾燥DMF(2.5mL)懸濁液に、0℃にてN2雰囲気下、滴下で加えた。混合物を、0℃で40分間撹拌した。次いで、ヨードメタン(1.2mmol)を加え、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を、氷/水(40g)に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を混合し、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮し、粗残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液としてシクロヘキサン/EtOAc9:1)によって精製した。収率(6):72%、油、EI-MS298(M+)、212(100); 1H-NMR (CDCl3):δ2.07 (s, 3H)、2.97 (s, 3H)、3.61 (m, 2H)、3.77 (s, 3H)、3.91 (m, 2H)、6.42〜6.72 (m, 3H)、6.95〜7.34 (m, 6H)。
【００９４】
（メラトニン結合の測定）
NIH3T3ラット線維芽細胞中に発現しているクローン化ヒトMT1およびMT2受容体を用いた競争実験において、標識リガンドとして2-[125I]ヨードメラトニンを使用して、式(I)の化合物のメラトニン結合親和性を決定した。NIH3T3-MT1およびNIH3T3-MT2細胞の性質は、以前に記述されている[i]Nonno, R.; Lucini, V.; Pannacci, M.; Mazzucchelli, C.; Angeloni, D.; Fraschini, F.; Stankov, B. M. Br. J. Pharmacol. 1998, 124, 485〜492、ii)Nonno, R.; Pannacci, M.; Lucini, V.; Angeloni, D.; Fraschini, F.; Stankov, B. M. Br. J. Pharmacol. 1999, 127, 1288〜1294]。結合緩衝液(Tris/HCl 50mM、pH7.4)中で90分間37℃にて、膜をインキュベートした。最終的な膜濃度は、チューブ毎に5〜10μgのタンパク質であった。膜タンパク質濃度を、以前に報告された方法によって決定した[Bradford, M. M. Anal. Biochem. 1976, 72, 248〜254]。2-[125I]ヨードメラトニン(100pM)および異なる濃度の式(I)の化合物を、受容体調製物と共に90分間37℃にてインキュベートした。非特異的結合を、10μMのMLTで評価した。プログラムPRISM(GraphPad Software社製、San Diego、CA)を使用して、非リニアなフィッティング方法によってIC50値を決定した。Cheng-Prusoff式に従って、IC50値からpKi値を計算した[Cheng, Y. C.; Prusoff, W. H. Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099〜3108]。pKi値は、2連で行われる少なくとも3つの独立した測定の平均である。MT1およびMT2受容体サブタイプでの式(I)の化合物の機能活性を規定するために、ヒトクローン化MT1またはMT2受容体を発現しているNIH3T3細胞において[35S]GTPγS結合アッセイを行った。結合した[35S]GTPγSの量は、類似体が誘発するGタンパク質活性化の程度に比例しており、研究中の化合物(すなわち、式(I)の化合物)の固有の活性に関連する。この方法の詳細な説明および検証は、以前から報告されている[Spadoni, G.; Balsamini, C.; Bedini, A.; Diamantini, G.; Di Giacomo, B.; Tontini, A.; Tarzia, G.; Mor, M.; Plazzi, P. V.; Rivara, S.; Nonno, R.; Panacci, M.; Lucini, V.; Fraschini, F.; Stankov, B. M. J. Med. Chem. 1998, 41, 3624〜3634]。膜(15〜25μgのタンパク質、最終インキュベーション容量100μL)を、[35S]GTPγS(0.3〜0.5nM)、GDP(50μM)、NaCl(100mM)およびMgCl2(3mM)からなるアッセイ緩衝液中で、MLT類似体の存在下および非存在下で30℃にて30分間インキュベートした。非放射標識GTPγS(10μM)を使用して、非特異的結合を評価した。ヒトMT1またはMT2受容体を発現している細胞系において、MLTは、[35S]GTPγS結合の濃度依存的な刺激を生じ、MT1およびMT2において各々、370%および250%の基礎レベルを超えた最大刺激を有する。基礎となる刺激は、式(I)の化合物の非存在下で特異的に結合した[35S]GTPγSの量であり、これを100%とした。MLT(100nM)を使用して、各実験において最大Gタンパク質活性化を測定した。式(I)の化合物を、3種類の異なる濃度(第1の濃度は、100nMのMLTに等しく、第2の濃度は、その10分の1であり、第3の濃度は10倍である)で加え、基礎を超える刺激割合を決定した。試験化合物(式(I)の化合物)の親和性とMLTの新和性との比に基づいて、当量濃度を推定した。試験化合物は、当量濃度で、100nMのMLTと同じ数の受容体を占領すると推定された。全ての測定を3連で行った。リガンドにより誘導された[35S]GTPγS結合の最大刺激を、同一の実験で測定したMLTにより誘導された最大刺激で割ることによって、相対固有活性(IAr)値を得た。
【００９５】
本発明の化合物(式(I)の化合物)の大部分は、受容体結合アッセイにおいて決定すると、MT1および/またはMT2メラトニン受容体に対して良好から高い親和性を有し、MT1受容体よりはMT2受容体に対してより良好な親和性を示す。例えば、新規な化合物5bは、NIH3T3細胞中で発現しているヒト組換え受容体において、メラトニン(pKi=9.62)より良好なMT2親和性(pKi=10.18)を示し、MT1(pKi=8.38)サブタイプに対してよりも、MT2(pKi=10.18)サブタイプに対して約100倍高い親和性を有する。さらに、化合物5bは、メラトニンによって生じるものより低い、 [35S]GTPγS結合の濃度依存的最大刺激を生じた。これは、5bが部分アゴニストとして振舞うことを示す[5bの相対固有活性値(最大5b誘導Gタンパク質活性をMLT誘導Gタンパク質活性で割ることによって得た)は、下記の通りである。IAr-hMT1=0.8;IAr-hMT2=0.6](表1)。
【００９６】
【表１】
【００９７】
［In vivo試験および動物］
強制水泳試験(FST)、オープンフィールド試験(OFT)およびin vivo電気生理学的記録を用いて、本発明の化合物[式(I)の化合物]の抗うつ作用、抗不安作用および睡眠促進特性を評価した。化合物5bを使用して下記の結果を得た。雄性Sprague-Dawleyラット(225〜275g、Charles-River Saint-Constant、Quebec、Canada)を使用した。一定の室温および湿度にて12時間明/暗サイクル下で、動物を収容した。食物および水は、自由に得られた。全ての手順は、地域研究機関の動物管理および使用に関する委員会の承認を受け、カナダ衛生研究所によって発行されたガイドラインに従った。
【００９８】
［強制水泳試験(FST)］
FSTは、そこから脱出できない水を入れた円筒(直径18cm、高さ40cm、水深30cm、25〜27℃)中にラットを浸ける、典型的には2日間の手順である。第1日目に、ラットを15分間水槽中に留まらせる(予備試験)。この間、ラットは脱出しようと通常もがくが、結局は、頭を水上に保つのに必要な最低限の動きのみをする無動の姿勢をとる。実際の試験(5分)を、24時間後に行う。水に再び浸けられた場合、無動が増加する。抗うつ剤治療は、試験の間、確実に無動を減少させる。FSTは、臨床的に有効な抗うつ剤について感知しやすく、且つ、選択しやすいので、繰り返し確認され、その使いやすさ、信頼性および非常に高い予測妥当性のために、抗うつ作用を検出するために現在最も一般的なモデルである(Lucki, I. (1997) Behav. Pharmacol. 8(6〜7): 523〜32)。
【００９９】
以前に記述されている方法に従って、FSTを行う(Page, M. E.ら、Psychopharmacology 165:194〜201)。事前試験の終わりに、ラットを水槽から出し、タオルで乾かし、暖かい囲い中に15分間入れる。次いで、ラットを各々のホームケージにもどす。ラット毎に、円筒を洗浄し、水を取り替える。24時間後、5分間の試験でラットを再び水に浸ける。水筒の真上に設置したビデオカメラによって5分間の試験に亘って行動を連続して記録する。行動分析は、モニターをし、コンピュータ制御のビデオトラックシステム(Viewpoint Life Sciences社製、Qc、Ca)を使用し、最も目立つ行動を下記の3つのカテゴリーの1つに当てはめることからなる。i)無動=ラットは頭を水上に保つために最小限の運動をする；ii)泳ぎ=円筒内を移動する原因となる泳ぐ動作を活発に行う；およびiii)よじ登りまたは突進=円筒の壁に対して前肢を強くばたばたさせる動作を行う。セロトニン作動性作用を有する抗うつ剤は、泳ぎの頻度を選択的に増加させるが、一方、主にノルアドレナリン作動性作用を有する抗うつ剤はよじ登りを増加させることが示されてきた(Lucki、同上)。各種類の行動の全時間は、特定の行動が確認される時間を表す。動物を、化合物5bの注射(n=6)またはビヒクルの注射(n=6)を受ける群に無作為に割り付けた。試験セッションの1時間前、5時間前および24時間前の3回、注射を腹腔内(i.p.)投与した(Pageら、同上)。
【０１００】
［in vivo電気生理学的実験］
セロトニン(5-HT)ニューロンは、気分の調節に結びつけられる(概説については、Gobbi G, (2005) Inter. Rev. Neurobiology 65: 249〜271を参照されたい)。セロトニン作動性神経伝達の増加は、抗うつ剤の作用と関連がある。例えば、フルオキセチン(Prozac)は、5-HTの有効性を、その分解を遮断することによって増加させる。ミルタザピン(Remeron)は、間接的なα-2受容体遮断を介して5-HT発火作用を増加させる。結果的に、化合物5bが5-HT発火作用を増加させるかどうかを試験するために、化合物5bの単回注射(40mg/kgまたは80mg/kg、皮下)および反復注射(40mg/kg、i.p.、1日1回、4日間)の後で、in vivoの5-HTニューロン活性を記録した。単回注射を受けた動物(急性)については、注射の直後に記録を行った。反復注射を受けた動物(亜慢性)については、最後の注射の24時間後に記録を行った(図6)。
【０１０１】
［背側縫線核5-HTニューロンのin vivo記録。］
ラット(Sprague-Dawley)をクロラール水和物(400mg/kg、i.p.)で麻酔し、頭蓋骨を水平にして定位固定フレーム(David Kopf Instruments社製)に置いた。尾または足をつまむことに対して反応がないような完全な麻酔状態を維持するために、100mg/kgのクロラール水和物の補充を必要に応じて与えた。両耳間ゼロより0.9〜1.2mm前の正中線に、穿頭孔を開けた(Paxinos, G.およびWatson, C. (1982); The rat brain in Stereotaxic Coordinates; Academy, Sydney)。背側縫線核は硬膜の5.0〜6.5mm腹側のシルビウス水道の真下にあった。生理条件において、背側縫線核5-HTニューロンは、下記の基準に従って同定した。遅い(0.5〜2.5Hz)および通常の発火速度および長時間(0.8〜1.2ms)の正の活動電位(BarabanおよびAghajanian (1980) Neuropharmacology 19, 355〜363)。ニューロンの活動を記録し、CED1401インターフェース-Spike2ソフトウェア(Cambridge Electronic Design社製、Cambridge、UK)に接続したコンピュータによって処理した。
【０１０２】
［試験時間］
本明細書に記載するように、全ての試験を5PM〜7PMに行い、脳波および筋電図による睡眠検査を6PM〜9PMに行った。
【０１０３】
［化合物5bの抗うつ特性］
図1に例示したように、ラットにおける5bの反復投与(6匹の動物、40mg/kg)は、無動期間を有意に減少させ(p<0.05)、泳ぎの傾向を増加させ、よじ登りまたは突進の傾向を増加させた。このデータは、電気ショックに対するのと同様に、抗うつ剤の選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)であるフルオキセチンまたはパロキセチン、三環系(TCA)であるデシプラミン、イミプラミンなどの他の抗うつ剤で観察された結果を裏付けるため(概説については、Cryan JF, Valentino RJ, Lucki I, Neuroscience and Behavioral Reviews (2005) 29:547〜569を参照されたい)、化合物5bは、抗うつ特性を有すると結論付けることができる。
【０１０４】
［オープンフィールド試験(OFT)］
大きな角箱(100×100cm)内で、新規なオープンフィールドに対する探索および反応性を評価する。ラットをオープンフィールドの中心に置き、活動を5分間記録する。明るい周辺光条件下で試験を行い、フィールドの中心領域(中央の60cm×60cm部分と定義する)の不安要素を増加させた。オープンフィールドは、2つの異なる領域を含む。中心領域および周辺領域である。中心領域に滞在する時間に対する周辺領域に滞在する時間の比(すなわち、接触走性)は、不安の指標である。中心領域への侵入回数の増加と組み合わせた中心領域に滞在する時間の増加は、本発明の化合物の抗不安作用の表れである。コンピュータ制御のビデオトラックシステム(Viewpoint Life Sciences社製、Qc、Ca)によって、歩行運動時間、総距離および無動の時間を記録した。
【０１０５】
各約300〜340gの体重の7匹の雄性ラット(Sprague-Dawley)を使用して、オープンフィールド試験を行った。4匹のラットを含む第1の群は、胃管栄養投与でビヒクル[DMSO(40%)/食塩水-シクロデキストリン95/5溶液(60%)]を与えられた。3匹のラットを含む第2の群は、化合物5b(40mg/kg)で処理した。投与1時間後に、ラットをオープンフィールド装置の中心に置いた。中心領域への侵入の時間および回数を5分間に亘って記録した(表2)。
【０１０６】
【表２】
【０１０７】
高架式十字迷路(EPM)は、不安についての有効で信頼できる試験である(PellowおよびFile, Pharmacol. Biochem Behav. 1986 Mar;24(3):525〜9)。迷路は、共通の中心プラットフォーム(10×10cm)から伸びる2本のオープンアーム(50×10cm)および2本のクローズドアーム(50×10×40cm)からなる。(黒で塗装された)木製のこの装置を、床面から80cmの高さに上げた。クローズドアームは、互いに反対側に位置する。迷路の真上に設置したビデオカメラを使用して、5分間に亘り行動を記録し、薬物条件について知らない観察者によって評価した。重要である主要な測定は、オープンアームに滞在する時間である。全体的な活動および分布の指標として、オープンアームおよびクローズドアームの両方への総侵入回数もまた記録した。不安の増大は、対照動物と比較したクローズドアームへの有意に増加した嗜好であると定義される。抗不安作用に対するこの試験の感応性を増加させるために、試験は通常の室内照明(25W電球)で行う。成長したSprague-Dawleyラット(275グラム)を、試験装置のオープンアームの1つの上に置き、明るい光の消音環境において、5分間に渡りビデオ記録した。試験の1時間前に、化合物5bを注射した。試験の45分前に、ビヒクルおよびジアゼパムを注射した。コンピュータをベースとする追跡システム(Video Track Automated Behavioral Analysis System、Viewpoint Life Science社製、Canada)によって、power1401データ収集インターフェース(Cambridge Electronic Design社製、UK)を使用して、行動を自動的にコード化した。結果を下記の表3〜5(図2〜4)に例示する。
【０１０８】
【表３】
【０１０９】
【表４】
【０１１０】
【表５】
【０１１１】
［新規性誘発抑制摂食(NSF)試験］
NSF試験を使用して、薬物の抗不安作用を評価する[Bodnoffら、Psychopharmacology 1988, 95(3), 298〜307]。Sprague-Dawleyラットを、NSF試験において使用した。試験装置は、飼料ペレットで覆われた明るく照らしたオープンエリアを含む。行動試験の48時間前、全ての食物を装置から取り除いた。化合物5b(40mg/kgまたは80mg/kg)で処理される動物は、試験の60分前に注射を受け、ビヒクル(DMSO/食塩水7:3)またはジアゼパムで処理される動物は、試験の45分前に注射を受けた。薬物を皮下投与し、実験を5:30PM後に行った。ただペレットのにおいを嗅ぐまたは遊ぶのではなく、食物を噛むことと定義される摂食潜時を、次いで記録した(表6)。360秒以内に食べ始めなかったそれらの動物については実験を終え、これらの動物は360秒の潜時スコアを与えられた。全ての分析をSigma StatsおよびSPSSソフトウェアを使用して行った。試験を受けた動物n(匹)毎の平均値±SEMとして、結果を示す(*、p<0.01、ANOVA検定またはt検定)。
【０１１２】
【表６】
【０１１３】
［化合物5bのセロトニン作動性特性］
図6に例示したように、化合物5bは、急に行った単回注射後に、5-HTニューロンの自発的活性を40%(40mg/kg)および106%(80mg/kg)増加させる[0.66〜0.93Hz(40mg/kg)および0.66〜1.36Hz(80mg/kg)]。亜慢性治療(反復注射、4日間)は、5-HTニューロンの自発的活性を133%増加させる(1.2Hz〜2.8Hz)。この作用は他の部類の抗うつ剤にも観察されたため(Gobbi GおよびBlier P (2005) Peptides 26: 1383〜1393)、この結果は、ニューロンの機構を表し、化合物5bの抗うつおよび抗不安特性を支持する。
【０１１４】
［徐波睡眠および逆説(REM)睡眠への5bの作用］
［動物］
脳波(EEG)電極および筋電図(EMG)電極の手術による埋め込みのために、約300〜340gの体重の雄性ラット(Sprague-Dawley)を使用した。手術からの回復後、動物をケージに別々に収容し、制御した温度(21℃)で12時間の明暗サイクル(12時間明-12時間暗、7:30AM点灯)を続けた。ラットは、食物および水を自由に取ることができた。
【０１１５】
［手術］
エキテシン(equithesin)(溶液10ml当たり、クロラール水和物425mg、100%エタノール1ml、ペントバルビトン98mg、硫酸マグネシウム213mgおよびプロピレングリコール3ml、滅菌水、1ml/体重300g、i.p.)を使用して、ラットを麻酔し、定位固定フレーム内に置いた。頭蓋骨を露出し、注意深く洗浄した。Paxinosによるアトラスによって、右頭頂後頭葉皮質(AP=-2mm、L=3mm;AP=-7mm、L=3mm)および左頭頂後頭葉皮質(AP=-4.5mm、L=3mm)に対応する座標の1.5mmの穿頭孔から、2本のステンレス鋼硬膜外電極を、定位固定制御下でEEG記録のために埋め込んだ(The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates, Academic Press, 1995)。最後の数ミリメートル以外は分離した3本のステンレス鋼ワイヤ電極を、EMGをモニターするために、首の筋肉に埋め込んだ(2本は左右相称および1本は中心)。EEG硬膜外電極およびEMGワイヤに、6ピン雌コネクタを嵌合させた。頭蓋骨に固定するために、ワイヤおよびコネクタを歯科用アクリル樹脂(Coltene/Whaledent社製、USA)で覆った。少なくとも3〜4日間、動物を手術から回復させた。
【０１１６】
［部屋および6-ワイヤフラットへのラットの馴化］
手術の24時間(24h)後、正午から9:00PMまで3〜4日間、ラットを記録室に入れた。馴化のために、ラットを自由に動ける状態で、6:00PMから9:00PMまで、6-フラットケーブル(3M)につなげた。この時は、記録は行わなかったが、ケーブルへの耐性および睡眠行動を観察した。
【０１１７】
馴化の3〜4日間後、ラットは、6:00PMにビヒクル(DMSO/食塩水7:3、0.2ml、s.c.)の注射を受け、記録を9:00PMまで行った。翌日6:00PMに、ラットは、ジアゼパム(2mg/kg、s.c.)を投与され、記録を9:00PMまで行った。ジアゼパムの注射の4日後に、ラットは5b(40mg/kg、s.c.)を投与され、記録をまた6PMから9PMまで行った。
【０１１８】
［EEGおよびEMG記録］
各実験においてラットを各々ケージ内に入れ、非拘束的な6-ワイヤフラットケーブルおよび雌コネクタ(ケージの上方に位置する10のゲインを有するインピーダンス変成器と連結している)を取り付けることによって信号をモニターした。EEG信号を増幅し(10,000の総ゲインをもたらす)、局所的にフィルターにかけた。EMG信号をEEGと同様に増幅した(EEG: ローフィルター、1.0Hz、ハイフィルター1KHz、EMG: ローフィルター、30.0Hz、ハイフィルター3KHz)。睡眠期の識別のために、パワースペクトル分析を行った。実験の間、動物の行動(目の動き、歩行運動、立ち上がりなど)を観察した。
【０１１９】
［データ分析］
ラットについて記述された3種類の古典的な覚醒-睡眠期を、Ruigtら(Electroencephalography and clinical Neurophysiology, 1989, 73: 52〜63)による分類に従って、皮質EEGおよび首EMGに基づいて識別した。持続したEMG活性を伴う低振幅および非同期性EEGによって覚醒を確認した。徐波睡眠(安眠、熟睡および前REMを含めたSWS)は、中程度から高いEMG活性と関連する高電位δ波(2〜4Hz)および紡錘波によって明らかに識別された。前REM睡眠は、非持続性の高電位紡錘波と高い頻度で交互に起こるEEGにおける明確なシータリズムによって特徴付けられた。REM睡眠は、顕著なシータリズム(5.5〜8.5Hz)、筋緊張の完全喪失および低電位EMGを伴う低振幅EEGによって特徴付けられた。傾眠などの移行期を避けるために、覚醒、SWSおよびREMについて10秒を超えて継続する典型的な定常EEGおよびEMGの期間のみを、分析のために考慮した。Spike2ソフトウェアの高速フーリエ変換(FFT)を使用して、対応するEEGのパワースペクトルを計算した。
【０１２０】
［徐波睡眠に対する化合物5bの作用］
表7は、11匹のラット(第1列に1〜11として示す)の徐波睡眠(SWS)の特徴を示す。対照群と比較して、第1のSWS期開始潜時は、5b(40mg/kg、s.c.)によって有意に減少することが観察された。ジアゼパム(2mg/kg、s.c.)もまた、潜時を減少させることが観察されたが、有意ではなかった。対照群と比較して、化合物5bおよびジアゼパムは、SWSの持続時間も増加させることが観察された。化合物5bおよびジアゼパムは、各SWSエピソードの持続時間を有意に増加させる。しかし化合物5bでは、SWSエピソードの数への効果がほとんど観察されなかった。これらの結果は、化合物5b(40mg/kgの用量)が、SWS睡眠の仕組みを変化させることなしに、睡眠開始潜時を減少させ、睡眠持続時間を延長させることを示す。
【０１２１】
【表７】
【０１２２】
【表８】
【０１２３】
【表９】
【０１２４】
【表１０】
【０１２５】
［REM睡眠に対する化合物5bの作用］
表8は、11匹のラット(第1列において1〜11と示す)におけるREM睡眠の特徴を示す。対照群と比較して、5b(40mg/kg、s.c.)およびジアゼパムによって、第1のREM睡眠期の開始潜時が有意に増加することが観察された。しかし、化合物5bによって、REM睡眠エピソードの持続時間、数および単一のREMエピソードの平均持続時間に対する作用はほとんど観察されなかった。ストレスがたまったまたはうつ病様ラットは、REM睡眠期の開始潜時が減少することが観察されたため(Cheetaら、1997. Biol Psychiatry 41: 419〜427)、5bが第1のREMエピソードの開始を増加させることを示すデータは、良好な睡眠導入薬である可能性を示唆する。さらに重要なことに、徐波睡眠の減少、REM睡眠の第1のエピソードの早期開始および多相性のREM睡眠を典型的に示す大うつ病を患っている人において(Thase, M. E. 1998. J. Clin. Psychiatry 59: Suppl. 4:55〜65)、化合物5bの投与は、SWS潜時の減少、総SWSの量の増加、REM睡眠の第1のエピソード潜時の増加をもたらす。これらの結果は、化合物5bが、薬物としてうつ病および不眠を患っている患者を治療するための薬理学的プロファイルを有することを示す。
【０１２６】
【表１１】
【０１２７】
【表１２】
【０１２８】
【表１３】
【０１２９】
【表１４】
【０１３０】
［覚醒に対する化合物5bの作用］
表9は、11匹のラット(第1列において1〜11と示す)における覚醒時間の特徴を示す。対照群と比較して、5b(40mg/kg、s.c.)およびジアゼパムは、覚醒時間の持続時間を有意に減少させた。しかし、化合物5bでは、覚醒時間エピソードの数および単一の覚醒時間エピソードの平均持続時間について、影響はほとんど観察されなかった。
【０１３１】
【表１５】
【０１３２】
【表１６】
【０１３３】
【表１７】
【０１３４】
本発明はその適用において、添付図面において例示し、本明細書で上述した構成および部分の詳細には限定されないことを理解すべきである。本発明は、他の実施形態が可能であり、様々な方法で実施することが可能である。本明細書において使用される表現法または用語法は説明のためであり、限定のためではないこともまた理解される。したがって、本発明を、その好ましい実施形態によって本明細書の上記に記載してきたが、添付の特許請求の範囲に規定する本発明の精神、範囲および本質を逸脱することなく修正することができる。
【図面の簡単な説明】
【０１３５】
【図１】強制水泳試験(うつ病様行動を測定する試験)によって得た結果を示す。化合物5b(40mg/kg、試験の24時間前、5時間前および1時間前、灰色の棒)による事前処理は、無動を減少させ(*、p<0.05、スチューデントt検定)、泳ぎの傾向を増加させ、よじ登りまたは突進の傾向を増加させた。無動の減少は、抗うつ様作用の指標である。対照動物(対照、白い棒)は、ビヒクル(DMSO/食塩水7:3)で処理する。1群につき6匹の動物を試験した。
【図２】高架式十字迷路試験(不安様行動を測定するための試験)で得た結果を示す。化合物5b(40mg/kg、60mg/kgおよび80mg/kg、試験の60分前に注射)で処理した動物は、秒で表した総時間で評価すると、オープンアームにより長く滞在した。対照動物(白い棒)は、ビヒクル(DMSO/食塩水7:3)で処理する。抗不安剤ジアゼパム(DZP)(2mg/kg、試験の45分前に注射)で処理した動物は、オープンアームに滞在する時間が同様に増加することを示した。結果を、試験を受けた動物n(匹)毎の平均値±SEMとして表す(*、p<0.01、ANOVA検定またはt検定)。
【図３】高架式十字迷路試験(不安様行動を測定するための試験)で得た結果を示す。化合物5b(40mg/kg、60mg/kgおよび80mg/kg、試験の60分前に注射)で処理した動物は、時間割合で評価すると、オープンアームにより長く滞在した。対照動物(白い棒)は、ビヒクル(DMSO/食塩水7:3)で処理する。抗不安剤ジアゼパム(2mg/kg、試験の45分前に注射)で処理した動物は、オープンアームに滞在する時間が同様に増加すること示した。結果を、試験を受けた動物n(匹)毎の平均値±SEMとして表す(*、p<0.01、ANOVA検定またはt検定)。
【図４】高架式十字迷路試験(不安様行動を測定するための試験)で得た結果を示す。化合物5b(40mg/kg、60mg/kgおよび80mg/kg、試験の60分前に注射)で処理した動物および抗不安剤ジアゼパム(2mg/kg、試験の45分前に注射)で処理した動物の両方とも、投与した化合物の探索行動と抗不安作用との尺度であるヘッドディップの数の増加を示した。結果を、試験を受けた動物n(匹)毎の平均値±SEMとして表す(*、p<0.01、ANOVA検定またはt検定)。
【図５】新規性誘発抑制摂食(NSF)試験(不安様行動を測定するためのパラダイム)によって得た結果を示す。化合物5b(40mg/kgおよび80mg/kg、試験の60分前に注射)で処理した動物および抗不安剤ジアゼパム(2mg/kg、試験の45分前に注射)で処理した動物の両方は、投与した化合物の抗不安作用の尺度である摂食潜時の減少を示した。対照動物(白い棒)を、ビヒクル(DMSO/食塩水7:3)で処理する。結果を、試験を受けた動物n(匹)毎の平均値±SEMとして表す(*、p<0.01、ANOVA検定またはt検定)。
【図６】5-HT発火作用のin vivo電気生理学的記録を示す。A)動物を化合物5bの単回注射(40mg/kgおよび80mg/kg、皮下)で処理し、5-HT発火速度を記録した。対照動物を、ビヒクル(DMSO/食塩水7:3)で処理した。B)動物(n=4)を、化合物5bで4日間(40mg/kg、1日1回)亜慢性的に処理した。5-HTニューロン活性を、最後の注射後24時間記録した。化合物5bを投与された動物(n=21)のセロトニンニューロンは、2.80Hzの平均発火を示した(SEM±0.4、133%増加、灰色の棒)。対照動物(n=20)のセロトニンニューロンは、1.2Hzの平均発火速度を示した(SEM±0.2、白い棒)(*、p<0.001、スチューデントt検定)。
【図７】徐波睡眠(SWS)に対する化合物5bの作用を示す。結果は、試験を受けた動物n(匹)毎の平均値±SEMとして表す。Sigma StatsおよびSPSSソフトウェアを使用して、全ての分析を行った。一元配置RM分散分析法(ANOVA)およびpost-hoc分析によって、群間の差異の有意性を決定した(1群毎の動物、n=11)。脳波(EEG)記録の1分前に、化合物5bを皮下注射した。ビヒクル(DMSO/食塩水7:3)および抗不安剤ジアゼパムを同様に注射し試験した。潜時:ジアゼパムと同様に、化合物5bは、SWS潜時を有意に減少させる。一元配置RM ANOVA、*p<0.05対対照。持続時間:ジアゼパムと同様に、化合物5bは、SWSの持続時間を有意に増加させる。一元配置RM ANOVA、*p<0.05対対照。エピソードの数:ジアゼパムと同様に、化合物5bは、SWSエピソードの数には影響を与えない。一元配置RM ANOVA、*p<0.05対対照。
【図８】急速眼球運動(REM)睡眠に対する化合物5bの作用を示す。結果は、試験を受けた動物n(匹)毎の平均値±SEMとして表す。Sigma StatsおよびSPSSソフトウェアを使用して、全ての分析を行った。一元配置RM分散分析法(ANOVA)およびpost-hoc分析によって、群間の差異の有意性を決定した(1群毎の動物、11匹)。脳波(EEG)記録の1分前に、化合物5bを皮下注射した。ビヒクルおよび抗不安剤ジアゼパムを同様に注射し試験した。潜時:ジアゼパムと同様に、化合物5bは、REM睡眠潜時を有意に増加させる。一元配置RM ANOVA、*p<0.05対対照。持続時間:化合物5bと反対に、ジアゼパムは、REM睡眠持続時間を有意に減少させる。一元配置RM ANOVA、*p<0.05対対照。エピソードの数:ジアゼパムと同様に、化合物5bは、REM睡眠エピソードの数を有意に減少させる。一元配置RM ANOVA、*p<0.05対対照。
【図９】覚醒に対する化合物5bの作用を示す。結果は、試験を受けた動物n(匹)毎の平均値±SEMとして表す。Sigma StatsおよびSPSSソフトウェアを使用して、全ての分析を行った。一元配置RM分散分析法(ANOVA)およびpost-hoc分析によって、群間の差異の有意性を決定した(1群毎の動物、11匹)。脳波(EEG)および筋電図(EMG)記録の1分前に、化合物5bを皮下注射した。ビヒクルおよび抗不安剤ジアゼパムを同様に注射し試験した。持続時間:ジアゼパムと同様に、化合物5bは、覚醒の持続時間を有意に減少させる。エピソードの数:ジアゼパムと同様に、化合物5bは、覚醒エピソードの数には影響を与えない。一元配置RM ANOVA、*p<0.05対対照。
【図１０】オープンフィールド試験において試験した接触走性に対する化合物5bの経口投与の作用を示す。接触走性は、中心領域における滞在時間と周辺領域における滞在時間との比を表す。試験の60分前に、化合物5bを経口投与した。化合物5b(40mg/kg)で処理した動物は、対照(食塩水-シクロデキストリン(5%)/DMSO60:40)で処理した動物と比較して、中心部分への侵入回数の増加(A)および中心部分での滞在時間の増加(B)を示した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
【化１】
(式中、
a)nは、1または2であり、
b)mは、0、1または2であり、
c)pは、0、1、2、3、4、5、6、7または8であり、
d)vは、2または3であり、
e)Aは、アリールまたはヘテロアリールであり、
f)Zは、O、SまたはNR8であり、
g)Yは、水素、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよび
【化２】
からなる群から選択され、
h)Rは、水素、ヒドロキシル、-OCF3、CF3、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルキルオキシ、C1〜C8アルキルチオ、ハロゲンおよび-Z-(CH2)P-Aからなる群から選択され、
i)R1は、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CF3、ヒドロキシ置換C1〜C4アルキル、ヒドロキシ置換C3〜C6シクロアルキルおよびNHR5(R5は、C1〜C3アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルである)からなる群から選択され、
j)R2は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシ、OCF3、CF3、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から選択され、
k)R3は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシ、OCF3、CF3、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から選択され、
l)RとR3は、結合して-O-(CH2)V架橋を形成し、それらが結合している炭素原子と一緒になって、5員または6員の複素環系を表していてもよく、
m)R4は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシ、OCF3、CF3、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から選択され、
n)R6は、水素およびC1〜C6アルキルからなる群から選択され、
o)R7は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシ、OCF3、CF3、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から選択され、
p)R8は、水素およびC1〜C4アルキルからなる群から選択される)
の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項２】
MLT受容体サブタイプMT1および/またはMT2に対するリガンドである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
a)nは、1または2であり、
b)mは、0または1であり、
c)pは、0、1、2、3または4であり、
d)Aは、フェニルであり、
e)Zは、Oであり、
f)Yは、水素、メチル、β-ナフチル、チオフェン-2-イルおよび
【化３】
からなる群から選択され、
g)Rは、水素、メトキシ、Brおよび-Z-(CH2)P-Aからなる群から選択され、
h)R1は、メチル、プロピルおよびシクロブチルからなる群から選択され、
i)R2は、水素であり、
j)R3は、水素およびメトキシからなる群から選択され、
k)R4は、水素であり、
l)R6は、水素またはメチルであり、
m)R7は、水素またはメトキシである、請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
N-[2-(ジフェニルアミノ)エチル]アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-[2-(ビス-3-メトキシフェニルアミノ)エチル]アセトアミド、N-{2-[(4-メトキシフェニル)-3-メトキシフェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(4-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-ブロモフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)-β-ナフチルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-フェニルブトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)メチルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)ベンジルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)アミノ]エチル}アセトアミド、N-{3-[(3-メトキシフェニル)メチルアミノ]プロピル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}ブタンアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}シクロブタンカルボキサミド、N-メチル-N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-ブトキシフェニル)メチルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-ヘキシルオキシフェニル)メチルアミノ]エチル}アセトアミドおよびN-{2-{[3-(4-フェニルブトキシ)フェニル)メチルアミノ]}エチル}アセトアミドからなる群から選択される、請求項3に記載の化合物。
【請求項５】
N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミドである、請求項4に記載の化合物。
【請求項６】
1種または複数の医薬として許容される賦形剤、および、式I：
【化４】
(式中、
a)nは、1または2であり、
b)mは、0、1または2であり、
c)pは、0、1、2、3、4、5、6、7または8であり、
d)vは、2または3であり、
e)Aは、アリールまたはヘテロアリールであり、
f)Zは、O、SまたはNR8であり、
g)Yは、水素、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよび
【化５】
からなる群から選択され、
h)Rは、水素、ヒドロキシル、-OCF3、CF3、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルキルオキシ、C1〜C8アルキルチオ、ハロゲンおよび-Z-(CH2)P-Aからなる群から選択され、
i)R1は、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CF3、ヒドロキシ置換C1〜C4アルキル、ヒドロキシ置換C3〜C6シクロアルキルおよびNHR5(R5は、C1〜C3アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルである)からなる群から選択され、
j)R2は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシ、OCF3、CF3、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から選択され、
k)R3は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシ、OCF3、CF3、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から選択され、
l) RとR3は、結合して-O-(CH2)V架橋を形成し、それらが結合している炭素原子と一緒になって、5員または6員の複素環系を表していてもよく、
m)R4は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシ、OCF3、CF3、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から選択され、
n)R6は、水素およびC1〜C6アルキルからなる群から選択され、
o)R7は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシ、OCF3、CF3、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から選択され、
p)R8は、水素およびC1〜C4アルキルからなる群から選択される)
の化合物または医薬として許容されるその塩とを含む、MT1および/またはMT2受容体によって媒介される疾患を治療するための治療有効組成物。
【請求項７】
式Iの化合物が、N-[2-(ジフェニルアミノ)エチル]アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-[2-(ビス-3-メトキシフェニルアミノ)エチル]アセトアミド、N-{2-[(4-メトキシフェニル)-3-メトキシフェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(4-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-ブロモフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)-β-ナフチルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-フェニルブトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)メチルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)ベンジルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)アミノ]エチル}アセトアミド、N-{3-[(3-メトキシフェニル)メチルアミノ]プロピル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}ブタンアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}シクロブタンカルボキサミド、N-メチル-N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-ブトキシフェニル)メチルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-ヘキシルオキシフェニル)メチルアミノ]エチル}アセトアミドおよびN-{2-{[3-(4-フェニルブトキシ)フェニル)メチルアミノ]}エチル}アセトアミドからなる群から選択される、請求項6に記載の組成物。
【請求項８】
前記化合物がN-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミドである、請求項7に記載の組成物。
【請求項９】
前記疾患がMLT活性と関連している、請求項6に記載の組成物。
【請求項１０】
前記疾患が、睡眠障害、不安、うつ病および時間生物学的障害からなる群から選択される、請求項9に記載の組成物。
【請求項１１】
前記疾患が睡眠障害である、請求項10に記載の組成物。
【請求項１２】
医薬として許容される賦形剤および請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１３】
前記化合物が、N-[2-(ジフェニルアミノ)エチル]アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-[2-(ビス-3-メトキシフェニルアミノ)エチル]アセトアミド、N-{2-[(4-メトキシフェニル)-3-メトキシフェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(4-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-ブロモフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)-β-ナフチルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-フェニルブトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)メチルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)ベンジルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)アミノ]エチル}アセトアミド、N-{3-[(3-メトキシフェニル)メチルアミノ]プロピル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}ブタンアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}シクロブタンカルボキサミド、N-メチル-N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-ブトキシフェニル)メチルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-ヘキシルオキシフェニル)メチルアミノ]エチル}アセトアミドおよびN-{2-{[3-(4-フェニルブトキシ)フェニル)メチルアミノ]}エチル}アセトアミドからなる群から選択される、請求項12に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記化合物がN-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミドである、請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
約0.1重量%〜約99重量%の式Iの化合物を含む、請求項12に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
約10重量%〜約60重量%の式Iの化合物を含む、請求項15に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記化合物が、N-[2-(ジフェニルアミノ)エチル]アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-[2-(ビス-3-メトキシフェニルアミノ)エチル]アセトアミド、N-{2-[(4-メトキシフェニル)-3-メトキシフェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(4-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-ブロモフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)-β-ナフチルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-フェニルブトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)メチルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)ベンジルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)アミノ]エチル}アセトアミド、N-{3-[(3-メトキシフェニル)メチルアミノ]プロピル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}ブタンアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}シクロブタンカルボキサミド、N-メチル-N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-ブトキシフェニル)メチルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-ヘキシルオキシフェニル)メチルアミノ]エチル}アセトアミドおよびN-{2-{[3-(4-フェニルブトキシ)フェニル)メチルアミノ]}エチル}アセトアミドからなる群から選択される、請求項16に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記化合物がN-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミドである、請求項17に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
式I：
【化６】
(式中、
a)nは、1または2であり、
b)mは、0、1または2であり、
c)pは、0、1、2、3、4、5、6、7または8であり、
d)vは、2または3であり、
e)Aは、アリールまたはヘテロアリールであり、
f)Zは、O、SまたはNR8であり、
g)Yは、水素、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよび
【化７】
からなる群から選択され、
h)Rは、水素、ヒドロキシル、-OCF3、CF3、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルキルオキシ、C1〜C8アルキルチオ、ハロゲンおよび-Z-(CH2)P-Aからなる群から選択され、
i)R1は、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CF3、ヒドロキシ置換C1〜C4アルキル、ヒドロキシ置換C3〜C6シクロアルキルおよびNHR5(R5は、C1〜C3アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルである)からなる群から選択され、
j)R2は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシ、OCF3、CF3、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から選択され、
k)R3は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシ、OCF3、CF3、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から選択され、
l)RとR3は、結合して-O-(CH2)V架橋を形成し、それらが結合している炭素原子と一緒になって、5員または6員の複素環系を表していてもよく、
m)R4は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシ、OCF3、CF3、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から選択され、
n)R6は、水素およびC1〜C6アルキルからなる群から選択され、
o)R7は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシ、OCF3、CF3、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から選択され、
p)R8は、水素およびC1〜C4アルキルからなる群から選択される)
の化合物または医薬として許容されるその塩の有効量を、それを必要としている対象に投与するステップを含む、MT1および/またはMT2 MLT受容体サブタイプと相互作用させる方法。
【請求項２０】
式Iの化合物がMLT受容体サブタイプMT1および/またはMT2に対するリガンドである、請求項19に記載の方法。
【請求項２１】
前記相互作用によって、MT1および/またはMT2受容体によって媒介される疾患を治療する、請求項20に記載の方法。
【請求項２２】
前記疾患が、睡眠障害、不安、うつ病および時間生物学的障害からなる群から選択される、請求項21に記載の方法。
【請求項２３】
前記疾患が睡眠障害である、請求項22に記載の方法。
【請求項２４】
前記化合物が、N-[2-(ジフェニルアミノ)エチル]アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-[2-(ビス-3-メトキシフェニルアミノ)エチル]アセトアミド、N-{2-[(4-メトキシフェニル)-3-メトキシフェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(4-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-ブロモフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル )-β-ナフチルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-フェニルブトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)メチルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)ベンジルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)アミノ]エチル}アセトアミド、N-{3-[(3-メトキシフェニル)メチルアミノ]プロピル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}ブタンアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}シクロブタンカルボキサミド、N-メチル-N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-ブトキシフェニル)メチルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-ヘキシルオキシフェニル)メチルアミノ]エチル}アセトアミドおよびN-{2-{[3-(4-フェニルブトキシ)フェニル)メチルアミノ]}エチル}アセトアミドからなる群から選択される、請求項23に記載の方法。
【請求項２５】
前記化合物がN-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミドである、請求項24に記載の方法。
【請求項２６】
MT1および/またはMT2受容体によって媒介される疾患を治療するための医薬の製造のための、請求項1に記載の化合物。
【請求項２７】
前記疾患が、睡眠障害、不安、うつ病および時間生物学的障害からなる群から選択される、請求項26に記載の化合物。
【請求項２８】
前記疾患が睡眠障害である、請求項27に記載の化合物。
【請求項１】
式I：
【化１】
(式中、
a)nは、1または2であり、
b)mは、0、1または2であり、
c)pは、0、1、2、3、4、5、6、7または8であり、
d)vは、2または3であり、
e)Aは、アリールまたはヘテロアリールであり、
f)Zは、O、SまたはNR8であり、
g)Yは、水素、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよび
【化２】
からなる群から選択され、
h)Rは、水素、ヒドロキシル、-OCF3、CF3、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルキルオキシ、C1〜C8アルキルチオ、ハロゲンおよび-Z-(CH2)P-Aからなる群から選択され、
i)R1は、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CF3、ヒドロキシ置換C1〜C4アルキル、ヒドロキシ置換C3〜C6シクロアルキルおよびNHR5(R5は、C1〜C3アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルである)からなる群から選択され、
j)R2は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシ、OCF3、CF3、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から選択され、
k)R3は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシ、OCF3、CF3、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から選択され、
l)RとR3は、結合して-O-(CH2)V架橋を形成し、それらが結合している炭素原子と一緒になって、5員または6員の複素環系を表していてもよく、
m)R4は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシ、OCF3、CF3、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から選択され、
n)R6は、水素およびC1〜C6アルキルからなる群から選択され、
o)R7は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシ、OCF3、CF3、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から選択され、
p)R8は、水素およびC1〜C4アルキルからなる群から選択される)
の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項２】
MLT受容体サブタイプMT1および/またはMT2に対するリガンドである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
a)nは、1または2であり、
b)mは、0または1であり、
c)pは、0、1、2、3または4であり、
d)Aは、フェニルであり、
e)Zは、Oであり、
f)Yは、水素、メチル、β-ナフチル、チオフェン-2-イルおよび
【化３】
からなる群から選択され、
g)Rは、水素、メトキシ、Brおよび-Z-(CH2)P-Aからなる群から選択され、
h)R1は、メチル、プロピルおよびシクロブチルからなる群から選択され、
i)R2は、水素であり、
j)R3は、水素およびメトキシからなる群から選択され、
k)R4は、水素であり、
l)R6は、水素またはメチルであり、
m)R7は、水素またはメトキシである、請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
N-[2-(ジフェニルアミノ)エチル]アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-[2-(ビス-3-メトキシフェニルアミノ)エチル]アセトアミド、N-{2-[(4-メトキシフェニル)-3-メトキシフェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(4-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-ブロモフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)-β-ナフチルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-フェニルブトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)メチルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)ベンジルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)アミノ]エチル}アセトアミド、N-{3-[(3-メトキシフェニル)メチルアミノ]プロピル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}ブタンアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}シクロブタンカルボキサミド、N-メチル-N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-ブトキシフェニル)メチルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-ヘキシルオキシフェニル)メチルアミノ]エチル}アセトアミドおよびN-{2-{[3-(4-フェニルブトキシ)フェニル)メチルアミノ]}エチル}アセトアミドからなる群から選択される、請求項3に記載の化合物。
【請求項５】
N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミドである、請求項4に記載の化合物。
【請求項６】
1種または複数の医薬として許容される賦形剤、および、式I：
【化４】
(式中、
a)nは、1または2であり、
b)mは、0、1または2であり、
c)pは、0、1、2、3、4、5、6、7または8であり、
d)vは、2または3であり、
e)Aは、アリールまたはヘテロアリールであり、
f)Zは、O、SまたはNR8であり、
g)Yは、水素、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよび
【化５】
からなる群から選択され、
h)Rは、水素、ヒドロキシル、-OCF3、CF3、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルキルオキシ、C1〜C8アルキルチオ、ハロゲンおよび-Z-(CH2)P-Aからなる群から選択され、
i)R1は、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CF3、ヒドロキシ置換C1〜C4アルキル、ヒドロキシ置換C3〜C6シクロアルキルおよびNHR5(R5は、C1〜C3アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルである)からなる群から選択され、
j)R2は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシ、OCF3、CF3、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から選択され、
k)R3は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシ、OCF3、CF3、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から選択され、
l) RとR3は、結合して-O-(CH2)V架橋を形成し、それらが結合している炭素原子と一緒になって、5員または6員の複素環系を表していてもよく、
m)R4は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシ、OCF3、CF3、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から選択され、
n)R6は、水素およびC1〜C6アルキルからなる群から選択され、
o)R7は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシ、OCF3、CF3、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から選択され、
p)R8は、水素およびC1〜C4アルキルからなる群から選択される)
の化合物または医薬として許容されるその塩とを含む、MT1および/またはMT2受容体によって媒介される疾患を治療するための治療有効組成物。
【請求項７】
式Iの化合物が、N-[2-(ジフェニルアミノ)エチル]アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-[2-(ビス-3-メトキシフェニルアミノ)エチル]アセトアミド、N-{2-[(4-メトキシフェニル)-3-メトキシフェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(4-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-ブロモフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)-β-ナフチルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-フェニルブトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)メチルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)ベンジルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)アミノ]エチル}アセトアミド、N-{3-[(3-メトキシフェニル)メチルアミノ]プロピル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}ブタンアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}シクロブタンカルボキサミド、N-メチル-N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-ブトキシフェニル)メチルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-ヘキシルオキシフェニル)メチルアミノ]エチル}アセトアミドおよびN-{2-{[3-(4-フェニルブトキシ)フェニル)メチルアミノ]}エチル}アセトアミドからなる群から選択される、請求項6に記載の組成物。
【請求項８】
前記化合物がN-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミドである、請求項7に記載の組成物。
【請求項９】
前記疾患がMLT活性と関連している、請求項6に記載の組成物。
【請求項１０】
前記疾患が、睡眠障害、不安、うつ病および時間生物学的障害からなる群から選択される、請求項9に記載の組成物。
【請求項１１】
前記疾患が睡眠障害である、請求項10に記載の組成物。
【請求項１２】
医薬として許容される賦形剤および請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１３】
前記化合物が、N-[2-(ジフェニルアミノ)エチル]アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-[2-(ビス-3-メトキシフェニルアミノ)エチル]アセトアミド、N-{2-[(4-メトキシフェニル)-3-メトキシフェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(4-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-ブロモフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)-β-ナフチルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-フェニルブトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)メチルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)ベンジルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)アミノ]エチル}アセトアミド、N-{3-[(3-メトキシフェニル)メチルアミノ]プロピル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}ブタンアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}シクロブタンカルボキサミド、N-メチル-N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-ブトキシフェニル)メチルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-ヘキシルオキシフェニル)メチルアミノ]エチル}アセトアミドおよびN-{2-{[3-(4-フェニルブトキシ)フェニル)メチルアミノ]}エチル}アセトアミドからなる群から選択される、請求項12に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記化合物がN-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミドである、請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
約0.1重量%〜約99重量%の式Iの化合物を含む、請求項12に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
約10重量%〜約60重量%の式Iの化合物を含む、請求項15に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記化合物が、N-[2-(ジフェニルアミノ)エチル]アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-[2-(ビス-3-メトキシフェニルアミノ)エチル]アセトアミド、N-{2-[(4-メトキシフェニル)-3-メトキシフェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(4-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-ブロモフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)-β-ナフチルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-フェニルブトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)メチルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)ベンジルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)アミノ]エチル}アセトアミド、N-{3-[(3-メトキシフェニル)メチルアミノ]プロピル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}ブタンアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}シクロブタンカルボキサミド、N-メチル-N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-ブトキシフェニル)メチルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-ヘキシルオキシフェニル)メチルアミノ]エチル}アセトアミドおよびN-{2-{[3-(4-フェニルブトキシ)フェニル)メチルアミノ]}エチル}アセトアミドからなる群から選択される、請求項16に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記化合物がN-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミドである、請求項17に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
式I：
【化６】
(式中、
a)nは、1または2であり、
b)mは、0、1または2であり、
c)pは、0、1、2、3、4、5、6、7または8であり、
d)vは、2または3であり、
e)Aは、アリールまたはヘテロアリールであり、
f)Zは、O、SまたはNR8であり、
g)Yは、水素、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよび
【化７】
からなる群から選択され、
h)Rは、水素、ヒドロキシル、-OCF3、CF3、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルキルオキシ、C1〜C8アルキルチオ、ハロゲンおよび-Z-(CH2)P-Aからなる群から選択され、
i)R1は、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CF3、ヒドロキシ置換C1〜C4アルキル、ヒドロキシ置換C3〜C6シクロアルキルおよびNHR5(R5は、C1〜C3アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルである)からなる群から選択され、
j)R2は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシ、OCF3、CF3、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から選択され、
k)R3は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシ、OCF3、CF3、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から選択され、
l)RとR3は、結合して-O-(CH2)V架橋を形成し、それらが結合している炭素原子と一緒になって、5員または6員の複素環系を表していてもよく、
m)R4は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシ、OCF3、CF3、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から選択され、
n)R6は、水素およびC1〜C6アルキルからなる群から選択され、
o)R7は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシ、OCF3、CF3、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から選択され、
p)R8は、水素およびC1〜C4アルキルからなる群から選択される)
の化合物または医薬として許容されるその塩の有効量を、それを必要としている対象に投与するステップを含む、MT1および/またはMT2 MLT受容体サブタイプと相互作用させる方法。
【請求項２０】
式Iの化合物がMLT受容体サブタイプMT1および/またはMT2に対するリガンドである、請求項19に記載の方法。
【請求項２１】
前記相互作用によって、MT1および/またはMT2受容体によって媒介される疾患を治療する、請求項20に記載の方法。
【請求項２２】
前記疾患が、睡眠障害、不安、うつ病および時間生物学的障害からなる群から選択される、請求項21に記載の方法。
【請求項２３】
前記疾患が睡眠障害である、請求項22に記載の方法。
【請求項２４】
前記化合物が、N-[2-(ジフェニルアミノ)エチル]アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-[2-(ビス-3-メトキシフェニルアミノ)エチル]アセトアミド、N-{2-[(4-メトキシフェニル)-3-メトキシフェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(4-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-ブロモフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル )-β-ナフチルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-フェニルブトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)メチルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)ベンジルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)アミノ]エチル}アセトアミド、N-{3-[(3-メトキシフェニル)メチルアミノ]プロピル}アセトアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}ブタンアミド、N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}シクロブタンカルボキサミド、N-メチル-N-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-ブトキシフェニル)メチルアミノ]エチル}アセトアミド、N-{2-[(3-ヘキシルオキシフェニル)メチルアミノ]エチル}アセトアミドおよびN-{2-{[3-(4-フェニルブトキシ)フェニル)メチルアミノ]}エチル}アセトアミドからなる群から選択される、請求項23に記載の方法。
【請求項２５】
前記化合物がN-{2-[(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ]エチル}アセトアミドである、請求項24に記載の方法。
【請求項２６】
MT1および/またはMT2受容体によって媒介される疾患を治療するための医薬の製造のための、請求項1に記載の化合物。
【請求項２７】
前記疾患が、睡眠障害、不安、うつ病および時間生物学的障害からなる群から選択される、請求項26に記載の化合物。
【請求項２８】
前記疾患が睡眠障害である、請求項27に記載の化合物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【公表番号】特表２００９−５２３１３４（Ｐ２００９−５２３１３４Ａ）
【公表日】平成２１年６月１８日（２００９．６．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４９７３３（Ｐ２００８−５４９７３３）
【出願日】平成１９年１月１２日（２００７．１．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＡ２００７／００００５５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０７９５９３
【国際公開日】平成１９年７月１９日（２００７．７．１９）
【出願人】（５００５３９０８８）マクギル ユニバーシティー (3)
【出願人】（５０８２１２１０７）ウニヴェルシタ・デグリ・ストゥディ・ディ・パルマ (1)
【出願人】（５０８２１２０９３）ウニヴェルシタ・デグリ・ストゥディ・ディ・ミラノ (1)
【出願人】（５０８２１２１２９）ウニヴェルシタ・デグリ・ストゥディ・ディ・ウルビノ (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年６月１８日（２００９．６．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１月１２日（２００７．１．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＡ２００７／００００５５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０７９５９３
【国際公開日】平成１９年７月１９日（２００７．７．１９）
【出願人】（５００５３９０８８）マクギル ユニバーシティー (3)
【出願人】（５０８２１２１０７）ウニヴェルシタ・デグリ・ストゥディ・ディ・パルマ (1)
【出願人】（５０８２１２０９３）ウニヴェルシタ・デグリ・ストゥディ・ディ・ミラノ (1)
【出願人】（５０８２１２１２９）ウニヴェルシタ・デグリ・ストゥディ・ディ・ウルビノ (1)
【Ｆターム（参考）】
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