抗癌治療
癌に対してヒトの身体を治療する方法が、治療に効果的な量のＥＴ−７４３と組み合わせて、治療に効果的な量のペグ化リポソーム形態のアントラサイクリンドキソルビシン（「ＰＬＤ」）を投与することを含む。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌の治療、特に別の薬剤と組み合わせて、エクチナサイジン(Ecteinascidin)７４３（ＥＴ−７４３）を使用したヒトの癌の効果的な治療に関する。
【０００２】
エクチナサイジン７４３（ＥＴ−７４３）は、海産(marine source：海洋源)由来の抗癌剤である。
【背景技術】
【０００３】
［発明の背景］
エクチナサイジン７４３（ＥＴ−７４３）は、以下の構造式：
【０００４】
【化１】
【０００５】
を有する海洋被嚢類であるＥｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉａ ｔｕｒｂｉｎａｔａから単離したテトラヒドロイソキノリンアルカロイドである。
【０００６】
ＥＴ−７４３、その化学的性質、作用メカニズム、前臨床開発、及び臨床開発は、Kesteren, Ch. Van他著(2003)(Anti-Cancer Drugs, 14(7),４８７〜５０２頁)「ヨンデリス（トラベクテジン、ＥＴ−７４３）：海産の抗癌剤の開発(Yondelis (trabectedin, ET-743): the development of an anticancer agent of marine origin)」及びその中の参考文献に見出すことができる。
【０００７】
ＥＴ−７４３は、無胸腺症マウスで増殖した多様なヒトの腫瘍の異種移植片（例えば黒色腫、卵巣癌及び乳癌が挙げられる）に対する抗腫瘍活性を有する。
【０００８】
ＥＴ−７４３の第Ｉ相臨床試験において、肉腫、乳癌、及び卵巣癌を有する患者で有望な反応が観察された。したがって、この新規の薬剤は、多様な腫瘍性疾患の癌患者における幾つかの第ＩＩ相臨床試験において、現在鋭意研究中である。
【０００９】
ＥＴ−７４３には、骨髄毒性及び肝毒性の副作用がある。２４〜７２時間にわたる長期的な注入によってＥＴ−７４３が与えられた患者は、骨髄抑制、可逆的であるが、頻繁に急性のアミノ基転位酵素の増加、並びにアルカリンホスファターゼ（ＡＬＰ）及び／又はビリルビンの増加が特徴である無症状性の胆管炎になった。例えば、Ryan D. P.他著(2001)(Clin Cancer Res 7, 231)「固形の悪性腫瘍を有する患者における７２時間連続の静脈注入により投与されたエクチナサイジン７４３のI相研究及び薬物動態学研究(Phase I and pharmacokinetic study of ecteinascidin 743 administered as a 72-hour continuous intravenous infusion in patients with solid malignancies)」、Puchalski T. A.他著(2002)(Cancer Chemother Pharmacol 50: 309)「軟組織の肉腫を有する成人患者に２４時間連続の静脈注入により投与されたエクチナサイジン７４３の薬物動態学：臨床学的特徴、病態生理学的変異及び毒性との関連(Pharmacokinetics of ecteinascidin 743 administered as a 24-h continuous intravenous infusion to adult patients with soft tissue sarcomas: associations with clinical characteristics, pathophysiological variables and toxicity)」を参照のこと。
【００１０】
マウス、ラット、イヌ、及びサルで行われた前臨床の急性毒性の研究では、肝特異酵素の血漿レベルの増加及び胆管炎の病理症状により明らかなように、ＥＴ−７４３の重要な副作用として、一貫して肝毒性を示した。近年、ＥＴ−７４３の潜在的な肝毒性に対して最も感受性のある種である雌ラットのＥＴ−７４３により影響を受けた、肝胆道疾患の変化の特性及び程度が、組織病理学、電子顕微鏡法、免疫組織化学、血漿生化学、及びＤＮＡマイクロアレー分析によって特徴付けられている。Donald S.他著(2002)(Cancer Research, 62: 4256)「雌ラットにおける抗腫瘍剤エクチナサイジン７４３（ＥＴ−７４３）により引き起こされた肝胆道疾患による損傷及び肝臓の遺伝子発現の変化(Hepatobiliary damage and changes in hepatic gene expression caused by the antitumor drug ecteinascidin 743 (ET-743) in the female rat)」を参照のこと。
【００１１】
さらに、高用量のデキサメタゾンによる前処理が抗腫瘍活性を妨げることなく、この動物モデルにおけるＥＴ−７４３介在性の肝毒性を打ち消すことが示されている。Donald S.他著(2003)(Cancer Research, 63: 5903-5908)「ラットにおける新規の抗腫瘍剤エクチナサイジン−７４３（ＥＴ−７４３）の肝毒性に対する高用量のデキサメタゾンによる完全な防御(Complete protection by high-dose dexamethasone against the hepatotoxicity of the novel antitumor drug ecteinascidin-743 (ET-743) in the rat)」及び国際公開第０２／３６１３５号パンフレットを参照のこと。ＥＴ−７４３の肝臓レベルの急激な低減により、デキサメタゾン前処理による防御が達成され、これは、デキサメタゾンが有益な効果をもたらすメカニズムとして、おそらく誘導性の代謝酵素による、すなわちＥＴ−７４３の代謝解毒速度の増加によるＥＴ−７４３の肝クリアランス(hepatic clearance)の上昇に暫定的に関係があるとされる。
【００１２】
ドキソルビシンは、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｐｅｕｃｅｔｉｕｓ ｖａｒ． ｃａｅｓｉｕｓから単離した細胞毒性アントラサイクリン抗生剤である。単独で投与する場合、ドキソルビシンは主に骨髄毒性を引き起こすものとして既知である。
【００１３】
本発明(reader)は、癌を治療するために他の薬剤と共にＥＴ−７４３を使用および組成物に関する、２００２年５月１０日に公開された国際公開第０２／３６１３５号パンフレットを参照した（これは具体的に参照されて本明細書中の一部とする）。インビトロでの試験は、幾つかの他の薬剤とＥＴ−７４３との組み合わせが相加的効果以上の効果を示した。特に、インビトロでヒトの肉腫腫瘍に対する相乗的効果を示した。アントラサイクリンドキソルビシンとＥＴ−７４３との組成物及びその使用が研究された。この研究では、組み合わせの毒性の詳細な考察は行わなかった。
【００１４】
ＥＴ−７４３単独又は組み合わせの用量、スケジュール、及び投与におけるさらなる指針は、国際公開第００／６９４４１号パンフレット、国際公開第０２／３６１３５号パンフレット、国際公開第０３／０３９５７１号パンフレット、ＰＣＴ国際出願番号ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２３１９号で与えられ、これらは参照されて本明細書中の一部とする。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
ＥＴ−７４３の毒性の副作用を低減又は取り除き、且つさらなる反作用を最小限にしながら、哺乳類、特にヒトの効果的な治療を可能にするＥＴ−７４３によるさらなる治療法を提供する必要性が依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
［発明の概要］
本発明は、組み合わせ製品、組み合わせ薬剤治療、及び深刻な望ましくない毒性効果がより小さい、癌に苦しむ患者を治療する方法に関する。
【００１７】
一態様によれば、本発明は、治療に効果的な量のＥＴ−７４３と組み合わせて、治療に効果的な量のペグ化リポソーム(Pegylated Liposomal)形態のアントラサイクリンドキソルビシン（「ＰＬＤ」）を投与することを含む、癌に対してヒトの身体を治療する方法を提供する。この哺乳類はヒトであることが好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
［発明の実施形態］
驚くべきことに、ＥＴ−７４３とＰＬＤとの組み合わせが抗腫瘍有効性の増加をもたらすことができ、同時に骨髄毒性及び心毒性を低減させることが見出された。さらに、ＰＬＤとＥＴ−７４３との組み合わせは相乗的である。
【００１９】
ＰＬＤは、ペグ化リポソーム形態の塩酸（ＨＣｌ）ドキソルビシンであり得る。リポソーム封入が静脈内投与には好適である。リポソームは活性剤を封入することができるリン脂質二重層から構成される微視的な小胞である。「ペグ化」とは、リポソームが、表面結合したメトキシポリエチレングリコール（ＭＰＥＧ）と配合される時のことである。リポソーム封入は、未封入の薬剤に比べて、薬剤機能特性に大きな影響を与えることができる。さらに、様々なリポソーム薬品は化学組成及びリポソームの物理的形態が互いに異なる場合がある。このような違いがリポソーム薬品の機能特性に大きな影響を与える場合がある。Ｄｏｘｉｌ（商標）は、市販されているペグ化リポソームドキソルビシンの形態の一例である。
【００２０】
ＰＬＤとＥＴ−７４３との組み合わせが、ドキソルビシンとＥＴ−７４３との組み合わせを使用して観察された毒性に比べて、骨髄毒性の低減及び心毒性の低減に効果的である。
【００２１】
ＥＴ−７４３を単独で使用した治療に比べて、抗腫瘍有効性は増大する。ＰＬＤとＥＴ−７４３との組み合わせは、長期間、治療用量の総量又はほぼ総量で両方の薬剤を投与することができる程度まで耐容性があることが見出された。
【００２２】
一態様において、本発明は、ＥＴ−７４３とＰＬＤとを含む、癌に対してヒトの身体を治療するための組成物に関し、これはドキソルビシンとＥＴ−７４３との組み合わせを使用して観察された毒性に比べて、毒性の低減に効果的である。特に、ＥＴ−７４３とＰＬＤとの組み合わせは、骨髄毒性及び心毒性の低減を示す。
【００２３】
別の態様では、本発明は、ＰＬＤと組み合わせてＥＴ−７４３を投与するための医療キットに関し、これは少なくとも１つのサイクルにおける単位用量のＥＴ−７４３の供給物(supply)であって、この単位用量は定義された治療のための適切な量のＥＴ−７４３及び薬学的に許容可能な担体を含み、これと投薬スケジュールに従ってＥＴ−７４３を投与するための印刷された取扱説明書とを含む。
【００２４】
別の態様では、本発明は、ＰＬＤと共にＥＴ−７４３を用いる併用治療による、癌に対して効果的にヒトの身体を治療するための薬剤を調製するためのＥＴ−７４３の使用に関する。
【００２５】
本明細書を通じて使用される「組み合わせ」という用語は、同じ薬剤処方又は別個の薬剤処方で、同時に又は異なる時点に治療剤を投与することを包含することを意味している。
【００２６】
さらなる態様では、本発明は、ＥＴ−７４３と共にＰＬＤを用いる併用治療による、癌に対して効果的にヒトの身体を治療するための薬剤を調製するためのＰＬＤの使用に関する。この治療は骨髄毒性及び心毒性の低減に効果的であり、また粘膜炎及び脱毛症の両方がないことも注目に値する。
【００２７】
さらなる態様では、本発明は、治療に効果的な量のＰＬＤと組み合わせて、治療に効果的な量のＥＴ−７４３を投与することを含む、癌に対するヒトの身体の治療において、ＥＴ−７４３の抗腫瘍有効性を増大させる方法に関する。
【００２８】
本発明はまた、治療に効果的な量のＥＴ−７４３と組み合わせて、治療に効果的な量のＰＬＤを投与することを含む、癌に対してヒトの身体を治療する方法を提供する。この哺乳類はヒトであることが好ましい。
【００２９】
「ＥＴ−７４３」という用語は、受容個体に投与する際に本明細書中に記載される化合物を（直接的に又は間接的に）提供することができるあらゆる医薬的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、水和物、又はあらゆる他の化合物を含むことが本明細書中で意図される。しかし、医薬的に許容可能ではない塩が医薬的に許容可能な塩を調製するのに有用であり得るので、これらもまた本発明の範囲に含まれることが理解される。当該技術分野で既知の方法によって、塩、プロドラッグ、及びこれらの誘導体の調製を行うことができる。
【００３０】
ＥＴ−７４３は、ＥＴ−７４３並びに治療における使用に適切な処方、特にマンニトール及び適切なｐＨで緩衝化したリン酸塩を含む処方における賦形剤から成る滅菌凍結乾燥製品として、供給及び保管される。
【００３１】
本方法の組成物の投与を静脈注射によって行うことが好適である。最大耐量（ＭＴＤ）内で連続的に又は定期的に投与を行うことができる。本明細書を通じて、ＭＴＤは、用量レベルの同齢集団の被検者の３分の１未満が用量制限毒性（ＤＬＴ）になった最大用量に関連するように意図される。
【００３２】
ＥＴ−７４３及びＰＬＤは、同時に又は異なる時点に投与するために、別個の薬剤として提供することができる。好ましくは、ＥＴ−７４３及びＰＬＤは異なる時点に投与するために、別個の薬剤として提供される。異なる時点に、別個に投与する場合、ＥＴ−７４３又はＰＬＤのいずれを初めに投与してもよいが、ＰＬＤの後にＥＴ−７４３を投与することが好ましい。
【００３３】
通常、注入時間は最大７２時間であり、より好ましくは１〜２４時間、最も好ましくは１〜６時間である。異なる時点に投与するために、別個の薬剤としてＰＬＤ及びＥＴ−７４３が提供される場合、それぞれの注入時間は異なっていてもよい。
【００３４】
一般的に、ＰＬＤの注入時間は最大６時間であり、より好ましくは１〜３時間、最も好ましくは１〜２時間である。一般的に、ＥＴ−７４３の注入時間は最大２４時間であり、より好ましくは約１時間、約３時間、又は約２４時間である。病院に一晩入院することなく治療を行うことを可能にする短期間の注入時間が特に望ましい。
【００３５】
本発明のこの態様の組成物の正確な用量は、特定の処方、投与形態、特定の投与位置(situs)、並びに治療される宿主(host)及び腫瘍によって変わることが理解される。年齢、体重、性別、食事、投与時間、排泄回数、宿主の状態、薬剤の組み合わせ、反応感受性、及び疾患の重症度等の他の要因を考慮すべきである。全ての用量は、身体の表面積１平方メートル（ｍ２）当たりのミリグラム（ｍｇ）で表される。本発明の方法において、ＰＬＤ及びＥＴ−７４３は組み合わせて使用するので、最適な臨床反応を提供するように、それぞれの用量を調節する。
【００３６】
本発明の方法では、最大５０ｍｇ／ｍ２、より好ましくは２５〜４５ｍｇ／ｍ２、最も好ましくは３０〜４０ｍｇ／ｍ２、さらに最も好ましくは約３０ｍｇ／ｍ２の用量のＰＬＤを使用する。最大１．３ｍｇ／ｍ２、より好ましくは０．４〜１．２ｍｇ／ｍ２、最も好ましくは約１．１ｍｇ／ｍ２の用量のＥＴ−７４３を使用する。
【００３７】
本発明のこの態様の好ましい実施形態によれば、２５〜４５ｍｇ／ｍ２のＰＬＤを静脈投与した後に、最大１．３ｍｇ／ｍ２のＥＴ−７４３もまた静脈投与する。より好ましくは、約３０ｍｇ／ｍ２のＰＬＤを投与した後に、約１．１ｍｇ／ｍ２のＥＴ−７４３を投与する。好ましくは最大６時間、より好ましくは１〜２時間、最も好ましくは１時間の注入時間にわたってＰＬＤを投与する。約１時間、約３時間、又は約２４時間の注入時間にわたってＥＴ−７４３を投与することが好ましい。
【００３８】
本発明の投与方法におけるサイクルで、この組み合わせの投与が行われる。ＰＬＤ及びＥＴ−７４３は、患者が回復する各サイクルの静止期を考慮して、通常３週間ごとの静脈注入により患者に与えられる。各サイクルの期間は、通常３〜４週間であることが好ましく、必要に応じて複数のサイクルを与えることができる。患者個人の治療の耐容性に応じて、用量遅延及び／又は用量低減並びにスケジュール調節が行われる。
【００３９】
特に好ましい実施形態によれば、３週間ごとに約１時間の注入時間にわたって約３０ｍｇ／ｍ２のＰＬＤを患者に投与し、その後約３時間の注入時間にわたって約１．１ｍｇ／ｍ２のＥＴ−７４３を投与する。
【００４０】
これらの好ましい実施形態で使用した投薬レジメンに従って投薬レジメンを使用することによって、長期間、治療用量の総量又はほぼ総量で両方の薬剤を投与する場合、この組み合わせは十分に耐容性があることが見出された。
【００４１】
１つの薬剤単独で、３時間にわたって投与する場合、ＥＴ−７４３の総量(full dose)が１．３ｍｇ／ｍ２であることは既知である。１つの薬剤単独で投与される場合、臨床的な実施で現在使用されているＰＬＤの総量は、１週間当たり１０ｍｇ／ｍ２である。
【００４２】
以下の数値(figure)は、ドキソルビシンを使用する場合と比べて、ＥＴ−７４３と組み合わせたＰＬＤの使用がＥＴ−７４３の用量の増大を許容することができることを示す。３時間にわたって投与されるＥＴ−７４３と組み合わせたドキソルビシン（６０ｍｇ／ｍ２）の第Ｉ相の用量を増大させた研究は、０．７ｍｇ／ｍ２のＥＴ−７４３用量を支持し得るに過ぎない。３時間にわたって投与されるＥＴ−７４３と組み合わせた３０ｍｇ／ｍ２のＰＬＤの第Ｉ相の用量を増大させた研究では、ＥＴ−７４３は１．１ｍｇ／ｍ２まで増大し得る。
【００４３】
したがって別の態様では、本発明は、ペグ化リポソーム形態のドキソルビシンと組み合わせて、治療に効果的な量のＥＴ−７４３を投与することを含む、癌に対するヒトの身体の治療におけるＥＴ−７４３の耐量を最大限にする方法に関する。
【００４４】
要約すると、ＥＴ−７４３とＰＬＤとの組み合わせは、骨髄毒性及び心毒性を低減させる、ヒトにおいて効果的な癌の治療を可能にする。ＰＬＤと共にＥＴ−７４３を使用した第Ｉ相試験において、測定可能な反応により、軟組織肉腫、卵巣癌、及び頭頸部癌を有する患者に対する臨床的利点の証拠が実証された。
【００４５】
著しい低減を示した心毒性は、本発明のこの態様における使用のための組み合わせを長期的に投与することができることを意味する。さらに、この組み合わせは粘膜炎及び脱毛症の両方がないことが注目に値する。
【００４６】
実施例１は、第Ｉ相試験の結果と共に、３０ｍｇ／ｍ２のＰＬＤと組み合わせたＥＴ−７４３のＭＴＤを評価する研究の結果を示す。３０ｍｇ／ｍ２のＰＬＤと組み合わせたＥＴ−７４３のＭＴＤは、治療過程において１．１ｍｇ／ｍ２に確定した。
【００４７】
したがって、要約すると、本発明は、治療方法、癌の治療のための組成物を調製するための化合物の使用、及び関連の実施形態を提供する。本発明はまた、治療方法における使用のための本発明の組成物にまで及ぶ。
【００４８】
本発明はまた、医薬的に許容可能な担体を含む製剤に関し、これには活性成分として、本発明の化合物（複数可）及びこれらの製剤のためのプロセスが含まれる。
【００４９】
以下の実施例が本発明をさらに例示している。これは本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきでない。
【００５０】
より簡潔な記載を提供するために、本明細書で与えられる幾つかの定量的な表現は、「約」という用語によって制限されない。「約」という用語が明示的に使用されるか否かに関わらず、本明細書中で与えられるそれぞれの量は、実際の所与の値に言及していることを意味し、また当該技術分野における通常の技能に基づき合理的に推測されるであろうこのような所与の値の近似値に言及していることを意味し、これはこのような所与の値のための実験条件及び／又は測定条件による等価値並びに近似値を含むことが理解される。
【実施例】
【００５１】
［発明の実施例］
実施例を通じて、エクチナサイジン７４３（ＥＴ−７４３）はまた、トラベクテジンとも称される。
【００５２】
（実施例１）
ＰＬＤとトラベクテジンとを組み合わせ、第Ｉ相試験を行った。この研究の目的は、２１日ごとに投与した３０ｍｇ／ｍ２のＰＬＤと組み合わせたトラベクチジンの最大耐量（ＭＴＤ）を確定することであった。さらなる目的は、薬剤のこの組み合わせの安全なプロファイルを評価すること、及び組み合わせて与えられるときのトラベクチジンとＰＤＬとの薬物動態を評価することであった。最大耐量（ＭＴＤ）は、用量レベルの同齢集団における被検者の３分の１未満が、用量制限毒性（ＤＬＴ）であった最大用量に関する。
【００５３】
１時間にわたって静脈投与した３０ｍｇ／ｍ２の固定ＰＬＤ用量、その直後に３時間にわたって静脈投与した６つのトラベクテジン用量（０．４、０．６、０．７５、０．９、１．１、及び１．３ｍｇ／ｍ２）の１つによる用量設定試験を設計した。この治療を２１日ごとに繰り返した。
【００５４】
組み入れ基準(entry criteria)として、通常の肝機能試験、事前に制限されたドキソルビシン曝露（用量２５０ｍｇ／ｍ２未満）、通常の心機能、及び１点又は０点という米国東部腫瘍学共同研究グループ（ＥＣＯＧ）の病期（ＰＳ）値が挙げられた。
【００５５】
３０人の患者、その内肉腫１４人、卵巣癌２人、膵臓癌２人、頭頸部癌２人、膀胱癌１人、乳癌１人、胃癌１人、ＮＳＣＬＣ１人、ＳＣＬＣ１人、さらに他の型の癌５人を治療している（表１）。
【００５６】
【表１】
【００５７】
３０人の患者の内の９人は、病期（ＰＳ）が０であった（完全に活性、制限もなくあらゆる疾患前の状態を維持することができる）。表２は、治療した患者の個体群統計学データを示す。
【００５８】
【表２】
【００５９】
患者を十分に前処理した：２３／３０は１〜５の事前の化学療法（中央値３）、１５／３０は事前の放射線療法、及び２７／３０は事前の外科的切除を受けた（表３）。
【００６０】
【表３】
【００６１】
表４ａ及び表４ｂは、それぞれＥＴ−７４３の用量で曝露した患者の数（Ｎ）、治療期間、及び用量強度を示す。
【００６２】
【表４】
【００６３】
【表５】
【００６４】
治療中の薬剤関連の最悪の毒性度(worst on-treatment drug related grade)３及び４が最小であり、好中球減少及びアミノ基転位酵素の増加が制限される。表５ａ及び表５ｂは、少なくとも５％の被験者で頻繁に報告された薬剤関連の毒性度３／４の有害事象(advarse events)を示す。これには、最初の治療投与から最後の治療投与後３０日までの間の任意の時点で報告された有害事象が挙げられる。毒性度(toxicity grade)を定義するために、ＮＣＩ一般基準を使用する。
【００６５】
【表６】
【００６６】
【表７】
【００６７】
さらに、表６ａ及び表６ｂは、報告された薬剤関連の深刻な有害事象を示す。
【００６８】
【表８】
【００６９】
【表９】
【００７０】
治療を中断した１８人の被験者のうち、薬剤関連の有害事象により、１人の被験者のみが治療を終了した（表７ａ及び表７ｂ）。
【００７１】
【表１０】
【００７２】
【表１１】
【００７３】
５人の患者、軟組織肉腫を有する３人の患者、並びに卵巣癌及び頭頸部癌のそれぞれ１人の患者では、部分反応があった。さらなる１４人の患者（肉腫を有する５人の患者、並びにカルチノイド腫瘍、膵臓癌、膀胱癌、頭頸部癌、甲状腺癌、乳癌、胃癌、ＳＣＬＣ、及び卵巣癌のそれぞれ１人の患者）は３ヶ月間超、安定した疾患であった（表８ａ及び表８ｂ）。
【００７４】
【表１２】
【００７５】
【表１３】
【００７６】
ＰＬＤの同時投与は、トラベクテジンの薬物動態（ＰＫ）には影響を与えない。予備試験の薬物動態分析に基づき、トラベクテジンＣＬ（静脈投与後の組織的クリアランス）、ｔ１／２（半減期）、及びＶｓｓ（定常状態の分布の見掛け体積）の値は、トラベクテジン単独（歴史的対照データ）で投与したときに観察された範囲内である（図１、表９）
【００７７】
【表１４】
【００７８】
この研究から、３０ｍｇ／ｍ２のＰＬＤと組み合わせて投与する場合、トラベクチジンのＭＴＤは１．１ｍｇ／ｍ２であることが結論付けられる。両方の薬剤を長期間、治療用量の総量（又はほぼ総量）で投与する場合、この組み合わせは十分に耐容性である。この組み合わせの治療の推奨用量は、３０ｍｇ／ｍ２のＰＤＬに加えて、１．１ｍｇ／ｍ２のトラベクチジンであることが実証されている。さらに、トラベクチジンの薬物動態は、ＰＤＬの同時投与によるはっきりとした影響を受けなかったということが示される。
【図面の簡単な説明】
【００７９】
【図１】注入開始後の時間の関数としての、ＥＴ−７４３（実施例を通じてトラベクテジンとも称される）の平均血漿濃度を示す図であり、図１Ａは本発明の研究から得られた結果に関し、図１ＢはVan Kestern他著（「第Ｉ相試験における１時間及び３時間の注入で投与された新規の海産由来の抗癌剤エクチナサイジン７４３の臨床薬理学(Clinical Pharmacology of the novel marine-derived anticancer agent Ecteinascidin 743 administered as a 1- and 3-hour infusion in a phase I study)」(Anticancer Drugs; 13(4); 381-393; 2002)）で示された結果に関する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌の治療、特に別の薬剤と組み合わせて、エクチナサイジン(Ecteinascidin)７４３（ＥＴ−７４３）を使用したヒトの癌の効果的な治療に関する。
【０００２】
エクチナサイジン７４３（ＥＴ−７４３）は、海産(marine source：海洋源)由来の抗癌剤である。
【背景技術】
【０００３】
［発明の背景］
エクチナサイジン７４３（ＥＴ−７４３）は、以下の構造式：
【０００４】
【化１】
【０００５】
を有する海洋被嚢類であるＥｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉａ ｔｕｒｂｉｎａｔａから単離したテトラヒドロイソキノリンアルカロイドである。
【０００６】
ＥＴ−７４３、その化学的性質、作用メカニズム、前臨床開発、及び臨床開発は、Kesteren, Ch. Van他著(2003)(Anti-Cancer Drugs, 14(7),４８７〜５０２頁)「ヨンデリス（トラベクテジン、ＥＴ−７４３）：海産の抗癌剤の開発(Yondelis (trabectedin, ET-743): the development of an anticancer agent of marine origin)」及びその中の参考文献に見出すことができる。
【０００７】
ＥＴ−７４３は、無胸腺症マウスで増殖した多様なヒトの腫瘍の異種移植片（例えば黒色腫、卵巣癌及び乳癌が挙げられる）に対する抗腫瘍活性を有する。
【０００８】
ＥＴ−７４３の第Ｉ相臨床試験において、肉腫、乳癌、及び卵巣癌を有する患者で有望な反応が観察された。したがって、この新規の薬剤は、多様な腫瘍性疾患の癌患者における幾つかの第ＩＩ相臨床試験において、現在鋭意研究中である。
【０００９】
ＥＴ−７４３には、骨髄毒性及び肝毒性の副作用がある。２４〜７２時間にわたる長期的な注入によってＥＴ−７４３が与えられた患者は、骨髄抑制、可逆的であるが、頻繁に急性のアミノ基転位酵素の増加、並びにアルカリンホスファターゼ（ＡＬＰ）及び／又はビリルビンの増加が特徴である無症状性の胆管炎になった。例えば、Ryan D. P.他著(2001)(Clin Cancer Res 7, 231)「固形の悪性腫瘍を有する患者における７２時間連続の静脈注入により投与されたエクチナサイジン７４３のI相研究及び薬物動態学研究(Phase I and pharmacokinetic study of ecteinascidin 743 administered as a 72-hour continuous intravenous infusion in patients with solid malignancies)」、Puchalski T. A.他著(2002)(Cancer Chemother Pharmacol 50: 309)「軟組織の肉腫を有する成人患者に２４時間連続の静脈注入により投与されたエクチナサイジン７４３の薬物動態学：臨床学的特徴、病態生理学的変異及び毒性との関連(Pharmacokinetics of ecteinascidin 743 administered as a 24-h continuous intravenous infusion to adult patients with soft tissue sarcomas: associations with clinical characteristics, pathophysiological variables and toxicity)」を参照のこと。
【００１０】
マウス、ラット、イヌ、及びサルで行われた前臨床の急性毒性の研究では、肝特異酵素の血漿レベルの増加及び胆管炎の病理症状により明らかなように、ＥＴ−７４３の重要な副作用として、一貫して肝毒性を示した。近年、ＥＴ−７４３の潜在的な肝毒性に対して最も感受性のある種である雌ラットのＥＴ−７４３により影響を受けた、肝胆道疾患の変化の特性及び程度が、組織病理学、電子顕微鏡法、免疫組織化学、血漿生化学、及びＤＮＡマイクロアレー分析によって特徴付けられている。Donald S.他著(2002)(Cancer Research, 62: 4256)「雌ラットにおける抗腫瘍剤エクチナサイジン７４３（ＥＴ−７４３）により引き起こされた肝胆道疾患による損傷及び肝臓の遺伝子発現の変化(Hepatobiliary damage and changes in hepatic gene expression caused by the antitumor drug ecteinascidin 743 (ET-743) in the female rat)」を参照のこと。
【００１１】
さらに、高用量のデキサメタゾンによる前処理が抗腫瘍活性を妨げることなく、この動物モデルにおけるＥＴ−７４３介在性の肝毒性を打ち消すことが示されている。Donald S.他著(2003)(Cancer Research, 63: 5903-5908)「ラットにおける新規の抗腫瘍剤エクチナサイジン−７４３（ＥＴ−７４３）の肝毒性に対する高用量のデキサメタゾンによる完全な防御(Complete protection by high-dose dexamethasone against the hepatotoxicity of the novel antitumor drug ecteinascidin-743 (ET-743) in the rat)」及び国際公開第０２／３６１３５号パンフレットを参照のこと。ＥＴ−７４３の肝臓レベルの急激な低減により、デキサメタゾン前処理による防御が達成され、これは、デキサメタゾンが有益な効果をもたらすメカニズムとして、おそらく誘導性の代謝酵素による、すなわちＥＴ−７４３の代謝解毒速度の増加によるＥＴ−７４３の肝クリアランス(hepatic clearance)の上昇に暫定的に関係があるとされる。
【００１２】
ドキソルビシンは、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｐｅｕｃｅｔｉｕｓ ｖａｒ． ｃａｅｓｉｕｓから単離した細胞毒性アントラサイクリン抗生剤である。単独で投与する場合、ドキソルビシンは主に骨髄毒性を引き起こすものとして既知である。
【００１３】
本発明(reader)は、癌を治療するために他の薬剤と共にＥＴ−７４３を使用および組成物に関する、２００２年５月１０日に公開された国際公開第０２／３６１３５号パンフレットを参照した（これは具体的に参照されて本明細書中の一部とする）。インビトロでの試験は、幾つかの他の薬剤とＥＴ−７４３との組み合わせが相加的効果以上の効果を示した。特に、インビトロでヒトの肉腫腫瘍に対する相乗的効果を示した。アントラサイクリンドキソルビシンとＥＴ−７４３との組成物及びその使用が研究された。この研究では、組み合わせの毒性の詳細な考察は行わなかった。
【００１４】
ＥＴ−７４３単独又は組み合わせの用量、スケジュール、及び投与におけるさらなる指針は、国際公開第００／６９４４１号パンフレット、国際公開第０２／３６１３５号パンフレット、国際公開第０３／０３９５７１号パンフレット、ＰＣＴ国際出願番号ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２３１９号で与えられ、これらは参照されて本明細書中の一部とする。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
ＥＴ−７４３の毒性の副作用を低減又は取り除き、且つさらなる反作用を最小限にしながら、哺乳類、特にヒトの効果的な治療を可能にするＥＴ−７４３によるさらなる治療法を提供する必要性が依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
［発明の概要］
本発明は、組み合わせ製品、組み合わせ薬剤治療、及び深刻な望ましくない毒性効果がより小さい、癌に苦しむ患者を治療する方法に関する。
【００１７】
一態様によれば、本発明は、治療に効果的な量のＥＴ−７４３と組み合わせて、治療に効果的な量のペグ化リポソーム(Pegylated Liposomal)形態のアントラサイクリンドキソルビシン（「ＰＬＤ」）を投与することを含む、癌に対してヒトの身体を治療する方法を提供する。この哺乳類はヒトであることが好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
［発明の実施形態］
驚くべきことに、ＥＴ−７４３とＰＬＤとの組み合わせが抗腫瘍有効性の増加をもたらすことができ、同時に骨髄毒性及び心毒性を低減させることが見出された。さらに、ＰＬＤとＥＴ−７４３との組み合わせは相乗的である。
【００１９】
ＰＬＤは、ペグ化リポソーム形態の塩酸（ＨＣｌ）ドキソルビシンであり得る。リポソーム封入が静脈内投与には好適である。リポソームは活性剤を封入することができるリン脂質二重層から構成される微視的な小胞である。「ペグ化」とは、リポソームが、表面結合したメトキシポリエチレングリコール（ＭＰＥＧ）と配合される時のことである。リポソーム封入は、未封入の薬剤に比べて、薬剤機能特性に大きな影響を与えることができる。さらに、様々なリポソーム薬品は化学組成及びリポソームの物理的形態が互いに異なる場合がある。このような違いがリポソーム薬品の機能特性に大きな影響を与える場合がある。Ｄｏｘｉｌ（商標）は、市販されているペグ化リポソームドキソルビシンの形態の一例である。
【００２０】
ＰＬＤとＥＴ−７４３との組み合わせが、ドキソルビシンとＥＴ−７４３との組み合わせを使用して観察された毒性に比べて、骨髄毒性の低減及び心毒性の低減に効果的である。
【００２１】
ＥＴ−７４３を単独で使用した治療に比べて、抗腫瘍有効性は増大する。ＰＬＤとＥＴ−７４３との組み合わせは、長期間、治療用量の総量又はほぼ総量で両方の薬剤を投与することができる程度まで耐容性があることが見出された。
【００２２】
一態様において、本発明は、ＥＴ−７４３とＰＬＤとを含む、癌に対してヒトの身体を治療するための組成物に関し、これはドキソルビシンとＥＴ−７４３との組み合わせを使用して観察された毒性に比べて、毒性の低減に効果的である。特に、ＥＴ−７４３とＰＬＤとの組み合わせは、骨髄毒性及び心毒性の低減を示す。
【００２３】
別の態様では、本発明は、ＰＬＤと組み合わせてＥＴ−７４３を投与するための医療キットに関し、これは少なくとも１つのサイクルにおける単位用量のＥＴ−７４３の供給物(supply)であって、この単位用量は定義された治療のための適切な量のＥＴ−７４３及び薬学的に許容可能な担体を含み、これと投薬スケジュールに従ってＥＴ−７４３を投与するための印刷された取扱説明書とを含む。
【００２４】
別の態様では、本発明は、ＰＬＤと共にＥＴ−７４３を用いる併用治療による、癌に対して効果的にヒトの身体を治療するための薬剤を調製するためのＥＴ−７４３の使用に関する。
【００２５】
本明細書を通じて使用される「組み合わせ」という用語は、同じ薬剤処方又は別個の薬剤処方で、同時に又は異なる時点に治療剤を投与することを包含することを意味している。
【００２６】
さらなる態様では、本発明は、ＥＴ−７４３と共にＰＬＤを用いる併用治療による、癌に対して効果的にヒトの身体を治療するための薬剤を調製するためのＰＬＤの使用に関する。この治療は骨髄毒性及び心毒性の低減に効果的であり、また粘膜炎及び脱毛症の両方がないことも注目に値する。
【００２７】
さらなる態様では、本発明は、治療に効果的な量のＰＬＤと組み合わせて、治療に効果的な量のＥＴ−７４３を投与することを含む、癌に対するヒトの身体の治療において、ＥＴ−７４３の抗腫瘍有効性を増大させる方法に関する。
【００２８】
本発明はまた、治療に効果的な量のＥＴ−７４３と組み合わせて、治療に効果的な量のＰＬＤを投与することを含む、癌に対してヒトの身体を治療する方法を提供する。この哺乳類はヒトであることが好ましい。
【００２９】
「ＥＴ−７４３」という用語は、受容個体に投与する際に本明細書中に記載される化合物を（直接的に又は間接的に）提供することができるあらゆる医薬的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、水和物、又はあらゆる他の化合物を含むことが本明細書中で意図される。しかし、医薬的に許容可能ではない塩が医薬的に許容可能な塩を調製するのに有用であり得るので、これらもまた本発明の範囲に含まれることが理解される。当該技術分野で既知の方法によって、塩、プロドラッグ、及びこれらの誘導体の調製を行うことができる。
【００３０】
ＥＴ−７４３は、ＥＴ−７４３並びに治療における使用に適切な処方、特にマンニトール及び適切なｐＨで緩衝化したリン酸塩を含む処方における賦形剤から成る滅菌凍結乾燥製品として、供給及び保管される。
【００３１】
本方法の組成物の投与を静脈注射によって行うことが好適である。最大耐量（ＭＴＤ）内で連続的に又は定期的に投与を行うことができる。本明細書を通じて、ＭＴＤは、用量レベルの同齢集団の被検者の３分の１未満が用量制限毒性（ＤＬＴ）になった最大用量に関連するように意図される。
【００３２】
ＥＴ−７４３及びＰＬＤは、同時に又は異なる時点に投与するために、別個の薬剤として提供することができる。好ましくは、ＥＴ−７４３及びＰＬＤは異なる時点に投与するために、別個の薬剤として提供される。異なる時点に、別個に投与する場合、ＥＴ−７４３又はＰＬＤのいずれを初めに投与してもよいが、ＰＬＤの後にＥＴ−７４３を投与することが好ましい。
【００３３】
通常、注入時間は最大７２時間であり、より好ましくは１〜２４時間、最も好ましくは１〜６時間である。異なる時点に投与するために、別個の薬剤としてＰＬＤ及びＥＴ−７４３が提供される場合、それぞれの注入時間は異なっていてもよい。
【００３４】
一般的に、ＰＬＤの注入時間は最大６時間であり、より好ましくは１〜３時間、最も好ましくは１〜２時間である。一般的に、ＥＴ−７４３の注入時間は最大２４時間であり、より好ましくは約１時間、約３時間、又は約２４時間である。病院に一晩入院することなく治療を行うことを可能にする短期間の注入時間が特に望ましい。
【００３５】
本発明のこの態様の組成物の正確な用量は、特定の処方、投与形態、特定の投与位置(situs)、並びに治療される宿主(host)及び腫瘍によって変わることが理解される。年齢、体重、性別、食事、投与時間、排泄回数、宿主の状態、薬剤の組み合わせ、反応感受性、及び疾患の重症度等の他の要因を考慮すべきである。全ての用量は、身体の表面積１平方メートル（ｍ２）当たりのミリグラム（ｍｇ）で表される。本発明の方法において、ＰＬＤ及びＥＴ−７４３は組み合わせて使用するので、最適な臨床反応を提供するように、それぞれの用量を調節する。
【００３６】
本発明の方法では、最大５０ｍｇ／ｍ２、より好ましくは２５〜４５ｍｇ／ｍ２、最も好ましくは３０〜４０ｍｇ／ｍ２、さらに最も好ましくは約３０ｍｇ／ｍ２の用量のＰＬＤを使用する。最大１．３ｍｇ／ｍ２、より好ましくは０．４〜１．２ｍｇ／ｍ２、最も好ましくは約１．１ｍｇ／ｍ２の用量のＥＴ−７４３を使用する。
【００３７】
本発明のこの態様の好ましい実施形態によれば、２５〜４５ｍｇ／ｍ２のＰＬＤを静脈投与した後に、最大１．３ｍｇ／ｍ２のＥＴ−７４３もまた静脈投与する。より好ましくは、約３０ｍｇ／ｍ２のＰＬＤを投与した後に、約１．１ｍｇ／ｍ２のＥＴ−７４３を投与する。好ましくは最大６時間、より好ましくは１〜２時間、最も好ましくは１時間の注入時間にわたってＰＬＤを投与する。約１時間、約３時間、又は約２４時間の注入時間にわたってＥＴ−７４３を投与することが好ましい。
【００３８】
本発明の投与方法におけるサイクルで、この組み合わせの投与が行われる。ＰＬＤ及びＥＴ−７４３は、患者が回復する各サイクルの静止期を考慮して、通常３週間ごとの静脈注入により患者に与えられる。各サイクルの期間は、通常３〜４週間であることが好ましく、必要に応じて複数のサイクルを与えることができる。患者個人の治療の耐容性に応じて、用量遅延及び／又は用量低減並びにスケジュール調節が行われる。
【００３９】
特に好ましい実施形態によれば、３週間ごとに約１時間の注入時間にわたって約３０ｍｇ／ｍ２のＰＬＤを患者に投与し、その後約３時間の注入時間にわたって約１．１ｍｇ／ｍ２のＥＴ−７４３を投与する。
【００４０】
これらの好ましい実施形態で使用した投薬レジメンに従って投薬レジメンを使用することによって、長期間、治療用量の総量又はほぼ総量で両方の薬剤を投与する場合、この組み合わせは十分に耐容性があることが見出された。
【００４１】
１つの薬剤単独で、３時間にわたって投与する場合、ＥＴ−７４３の総量(full dose)が１．３ｍｇ／ｍ２であることは既知である。１つの薬剤単独で投与される場合、臨床的な実施で現在使用されているＰＬＤの総量は、１週間当たり１０ｍｇ／ｍ２である。
【００４２】
以下の数値(figure)は、ドキソルビシンを使用する場合と比べて、ＥＴ−７４３と組み合わせたＰＬＤの使用がＥＴ−７４３の用量の増大を許容することができることを示す。３時間にわたって投与されるＥＴ−７４３と組み合わせたドキソルビシン（６０ｍｇ／ｍ２）の第Ｉ相の用量を増大させた研究は、０．７ｍｇ／ｍ２のＥＴ−７４３用量を支持し得るに過ぎない。３時間にわたって投与されるＥＴ−７４３と組み合わせた３０ｍｇ／ｍ２のＰＬＤの第Ｉ相の用量を増大させた研究では、ＥＴ−７４３は１．１ｍｇ／ｍ２まで増大し得る。
【００４３】
したがって別の態様では、本発明は、ペグ化リポソーム形態のドキソルビシンと組み合わせて、治療に効果的な量のＥＴ−７４３を投与することを含む、癌に対するヒトの身体の治療におけるＥＴ−７４３の耐量を最大限にする方法に関する。
【００４４】
要約すると、ＥＴ−７４３とＰＬＤとの組み合わせは、骨髄毒性及び心毒性を低減させる、ヒトにおいて効果的な癌の治療を可能にする。ＰＬＤと共にＥＴ−７４３を使用した第Ｉ相試験において、測定可能な反応により、軟組織肉腫、卵巣癌、及び頭頸部癌を有する患者に対する臨床的利点の証拠が実証された。
【００４５】
著しい低減を示した心毒性は、本発明のこの態様における使用のための組み合わせを長期的に投与することができることを意味する。さらに、この組み合わせは粘膜炎及び脱毛症の両方がないことが注目に値する。
【００４６】
実施例１は、第Ｉ相試験の結果と共に、３０ｍｇ／ｍ２のＰＬＤと組み合わせたＥＴ−７４３のＭＴＤを評価する研究の結果を示す。３０ｍｇ／ｍ２のＰＬＤと組み合わせたＥＴ−７４３のＭＴＤは、治療過程において１．１ｍｇ／ｍ２に確定した。
【００４７】
したがって、要約すると、本発明は、治療方法、癌の治療のための組成物を調製するための化合物の使用、及び関連の実施形態を提供する。本発明はまた、治療方法における使用のための本発明の組成物にまで及ぶ。
【００４８】
本発明はまた、医薬的に許容可能な担体を含む製剤に関し、これには活性成分として、本発明の化合物（複数可）及びこれらの製剤のためのプロセスが含まれる。
【００４９】
以下の実施例が本発明をさらに例示している。これは本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきでない。
【００５０】
より簡潔な記載を提供するために、本明細書で与えられる幾つかの定量的な表現は、「約」という用語によって制限されない。「約」という用語が明示的に使用されるか否かに関わらず、本明細書中で与えられるそれぞれの量は、実際の所与の値に言及していることを意味し、また当該技術分野における通常の技能に基づき合理的に推測されるであろうこのような所与の値の近似値に言及していることを意味し、これはこのような所与の値のための実験条件及び／又は測定条件による等価値並びに近似値を含むことが理解される。
【実施例】
【００５１】
［発明の実施例］
実施例を通じて、エクチナサイジン７４３（ＥＴ−７４３）はまた、トラベクテジンとも称される。
【００５２】
（実施例１）
ＰＬＤとトラベクテジンとを組み合わせ、第Ｉ相試験を行った。この研究の目的は、２１日ごとに投与した３０ｍｇ／ｍ２のＰＬＤと組み合わせたトラベクチジンの最大耐量（ＭＴＤ）を確定することであった。さらなる目的は、薬剤のこの組み合わせの安全なプロファイルを評価すること、及び組み合わせて与えられるときのトラベクチジンとＰＤＬとの薬物動態を評価することであった。最大耐量（ＭＴＤ）は、用量レベルの同齢集団における被検者の３分の１未満が、用量制限毒性（ＤＬＴ）であった最大用量に関する。
【００５３】
１時間にわたって静脈投与した３０ｍｇ／ｍ２の固定ＰＬＤ用量、その直後に３時間にわたって静脈投与した６つのトラベクテジン用量（０．４、０．６、０．７５、０．９、１．１、及び１．３ｍｇ／ｍ２）の１つによる用量設定試験を設計した。この治療を２１日ごとに繰り返した。
【００５４】
組み入れ基準(entry criteria)として、通常の肝機能試験、事前に制限されたドキソルビシン曝露（用量２５０ｍｇ／ｍ２未満）、通常の心機能、及び１点又は０点という米国東部腫瘍学共同研究グループ（ＥＣＯＧ）の病期（ＰＳ）値が挙げられた。
【００５５】
３０人の患者、その内肉腫１４人、卵巣癌２人、膵臓癌２人、頭頸部癌２人、膀胱癌１人、乳癌１人、胃癌１人、ＮＳＣＬＣ１人、ＳＣＬＣ１人、さらに他の型の癌５人を治療している（表１）。
【００５６】
【表１】
【００５７】
３０人の患者の内の９人は、病期（ＰＳ）が０であった（完全に活性、制限もなくあらゆる疾患前の状態を維持することができる）。表２は、治療した患者の個体群統計学データを示す。
【００５８】
【表２】
【００５９】
患者を十分に前処理した：２３／３０は１〜５の事前の化学療法（中央値３）、１５／３０は事前の放射線療法、及び２７／３０は事前の外科的切除を受けた（表３）。
【００６０】
【表３】
【００６１】
表４ａ及び表４ｂは、それぞれＥＴ−７４３の用量で曝露した患者の数（Ｎ）、治療期間、及び用量強度を示す。
【００６２】
【表４】
【００６３】
【表５】
【００６４】
治療中の薬剤関連の最悪の毒性度(worst on-treatment drug related grade)３及び４が最小であり、好中球減少及びアミノ基転位酵素の増加が制限される。表５ａ及び表５ｂは、少なくとも５％の被験者で頻繁に報告された薬剤関連の毒性度３／４の有害事象(advarse events)を示す。これには、最初の治療投与から最後の治療投与後３０日までの間の任意の時点で報告された有害事象が挙げられる。毒性度(toxicity grade)を定義するために、ＮＣＩ一般基準を使用する。
【００６５】
【表６】
【００６６】
【表７】
【００６７】
さらに、表６ａ及び表６ｂは、報告された薬剤関連の深刻な有害事象を示す。
【００６８】
【表８】
【００６９】
【表９】
【００７０】
治療を中断した１８人の被験者のうち、薬剤関連の有害事象により、１人の被験者のみが治療を終了した（表７ａ及び表７ｂ）。
【００７１】
【表１０】
【００７２】
【表１１】
【００７３】
５人の患者、軟組織肉腫を有する３人の患者、並びに卵巣癌及び頭頸部癌のそれぞれ１人の患者では、部分反応があった。さらなる１４人の患者（肉腫を有する５人の患者、並びにカルチノイド腫瘍、膵臓癌、膀胱癌、頭頸部癌、甲状腺癌、乳癌、胃癌、ＳＣＬＣ、及び卵巣癌のそれぞれ１人の患者）は３ヶ月間超、安定した疾患であった（表８ａ及び表８ｂ）。
【００７４】
【表１２】
【００７５】
【表１３】
【００７６】
ＰＬＤの同時投与は、トラベクテジンの薬物動態（ＰＫ）には影響を与えない。予備試験の薬物動態分析に基づき、トラベクテジンＣＬ（静脈投与後の組織的クリアランス）、ｔ１／２（半減期）、及びＶｓｓ（定常状態の分布の見掛け体積）の値は、トラベクテジン単独（歴史的対照データ）で投与したときに観察された範囲内である（図１、表９）
【００７７】
【表１４】
【００７８】
この研究から、３０ｍｇ／ｍ２のＰＬＤと組み合わせて投与する場合、トラベクチジンのＭＴＤは１．１ｍｇ／ｍ２であることが結論付けられる。両方の薬剤を長期間、治療用量の総量（又はほぼ総量）で投与する場合、この組み合わせは十分に耐容性である。この組み合わせの治療の推奨用量は、３０ｍｇ／ｍ２のＰＤＬに加えて、１．１ｍｇ／ｍ２のトラベクチジンであることが実証されている。さらに、トラベクチジンの薬物動態は、ＰＤＬの同時投与によるはっきりとした影響を受けなかったということが示される。
【図面の簡単な説明】
【００７９】
【図１】注入開始後の時間の関数としての、ＥＴ−７４３（実施例を通じてトラベクテジンとも称される）の平均血漿濃度を示す図であり、図１Ａは本発明の研究から得られた結果に関し、図１ＢはVan Kestern他著（「第Ｉ相試験における１時間及び３時間の注入で投与された新規の海産由来の抗癌剤エクチナサイジン７４３の臨床薬理学(Clinical Pharmacology of the novel marine-derived anticancer agent Ecteinascidin 743 administered as a 1- and 3-hour infusion in a phase I study)」(Anticancer Drugs; 13(4); 381-393; 2002)）で示された結果に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療に効果的な量のＥＴ−７４３と組み合わせて、治療に効果的な量のペグ化リポソーム形態のアントラサイクリンドキソルビシン（「ＰＬＤ」）を投与することを含む、癌に対してヒトの身体を治療する方法。
【請求項２】
前記治療に効果的な量のＥＴ−７４３及び前記治療に効果的な量のＰＬＤが、同じ薬剤の一部として投与されるか、又は同時にもしくは異なる時点に、投与のための別個の薬剤として提供される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記治療に効果的な量のＥＴ−７４３及び前記治療に効果的な量のＰＬＤが、異なる時点に投与のための別個の薬剤として提供される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記治療に効果的な量のＰＬＤが、前記治療に効果的な量のＥＴ−７４３の投与の前に投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記治療に効果的な量のＰＬＤ及び前記治療に効果的な量のＥＴ−７４３が静脈注射によって投与される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記静脈注射の注入時間が、前記治療に効果的な量のＰＬＤにおいては最大６時間であり、前記治療に効果的な量のＥＴ−７４３においては最大２４時間である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記静脈注射の注入時間が、前記治療に効果的な量のＰＬＤにおいては１〜２時間であり、前記治療に効果的な量のＥＴ−７４３においては約３時間である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記注入が３〜４週間間隔で行われる、請求項５〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記治療に効果的な量のＰＬＤが最大５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、その後前記治療に効果的な量のＥＴ−７４３が最大１．３ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記治療に効果的な量のＰＬＤが、１〜２時間の注入時間にわたって３０〜４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、その後前記治療に効果的な量のＥＴ−７４３が、約３時間の注入時間にわたって約１．１ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記治療に効果的な量のＰＬＤが、約１時間の注入時間にわたって約３０ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、その後前記治療に効果的な量のＥＴ−７４３が、約３時間の注入時間にわたって約１．１ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ペグ化リポソーム形態のアントラサイクリンドキソルビシン（「ＰＬＤ」）と共にＥＴ−７４３を用いる併用治療による、癌に対して効果的にヒトの身体を治療するための薬剤を調製するためのＥＴ−７４３の使用。
【請求項１３】
ＥＴ−７４３と共にＰＬＤを用いる併用治療による、癌に対して効果的にヒトの身体を治療するための薬剤を調製するためのＰＬＤの使用。
【請求項１４】
ＰＬＤとＥＴ−７４３との前記組み合わせが相乗的である、請求項１２又は１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記ＥＴ−７４３が、同じ薬剤の一部を形成するか、又はＰＬＤと同時にもしくは異なる時点に、投与のために別個の薬剤として提供される、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１６】
前記患者が軟組織肉腫、卵巣癌、及び頭頸部癌から選択される癌を有する、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１７】
ＥＴ−７４３とＰＬＤとを含み、ＥＴ−７４３とドキソルビシンとの組み合わせを使用して観察された毒性に比べて、毒性を低減するのに効果的である、癌に対してヒトの身体を治療するための組成物。
【請求項１８】
単位用量が定義された治療のための適切な量のＥＴ−７４３、及び医薬的に許容可能な担体を含む、少なくとも１つのサイクル間の単位用量におけるＥＴ−７４３の供給物及び投薬スケジュールに従ってＥＴ−７４３を投与するための印刷された取扱説明書とを含む、ＰＬＤと組み合わせてＥＴ−７４３を投与するための医療キット。
【請求項１９】
治療に効果的な量のＰＬＤと組み合わせて、治療に効果的な量のＥＴ−７４３を投与することを含む、癌に対するヒトの身体の治療においてＥＴ−７４３の抗腫瘍有効性を増大させる方法。
【請求項２０】
ペグ化リポソーム形態のアントラサイクリンドキソルビシン（「ＰＬＤ」）と組み合わせて、治療に効果的な量のＥＴ−７４３を投与することを含む、癌に対するヒトの身体の治療においてＥＴ−７４３の耐量を最大限にする方法。
【請求項２１】
単位用量におけるＥＴ−７４３の供給物を含み、該単位用量のそれぞれがＰＬＤと組み合わせた治療に効果的な投与量のＥＴ−７４３を含む、ＰＬＤと組み合わせてＥＴ−７４３を投与するための医療キット。
【請求項２２】
単位用量におけるＰＬＤの供給物を含み、該単位用量のそれぞれがＥＴ−７４３と組み合わせた治療に効果的な投与量のＰＬＤを含む、ＥＴ−７４３と組み合わせてＰＬＤを投与するための医療キット。
【請求項２３】
請求項２１に記載のＥＴ−７４３の供給物と、請求項２２に記載のＰＬＤを供給物との両方を含む、ＰＬＤと組み合わせてＥＴ−７４３を投与するための医療キット。
【請求項２４】
投薬スケジュールに従ってＥＴ−７４３を投与するための取扱説明書をさらに含む、請求項２１又は２３に記載のＰＬＤと組み合わせてＥＴ−７４３を投与するための医療キット。
【請求項２５】
投薬スケジュールに従ってＰＬＤを投与するための取扱説明書をさらに含む、請求項２２又は２３に記載の医療キット。
【請求項２６】
同じ薬剤一部であるか、又は同時もしくは異なる時点に投与のために別個の薬剤として提供される治療に効果的な量のＥＴ−７４３及び治療に効果的な量のＰＬＤを含む、癌に対してヒトの身体を治療するための組み合わせ。
【請求項２７】
前記治療に効果的な量のＥＴ−７４３及び前記治療に効果的な量のＰＬＤが同時もしくは異なる時点に、投与のために別個の薬剤として提供される、請求項２６に記載の組み合わせ。
【請求項２８】
前記治療に効果的な量のＥＴ−７４３及び前記治療に効果的な量のＰＬＤが異なる時点に、投与のために別個の薬剤として提供される、請求項２７に記載の組み合わせ。
【請求項２９】
前記効果的な量のＰＬＤが、前記治療に効果的な量のＥＴ−７４３の投与の前に投与される、請求項２８に記載の組み合わせ。
【請求項３０】
前記治療に効果的な量のＰＬＤ及び前記治療に効果的な量のＥＴ−７４３が静脈注射によって投与される、請求項２６〜２９のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項１】
治療に効果的な量のＥＴ−７４３と組み合わせて、治療に効果的な量のペグ化リポソーム形態のアントラサイクリンドキソルビシン（「ＰＬＤ」）を投与することを含む、癌に対してヒトの身体を治療する方法。
【請求項２】
前記治療に効果的な量のＥＴ−７４３及び前記治療に効果的な量のＰＬＤが、同じ薬剤の一部として投与されるか、又は同時にもしくは異なる時点に、投与のための別個の薬剤として提供される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記治療に効果的な量のＥＴ−７４３及び前記治療に効果的な量のＰＬＤが、異なる時点に投与のための別個の薬剤として提供される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記治療に効果的な量のＰＬＤが、前記治療に効果的な量のＥＴ−７４３の投与の前に投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記治療に効果的な量のＰＬＤ及び前記治療に効果的な量のＥＴ−７４３が静脈注射によって投与される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記静脈注射の注入時間が、前記治療に効果的な量のＰＬＤにおいては最大６時間であり、前記治療に効果的な量のＥＴ−７４３においては最大２４時間である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記静脈注射の注入時間が、前記治療に効果的な量のＰＬＤにおいては１〜２時間であり、前記治療に効果的な量のＥＴ−７４３においては約３時間である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記注入が３〜４週間間隔で行われる、請求項５〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記治療に効果的な量のＰＬＤが最大５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、その後前記治療に効果的な量のＥＴ−７４３が最大１．３ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記治療に効果的な量のＰＬＤが、１〜２時間の注入時間にわたって３０〜４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、その後前記治療に効果的な量のＥＴ−７４３が、約３時間の注入時間にわたって約１．１ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記治療に効果的な量のＰＬＤが、約１時間の注入時間にわたって約３０ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、その後前記治療に効果的な量のＥＴ−７４３が、約３時間の注入時間にわたって約１．１ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ペグ化リポソーム形態のアントラサイクリンドキソルビシン（「ＰＬＤ」）と共にＥＴ−７４３を用いる併用治療による、癌に対して効果的にヒトの身体を治療するための薬剤を調製するためのＥＴ−７４３の使用。
【請求項１３】
ＥＴ−７４３と共にＰＬＤを用いる併用治療による、癌に対して効果的にヒトの身体を治療するための薬剤を調製するためのＰＬＤの使用。
【請求項１４】
ＰＬＤとＥＴ−７４３との前記組み合わせが相乗的である、請求項１２又は１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記ＥＴ−７４３が、同じ薬剤の一部を形成するか、又はＰＬＤと同時にもしくは異なる時点に、投与のために別個の薬剤として提供される、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１６】
前記患者が軟組織肉腫、卵巣癌、及び頭頸部癌から選択される癌を有する、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１７】
ＥＴ−７４３とＰＬＤとを含み、ＥＴ−７４３とドキソルビシンとの組み合わせを使用して観察された毒性に比べて、毒性を低減するのに効果的である、癌に対してヒトの身体を治療するための組成物。
【請求項１８】
単位用量が定義された治療のための適切な量のＥＴ−７４３、及び医薬的に許容可能な担体を含む、少なくとも１つのサイクル間の単位用量におけるＥＴ−７４３の供給物及び投薬スケジュールに従ってＥＴ−７４３を投与するための印刷された取扱説明書とを含む、ＰＬＤと組み合わせてＥＴ−７４３を投与するための医療キット。
【請求項１９】
治療に効果的な量のＰＬＤと組み合わせて、治療に効果的な量のＥＴ−７４３を投与することを含む、癌に対するヒトの身体の治療においてＥＴ−７４３の抗腫瘍有効性を増大させる方法。
【請求項２０】
ペグ化リポソーム形態のアントラサイクリンドキソルビシン（「ＰＬＤ」）と組み合わせて、治療に効果的な量のＥＴ−７４３を投与することを含む、癌に対するヒトの身体の治療においてＥＴ−７４３の耐量を最大限にする方法。
【請求項２１】
単位用量におけるＥＴ−７４３の供給物を含み、該単位用量のそれぞれがＰＬＤと組み合わせた治療に効果的な投与量のＥＴ−７４３を含む、ＰＬＤと組み合わせてＥＴ−７４３を投与するための医療キット。
【請求項２２】
単位用量におけるＰＬＤの供給物を含み、該単位用量のそれぞれがＥＴ−７４３と組み合わせた治療に効果的な投与量のＰＬＤを含む、ＥＴ−７４３と組み合わせてＰＬＤを投与するための医療キット。
【請求項２３】
請求項２１に記載のＥＴ−７４３の供給物と、請求項２２に記載のＰＬＤを供給物との両方を含む、ＰＬＤと組み合わせてＥＴ−７４３を投与するための医療キット。
【請求項２４】
投薬スケジュールに従ってＥＴ−７４３を投与するための取扱説明書をさらに含む、請求項２１又は２３に記載のＰＬＤと組み合わせてＥＴ−７４３を投与するための医療キット。
【請求項２５】
投薬スケジュールに従ってＰＬＤを投与するための取扱説明書をさらに含む、請求項２２又は２３に記載の医療キット。
【請求項２６】
同じ薬剤一部であるか、又は同時もしくは異なる時点に投与のために別個の薬剤として提供される治療に効果的な量のＥＴ−７４３及び治療に効果的な量のＰＬＤを含む、癌に対してヒトの身体を治療するための組み合わせ。
【請求項２７】
前記治療に効果的な量のＥＴ−７４３及び前記治療に効果的な量のＰＬＤが同時もしくは異なる時点に、投与のために別個の薬剤として提供される、請求項２６に記載の組み合わせ。
【請求項２８】
前記治療に効果的な量のＥＴ−７４３及び前記治療に効果的な量のＰＬＤが異なる時点に、投与のために別個の薬剤として提供される、請求項２７に記載の組み合わせ。
【請求項２９】
前記効果的な量のＰＬＤが、前記治療に効果的な量のＥＴ−７４３の投与の前に投与される、請求項２８に記載の組み合わせ。
【請求項３０】
前記治療に効果的な量のＰＬＤ及び前記治療に効果的な量のＥＴ−７４３が静脈注射によって投与される、請求項２６〜２９のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【図１】
【公表番号】特表２００８−５１７９９１（Ｐ２００８−５１７９９１Ａ）
【公表日】平成２０年５月２９日（２００８．５．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５３８５２４（Ｐ２００７−５３８５２４）
【出願日】平成１７年１０月２６日（２００５．１０．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００５／０５０１８９
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０４６０８０
【国際公開日】平成１８年５月４日（２００６．５．４）
【出願人】（５０７１００４７６）
【氏名又は名称原語表記】ＰＨＡＲＭＡ ＭＡＲ Ｓ．Ａ．， ＳＯＣＩＥＤＡＤ ＵＮＩＰＥＲＳＯＮＡＬ
【住所又は居所原語表記】Ｐｏｌｉｇｏｎｏ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｌａ Ｍｉｎａ， Ａｖｄａ． ｄｅ ｌｏｓ Ｒｅｙｅｓ， １， Ｃｏｌｍｅｎａｒ Ｖｉｅｊｏ， ２８７７０ Ｍａｄｒｉｄ， Ｓｐａｉｎ
【出願人】（５０７１３９３０６）オート・バイオテック・プロダクツ・エル・ピー (2)
【氏名又は名称原語表記】ＯＲＴＨＯ ＢＩＯＴＥＣＨ ＰＲＯＤＵＣＴＳ Ｌ．Ｐ．
【住所又は居所原語表記】７００ ＵＳ Ｈｉｇｈｗａｙ ２０２， Ｒａｒｉｔａｎ， Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ ０８８６９， Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年５月２９日（２００８．５．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１０月２６日（２００５．１０．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００５／０５０１８９
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０４６０８０
【国際公開日】平成１８年５月４日（２００６．５．４）
【出願人】（５０７１００４７６）
【氏名又は名称原語表記】ＰＨＡＲＭＡ ＭＡＲ Ｓ．Ａ．， ＳＯＣＩＥＤＡＤ ＵＮＩＰＥＲＳＯＮＡＬ
【住所又は居所原語表記】Ｐｏｌｉｇｏｎｏ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｌａ Ｍｉｎａ， Ａｖｄａ． ｄｅ ｌｏｓ Ｒｅｙｅｓ， １， Ｃｏｌｍｅｎａｒ Ｖｉｅｊｏ， ２８７７０ Ｍａｄｒｉｄ， Ｓｐａｉｎ
【出願人】（５０７１３９３０６）オート・バイオテック・プロダクツ・エル・ピー (2)
【氏名又は名称原語表記】ＯＲＴＨＯ ＢＩＯＴＥＣＨ ＰＲＯＤＵＣＴＳ Ｌ．Ｐ．
【住所又は居所原語表記】７００ ＵＳ Ｈｉｇｈｗａｙ ２０２， Ｒａｒｉｔａｎ， Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ ０８８６９， Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ
【Ｆターム（参考）】
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