抗肥満剤
【課題】 少数のエキスの組合せによって、抗肥満効果を有するものを提供すること。
【解決手段】 レンギョウ葉エキスと、シトラスエキスと、カンゾウエキス及びサンシシエキスからなる群から選択される少なくとも１つのエキスとを含む抗肥満剤によって達成される。このとき、抗肥満剤には、カンゾウエキスとサンシシエキスとの両者を含むことが好ましい。本抗肥満剤は、褐色脂肪細胞と筋重量を増加させることにより、基礎代謝量を増加させ、白色脂肪細胞を減少させるという理想的な抗肥満効果を示すことが分かった。
【解決手段】 レンギョウ葉エキスと、シトラスエキスと、カンゾウエキス及びサンシシエキスからなる群から選択される少なくとも１つのエキスとを含む抗肥満剤によって達成される。このとき、抗肥満剤には、カンゾウエキスとサンシシエキスとの両者を含むことが好ましい。本抗肥満剤は、褐色脂肪細胞と筋重量を増加させることにより、基礎代謝量を増加させ、白色脂肪細胞を減少させるという理想的な抗肥満効果を示すことが分かった。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗肥満剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年になって、肥満を病因の一つとする疾患（例えば、心疾患、糖尿病など）が、多くの死因に関与していると言われている。これらの疾患は、生活習慣に関連するものが多いため生活習慣病と呼ばれ、この生活習慣病に対する意識が高まっている。生活習慣病とは、食習慣・運動習慣・休養・喫煙・飲酒等の生活習慣が、その発症・進行に関与する疾患群と定義されており、２型糖尿病、肥満、高脂血症（家族性のものを除く）、循環器病（先天性のものを除く）、高血圧症などが知られている。また、個人に対して、複数の危険因子（耐糖能異常、高血圧症、肥満、脂質代謝異常など）が重なり、致死的な心血管疾患を発症するメタボリックシンドロームも注目されている。
日本においてもライフスタイルの欧米化に伴い、７００万人以上の糖尿病患者を含め、高血圧症・高脂血症などの生活習慣病の患者数が１０００万人〜２０００万人にも上ると言われている。このように肥満は、深刻な社会問題の一つとなっており、肥満対策は日本のみならず世界的な課題となっている。
【０００３】
一方、漢方薬は、中国では２０００年以上に渡り汎用されている多成分系の薬剤である。漢方薬には、西洋薬には認め難い生体の自然治癒力を高めるという作用を有するものが多いものの、漢方薬の使用は経験に基づくものが多く、作用メカニズムが十分に明らかにされていないものがある。漢方薬について、抗肥満効果を持つものの一つに防風通聖散（ボウフウツウショウサン）がある。防風通聖散は、体の熱をさまし、病因を発散させるような働きがあり、体の水分循環を改善する作用があるので、肥満症、便秘、尿量減少、むくみ、のぼせ、肩こりなどに用いられている（特許文献１、２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００７−２７７１２８号公報
【特許文献２】特開２００５−１７９３１６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、上記した事情に鑑みてなされたものであり、その目的は、新たな成分であるレンギョウ葉エキスと少数の成分を組み合わせることにより、抗肥満効果が得られるものを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、鋭意検討の結果、新規成分であるレンギョウ葉エキスの効果を確認するために、シトラスエキス、カンゾウエキス、サンシシエキス等と組み合わせることにより、抗肥満効果を奏することを見出し、基本的には本発明を完成するに至った。
こうして、上記目的を達成するための発明に係る抗肥満剤は、レンギョウ葉エキスと、シトラスエキスと、カンゾウエキス及びサンシシエキスからなる群から選択される少なくとも１つのエキスとを含むことを特徴とする。
上記発明においては、カンゾウエキスとサンシシエキスとの両者を含むことが好ましい。
また、抗肥満剤が、錠剤、顆粒剤、粉末剤、液剤のうちのいずれか一つであることが好ましい。
「レンギョウ葉エキス」とは、レンギョウ葉から抽出されたものを意味する。レンギョウ葉エキスの抽出方法については、必ずしも問われないが、例えば通常の漢方生薬を得る方法を用いることができる。レンギョウ葉エキスの形態は問われず、例えば粉末、顆粒、粒状、液体などが含まれる。レンギョウとは、中国原産のモクセイ科落葉低木（高さは約２メートル程度）である。古くから観賞用に栽培されており、枝は長く伸びて先端はやや垂れる。果実は、漢方生薬の連翹として用いられ、消炎・利尿・排膿・解毒などの効果がある。レンギョウ葉とは、レンギョウの葉を意味する。本発明では、漢方に用いられるレンギョウ果実ではなく、レンギョウ葉を用いる。
【０００７】
「シトラスエキス」とは、シトラスから抽出されたものを意味する。シトラスエキスの抽出方法については、必ずしも問われないが、例えば通常の漢方生薬を得る方法を用いることができる。シトラスエキスの形態は問われず、例えば粉末、顆粒、粒状、液体などが含まれる。シトラスとは、かんきつ類を意味し、ミカン類の常緑樹、特に果樹・果実の総称のことを言う。分類学上は、ミカン属・キンカン属・カラタチ属に分けられる。
「カンゾウエキス」とは、カンゾウから抽出されたものを意味する。カンゾウエキスの抽出方法については、必ずしも問われないが、例えば通常の漢方生薬を得る方法を用いることができる。カンゾウエキスの形態は問われず、例えば粉末、顆粒、粒状、液体などが含まれる。カンゾウとは、甘草を意味し、中国北部に自生するマメ科の多年草である。高さ約1メートルで全体粘質であり、羽状複葉をもち、根は赤褐色で甘根・甘草と呼び、特殊の甘味をもつ。漢方生薬として鎮痛・鎮咳剤に使用される。
【０００８】
「サンシシエキス」とは、クチナシから抽出されたものを意味する。サンシシエキスの抽出方法については、必ずしも問われないが、例えば通常の漢方生薬を得る方法を用いることができる。サンシシエキスの形態は問われず、例えば粉末、顆粒、粒状、液体などが含まれる。クチナシとは、梔子・巵子・山梔子などとも記載されるアカネ科の常緑低木（高さ１〜３メートル）である。葉は対生し革質で光沢があり、夏、白色の六弁花を開き、芳香が強い。果実は熟すと紅黄色となり、これから採った黄色色素は古くから染料として使用され、乾燥した果実は漢方生薬の山梔子（さんしし）として用いられ、鎮静・止血・消炎・利尿・解熱などの効果がある。
なお、本抗肥満剤については、各エキスをそれぞれ得た後に混合することもできるし、各成分を混合した後にエキスを得ることもできる。また、各エキスを錠剤等の形状とし、個別に形成したものを一時に摂取可能としたものも含まれる。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、３種類または４種類のエキスを含有した抗肥満剤が提供される。この抗肥満剤は、全て食品としても扱うことができるので、医薬品としてだけでなく、健康食品等としても提供できる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】３ヶ月のＭＨＥ摂取による摂取量への影響を調べたグラフである。グラフの左より、Ｃ１群（陰性コントロール：ＮＤ Ｈ２Ｏ）、Ａ１群（ＮＤ ＭＨＥ０.２％）、Ａ２群（ＮＤ ＭＨＥ１％）、Ａ３群（ＮＤ ＭＨＥ５％）、Ｃ２群（陽性コントロール：ＨＦＤ Ｈ２Ｏ）、Ｂ１群（ＨＦＤ ＭＨＥ０.２％）、Ｂ２群（ＨＦＤ ＭＨＥ１％）、及びＢ３群（ＨＦＤ ＭＨＥ５％）のデータを示す（図２〜図１６においても同じ）。
【図２】３ヶ月のＭＨＥ摂取による体重への影響を調べたグラフである。
【図３】３ヶ月のＭＨＥ摂取による腎臓周囲の白色脂肪細胞（ＷＡＴｒ）重量への影響を調べたグラフである。
【図４】３ヶ月のＭＨＥ摂取による精巣周囲の白色脂肪細胞（ＷＡＴｔ）重量への影響を調べたグラフである。
【図５】３ヶ月のＭＨＥ摂取による褐色脂肪細胞（ＢＡＴ）重量への影響を調べたグラフである。
【図６】３ヶ月のＭＨＥ摂取によるヒラメ筋（Ｓｏｌ．Ｍ．）重量への影響を調べたグラフである。
【図７】３ヶ月のＭＨＥ摂取による血中ＧＯＴ値への影響を調べたグラフである。
【図８】３ヶ月のＭＨＥ摂取による血中ＧＰＴ値への影響を調べたグラフである。
【図９】３ヶ月のＭＨＥ摂取による血中総コレステロール値への影響を調べたグラフである。
【図１０】３ヶ月のＭＨＥ摂取による血中中性脂肪値への影響を調べたグラフである。
【図１１】３ヶ月のＭＨＥ摂取による血中遊離脂肪酸値への影響を調べたグラフである。
【図１２】３ヶ月のＭＨＥ摂取による血中ＬＤＬコレステロール値への影響を調べたグラフである。
【図１３】３ヶ月のＭＨＥ摂取による血中ＨＤＬコレステロール値への影響を調べたグラフである。
【図１４】３ヶ月のＭＨＥ摂取による血中グルコース値への影響を調べたグラフである。
【図１５】３ヶ月のＭＨＥ摂取による血中インスリン値への影響を調べたグラフである。
【図１６】３ヶ月のＭＨＥ摂取による血中アディポネクチン値への影響を調べたグラフである。
【図１７】４週間の抗肥満剤摂取による摂取量への影響を調べたグラフである。グラフの左側はＣ群（陽性コントロール：ＨＦＤ Ｈ２Ｏ）、右側はＤ３群（ＨＦＤ ＭＨＥ５％）のデータを示す。
【図１８】４週間の抗肥満剤摂取による飲水量への影響を調べたグラフである。グラフの左より、Ｃ群（陽性コントロール：ＨＦＤ Ｈ２Ｏ）、Ｄ１群（ＨＦＤ ＦＣＧｒ５％）、Ｄ２群（ＨＦＤ ＦＣＧｆ５％）、及びＤ３群（ＨＦＤ ＭＨＥ５％）のデータを示す（図１９〜図２２においても同じ）。
【図１９】４週間の抗肥満剤摂取による体重への影響を調べたグラフである。
【図２０】４週間の抗肥満剤摂取による腎臓周囲の白色脂肪細胞（ＷＡＴｒ）重量への影響を調べたグラフである。
【図２１】４週間の抗肥満剤摂取による精巣周囲の白色脂肪細胞（ＷＡＴｔ）重量への影響を調べたグラフである。
【図２２】４週間の抗肥満剤摂取による褐色脂肪細胞（ＢＡＴ）重量への影響を調べたグラフである。
【図２３】４週間の抗肥満剤摂取による摂取量への影響を継時的に調べたグラフである。グラフ中、「ＨＦＤ Ｃｏｎｔ．」はＣ１群（コントロール）、「ＨＦＤＦＣＧｆ」はＥ１群、「ＨＦＤ ＭＨＥ」はＥ２群、「ＨＦＤ ＢＯＦＵ」はＣ２群のデータをそれぞれ示す（図２４〜図３１においても同じ）。なお、各群の詳細については、＜実施例４＞に記載した。
【図２４】４週間の抗肥満剤摂取による摂水量への影響を継時的に調べたグラフである。
【図２５】４週間の抗肥満剤摂取による体重への影響を継時的に調べたグラフである。
【図２６】４週間の抗肥満剤摂取による体重への影響を調べたグラフである。
【図２７】４週間の抗肥満剤摂取による腎臓周囲の白色脂肪細胞（ＷＡＴｒ）重量への影響を調べたグラフである。
【図２８】４週間の抗肥満剤摂取による精巣周囲の白色脂肪細胞（ＷＡＴｔ）重量への影響を調べたグラフである。
【図２９】４週間の抗肥満剤摂取による褐色脂肪細胞（ＢＡＴ）重量への影響を調べたグラフである。
【図３０】４週間の抗肥満剤摂取によるヒラメ筋（Ｓｏｌ.Ｍ.）重量への影響を調べたグラフである。
【図３１】４週間の抗肥満剤摂取による収縮期血圧（ＳＢＰ）への影響を調べたグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
次に、本発明の実施形態について、図表を参照しつつ説明するが、本発明の技術的範囲は、これらの実施形態によって限定されるものではなく、発明の要旨を変更することなく様々な形態で実施することができる。また、本発明の技術的範囲は、均等の範囲にまで及ぶものである。
【００１２】
＜実施例１＞ 抗肥満剤の調製
抗肥満剤の調製には、（Ａ）レンギョウ葉エキス（タマ生化学株式会社製レンギョウ葉エキス）、（Ｂ）シトラスエキス（アルプス薬品工業株式会社製シトラスアウランティウム抽出物）、（Ｃ）カンゾウエキス（三國株式会社製カンゾウ水製エキス）、及び（Ｄ）サンシシエキス（アルプス薬品工業株式会社製サンシシ乾燥エキス）を用いた。上記（Ａ）〜（Ｄ）のエキスは、全て粉末剤であった。抗肥満剤として、下記３種類のものを調製した。
抗肥満剤１として、質量比が（Ａ）：（Ｂ）：（Ｃ）＝３：３：５のものを調製した。
抗肥満剤２として、質量比が（Ａ）：（Ｂ）：（Ｄ）＝１：１：１のものを調製した。
抗肥満剤３として、質量比が（Ａ）：（Ｂ）：（Ｃ）：（Ｄ）＝３：３：５：３のものを調製した。
本明細書中において、抗肥満剤１を「ＦＣＧｒ」と、抗肥満剤２を「ＦＣＧｆ」と、抗肥満剤３を「ＭＨＥ」と記載することがある。
【００１３】
＜実施例２＞ 抗肥満剤３（ＭＨＥ）の効果確認試験
４週齢オスＳＤラットを下記８群に分けて、ＭＨＥの効果確認試験を行った。
Ｃ１群（陰性コントロール：ＮＤ Ｈ２Ｏ）：１週間の予備飼育後、５％ラードを含む通常食（ＮＤ）を自由摂取させた。飲料水として、水（Ｈ２Ｏ）を自由摂取させた。
Ｃ２群（陽性コントロール：ＨＦＤ Ｈ２Ｏ）：１週間の予備飼育後、３５％ラードを含む高脂肪食（ＨＦＤ）を自由摂取させた。飲料水として、水（Ｈ２Ｏ）を自由摂取させた。
Ａ１群（ＮＤ ＭＨＥ０.２％）：１週間の予備飼育後、ＮＤに０.２％のＭＨＥを含有したものを自由摂取させた。飲料水として、水を自由摂取させた。
Ａ２群（ＮＤ ＭＨＥ１％）：１週間の予備飼育後、ＮＤに１％のＭＨＥを含有したものを自由摂取させた。飲料水として、水を自由摂取させた。
Ａ３群（ＮＤ ＭＨＥ５％）：１週間の予備飼育後、ＮＤに５％のＭＨＥを含有したものを自由摂取させた。飲料水として、水を自由摂取させた。
Ｂ１群（ＨＦＤ ＭＨＥ０.２％）：１週間の予備飼育後、ＨＦＤに０.２％のＭＨＥを含有したものを自由摂取させた。飲料水として、水を自由摂取させた。
Ｂ２群（ＨＦＤ ＭＨＥ１％）：１週間の予備飼育後、ＨＦＤに１％のＭＨＥを含有したものを自由摂取させた。飲料水として、水を自由摂取させた。
Ｂ３群（ＨＦＤ ＭＨＥ５％）：１週間の予備飼育後、ＨＦＤに５％のＭＨＥを含有したものを自由摂取させた。飲料水として、水を自由摂取させた。
上記Ｃ１群、Ａ１群〜Ａ３群については一群当り４匹のラットを、Ｃ２群、Ｂ１群〜Ｂ３群については一群当り６匹のラットをそれぞれ用いた。
【００１４】
上記８群のいずれについても、３ヶ月間の飼育を行った後、一日あたり体重あたりの食餌摂取量（Food Intake mean(g/BW/day)）、体重量（Body Weight(g)）、体重あたりの腎臓周囲白色脂肪細胞の割合（WATr/BW(%)）、体重あたりの精巣周囲白色脂肪細胞の割合（WATt/BW(%)）、体重あたりの褐色脂肪細胞の割合（BAT/BW(%)）、及び体重あたりのヒラメ筋の割合（Sol.M./BW(%)）を計測した。
また、血中マーカーとして、血中GOT値（Serum GOT Levels（IU/L））、血中GPT値（Serum GPT Levels（IU/L））、総コレステロール値（Serum T-CHO Levels（mg/dL））、中性脂肪値（Serum TG Levels(mg/dL））、遊離脂肪酸（Serum FFA Levels(uEq/L)）、低密度リポタンパク質コレステロール（Serum LDL-C Levels(mg/dL)）、高密度リポタンパク質コレステロール（Serum HDL-C Levels(mg/dL)）、グルコース（Serum Glucose Levels(mg/dL））、インスリン（Serum Insulin Levels(gm/mL））、及びアディポネクチン（Serum Adiponectin Levels(ng/mL)）を測定した。
【００１５】
結果を図１〜図１６に示した。図中のデータについては、平均値±標準誤差で示した。表中の記号ａ）〜ｃ）は、Ｃ１群（ＮＤ，Ｈ２Ｏ）またはＣ２群（ＨＦＤ，Ｈ２Ｏ）との間で有意差（ｐ＜０.０５）が認められたことを意味している。
図２に示すように、ＭＨＥを投与することにより、Ｃ１群及びＣ２群に比べると体重が減少することが示唆され、特にＢ３群では有意な体重減少が認められた。図３及び図４に示すように、ＷＡＴｒ及びＷＡＴｔは、ＭＨＥを投与することにより、Ｃ１群及びＣ２群に比べると減少することが分かった。図５に示すように、ＢＡＴは、ＭＨＥを投与することにより、増加することが分かった。また、図６に示すように、ＭＨＥの投与によって、ヒラメ筋の重量は影響がないか、増加傾向があることが分かった。
【００１６】
脂肪細胞は、細胞質内に脂肪滴を有する細胞であり、単胞性脂肪細胞（白色脂肪細胞：ＷＡＴｒ、ＷＡＴｔ）と多胞性脂肪細胞（褐色脂肪細胞：ＢＡＴ）とに分類される。白色脂肪細胞は、大型の脂肪滴が存在し、核や細胞小器官は辺縁に圧迫されている貯蔵型の細胞であり、肥満を解消するためには減少することが好ましい。一方、褐色脂肪細胞は、小型あるいは中型の脂肪滴が多数存在し、細胞小器官が発達している代謝型の細胞であり、溜め込んだ脂肪を燃やしエネルギーに変える働きをする。このため、褐色脂肪細胞が増加すると、代謝系は肥満を解消する方向に向かう。
ＭＨＥは、白色脂肪細胞を減少させ、褐色脂肪細胞を増加させることから、肥満に対して非常に有効な効果があることが分かった。また、このときヒラメ筋の重量には影響がないか、増加傾向があることから、筋重量を減少させて代謝量を減少させるという悪影響は認められなかった。特に、Ｂ３群では、Ｃ２群に対して、有意な増加が認められたことから、褐色脂肪細胞と筋重量を増加させることにより、基礎代謝量を増加させ、白色脂肪細胞を減少させるという非常に理想的な抗肥満効果を示した。
【００１７】
図７及び図８に示すように、ＭＨＥを投与することにより、血中ＧＯＴ及びＧＰＴは、減少することが分かった。特に、Ａ２，Ａ３，Ｂ２，Ｂ３群については、Ｃ１，Ｃ２群との間で有意に減少することが分かった。幾つかの抗肥満剤については、肝障害によって血中ＧＯＴ及びＧＰＴが増加することが知られている。ＭＨＥでは、そのような障害は認められず、かえって肝保護機能があることが分かった。
図９〜図１３に示すように、血中脂肪を示すパラメータ（T-CHO、TG、FFA、LDL-C、HDL-C）については、ＭＨＥを投与することにより、いずれも抗肥満に有効な変化（すなわち、T-CHO、TG、FFA、LDL-Cでは減少させ、HDL-Cでは増加させる）を示すことが分かった。いくつかの投与群については、Ｃ１群，Ｃ２群との間で有意に減少または増加した。
【００１８】
図１４〜図１６に示すように、ＭＨＥは、血中グルコース値に対しては、影響を与えないか、やや減少させることが分かった。また、Ｂ１群〜Ｂ３群では、血中インスリン値はＣ２群に対して有意に減少し、血中アディポネクチン値はＣ２群に対して有意に増加した。これらのことからＭＨＥは、通常食の場合には血中グルコース値及びインスリン濃度には大きな影響を与えず、高脂肪食によって血中グルコース値が増大したとしても、少量のインスリンで効果的に反応するような体質（インスリン抵抗性の減少）に変化させることが分かった。
【００１９】
＜実施例３＞ 抗肥満剤１（ＦＣＧｒ）、抗肥満剤２（ＦＣＧｆ）、及び抗肥満剤３（ＭＨＥ）の効果確認試験
４週齢オスＳＤラットを用いて、ＦＣＧｒ、ＦＣＧｆ、及びＭＨＥの効果確認試験を行った。下記いずれの群についても一群当り４匹のラットを用いた。
Ｃ群（陽性コントロール：ＨＦＤ Ｈ２Ｏ）：１週間の予備飼育後、３５％ラードを含む高脂肪食（ＨＦＤ）を与えた。飲料水として、水（Ｈ２Ｏ）を自由摂取させた。
Ｄ１群（ＨＦＤ ＦＣＧｒ５％）：１週間の予備飼育後、ＨＦＤに５％のＦＣＧｒを含有したものを自由摂取させた。飲料水として、水を自由摂取させた。
Ｄ２群（ＨＦＤ ＦＣＧｆ５％）：１週間の予備飼育後、ＨＦＤに５％のＦＣＧｆを含有したものを自由摂取させた。飲料水として、水を自由摂取させた。
Ｄ３群（ＨＦＤ ＭＨＥ５％）：１週間の予備飼育後、ＨＦＤに５％のＭＨＥを含有したものを自由摂取させた。飲料水として、水を自由摂取させた。
【００２０】
上記４群のいずれについても、４週間の飼育を行った後、一日あたり一匹あたりの食餌摂取量（Food Intake mean(g/rat/d)）、一日あたり一匹あたりの飲水量（Water Intake mean(mL/rat/d)）、体重量（Body Weight(g)）、体重あたりの腎臓周囲白色脂肪細胞の割合（WATr/BW(%)）、体重あたりの精巣周囲白色脂肪細胞の割合（WATt/BW(%)）、及び体重あたりの褐色脂肪細胞の割合（BAT/BW(%)）を計測した。
【００２１】
結果を図１７〜図２２に示した。図中のデータについては、平均値±標準誤差で示した。表中の記号ａ）は、Ｃ群（ＨＦＤ，Ｈ２Ｏ）との間で有意差（ｐ＜０.０５）が認められたことを意味している。
図１７に示すように、ＭＨＥを投与したＤ３群では、摂食量がＣ群に比べて有意に減少した。図１８に示すように、ＦＣＧｒ、ＦＣＧｆ、またはＭＨＥを投与したＤ１群〜Ｄ３群では、飲水量がＣ群に比べて有意に減少した。また、図１９に示すように、Ｄ１群〜Ｄ３群では、Ｃ群に比べて有意に体重が減少した。
これらのデータのみを見ると、摂取量及び飲水量の減少が、体重減少に結びついているように思われる。しかしながら、図１は３ヶ月間の投与実験の結果で、図１７は４週間の投与実験の結果である。このため、投与４週間では摂食抑制効果が見られたが、３ヶ月の長期投与によって、そのような摂食抑制効果は消失することが分かった。また、図２０及び図２１に示すように、白色脂肪細胞重量は、Ｄ１群〜Ｄ３群ではＣ群に比べて有意に少なく、約４０％〜６０％の減少を示した。一方、図２２に示すように、褐色脂肪細胞は、Ｄ１群とＤ３群では、Ｃ群に比べて有意には減少しておらず、ほぼ同量程度と考えられる。また、Ｄ２群はＣ群に比べて有意に褐色脂肪細胞が減少したが、その程度は２５％程度であり、白色脂肪細胞に見られるほどの減少ではなかった。実施例２では、ＭＨＥには、褐色脂肪細胞と筋重量の増加によって、基礎代謝量を増加させ、白色脂肪細胞を減少させるという抗肥満効果を示すことが分かっている。本実施例では、試験期間が４週間と実施例２の３ヶ月（１２週間）に比べて短いこと、及びパラメータ数が少ないことから考えると、本実施例の抗肥満剤についても、実施例２の結果と同様に、褐色脂肪細胞と筋重量を増加させることにより、基礎代謝量を増加させ、白色脂肪細胞を減少させるという理想的な抗肥満効果を示すものと考えられた。
【００２２】
＜実施例４＞ 抗肥満剤２（ＦＣＧｆ）及び抗肥満剤３（ＭＨＥ）の効果と、防風通聖散（ＢＯＦＵ）の効果の比較確認試験
４週齢オスＳＤラットを用いて、ＦＣＧｆ、ＭＨＥ、及びＢＯＦＵの効果確認試験を行った。下記いずれの群についても一群当り８匹のラットを用いた。
Ｃ１群（コントロール：ＨＦＤ Ｃｏｎｔ．）：１週間の予備飼育後、３５％ラードを含む高脂肪食（ＨＦＤ）を与えた。飲料水として、水（Ｈ２Ｏ）を自由摂取させた。
Ｅ１群（ＨＦＤ ＦＣＧｆ）：１週間の予備飼育後、ＨＦＤに５％のＦＣＧｆを含有したものを自由摂取させた。飲料水として、水を自由摂取させた。
Ｅ２群（ＨＦＤ ＭＨＥ）：１週間の予備飼育後、ＨＦＤに５％のＭＨＥを含有したものを自由摂取させた。飲料水として、水を自由摂取させた。
Ｃ２群（ＨＦＤ ＢＯＦＵ）：１週間の予備飼育語、ＨＦＤに５％のＢＯＦＵを含有したものを自由摂取させた。飲料水として、水を自由摂取させた。
【００２３】
上記４群のいずれについても、４週間の飼育を行った後、一日あたり一匹あたりの食餌摂取量（Food intake (g/rat/day)）、一日あたり一匹あたりの飲水量（Water intake (mL/rat/day)）、体重（Body weight(g)）、体重あたりの腎臓周囲白色脂肪細胞の割合（WATr/BW(%)）、体重あたりの精巣周囲白色脂肪細胞の割合（WATt/BW(%)）、体重あたりの褐色脂肪細胞の割合（BAT/BW(%)）、体重あたりのヒラメ筋の割合（Sol.M/BW(%)）、及び収縮期血圧（SBP）を計測した。
【００２４】
結果を図２３〜図３１に示した。図中のデータについては、平均値±標準誤差で示した。表中の記号ａ）は、Ｃ１群（ＨＦＤ Ｃｏｎｔ．）との間で有意差（ｐ＜０.０５）が認められたことを意味している。
図２３に示すように、ＭＨＥを投与したＥ２群では、第１週目〜第３週目には摂食量がＣ１群に比べて有意に増加したものの、第４週目にはＣ１群に比べて有意に減少した。また、同様にＥ１群及びＣ２群においても、第４週目にはＣ１群に比べて有意に減少した。
図２４に示すように、ＦＣＧｒを投与したＥ１群では、第１週目〜第３週目には摂水量がＣ１群に比べて有意に減少したものの、第４週目にはＣ１群との差違は見られなかった。
図２５及び図２６に示すように、Ｅ１群、Ｅ２群及びＣ２群では、第１週目〜第４週目の時点において、Ｃ１群に比べて有意に体重が減少した。この結果は、実施例３の結果と同様であった。
【００２５】
図２７及び図２８に示すように、白色脂肪細胞重量は、Ｅ１群、Ｅ２群及びＣ２群では、Ｃ１群に比べて有意に少なく、約４０％〜６０％の減少を示した。一方、図２９に示すように、褐色脂肪細胞は、Ｅ１群はＣ１群に比べて有意に減少したものの、Ｅ２群とＣ２群では減少しておらず、ほぼ同量程度と考えられる。但し、Ｅ１群の減少の程度は、約２５％程度であり、白色脂肪細胞に見られるほどの減少ではなかった。
また、図３０に示すように、ヒラメ筋重量は、Ｅ１群、Ｅ２群及びＣ２群のいずれも、Ｃ１群とは変化が認められなかった。これらの結果は、実施例３の結果と同様であった。
なお、図３１に示すように、収縮期血圧は、Ｅ１群、Ｅ２群及びＣ２群のいずれも、Ｃ１群とは変化が認められなかった。このことから、本実施形態の抗肥満剤は、循環器に対して、悪影響を及ぼさない安全性の高いものであることが分かった。
こうして、本実施例の抗肥満剤についても、実施例２の結果と同様に、褐色脂肪細胞と筋重量を増加させることにより、基礎代謝量を増加させ、白色脂肪細胞を減少させるという理想的な抗肥満効果を示すものと考えられた。
また特に、ＭＨＥと防風通聖散とは、抗肥満効果については、ほぼ同等のパラメータを有していることが分かった。
【００２６】
＜実施例５＞ 製剤例
次に、本実施形態の抗肥満剤を提供する際の製剤例について説明する。
錠剤として、５０ｍｇの抗肥満剤１〜３のいずれか一つと、１７８ｍｇの乳糖と、３０ｍｇのコーンスターチと、３０ｍｇの結晶セルロースと、３ｍｇのショ糖脂肪酸エステルとを良く混合し、従来周知の打錠装置（例えば、菊水製作所製ＬＩＢＲＡ２）を用いることにより、１個が３００ｍｇのものを製造した。
顆粒剤として、３００ｍｇの抗肥満剤１〜３のいずれか一つと、２１６ｍｇの乳糖と、６０ｍｇの結晶セルロースと、６ｍｇのショ糖脂肪酸エステルとを良く混合し、従来周知の乾式造粒機（例えば、フロイント産業社製ＴＦ２０８）を用いることにより製造した。この顆粒剤を一包あたり６００ｍｇとして、一回分の投与顆粒剤とした。
散剤として、３００ｍｇの抗肥満剤１〜３のいずれか一つと、１８０ｍｇのコーンスターチと、１２０ｍｇの乳糖とを良く混合することにより製造した。この散剤を一包あたり６００ｍｇとして、一回分の投与散剤とした。
液剤として、６００ｍｇの抗肥満剤１〜３のいずれか一つと、１０００ｍｇのグリセリンと、１００ｍｇのＤ−ソルビトールと、５００ｍｇのクエン酸と、３０ｍｇの安息香酸ナトリウムとを良く混合し、全量が１００ｍＬになるよう精製水を加えることにより製造した。この液剤を一瓶あたり１００ｍＬとして、一回分の投与液剤とした。
【００２７】
このように本実施形態によれば、３種類（レンギョウ葉、シトラス、カンゾウ、またはレンギョウ葉、シトラス、サンシシ）または４種類（レンギョウ葉、シトラス、カンゾウ、サンシシ）のエキスを含有した抗肥満剤を提供できた。これらの抗肥満剤は、レンギョウ葉と、シトラスと、カンゾウ又はサンシシのうちの少なくとも一方のエキスによって構成されているので、製造・提供が容易となる。また、本実施形態の抗肥満剤は、褐色脂肪細胞と筋重量を増加させることにより、基礎代謝量を増加させ、白色脂肪細胞を減少させるという理想的な抗肥満効果を示すことが分かった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗肥満剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年になって、肥満を病因の一つとする疾患（例えば、心疾患、糖尿病など）が、多くの死因に関与していると言われている。これらの疾患は、生活習慣に関連するものが多いため生活習慣病と呼ばれ、この生活習慣病に対する意識が高まっている。生活習慣病とは、食習慣・運動習慣・休養・喫煙・飲酒等の生活習慣が、その発症・進行に関与する疾患群と定義されており、２型糖尿病、肥満、高脂血症（家族性のものを除く）、循環器病（先天性のものを除く）、高血圧症などが知られている。また、個人に対して、複数の危険因子（耐糖能異常、高血圧症、肥満、脂質代謝異常など）が重なり、致死的な心血管疾患を発症するメタボリックシンドロームも注目されている。
日本においてもライフスタイルの欧米化に伴い、７００万人以上の糖尿病患者を含め、高血圧症・高脂血症などの生活習慣病の患者数が１０００万人〜２０００万人にも上ると言われている。このように肥満は、深刻な社会問題の一つとなっており、肥満対策は日本のみならず世界的な課題となっている。
【０００３】
一方、漢方薬は、中国では２０００年以上に渡り汎用されている多成分系の薬剤である。漢方薬には、西洋薬には認め難い生体の自然治癒力を高めるという作用を有するものが多いものの、漢方薬の使用は経験に基づくものが多く、作用メカニズムが十分に明らかにされていないものがある。漢方薬について、抗肥満効果を持つものの一つに防風通聖散（ボウフウツウショウサン）がある。防風通聖散は、体の熱をさまし、病因を発散させるような働きがあり、体の水分循環を改善する作用があるので、肥満症、便秘、尿量減少、むくみ、のぼせ、肩こりなどに用いられている（特許文献１、２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００７−２７７１２８号公報
【特許文献２】特開２００５−１７９３１６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、上記した事情に鑑みてなされたものであり、その目的は、新たな成分であるレンギョウ葉エキスと少数の成分を組み合わせることにより、抗肥満効果が得られるものを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、鋭意検討の結果、新規成分であるレンギョウ葉エキスの効果を確認するために、シトラスエキス、カンゾウエキス、サンシシエキス等と組み合わせることにより、抗肥満効果を奏することを見出し、基本的には本発明を完成するに至った。
こうして、上記目的を達成するための発明に係る抗肥満剤は、レンギョウ葉エキスと、シトラスエキスと、カンゾウエキス及びサンシシエキスからなる群から選択される少なくとも１つのエキスとを含むことを特徴とする。
上記発明においては、カンゾウエキスとサンシシエキスとの両者を含むことが好ましい。
また、抗肥満剤が、錠剤、顆粒剤、粉末剤、液剤のうちのいずれか一つであることが好ましい。
「レンギョウ葉エキス」とは、レンギョウ葉から抽出されたものを意味する。レンギョウ葉エキスの抽出方法については、必ずしも問われないが、例えば通常の漢方生薬を得る方法を用いることができる。レンギョウ葉エキスの形態は問われず、例えば粉末、顆粒、粒状、液体などが含まれる。レンギョウとは、中国原産のモクセイ科落葉低木（高さは約２メートル程度）である。古くから観賞用に栽培されており、枝は長く伸びて先端はやや垂れる。果実は、漢方生薬の連翹として用いられ、消炎・利尿・排膿・解毒などの効果がある。レンギョウ葉とは、レンギョウの葉を意味する。本発明では、漢方に用いられるレンギョウ果実ではなく、レンギョウ葉を用いる。
【０００７】
「シトラスエキス」とは、シトラスから抽出されたものを意味する。シトラスエキスの抽出方法については、必ずしも問われないが、例えば通常の漢方生薬を得る方法を用いることができる。シトラスエキスの形態は問われず、例えば粉末、顆粒、粒状、液体などが含まれる。シトラスとは、かんきつ類を意味し、ミカン類の常緑樹、特に果樹・果実の総称のことを言う。分類学上は、ミカン属・キンカン属・カラタチ属に分けられる。
「カンゾウエキス」とは、カンゾウから抽出されたものを意味する。カンゾウエキスの抽出方法については、必ずしも問われないが、例えば通常の漢方生薬を得る方法を用いることができる。カンゾウエキスの形態は問われず、例えば粉末、顆粒、粒状、液体などが含まれる。カンゾウとは、甘草を意味し、中国北部に自生するマメ科の多年草である。高さ約1メートルで全体粘質であり、羽状複葉をもち、根は赤褐色で甘根・甘草と呼び、特殊の甘味をもつ。漢方生薬として鎮痛・鎮咳剤に使用される。
【０００８】
「サンシシエキス」とは、クチナシから抽出されたものを意味する。サンシシエキスの抽出方法については、必ずしも問われないが、例えば通常の漢方生薬を得る方法を用いることができる。サンシシエキスの形態は問われず、例えば粉末、顆粒、粒状、液体などが含まれる。クチナシとは、梔子・巵子・山梔子などとも記載されるアカネ科の常緑低木（高さ１〜３メートル）である。葉は対生し革質で光沢があり、夏、白色の六弁花を開き、芳香が強い。果実は熟すと紅黄色となり、これから採った黄色色素は古くから染料として使用され、乾燥した果実は漢方生薬の山梔子（さんしし）として用いられ、鎮静・止血・消炎・利尿・解熱などの効果がある。
なお、本抗肥満剤については、各エキスをそれぞれ得た後に混合することもできるし、各成分を混合した後にエキスを得ることもできる。また、各エキスを錠剤等の形状とし、個別に形成したものを一時に摂取可能としたものも含まれる。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、３種類または４種類のエキスを含有した抗肥満剤が提供される。この抗肥満剤は、全て食品としても扱うことができるので、医薬品としてだけでなく、健康食品等としても提供できる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】３ヶ月のＭＨＥ摂取による摂取量への影響を調べたグラフである。グラフの左より、Ｃ１群（陰性コントロール：ＮＤ Ｈ２Ｏ）、Ａ１群（ＮＤ ＭＨＥ０.２％）、Ａ２群（ＮＤ ＭＨＥ１％）、Ａ３群（ＮＤ ＭＨＥ５％）、Ｃ２群（陽性コントロール：ＨＦＤ Ｈ２Ｏ）、Ｂ１群（ＨＦＤ ＭＨＥ０.２％）、Ｂ２群（ＨＦＤ ＭＨＥ１％）、及びＢ３群（ＨＦＤ ＭＨＥ５％）のデータを示す（図２〜図１６においても同じ）。
【図２】３ヶ月のＭＨＥ摂取による体重への影響を調べたグラフである。
【図３】３ヶ月のＭＨＥ摂取による腎臓周囲の白色脂肪細胞（ＷＡＴｒ）重量への影響を調べたグラフである。
【図４】３ヶ月のＭＨＥ摂取による精巣周囲の白色脂肪細胞（ＷＡＴｔ）重量への影響を調べたグラフである。
【図５】３ヶ月のＭＨＥ摂取による褐色脂肪細胞（ＢＡＴ）重量への影響を調べたグラフである。
【図６】３ヶ月のＭＨＥ摂取によるヒラメ筋（Ｓｏｌ．Ｍ．）重量への影響を調べたグラフである。
【図７】３ヶ月のＭＨＥ摂取による血中ＧＯＴ値への影響を調べたグラフである。
【図８】３ヶ月のＭＨＥ摂取による血中ＧＰＴ値への影響を調べたグラフである。
【図９】３ヶ月のＭＨＥ摂取による血中総コレステロール値への影響を調べたグラフである。
【図１０】３ヶ月のＭＨＥ摂取による血中中性脂肪値への影響を調べたグラフである。
【図１１】３ヶ月のＭＨＥ摂取による血中遊離脂肪酸値への影響を調べたグラフである。
【図１２】３ヶ月のＭＨＥ摂取による血中ＬＤＬコレステロール値への影響を調べたグラフである。
【図１３】３ヶ月のＭＨＥ摂取による血中ＨＤＬコレステロール値への影響を調べたグラフである。
【図１４】３ヶ月のＭＨＥ摂取による血中グルコース値への影響を調べたグラフである。
【図１５】３ヶ月のＭＨＥ摂取による血中インスリン値への影響を調べたグラフである。
【図１６】３ヶ月のＭＨＥ摂取による血中アディポネクチン値への影響を調べたグラフである。
【図１７】４週間の抗肥満剤摂取による摂取量への影響を調べたグラフである。グラフの左側はＣ群（陽性コントロール：ＨＦＤ Ｈ２Ｏ）、右側はＤ３群（ＨＦＤ ＭＨＥ５％）のデータを示す。
【図１８】４週間の抗肥満剤摂取による飲水量への影響を調べたグラフである。グラフの左より、Ｃ群（陽性コントロール：ＨＦＤ Ｈ２Ｏ）、Ｄ１群（ＨＦＤ ＦＣＧｒ５％）、Ｄ２群（ＨＦＤ ＦＣＧｆ５％）、及びＤ３群（ＨＦＤ ＭＨＥ５％）のデータを示す（図１９〜図２２においても同じ）。
【図１９】４週間の抗肥満剤摂取による体重への影響を調べたグラフである。
【図２０】４週間の抗肥満剤摂取による腎臓周囲の白色脂肪細胞（ＷＡＴｒ）重量への影響を調べたグラフである。
【図２１】４週間の抗肥満剤摂取による精巣周囲の白色脂肪細胞（ＷＡＴｔ）重量への影響を調べたグラフである。
【図２２】４週間の抗肥満剤摂取による褐色脂肪細胞（ＢＡＴ）重量への影響を調べたグラフである。
【図２３】４週間の抗肥満剤摂取による摂取量への影響を継時的に調べたグラフである。グラフ中、「ＨＦＤ Ｃｏｎｔ．」はＣ１群（コントロール）、「ＨＦＤＦＣＧｆ」はＥ１群、「ＨＦＤ ＭＨＥ」はＥ２群、「ＨＦＤ ＢＯＦＵ」はＣ２群のデータをそれぞれ示す（図２４〜図３１においても同じ）。なお、各群の詳細については、＜実施例４＞に記載した。
【図２４】４週間の抗肥満剤摂取による摂水量への影響を継時的に調べたグラフである。
【図２５】４週間の抗肥満剤摂取による体重への影響を継時的に調べたグラフである。
【図２６】４週間の抗肥満剤摂取による体重への影響を調べたグラフである。
【図２７】４週間の抗肥満剤摂取による腎臓周囲の白色脂肪細胞（ＷＡＴｒ）重量への影響を調べたグラフである。
【図２８】４週間の抗肥満剤摂取による精巣周囲の白色脂肪細胞（ＷＡＴｔ）重量への影響を調べたグラフである。
【図２９】４週間の抗肥満剤摂取による褐色脂肪細胞（ＢＡＴ）重量への影響を調べたグラフである。
【図３０】４週間の抗肥満剤摂取によるヒラメ筋（Ｓｏｌ.Ｍ.）重量への影響を調べたグラフである。
【図３１】４週間の抗肥満剤摂取による収縮期血圧（ＳＢＰ）への影響を調べたグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
次に、本発明の実施形態について、図表を参照しつつ説明するが、本発明の技術的範囲は、これらの実施形態によって限定されるものではなく、発明の要旨を変更することなく様々な形態で実施することができる。また、本発明の技術的範囲は、均等の範囲にまで及ぶものである。
【００１２】
＜実施例１＞ 抗肥満剤の調製
抗肥満剤の調製には、（Ａ）レンギョウ葉エキス（タマ生化学株式会社製レンギョウ葉エキス）、（Ｂ）シトラスエキス（アルプス薬品工業株式会社製シトラスアウランティウム抽出物）、（Ｃ）カンゾウエキス（三國株式会社製カンゾウ水製エキス）、及び（Ｄ）サンシシエキス（アルプス薬品工業株式会社製サンシシ乾燥エキス）を用いた。上記（Ａ）〜（Ｄ）のエキスは、全て粉末剤であった。抗肥満剤として、下記３種類のものを調製した。
抗肥満剤１として、質量比が（Ａ）：（Ｂ）：（Ｃ）＝３：３：５のものを調製した。
抗肥満剤２として、質量比が（Ａ）：（Ｂ）：（Ｄ）＝１：１：１のものを調製した。
抗肥満剤３として、質量比が（Ａ）：（Ｂ）：（Ｃ）：（Ｄ）＝３：３：５：３のものを調製した。
本明細書中において、抗肥満剤１を「ＦＣＧｒ」と、抗肥満剤２を「ＦＣＧｆ」と、抗肥満剤３を「ＭＨＥ」と記載することがある。
【００１３】
＜実施例２＞ 抗肥満剤３（ＭＨＥ）の効果確認試験
４週齢オスＳＤラットを下記８群に分けて、ＭＨＥの効果確認試験を行った。
Ｃ１群（陰性コントロール：ＮＤ Ｈ２Ｏ）：１週間の予備飼育後、５％ラードを含む通常食（ＮＤ）を自由摂取させた。飲料水として、水（Ｈ２Ｏ）を自由摂取させた。
Ｃ２群（陽性コントロール：ＨＦＤ Ｈ２Ｏ）：１週間の予備飼育後、３５％ラードを含む高脂肪食（ＨＦＤ）を自由摂取させた。飲料水として、水（Ｈ２Ｏ）を自由摂取させた。
Ａ１群（ＮＤ ＭＨＥ０.２％）：１週間の予備飼育後、ＮＤに０.２％のＭＨＥを含有したものを自由摂取させた。飲料水として、水を自由摂取させた。
Ａ２群（ＮＤ ＭＨＥ１％）：１週間の予備飼育後、ＮＤに１％のＭＨＥを含有したものを自由摂取させた。飲料水として、水を自由摂取させた。
Ａ３群（ＮＤ ＭＨＥ５％）：１週間の予備飼育後、ＮＤに５％のＭＨＥを含有したものを自由摂取させた。飲料水として、水を自由摂取させた。
Ｂ１群（ＨＦＤ ＭＨＥ０.２％）：１週間の予備飼育後、ＨＦＤに０.２％のＭＨＥを含有したものを自由摂取させた。飲料水として、水を自由摂取させた。
Ｂ２群（ＨＦＤ ＭＨＥ１％）：１週間の予備飼育後、ＨＦＤに１％のＭＨＥを含有したものを自由摂取させた。飲料水として、水を自由摂取させた。
Ｂ３群（ＨＦＤ ＭＨＥ５％）：１週間の予備飼育後、ＨＦＤに５％のＭＨＥを含有したものを自由摂取させた。飲料水として、水を自由摂取させた。
上記Ｃ１群、Ａ１群〜Ａ３群については一群当り４匹のラットを、Ｃ２群、Ｂ１群〜Ｂ３群については一群当り６匹のラットをそれぞれ用いた。
【００１４】
上記８群のいずれについても、３ヶ月間の飼育を行った後、一日あたり体重あたりの食餌摂取量（Food Intake mean(g/BW/day)）、体重量（Body Weight(g)）、体重あたりの腎臓周囲白色脂肪細胞の割合（WATr/BW(%)）、体重あたりの精巣周囲白色脂肪細胞の割合（WATt/BW(%)）、体重あたりの褐色脂肪細胞の割合（BAT/BW(%)）、及び体重あたりのヒラメ筋の割合（Sol.M./BW(%)）を計測した。
また、血中マーカーとして、血中GOT値（Serum GOT Levels（IU/L））、血中GPT値（Serum GPT Levels（IU/L））、総コレステロール値（Serum T-CHO Levels（mg/dL））、中性脂肪値（Serum TG Levels(mg/dL））、遊離脂肪酸（Serum FFA Levels(uEq/L)）、低密度リポタンパク質コレステロール（Serum LDL-C Levels(mg/dL)）、高密度リポタンパク質コレステロール（Serum HDL-C Levels(mg/dL)）、グルコース（Serum Glucose Levels(mg/dL））、インスリン（Serum Insulin Levels(gm/mL））、及びアディポネクチン（Serum Adiponectin Levels(ng/mL)）を測定した。
【００１５】
結果を図１〜図１６に示した。図中のデータについては、平均値±標準誤差で示した。表中の記号ａ）〜ｃ）は、Ｃ１群（ＮＤ，Ｈ２Ｏ）またはＣ２群（ＨＦＤ，Ｈ２Ｏ）との間で有意差（ｐ＜０.０５）が認められたことを意味している。
図２に示すように、ＭＨＥを投与することにより、Ｃ１群及びＣ２群に比べると体重が減少することが示唆され、特にＢ３群では有意な体重減少が認められた。図３及び図４に示すように、ＷＡＴｒ及びＷＡＴｔは、ＭＨＥを投与することにより、Ｃ１群及びＣ２群に比べると減少することが分かった。図５に示すように、ＢＡＴは、ＭＨＥを投与することにより、増加することが分かった。また、図６に示すように、ＭＨＥの投与によって、ヒラメ筋の重量は影響がないか、増加傾向があることが分かった。
【００１６】
脂肪細胞は、細胞質内に脂肪滴を有する細胞であり、単胞性脂肪細胞（白色脂肪細胞：ＷＡＴｒ、ＷＡＴｔ）と多胞性脂肪細胞（褐色脂肪細胞：ＢＡＴ）とに分類される。白色脂肪細胞は、大型の脂肪滴が存在し、核や細胞小器官は辺縁に圧迫されている貯蔵型の細胞であり、肥満を解消するためには減少することが好ましい。一方、褐色脂肪細胞は、小型あるいは中型の脂肪滴が多数存在し、細胞小器官が発達している代謝型の細胞であり、溜め込んだ脂肪を燃やしエネルギーに変える働きをする。このため、褐色脂肪細胞が増加すると、代謝系は肥満を解消する方向に向かう。
ＭＨＥは、白色脂肪細胞を減少させ、褐色脂肪細胞を増加させることから、肥満に対して非常に有効な効果があることが分かった。また、このときヒラメ筋の重量には影響がないか、増加傾向があることから、筋重量を減少させて代謝量を減少させるという悪影響は認められなかった。特に、Ｂ３群では、Ｃ２群に対して、有意な増加が認められたことから、褐色脂肪細胞と筋重量を増加させることにより、基礎代謝量を増加させ、白色脂肪細胞を減少させるという非常に理想的な抗肥満効果を示した。
【００１７】
図７及び図８に示すように、ＭＨＥを投与することにより、血中ＧＯＴ及びＧＰＴは、減少することが分かった。特に、Ａ２，Ａ３，Ｂ２，Ｂ３群については、Ｃ１，Ｃ２群との間で有意に減少することが分かった。幾つかの抗肥満剤については、肝障害によって血中ＧＯＴ及びＧＰＴが増加することが知られている。ＭＨＥでは、そのような障害は認められず、かえって肝保護機能があることが分かった。
図９〜図１３に示すように、血中脂肪を示すパラメータ（T-CHO、TG、FFA、LDL-C、HDL-C）については、ＭＨＥを投与することにより、いずれも抗肥満に有効な変化（すなわち、T-CHO、TG、FFA、LDL-Cでは減少させ、HDL-Cでは増加させる）を示すことが分かった。いくつかの投与群については、Ｃ１群，Ｃ２群との間で有意に減少または増加した。
【００１８】
図１４〜図１６に示すように、ＭＨＥは、血中グルコース値に対しては、影響を与えないか、やや減少させることが分かった。また、Ｂ１群〜Ｂ３群では、血中インスリン値はＣ２群に対して有意に減少し、血中アディポネクチン値はＣ２群に対して有意に増加した。これらのことからＭＨＥは、通常食の場合には血中グルコース値及びインスリン濃度には大きな影響を与えず、高脂肪食によって血中グルコース値が増大したとしても、少量のインスリンで効果的に反応するような体質（インスリン抵抗性の減少）に変化させることが分かった。
【００１９】
＜実施例３＞ 抗肥満剤１（ＦＣＧｒ）、抗肥満剤２（ＦＣＧｆ）、及び抗肥満剤３（ＭＨＥ）の効果確認試験
４週齢オスＳＤラットを用いて、ＦＣＧｒ、ＦＣＧｆ、及びＭＨＥの効果確認試験を行った。下記いずれの群についても一群当り４匹のラットを用いた。
Ｃ群（陽性コントロール：ＨＦＤ Ｈ２Ｏ）：１週間の予備飼育後、３５％ラードを含む高脂肪食（ＨＦＤ）を与えた。飲料水として、水（Ｈ２Ｏ）を自由摂取させた。
Ｄ１群（ＨＦＤ ＦＣＧｒ５％）：１週間の予備飼育後、ＨＦＤに５％のＦＣＧｒを含有したものを自由摂取させた。飲料水として、水を自由摂取させた。
Ｄ２群（ＨＦＤ ＦＣＧｆ５％）：１週間の予備飼育後、ＨＦＤに５％のＦＣＧｆを含有したものを自由摂取させた。飲料水として、水を自由摂取させた。
Ｄ３群（ＨＦＤ ＭＨＥ５％）：１週間の予備飼育後、ＨＦＤに５％のＭＨＥを含有したものを自由摂取させた。飲料水として、水を自由摂取させた。
【００２０】
上記４群のいずれについても、４週間の飼育を行った後、一日あたり一匹あたりの食餌摂取量（Food Intake mean(g/rat/d)）、一日あたり一匹あたりの飲水量（Water Intake mean(mL/rat/d)）、体重量（Body Weight(g)）、体重あたりの腎臓周囲白色脂肪細胞の割合（WATr/BW(%)）、体重あたりの精巣周囲白色脂肪細胞の割合（WATt/BW(%)）、及び体重あたりの褐色脂肪細胞の割合（BAT/BW(%)）を計測した。
【００２１】
結果を図１７〜図２２に示した。図中のデータについては、平均値±標準誤差で示した。表中の記号ａ）は、Ｃ群（ＨＦＤ，Ｈ２Ｏ）との間で有意差（ｐ＜０.０５）が認められたことを意味している。
図１７に示すように、ＭＨＥを投与したＤ３群では、摂食量がＣ群に比べて有意に減少した。図１８に示すように、ＦＣＧｒ、ＦＣＧｆ、またはＭＨＥを投与したＤ１群〜Ｄ３群では、飲水量がＣ群に比べて有意に減少した。また、図１９に示すように、Ｄ１群〜Ｄ３群では、Ｃ群に比べて有意に体重が減少した。
これらのデータのみを見ると、摂取量及び飲水量の減少が、体重減少に結びついているように思われる。しかしながら、図１は３ヶ月間の投与実験の結果で、図１７は４週間の投与実験の結果である。このため、投与４週間では摂食抑制効果が見られたが、３ヶ月の長期投与によって、そのような摂食抑制効果は消失することが分かった。また、図２０及び図２１に示すように、白色脂肪細胞重量は、Ｄ１群〜Ｄ３群ではＣ群に比べて有意に少なく、約４０％〜６０％の減少を示した。一方、図２２に示すように、褐色脂肪細胞は、Ｄ１群とＤ３群では、Ｃ群に比べて有意には減少しておらず、ほぼ同量程度と考えられる。また、Ｄ２群はＣ群に比べて有意に褐色脂肪細胞が減少したが、その程度は２５％程度であり、白色脂肪細胞に見られるほどの減少ではなかった。実施例２では、ＭＨＥには、褐色脂肪細胞と筋重量の増加によって、基礎代謝量を増加させ、白色脂肪細胞を減少させるという抗肥満効果を示すことが分かっている。本実施例では、試験期間が４週間と実施例２の３ヶ月（１２週間）に比べて短いこと、及びパラメータ数が少ないことから考えると、本実施例の抗肥満剤についても、実施例２の結果と同様に、褐色脂肪細胞と筋重量を増加させることにより、基礎代謝量を増加させ、白色脂肪細胞を減少させるという理想的な抗肥満効果を示すものと考えられた。
【００２２】
＜実施例４＞ 抗肥満剤２（ＦＣＧｆ）及び抗肥満剤３（ＭＨＥ）の効果と、防風通聖散（ＢＯＦＵ）の効果の比較確認試験
４週齢オスＳＤラットを用いて、ＦＣＧｆ、ＭＨＥ、及びＢＯＦＵの効果確認試験を行った。下記いずれの群についても一群当り８匹のラットを用いた。
Ｃ１群（コントロール：ＨＦＤ Ｃｏｎｔ．）：１週間の予備飼育後、３５％ラードを含む高脂肪食（ＨＦＤ）を与えた。飲料水として、水（Ｈ２Ｏ）を自由摂取させた。
Ｅ１群（ＨＦＤ ＦＣＧｆ）：１週間の予備飼育後、ＨＦＤに５％のＦＣＧｆを含有したものを自由摂取させた。飲料水として、水を自由摂取させた。
Ｅ２群（ＨＦＤ ＭＨＥ）：１週間の予備飼育後、ＨＦＤに５％のＭＨＥを含有したものを自由摂取させた。飲料水として、水を自由摂取させた。
Ｃ２群（ＨＦＤ ＢＯＦＵ）：１週間の予備飼育語、ＨＦＤに５％のＢＯＦＵを含有したものを自由摂取させた。飲料水として、水を自由摂取させた。
【００２３】
上記４群のいずれについても、４週間の飼育を行った後、一日あたり一匹あたりの食餌摂取量（Food intake (g/rat/day)）、一日あたり一匹あたりの飲水量（Water intake (mL/rat/day)）、体重（Body weight(g)）、体重あたりの腎臓周囲白色脂肪細胞の割合（WATr/BW(%)）、体重あたりの精巣周囲白色脂肪細胞の割合（WATt/BW(%)）、体重あたりの褐色脂肪細胞の割合（BAT/BW(%)）、体重あたりのヒラメ筋の割合（Sol.M/BW(%)）、及び収縮期血圧（SBP）を計測した。
【００２４】
結果を図２３〜図３１に示した。図中のデータについては、平均値±標準誤差で示した。表中の記号ａ）は、Ｃ１群（ＨＦＤ Ｃｏｎｔ．）との間で有意差（ｐ＜０.０５）が認められたことを意味している。
図２３に示すように、ＭＨＥを投与したＥ２群では、第１週目〜第３週目には摂食量がＣ１群に比べて有意に増加したものの、第４週目にはＣ１群に比べて有意に減少した。また、同様にＥ１群及びＣ２群においても、第４週目にはＣ１群に比べて有意に減少した。
図２４に示すように、ＦＣＧｒを投与したＥ１群では、第１週目〜第３週目には摂水量がＣ１群に比べて有意に減少したものの、第４週目にはＣ１群との差違は見られなかった。
図２５及び図２６に示すように、Ｅ１群、Ｅ２群及びＣ２群では、第１週目〜第４週目の時点において、Ｃ１群に比べて有意に体重が減少した。この結果は、実施例３の結果と同様であった。
【００２５】
図２７及び図２８に示すように、白色脂肪細胞重量は、Ｅ１群、Ｅ２群及びＣ２群では、Ｃ１群に比べて有意に少なく、約４０％〜６０％の減少を示した。一方、図２９に示すように、褐色脂肪細胞は、Ｅ１群はＣ１群に比べて有意に減少したものの、Ｅ２群とＣ２群では減少しておらず、ほぼ同量程度と考えられる。但し、Ｅ１群の減少の程度は、約２５％程度であり、白色脂肪細胞に見られるほどの減少ではなかった。
また、図３０に示すように、ヒラメ筋重量は、Ｅ１群、Ｅ２群及びＣ２群のいずれも、Ｃ１群とは変化が認められなかった。これらの結果は、実施例３の結果と同様であった。
なお、図３１に示すように、収縮期血圧は、Ｅ１群、Ｅ２群及びＣ２群のいずれも、Ｃ１群とは変化が認められなかった。このことから、本実施形態の抗肥満剤は、循環器に対して、悪影響を及ぼさない安全性の高いものであることが分かった。
こうして、本実施例の抗肥満剤についても、実施例２の結果と同様に、褐色脂肪細胞と筋重量を増加させることにより、基礎代謝量を増加させ、白色脂肪細胞を減少させるという理想的な抗肥満効果を示すものと考えられた。
また特に、ＭＨＥと防風通聖散とは、抗肥満効果については、ほぼ同等のパラメータを有していることが分かった。
【００２６】
＜実施例５＞ 製剤例
次に、本実施形態の抗肥満剤を提供する際の製剤例について説明する。
錠剤として、５０ｍｇの抗肥満剤１〜３のいずれか一つと、１７８ｍｇの乳糖と、３０ｍｇのコーンスターチと、３０ｍｇの結晶セルロースと、３ｍｇのショ糖脂肪酸エステルとを良く混合し、従来周知の打錠装置（例えば、菊水製作所製ＬＩＢＲＡ２）を用いることにより、１個が３００ｍｇのものを製造した。
顆粒剤として、３００ｍｇの抗肥満剤１〜３のいずれか一つと、２１６ｍｇの乳糖と、６０ｍｇの結晶セルロースと、６ｍｇのショ糖脂肪酸エステルとを良く混合し、従来周知の乾式造粒機（例えば、フロイント産業社製ＴＦ２０８）を用いることにより製造した。この顆粒剤を一包あたり６００ｍｇとして、一回分の投与顆粒剤とした。
散剤として、３００ｍｇの抗肥満剤１〜３のいずれか一つと、１８０ｍｇのコーンスターチと、１２０ｍｇの乳糖とを良く混合することにより製造した。この散剤を一包あたり６００ｍｇとして、一回分の投与散剤とした。
液剤として、６００ｍｇの抗肥満剤１〜３のいずれか一つと、１０００ｍｇのグリセリンと、１００ｍｇのＤ−ソルビトールと、５００ｍｇのクエン酸と、３０ｍｇの安息香酸ナトリウムとを良く混合し、全量が１００ｍＬになるよう精製水を加えることにより製造した。この液剤を一瓶あたり１００ｍＬとして、一回分の投与液剤とした。
【００２７】
このように本実施形態によれば、３種類（レンギョウ葉、シトラス、カンゾウ、またはレンギョウ葉、シトラス、サンシシ）または４種類（レンギョウ葉、シトラス、カンゾウ、サンシシ）のエキスを含有した抗肥満剤を提供できた。これらの抗肥満剤は、レンギョウ葉と、シトラスと、カンゾウ又はサンシシのうちの少なくとも一方のエキスによって構成されているので、製造・提供が容易となる。また、本実施形態の抗肥満剤は、褐色脂肪細胞と筋重量を増加させることにより、基礎代謝量を増加させ、白色脂肪細胞を減少させるという理想的な抗肥満効果を示すことが分かった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
レンギョウ葉エキスと、シトラスエキスと、カンゾウエキス及びサンシシエキスからなる群から選択される少なくとも１つのエキスとを含むことを特徴とする抗肥満剤。
【請求項２】
カンゾウエキスとサンシシエキスとの両者を含むことを特徴とする請求項１に記載の抗肥満剤。
【請求項３】
前記抗肥満剤が、錠剤、顆粒剤、粉末剤、液剤のうちのいずれか一つであることを特徴とする請求項１または２に記載の抗肥満剤。
【請求項１】
レンギョウ葉エキスと、シトラスエキスと、カンゾウエキス及びサンシシエキスからなる群から選択される少なくとも１つのエキスとを含むことを特徴とする抗肥満剤。
【請求項２】
カンゾウエキスとサンシシエキスとの両者を含むことを特徴とする請求項１に記載の抗肥満剤。
【請求項３】
前記抗肥満剤が、錠剤、顆粒剤、粉末剤、液剤のうちのいずれか一つであることを特徴とする請求項１または２に記載の抗肥満剤。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【公開番号】特開２００９−２９２８０５（Ｐ２００９−２９２８０５Ａ）
【公開日】平成２１年１２月１７日（２００９．１２．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２７９０２（Ｐ２００９−２７９０２）
【出願日】平成２１年２月９日（２００９．２．９）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り 平成１９年１１月２７日−１２月１日 日本酸化ストレス学会主催の「機能性食品と健康増進作用に関する国際会議（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｆｏｏｄ Ｆａｃｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｈｅａｌｔｈ Ｐｒｏｍｏｔｉｏｎ）−ＩＣｏＦＦ２００７−」に文書をもって発表
【出願人】（５９４０５４９００）アスゲン製薬株式会社 (3)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年１２月１７日（２００９．１２．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年２月９日（２００９．２．９）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り 平成１９年１１月２７日−１２月１日 日本酸化ストレス学会主催の「機能性食品と健康増進作用に関する国際会議（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｆｏｏｄ Ｆａｃｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｈｅａｌｔｈ Ｐｒｏｍｏｔｉｏｎ）−ＩＣｏＦＦ２００７−」に文書をもって発表
【出願人】（５９４０５４９００）アスゲン製薬株式会社 (3)
【Ｆターム（参考）】
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