抗ＨＩＶ逆転写酵素およびプロテアーゼ阻害剤の組合せ剤
本発明は、ＨＩＶ感染の予防または処置に有用な（ｉ）テノホビルまたはそのフマル酸ジソプロキシル誘導体、（ｉｉ）リトナビル、および（ｉｉｉ）ＴＭＣ１１４を含んでなる抗ＨＩＶ組合せ剤に関する。それはさらにかかる組合せ剤を含む製薬学的製剤に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、逆転写酵素阻害剤および２種のプロテアーゼ阻害剤の抗ＨＩＶ組合せ剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
これまで開発された抗ＨＩＶ薬剤の中には、双方の酵素が共にウイルスの複製に必要なＨＩＶ逆転写（ＲＴ）酵素またはプロテアーゼ酵素を標的とするものがある。ＲＴ阻害剤の例には、ヌクレオシド／ヌクレオチドＲＴ阻害剤（ＮＲＴＩ）および非ヌクレオシドＲＴ阻害剤（ＮＮＲＴＩ）が含まれる。現在、ＨＩＶ感染患者は、３種の薬剤の組合せで通常処置されている。（少なくとも）３種のＮＲＴＩ；１種もしくは２種のプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）と組合せた２種のＮＲＴＩ；またはＮＮＲＴＩと組合せた２種のＮＲＴＩを含む治療方式が広く使用されている。２種またはそれ以上のＰＩがそれらの組合せ中に使用される場合には、ＰＩの１種はしばしば低い治療量以下投与量で投与されるリトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）であり、それは該治療方式中の他のＰＩの排出の効果的な阻害剤として作用し、ウイルスの最大の抑制をもたらしそしてそれにより耐性の出現を低下させる。
【０００３】
臨床試験は、それらの抗ＨＩＶ薬剤の３薬組合せ剤が、疾患の進行および死亡の防止において１種の薬剤単独使用または二薬組合せ剤よりもはるかに効果的であることを示している。かかる薬剤の種々の組合せとの薬剤組合せ剤の多数の研究が、かかる組合せ剤がＨＩＶ感染した人々での疾患進行および死亡を大きく低下させることを確立している。抗ＨＩＶ薬剤の組合せに現在一般的に与えられている名称は、ＨＡＡＲＴ（高度活性抗レトロウイルス治療）である。
【０００４】
抗ＨＩＶ治療に有効なことが発見された特定のヌクレオチド逆転写酵素阻害剤はテノホビル（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ）であり、それはそのプロドラッグであるフマル酸テノホビルジソプロキシル（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ ｄｉｓｏｐｒｏｘｉｌ ｆｕｍａｒａｔｅ）の形態でも使用される。
【０００５】
テノホビルは、レトロウイルスに対する活性を有する現在使用で入手できるアデノシンヌクレオチド類似体である。フマル酸テノホビルジソプロキシル（テノホビルＤＦ）は、静脈内投与の抗ウイルス剤テノホビル（ＰＭＰＡ）の一日一回、経口投与プロドラッグである。抗ウイルス活性のためには、テノホビルＤＦはＡＮＰ類似体に加水分解され次いでリン酸化されて活性二リン酸部分とする必要がある（非特許文献１、非特許文献２）。リンパ球またはマクロファージ内に入った後、プロドラッグは親類似体であるテノホビルに定量的に転換され、そしてモノ−およびジリン酸代謝物にリン酸化される。この薬剤のリン酸化を受け持つ細胞酵素は、アデニル酸キナーゼおよびヌクレオシド二リン酸キナーゼである（非特許文献３、非特許文献４）。いずれもそのリン酸化が細胞周期依存性である他のヌクレオチド類似体、例えばジドブジン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）またはスタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）とは異なり、テノホビルは静止状態でも循環末梢血リンパ球内で効率的にリン酸化される（非特許文献４）。テノホビルは、一次ヒト血液リンパ球およびマクロファージを含む、ＨＩＶを標的とする種々の細胞タイプ内でのＨＩＶ−１複製を阻害できる（非特許文献５、非特許文献６）。二リン酸テノホビルの主要な標的は、逆転写酵素（ＲＴ）である。二リン酸テノホビルは、三リン酸デオキシアデノシンを新生プロウイルスＤＮＡ鎖内に組み込むことに対する競合阻害剤である。二リン酸テノホビルによるＨＩＶ−１ ＲＴの阻害は、約０．９μＭの阻害定数を有し、そして類似体が成長するウイルスＤＮＡ鎖内に組み込まれる場合には、それはさらに鎖が延長することを止めるであろう。テノホビルは、それが細胞ＤＮＡポリメラーゼを阻害するよりもはるかに効果的にウイルスＲＴを阻害する（非特許文献７）。リンパ球およびマクロファージ細胞タイプ（ＭＴ−２、ＣＥＭ、ＡＣＨ８）内の種々のＨＩＶ−１株の複製を５０％阻害するために必要な濃度（ＥＣ５０）は、０．２〜１０μＭの範囲である。抗ウイルス作用は、テノホビルの無毒性投与量で達成される（１００〜１０００の範囲の選択指数）。テノホビルＤＦは、一日一回服用される３００ｍｇ錠剤として現在入手できる。
【０００６】
テノホビルは、他の抗ＨＩＶ薬剤、特には１種もしくはそれ以上のプロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）、アタザナビル（ａｔａｚａｎａｖｉｒ）、リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）およびリトナビル／ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）と組み合わせて現在一般的に使用されている。後者は、シトクロムＰ４５０シクロオキシゲナーゼ酵素の阻害剤であるリトナビルがロピナビルの血漿レベルを上昇させるように一緒に使用された場合に好ましい薬物動態学的プロフィールを有することが発見された２種のプロテアーゼ阻害剤の組合せである。タナカら（非特許文献８）は、その代謝がシトクロムＰ４５０のアイソフォームに依存するらしいいくつかの抗ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を記載している。シューら（非特許文献９）は、リトナビルの薬物動態を、そのシトクロムＰ４５０イソ酵素への作用を含めて記載している。
【０００７】
テノホビルとプロテアーゼ阻害剤との組合せ剤は、通常、改善された抗ＨＩＶ治療効力をもたらすがしかし薬剤間での望ましくない相互作用の可能性がある。例えば、上記のロピナビル／リトナビル組合せ剤中の２種のプロテアーゼ阻害剤の一方であるロピナビルの血漿レベルは、該薬剤がテノホビルと組み合わされた場合には低下することがある。従って、ロピナビル／テノホビル（４００／１００ｍｇ一日二回、１４日間）の併用およびテノホビル（３００ｍｇ、一日一回）を２１人の健康なボランティアで試験した。テノホビルのＡＵＣ、ＣｍａｘおよびＣｍｉｎは、それぞれ３４％、３１％および２９％上昇した。ロピナビルのＡＵＣおよびＣｍａｘは双方共に１５％低下しそしてロピナビルＣｍｉｎには変化がなかった。リトナビルのＡＵＣおよびＣｍａｘはそれぞれ２４％および２８％低下し、リトナビルＣｍｉｎは７％上昇した（非特許文献１０、非特許文献１１）。
【０００８】
同様な作用は、他のプロテアーゼ阻害剤、すなわちアタザナビルでも観察された。リトナビル（１００ｍｇ、一日一回、アタザナビルと併用）とテノホビル（３００ｍｇ、一日一回）との併用が、１０人の男性ＨＩＶ＋対象者で試験された。テノホビルが存在すると、リトナビルＡＵＣ（７０１１から５２１７ｎｇ／ｍｌ・時間へ）、Ｃｍａｘ（８８６から６４２ｎｇ／ｍｌへ）およびＣｍｉｎ（４３から３９ｎｇ／ｍｌへ）の低下があった。アタザナビル濃度もテノホビルの存在で低下した（複数の処置失敗を経験したＨＩＶ感染患者においてテノホビルと組み合わせた場合のアタザナビル／リトナビルの薬物動態学パラメーター：非特許文献１２）。
【０００９】
フマル酸テノホビルジソプロキシル、リトナビルおよびプロテアーゼ阻害剤、例えばアタザナビルまたはサキナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）の組合せの各種のその他の薬物動態学的研究があり、以下に考察する。
【００１０】
フマル酸テノホビルジソプロキシル（３００ｍｇ、一日一回）を伴うアタザナビル／リトナビル（３００／１００ｍｇ、一日一回）の薬物動態が、１０人のＨＩＶ−１感染患者で試験された。フマル酸テノホビルジソプロキシルの追加の後、アタザナビルおよびリトナビルの双方の暴露が低下した。アタザナビルＣｍａｘは、５２３３±３０３３から３４４３±１４１２ｎｇ／ｍｌ（平均±標準偏差）に低下し、ＡＵＣは５３７６１±３５２５５から３９２７６±２３０３４ｎｇ／ｍｌ・時間に低下し、そしてＣｍｉｎは８６２±８３８から５７７±３６７ｎｇ／ｍｌに低下した（非特許文献１３）。
【００１１】
フマル酸テノホビルジソプロキシル（３００ｍｇ、一日一回）の併用が、サキナビル硬質ゲル／リトナビル組合せ剤（１０００／１００ｍｇ、一日二回）を投与されている１８人のＨＩＶ−１感染個体で試験された。１日目に、サキナビルとリトナビルに対する１２時間薬物動態学プロフィールが得られ、次いでフマル酸テノホビルジソプロキシルを治療方式に加えそして血液試料採取を３日目および１４日目に反復した。フマル酸テノホビルジソプロキシルの追加の後、サキナビルおよびリトナビル血漿濃度は１日目と著しくは異なっていなかった。３日目および１４日目におけるＡＵＣの幾何平均比（信頼限界９５％）は、サキナビルに対して１．１６（０．９７、１．５９）および０．９９（０．８７、１．３０）そしてリトナビルに対して１．０５（０．９２、１．２８）および１．０８（０．９７、１．３０）であった（非特許文献１４）。
【００１２】
硬質ゲルサキナビル／リトナビル（１０００／１００ｍｇ、一日二回）単独およびフマル酸テノホビルジソプロキシル（３００ｍｇ、一日一回）との併用を４０人の健康な対象者に対して試験した。テノホビルの薬剤動態はサキナビル／リトナビルにより本質的には影響されなかった（Ｃｍｉｎ、ＣｍａｘおよびＡＵＣはそれぞれ２３％、１５％および１４％上昇した）。リトナビル暴露は僅かに上昇した：Ｃｍｉｎ、ＣｍａｘおよびＡＵＣがそれぞれ２３％、１０％および１１％上昇した。サキナビルＣｍｉｎは、中位に上昇した（４７％上昇）。ＣｍａｘおよびＡＵＣはそれぞれ２２％および２９％上昇した。すべての対象者は１００ｎｇ／ｍｌ以上のＳＱＶ Ｃｍｉｎを達成した（非特許文献１５）。
【００１３】
フマル酸テノホビルジソプロキシル、リトナビルおよびホサムプレナビル（ｆｏｓａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）もしくはアタザナビルのいずれかの組合せ剤のその他の薬剤動態学研究は、それぞれ非特許文献１６中に記載されている。
【００１４】
これらの研究から、ロピナビルまたはアタザナビルの血漿濃度が低下し、それは組合せ剤の該当成分の効力の低下をもたらし従って一般的には望ましくないことは明らかである。
【００１５】
臨床使用のために同定された別のプロテアーゼ阻害剤は、本明細書中でＴＭＣ１１４と称する化合物であり、それは特許文献１中に化合物（４）として開示され、そして式
【００１６】
【化１】
【００１７】
を有する。
【００１８】
コーら（非特許文献１７）は、ＴＭＣ１１４の抗レトロウイルス活性を考察し、それは３（Ｒ），３ａ（Ｓ），６ａ（Ｒ）−ビス−テトラヒドロフラニルウレタン（ビス−ＴＨＦ）およびスルホンアミドアイソスター（ｉｓｏｓｔｅｒｅ）を含む非ペプチド性ヒト免疫不全ウイルスタイプ１（ＨＩＶ−１）プロテアーゼ阻害剤として記載され、それは試験室ＨＩＶ−１株に対して著しく強力でありそして最小の細胞毒性（ＣＤ４＋ＭＴ−２細胞に対する５０％細胞毒性濃度、７４μＭ）を有する一次臨床単離物（５０％阻害濃度〔ＩＣ５０〕、約０．００３μＭ；ＩＣ９０、約０．００９μＭ）である。
【００１９】
特許文献２は、ＴＭＣ１１４を含むヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラニル ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の治療有効量、およびシトクロムＰ４５０ 阻害剤、例えばリトナビル、ケトコナゾール（ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、シメチジン（ｃｉｍｅｔｉｚｉｎｅ）またはベルガモッチン（ｂｅｒｇａｍｏｔｔｉｎ）の治療有効量の組合せ剤を記載している。
【特許文献１】国際特許出願公開番号ＷＯ９５／０６０３０号パンフレット
【特許文献２】国際特許出願公開番号ＷＯ０３／０４９７４６号パンフレット
【非特許文献１】Ａｒｉｍｉｌｌｉ ｅｔ ａｌ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ １９９７，８：６（５５７−５６４）
【非特許文献２】Ｆｒｉｄｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９９７、３４
【非特許文献３】Ｒｏｂｂｉｎｓ ｅｔ ａｌ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ １９９５，３９：１０（２３０４−２３０８）
【非特許文献４】Ｒｏｂｂｉｎｓ ｅｔ ａｌ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ １９９８，４２：３（６１２−６１７）
【非特許文献５】Ｐｅｒｎｏ ｅｔ ａｌ．Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ１９９２（２８９−３０４）
【非特許文献６】Ｐｅｒｎｏ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９６，５０：２（３５９−３６６）
【非特許文献７】Ｓｕｏ ｅｔ ａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９８，２７３：４２（２７５０−２７５８）
【非特許文献８】Ｔａｎａｋａ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｙ Ｔｈｅｒａｐ．１９９８，２３，４０３−４１６
【非特許文献９】Ｈｓｕ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．１９９８，３５，２７５−２９１
【非特許文献１０】Ｖｉｒｅａｄ ＳＰＣ，２００２，Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｔｄ．
【非特許文献１１】Ｖｉｒｅａｄ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，２００２，Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｃ．
【非特許文献１２】Ｓｕｂｓｔｕｄｙ ｏｆ ＰＵＺＺＬＥ２−ＡＮＲＳ １０７ ｔｒｉａｌ．Ｔａｂｕｒｅｔ ＡＭ，Ｐｉｋｅｔｔｙ Ｃ，Ｇｅｒａｒｄ Ｌ，ｅｔ ａｌ．１０ｔｈ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ ａｎｄ Ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｓｔｉｃ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２００３，Ａｂｓｔｒａｃｔ ５３７
【非特許文献１３】Ｔａｂｕｌｅｔ ＡＭ，Ｐｉｋｅｔｔｙ Ｃ，Ｃｈａｚａｌｌｏｎ Ｃ，ｅｔ ａｌ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２００４，４８：２０９１−２０９６
【非特許文献１４】Ｂｏｆｆｉｔｏ Ｍ，Ｂａｃｋ Ｄ，Ｓｔａｉｎｓｂｙ−Ｔｒｏｎ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５，５９：３８−４２
【非特許文献１５】Ｚｏｎｇ Ｊ，Ｃｈｉｔｔｉｃｋ Ｇ，Ｂｌｕｍ ＭＲ，ｅｔ ａｌ．４４ｔｈ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｗａｓｈｉｎｔｏｎ，Ｏｃｔｏｂｅｒ／Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２００４，ａｂｓｔｒａｃｔ Ａ−４４４
【非特許文献１６】Ａｂｓｔｒａｃｔｓ １０ ａｎｄ １６，６ｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ ｏｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ＨＩＶ Ｔｈｅｒａｐｙ：Ａｐｒｉｌ ２８−３０，２００５，Ｑｕｅｂｅｃｃａｎａｄａ
【非特許文献１７】Ｋｏｈ ｅｔ ａｌ，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，２００３，７（１０），３１２３−３１２９
【発明の開示】
【００２０】
プロテアーゼ阻害剤、例えばロピナビルまたはアタザナビルとの上記のテノホビル／リトナビル組合せ剤について認められた血漿濃度の低下を考慮して、プロテアーゼ阻害剤の血漿濃度が上記の組合せ剤の範囲までは低下されないテノホビル／リトナビル／プロテアーゼ阻害剤の組合せ剤への要求がある。
【００２１】
本発明の目的は、以上に考察したテノホビル／リトナビル／ロピナビル組合せ剤と比較して後者のプロテアーゼ阻害剤の改善された血漿濃度を提供するリトナビルおよびさらなるプロテアーゼ阻害剤とのテノホビルの組合せ剤を提供することにある。
【００２２】
本発明のさらなる目的は、組合せ剤のそれぞれの有効抗レトロウイルス薬剤が一緒に製剤され得る２種以上の治療的に有効な抗レトロウイルス薬剤の組合せ剤を提供することである。
【００２３】
本発明のさらなる目的は、組合せ剤のそれぞれの有効抗レトロウイルス薬剤の治療有効量が一個の単一製薬学的製剤中に一緒に製剤され得る２種以上の治療的に有効な抗レトロウイルス薬剤の組合せ剤を提供することである。
【００２４】
本明細書中で引用されるすべての参考文献は、引用することにより編入される。
【００２５】
発明の詳細な説明
ここに、我々は、上記のテノホビル／リトナビル／ロピナビルの組合せ剤中のロピナビルを上記のプロテアーゼ阻害剤ＴＭＣ１１４により置換すると、改善された薬物動態学プロフィールをもたらすことを発見した。
【００２６】
従って、本発明は、（ｉ）テノホビルまたはそのフマル酸ジソプロキシル誘導体、（ｉｉ）リトナビル、および（ｉｉｉ）ＴＭＣ１１４を含んでなる抗ＨＩＶ組合せ剤を提供する。
【００２７】
上記の組合せ剤は、本発明による組合せ剤として以後本明細書中で用いる。
【００２８】
ロピナビルの代わりのＴＭＣ１１４の使用は、組合せ剤の投与の際にこのプロテアーゼ阻害剤の血漿濃度に関して有利な改善をもたらすことが発見された。
【００２９】
本発明の別の態様は、医薬として使用するための本発明による組合せ剤を提供する。別の態様では、本発明による組合せ剤は、ＨＩＶ感染の処置または予防のための薬物の製造に使用できる。別の態様では、本発明による組合せ剤の治療有効量をヒトに投与することを含んでなるヒト内のＨＩＶ感染の処置または予防のための方法を提供する。
【００３０】
本発明による組合せ剤は、エイズおよび関連臨床病状を含む種々のＨＩＶ感染、例えばエイズ関連症候群（ＡＲＣ）、進行性全身性リンパ節障害（ＰＧＬ）たはエイズ関連神経学的病状、例えば多発性硬化症の処置に特に有用である。本発明による組合せ剤は、薬剤に未経験のＨＩＶ感染患者の処置に特に有用であろう。
【００３１】
しかし、いずれかの特定の患者に対する本発明による組合せ剤の投与の特定の投与量レベルおよび頻度は変化するであろうしそして使用する特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の期間、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与の方法および時間、排出の頻度、薬剤の組合せ、特定の病状の重症度、および治療を受ける宿主を含む各種の因子に依存することは理解されるであろう。
【００３２】
一般に、本発明による組合せ剤の化合物の経口投与は、下記の日用量で投与される；テノホビル：フマル酸ジソプロキシル誘導体として典型的には約３００ｍｇ；リトナビル：一般に１００〜１２００ｍｇ、好ましくは１００〜４００ｍｇ；そしてＴＭＣ１１４：一般に４００〜１２００ｍｇ。
【００３３】
好ましい態様では、本発明による組合せ剤のそれぞれの成分は、一つの製薬学的剤型製剤中に一緒に製剤できそして別々の製薬学的剤型で投与される必要はない。このような一緒に製剤された単一製薬学的剤型の本組合せ剤の成分の毎日の治療的抗レトロウイルス量は、単一の単位投与剤型としてまたは複数の単位投与剤型、例えば２、３、４、５もしくはさらにそれ以上の単位投与剤型として投与されてもよい。
【００３４】
かかる単位投与剤型単位は、例えばフマル酸テノホビルジソプロキシルを約３００ｍｇ、リトナビルを例えば１００〜４００ｍｇ、好ましくは１００〜２００ｍｇ；そしてＴＭＣ１１４を例えば４００〜１２００ｍｇ含んでもよい。
【００３５】
従って、一つの態様では、製薬学的組成物は、製薬学的に許容できる担体および有効成分として本発明による組合せ剤を含んでなって提供される。
【００３６】
本発明による組合せ剤の化合物は、同時に、平行して、または順次に投与されてもよい。同時投与は、単一製薬学的製剤または分離された製薬学的製剤を用いて行われてもよい。一般に組合せ剤は、局所、経口、直腸、静脈内、皮下または筋肉経路で投与されてもよい。ＨＩＶ感染の最初に選択される治療として、単一製薬学的製剤を用いる同時投与が好ましい。
【００３７】
それらの目的のために、本発明による組合せ剤を含んでなる組成物は、単一製剤内に一緒に配合されてもまたは同時、分離もしくは順次使用のために配合されても、経口（懸濁剤、カプセル剤、錠剤、サシェ剤、液剤、懸濁剤、乳剤を含む）、非経口（皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内（ｉｎｔｒａｓｔｅｒｎａｌ）注入もしくは輸液技術を含む）、吸入噴霧（鼻噴霧を含む）により、または直腸経由（座薬を含む）により、慣用の無毒性で製薬学的に許容できる担体、アジュバントおよびビヒクルを含む投与単位製剤中で投与されてもよい。
【００３８】
本発明は、性交または関連する緊密な接触が起こり得る部位、例えば性器、直腸、口、手、下腹部、上腿、特には膣および口に適用されるように適応された剤型で、製薬学的に許容できる担体および有効成分として本発明による組合せ剤の有効量を含んでなる製薬学的組成物にも関する。適切に特に適合された組成物として、膣、直腸、口および皮膚に適用するために通常使用されるすべての組成物、例えばゲル、ジェリー、クリーム、膏薬、フィルム、スポンジ、発泡体、膣内環、頸部キャップ、直腸および膣適用の座薬、膣、直腸もしくは口内用錠剤、口洗浄剤が挙げられる。かかる製薬学的組成物を調製するために、有効成分として組合せ剤の特定の化合物それぞれの有効量が、投与の剤型に依存する各種の剤型を取りうる製薬学的に許容できる担体との緊密な混合物中で組み合わされる。投与の部位においてかかる製薬学的組成物の滞留時間を増加するために、組成物中に生物接着剤（ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ）、特には生物接着性ポリマーを組成物中に含ませると有利であろう。生物接着剤は、生体の生物学的表面、例えば粘膜または皮膚組織に接着する物質として定義される。
【００３９】
従って、本発明は、製薬学組成物が適用部位において生物接着剤であることを特徴とする、製薬学的に許容できる担体および有効成分として本組合せ剤のそれぞれの化合物の有効量を含んでなる製薬学的組成物にも関する。好ましくは、適用の部位は、膣、直腸、口または皮膚であり、最も好ましくは膣である。
【００４０】
実験の部
【実施例】
【００４１】
本発明による組合せ剤の改善された薬物動態学プロフィールは、下記のボランティア研究で証明される。
【００４２】
方法：１３人の健康なボランティアが二つのコホート（ｃｏｈｏｒｔ）に無作為に分類された。セッション１で、双方のコホートが３００ｍｇ ＴＭＣ１１４／１００ｍｇリトナビルのビッド（ｂｉｄ）を６日間、一回の投与を７日目に受け、次いで少なくとも６日間の洗浄期間を置いた。セッション２では、双方のコホートが、３００ｍｇフマル酸テノホビルジソプロキシルを１４日間、毎日受けた。追加してコホート１は３００ｍｇＴＭＣ１１４／１００ｍｇリトナビルのビッドを８日目から１４日目まで受けそしてコホート２は３００ｍｇＴＭＣ１１４／１００ｍｇリトナビルのビッドを１日目から７日目まで受けた。ＴＭＣ１１４は経口液剤として投与された。
【００４３】
結果：ＴＭＣ１１４の平均血漿濃度は、テノホビルの存在下で増加する傾向があった。Ｃｍｉｎ、ＣｍａｘおよびＡＵＣ１２ｈに対するそれぞれ２４％、１６％および２１％のＬＳ平均比の増加は、統計的に有意ではなかった。
【００４４】
テノホビルの併用はＴＭＣ１１４の尿排出に影響しなかった。ＴＭＣ１１４の全投与量の約７％は、テノホビルが存在または非存在のいずれでも尿中に変化なく排出された。
【００４５】
テノホビルの血漿濃度は、ＴＭＣ１１４／リトナビルが併用された場合に増加した。ＬＳ平均の比に基づいて、テノホビルＣｍｉｎ、ＣｍａｘおよびＡＵＣ２４ｈはそれぞれ３７％、２４％および２２％増加した。これらの結果は、統計的に有意であった。一つの投与間隔の間で不変のテノホビルの尿排出は、ＴＭＣ１１４／ＲＴＶの存在および非存在で約３６％であった。テノホビルを用いるか用いない健康なボランティアへのＴＭＣ１１４の３００ｍｇおよびリトナビルの１００ｍｇの投与は、十分に耐えられた。
【００４６】
結論
この試験の結果は、ＴＭＣ１１４／リトナビルと併用されたテノホビルの全身暴露が２２％増加したことを証明する。テノホビルは、ＴＭＣ１１４暴露に対して有意の影響を持たなかった。ＴＭＣ１１４の血漿濃度は、従来技術の考察で認められたロピナビルレベルの低下と比較して、テノホビルへの暴露の間は維持されたことが認められる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、逆転写酵素阻害剤および２種のプロテアーゼ阻害剤の抗ＨＩＶ組合せ剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
これまで開発された抗ＨＩＶ薬剤の中には、双方の酵素が共にウイルスの複製に必要なＨＩＶ逆転写（ＲＴ）酵素またはプロテアーゼ酵素を標的とするものがある。ＲＴ阻害剤の例には、ヌクレオシド／ヌクレオチドＲＴ阻害剤（ＮＲＴＩ）および非ヌクレオシドＲＴ阻害剤（ＮＮＲＴＩ）が含まれる。現在、ＨＩＶ感染患者は、３種の薬剤の組合せで通常処置されている。（少なくとも）３種のＮＲＴＩ；１種もしくは２種のプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）と組合せた２種のＮＲＴＩ；またはＮＮＲＴＩと組合せた２種のＮＲＴＩを含む治療方式が広く使用されている。２種またはそれ以上のＰＩがそれらの組合せ中に使用される場合には、ＰＩの１種はしばしば低い治療量以下投与量で投与されるリトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）であり、それは該治療方式中の他のＰＩの排出の効果的な阻害剤として作用し、ウイルスの最大の抑制をもたらしそしてそれにより耐性の出現を低下させる。
【０００３】
臨床試験は、それらの抗ＨＩＶ薬剤の３薬組合せ剤が、疾患の進行および死亡の防止において１種の薬剤単独使用または二薬組合せ剤よりもはるかに効果的であることを示している。かかる薬剤の種々の組合せとの薬剤組合せ剤の多数の研究が、かかる組合せ剤がＨＩＶ感染した人々での疾患進行および死亡を大きく低下させることを確立している。抗ＨＩＶ薬剤の組合せに現在一般的に与えられている名称は、ＨＡＡＲＴ（高度活性抗レトロウイルス治療）である。
【０００４】
抗ＨＩＶ治療に有効なことが発見された特定のヌクレオチド逆転写酵素阻害剤はテノホビル（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ）であり、それはそのプロドラッグであるフマル酸テノホビルジソプロキシル（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ ｄｉｓｏｐｒｏｘｉｌ ｆｕｍａｒａｔｅ）の形態でも使用される。
【０００５】
テノホビルは、レトロウイルスに対する活性を有する現在使用で入手できるアデノシンヌクレオチド類似体である。フマル酸テノホビルジソプロキシル（テノホビルＤＦ）は、静脈内投与の抗ウイルス剤テノホビル（ＰＭＰＡ）の一日一回、経口投与プロドラッグである。抗ウイルス活性のためには、テノホビルＤＦはＡＮＰ類似体に加水分解され次いでリン酸化されて活性二リン酸部分とする必要がある（非特許文献１、非特許文献２）。リンパ球またはマクロファージ内に入った後、プロドラッグは親類似体であるテノホビルに定量的に転換され、そしてモノ−およびジリン酸代謝物にリン酸化される。この薬剤のリン酸化を受け持つ細胞酵素は、アデニル酸キナーゼおよびヌクレオシド二リン酸キナーゼである（非特許文献３、非特許文献４）。いずれもそのリン酸化が細胞周期依存性である他のヌクレオチド類似体、例えばジドブジン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）またはスタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）とは異なり、テノホビルは静止状態でも循環末梢血リンパ球内で効率的にリン酸化される（非特許文献４）。テノホビルは、一次ヒト血液リンパ球およびマクロファージを含む、ＨＩＶを標的とする種々の細胞タイプ内でのＨＩＶ−１複製を阻害できる（非特許文献５、非特許文献６）。二リン酸テノホビルの主要な標的は、逆転写酵素（ＲＴ）である。二リン酸テノホビルは、三リン酸デオキシアデノシンを新生プロウイルスＤＮＡ鎖内に組み込むことに対する競合阻害剤である。二リン酸テノホビルによるＨＩＶ−１ ＲＴの阻害は、約０．９μＭの阻害定数を有し、そして類似体が成長するウイルスＤＮＡ鎖内に組み込まれる場合には、それはさらに鎖が延長することを止めるであろう。テノホビルは、それが細胞ＤＮＡポリメラーゼを阻害するよりもはるかに効果的にウイルスＲＴを阻害する（非特許文献７）。リンパ球およびマクロファージ細胞タイプ（ＭＴ−２、ＣＥＭ、ＡＣＨ８）内の種々のＨＩＶ−１株の複製を５０％阻害するために必要な濃度（ＥＣ５０）は、０．２〜１０μＭの範囲である。抗ウイルス作用は、テノホビルの無毒性投与量で達成される（１００〜１０００の範囲の選択指数）。テノホビルＤＦは、一日一回服用される３００ｍｇ錠剤として現在入手できる。
【０００６】
テノホビルは、他の抗ＨＩＶ薬剤、特には１種もしくはそれ以上のプロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）、アタザナビル（ａｔａｚａｎａｖｉｒ）、リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）およびリトナビル／ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）と組み合わせて現在一般的に使用されている。後者は、シトクロムＰ４５０シクロオキシゲナーゼ酵素の阻害剤であるリトナビルがロピナビルの血漿レベルを上昇させるように一緒に使用された場合に好ましい薬物動態学的プロフィールを有することが発見された２種のプロテアーゼ阻害剤の組合せである。タナカら（非特許文献８）は、その代謝がシトクロムＰ４５０のアイソフォームに依存するらしいいくつかの抗ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を記載している。シューら（非特許文献９）は、リトナビルの薬物動態を、そのシトクロムＰ４５０イソ酵素への作用を含めて記載している。
【０００７】
テノホビルとプロテアーゼ阻害剤との組合せ剤は、通常、改善された抗ＨＩＶ治療効力をもたらすがしかし薬剤間での望ましくない相互作用の可能性がある。例えば、上記のロピナビル／リトナビル組合せ剤中の２種のプロテアーゼ阻害剤の一方であるロピナビルの血漿レベルは、該薬剤がテノホビルと組み合わされた場合には低下することがある。従って、ロピナビル／テノホビル（４００／１００ｍｇ一日二回、１４日間）の併用およびテノホビル（３００ｍｇ、一日一回）を２１人の健康なボランティアで試験した。テノホビルのＡＵＣ、ＣｍａｘおよびＣｍｉｎは、それぞれ３４％、３１％および２９％上昇した。ロピナビルのＡＵＣおよびＣｍａｘは双方共に１５％低下しそしてロピナビルＣｍｉｎには変化がなかった。リトナビルのＡＵＣおよびＣｍａｘはそれぞれ２４％および２８％低下し、リトナビルＣｍｉｎは７％上昇した（非特許文献１０、非特許文献１１）。
【０００８】
同様な作用は、他のプロテアーゼ阻害剤、すなわちアタザナビルでも観察された。リトナビル（１００ｍｇ、一日一回、アタザナビルと併用）とテノホビル（３００ｍｇ、一日一回）との併用が、１０人の男性ＨＩＶ＋対象者で試験された。テノホビルが存在すると、リトナビルＡＵＣ（７０１１から５２１７ｎｇ／ｍｌ・時間へ）、Ｃｍａｘ（８８６から６４２ｎｇ／ｍｌへ）およびＣｍｉｎ（４３から３９ｎｇ／ｍｌへ）の低下があった。アタザナビル濃度もテノホビルの存在で低下した（複数の処置失敗を経験したＨＩＶ感染患者においてテノホビルと組み合わせた場合のアタザナビル／リトナビルの薬物動態学パラメーター：非特許文献１２）。
【０００９】
フマル酸テノホビルジソプロキシル、リトナビルおよびプロテアーゼ阻害剤、例えばアタザナビルまたはサキナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）の組合せの各種のその他の薬物動態学的研究があり、以下に考察する。
【００１０】
フマル酸テノホビルジソプロキシル（３００ｍｇ、一日一回）を伴うアタザナビル／リトナビル（３００／１００ｍｇ、一日一回）の薬物動態が、１０人のＨＩＶ−１感染患者で試験された。フマル酸テノホビルジソプロキシルの追加の後、アタザナビルおよびリトナビルの双方の暴露が低下した。アタザナビルＣｍａｘは、５２３３±３０３３から３４４３±１４１２ｎｇ／ｍｌ（平均±標準偏差）に低下し、ＡＵＣは５３７６１±３５２５５から３９２７６±２３０３４ｎｇ／ｍｌ・時間に低下し、そしてＣｍｉｎは８６２±８３８から５７７±３６７ｎｇ／ｍｌに低下した（非特許文献１３）。
【００１１】
フマル酸テノホビルジソプロキシル（３００ｍｇ、一日一回）の併用が、サキナビル硬質ゲル／リトナビル組合せ剤（１０００／１００ｍｇ、一日二回）を投与されている１８人のＨＩＶ−１感染個体で試験された。１日目に、サキナビルとリトナビルに対する１２時間薬物動態学プロフィールが得られ、次いでフマル酸テノホビルジソプロキシルを治療方式に加えそして血液試料採取を３日目および１４日目に反復した。フマル酸テノホビルジソプロキシルの追加の後、サキナビルおよびリトナビル血漿濃度は１日目と著しくは異なっていなかった。３日目および１４日目におけるＡＵＣの幾何平均比（信頼限界９５％）は、サキナビルに対して１．１６（０．９７、１．５９）および０．９９（０．８７、１．３０）そしてリトナビルに対して１．０５（０．９２、１．２８）および１．０８（０．９７、１．３０）であった（非特許文献１４）。
【００１２】
硬質ゲルサキナビル／リトナビル（１０００／１００ｍｇ、一日二回）単独およびフマル酸テノホビルジソプロキシル（３００ｍｇ、一日一回）との併用を４０人の健康な対象者に対して試験した。テノホビルの薬剤動態はサキナビル／リトナビルにより本質的には影響されなかった（Ｃｍｉｎ、ＣｍａｘおよびＡＵＣはそれぞれ２３％、１５％および１４％上昇した）。リトナビル暴露は僅かに上昇した：Ｃｍｉｎ、ＣｍａｘおよびＡＵＣがそれぞれ２３％、１０％および１１％上昇した。サキナビルＣｍｉｎは、中位に上昇した（４７％上昇）。ＣｍａｘおよびＡＵＣはそれぞれ２２％および２９％上昇した。すべての対象者は１００ｎｇ／ｍｌ以上のＳＱＶ Ｃｍｉｎを達成した（非特許文献１５）。
【００１３】
フマル酸テノホビルジソプロキシル、リトナビルおよびホサムプレナビル（ｆｏｓａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）もしくはアタザナビルのいずれかの組合せ剤のその他の薬剤動態学研究は、それぞれ非特許文献１６中に記載されている。
【００１４】
これらの研究から、ロピナビルまたはアタザナビルの血漿濃度が低下し、それは組合せ剤の該当成分の効力の低下をもたらし従って一般的には望ましくないことは明らかである。
【００１５】
臨床使用のために同定された別のプロテアーゼ阻害剤は、本明細書中でＴＭＣ１１４と称する化合物であり、それは特許文献１中に化合物（４）として開示され、そして式
【００１６】
【化１】
【００１７】
を有する。
【００１８】
コーら（非特許文献１７）は、ＴＭＣ１１４の抗レトロウイルス活性を考察し、それは３（Ｒ），３ａ（Ｓ），６ａ（Ｒ）−ビス−テトラヒドロフラニルウレタン（ビス−ＴＨＦ）およびスルホンアミドアイソスター（ｉｓｏｓｔｅｒｅ）を含む非ペプチド性ヒト免疫不全ウイルスタイプ１（ＨＩＶ−１）プロテアーゼ阻害剤として記載され、それは試験室ＨＩＶ−１株に対して著しく強力でありそして最小の細胞毒性（ＣＤ４＋ＭＴ−２細胞に対する５０％細胞毒性濃度、７４μＭ）を有する一次臨床単離物（５０％阻害濃度〔ＩＣ５０〕、約０．００３μＭ；ＩＣ９０、約０．００９μＭ）である。
【００１９】
特許文献２は、ＴＭＣ１１４を含むヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラニル ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の治療有効量、およびシトクロムＰ４５０ 阻害剤、例えばリトナビル、ケトコナゾール（ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、シメチジン（ｃｉｍｅｔｉｚｉｎｅ）またはベルガモッチン（ｂｅｒｇａｍｏｔｔｉｎ）の治療有効量の組合せ剤を記載している。
【特許文献１】国際特許出願公開番号ＷＯ９５／０６０３０号パンフレット
【特許文献２】国際特許出願公開番号ＷＯ０３／０４９７４６号パンフレット
【非特許文献１】Ａｒｉｍｉｌｌｉ ｅｔ ａｌ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ １９９７，８：６（５５７−５６４）
【非特許文献２】Ｆｒｉｄｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９９７、３４
【非特許文献３】Ｒｏｂｂｉｎｓ ｅｔ ａｌ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ １９９５，３９：１０（２３０４−２３０８）
【非特許文献４】Ｒｏｂｂｉｎｓ ｅｔ ａｌ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ １９９８，４２：３（６１２−６１７）
【非特許文献５】Ｐｅｒｎｏ ｅｔ ａｌ．Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ１９９２（２８９−３０４）
【非特許文献６】Ｐｅｒｎｏ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９６，５０：２（３５９−３６６）
【非特許文献７】Ｓｕｏ ｅｔ ａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９８，２７３：４２（２７５０−２７５８）
【非特許文献８】Ｔａｎａｋａ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｙ Ｔｈｅｒａｐ．１９９８，２３，４０３−４１６
【非特許文献９】Ｈｓｕ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．１９９８，３５，２７５−２９１
【非特許文献１０】Ｖｉｒｅａｄ ＳＰＣ，２００２，Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｔｄ．
【非特許文献１１】Ｖｉｒｅａｄ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，２００２，Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｃ．
【非特許文献１２】Ｓｕｂｓｔｕｄｙ ｏｆ ＰＵＺＺＬＥ２−ＡＮＲＳ １０７ ｔｒｉａｌ．Ｔａｂｕｒｅｔ ＡＭ，Ｐｉｋｅｔｔｙ Ｃ，Ｇｅｒａｒｄ Ｌ，ｅｔ ａｌ．１０ｔｈ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ ａｎｄ Ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｓｔｉｃ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２００３，Ａｂｓｔｒａｃｔ ５３７
【非特許文献１３】Ｔａｂｕｌｅｔ ＡＭ，Ｐｉｋｅｔｔｙ Ｃ，Ｃｈａｚａｌｌｏｎ Ｃ，ｅｔ ａｌ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２００４，４８：２０９１−２０９６
【非特許文献１４】Ｂｏｆｆｉｔｏ Ｍ，Ｂａｃｋ Ｄ，Ｓｔａｉｎｓｂｙ−Ｔｒｏｎ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５，５９：３８−４２
【非特許文献１５】Ｚｏｎｇ Ｊ，Ｃｈｉｔｔｉｃｋ Ｇ，Ｂｌｕｍ ＭＲ，ｅｔ ａｌ．４４ｔｈ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｗａｓｈｉｎｔｏｎ，Ｏｃｔｏｂｅｒ／Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２００４，ａｂｓｔｒａｃｔ Ａ−４４４
【非特許文献１６】Ａｂｓｔｒａｃｔｓ １０ ａｎｄ １６，６ｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ ｏｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ＨＩＶ Ｔｈｅｒａｐｙ：Ａｐｒｉｌ ２８−３０，２００５，Ｑｕｅｂｅｃｃａｎａｄａ
【非特許文献１７】Ｋｏｈ ｅｔ ａｌ，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，２００３，７（１０），３１２３−３１２９
【発明の開示】
【００２０】
プロテアーゼ阻害剤、例えばロピナビルまたはアタザナビルとの上記のテノホビル／リトナビル組合せ剤について認められた血漿濃度の低下を考慮して、プロテアーゼ阻害剤の血漿濃度が上記の組合せ剤の範囲までは低下されないテノホビル／リトナビル／プロテアーゼ阻害剤の組合せ剤への要求がある。
【００２１】
本発明の目的は、以上に考察したテノホビル／リトナビル／ロピナビル組合せ剤と比較して後者のプロテアーゼ阻害剤の改善された血漿濃度を提供するリトナビルおよびさらなるプロテアーゼ阻害剤とのテノホビルの組合せ剤を提供することにある。
【００２２】
本発明のさらなる目的は、組合せ剤のそれぞれの有効抗レトロウイルス薬剤が一緒に製剤され得る２種以上の治療的に有効な抗レトロウイルス薬剤の組合せ剤を提供することである。
【００２３】
本発明のさらなる目的は、組合せ剤のそれぞれの有効抗レトロウイルス薬剤の治療有効量が一個の単一製薬学的製剤中に一緒に製剤され得る２種以上の治療的に有効な抗レトロウイルス薬剤の組合せ剤を提供することである。
【００２４】
本明細書中で引用されるすべての参考文献は、引用することにより編入される。
【００２５】
発明の詳細な説明
ここに、我々は、上記のテノホビル／リトナビル／ロピナビルの組合せ剤中のロピナビルを上記のプロテアーゼ阻害剤ＴＭＣ１１４により置換すると、改善された薬物動態学プロフィールをもたらすことを発見した。
【００２６】
従って、本発明は、（ｉ）テノホビルまたはそのフマル酸ジソプロキシル誘導体、（ｉｉ）リトナビル、および（ｉｉｉ）ＴＭＣ１１４を含んでなる抗ＨＩＶ組合せ剤を提供する。
【００２７】
上記の組合せ剤は、本発明による組合せ剤として以後本明細書中で用いる。
【００２８】
ロピナビルの代わりのＴＭＣ１１４の使用は、組合せ剤の投与の際にこのプロテアーゼ阻害剤の血漿濃度に関して有利な改善をもたらすことが発見された。
【００２９】
本発明の別の態様は、医薬として使用するための本発明による組合せ剤を提供する。別の態様では、本発明による組合せ剤は、ＨＩＶ感染の処置または予防のための薬物の製造に使用できる。別の態様では、本発明による組合せ剤の治療有効量をヒトに投与することを含んでなるヒト内のＨＩＶ感染の処置または予防のための方法を提供する。
【００３０】
本発明による組合せ剤は、エイズおよび関連臨床病状を含む種々のＨＩＶ感染、例えばエイズ関連症候群（ＡＲＣ）、進行性全身性リンパ節障害（ＰＧＬ）たはエイズ関連神経学的病状、例えば多発性硬化症の処置に特に有用である。本発明による組合せ剤は、薬剤に未経験のＨＩＶ感染患者の処置に特に有用であろう。
【００３１】
しかし、いずれかの特定の患者に対する本発明による組合せ剤の投与の特定の投与量レベルおよび頻度は変化するであろうしそして使用する特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の期間、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与の方法および時間、排出の頻度、薬剤の組合せ、特定の病状の重症度、および治療を受ける宿主を含む各種の因子に依存することは理解されるであろう。
【００３２】
一般に、本発明による組合せ剤の化合物の経口投与は、下記の日用量で投与される；テノホビル：フマル酸ジソプロキシル誘導体として典型的には約３００ｍｇ；リトナビル：一般に１００〜１２００ｍｇ、好ましくは１００〜４００ｍｇ；そしてＴＭＣ１１４：一般に４００〜１２００ｍｇ。
【００３３】
好ましい態様では、本発明による組合せ剤のそれぞれの成分は、一つの製薬学的剤型製剤中に一緒に製剤できそして別々の製薬学的剤型で投与される必要はない。このような一緒に製剤された単一製薬学的剤型の本組合せ剤の成分の毎日の治療的抗レトロウイルス量は、単一の単位投与剤型としてまたは複数の単位投与剤型、例えば２、３、４、５もしくはさらにそれ以上の単位投与剤型として投与されてもよい。
【００３４】
かかる単位投与剤型単位は、例えばフマル酸テノホビルジソプロキシルを約３００ｍｇ、リトナビルを例えば１００〜４００ｍｇ、好ましくは１００〜２００ｍｇ；そしてＴＭＣ１１４を例えば４００〜１２００ｍｇ含んでもよい。
【００３５】
従って、一つの態様では、製薬学的組成物は、製薬学的に許容できる担体および有効成分として本発明による組合せ剤を含んでなって提供される。
【００３６】
本発明による組合せ剤の化合物は、同時に、平行して、または順次に投与されてもよい。同時投与は、単一製薬学的製剤または分離された製薬学的製剤を用いて行われてもよい。一般に組合せ剤は、局所、経口、直腸、静脈内、皮下または筋肉経路で投与されてもよい。ＨＩＶ感染の最初に選択される治療として、単一製薬学的製剤を用いる同時投与が好ましい。
【００３７】
それらの目的のために、本発明による組合せ剤を含んでなる組成物は、単一製剤内に一緒に配合されてもまたは同時、分離もしくは順次使用のために配合されても、経口（懸濁剤、カプセル剤、錠剤、サシェ剤、液剤、懸濁剤、乳剤を含む）、非経口（皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内（ｉｎｔｒａｓｔｅｒｎａｌ）注入もしくは輸液技術を含む）、吸入噴霧（鼻噴霧を含む）により、または直腸経由（座薬を含む）により、慣用の無毒性で製薬学的に許容できる担体、アジュバントおよびビヒクルを含む投与単位製剤中で投与されてもよい。
【００３８】
本発明は、性交または関連する緊密な接触が起こり得る部位、例えば性器、直腸、口、手、下腹部、上腿、特には膣および口に適用されるように適応された剤型で、製薬学的に許容できる担体および有効成分として本発明による組合せ剤の有効量を含んでなる製薬学的組成物にも関する。適切に特に適合された組成物として、膣、直腸、口および皮膚に適用するために通常使用されるすべての組成物、例えばゲル、ジェリー、クリーム、膏薬、フィルム、スポンジ、発泡体、膣内環、頸部キャップ、直腸および膣適用の座薬、膣、直腸もしくは口内用錠剤、口洗浄剤が挙げられる。かかる製薬学的組成物を調製するために、有効成分として組合せ剤の特定の化合物それぞれの有効量が、投与の剤型に依存する各種の剤型を取りうる製薬学的に許容できる担体との緊密な混合物中で組み合わされる。投与の部位においてかかる製薬学的組成物の滞留時間を増加するために、組成物中に生物接着剤（ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ）、特には生物接着性ポリマーを組成物中に含ませると有利であろう。生物接着剤は、生体の生物学的表面、例えば粘膜または皮膚組織に接着する物質として定義される。
【００３９】
従って、本発明は、製薬学組成物が適用部位において生物接着剤であることを特徴とする、製薬学的に許容できる担体および有効成分として本組合せ剤のそれぞれの化合物の有効量を含んでなる製薬学的組成物にも関する。好ましくは、適用の部位は、膣、直腸、口または皮膚であり、最も好ましくは膣である。
【００４０】
実験の部
【実施例】
【００４１】
本発明による組合せ剤の改善された薬物動態学プロフィールは、下記のボランティア研究で証明される。
【００４２】
方法：１３人の健康なボランティアが二つのコホート（ｃｏｈｏｒｔ）に無作為に分類された。セッション１で、双方のコホートが３００ｍｇ ＴＭＣ１１４／１００ｍｇリトナビルのビッド（ｂｉｄ）を６日間、一回の投与を７日目に受け、次いで少なくとも６日間の洗浄期間を置いた。セッション２では、双方のコホートが、３００ｍｇフマル酸テノホビルジソプロキシルを１４日間、毎日受けた。追加してコホート１は３００ｍｇＴＭＣ１１４／１００ｍｇリトナビルのビッドを８日目から１４日目まで受けそしてコホート２は３００ｍｇＴＭＣ１１４／１００ｍｇリトナビルのビッドを１日目から７日目まで受けた。ＴＭＣ１１４は経口液剤として投与された。
【００４３】
結果：ＴＭＣ１１４の平均血漿濃度は、テノホビルの存在下で増加する傾向があった。Ｃｍｉｎ、ＣｍａｘおよびＡＵＣ１２ｈに対するそれぞれ２４％、１６％および２１％のＬＳ平均比の増加は、統計的に有意ではなかった。
【００４４】
テノホビルの併用はＴＭＣ１１４の尿排出に影響しなかった。ＴＭＣ１１４の全投与量の約７％は、テノホビルが存在または非存在のいずれでも尿中に変化なく排出された。
【００４５】
テノホビルの血漿濃度は、ＴＭＣ１１４／リトナビルが併用された場合に増加した。ＬＳ平均の比に基づいて、テノホビルＣｍｉｎ、ＣｍａｘおよびＡＵＣ２４ｈはそれぞれ３７％、２４％および２２％増加した。これらの結果は、統計的に有意であった。一つの投与間隔の間で不変のテノホビルの尿排出は、ＴＭＣ１１４／ＲＴＶの存在および非存在で約３６％であった。テノホビルを用いるか用いない健康なボランティアへのＴＭＣ１１４の３００ｍｇおよびリトナビルの１００ｍｇの投与は、十分に耐えられた。
【００４６】
結論
この試験の結果は、ＴＭＣ１１４／リトナビルと併用されたテノホビルの全身暴露が２２％増加したことを証明する。テノホビルは、ＴＭＣ１１４暴露に対して有意の影響を持たなかった。ＴＭＣ１１４の血漿濃度は、従来技術の考察で認められたロピナビルレベルの低下と比較して、テノホビルへの暴露の間は維持されたことが認められる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）テノホビルまたはそのフマル酸ジソプロキシル誘導体、（ｉｉ）リトナビル、および（ｉｉｉ）ＴＭＣ１１４を含んでなる抗ＨＩＶ組合せ剤。
【請求項２】
組合せ剤の成分が単一または分離した製薬学的組成物の形態である、請求項１に記載の組合せ剤。
【請求項３】
フマル酸テノホビルジソプロキシルが、単位投与剤型あたりにフマル酸テノホビルジソプロキシルの約３００ｍｇを含む製薬学的単位投与剤型である、請求項１に記載の組合せ剤。
【請求項４】
リトナビルが、単位投与剤型あたりにリトナビルの１００〜４００ｍｇを含む製薬学的単位投与剤型である、上記請求項のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項５】
ＴＭＣ１４４が、単位投与剤型あたりにＴＭＣ１１４の４００〜１２００ｍｇを含む製薬学的単位投与剤型である、上記請求項のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項６】
請求項１に記載の組合せ剤を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項７】
医薬として使用するための請求項１〜５のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項８】
ＨＩＶ感染の予防または処置に使用するための請求項７に記載の組合せ剤。
【請求項９】
ＨＩＶ感染の予防または処置のための医薬の製造のための請求項１に記載の組合せ剤の使用。
【請求項１０】
請求項１に記載の組合せ剤の治療有効量をヒトに投与することを含んでなる、該ヒト内のＨＩＶ感染の予防または処置の方法。
【請求項１１】
フマル酸テノホビルジソプロキシルが約３００ｍｇの日用量で投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
リトナビルが１００〜４００ｍｇの日用量で投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
ＴＭＣ１４４が４００〜１２００ｍｇの日用量で投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
組合せ剤が製薬学的組成物の形態で投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１】
（ｉ）テノホビルまたはそのフマル酸ジソプロキシル誘導体、（ｉｉ）リトナビル、および（ｉｉｉ）ＴＭＣ１１４を含んでなる抗ＨＩＶ組合せ剤。
【請求項２】
組合せ剤の成分が単一または分離した製薬学的組成物の形態である、請求項１に記載の組合せ剤。
【請求項３】
フマル酸テノホビルジソプロキシルが、単位投与剤型あたりにフマル酸テノホビルジソプロキシルの約３００ｍｇを含む製薬学的単位投与剤型である、請求項１に記載の組合せ剤。
【請求項４】
リトナビルが、単位投与剤型あたりにリトナビルの１００〜４００ｍｇを含む製薬学的単位投与剤型である、上記請求項のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項５】
ＴＭＣ１４４が、単位投与剤型あたりにＴＭＣ１１４の４００〜１２００ｍｇを含む製薬学的単位投与剤型である、上記請求項のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項６】
請求項１に記載の組合せ剤を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項７】
医薬として使用するための請求項１〜５のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項８】
ＨＩＶ感染の予防または処置に使用するための請求項７に記載の組合せ剤。
【請求項９】
ＨＩＶ感染の予防または処置のための医薬の製造のための請求項１に記載の組合せ剤の使用。
【請求項１０】
請求項１に記載の組合せ剤の治療有効量をヒトに投与することを含んでなる、該ヒト内のＨＩＶ感染の予防または処置の方法。
【請求項１１】
フマル酸テノホビルジソプロキシルが約３００ｍｇの日用量で投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
リトナビルが１００〜４００ｍｇの日用量で投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
ＴＭＣ１４４が４００〜１２００ｍｇの日用量で投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
組合せ剤が製薬学的組成物の形態で投与される、請求項１０に記載の方法。
【公表番号】特表２００８−５０５８７０（Ｐ２００８−５０５８７０Ａ）
【公表日】平成２０年２月２８日（２００８．２．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１９８０７（Ｐ２００７−５１９８０７）
【出願日】平成１７年７月８日（２００５．７．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０５３２６６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／００５７２０
【国際公開日】平成１８年１月１９日（２００６．１．１９）
【出願人】（５０４３４７３７１）テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド (94)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年２月２８日（２００８．２．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年７月８日（２００５．７．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０５３２６６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／００５７２０
【国際公開日】平成１８年１月１９日（２００６．１．１９）
【出願人】（５０４３４７３７１）テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド (94)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]