持続放出性剤形
有効医薬成分を含む内側コアビーズをそれぞれが有する徐放性粒子と、内側コアビーズを実質的に取り囲む中間コーティングと、中間コーティングを実質的に取り囲みｐＨ非依存性ポリマーを含む外側コーティングとを備える医薬製剤が提供される。第１および第２のビーズ母集団のそれぞれが異なる薬物放出プロファイルを有する２つのビーズ母集団を備える医薬製剤も提供される。また、１以上のビーズ母集団を備える持続放出性製剤組成物を調製する方法も提供される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［相互参照］
本願は、引用によりその開示が本明細書の一部となる、持続放出性剤形(extended-release dosage form)という名称の２００７年２月１日に出願された出願第１１／７０１，１７８号の利益を請求する。
【背景技術】
【０００２】
多くの徐放性製剤、特にタブレットおよびカプセルの形の徐放性製剤に、そこからの１種以上の有効成分の放出を調節するコーティングが設けられている。医薬製剤中の有効成分の放出速度または放出サイトを制御するために、様々なコーティング技法が利用されている。
【０００３】
Ｈｓｉａｏに発行された米国特許第４５８７１１８号では、コーティングを施したマイクロペレットを含む放出制御テオフィリン経口製剤が開示されている。各ペレットは、ほぼ一定の速度でテオフィリンを放出するように設計されている。このペレットは薬物含有コアを備え、このコアは次いで、約７０〜９０重量％のエチルセルロースと約１０〜３０重量％のヒドロキシプロピルセルロースとの混合物でコーティングされる。放出制御特性は、ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの比およびコーティングの厚さに依存する。
【０００４】
Ｊｏｎｓｓｏｎらに発行された米国特許第４９５７７４５号では、不活性二酸化ケイ素ビーズ上に薬物を層状にすることによって調製される多数のメトプロロールコアを備えるメトプロロールの塩の放出制御製剤を作製する技術が記載されている。このコアは、本質的にエチルセルロースの、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびエチルセルロースの混合物のメトプロロール浸透膜でコーティングされ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対するエチルセルロースの比は、所望の放出制御特性に依存する。
【０００５】
Ｐａｒａｄｉｓｓｉｓらに発行された米国特許第５１３３９７４号では、薬物を含有する約０〜５０％の即時放出粒子と、不活性基質と、タルクでコーティングされた結合剤と、可塑剤および膜形成剤を含有する溶解改質系でコーティングされた即時放出粒子を含む最大１００％の持続放出性粒子と、の混合物を含む放出制御製剤が開示されている。任意選択で、薬物がコーティング中に含まれる。ここで利用される膜形成剤として、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびこれらの混合物が挙げられる。
【０００６】
Ｃｈｅｎに発行された米国特許第５４７２７０８号では、急速に崩壊するタブレットを作製する技術が開示されている。薬物含有コアと、非水溶性エチルセルロースおよび水溶性膜形成剤の混合物の溶解速度制御ポリマー膜を有する膨潤剤と、浸透性削減剤を備える複数のペレットが、このタブレットに埋め込まれている。水溶性ポリマーは、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンを含む群から選択される。湿潤剤は、水性の使用環境にさらすと体積が増大するという性質を有し、したがってビーズの破裂後に薬物が急速に放出される。
【０００７】
米国特許出願公開第２００４／０１２６４２７号では、プロプラノロール含有粒子の２つの母集団を備える系により徐放的に薬物を供給するための単位剤形が開示されている。このような薬物供給系は、即時放出ビーズと徐放性ビーズとを組み合わせることによって設計される。徐放性ビーズは、即時放出ビーズを、エチルセルロースなどの非水溶性ポリマー、または非水溶性ポリマーとヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性ポリマーとの６５：３５から９５：５の混合物で膜コーティングすることによって得られる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第４５８７１１８号
【特許文献２】米国特許第４９５７７４５号
【特許文献３】米国特許第５１３３９７４号
【特許文献４】米国特許第５４７２７０８号
【特許文献５】米国特許出願公開第２００４／０１２６４２７号
【特許文献６】米国特許第４８９５７３３号
【特許文献７】米国特許第５１３２１４２号
【特許文献８】米国特許第６３５４７２８号
【特許文献９】米国特許出願公開第２００４／０１８５１１１号
【発明の概要】
【０００９】
本発明によれば、有効医薬成分を含む内側コアビーズをそれぞれが有する徐放性粒子と、内側コアビーズを実質的に取り囲む中間コーティングと、中間コーティングを実質的に取り囲みｐＨ非依存性ポリマーを含む外側コーティングとを備える医薬製剤(pharmaceutical formulation)が見出された。本発明の一実施形態によれば、有効医薬成分は水溶性薬物である。本発明の別の実施形態によれば、水溶性薬物はプロプラノロールまたはその医薬的に受け入れ可能な塩である。本発明の別の実施形態によれば、内側コアビーズは少なくとも１種の添加剤をさらに含む。本発明の別の実施形態によれば、内側コアビーズは微結晶性(microcrystalline)セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースをさらに含む。本発明の別の実施形態によれば、内側コアビーズ中の有効医薬成分（active pharmaceutical ingredient:「ＡＰＩ」）の量が、内側コアビーズの約５重量％〜約８０重量％の範囲に及ぶ。本発明の別の実施形態によれば、内側コアビーズ中の有効医薬成分の量が、内側コアビーズの約４０重量％〜約７０重量％の範囲に及ぶ。
【００１０】
本発明の別の実施形態によれば、中間コーティングが、水溶性成分、非水溶性成分および水溶性成分と非水溶性成分との混合物からなる群から選択される成分を含む。本発明の別の実施形態によれば、水溶性成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、グリセリン、塩、プロピレングリコール、糖、糖アルコール、ポリビニルアルコールおよびこれらの混合物からなる群から選択される。本発明の別の実施形態によれば、非水溶性成分が、エチルセルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸セルロース、硝酸セルロース、ポリ酢酸ビニルおよびこれらの混合物からなる群から選択される。本発明の別の実施形態によれば、非水溶性成分対水溶性成分の比が、約１：６から約９：１の範囲に及ぶ。本発明の別の実施形態によれば、中間コーティングが少なくとも１種の添加剤をさらに含む。本発明の別の実施形態によれば、内側コアビーズに塗布される中間コーティングの量が、徐放性粒子の約０．５重量％〜約２５重量％の範囲に及ぶ。本発明の別の実施形態によれば、内側コアビーズに塗布される中間コーティングの量が、前記徐放性粒子の約１．０重量％〜約４重量％の範囲に及ぶ。
【００１１】
本発明の別の実施形態によれば、ｐＨ非依存性ポリマーが、メタクリレート系(based)ポリマー、アクリレート系ポリマー、アクリレートとメタクリレートとの共重合体、第四アンモニウム基を有するアクリレート／メタクリレート共重合体およびアンモニウムアクリレート／メタクリレート共重合体(ammonio acrylate/methacrylate copolymer)からなる群から選択される。本発明の別の実施形態によれば、ｐＨ非依存性ポリマーの量が、外側コーティングの約４０重量％〜約８０重量％の範囲に及ぶ。本発明の別の実施形態によれば、ｐＨ非依存性ポリマーの量が、外側コーティングの約５０重量％〜約７０重量％の範囲に及ぶ。本発明の別の実施形態によれば、中間コーティングを施したビーズ母集団を取り囲む外側コーティングの量が、ビーズまたは徐放性粒子の約２重量％〜約３５重量％の範囲に及ぶ。本発明の別の実施形態によれば、外側コーティングが少なくとも１種の添加剤をさらに含む。本発明の別の実施形態によれば、外側コーティングが可塑剤をさらに含む。
【００１２】
本発明の別の実施形態によれば、医薬製剤が追加のコーティングをさらに含む。本発明の別の実施形態によれば、追加のコーティングが、内側コアビーズと中間コーティングとの間のサブコーティングである。本発明の別の実施形態によれば、サブコーティングが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される。
【００１３】
本発明の別の実施形態によれば、徐放性粒子がカプセル内に含まれる。徐放性粒子がタブレットに圧縮されている。
【００１４】
本発明の別の実施形態によれば、給食条件についての曲線下面積に対する絶食条件についての曲線下面積の比が、約０．８〜約１．２５の範囲に及ぶ。本発明の別の実施形態によれば、給食条件についてのピーク濃度に対する絶食条件についてのピーク濃度の比が、約０．８〜約１．２５の範囲に及ぶ。
【００１５】
本発明の別の実施形態によれば、これら医薬製剤は、有効医薬成分の約０．２５％〜約１４％が約１．５時間後に放出され、有効医薬成分の約５％〜約３５％が約４時間後に放出され、有効医薬成分の約２０％〜約６５％が約８時間後に放出され、有効医薬成分の約５０％〜約８５％が約１４時間後に放出され、有効医薬成分の約７５％〜約１００％が約２４時間後に放出されるような溶解プロファイルを水性媒体中でもたらす。
【００１６】
本発明によれば、第１のビーズ母集団および第２のビーズ母集団を備える医薬製剤が見出された。この医薬製剤において、第１および第２のビーズ母集団のそれぞれが、有効医薬成分を含む内側コアビーズと、内側コアビーズを実質的に取り囲む中間コーティングと、中間コーティングを実質的に取り囲みｐＨ非依存性ポリマーを含む外側コーティングとを含有し、また第１および第２のビーズ母集団のそれぞれがことなる薬物放出プロファイルを有する。このような異なる薬物放出プロファイルは、異なるビーズ母集団上に使用する中間コーティングの量および／または種類、および／または異なるビーズ母集団上に使用する外側コーティングの量および／または種類、および／または異なるビーズ母集団の内側コア中で使用する有効医薬成分の量を選択的に変えることによって展開する。このようにして、制限のない様々な薬物放出プロファイルをもたらすことができる。
【００１７】
本発明の一実施形態によれば、第１のビーズ母集団対第２のビーズ母集団の比が、約１００：１から約１：１００の範囲に及ぶ。
【００１８】
本発明の別の実施形態によれば、中間コーティングが、水溶性成分と、非水溶性成分と、水溶性成分および非水溶性成分の混合物とからなる群から選択されるポリマーを含む。中間コーティングが水溶性成分と非水溶性成分との混合物から構成されている場合、非水溶性成分対水溶性成分の比が、約１：６から約９：１の範囲に及ぶ。
【００１９】
本発明の別の実施形態によれば、ｐＨ非依存性ポリマーが、メタクリレート系ポリマー、アクリレート系ポリマー、アクリレート／メタクリレート共重合体およびアンモニウムアクリレート／メタクリレート共重合体からなる群から選択される。
【００２０】
本発明の別の実施形態によれば、外側コーティングが可塑剤も含有する。
【００２１】
別の実施形態によれば、中間および外側コーティング以外の追加のコーティングを塗布する。一部の諸実施形態においては、内側コアビーズと中間コーティングとの間にサブコーティングを塗布する。
【００２２】
別の実施形態によれば、持続放出性組成物が医薬的に受け入れ可能な添加剤をさらに含む。
【００２３】
本発明によれば、医薬製剤を調製するための方法が見出された。この方法は、有効医薬成分を含む内側コアビーズを調製するステップと、内側コアビーズを実質的に取り囲むように内側コアビーズに中間コーティングを、中間コーティングを施した内側コアビーズにｐＨ非依存性ポリマーを含む外側コーティングを順次塗布することによって、徐放性粒子を調製するステップとを含む。
【００２４】
本発明によれば、第１のビーズ母集団および第２のビーズ母集団を備える医薬製剤を調製するための方法も見出された。この方法は、水溶性薬物を含む内側コアビーズを調製するステップと、内側コアビーズを実質的に取り囲むように内側コアビーズに中間コーティングを、中間コーティングを施した内側コアビーズにｐＨ非依存性ポリマーを含む外側コーティングを順次塗布することによって、第１および第２のビーズ母集団を調製するステップとを含む。この製剤組成物は、第１および第２のビーズ母集団のビーズで約１００：１から約１：１００の範囲で充填されている。
【発明の効果】
【００２５】
出願人は、本発明の内側コアビーズ上で使用する独特の多層コーティングにより、絶食条件と比較して給食条件下における用量(dose)ダンピングがなくなることを見出した。出願人はまた、本発明の医薬製剤により食物効果(food effect)がなくなること、すなわち、有効医薬成分の吸収が食物の有無にかかわらず再現性のある形で生じることを見出した。
【００２６】
出願人はまた、単一または二相のビーズ母集団を含有する医薬製剤により、同じ有効成分を含有する他の持続放出性剤形と同様の、またはそれよりも優れた薬動力学パラメータがもたらされることも見出した。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明の一実施形態は、有効医薬成分を含む内側コアビーズをそれぞれ有する徐放性粒子またはビーズと、内側コアビーズを実質的に取り囲む中間コーティングと、中間コーティングを実質的に取り囲みｐＨ非依存性ポリマーを含む外側コーティングとを備える医薬製剤である。
【００２８】
用語「ビーズ」または「徐放性粒子」（本明細書中では同義で使用される）を使用して、本発明の微粒子剤形を記載しているが、ペレット、回転楕円体、球体、ミニタブレットおよび顆粒を含めた様々な寸法および形状の微粒子型を本発明の一環として使用することができる。
【００２９】
本発明の各ビーズまたは徐放性粒子は、少なくとも２種のその後に続くコーティングがその上に連続的に塗布されている内側コアビーズからなる。内側コアビーズのそれぞれにおいて成分および／または成分の量を変えることによって、それぞれ異なる薬物放出プロファイルを有する多くの異なる内側コアビーズを得ることができる。
【００３０】
内側コアビーズそれ自体は、有効医薬成分（「ＡＰＩ」）または薬物（本明細書中では同義で使用される）を含む。有効医薬成分は、制酸薬、抗炎症物質、冠動脈拡張薬、脳血管拡張薬(cerebral dilators)、末梢血管拡張剤、抗感染薬、向精神薬、抗躁病薬、興奮薬、抗ヒスタミン薬、うっ血除去薬、胃腸鎮静薬、抗狭心症薬、血管拡張薬、抗不整脈薬、抗高血圧症薬、血管収縮薬、片頭痛治療薬、抗凝血薬および抗血栓薬、鎮痛薬、解熱薬、催眠薬、鎮静薬、鎮吐薬、制吐薬、抗痙攣薬、神経筋薬、血糖上昇剤および血糖降下剤、甲状腺および抗甲状腺製剤、利尿薬、鎮痙薬、子宮弛緩薬、抗肥満薬、同化薬(anabolic drug)、赤血球生成薬(erythropoietic drug)、抗ぜん息薬、気管支拡張薬、去痰薬、鎮咳剤、粘液溶解薬、抗尿酸症薬(anti-uricemic drug)等からなる群から選択することができる。
【００３１】
一部の実施形態においては、有効医薬成分が水溶性で、３０部の溶媒に対して１部を超える溶解度を有する。水溶性ＡＰＩとして、非共有結合しているプロトンにより正に帯電している無機酸および有機酸により形成される塩、永久的に正（または負）に帯電している分子、ならびに弱酸と強酸との塩である負に帯電している分子が挙げられる。他の諸実施形態においては、ＡＰＩが自由に可溶性で、約１０部の溶媒に対して約１部の溶解度を有する。さらに他の諸実施形態においては、ＡＰＩが可溶性で、約１部の溶媒に対して約１部以下の溶解度を有する。
【００３２】
プロプラノロール、酒石酸メトプロロール、コハク酸メトプロロール、ガランタミン、ブプロピオン、ジルチアゼム、オキシブチニン、ハイドロクロロサイアザイド、メトホルミン、ドーパミン、シプロフロキサシン、バンコマイシン、ノルバンコマイシン、ダウノルビシン、ビンカアルカロイド（たとえば、ビノレルビン）、セチリジン（ｃｅｔｒｉｚｉｎｅ）、ベンラファクシン、オピオイド鎮痛薬（たとえば、モルヒネ）、トラマドール、ジルチアゼム、チモロール、トロスピウム、プラミペキソール、メチルフェニデート、シメチジン、アンフェタミン、メタンフェタミン、セファレキシン、ならびにこれらの医薬的に受け入れ可能な塩、水和物または溶媒和物からなる群から、具体的なＡＰＩを選択することができる。
【００３３】
本発明の一部の諸実施形態においては、内側コアビーズは１種の有効医薬成分を含む。本発明の他の諸実施形態においては、内側コアビーズは２種以上のＡＰＩの混合物を含む。好ましい諸実施形態においては、内側コアビーズは水溶性薬物から選択されるＡＰＩを含む。最も好ましい一実施形態においては、内側コアビーズはプロプラノロール、またはその医薬的に受け入れ可能な塩もしくは水和物を含む。
【００３４】
内側コアビーズに含まれる有効医薬成分の量は、その内側コアビーズに含まれる１種以上の有効医薬成分に応じて変わることになる。内側コアビーズ中に存在するＡＰＩの量は、内側コアビーズの約５重量％〜約８０重量％の範囲に、好ましくは内側コアビーズの約４０重量％〜約７０重量％、最も好ましくは内側コアビーズの約５５重量％〜約６５重量％の範囲に及ぶ。
【００３５】
一部の諸実施形態においては、内側コアビーズは、結合剤、充填剤、浸透圧剤(osmotic agent)、希釈剤、吸収剤、着色剤、染料、顔料、崩壊剤、分散剤、封入剤(encapsulant)、流動助剤(flow aid)、硬化剤、浸透促進剤(permeation enhancer)、粘滑薬(demulcent)、安定剤、崩壊剤、タブレット化助剤、流動促進剤(glidant)、潤滑剤、可塑剤および湿潤剤からなる群から選択される１種以上の添加剤を含むことができる。使用する添加剤は、医薬的に受入れ可能でなければならず、１種以上のＡＰＩおよび／または他の１種以上の添加剤と適合しなければならない。さらに、添加剤の任意の組合せを、本発明の内側コアビーズにおいて使用することもできる。内側コアビーズ中の添加剤の量は、内側コアビーズの約１重量％〜約６０重量％に及ぶことができる。
【００３６】
本発明の一部の諸実施形態においては、内側コアビーズはＡＰＩおよび少なくとも１種の添加剤を含む。他の諸実施形態においては、ビーズにおけるＡＰＩの付着を促進するために、内側コアビーズはＡＰＩ、結合剤および／または充填剤を含む。
【００３７】
本明細書中で使用する用語「結合剤」とは、製剤を結び付けるまたは製剤に力価(strength)を与える医薬的に受入れ可能な非活性成分を指す。内側コアビーズの一部として使用する結合剤は、医薬品における使用に適している任意のタイプの結合剤でよく、ポリビニル−ピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、糖（たとえば、グルコース）、アカシア(acacia)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、ゼイン等またはこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００３８】
内側コアビーズの一部として使用する充填剤は、医薬品における使用に適している任意のタイプでよく、カルボキシメチルセルロース、スクロース、マンニトール、デキストロース、ラクトース、微結晶性(microcrystalline)セルロース、フルクトース、キシリトール、ソルビトール、デンプン等またはこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００３９】
一部の好ましい諸実施形態においては、内側コアビーズはＡＰＩと、微結晶性セルロース（商品名Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１で市販されている）と、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ＥＦで市販されている）とを含む。他の好ましい諸実施形態においては、内側コアビーズは水溶性の薬物と、微結晶性セルロース（商品名Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１で市販されている）と、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ＥＦで市販されている）とを含む。さらに他の好ましい諸実施形態においては、内側コアビーズはプロプラノロールまたはその医薬的に受入れ可能な塩と、微結晶性セルロース（商品名Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１で市販されている）と、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ＥＦで市販されている）とを含む。
【００４０】
内側コアビーズは、内側コアビーズを実質的に取り囲む中間コーティングでコーティングされている。本明細書中で使用する「実質的に取り囲む」とは、使用する任意のコーティングが、内側コアビーズまたはコーティングされた内側コアビーズの約４０％〜約１００％覆うことを意味する。中間コーティングは、非水溶性成分、水溶性細孔形成剤またはチャネリング剤（以下、「水溶性成分」と称する）、ならびに非水溶性成分と水溶性細孔形成剤またはチャネリング剤との混合物から選択される成分を含む。
【００４１】
当技術分野において周知の非水溶性成分を本発明において使用することができる。非水溶性成分は、水性媒体に実質的に不溶である医薬的に受入れ可能な毒性のないポリマーである。このような非水溶性ポリマーは、エチルセルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸セルロース、硝酸セルロース、ポリ酢酸ビニルまたはこれらの混合物からなる群から選択される。
【００４２】
当技術分野において周知の水溶性細孔形成剤またはチャネリング剤を本発明において使用することができる。水溶性成分は、水に可溶である医薬的に受入れ可能な毒性のない成分である。このような水溶性細孔形成剤またはチャネリング剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、グリセリン、塩、プロピレングリコール、糖、糖アルコール、ポリビニルアルコールまたはこれらの混合物からなる群から選択される。
【００４３】
好ましい諸実施形態においては、中間コーティングは非水溶性成分と水溶性成分との混合物を含む。混合物が本発明の基準を満たしているであれば、水溶性成分と非水溶性成分との任意の組合せを選択することができる。水溶性成分が中間コーティング混合物に実質的に可溶であることが重要である。このような混合物を含む中間コーティングが水性環境にさらされる場合、水溶性成分は少なくとも部分的には溶解し、中間コーティングにおいて細孔形成が可能となる。これらの細孔を通って、有効医薬成分が放出される。したがって、消化管の水性媒体が内側コアビーズと接触すると、水溶性の薬物が溶解し始め、コーティングの細孔を通って放出され、制御された薬物放出が可能となる。
【００４４】
好ましい一実施形態においては、非水溶性成分はエチルセルロース（商品名Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｓｔａｎｄａｒｄ ４５ Ｐｒｅｍｉｕｍで市販されている）であり、水溶性細孔形成剤またはチャネリング剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）６０６で市販されている）である。
【００４５】
中間コーティング中に存在する非水溶性成分重量対水溶性成分重量の比は、約１：６から約９：１の範囲に、好ましくは約１：３から約３：１の範囲に、最も好ましくは約１：２から約２：１の範囲に及ぶ。非水溶性成分対水溶性成分の比が変わるにつれて、異なる薬物放出プロファイルが実現されることになる。
【００４６】
一部の諸実施形態においては、中間コーティングは、結合剤、充填剤、浸透圧剤、希釈剤、吸収剤、着色剤、染料、顔料、崩壊剤、分散剤、封入剤、流動助剤、硬化剤、浸透促進剤、粘滑薬、安定剤、崩壊剤、タブレット化助剤、流動促進剤、潤滑剤、可塑剤および湿潤剤を含めた１種以上の添加剤を含有することができる。
【００４７】
中間コーティングにおいて使用する成分および／または添加剤の種類および／または量を変えることによって、それぞれが異なる薬物放出プロファイルを有する、コーティングを施した異なる内側コアビーズを得ることができる。
【００４８】
内側コアビーズに塗布する中間コーティングの量は、ビーズまたは徐放性粒子の約０．５重量％〜約２５重量％、好ましくはビーズまたは徐放性粒子の約０．６重量％〜約１５重量％、最も好ましくはビーズまたは徐放性粒子の約１．０重量％〜約４重量％の範囲に及ぶ。内側コアビーズに塗布する中間コーティングの量を変えることによって、異なる放出プロファイルを有する異なるビーズを得ることができる。
【００４９】
中間コーティングを実質的に取り囲む外側コーティングが、中間コーティングを施した内側コアビーズに塗布されている。この外側コーティングはｐＨ非依存性ポリマーを含む。本明細書中で使用する用語「ｐＨ非依存性」とは、ポリマーの透水率、したがってポリマーの医薬品成分を放出する能力がｐＨの関数ではないこと、および／またはｐＨには極めてわずかしか依存しないことを意味する。したがって、本発明の外側コーティングは、生理学的因子には無関係である制御した速度で、水溶性の薬物を放出することができる。生理的因子として、対象によって異なることがあり、特定の患者について時折変わることがあり、また剤形の投与（食物の有無）に応じて異なる消化管内のｐＨ等が挙げられる。
【００５０】
当技術分野において周知のｐＨ非依存性ポリマーを本発明の一部として使用することができる。一部の諸実施形態においては、ｐＨ非依存性ポリマーを、メタクリレート系ポリマー類からなる群から選択することができる。他の諸実施形態においては、ｐＨ非依存性ポリマーを、アクリレート系ポリマー類からなる群から選択することができる。さらに他の諸実施形態においては、ｐＨ非依存性ポリマーを、アクリレート、メタクリレート、アクリレート／メタクリレート、アンモニウムアクリレート、アンモニウムメタクリレート、アンモニウムアクリレート／メタクリレート共重合体などの共重合体から選択することができる。上記ポリマーまたは共重合体群のいずれかの組合せを使用して、本発明の外側コーティングにおいて使用するｐＨ非依存性ポリマーを形成することもできる。
【００５１】
好ましい一実施形態においては、ｐＨ非依存性ポリマーは、すべてＲｏｈｍ ＧｍｂＨから市販されているＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ１００またはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＤ１００からなる群から選択されるアンモニウムアクリレート／メタクリレート共重合体である。
【００５２】
ビーズの外側コーティング中のｐＨ非依存性ポリマーの量は、外側コーティングの約４０重量％〜約８０重量％、好ましくは外側コーティングの約５０重量％〜約７０重量％の範囲に及ぶ。
【００５３】
外側コーティングは、結合剤、充填剤、希釈剤、吸収剤、着色剤、染料、顔料、崩壊剤、分散剤、封入剤、流動助剤、硬化剤、浸透促進剤、粘滑薬、安定剤、崩壊剤、タブレット化助剤、粘着防止剤(anti-tack agent)、流動促進剤、潤滑剤および湿潤剤を含めた、１種以上の添加剤を含有することもできる。
【００５４】
一部の諸実施形態においては、外側コーティングは粘着防止剤(anti-tack agent)を含有する。本明細書中で使用する用語「粘着防止剤」とは、製剤における接着性または粘着性を低減させる化合物を指す。粘着防止剤の代表的な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、サイロイド(Syloid)、コロイド二酸化ケイ素またはタルクが挙げられる。
【００５５】
外側コーティング中に存在する粘着防止剤の量は、前記外側コーティングの約５重量％〜約５０重量％、好ましくは前記外側コーティングの約２０重量％〜約３５重量％の範囲に及ぶ。
【００５６】
他の諸実施形態においては、外側コーティングは可塑性も含む。本明細書中で使用する用語「可塑性」とは、ポリマーのガラス転移温度および溶融粘度を減少させることができる任意の化合物を指す。可塑性の代表的な例として、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチル(acetyl tri-n-butyl citrate)、フタル酸ジエチル、ヒマシ油、セバシン酸ジブシル、アセチル化モノグリセリドおよびこれらの混合物が挙げられる。使用する可塑剤は、外側コーティング組成物中で使用するｐＨ非依存性ポリマーの種類および所望の薬物放出プロファイルに依存することが理解されよう。外側コーティング中で使用する可塑性の量は、前記外側コーティングの約４重量％〜約４０重量％、好ましくは外側コーティングの約８重量％〜約２０重量％の範囲に及ぶ。
【００５７】
中間コーティングを施した内側コアビーズに塗布する外側コーティングの量は、総ビーズの約２重量％〜約３５重量％、好ましくは総ビーズの約４重量％〜約２５重量％、最も好ましくは総ビーズの約５重量％〜約２０重量％の範囲に及ぶ。中間コーティングを施したビーズに塗布する外側コーティングの量を変えることによって、異なる放出プロファイルを有する異なるビーズを得ることができる。
【００５８】
本発明のビーズまたは徐放性粒子は、中間および外側コーティング以外の追加のコーティングを含有することもできる。このような追加のコーティングは、直接内側コアビーズを覆って中間コーティングの下の位置、中間コーティングと外側コーティングとの間の層としての位置、または外側コーティングを覆う位置など、多くの異なる態様で位置することができる。
【００５９】
一般に、任意のコーティングを塗布する前に、内側コアビーズの表面に下塗りをすることが望ましい。したがって、ビーズまたは徐放性粒子は、内側コアビーズを実質的に取り囲み中間コーティングの塗布前に塗布されるサブコーティングをさらに含み、中間コーティングがサブコーティングを覆って塗布されるようにする。このサブコーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール（「ＰＶＡ」）、アミノアルキルメタクリレート共重合体（Ｒｏｈｍ ＧｍＢｈから市販されているＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅなど）、またはＣｏｌｏｒｃｏｎから市販されているＯｐａｄｒａｙ（登録商標）Ｃｌｅａｒからなる群から選択される下塗剤でよい。好ましい一実施形態においては、サブコーティングはＯｐａｄｒｙ（登録商標）Ｃｌｅａｒを含む。
【００６０】
内側コアビーズに塗布するサブコーティングの量は、総ビーズの約１重量％〜約１０重量％、好ましくは総ビーズの約２重量％〜約６重量％の範囲に及ぶ。
【００６１】
本発明のコーティングを施したビーズまたは徐放性粒子は、約２００μｍ〜約１７００μｍの範囲に及ぶ、好ましくは約６００μｍ〜約１４００μｍの範囲に及ぶ粒径を有する。
【００６２】
一部の諸実施形態においては、多微粒子剤形(multi-particulate dosage form)、すなわち、単一種のビーズまたは徐放性粒子母集団を含有する剤形として、医薬組成物を投与する。すなわち、製剤中のビーズまたは徐放性粒子はすべて同じ構成成分を有し、成分および／またはコーティングを同じ量有する。もちろん、製剤中のビーズまたは徐放性粒子を多かれ少なかれ組み合わせることによって、様々な力価の異なる医薬製剤を得ることができる。ビーズまたは徐放性粒子それら自体は、ゼラチンもしくはセルロース系(based)の野菜カプセルカプセル内に入れることも、またはタブレットに圧縮することもできる。
【００６３】
他の諸実施形態においては、医薬製剤は、２種以上のビーズ母集団を含む多微粒子剤形を備える。たとえば、このような剤形は第１のビーズ母集団および第２のビーズ母集団を含むことができ、第１および第２のビーズ母集団のそれぞれが、有効医薬成分を含む内側コアビーズと、内側コアビーズを実質的に取り囲む中間コーティングと、中間コーティングを実質的に取り囲みｐＨ非依存性ポリマーを含む外側コーティングとを備え、第１および第２のビーズ母集団のそれぞれが異なる薬物放出プロファイルを有する。もちろん、このような多微粒子剤形は、２つのビーズ母集団のみからなる製剤に限定されない。
【００６４】
２つのビーズ母集団の製剤を使用する場合、第１および第２のビーズ母集団のビーズは、先に説明した成分およびコーティングを含有する。第１のビーズ母集団と第２のビーズ母集団とは、ａ）塗布する中間コーティングの量および／または種類、ｂ）塗布する外側コーティングの量および／または種類、ｃ）追加のコーティングまたは層の有無、および／またはｄ）内側コアビーズに含まれる１種以上のＡＰＩおよび／または添加剤の量の点で異なる。コーティングのいずれかが同じである必要も、第１および第２のビーズ母集団の両方で同じ内側コアビーズを使用する必要もない。
【００６５】
任意の単一医薬剤形において異なるビーズ母集団を組み合わせることによって、異なる薬物放出プロファイルを得ることができる。ビーズ母集団のそれぞれが異なる薬物放出プロファイルを有することができるため、剤形内のビーズ母集団それぞれの量（または存在する異なるビーズ母集団の数）を変えることによって、異なる力価の異なる製剤を得ることができる。２つのビーズ母集団を含む剤形の一例として、第１のビーズ母集団対第２の母集団の比２：１により有効な薬物放出プロファイル（特定の有効医薬成分について）がもたらされることがわかっている場合、単純にビーズを剤形に添加することによって異なる用量力価を実現することができる。ただし、第１のビーズ母集団のビーズ対第２のビーズ母集団のビーズの比は同じままである。
【００６６】
２つのビーズ母集団を含有する医薬剤形においては、一般に剤形は、第１のビーズ母集団のビーズおよび第２のビーズ母集団のビーズを約１００：１から約１：１００の範囲の比で含有することになる。これら第１および第２のビーズ母集団をゼラチンもしくはセルロース系の野菜カプセルカプセル内に入れることも、またはタブレットに圧縮することもできる。
【００６７】
医薬剤形において単一のビーズ母集団を使用するのか複数のビーズ母集団を使用するのかにかかわらず、ビーズを含有するカプセルおよび／またはタブレットはそれぞれ、薬物放出をさらに促進するため、タブレット化またはカプセル化プロセスを助けるために、または医薬組成物のバルクを増大させるために、１種以上の添加剤を含有することができる。代表的な添加剤として、結合剤、充填剤、希釈剤、吸収剤、着色剤、染料、顔料、乾燥剤、崩壊剤、分散剤、封入剤、化学調味料(flavor enhancer)、流動助剤、硬化剤、浸透促進剤、粘滑薬、安定剤、崩壊剤、タブレット化助剤、流動促進剤、潤滑剤、可塑剤および湿潤剤が挙げられる。どの程度の添加剤を含めるべきかを決定すること、および同添加剤を添加することによって実現したい目標を決定することは当業者の範囲内である。着色剤、保存料、人口甘味料、風味料(flavorant)、酸化防止剤等からなる群から選択される他の医薬的に受入れ可能な成分を含めることもできる。
【００６８】
本発明の医薬製剤の服用への食物の影響を決定するために研究を行った。給食条件についても断食条件についても曲線下面積（「ＡＵＣＬ」）を測定した。ＡＵＣＬとは、ゼロ時間から定量化可能な最後の濃度までの、総ＡＰＩプラズマ濃度−時間曲線の下の面積を指す。本発明の医薬製剤では、給食条件についての曲線下面積に対する断食条件についての曲線下面積の比率が、約０．８〜約１．２５の範囲に及ぶ。ピーク濃度（ＣＰＥＡＫ）も、給食条件および断食条件両方について測定した。ＣＰＥＡＫとは、補間(インターポレーション)なしのデータから直接得られる最大薬物濃度を指す。本発明の医薬製剤では、給食条件についてのピーク濃度に対する断食条件についてのピーク濃度の比が、約０．８〜約１．２５の範囲に及ぶ。
【００６９】
本発明のビーズまたは徐放性粒子ならびに医薬製剤を調製する方法も開示する。まず、内側コアビーズを調製しなければならない。一般に、内側コアビーズは、有効医薬成分を含有するビーズ、ペレット、回転楕円体、顆粒、ミニタブレットまたは粒子を製造するための当技術分野において公知の任意のプロセスによって調製することができる。一部の諸実施形態においては、薬物含有膜形成調合物で不活性粒子または結晶をコーティングすることによって、内側コアビーズを作製することができる。しかしながら、好ましい諸実施形態においては、湿式粒造プロセス、その後の押出し成形および球形化(spheronization)により内側コアビーズを作製する。内側コアビーズを製造する方法にかかわらず、さらなる処理ステップにおいてこのようなビーズを使用する。
【００７０】
ｉ）内側コアビーズを実質的に取り囲むように内側コアビーズに中間コーティングを、ｉｉ）中間コーティングを施した内側コアビーズにｐＨ非依存性ポリマーからなる外側コーティングを、順次塗布することによって、個々のビーズまたは徐放性粒子を調製する。医薬剤形が２つのビーズ母集団を含む場合には、同じまたは異なる作製プロセスによって第１および第２のビーズ母集団のそれぞれを作製することができる。
【００７１】
当技術分野において公知の方法によって、内側コアビーズに中間および外側コーティング層を添加する。一部の諸実施形態においては、流動床またはパン内で内側コアビーズにコーティング組成物を塗布する。他の諸実施形態においては、内側コアビーズ上にコーティング組成物を噴霧するまたは塗ることによって、コーティング組成物を塗布する。さらに他の諸実施形態においては、空気流中でビーズを流動化させることによって、流動床ボトムスプレーまたはトップスプレーコータにおいてコーティング組成物を塗布し、その上にコーティングの水性分散液を噴霧する。遠心流動床コーティング装置、パンコーティング装置または流動床コーティング装置を含めた様々な従来のコーティング装置を使用して、これらの方法を容易にすることができる。本明細書中に記載されているプロセスにおいては、調製において使用する任意の溶媒を、乾燥または硬化によってなど、当業者には公知の技法によって除去することを理解されたい。好ましい一実施形態においては、Ｗｕｒｓｔｅｒボトムスプレコータにより内側コアビーズにコーティング層を塗布する。中間コーティングを塗布するための方法は、外側コーティングを塗布するための方法と同じであっても、または異なっていてもよい。ビーズまたは徐放性粒子をコーティングおよび／または作製するために使用されている装置については、それぞれ引用により本明細書の一部をなす米国特許第４８９５７３３号および米国特許第５１３２１４２号に記載されている。
【００７２】
内側コアビーズを含む本発明のビーズまたは徐放性粒子は、粉末粒子を接触させ、それら粉末粒子を互いに付着させ、回転運動によって付着粒子を締める(compact)ことによって作製することができ、高密度化の程度は、回転運動中のエネルギーの取込みによって制御する。このようなプロセスを行うための装置および方法は、共に引用により本明細書の一部をなす米国特許第６３５４７２８号と米国特許出願公開第２００４／０１８５１１１号に開示されている。
【００７３】
一部の諸実施形態においては、中間コーティングを調製する際の溶媒としてイソプロピルアルコールを使用し、外側コーティングを調製する際の溶媒としてエチルアルコールを使用する。他の諸実施形態においては、中間および外側コーティングの両方を調製する際の溶媒としてエチルアルコールを使用する。塩化メチレン／メタノールなど他の溶媒系の使用とは対照的に、イソプロピルアルコールおよびエチルアルコールを使用すると、コーティング系を開発する環境に優しい方法が提供される。
【００７４】
この方法は、中間および外側コーティング以外の追加のコーティングを内側コアビーズに塗布するステップをさらに含んでよい。このようなコーティングを、任意の後続の処理ステップの前に内側コアビーズに直接塗布することも、中間コーティングと外側コーティングとの間に塗布することも、外側コーティングの後に塗布することもできる。好ましい諸実施形態においては、中間コーティングの塗布前に、本明細書中に開示されているようなサブコーティングを内側コアビーズに塗布する。当技術分野において公知の本明細書中に開示されている任意の方法によって、１種以上の追加のコーティングを塗布することができる。
【００７５】
仕上がったビーズをそれぞれ、タルクまたは他の添加剤と混ぜ合わせ、ゼラチンもしくはセルロース系の野菜カプセルカプセル内に入れて、またはタブレットに圧縮して、医薬剤形を形成する。２つのビーズ母集団からなる諸実施形態においては、各ビーズ母集団を適当な量で組み合わせ、タルクまたは他の添加剤と混合する。
【００７６】
以下の実施例では、本発明およびその特有の特性をさらに説明する。これらの実施例は、いかなる形においても本発明を限定するものではない。
【実施例１】
【００７７】
内側コアビーズの組成
【表１】
【００７８】
実施例１は、本発明の内側コアビーズを含む成分の一実施例である。この特定の実施例においては、有効医薬成分、塩酸プロプラノロールを２種の添加剤と組み合わせる。具体的には、精製水(purified water)にヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ＲＦ）を添加して、造粒溶液を生成した。微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１）と、有効医薬成分（ＡＰＩ）、塩酸プロプラノロールとを、上述の溶液と混合し粒状化した。その後、Ｔｗｉｎ Ｄｏｍｅ Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒを用いて粒状材料を押出し成形した。この押出物をマルメライザ(marumerizer)を用いて球形化し、球状化ビーズを放出した。放出したビーズを流動床内で乾燥させ、ふるいにかけ、「Ｖ」ブレンダを用いてブレンドした。得られた生成物は、約６０％のＡＰＩからなる内側コアビーズである。もちろん、異なる力価の内側コアビーズを、単純にその中のＡＰＩまたは添加剤の量を変えることによって、作製することもできる。
【実施例２】
【００７９】
ビーズまたは徐放性粒子の組成（４８７．２ｍｇ／ｇ）
【表２】
【００８０】
これは、プロプラノロールＨＣｌ内側コアビーズを含む徐放性粒子またはビーズ母集団の一実施例である。この特定の実施例は３つのコーティング、サブコーティング、中間コーティングおよび外側コーティングを含み、これらをそれぞれ内側コアビーズ（たとえば、実施例１の内側コアビーズ）に連続的に塗布する。
【００８１】
サブコーティングは、Ｃｌｅａｒ Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）と精製水とを混合してサブコーティング溶液を入手し、このサブコーティング溶液を流動床装置内でＷｕｒｓｔｅｒカラムを用いて内側コアビーズ上に噴霧することによって作製する。その後、サブコーティングを施した（ｓｕｂｃｏａｔｅｄ）ビーズをふるいにかけた。
【００８２】
中間コーティングは、水溶性成分と非水溶性成分との混合物を含む。この特定の実施例においては、非水溶性成分がエチルセルロースで、水溶性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースである。この中間コーティングは、ビーズの総重量の約１．７％を含む。この中間コーティングは、イソプロピルアルコールと、エチルセルロース（Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））と、ヒプロメロース（Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ）とを混合することによって作製した。得られた分散液を、流動床装置内でＷｕｒｓｔｅｒカラムを用いてサブコーティングを施したビーズ上に噴霧した。これらサブコーティングを施したビーズを流動床内で乾燥させ冷却し、ふるいにかけた。
【００８３】
外側コーティングは、ｐＨ非依存性ポリマー、結合剤および可塑剤を含む。この特定の実施例においては、ｐＨ非依存性ポリマーがＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳＰＯ、粘着防止剤がタルク、可塑剤がセバシン酸ジブチルである。この外側コーティングは、ビーズの総重量の約１３．１％を含む。この外側コーティングは、ｐＨ非依存性ポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳＰＯ（登録商標））をエチルアルコールと、また可塑剤（セバシン酸ジブチル）と混合することによって作製した。粘着防止剤（タルク）をふるいにかけ、この溶液に混合して、外側コーティング分散液を生成した。最終的な外側塗りは、流動床装置内でＷｕｒｓｔｅｒカラムを用いて中間コーティングを施したビーズに噴霧する。この外側コーティングは、ビーズの総重量の約１３．１％を含む。これらビーズを流動床内で乾燥させ冷却し、ふるいにかけ、ブレンドした。この特定のビーズ母集団のビーズは、塩酸プロプラノロールを４８７．２ｍｇ／ｇ含有する。
【００８４】
コーティング組成物はそれぞれ、既述したように水溶液または有機溶媒中で調製する。精製水、イソプロピルアルコールおよびエチルアルコールを、作製プロセスにおける溶媒として使用し、処理中に蒸発させた。
【００８５】
供給条件についても絶食条件についても、曲線下面積およびピーク濃度データを本実施例について提供する。絶食の研究では、２４人の人間被験者が、服用前少なくとも１０時間の絶食後に１６０ｍｇの投与を受けた。各被検者はその後、服用後さらに４時間絶食した。給食の研究では、２４人の人間被験者が、高脂肪の朝食（バターの目玉焼き２個、ベーコン２切れ、バターをぬったトースト２枚、ハッシュブラウンポテト４オンス、全乳８０オンス）摂取の３０分後に１６０ｍｇの投与を受けた。
【実施例３】
【００８６】
ビーズまたは徐放性粒子の組成（４８４．８ｍｇ／ｇ）
【表３】
【００８７】
これは、プロプラノロールＨＣｌ内側コアビーズを含むビーズまたは徐放性粒子母集団の一実施例である。この特定の実施例は３つのコーティング、サブコーティング、中間コーティングおよび外側コーティングを含む。
【００８８】
中間コーティングは、水溶性成分と非水溶性成分との混合物を含む。具体的には、非水溶性成分がエチルセルロースで、水溶性成分がヒドロキシプロピルメチルセルロースである。この中間コーティングは、ビーズの総重量の約２．１％を含む。
【００８９】
外側コーティングは、ｐＨ非依存性コーティング、粘着防止剤および可塑剤を含む。この外側コーティングは、ビーズの総重量の約１３．１％を含む。具体的には、ｐＨ非依存性ポリマーがＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳＰＯ、粘着防止剤がタルク、可塑剤がセバシン酸ジブチルである。この特定の第２のビーズ母集団のビーズは、塩酸プロプラノロールを４８４．８ｍｇ／ｇ含有し、実施例２で説明した方法に従って作製した。コーティング組成物はそれぞれ、記述したように水溶液または有機溶媒中で調製する。
【００９０】
供給条件についても絶食条件についても、曲線下面積およびピーク濃度データを本実施例について提供する。絶食の研究では、２３人の人間被験者が、服用前少なくとも１０時間の絶食後に１６０ｍｇの投与を受けた。各被検者はその後、服用後さらに４時間絶食した。給食の研究では、２３人の人間被験者が、高脂肪の朝食（バターの目玉焼き２個、ベーコン２切れ、バターをぬったトースト２枚、ハッシュブラウンポテト４オンス、全乳８０オンス）摂取の３０分後に１６０ｍｇの投与を受けた。
【実施例４】
【００９１】
ビーズまたは徐放性粒子の組成（５１７．８２ｍｇ／ｇ）
【表４】
【００９２】
これは、プロプラノロールＨＣｌ内側コアビーズを含むビーズまたは徐放性粒子母集団の一実施例である。この特定の実施例は３つのコーティング、サブコーティング、中間コーティングおよび外側コーティングを含む。
【００９３】
中間コーティングは、水溶性成分と非水溶性成分との混合物からなる。具体的には、非水溶性成分がエチルセルロースで、水溶性成分がヒドロキシプロピルメチルセルロースである。この中間コーティングは、ビーズの総重量の約２．３％を含む。外側コーティングは、ｐＨ非依存性コーティング、粘着防止剤および可塑剤を含む。
【００９４】
この外側コーティングは、ビーズの総重量の約６．９％を含む。具体的には、ｐＨ非依存性ポリマーがＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳＰＯ、結合剤がタルク、可塑剤がセバシン酸ジブチルである。この特定の第２のビーズ母集団のビーズは、塩酸プロプラノロールを５１７．８２ｍｇ／ｇ含有し、実施例２で説明した方法に従って作製した。コーティング組成物はそれぞれ、既述したように水溶液または有機溶媒中で調製する。
【００９５】
供給条件についても絶食条件についても、曲線下面積およびピーク濃度データを本実施例について提供する。絶食の研究では、３６人の人間被験者が、服用前少なくとも１０時間の絶食後に１６０ｍｇの投与を受けた。各被検者はその後、服用後さらに４時間絶食した。給食の研究では、３６人の人間被験者が、高脂肪の朝食（バターの目玉焼き２個、ベーコン２切れ、バターをぬったトースト２枚、ハッシュブラウンポテト４オンス、全乳８０オンス）摂取の３０分後に１６０ｍｇの投与を受けた。
【実施例５】
【００９６】
第１のビーズ母集団および第２のビーズ母集団を含む組成物（５０６．３ｍｇ／ｇ）
【表５】
【００９７】
実施例５では、医薬製剤を生成するために混合する２つの異なる徐放性粒子またはビーズ母集団の組合せの実例を示す。この特定の実施例では、第１のビーズ母集団（実施例４からの）６５％と、第２のビーズ母集団（実施例３からの）３５％とを含む医薬剤形が検討され、それにより特定の薬物放出プロファイルがもたらされる。
【００９８】
実施例５のカプセルは、ブレンド−カプセル化プロセスによって作製した。これら２つのビーズ母集団に加えて、カプセルはタルク、微粉化(Micronized)（Ａｌｐｈａｆｉｌ ５００）（流動促進剤）を含んでいた。各ビーズ母集団を別々にＶブレンダに添加し、カプセル化の前にタルクと混合した。実際の目標カプセル充填重量は、各ビーズブレンドプロセス後に決定した指定の力価(potency factor)を用いて算出した。
【００９９】
供給条件についても絶食条件についても、曲線下面積およびピーク濃度データを本実施例について提供する。絶食の研究では、９９人の人間被験者が、服用前少なくとも１０時間の絶食後に１６０ｍｇの投与を受けた。各被検者はその後、服用後さらに４時間絶食した。給食の研究では、９８人の人間被験者が、高脂肪の朝食（バターの目玉焼き２個、ベーコン２切れ、バターをぬったトースト２枚、ハッシュブラウンポテト４オンス、全乳８０オンス）摂取の３０分後に１６０ｍｇの投与を受けた。
【実施例６】
【０１００】
１００ｒｐｍにおける４０個の金網バスケットにおいて、０．１ＮのＨＣｌ（ｐＨ１．２、９００ｍＬ）中で１．５時間、また緩衝剤（ｐＨ６．８、９００ｍＬ）中で、カプセルの生体外溶解を評価した。これらのサンプルは、１．５時間、４．０時間、８時間、１４時間および２４時間で引き抜いた。結果を以下の表に示す。
【表６】
【０１０１】
一般に、生体外溶解は、ＡＰＩの約０．２５％〜約１４％が約１．５時間後に放出され、ＡＰＩの約５％〜約３５％が約４時間後に放出され、ＡＰＩの約２０％〜約６５％が約８時間後に放出され、ＡＰＩの約５０％〜約８５％が約１４時間後に放出され、ＡＰＩの約７５％〜約１００％が約２４時間後に放出されるようになっている。
【０１０２】
本発明を特定の諸実施形態に関して本明細書中で説明してきたが、これらの諸実施形態は、本発明の原理および用途の例示にすぎないことを理解されたい。したがって、これら例示的な諸実施形態に数多くの変更を加えることができることを、また添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の精神および範囲から逸脱することなく他の構成を考案することができることを理解されたい。
【技術分野】
【０００１】
［相互参照］
本願は、引用によりその開示が本明細書の一部となる、持続放出性剤形(extended-release dosage form)という名称の２００７年２月１日に出願された出願第１１／７０１，１７８号の利益を請求する。
【背景技術】
【０００２】
多くの徐放性製剤、特にタブレットおよびカプセルの形の徐放性製剤に、そこからの１種以上の有効成分の放出を調節するコーティングが設けられている。医薬製剤中の有効成分の放出速度または放出サイトを制御するために、様々なコーティング技法が利用されている。
【０００３】
Ｈｓｉａｏに発行された米国特許第４５８７１１８号では、コーティングを施したマイクロペレットを含む放出制御テオフィリン経口製剤が開示されている。各ペレットは、ほぼ一定の速度でテオフィリンを放出するように設計されている。このペレットは薬物含有コアを備え、このコアは次いで、約７０〜９０重量％のエチルセルロースと約１０〜３０重量％のヒドロキシプロピルセルロースとの混合物でコーティングされる。放出制御特性は、ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの比およびコーティングの厚さに依存する。
【０００４】
Ｊｏｎｓｓｏｎらに発行された米国特許第４９５７７４５号では、不活性二酸化ケイ素ビーズ上に薬物を層状にすることによって調製される多数のメトプロロールコアを備えるメトプロロールの塩の放出制御製剤を作製する技術が記載されている。このコアは、本質的にエチルセルロースの、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびエチルセルロースの混合物のメトプロロール浸透膜でコーティングされ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対するエチルセルロースの比は、所望の放出制御特性に依存する。
【０００５】
Ｐａｒａｄｉｓｓｉｓらに発行された米国特許第５１３３９７４号では、薬物を含有する約０〜５０％の即時放出粒子と、不活性基質と、タルクでコーティングされた結合剤と、可塑剤および膜形成剤を含有する溶解改質系でコーティングされた即時放出粒子を含む最大１００％の持続放出性粒子と、の混合物を含む放出制御製剤が開示されている。任意選択で、薬物がコーティング中に含まれる。ここで利用される膜形成剤として、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびこれらの混合物が挙げられる。
【０００６】
Ｃｈｅｎに発行された米国特許第５４７２７０８号では、急速に崩壊するタブレットを作製する技術が開示されている。薬物含有コアと、非水溶性エチルセルロースおよび水溶性膜形成剤の混合物の溶解速度制御ポリマー膜を有する膨潤剤と、浸透性削減剤を備える複数のペレットが、このタブレットに埋め込まれている。水溶性ポリマーは、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンを含む群から選択される。湿潤剤は、水性の使用環境にさらすと体積が増大するという性質を有し、したがってビーズの破裂後に薬物が急速に放出される。
【０００７】
米国特許出願公開第２００４／０１２６４２７号では、プロプラノロール含有粒子の２つの母集団を備える系により徐放的に薬物を供給するための単位剤形が開示されている。このような薬物供給系は、即時放出ビーズと徐放性ビーズとを組み合わせることによって設計される。徐放性ビーズは、即時放出ビーズを、エチルセルロースなどの非水溶性ポリマー、または非水溶性ポリマーとヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性ポリマーとの６５：３５から９５：５の混合物で膜コーティングすることによって得られる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第４５８７１１８号
【特許文献２】米国特許第４９５７７４５号
【特許文献３】米国特許第５１３３９７４号
【特許文献４】米国特許第５４７２７０８号
【特許文献５】米国特許出願公開第２００４／０１２６４２７号
【特許文献６】米国特許第４８９５７３３号
【特許文献７】米国特許第５１３２１４２号
【特許文献８】米国特許第６３５４７２８号
【特許文献９】米国特許出願公開第２００４／０１８５１１１号
【発明の概要】
【０００９】
本発明によれば、有効医薬成分を含む内側コアビーズをそれぞれが有する徐放性粒子と、内側コアビーズを実質的に取り囲む中間コーティングと、中間コーティングを実質的に取り囲みｐＨ非依存性ポリマーを含む外側コーティングとを備える医薬製剤(pharmaceutical formulation)が見出された。本発明の一実施形態によれば、有効医薬成分は水溶性薬物である。本発明の別の実施形態によれば、水溶性薬物はプロプラノロールまたはその医薬的に受け入れ可能な塩である。本発明の別の実施形態によれば、内側コアビーズは少なくとも１種の添加剤をさらに含む。本発明の別の実施形態によれば、内側コアビーズは微結晶性(microcrystalline)セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースをさらに含む。本発明の別の実施形態によれば、内側コアビーズ中の有効医薬成分（active pharmaceutical ingredient:「ＡＰＩ」）の量が、内側コアビーズの約５重量％〜約８０重量％の範囲に及ぶ。本発明の別の実施形態によれば、内側コアビーズ中の有効医薬成分の量が、内側コアビーズの約４０重量％〜約７０重量％の範囲に及ぶ。
【００１０】
本発明の別の実施形態によれば、中間コーティングが、水溶性成分、非水溶性成分および水溶性成分と非水溶性成分との混合物からなる群から選択される成分を含む。本発明の別の実施形態によれば、水溶性成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、グリセリン、塩、プロピレングリコール、糖、糖アルコール、ポリビニルアルコールおよびこれらの混合物からなる群から選択される。本発明の別の実施形態によれば、非水溶性成分が、エチルセルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸セルロース、硝酸セルロース、ポリ酢酸ビニルおよびこれらの混合物からなる群から選択される。本発明の別の実施形態によれば、非水溶性成分対水溶性成分の比が、約１：６から約９：１の範囲に及ぶ。本発明の別の実施形態によれば、中間コーティングが少なくとも１種の添加剤をさらに含む。本発明の別の実施形態によれば、内側コアビーズに塗布される中間コーティングの量が、徐放性粒子の約０．５重量％〜約２５重量％の範囲に及ぶ。本発明の別の実施形態によれば、内側コアビーズに塗布される中間コーティングの量が、前記徐放性粒子の約１．０重量％〜約４重量％の範囲に及ぶ。
【００１１】
本発明の別の実施形態によれば、ｐＨ非依存性ポリマーが、メタクリレート系(based)ポリマー、アクリレート系ポリマー、アクリレートとメタクリレートとの共重合体、第四アンモニウム基を有するアクリレート／メタクリレート共重合体およびアンモニウムアクリレート／メタクリレート共重合体(ammonio acrylate/methacrylate copolymer)からなる群から選択される。本発明の別の実施形態によれば、ｐＨ非依存性ポリマーの量が、外側コーティングの約４０重量％〜約８０重量％の範囲に及ぶ。本発明の別の実施形態によれば、ｐＨ非依存性ポリマーの量が、外側コーティングの約５０重量％〜約７０重量％の範囲に及ぶ。本発明の別の実施形態によれば、中間コーティングを施したビーズ母集団を取り囲む外側コーティングの量が、ビーズまたは徐放性粒子の約２重量％〜約３５重量％の範囲に及ぶ。本発明の別の実施形態によれば、外側コーティングが少なくとも１種の添加剤をさらに含む。本発明の別の実施形態によれば、外側コーティングが可塑剤をさらに含む。
【００１２】
本発明の別の実施形態によれば、医薬製剤が追加のコーティングをさらに含む。本発明の別の実施形態によれば、追加のコーティングが、内側コアビーズと中間コーティングとの間のサブコーティングである。本発明の別の実施形態によれば、サブコーティングが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される。
【００１３】
本発明の別の実施形態によれば、徐放性粒子がカプセル内に含まれる。徐放性粒子がタブレットに圧縮されている。
【００１４】
本発明の別の実施形態によれば、給食条件についての曲線下面積に対する絶食条件についての曲線下面積の比が、約０．８〜約１．２５の範囲に及ぶ。本発明の別の実施形態によれば、給食条件についてのピーク濃度に対する絶食条件についてのピーク濃度の比が、約０．８〜約１．２５の範囲に及ぶ。
【００１５】
本発明の別の実施形態によれば、これら医薬製剤は、有効医薬成分の約０．２５％〜約１４％が約１．５時間後に放出され、有効医薬成分の約５％〜約３５％が約４時間後に放出され、有効医薬成分の約２０％〜約６５％が約８時間後に放出され、有効医薬成分の約５０％〜約８５％が約１４時間後に放出され、有効医薬成分の約７５％〜約１００％が約２４時間後に放出されるような溶解プロファイルを水性媒体中でもたらす。
【００１６】
本発明によれば、第１のビーズ母集団および第２のビーズ母集団を備える医薬製剤が見出された。この医薬製剤において、第１および第２のビーズ母集団のそれぞれが、有効医薬成分を含む内側コアビーズと、内側コアビーズを実質的に取り囲む中間コーティングと、中間コーティングを実質的に取り囲みｐＨ非依存性ポリマーを含む外側コーティングとを含有し、また第１および第２のビーズ母集団のそれぞれがことなる薬物放出プロファイルを有する。このような異なる薬物放出プロファイルは、異なるビーズ母集団上に使用する中間コーティングの量および／または種類、および／または異なるビーズ母集団上に使用する外側コーティングの量および／または種類、および／または異なるビーズ母集団の内側コア中で使用する有効医薬成分の量を選択的に変えることによって展開する。このようにして、制限のない様々な薬物放出プロファイルをもたらすことができる。
【００１７】
本発明の一実施形態によれば、第１のビーズ母集団対第２のビーズ母集団の比が、約１００：１から約１：１００の範囲に及ぶ。
【００１８】
本発明の別の実施形態によれば、中間コーティングが、水溶性成分と、非水溶性成分と、水溶性成分および非水溶性成分の混合物とからなる群から選択されるポリマーを含む。中間コーティングが水溶性成分と非水溶性成分との混合物から構成されている場合、非水溶性成分対水溶性成分の比が、約１：６から約９：１の範囲に及ぶ。
【００１９】
本発明の別の実施形態によれば、ｐＨ非依存性ポリマーが、メタクリレート系ポリマー、アクリレート系ポリマー、アクリレート／メタクリレート共重合体およびアンモニウムアクリレート／メタクリレート共重合体からなる群から選択される。
【００２０】
本発明の別の実施形態によれば、外側コーティングが可塑剤も含有する。
【００２１】
別の実施形態によれば、中間および外側コーティング以外の追加のコーティングを塗布する。一部の諸実施形態においては、内側コアビーズと中間コーティングとの間にサブコーティングを塗布する。
【００２２】
別の実施形態によれば、持続放出性組成物が医薬的に受け入れ可能な添加剤をさらに含む。
【００２３】
本発明によれば、医薬製剤を調製するための方法が見出された。この方法は、有効医薬成分を含む内側コアビーズを調製するステップと、内側コアビーズを実質的に取り囲むように内側コアビーズに中間コーティングを、中間コーティングを施した内側コアビーズにｐＨ非依存性ポリマーを含む外側コーティングを順次塗布することによって、徐放性粒子を調製するステップとを含む。
【００２４】
本発明によれば、第１のビーズ母集団および第２のビーズ母集団を備える医薬製剤を調製するための方法も見出された。この方法は、水溶性薬物を含む内側コアビーズを調製するステップと、内側コアビーズを実質的に取り囲むように内側コアビーズに中間コーティングを、中間コーティングを施した内側コアビーズにｐＨ非依存性ポリマーを含む外側コーティングを順次塗布することによって、第１および第２のビーズ母集団を調製するステップとを含む。この製剤組成物は、第１および第２のビーズ母集団のビーズで約１００：１から約１：１００の範囲で充填されている。
【発明の効果】
【００２５】
出願人は、本発明の内側コアビーズ上で使用する独特の多層コーティングにより、絶食条件と比較して給食条件下における用量(dose)ダンピングがなくなることを見出した。出願人はまた、本発明の医薬製剤により食物効果(food effect)がなくなること、すなわち、有効医薬成分の吸収が食物の有無にかかわらず再現性のある形で生じることを見出した。
【００２６】
出願人はまた、単一または二相のビーズ母集団を含有する医薬製剤により、同じ有効成分を含有する他の持続放出性剤形と同様の、またはそれよりも優れた薬動力学パラメータがもたらされることも見出した。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明の一実施形態は、有効医薬成分を含む内側コアビーズをそれぞれ有する徐放性粒子またはビーズと、内側コアビーズを実質的に取り囲む中間コーティングと、中間コーティングを実質的に取り囲みｐＨ非依存性ポリマーを含む外側コーティングとを備える医薬製剤である。
【００２８】
用語「ビーズ」または「徐放性粒子」（本明細書中では同義で使用される）を使用して、本発明の微粒子剤形を記載しているが、ペレット、回転楕円体、球体、ミニタブレットおよび顆粒を含めた様々な寸法および形状の微粒子型を本発明の一環として使用することができる。
【００２９】
本発明の各ビーズまたは徐放性粒子は、少なくとも２種のその後に続くコーティングがその上に連続的に塗布されている内側コアビーズからなる。内側コアビーズのそれぞれにおいて成分および／または成分の量を変えることによって、それぞれ異なる薬物放出プロファイルを有する多くの異なる内側コアビーズを得ることができる。
【００３０】
内側コアビーズそれ自体は、有効医薬成分（「ＡＰＩ」）または薬物（本明細書中では同義で使用される）を含む。有効医薬成分は、制酸薬、抗炎症物質、冠動脈拡張薬、脳血管拡張薬(cerebral dilators)、末梢血管拡張剤、抗感染薬、向精神薬、抗躁病薬、興奮薬、抗ヒスタミン薬、うっ血除去薬、胃腸鎮静薬、抗狭心症薬、血管拡張薬、抗不整脈薬、抗高血圧症薬、血管収縮薬、片頭痛治療薬、抗凝血薬および抗血栓薬、鎮痛薬、解熱薬、催眠薬、鎮静薬、鎮吐薬、制吐薬、抗痙攣薬、神経筋薬、血糖上昇剤および血糖降下剤、甲状腺および抗甲状腺製剤、利尿薬、鎮痙薬、子宮弛緩薬、抗肥満薬、同化薬(anabolic drug)、赤血球生成薬(erythropoietic drug)、抗ぜん息薬、気管支拡張薬、去痰薬、鎮咳剤、粘液溶解薬、抗尿酸症薬(anti-uricemic drug)等からなる群から選択することができる。
【００３１】
一部の実施形態においては、有効医薬成分が水溶性で、３０部の溶媒に対して１部を超える溶解度を有する。水溶性ＡＰＩとして、非共有結合しているプロトンにより正に帯電している無機酸および有機酸により形成される塩、永久的に正（または負）に帯電している分子、ならびに弱酸と強酸との塩である負に帯電している分子が挙げられる。他の諸実施形態においては、ＡＰＩが自由に可溶性で、約１０部の溶媒に対して約１部の溶解度を有する。さらに他の諸実施形態においては、ＡＰＩが可溶性で、約１部の溶媒に対して約１部以下の溶解度を有する。
【００３２】
プロプラノロール、酒石酸メトプロロール、コハク酸メトプロロール、ガランタミン、ブプロピオン、ジルチアゼム、オキシブチニン、ハイドロクロロサイアザイド、メトホルミン、ドーパミン、シプロフロキサシン、バンコマイシン、ノルバンコマイシン、ダウノルビシン、ビンカアルカロイド（たとえば、ビノレルビン）、セチリジン（ｃｅｔｒｉｚｉｎｅ）、ベンラファクシン、オピオイド鎮痛薬（たとえば、モルヒネ）、トラマドール、ジルチアゼム、チモロール、トロスピウム、プラミペキソール、メチルフェニデート、シメチジン、アンフェタミン、メタンフェタミン、セファレキシン、ならびにこれらの医薬的に受け入れ可能な塩、水和物または溶媒和物からなる群から、具体的なＡＰＩを選択することができる。
【００３３】
本発明の一部の諸実施形態においては、内側コアビーズは１種の有効医薬成分を含む。本発明の他の諸実施形態においては、内側コアビーズは２種以上のＡＰＩの混合物を含む。好ましい諸実施形態においては、内側コアビーズは水溶性薬物から選択されるＡＰＩを含む。最も好ましい一実施形態においては、内側コアビーズはプロプラノロール、またはその医薬的に受け入れ可能な塩もしくは水和物を含む。
【００３４】
内側コアビーズに含まれる有効医薬成分の量は、その内側コアビーズに含まれる１種以上の有効医薬成分に応じて変わることになる。内側コアビーズ中に存在するＡＰＩの量は、内側コアビーズの約５重量％〜約８０重量％の範囲に、好ましくは内側コアビーズの約４０重量％〜約７０重量％、最も好ましくは内側コアビーズの約５５重量％〜約６５重量％の範囲に及ぶ。
【００３５】
一部の諸実施形態においては、内側コアビーズは、結合剤、充填剤、浸透圧剤(osmotic agent)、希釈剤、吸収剤、着色剤、染料、顔料、崩壊剤、分散剤、封入剤(encapsulant)、流動助剤(flow aid)、硬化剤、浸透促進剤(permeation enhancer)、粘滑薬(demulcent)、安定剤、崩壊剤、タブレット化助剤、流動促進剤(glidant)、潤滑剤、可塑剤および湿潤剤からなる群から選択される１種以上の添加剤を含むことができる。使用する添加剤は、医薬的に受入れ可能でなければならず、１種以上のＡＰＩおよび／または他の１種以上の添加剤と適合しなければならない。さらに、添加剤の任意の組合せを、本発明の内側コアビーズにおいて使用することもできる。内側コアビーズ中の添加剤の量は、内側コアビーズの約１重量％〜約６０重量％に及ぶことができる。
【００３６】
本発明の一部の諸実施形態においては、内側コアビーズはＡＰＩおよび少なくとも１種の添加剤を含む。他の諸実施形態においては、ビーズにおけるＡＰＩの付着を促進するために、内側コアビーズはＡＰＩ、結合剤および／または充填剤を含む。
【００３７】
本明細書中で使用する用語「結合剤」とは、製剤を結び付けるまたは製剤に力価(strength)を与える医薬的に受入れ可能な非活性成分を指す。内側コアビーズの一部として使用する結合剤は、医薬品における使用に適している任意のタイプの結合剤でよく、ポリビニル−ピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、糖（たとえば、グルコース）、アカシア(acacia)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、ゼイン等またはこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００３８】
内側コアビーズの一部として使用する充填剤は、医薬品における使用に適している任意のタイプでよく、カルボキシメチルセルロース、スクロース、マンニトール、デキストロース、ラクトース、微結晶性(microcrystalline)セルロース、フルクトース、キシリトール、ソルビトール、デンプン等またはこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００３９】
一部の好ましい諸実施形態においては、内側コアビーズはＡＰＩと、微結晶性セルロース（商品名Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１で市販されている）と、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ＥＦで市販されている）とを含む。他の好ましい諸実施形態においては、内側コアビーズは水溶性の薬物と、微結晶性セルロース（商品名Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１で市販されている）と、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ＥＦで市販されている）とを含む。さらに他の好ましい諸実施形態においては、内側コアビーズはプロプラノロールまたはその医薬的に受入れ可能な塩と、微結晶性セルロース（商品名Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１で市販されている）と、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ＥＦで市販されている）とを含む。
【００４０】
内側コアビーズは、内側コアビーズを実質的に取り囲む中間コーティングでコーティングされている。本明細書中で使用する「実質的に取り囲む」とは、使用する任意のコーティングが、内側コアビーズまたはコーティングされた内側コアビーズの約４０％〜約１００％覆うことを意味する。中間コーティングは、非水溶性成分、水溶性細孔形成剤またはチャネリング剤（以下、「水溶性成分」と称する）、ならびに非水溶性成分と水溶性細孔形成剤またはチャネリング剤との混合物から選択される成分を含む。
【００４１】
当技術分野において周知の非水溶性成分を本発明において使用することができる。非水溶性成分は、水性媒体に実質的に不溶である医薬的に受入れ可能な毒性のないポリマーである。このような非水溶性ポリマーは、エチルセルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸セルロース、硝酸セルロース、ポリ酢酸ビニルまたはこれらの混合物からなる群から選択される。
【００４２】
当技術分野において周知の水溶性細孔形成剤またはチャネリング剤を本発明において使用することができる。水溶性成分は、水に可溶である医薬的に受入れ可能な毒性のない成分である。このような水溶性細孔形成剤またはチャネリング剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、グリセリン、塩、プロピレングリコール、糖、糖アルコール、ポリビニルアルコールまたはこれらの混合物からなる群から選択される。
【００４３】
好ましい諸実施形態においては、中間コーティングは非水溶性成分と水溶性成分との混合物を含む。混合物が本発明の基準を満たしているであれば、水溶性成分と非水溶性成分との任意の組合せを選択することができる。水溶性成分が中間コーティング混合物に実質的に可溶であることが重要である。このような混合物を含む中間コーティングが水性環境にさらされる場合、水溶性成分は少なくとも部分的には溶解し、中間コーティングにおいて細孔形成が可能となる。これらの細孔を通って、有効医薬成分が放出される。したがって、消化管の水性媒体が内側コアビーズと接触すると、水溶性の薬物が溶解し始め、コーティングの細孔を通って放出され、制御された薬物放出が可能となる。
【００４４】
好ましい一実施形態においては、非水溶性成分はエチルセルロース（商品名Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｓｔａｎｄａｒｄ ４５ Ｐｒｅｍｉｕｍで市販されている）であり、水溶性細孔形成剤またはチャネリング剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）６０６で市販されている）である。
【００４５】
中間コーティング中に存在する非水溶性成分重量対水溶性成分重量の比は、約１：６から約９：１の範囲に、好ましくは約１：３から約３：１の範囲に、最も好ましくは約１：２から約２：１の範囲に及ぶ。非水溶性成分対水溶性成分の比が変わるにつれて、異なる薬物放出プロファイルが実現されることになる。
【００４６】
一部の諸実施形態においては、中間コーティングは、結合剤、充填剤、浸透圧剤、希釈剤、吸収剤、着色剤、染料、顔料、崩壊剤、分散剤、封入剤、流動助剤、硬化剤、浸透促進剤、粘滑薬、安定剤、崩壊剤、タブレット化助剤、流動促進剤、潤滑剤、可塑剤および湿潤剤を含めた１種以上の添加剤を含有することができる。
【００４７】
中間コーティングにおいて使用する成分および／または添加剤の種類および／または量を変えることによって、それぞれが異なる薬物放出プロファイルを有する、コーティングを施した異なる内側コアビーズを得ることができる。
【００４８】
内側コアビーズに塗布する中間コーティングの量は、ビーズまたは徐放性粒子の約０．５重量％〜約２５重量％、好ましくはビーズまたは徐放性粒子の約０．６重量％〜約１５重量％、最も好ましくはビーズまたは徐放性粒子の約１．０重量％〜約４重量％の範囲に及ぶ。内側コアビーズに塗布する中間コーティングの量を変えることによって、異なる放出プロファイルを有する異なるビーズを得ることができる。
【００４９】
中間コーティングを実質的に取り囲む外側コーティングが、中間コーティングを施した内側コアビーズに塗布されている。この外側コーティングはｐＨ非依存性ポリマーを含む。本明細書中で使用する用語「ｐＨ非依存性」とは、ポリマーの透水率、したがってポリマーの医薬品成分を放出する能力がｐＨの関数ではないこと、および／またはｐＨには極めてわずかしか依存しないことを意味する。したがって、本発明の外側コーティングは、生理学的因子には無関係である制御した速度で、水溶性の薬物を放出することができる。生理的因子として、対象によって異なることがあり、特定の患者について時折変わることがあり、また剤形の投与（食物の有無）に応じて異なる消化管内のｐＨ等が挙げられる。
【００５０】
当技術分野において周知のｐＨ非依存性ポリマーを本発明の一部として使用することができる。一部の諸実施形態においては、ｐＨ非依存性ポリマーを、メタクリレート系ポリマー類からなる群から選択することができる。他の諸実施形態においては、ｐＨ非依存性ポリマーを、アクリレート系ポリマー類からなる群から選択することができる。さらに他の諸実施形態においては、ｐＨ非依存性ポリマーを、アクリレート、メタクリレート、アクリレート／メタクリレート、アンモニウムアクリレート、アンモニウムメタクリレート、アンモニウムアクリレート／メタクリレート共重合体などの共重合体から選択することができる。上記ポリマーまたは共重合体群のいずれかの組合せを使用して、本発明の外側コーティングにおいて使用するｐＨ非依存性ポリマーを形成することもできる。
【００５１】
好ましい一実施形態においては、ｐＨ非依存性ポリマーは、すべてＲｏｈｍ ＧｍｂＨから市販されているＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ１００またはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＤ１００からなる群から選択されるアンモニウムアクリレート／メタクリレート共重合体である。
【００５２】
ビーズの外側コーティング中のｐＨ非依存性ポリマーの量は、外側コーティングの約４０重量％〜約８０重量％、好ましくは外側コーティングの約５０重量％〜約７０重量％の範囲に及ぶ。
【００５３】
外側コーティングは、結合剤、充填剤、希釈剤、吸収剤、着色剤、染料、顔料、崩壊剤、分散剤、封入剤、流動助剤、硬化剤、浸透促進剤、粘滑薬、安定剤、崩壊剤、タブレット化助剤、粘着防止剤(anti-tack agent)、流動促進剤、潤滑剤および湿潤剤を含めた、１種以上の添加剤を含有することもできる。
【００５４】
一部の諸実施形態においては、外側コーティングは粘着防止剤(anti-tack agent)を含有する。本明細書中で使用する用語「粘着防止剤」とは、製剤における接着性または粘着性を低減させる化合物を指す。粘着防止剤の代表的な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、サイロイド(Syloid)、コロイド二酸化ケイ素またはタルクが挙げられる。
【００５５】
外側コーティング中に存在する粘着防止剤の量は、前記外側コーティングの約５重量％〜約５０重量％、好ましくは前記外側コーティングの約２０重量％〜約３５重量％の範囲に及ぶ。
【００５６】
他の諸実施形態においては、外側コーティングは可塑性も含む。本明細書中で使用する用語「可塑性」とは、ポリマーのガラス転移温度および溶融粘度を減少させることができる任意の化合物を指す。可塑性の代表的な例として、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチル(acetyl tri-n-butyl citrate)、フタル酸ジエチル、ヒマシ油、セバシン酸ジブシル、アセチル化モノグリセリドおよびこれらの混合物が挙げられる。使用する可塑剤は、外側コーティング組成物中で使用するｐＨ非依存性ポリマーの種類および所望の薬物放出プロファイルに依存することが理解されよう。外側コーティング中で使用する可塑性の量は、前記外側コーティングの約４重量％〜約４０重量％、好ましくは外側コーティングの約８重量％〜約２０重量％の範囲に及ぶ。
【００５７】
中間コーティングを施した内側コアビーズに塗布する外側コーティングの量は、総ビーズの約２重量％〜約３５重量％、好ましくは総ビーズの約４重量％〜約２５重量％、最も好ましくは総ビーズの約５重量％〜約２０重量％の範囲に及ぶ。中間コーティングを施したビーズに塗布する外側コーティングの量を変えることによって、異なる放出プロファイルを有する異なるビーズを得ることができる。
【００５８】
本発明のビーズまたは徐放性粒子は、中間および外側コーティング以外の追加のコーティングを含有することもできる。このような追加のコーティングは、直接内側コアビーズを覆って中間コーティングの下の位置、中間コーティングと外側コーティングとの間の層としての位置、または外側コーティングを覆う位置など、多くの異なる態様で位置することができる。
【００５９】
一般に、任意のコーティングを塗布する前に、内側コアビーズの表面に下塗りをすることが望ましい。したがって、ビーズまたは徐放性粒子は、内側コアビーズを実質的に取り囲み中間コーティングの塗布前に塗布されるサブコーティングをさらに含み、中間コーティングがサブコーティングを覆って塗布されるようにする。このサブコーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール（「ＰＶＡ」）、アミノアルキルメタクリレート共重合体（Ｒｏｈｍ ＧｍＢｈから市販されているＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅなど）、またはＣｏｌｏｒｃｏｎから市販されているＯｐａｄｒａｙ（登録商標）Ｃｌｅａｒからなる群から選択される下塗剤でよい。好ましい一実施形態においては、サブコーティングはＯｐａｄｒｙ（登録商標）Ｃｌｅａｒを含む。
【００６０】
内側コアビーズに塗布するサブコーティングの量は、総ビーズの約１重量％〜約１０重量％、好ましくは総ビーズの約２重量％〜約６重量％の範囲に及ぶ。
【００６１】
本発明のコーティングを施したビーズまたは徐放性粒子は、約２００μｍ〜約１７００μｍの範囲に及ぶ、好ましくは約６００μｍ〜約１４００μｍの範囲に及ぶ粒径を有する。
【００６２】
一部の諸実施形態においては、多微粒子剤形(multi-particulate dosage form)、すなわち、単一種のビーズまたは徐放性粒子母集団を含有する剤形として、医薬組成物を投与する。すなわち、製剤中のビーズまたは徐放性粒子はすべて同じ構成成分を有し、成分および／またはコーティングを同じ量有する。もちろん、製剤中のビーズまたは徐放性粒子を多かれ少なかれ組み合わせることによって、様々な力価の異なる医薬製剤を得ることができる。ビーズまたは徐放性粒子それら自体は、ゼラチンもしくはセルロース系(based)の野菜カプセルカプセル内に入れることも、またはタブレットに圧縮することもできる。
【００６３】
他の諸実施形態においては、医薬製剤は、２種以上のビーズ母集団を含む多微粒子剤形を備える。たとえば、このような剤形は第１のビーズ母集団および第２のビーズ母集団を含むことができ、第１および第２のビーズ母集団のそれぞれが、有効医薬成分を含む内側コアビーズと、内側コアビーズを実質的に取り囲む中間コーティングと、中間コーティングを実質的に取り囲みｐＨ非依存性ポリマーを含む外側コーティングとを備え、第１および第２のビーズ母集団のそれぞれが異なる薬物放出プロファイルを有する。もちろん、このような多微粒子剤形は、２つのビーズ母集団のみからなる製剤に限定されない。
【００６４】
２つのビーズ母集団の製剤を使用する場合、第１および第２のビーズ母集団のビーズは、先に説明した成分およびコーティングを含有する。第１のビーズ母集団と第２のビーズ母集団とは、ａ）塗布する中間コーティングの量および／または種類、ｂ）塗布する外側コーティングの量および／または種類、ｃ）追加のコーティングまたは層の有無、および／またはｄ）内側コアビーズに含まれる１種以上のＡＰＩおよび／または添加剤の量の点で異なる。コーティングのいずれかが同じである必要も、第１および第２のビーズ母集団の両方で同じ内側コアビーズを使用する必要もない。
【００６５】
任意の単一医薬剤形において異なるビーズ母集団を組み合わせることによって、異なる薬物放出プロファイルを得ることができる。ビーズ母集団のそれぞれが異なる薬物放出プロファイルを有することができるため、剤形内のビーズ母集団それぞれの量（または存在する異なるビーズ母集団の数）を変えることによって、異なる力価の異なる製剤を得ることができる。２つのビーズ母集団を含む剤形の一例として、第１のビーズ母集団対第２の母集団の比２：１により有効な薬物放出プロファイル（特定の有効医薬成分について）がもたらされることがわかっている場合、単純にビーズを剤形に添加することによって異なる用量力価を実現することができる。ただし、第１のビーズ母集団のビーズ対第２のビーズ母集団のビーズの比は同じままである。
【００６６】
２つのビーズ母集団を含有する医薬剤形においては、一般に剤形は、第１のビーズ母集団のビーズおよび第２のビーズ母集団のビーズを約１００：１から約１：１００の範囲の比で含有することになる。これら第１および第２のビーズ母集団をゼラチンもしくはセルロース系の野菜カプセルカプセル内に入れることも、またはタブレットに圧縮することもできる。
【００６７】
医薬剤形において単一のビーズ母集団を使用するのか複数のビーズ母集団を使用するのかにかかわらず、ビーズを含有するカプセルおよび／またはタブレットはそれぞれ、薬物放出をさらに促進するため、タブレット化またはカプセル化プロセスを助けるために、または医薬組成物のバルクを増大させるために、１種以上の添加剤を含有することができる。代表的な添加剤として、結合剤、充填剤、希釈剤、吸収剤、着色剤、染料、顔料、乾燥剤、崩壊剤、分散剤、封入剤、化学調味料(flavor enhancer)、流動助剤、硬化剤、浸透促進剤、粘滑薬、安定剤、崩壊剤、タブレット化助剤、流動促進剤、潤滑剤、可塑剤および湿潤剤が挙げられる。どの程度の添加剤を含めるべきかを決定すること、および同添加剤を添加することによって実現したい目標を決定することは当業者の範囲内である。着色剤、保存料、人口甘味料、風味料(flavorant)、酸化防止剤等からなる群から選択される他の医薬的に受入れ可能な成分を含めることもできる。
【００６８】
本発明の医薬製剤の服用への食物の影響を決定するために研究を行った。給食条件についても断食条件についても曲線下面積（「ＡＵＣＬ」）を測定した。ＡＵＣＬとは、ゼロ時間から定量化可能な最後の濃度までの、総ＡＰＩプラズマ濃度−時間曲線の下の面積を指す。本発明の医薬製剤では、給食条件についての曲線下面積に対する断食条件についての曲線下面積の比率が、約０．８〜約１．２５の範囲に及ぶ。ピーク濃度（ＣＰＥＡＫ）も、給食条件および断食条件両方について測定した。ＣＰＥＡＫとは、補間(インターポレーション)なしのデータから直接得られる最大薬物濃度を指す。本発明の医薬製剤では、給食条件についてのピーク濃度に対する断食条件についてのピーク濃度の比が、約０．８〜約１．２５の範囲に及ぶ。
【００６９】
本発明のビーズまたは徐放性粒子ならびに医薬製剤を調製する方法も開示する。まず、内側コアビーズを調製しなければならない。一般に、内側コアビーズは、有効医薬成分を含有するビーズ、ペレット、回転楕円体、顆粒、ミニタブレットまたは粒子を製造するための当技術分野において公知の任意のプロセスによって調製することができる。一部の諸実施形態においては、薬物含有膜形成調合物で不活性粒子または結晶をコーティングすることによって、内側コアビーズを作製することができる。しかしながら、好ましい諸実施形態においては、湿式粒造プロセス、その後の押出し成形および球形化(spheronization)により内側コアビーズを作製する。内側コアビーズを製造する方法にかかわらず、さらなる処理ステップにおいてこのようなビーズを使用する。
【００７０】
ｉ）内側コアビーズを実質的に取り囲むように内側コアビーズに中間コーティングを、ｉｉ）中間コーティングを施した内側コアビーズにｐＨ非依存性ポリマーからなる外側コーティングを、順次塗布することによって、個々のビーズまたは徐放性粒子を調製する。医薬剤形が２つのビーズ母集団を含む場合には、同じまたは異なる作製プロセスによって第１および第２のビーズ母集団のそれぞれを作製することができる。
【００７１】
当技術分野において公知の方法によって、内側コアビーズに中間および外側コーティング層を添加する。一部の諸実施形態においては、流動床またはパン内で内側コアビーズにコーティング組成物を塗布する。他の諸実施形態においては、内側コアビーズ上にコーティング組成物を噴霧するまたは塗ることによって、コーティング組成物を塗布する。さらに他の諸実施形態においては、空気流中でビーズを流動化させることによって、流動床ボトムスプレーまたはトップスプレーコータにおいてコーティング組成物を塗布し、その上にコーティングの水性分散液を噴霧する。遠心流動床コーティング装置、パンコーティング装置または流動床コーティング装置を含めた様々な従来のコーティング装置を使用して、これらの方法を容易にすることができる。本明細書中に記載されているプロセスにおいては、調製において使用する任意の溶媒を、乾燥または硬化によってなど、当業者には公知の技法によって除去することを理解されたい。好ましい一実施形態においては、Ｗｕｒｓｔｅｒボトムスプレコータにより内側コアビーズにコーティング層を塗布する。中間コーティングを塗布するための方法は、外側コーティングを塗布するための方法と同じであっても、または異なっていてもよい。ビーズまたは徐放性粒子をコーティングおよび／または作製するために使用されている装置については、それぞれ引用により本明細書の一部をなす米国特許第４８９５７３３号および米国特許第５１３２１４２号に記載されている。
【００７２】
内側コアビーズを含む本発明のビーズまたは徐放性粒子は、粉末粒子を接触させ、それら粉末粒子を互いに付着させ、回転運動によって付着粒子を締める(compact)ことによって作製することができ、高密度化の程度は、回転運動中のエネルギーの取込みによって制御する。このようなプロセスを行うための装置および方法は、共に引用により本明細書の一部をなす米国特許第６３５４７２８号と米国特許出願公開第２００４／０１８５１１１号に開示されている。
【００７３】
一部の諸実施形態においては、中間コーティングを調製する際の溶媒としてイソプロピルアルコールを使用し、外側コーティングを調製する際の溶媒としてエチルアルコールを使用する。他の諸実施形態においては、中間および外側コーティングの両方を調製する際の溶媒としてエチルアルコールを使用する。塩化メチレン／メタノールなど他の溶媒系の使用とは対照的に、イソプロピルアルコールおよびエチルアルコールを使用すると、コーティング系を開発する環境に優しい方法が提供される。
【００７４】
この方法は、中間および外側コーティング以外の追加のコーティングを内側コアビーズに塗布するステップをさらに含んでよい。このようなコーティングを、任意の後続の処理ステップの前に内側コアビーズに直接塗布することも、中間コーティングと外側コーティングとの間に塗布することも、外側コーティングの後に塗布することもできる。好ましい諸実施形態においては、中間コーティングの塗布前に、本明細書中に開示されているようなサブコーティングを内側コアビーズに塗布する。当技術分野において公知の本明細書中に開示されている任意の方法によって、１種以上の追加のコーティングを塗布することができる。
【００７５】
仕上がったビーズをそれぞれ、タルクまたは他の添加剤と混ぜ合わせ、ゼラチンもしくはセルロース系の野菜カプセルカプセル内に入れて、またはタブレットに圧縮して、医薬剤形を形成する。２つのビーズ母集団からなる諸実施形態においては、各ビーズ母集団を適当な量で組み合わせ、タルクまたは他の添加剤と混合する。
【００７６】
以下の実施例では、本発明およびその特有の特性をさらに説明する。これらの実施例は、いかなる形においても本発明を限定するものではない。
【実施例１】
【００７７】
内側コアビーズの組成
【表１】
【００７８】
実施例１は、本発明の内側コアビーズを含む成分の一実施例である。この特定の実施例においては、有効医薬成分、塩酸プロプラノロールを２種の添加剤と組み合わせる。具体的には、精製水(purified water)にヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ＲＦ）を添加して、造粒溶液を生成した。微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１）と、有効医薬成分（ＡＰＩ）、塩酸プロプラノロールとを、上述の溶液と混合し粒状化した。その後、Ｔｗｉｎ Ｄｏｍｅ Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒを用いて粒状材料を押出し成形した。この押出物をマルメライザ(marumerizer)を用いて球形化し、球状化ビーズを放出した。放出したビーズを流動床内で乾燥させ、ふるいにかけ、「Ｖ」ブレンダを用いてブレンドした。得られた生成物は、約６０％のＡＰＩからなる内側コアビーズである。もちろん、異なる力価の内側コアビーズを、単純にその中のＡＰＩまたは添加剤の量を変えることによって、作製することもできる。
【実施例２】
【００７９】
ビーズまたは徐放性粒子の組成（４８７．２ｍｇ／ｇ）
【表２】
【００８０】
これは、プロプラノロールＨＣｌ内側コアビーズを含む徐放性粒子またはビーズ母集団の一実施例である。この特定の実施例は３つのコーティング、サブコーティング、中間コーティングおよび外側コーティングを含み、これらをそれぞれ内側コアビーズ（たとえば、実施例１の内側コアビーズ）に連続的に塗布する。
【００８１】
サブコーティングは、Ｃｌｅａｒ Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）と精製水とを混合してサブコーティング溶液を入手し、このサブコーティング溶液を流動床装置内でＷｕｒｓｔｅｒカラムを用いて内側コアビーズ上に噴霧することによって作製する。その後、サブコーティングを施した（ｓｕｂｃｏａｔｅｄ）ビーズをふるいにかけた。
【００８２】
中間コーティングは、水溶性成分と非水溶性成分との混合物を含む。この特定の実施例においては、非水溶性成分がエチルセルロースで、水溶性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースである。この中間コーティングは、ビーズの総重量の約１．７％を含む。この中間コーティングは、イソプロピルアルコールと、エチルセルロース（Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））と、ヒプロメロース（Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ）とを混合することによって作製した。得られた分散液を、流動床装置内でＷｕｒｓｔｅｒカラムを用いてサブコーティングを施したビーズ上に噴霧した。これらサブコーティングを施したビーズを流動床内で乾燥させ冷却し、ふるいにかけた。
【００８３】
外側コーティングは、ｐＨ非依存性ポリマー、結合剤および可塑剤を含む。この特定の実施例においては、ｐＨ非依存性ポリマーがＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳＰＯ、粘着防止剤がタルク、可塑剤がセバシン酸ジブチルである。この外側コーティングは、ビーズの総重量の約１３．１％を含む。この外側コーティングは、ｐＨ非依存性ポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳＰＯ（登録商標））をエチルアルコールと、また可塑剤（セバシン酸ジブチル）と混合することによって作製した。粘着防止剤（タルク）をふるいにかけ、この溶液に混合して、外側コーティング分散液を生成した。最終的な外側塗りは、流動床装置内でＷｕｒｓｔｅｒカラムを用いて中間コーティングを施したビーズに噴霧する。この外側コーティングは、ビーズの総重量の約１３．１％を含む。これらビーズを流動床内で乾燥させ冷却し、ふるいにかけ、ブレンドした。この特定のビーズ母集団のビーズは、塩酸プロプラノロールを４８７．２ｍｇ／ｇ含有する。
【００８４】
コーティング組成物はそれぞれ、既述したように水溶液または有機溶媒中で調製する。精製水、イソプロピルアルコールおよびエチルアルコールを、作製プロセスにおける溶媒として使用し、処理中に蒸発させた。
【００８５】
供給条件についても絶食条件についても、曲線下面積およびピーク濃度データを本実施例について提供する。絶食の研究では、２４人の人間被験者が、服用前少なくとも１０時間の絶食後に１６０ｍｇの投与を受けた。各被検者はその後、服用後さらに４時間絶食した。給食の研究では、２４人の人間被験者が、高脂肪の朝食（バターの目玉焼き２個、ベーコン２切れ、バターをぬったトースト２枚、ハッシュブラウンポテト４オンス、全乳８０オンス）摂取の３０分後に１６０ｍｇの投与を受けた。
【実施例３】
【００８６】
ビーズまたは徐放性粒子の組成（４８４．８ｍｇ／ｇ）
【表３】
【００８７】
これは、プロプラノロールＨＣｌ内側コアビーズを含むビーズまたは徐放性粒子母集団の一実施例である。この特定の実施例は３つのコーティング、サブコーティング、中間コーティングおよび外側コーティングを含む。
【００８８】
中間コーティングは、水溶性成分と非水溶性成分との混合物を含む。具体的には、非水溶性成分がエチルセルロースで、水溶性成分がヒドロキシプロピルメチルセルロースである。この中間コーティングは、ビーズの総重量の約２．１％を含む。
【００８９】
外側コーティングは、ｐＨ非依存性コーティング、粘着防止剤および可塑剤を含む。この外側コーティングは、ビーズの総重量の約１３．１％を含む。具体的には、ｐＨ非依存性ポリマーがＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳＰＯ、粘着防止剤がタルク、可塑剤がセバシン酸ジブチルである。この特定の第２のビーズ母集団のビーズは、塩酸プロプラノロールを４８４．８ｍｇ／ｇ含有し、実施例２で説明した方法に従って作製した。コーティング組成物はそれぞれ、記述したように水溶液または有機溶媒中で調製する。
【００９０】
供給条件についても絶食条件についても、曲線下面積およびピーク濃度データを本実施例について提供する。絶食の研究では、２３人の人間被験者が、服用前少なくとも１０時間の絶食後に１６０ｍｇの投与を受けた。各被検者はその後、服用後さらに４時間絶食した。給食の研究では、２３人の人間被験者が、高脂肪の朝食（バターの目玉焼き２個、ベーコン２切れ、バターをぬったトースト２枚、ハッシュブラウンポテト４オンス、全乳８０オンス）摂取の３０分後に１６０ｍｇの投与を受けた。
【実施例４】
【００９１】
ビーズまたは徐放性粒子の組成（５１７．８２ｍｇ／ｇ）
【表４】
【００９２】
これは、プロプラノロールＨＣｌ内側コアビーズを含むビーズまたは徐放性粒子母集団の一実施例である。この特定の実施例は３つのコーティング、サブコーティング、中間コーティングおよび外側コーティングを含む。
【００９３】
中間コーティングは、水溶性成分と非水溶性成分との混合物からなる。具体的には、非水溶性成分がエチルセルロースで、水溶性成分がヒドロキシプロピルメチルセルロースである。この中間コーティングは、ビーズの総重量の約２．３％を含む。外側コーティングは、ｐＨ非依存性コーティング、粘着防止剤および可塑剤を含む。
【００９４】
この外側コーティングは、ビーズの総重量の約６．９％を含む。具体的には、ｐＨ非依存性ポリマーがＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳＰＯ、結合剤がタルク、可塑剤がセバシン酸ジブチルである。この特定の第２のビーズ母集団のビーズは、塩酸プロプラノロールを５１７．８２ｍｇ／ｇ含有し、実施例２で説明した方法に従って作製した。コーティング組成物はそれぞれ、既述したように水溶液または有機溶媒中で調製する。
【００９５】
供給条件についても絶食条件についても、曲線下面積およびピーク濃度データを本実施例について提供する。絶食の研究では、３６人の人間被験者が、服用前少なくとも１０時間の絶食後に１６０ｍｇの投与を受けた。各被検者はその後、服用後さらに４時間絶食した。給食の研究では、３６人の人間被験者が、高脂肪の朝食（バターの目玉焼き２個、ベーコン２切れ、バターをぬったトースト２枚、ハッシュブラウンポテト４オンス、全乳８０オンス）摂取の３０分後に１６０ｍｇの投与を受けた。
【実施例５】
【００９６】
第１のビーズ母集団および第２のビーズ母集団を含む組成物（５０６．３ｍｇ／ｇ）
【表５】
【００９７】
実施例５では、医薬製剤を生成するために混合する２つの異なる徐放性粒子またはビーズ母集団の組合せの実例を示す。この特定の実施例では、第１のビーズ母集団（実施例４からの）６５％と、第２のビーズ母集団（実施例３からの）３５％とを含む医薬剤形が検討され、それにより特定の薬物放出プロファイルがもたらされる。
【００９８】
実施例５のカプセルは、ブレンド−カプセル化プロセスによって作製した。これら２つのビーズ母集団に加えて、カプセルはタルク、微粉化(Micronized)（Ａｌｐｈａｆｉｌ ５００）（流動促進剤）を含んでいた。各ビーズ母集団を別々にＶブレンダに添加し、カプセル化の前にタルクと混合した。実際の目標カプセル充填重量は、各ビーズブレンドプロセス後に決定した指定の力価(potency factor)を用いて算出した。
【００９９】
供給条件についても絶食条件についても、曲線下面積およびピーク濃度データを本実施例について提供する。絶食の研究では、９９人の人間被験者が、服用前少なくとも１０時間の絶食後に１６０ｍｇの投与を受けた。各被検者はその後、服用後さらに４時間絶食した。給食の研究では、９８人の人間被験者が、高脂肪の朝食（バターの目玉焼き２個、ベーコン２切れ、バターをぬったトースト２枚、ハッシュブラウンポテト４オンス、全乳８０オンス）摂取の３０分後に１６０ｍｇの投与を受けた。
【実施例６】
【０１００】
１００ｒｐｍにおける４０個の金網バスケットにおいて、０．１ＮのＨＣｌ（ｐＨ１．２、９００ｍＬ）中で１．５時間、また緩衝剤（ｐＨ６．８、９００ｍＬ）中で、カプセルの生体外溶解を評価した。これらのサンプルは、１．５時間、４．０時間、８時間、１４時間および２４時間で引き抜いた。結果を以下の表に示す。
【表６】
【０１０１】
一般に、生体外溶解は、ＡＰＩの約０．２５％〜約１４％が約１．５時間後に放出され、ＡＰＩの約５％〜約３５％が約４時間後に放出され、ＡＰＩの約２０％〜約６５％が約８時間後に放出され、ＡＰＩの約５０％〜約８５％が約１４時間後に放出され、ＡＰＩの約７５％〜約１００％が約２４時間後に放出されるようになっている。
【０１０２】
本発明を特定の諸実施形態に関して本明細書中で説明してきたが、これらの諸実施形態は、本発明の原理および用途の例示にすぎないことを理解されたい。したがって、これら例示的な諸実施形態に数多くの変更を加えることができることを、また添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の精神および範囲から逸脱することなく他の構成を考案することができることを理解されたい。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効医薬成分を含む内側コアビーズを有する徐放性粒子と、前記内側コアビーズを実質的に取り囲む中間コーティングと、前記中間コーティングを実質的に取り囲みｐＨ非依存性ポリマーを含む外側コーティングとを備える医薬製剤。
【請求項２】
前記有効医薬成分が、水溶性薬物である請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
前記水溶性薬物が、プロプラノロールである請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
前記内側コアビーズが、少なくとも１種の添加剤をさらに含む請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項５】
前記少なくとも１種の添加剤が、結合剤、充填剤、浸透圧剤、希釈剤、吸収剤、着色剤、染料、顔料、崩壊剤、分散剤、封入剤、流動助剤、硬化剤、浸透促進剤、粘滑薬、安定剤、崩壊剤、タブレット化助剤、流動促進剤、潤滑剤、可塑剤および湿潤剤からなる群から選択される請求項５に記載の医薬製剤。
【請求項６】
前記内側コアビーズが、微結晶性セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースをさらに含む請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項７】
前記内側コアビーズ中の前記有効医薬成分の量が、前記内側コアビーズの約５重量％〜約８０重量％の範囲にある請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項８】
前記内側コアビーズ中の前記有効医薬成分の量が、前記内側コアビーズの約４０重量％〜約７０重量％の範囲にある請求項７に記載の医薬製剤。
【請求項９】
前記中間コーティングが、水溶性成分と、非水溶性成分と、水溶性成分および非水溶性成分の混合物とからなる群から選択される成分を含む請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
前記水溶性成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、グリセリン、塩、プロピレングリコール、糖、糖アルコール、ポリビニルアルコールおよびこれらの混合物からなる群から選択される請求項９に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
前記非水溶性成分が、エチルセルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸セルロース、硝酸セルロース、ポリ酢酸ビニルおよびこれらの混合物からなる群から選択される請求項９に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
前記非水溶性成分対前記水溶性成分の比が、約１：６から約９：１の範囲にある請求項９に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
前記非水溶性成分対前記水溶性成分の比が、約１：３から約３：１の範囲にある請求項１２に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
前記中間コーティングが、少なくとも１種の添加剤をさらに含む請求項９に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
前記少なくとも１種の添加剤が、結合剤、充填剤、浸透圧剤、希釈剤、吸収剤、着色剤、染料、顔料、崩壊剤、分散剤、封入剤、流動助剤、硬化剤、浸透促進剤、粘滑薬、安定剤、崩壊剤、タブレット化助剤、流動促進剤、潤滑剤、可塑剤および湿潤剤からなる群から選択される請求項１４に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
前記内側コアビーズに塗布される前記中間コーティングの量が、前記徐放性粒子の約０．５重量％〜約２５重量％の範囲にある請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項１７】
前記内側コアビーズに塗布される前記中間コーティングの量が、前記徐放性粒子の約０．６重量％〜約、１５重量％の範囲にある請求項１６に記載の医薬製剤。
【請求項１８】
前記ｐＨ非依存性ポリマーが、メタクリレート系ポリマー、アクリレート系ポリマー、アクリレートとメタクリレートとの共重合体、第四アンモニウム基を有するアクリレート／メタクリレート共重合体、アンモニウムアクリレート／メタクリレート共重合体からなる群から選択される請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項１９】
前記ｐＨ非依存性ポリマーの量が、前記外側コーティングの約４０重量％〜約８０重量％の範囲にある請求項１８に記載の医薬製剤。
【請求項２０】
前記ｐＨ非依存性ポリマーの量が、前記外側コーティングの約５０重量％〜約７０重量％の範囲にある請求項１９に記載の医薬製剤。
【請求項２１】
前記外側コーティングが、少なくとも１種の添加剤をさらに含む請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項２２】
前記少なくとも１種の添加剤が、結合剤、充填剤、希釈剤、吸収剤、着色剤、染料、顔料、崩壊剤、分散剤、封入剤、流動助剤、硬化剤、浸透促進剤、粘滑薬、安定剤、崩壊剤、タブレット化助剤、流動促進剤、潤滑剤、可塑剤および湿潤剤からなる群から選択される請求項２１に記載の医薬製剤。
【請求項２３】
前記中間コーティングを施したビーズに塗布される前記外側コーティングの量が、前記徐放性粒子の約２重量％〜約３５重量％の範囲にある請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項２４】
前記中間コーティングを施したビーズに塗布される前記外側コーティングの量が、前記徐放性粒子の約４重量％〜約２５重量％の範囲にある請求項２３に記載の医薬製剤。
【請求項２５】
前記外側コーティングが、可塑剤をさらに含む請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項２６】
前記可塑剤が、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、安息香酸ベンジル、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、トリアセチン、アセチル化モノグリセリド、クエン酸エステル、フタル酸エステルおよびこれらの混合物からなる群から選択される請求項２５に記載の医薬製剤。
【請求項２７】
追加のコーティングをさらに含む請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項２８】
前記追加のコーティングが、前記内側コアビーズと前記中間コーティングとの間のサブコーティングである請求項２７に記載の医薬製剤。
【請求項２９】
前記サブコーティングが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される請求項２７に記載の医薬製剤。
【請求項３０】
１種以上の添加剤をさらに含む請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３１】
前記１種以上の添加剤が、結合剤、充填剤、希釈剤、粘着防止剤、吸収剤、着色剤、染料、人工甘味料、顔料、分散剤、封入剤、化学調味料、流動助剤、酸化防止剤、硬化剤、浸透促進剤、粘滑薬、安定剤、崩壊剤、タブレット化助剤、保存料、流動促進剤、潤滑剤、可塑剤および湿潤剤からなる群から選択される請求項３０に記載の医薬製剤。
【請求項３２】
絶食条件についての曲線下面積に対する給食条件についての曲線下面積の比が、約０．８〜約１．２５の範囲にある請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３３】
絶食条件についてのピーク濃度に対する給食条件についてのピーク濃度の比が、約０．８〜約１．２５の範囲にある請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３４】
前記徐放性粒子が、カプセル内に含まれる請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３５】
前記徐放性粒子が、タブレットに圧縮されている請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３６】
第１のビーズ母集団と、
第２のビーズ母集団とを備える医薬製剤であって、
前記第１および第２のビーズ母集団のそれぞれが、
有効医薬成分を含む内側コアビーズと、
前記内側コアビーズを実質的に取り囲む中間コーティングと、
前記中間コーティングを実質的に取り囲みｐＨ非依存性ポリマーを含む外側コーティングとを備え、
前記第１および第２のビーズ母集団のそれぞれが、異なる薬物放出プロファイルを有する医薬製剤。
【請求項３７】
前記第１および第２のビーズ母集団が、前記中間コーティングを異なる量含有する請求項３６に記載の医薬製剤。
【請求項３８】
前記第１および第２のビーズ母集団が、前記外側コーティングを異なる量含有する請求項３６に記載の医薬製剤。
【請求項３９】
前記第１および第２のビーズ母集団が、異なる中間コーティングを含有する請求項３６に記載の医薬製剤。
【請求項４０】
前記第１および第２のビーズ母集団が、異なる外側コーティングを含有する請求項３６に記載の医薬製剤。
【請求項４１】
前記第１および第２のビーズ母集団が、前記内側コア中に前記有効医薬成分を異なる量含有する請求項３６に記載の医薬製剤。
【請求項４２】
前記第１のビーズ母集団対前記第２のビーズ母集団の比が、約１００：１から約１：１００の範囲にある請求項３６に記載の医薬製剤。
【請求項４３】
前記有効医薬成分が、プロプラノロールである請求項３６に記載の医薬製剤。
【請求項４４】
前記中間コーティングが、水溶性成分と、非水溶性成分と、水溶性成分および非水溶性成分の混合物とからなる群から選択される成分を含む請求項３６に記載の医薬製剤。
【請求項４５】
前記水溶性成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、グリセリン、塩、プロピレングリコール、糖、糖アルコール、ポリビニルアルコールおよびこれらの混合物からなる群から選択される請求項４４に記載の医薬製剤。
【請求項４６】
前記非水溶性成分が、エチルセルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸セルロース、硝酸セルロース、ポリ酢酸ビニルおよびこれらの混合物からなる群から選択される請求項４４に記載の医薬製剤。
【請求項４７】
前記非水溶性成分対前記水溶性成分の比が、約１：６から約９：１の範囲にある請求項４５に記載の医薬製剤。
【請求項４８】
前記非水溶性成分対前記水溶性成分の比が、約１：３から約３：１の範囲にある請求項４７に記載の医薬製剤。
【請求項４９】
前記ｐＨ非依存性ポリマーが、メタクリレート系ポリマー、アクリレート系ポリマー、アクリレート／メタクリレート共重合体、アクリレートとメタクリレートとの共重合体、第四アンモニウム基を有するアクリレート／メタクリレート共重合体、およびアンモニウムアクリレート／メタクリレート共重合体からなる群から選択される請求項３６に記載の医薬製剤。
【請求項５０】
前記外側コーティングが、可塑剤をさらに含む請求項３６に記載の医薬製剤。
【請求項５１】
前記可塑剤が、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、安息香酸ベンジル、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、トリアセチン、アセチル化モノグリセリド、クエン酸エステル、フタル酸エステルおよびこれらの混合物からなる群から選択される請求項５０に記載の医薬製剤。
【請求項５２】
追加のコーティングをさらに含む請求項３６に記載の医薬製剤。
【請求項５３】
前記追加のコーティングが、前記内側コアビーズと前記中間コーティングとの間のサブコーティングである請求項５２に記載の医薬製剤。
【請求項５４】
前記第１および第２のビーズ母集団が、前記内側コアビーズと前記中間コーティングとの間に前記サブコーティングを異なる量含有する請求項５３に記載の医薬製剤。
【請求項５５】
前記第１および第２のビーズ母集団が、前記内側コアビーズと前記中間コーティングとの間に、異なるサブコーティングを含有する請求項５３に記載の医薬製剤。
【請求項５６】
前記サブコーティングが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される請求項５３に記載の医薬製剤。
【請求項５７】
１種以上の添加剤をさらに含む請求項３４に記載の医薬製剤。
【請求項５８】
前記１種以上の添加剤が、結合剤、充填剤、希釈剤、粘着防止剤、吸収剤、着色剤、染料、人口甘味料、顔料、分散剤、封入剤、化学調味料、流動助剤、酸化防止剤、硬化剤、浸透促進剤、粘滑薬、安定剤、崩壊剤、タブレット化助剤、保存料、流動促進剤、潤滑剤、可塑剤および湿潤剤からなる群から選択される請求項５７に記載の医薬製剤。
【請求項５９】
前記第１のビーズ母集団および前記第２のビーズ母集団が、カプセル内に含有される請求項３６に記載の医薬製剤。
【請求項６０】
前記第１のビーズ母集団および前記第２のビーズ母集団が、タブレットに圧縮されている請求項３６に記載の医薬製剤。
【請求項６１】
前記有効医薬成分が、水溶性薬物である請求項３６に記載の医薬製剤。
【請求項６２】
前記水溶性薬物が、プロプラノロールである請求項６３に記載の医薬製剤。
【請求項６３】
絶食条件についての曲線下面積に対する給食条件についての曲線下面積の比が、約０．８〜約１．２５の範囲にある請求項３６に記載の医薬製剤。
【請求項６４】
絶食条件についてのピーク濃度に対する給食条件についてのピーク濃度の比が、約０．８〜約１．２５の範囲にある請求項３６に記載の医薬製剤。
【請求項６５】
医薬製剤を調製する方法であって、
ａ）有効医薬成分を含む内側コアビーズを調製するステップと、
ｂ）ｉ．前記内側コアビーズを実質的に取り囲むように前記内側コアビーズに中間コーティングを、
ｉｉ．前記中間コーティングを施した内側コアビーズにｐＨ非依存性ポリマーを含む外側コーティングを、
順次塗布することによって、前記内側コアビーズから徐放性粒子を調製するステップと
を含む方法。
【請求項６６】
前記有効医薬成分が、水溶性薬物である請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記水溶性薬物が、プロプラノロールである請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記中間コーティングが、水溶性成分と、非水溶性成分と、水溶性成分および非水溶性成分の混合物とからなる群から選択される成分を含む請求項６５に記載の方法。
【請求項６９】
前記非水溶性成分が、エチルセルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸セルロース、硝酸セルロース、ポリ酢酸ビニルおよびこれらの混合物からなる群から選択される請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記水溶性成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、グリセリン、塩、プロピレングリコール、糖、糖アルコール、ポリビニルアルコールおよびこれらの混合物からなる群から選択される請求項６８に記載の方法。
【請求項７１】
前記非水溶性成分対前記水溶性成分の比が、約１：６から約９：１の範囲にある請求項６８に記載の方法。
【請求項７２】
前記非水溶性成分対前記水溶性成分の比が、約１：３から約３：１の範囲にある請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記ｐＨ非依存性ポリマーが、メタクリレート系ポリマー、アクリレート系ポリマー、アクリレート／メタクリレート共重合体、アクリレートとメタクリレートとの共重合体、第四アンモニウム基を有するアクリレート／メタクリレート共重合体、アンモニウムアクリレート／メタクリレート共重合体からなる群から選択される請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記外側コーティングが、可塑剤をさらに含む請求項６５に記載の方法。
【請求項７５】
前記可塑剤が、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、安息香酸ベンジル、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、トリアセチン、アセチル化モノグリセリド、クエン酸エステル、フタル酸エステルおよびこれらの混合物からなる群から選択される請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記内側コアビーズに、追加のコーティングを塗布するステップをさらに含む請求項６５に記載の方法。
【請求項７７】
前記追加のコーティングが、前記中間コアビーズと前記内側コーティングとの間のサブコーティングである請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記サブコーティングが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記内側コアビーズ中の前記有効医薬成分の量が、前記内側コアビーズの約５重量％〜約８０重量％の範囲にある請求項６５に記載の方法。
【請求項８０】
前記内側コアビーズ中の前記有効医薬成分の量が、前記内側コアビーズの約４０重量％〜約７０重量％の範囲にある請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
第１の徐放性粒子母集団を第２の徐放性粒子母集団と混合するステップをさらに含み、前記第１および第２の徐放性粒子母集団が、異なる薬物放出プロファイルを有する請求項６５に記載の方法。
【請求項８２】
前記第１の徐放性粒子母集団対前記第２の徐放性粒子母集団の比が、約１００：１から約１：１００の範囲にある請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記中間コーティングを調製するために使用される溶媒が、イソプロピルアルコールおよびエチルアルコールからなる群から選択される請求項６５に記載の方法。
【請求項８４】
前記外側コーティングを調製するために使用される溶媒が、エチルアルコールである請求項６５に記載の方法。
【請求項８５】
前記有効医薬成分の約０．２５％〜約１４％が約１．５時間後に放出され、前記有効医薬成分の約５％〜約３５％が約４時間後に放出され、前記有効医薬成分の約２０％〜約６５％が約８時間後に放出され、前記有効医薬成分の約５０％〜約８５％が約１４時間後に放出され、前記有効医薬成分の約７５％〜約１００％が約２４時間後に放出されるような溶解プロファイルを水性媒体中でもたらす請求項１または請求項３６に記載の医薬製剤。
【請求項１】
有効医薬成分を含む内側コアビーズを有する徐放性粒子と、前記内側コアビーズを実質的に取り囲む中間コーティングと、前記中間コーティングを実質的に取り囲みｐＨ非依存性ポリマーを含む外側コーティングとを備える医薬製剤。
【請求項２】
前記有効医薬成分が、水溶性薬物である請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
前記水溶性薬物が、プロプラノロールである請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
前記内側コアビーズが、少なくとも１種の添加剤をさらに含む請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項５】
前記少なくとも１種の添加剤が、結合剤、充填剤、浸透圧剤、希釈剤、吸収剤、着色剤、染料、顔料、崩壊剤、分散剤、封入剤、流動助剤、硬化剤、浸透促進剤、粘滑薬、安定剤、崩壊剤、タブレット化助剤、流動促進剤、潤滑剤、可塑剤および湿潤剤からなる群から選択される請求項５に記載の医薬製剤。
【請求項６】
前記内側コアビーズが、微結晶性セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースをさらに含む請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項７】
前記内側コアビーズ中の前記有効医薬成分の量が、前記内側コアビーズの約５重量％〜約８０重量％の範囲にある請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項８】
前記内側コアビーズ中の前記有効医薬成分の量が、前記内側コアビーズの約４０重量％〜約７０重量％の範囲にある請求項７に記載の医薬製剤。
【請求項９】
前記中間コーティングが、水溶性成分と、非水溶性成分と、水溶性成分および非水溶性成分の混合物とからなる群から選択される成分を含む請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
前記水溶性成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、グリセリン、塩、プロピレングリコール、糖、糖アルコール、ポリビニルアルコールおよびこれらの混合物からなる群から選択される請求項９に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
前記非水溶性成分が、エチルセルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸セルロース、硝酸セルロース、ポリ酢酸ビニルおよびこれらの混合物からなる群から選択される請求項９に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
前記非水溶性成分対前記水溶性成分の比が、約１：６から約９：１の範囲にある請求項９に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
前記非水溶性成分対前記水溶性成分の比が、約１：３から約３：１の範囲にある請求項１２に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
前記中間コーティングが、少なくとも１種の添加剤をさらに含む請求項９に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
前記少なくとも１種の添加剤が、結合剤、充填剤、浸透圧剤、希釈剤、吸収剤、着色剤、染料、顔料、崩壊剤、分散剤、封入剤、流動助剤、硬化剤、浸透促進剤、粘滑薬、安定剤、崩壊剤、タブレット化助剤、流動促進剤、潤滑剤、可塑剤および湿潤剤からなる群から選択される請求項１４に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
前記内側コアビーズに塗布される前記中間コーティングの量が、前記徐放性粒子の約０．５重量％〜約２５重量％の範囲にある請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項１７】
前記内側コアビーズに塗布される前記中間コーティングの量が、前記徐放性粒子の約０．６重量％〜約、１５重量％の範囲にある請求項１６に記載の医薬製剤。
【請求項１８】
前記ｐＨ非依存性ポリマーが、メタクリレート系ポリマー、アクリレート系ポリマー、アクリレートとメタクリレートとの共重合体、第四アンモニウム基を有するアクリレート／メタクリレート共重合体、アンモニウムアクリレート／メタクリレート共重合体からなる群から選択される請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項１９】
前記ｐＨ非依存性ポリマーの量が、前記外側コーティングの約４０重量％〜約８０重量％の範囲にある請求項１８に記載の医薬製剤。
【請求項２０】
前記ｐＨ非依存性ポリマーの量が、前記外側コーティングの約５０重量％〜約７０重量％の範囲にある請求項１９に記載の医薬製剤。
【請求項２１】
前記外側コーティングが、少なくとも１種の添加剤をさらに含む請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項２２】
前記少なくとも１種の添加剤が、結合剤、充填剤、希釈剤、吸収剤、着色剤、染料、顔料、崩壊剤、分散剤、封入剤、流動助剤、硬化剤、浸透促進剤、粘滑薬、安定剤、崩壊剤、タブレット化助剤、流動促進剤、潤滑剤、可塑剤および湿潤剤からなる群から選択される請求項２１に記載の医薬製剤。
【請求項２３】
前記中間コーティングを施したビーズに塗布される前記外側コーティングの量が、前記徐放性粒子の約２重量％〜約３５重量％の範囲にある請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項２４】
前記中間コーティングを施したビーズに塗布される前記外側コーティングの量が、前記徐放性粒子の約４重量％〜約２５重量％の範囲にある請求項２３に記載の医薬製剤。
【請求項２５】
前記外側コーティングが、可塑剤をさらに含む請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項２６】
前記可塑剤が、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、安息香酸ベンジル、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、トリアセチン、アセチル化モノグリセリド、クエン酸エステル、フタル酸エステルおよびこれらの混合物からなる群から選択される請求項２５に記載の医薬製剤。
【請求項２７】
追加のコーティングをさらに含む請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項２８】
前記追加のコーティングが、前記内側コアビーズと前記中間コーティングとの間のサブコーティングである請求項２７に記載の医薬製剤。
【請求項２９】
前記サブコーティングが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される請求項２７に記載の医薬製剤。
【請求項３０】
１種以上の添加剤をさらに含む請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３１】
前記１種以上の添加剤が、結合剤、充填剤、希釈剤、粘着防止剤、吸収剤、着色剤、染料、人工甘味料、顔料、分散剤、封入剤、化学調味料、流動助剤、酸化防止剤、硬化剤、浸透促進剤、粘滑薬、安定剤、崩壊剤、タブレット化助剤、保存料、流動促進剤、潤滑剤、可塑剤および湿潤剤からなる群から選択される請求項３０に記載の医薬製剤。
【請求項３２】
絶食条件についての曲線下面積に対する給食条件についての曲線下面積の比が、約０．８〜約１．２５の範囲にある請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３３】
絶食条件についてのピーク濃度に対する給食条件についてのピーク濃度の比が、約０．８〜約１．２５の範囲にある請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３４】
前記徐放性粒子が、カプセル内に含まれる請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３５】
前記徐放性粒子が、タブレットに圧縮されている請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３６】
第１のビーズ母集団と、
第２のビーズ母集団とを備える医薬製剤であって、
前記第１および第２のビーズ母集団のそれぞれが、
有効医薬成分を含む内側コアビーズと、
前記内側コアビーズを実質的に取り囲む中間コーティングと、
前記中間コーティングを実質的に取り囲みｐＨ非依存性ポリマーを含む外側コーティングとを備え、
前記第１および第２のビーズ母集団のそれぞれが、異なる薬物放出プロファイルを有する医薬製剤。
【請求項３７】
前記第１および第２のビーズ母集団が、前記中間コーティングを異なる量含有する請求項３６に記載の医薬製剤。
【請求項３８】
前記第１および第２のビーズ母集団が、前記外側コーティングを異なる量含有する請求項３６に記載の医薬製剤。
【請求項３９】
前記第１および第２のビーズ母集団が、異なる中間コーティングを含有する請求項３６に記載の医薬製剤。
【請求項４０】
前記第１および第２のビーズ母集団が、異なる外側コーティングを含有する請求項３６に記載の医薬製剤。
【請求項４１】
前記第１および第２のビーズ母集団が、前記内側コア中に前記有効医薬成分を異なる量含有する請求項３６に記載の医薬製剤。
【請求項４２】
前記第１のビーズ母集団対前記第２のビーズ母集団の比が、約１００：１から約１：１００の範囲にある請求項３６に記載の医薬製剤。
【請求項４３】
前記有効医薬成分が、プロプラノロールである請求項３６に記載の医薬製剤。
【請求項４４】
前記中間コーティングが、水溶性成分と、非水溶性成分と、水溶性成分および非水溶性成分の混合物とからなる群から選択される成分を含む請求項３６に記載の医薬製剤。
【請求項４５】
前記水溶性成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、グリセリン、塩、プロピレングリコール、糖、糖アルコール、ポリビニルアルコールおよびこれらの混合物からなる群から選択される請求項４４に記載の医薬製剤。
【請求項４６】
前記非水溶性成分が、エチルセルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸セルロース、硝酸セルロース、ポリ酢酸ビニルおよびこれらの混合物からなる群から選択される請求項４４に記載の医薬製剤。
【請求項４７】
前記非水溶性成分対前記水溶性成分の比が、約１：６から約９：１の範囲にある請求項４５に記載の医薬製剤。
【請求項４８】
前記非水溶性成分対前記水溶性成分の比が、約１：３から約３：１の範囲にある請求項４７に記載の医薬製剤。
【請求項４９】
前記ｐＨ非依存性ポリマーが、メタクリレート系ポリマー、アクリレート系ポリマー、アクリレート／メタクリレート共重合体、アクリレートとメタクリレートとの共重合体、第四アンモニウム基を有するアクリレート／メタクリレート共重合体、およびアンモニウムアクリレート／メタクリレート共重合体からなる群から選択される請求項３６に記載の医薬製剤。
【請求項５０】
前記外側コーティングが、可塑剤をさらに含む請求項３６に記載の医薬製剤。
【請求項５１】
前記可塑剤が、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、安息香酸ベンジル、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、トリアセチン、アセチル化モノグリセリド、クエン酸エステル、フタル酸エステルおよびこれらの混合物からなる群から選択される請求項５０に記載の医薬製剤。
【請求項５２】
追加のコーティングをさらに含む請求項３６に記載の医薬製剤。
【請求項５３】
前記追加のコーティングが、前記内側コアビーズと前記中間コーティングとの間のサブコーティングである請求項５２に記載の医薬製剤。
【請求項５４】
前記第１および第２のビーズ母集団が、前記内側コアビーズと前記中間コーティングとの間に前記サブコーティングを異なる量含有する請求項５３に記載の医薬製剤。
【請求項５５】
前記第１および第２のビーズ母集団が、前記内側コアビーズと前記中間コーティングとの間に、異なるサブコーティングを含有する請求項５３に記載の医薬製剤。
【請求項５６】
前記サブコーティングが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される請求項５３に記載の医薬製剤。
【請求項５７】
１種以上の添加剤をさらに含む請求項３４に記載の医薬製剤。
【請求項５８】
前記１種以上の添加剤が、結合剤、充填剤、希釈剤、粘着防止剤、吸収剤、着色剤、染料、人口甘味料、顔料、分散剤、封入剤、化学調味料、流動助剤、酸化防止剤、硬化剤、浸透促進剤、粘滑薬、安定剤、崩壊剤、タブレット化助剤、保存料、流動促進剤、潤滑剤、可塑剤および湿潤剤からなる群から選択される請求項５７に記載の医薬製剤。
【請求項５９】
前記第１のビーズ母集団および前記第２のビーズ母集団が、カプセル内に含有される請求項３６に記載の医薬製剤。
【請求項６０】
前記第１のビーズ母集団および前記第２のビーズ母集団が、タブレットに圧縮されている請求項３６に記載の医薬製剤。
【請求項６１】
前記有効医薬成分が、水溶性薬物である請求項３６に記載の医薬製剤。
【請求項６２】
前記水溶性薬物が、プロプラノロールである請求項６３に記載の医薬製剤。
【請求項６３】
絶食条件についての曲線下面積に対する給食条件についての曲線下面積の比が、約０．８〜約１．２５の範囲にある請求項３６に記載の医薬製剤。
【請求項６４】
絶食条件についてのピーク濃度に対する給食条件についてのピーク濃度の比が、約０．８〜約１．２５の範囲にある請求項３６に記載の医薬製剤。
【請求項６５】
医薬製剤を調製する方法であって、
ａ）有効医薬成分を含む内側コアビーズを調製するステップと、
ｂ）ｉ．前記内側コアビーズを実質的に取り囲むように前記内側コアビーズに中間コーティングを、
ｉｉ．前記中間コーティングを施した内側コアビーズにｐＨ非依存性ポリマーを含む外側コーティングを、
順次塗布することによって、前記内側コアビーズから徐放性粒子を調製するステップと
を含む方法。
【請求項６６】
前記有効医薬成分が、水溶性薬物である請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記水溶性薬物が、プロプラノロールである請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記中間コーティングが、水溶性成分と、非水溶性成分と、水溶性成分および非水溶性成分の混合物とからなる群から選択される成分を含む請求項６５に記載の方法。
【請求項６９】
前記非水溶性成分が、エチルセルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸セルロース、硝酸セルロース、ポリ酢酸ビニルおよびこれらの混合物からなる群から選択される請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記水溶性成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、グリセリン、塩、プロピレングリコール、糖、糖アルコール、ポリビニルアルコールおよびこれらの混合物からなる群から選択される請求項６８に記載の方法。
【請求項７１】
前記非水溶性成分対前記水溶性成分の比が、約１：６から約９：１の範囲にある請求項６８に記載の方法。
【請求項７２】
前記非水溶性成分対前記水溶性成分の比が、約１：３から約３：１の範囲にある請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記ｐＨ非依存性ポリマーが、メタクリレート系ポリマー、アクリレート系ポリマー、アクリレート／メタクリレート共重合体、アクリレートとメタクリレートとの共重合体、第四アンモニウム基を有するアクリレート／メタクリレート共重合体、アンモニウムアクリレート／メタクリレート共重合体からなる群から選択される請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記外側コーティングが、可塑剤をさらに含む請求項６５に記載の方法。
【請求項７５】
前記可塑剤が、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、安息香酸ベンジル、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、トリアセチン、アセチル化モノグリセリド、クエン酸エステル、フタル酸エステルおよびこれらの混合物からなる群から選択される請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記内側コアビーズに、追加のコーティングを塗布するステップをさらに含む請求項６５に記載の方法。
【請求項７７】
前記追加のコーティングが、前記中間コアビーズと前記内側コーティングとの間のサブコーティングである請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記サブコーティングが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記内側コアビーズ中の前記有効医薬成分の量が、前記内側コアビーズの約５重量％〜約８０重量％の範囲にある請求項６５に記載の方法。
【請求項８０】
前記内側コアビーズ中の前記有効医薬成分の量が、前記内側コアビーズの約４０重量％〜約７０重量％の範囲にある請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
第１の徐放性粒子母集団を第２の徐放性粒子母集団と混合するステップをさらに含み、前記第１および第２の徐放性粒子母集団が、異なる薬物放出プロファイルを有する請求項６５に記載の方法。
【請求項８２】
前記第１の徐放性粒子母集団対前記第２の徐放性粒子母集団の比が、約１００：１から約１：１００の範囲にある請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記中間コーティングを調製するために使用される溶媒が、イソプロピルアルコールおよびエチルアルコールからなる群から選択される請求項６５に記載の方法。
【請求項８４】
前記外側コーティングを調製するために使用される溶媒が、エチルアルコールである請求項６５に記載の方法。
【請求項８５】
前記有効医薬成分の約０．２５％〜約１４％が約１．５時間後に放出され、前記有効医薬成分の約５％〜約３５％が約４時間後に放出され、前記有効医薬成分の約２０％〜約６５％が約８時間後に放出され、前記有効医薬成分の約５０％〜約８５％が約１４時間後に放出され、前記有効医薬成分の約７５％〜約１００％が約２４時間後に放出されるような溶解プロファイルを水性媒体中でもたらす請求項１または請求項３６に記載の医薬製剤。
【公表番号】特表２０１０−５１８００２（Ｐ２０１０−５１８００２Ａ）
【公表日】平成２２年５月２７日（２０１０．５．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４８２６９（Ｐ２００９−５４８２６９）
【出願日】平成２０年１月２４日（２００８．１．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０００９２６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０９４４４０
【国際公開日】平成２０年８月７日（２００８．８．７）
【出願人】（５０１２１８６９２）マイラン・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド (3)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年５月２７日（２０１０．５．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１月２４日（２００８．１．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０００９２６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０９４４４０
【国際公開日】平成２０年８月７日（２００８．８．７）
【出願人】（５０１２１８６９２）マイラン・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド (3)
【Ｆターム（参考）】
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