接着処方物
【課題】完全に合成物であり、従ってウイルス伝染の問題がなく、特性が高度に一貫した外科手術用接着剤または封止剤を提供すること。
【解決手段】本開示は、医療用／外科手術用の合成接着剤および封止剤として使用するための組成物を形成するために有用な、生体適合性成分に関する。本開示の生体適合性成分は、ポリマーポリオールコアを含み得、このポリマーポリオールコアは、ニトロアリール化合物で処理されてニトロエステルを形成し得る。得られるニトロエステル基は、還元されてアミノ基を形成し得、このアミノ基が次に処理されて、イソシアネート基を形成し得る。次いで、得られるイソシアネートは、第二の成分と反応させられて、接着剤および／または封止剤組成物を形成し得る。
【解決手段】本開示は、医療用／外科手術用の合成接着剤および封止剤として使用するための組成物を形成するために有用な、生体適合性成分に関する。本開示の生体適合性成分は、ポリマーポリオールコアを含み得、このポリマーポリオールコアは、ニトロアリール化合物で処理されてニトロエステルを形成し得る。得られるニトロエステル基は、還元されてアミノ基を形成し得、このアミノ基が次に処理されて、イソシアネート基を形成し得る。次いで、得られるイソシアネートは、第二の成分と反応させられて、接着剤および／または封止剤組成物を形成し得る。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本願は、２００９年２月１９日に出願された米国仮特許出願番号６１／１５３，７１４に対する優先権を主張する。この米国仮特許出願の開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（技術分野）
本開示は、動物組織に医療的および外科手術的にインビボで使用するための、合成成分から形成される接着剤および封止剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
近年、縫合糸を接着による結合で置き換えること、または縫合糸を接着による結合で増強することが開発されており、興味が増大している。この興味の増大の理由としては、以下が挙げられる：（１）修復が達成され得る潜在的な速度；（２）結合物質が完全な閉鎖を行い、これにより流体の浸出を防止する能力；および（３）組織の過度の変形または組織へのさらなる損傷なしで結合を形成する可能性。
【０００４】
しかし、当該分野における研究は、外科手術用接着剤が外科医により認容されるためには、これらの接着剤が種々の特性を有するべきであることを明らかにしている。例えば、これらの接着剤は、高い初期粘着、および生存組織に迅速に結合する能力を示すべきであり；結合強度は、結合の欠損より前に組織の欠損を引き起こすように充分に強いべきであり；この接着剤は、橋架け（代表的には、透過性の可撓性の橋架け）を形成するべきであり；そしてこの接着剤の橋架けおよび／またはその代謝産物は、局部的な組織毒性の影響も発癌性の影響も引き起こさないべきである。
【０００５】
組織接着剤または組織封止剤として有用な数種の材料が、現在利用可能である。現在入手可能な１つの型の接着剤は、シアノアクリレート接着剤である。しかし、シアノアクリレート接着剤は、分解して、望ましくない副生成物（例えば、ホルムアルデヒド）を生成する可能性がある。シアノアクリレート接着剤の別の欠点は、これらの接着剤の有用性を制限し得る高い弾性係数を有し得ることである。
【０００６】
現在利用可能な別の型の組織封止剤は、ウシ供給源および／またはヒト供給源から誘導された成分を利用する。例えば、フィブリン封止剤が利用可能である。しかし、あらゆる天然物質の場合と同様に、この材料の変動性が頻繁に観察されており、そしてこの封止剤は天然タンパク質から誘導されるので、ウイルスの伝染の問題が存在し得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
完全に合成物であり、従ってウイルス伝染の問題がなく、特性が高度に一貫した外科手術用接着剤または封止剤を提供することが望ましい。このような組成物は、可撓性かつ生体適合性であるべきであり、そして接着剤または封止剤として使用するために適切であるべきである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記課題を解決するために、本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
【０００９】
【化１】
を含有する生体適合性成分であって、該式において、
Ｒは、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、シクロアルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、芳香族基、ヘテロ芳香族基、複素環式基、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され；
ｎは、１〜５であり得；
Ｒ１は、各位置において同じであっても異なっていてもよく、そしてＣＨ２、アルキル、ＯＣＨ２、ＳＣＨ２、ＮＨＣＨ２、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、ＮＨ−アルキル、Ｏ−アリール、ＮＨ−アリール、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され；そして
ＰＡＯは、約２００〜約４０００の分子量を有するポリアルキレンオキシドである、
生体適合性成分。
（項目２）
Ｒが、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、シクロへキシレン、フェニレン、ピリジレン、これらの組み合わせからなる群より選択される、上記項目に記載の生体適合性成分。
（項目３）
前記ポリアルキレンオキシドが、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ラクチド結合を有するポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール−ｃｏ−ポリエチレンオキシドコポリマー、ポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシドコポリマー、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、上記項目のいずれか一項に記載の生体適合性成分。
（項目４）
第二の成分と組み合わせられた上記項目のいずれか一項に記載の生体適合性成分を含有する組成物。
（項目５）
前記第二の成分がポリオールを含む、上記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目６）
前記ポリオールが、グリセロール、トリメチロールプロパン、ヘキサン−１，２，６−トリオール、ポリカプロラクトントリオール、ポリアルキレンオキシド、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、上記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目７）
項目１に記載の生体適合性成分が、前記組成物の約５０重量％〜約９０重量％の量で存在し、そして前記第二の成分が、該組成物の約１０重量％〜約５０重量％の量で存在する、上記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目８）
創傷を閉鎖するための、上記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目９）
動物組織における漏出部を封止するための、上記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１０）
動物組織の表面に医療デバイスを接着するための、上記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１１）
ポリオールをニトロアリールカルボン酸誘導体と接触させて、ニトロアリールエステルおよびニトロアリールエーテルからなる群より選択される化合物を形成する工程；
該ニトロアリールエステルまたはニトロアリールエーテルを、パラジウムと水素、パラジウムとギ酸アンモニウム、酸化パラジウムと水素、ニッケルと水素、塩化スズ（ＩＩ）、鉄と酢酸、アルミニウムと塩化アンモニウム、ボラン、亜ジチオン酸ナトリウム、ヒドラジン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される還元剤と接触させて、アミノエステルおよびアミノエーテルからなる群より選択される第二の化合物を形成する工程；
該アミノエステルまたはアミノエーテルを、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、クロロギ酸４−ニトロフェニル、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される反応剤と、必要に応じて塩基の存在下で、必要に応じて非プロトン性溶媒の存在下で接触させることにより、対応するイソシアン酸エステルまたはイソシアン酸エーテルに変換する工程；ならびに
該イソシアン酸エステルまたはイソシアン酸エーテルを回収する工程、
を包含する、方法。
（項目１２）
前記ポリオールが、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ラクチド結合を有するポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール−ｃｏ−ポリエチレンオキシドコポリマー、ポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシドコポリマー、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるポリアルキレンオキシドを含む、上記項目に記載の方法。
（項目１３）
前記ニトロアリールカルボン酸誘導体が、芳香族環を含み、該芳香族環に窒素が結合しており、少なくとも１つのカルボン酸基は、該芳香族環に直接には結合していない、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
前記ニトロアリールカルボン酸誘導体が、ｏ−ニトロフェニル酢酸、ｍ−ニトロフェニル酢酸、ｐ−ニトロフェニル酢酸、ｏ−ニトロフェノキシ酢酸、ｍ−ニトロフェノキシ酢酸、ｐ−ニトロフェノキシ酢酸、４−ニトロ馬尿酸、ｏ−ニトロケイ皮酸、ｍ−ニトロケイ皮酸、ｐ−ニトロケイ皮酸、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
前記ニトロアリールカルボン酸誘導体が、塩化オキサリル、塩化チオニル、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、カルボミルジイミダゾール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される成分との反応により形成される、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
前記ポリオールと前記ニトロアリールカルボン酸誘導体とが、約０℃〜約８０℃の温度で、約３時間〜約２４時間にわたって化合させられる、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
前記ポリオールと前記ニトロアリールカルボン酸誘導体とが、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸プロピル、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される溶媒を利用して溶液中で化合させられる、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
前記アミノエステルまたは前記アミノエーテルを、対応するイソシアン酸エステルまたはイソシアン酸エーテルに変換する工程が、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される塩基の存在下で行われ、そしてまた、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸プロピル、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される非プロトン性溶媒の存在下で行われる、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
前記ポリアルキレンオキシドが、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ラクチド結合を有するポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール−ｃｏ−ポリエチレンオキシドコポリマー、ポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシドコポリマー、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
【００１０】
（項目２０）
上記項目のいずれか一項に記載の組成物を創傷に塗布する工程；および
該組成物を硬化させることにより該創傷を閉鎖する工程、
を包含する、創傷を閉鎖する方法。
【００１１】
（項目２１）
上記項目のいずれか一項に記載の組成物を漏出部に塗布する工程；および
該組成物を硬化させることにより該漏出部を封止する工程、
を包含する、動物組織における漏出部を封止する方法。
【００１２】
（項目２２）
上記項目のいずれか一項に記載の組成物をデバイス、表面、またはこれらの両方に塗布する工程；
該デバイス、組成物および表面を互いに接触させる工程；および
該組成物を硬化させることにより該デバイスと該表面とを互いに接着させる工程、
を包含する、動物組織の表面に医療デバイスを接着させる方法。
【００１３】
（摘要）
本開示は、医療用／外科手術用の合成接着剤および封止剤として使用するための組成物を形成するために有用な、生体適合性成分に関する。本開示の生体適合性成分は、ポリマーポリオールコアを含み得、このポリマーポリオールコアは、ニトロアリール化合物で処理されてニトロエステルを形成し得る。得られるニトロエステル基は、還元されてアミノ基を形成し得、このアミノ基が次に処理されて、イソシアネート基を形成し得る。次いで、得られるイソシアネートは、第二の成分と反応させられて、接着剤および／または封止剤組成物を形成し得る。
【００１４】
（要旨）
生体適合性組成物が提供され、これらの組成物は、ある実施形態において、組織接着剤および／または組織封止剤として使用され得る。ある実施形態において、本開示の生体適合性組成物は、以下の式：
【００１５】
【化２】
の成分を含有し得る。この式において、Ｒは、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、シクロアルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、芳香族基、ヘテロ芳香族基、複素環式基、およびこれらの組み合わせであり得、そしてｎは、約１〜約５、ある実施形態においては約２〜約３の整数であり；
Ｒ１は、各位置において同じであっても異なっていてもよく、そしてＣＨ２、アルキル、ＯＣＨ２、ＳＣＨ２、ＮＨＣＨ２、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、ＮＨ−アルキル、Ｏ−アリール、ＮＨ−アリール、およびこれらの組み合わせであり得；そして
ＰＡＯは、約２００〜約４０００の分子量を有するポリアルキレンオキシドである。
【００１６】
これらの生体適合性組成物を作製するプロセスもまた提供される。ある実施形態において、本開示のプロセスは、ポリオールをニトロアリールカルボン酸誘導体と接触させてニトロアリールエステルおよび／またはニトロアリールエーテルなどの化合物を形成する工程；このニトロアリールエステルおよび／またはニトロアリールエーテルを、パラジウムと水素、パラジウムとギ酸アンモニウム、酸化パラジウムと水素、ニッケルと水素、塩化スズ（ＩＩ）、鉄と酢酸、アルミニウムと塩化アンモニウム、ボラン、亜ジチオン酸ナトリウム、ヒドラジン、およびこれらの組み合わせなどの還元剤と接触させて、アミノエステルおよびアミノエーテルが挙げられる第二の化合物を形成する工程；このアミノエステルまたはアミノエーテルを、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、クロロギ酸４−ニトロフェニル、およびこれらの組み合わせなどの反応剤と、必要に応じて塩基の存在下で、必要に応じて非プロトン性溶媒の存在下で接触させることにより、対応するイソシアン酸エステルまたはイソシアン酸エーテルに変換する工程；ならびにこのイソシアン酸エステルまたはイソシアン酸エーテルを回収する工程を包含する。
【００１７】
本開示の組成物を組織接着剤および／または組織封止剤として使用する方法もまた提供される。ある実施形態において、このような方法は、創傷を閉鎖すること、動物組織における漏出部を封止すること、医療デバイスを組織に接着させること、これらの組み合わせなどを包含し得る。
【発明の効果】
【００１８】
本発明により、完全に合成物であり、従ってウイルス伝染の問題がなく、特性が高度に一貫した外科手術用接着剤または封止剤を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
（詳細な説明）
本開示は、組織接着剤または組織封止剤として使用するための、生体適合性組成物に関する。これらの接着剤または封止剤は、非免疫原性であり、そして生分解性である。これらの生体適合性組成物は、組織の縁部を近付けるため、医療デバイス（例えば、移植物）を組織に接着するため、組織の空気／流体漏出部を封止するため、および組織を増強するため（例えば、組織の空隙または欠損部を封止または充填するため）に使用され得る。従って、本明細書中で使用される場合、「接着剤」は、１つのものを別のものに（例えば、組織の縁部を互いに、またはデバイス（例えば、移植物）を組織に）接着させる組成物を包含すると理解され、そして「封止剤」は、組織に塗布されて組織の空気／流体漏出部を封止するか、または組織の小さい空隙もしくは欠損部を封止もしくは充填する、組成物を包含すると理解される。しかし、本明細書中の接着組成物は、封止剤として使用され得、そして封止剤組成物は、接着剤として使用され得る。
【００２０】
生体適合性組成物は、動物（人を含む）の生体組織および／または肉に塗布され得る。科学界では、用語「肉」と「組織」との用法の間はある程度区別され得るが、これらの用語は、本発明の組成物が医療分野において患者の処置のために利用されると当業者が理解する一般的な支持層をいう場合、本明細書中で交換可能に使用される。本明細書中で使用される場合、「組織」としては、皮膚、骨、ニューロン、軸索、軟骨、血管、角膜、筋肉、筋膜、脳、前立腺、乳房、子宮内膜、肺、膵臓、小腸、血液、肝臓、精巣、卵巣、頚部、結腸、胃、食道、脾臓、リンパ節、骨髄、腎臓、末梢血、胚組織、および／または腹水組織が挙げられ得るが、これらに限定されない。
【００２１】
本開示によれば、ポリマーコアを含む生体適合性成分が提供される。利用され得る適切なコアとしては、ポリマーポリオール（ポリエーテルジオール、ポリエステルジオール、ポリエステル−ウレタンジオール、これらの組み合わせなどの、ポリマージオールが挙げられる）などが挙げられ得るが、これらに限定されない。本開示に従ってポリマーコアを形成するために利用され得る他のポリマーポリオールとしては、ブロックコポリマー（分枝鎖エトキシ化アルコールが挙げられる）；アルコキシ化アルコール（例えば、Ｓｈｅｌｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから市販されているＮＥＯＤＯＬ（登録商標））；ポリビニルアルコール；多価アルコール；多価アルコールのカルボン酸エステル；ポリグリコール；ポリラクトンポリオール；これらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
いくつかの実施形態において、ポリマーポリオールとして使用するために適切なポリオールとしては、ポリアルキレンオキシド（ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）、ポリプロピレングリコール（「ＰＰＧ」）、ポリエチレンオキシド（「ＰＥＯ」）、ポリプロピレンオキシド（「ＰＰＯ」）、ラクチド結合を有するポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール−ｃｏ−ポリエチレンオキシドのブロックコポリマーまたはランダムコポリマー、ポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシドコポリマー（本明細書中で時々、ＰＥＯ／ＰＰＯコポリマーまたはポロキサマーと称され、ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｍｔ．Ｏｌｉｖｅ，ＮＪ）からＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標）として市販されているトリブロックＰＥＯ／ＰＰＯコポリマーが挙げられる）、これらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない）ベースのものなどのポリエーテルベースのポリオールが挙げられる。
【００２３】
他の実施形態において、ポリマーポリオールとして使用するために適切なポリオールとしては、ポリエステルベースのポリオール（例えば、ポリカプロラクトンベースのポリオール（ジオールを含む）、ポリラクチドベースのポリオール（ジオールを含む）、ポリラクチドベースのポリオール（ジオールを含む）、ポリグリコリドベースのポリオール（ジオールを含む）、これらの組み合わせ）などが挙げられる。
【００２４】
他の実施形態において、ポリマーコアは、ジカルボン酸と反応する１つより多くのポリアルキレンオキシドを含み得、このジカルボン酸は、メチレン基または他のアルキレン基、シクロアルキレン基、芳香族基、ヘテロ芳香族基、あるいはこれらの組み合わせを含む。このような基の例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、シクロへキシレン、フェニレン、ピリジレン、これらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
いくつかの実施形態において、ポリオール（上記ジオールを含む）は、これらのポリオールをさらなる成分（酸（例えば、セバシン酸、アゼライン酸、スベリン酸、ピメリン酸、アジピン酸、グルタール酸、コハク酸、マロン酸、シュウ酸、テレフタル酸、シクロヘキシルジカルボン酸、ピリジンジカルボン酸、これらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない））と反応させてエステルを形成することにより、官能基化され得る。ある実施形態において、ＰＥＧエステルが形成され得、そしてポリマーポリオール成分として利用され得る。このような場合には、このポリオールは、このエステルの約６６重量％〜約９７重量％、ある実施形態においては、このエステルの約７０重量％〜約９０重量％の量で存在し得、酸は、このエステルの約３重量％〜約３４重量％、ある実施形態においては、このエステルの約１０重量％〜約３０重量％の量で存在し得る。
【００２６】
他の実施形態において、分枝ポリオールがコアを形成するために利用され得、この分枝ポリオールとしては、分枝ポリエーテルジオールまたは分枝ポリエステルジオールが挙げられる。
【００２７】
ある実施形態において、ポリマーポリオールは、約４００グラム／ｍｏｌ〜約５０００グラム／ｍｏｌ、ある実施形態においては、約８５０グラム／ｍｏｌ〜約２０００グラム／ｍｏｌの分子量を有し得る。
【００２８】
ある実施形態において、このポリオールは次いで、イソシアネートプレポリマーに変換され得る。本開示によれば、上記ポリオール（例えば、ポリエステルジオールまたはポリエーテルジオール）は、最初にニトロアリールエステルまたはニトロアリールエーテルに変換させることにより、イソシアネートプレポリマー、ある実施形態においては、ジイソシアネートプレポリマーに変換され得る。例えば、上記のようなジオールは、ニトロアリールカルボン酸誘導体と反応させられ得る。本明細書中で使用される場合、ある実施形態において、ニトロアリールカルボン酸誘導体は、芳香族環を含み、この芳香族環には少なくとも１つのニトロ基が結合しており、少なくとも１つのカルボン酸基またはその誘導体がこの芳香族環に直接には結合していない。適切なニトロアリールカルボン酸誘導体としては、例えば、ｏ−ニトロフェニル酢酸、ｍ−ニトロフェニル酢酸、ｐ−ニトロフェニル酢酸、ｏ−ニトロフェノキシ酢酸、ｍ−ニトロフェノキシ酢酸、ｐ−ニトロフェノキシ酢酸、４−ニトロ馬尿酸、ｏ−ニトロケイ皮酸、ｍ−ニトロケイ皮酸、ｐ−ニトロケイ皮酸、これらの組み合わせなどが挙げられる。
【００２９】
ある実施形態において、ポリオールをニトロアリールカルボン酸と反応させる前に、カルボン酸基が、塩化オキサリル、塩化チオニル、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、カルボミルジイミダゾール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、これらの組み合わせなどでの処理により、活性化され得る。ニトロアリールカルボン酸誘導体に添加される試薬の量は、約１モル当量〜約２．５モル当量、ある実施形態においては、約１．２モル当量〜１．６モル当量であり得る。
【００３０】
酸塩化物の形成は、約０℃〜約６０℃、ある実施形態においては、約１０℃〜約３０℃の温度で、約１時間〜約６時間、ある実施形態においては、１．５時間〜約３時間にわたって行われ得る。酸塩化物の形成は、塩化オキサリルまたは塩化チオニルが試薬として使用される場合、必要に応じて、触媒（例えば、ジメチルホルムアミド）の添加により起こり得る。
【００３１】
ニトロアリールカルボン酸誘導体は、ポリオールと化合させられて、当業者の知識の範囲内である任意の手段（混合、ブレンド、これらの組み合わせなどが挙げられる）により、ニトロアリールエステルを生成し得る。ニトロアリールカルボン酸誘導体およびポリオールは、約０℃〜約８０℃、ある実施形態においては、約２５℃〜約６０℃の温度で、約３時間〜約２４時間、ある実施形態においては、約５時間〜約１６時間にわたって、化合させられ得る。ある実施形態において、この反応は、適切な溶媒（例えば、酢酸エチル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、トルエン、これらの組み合わせなど）を利用して、溶液中で行われ得る。
【００３２】
このように生成されたニトロアリールエステルは、当業者の知識の範囲内である任意の手段（例えば、洗浄および濾過、沈殿、結晶化、クロマトグラフィー、これらの組み合わせなどが挙げられる）を利用して、溶液から回収され得る。
【００３３】
ニトロアリールカルボン酸誘導体およびポリオールの量は、所望の最終用途に依存して変動し得、ニトロアリールカルボン酸誘導体は、ニトロアリールエステルの約８重量％〜約４２重量％、ある実施形態においては、ニトロアリールエステルの約１５重量％〜約２４重量％の量で存在し、そしてポリオールは、ニトロアリールエステルの約５８重量％〜約９２重量％、ある実施形態においては、ニトロアリールエステルの７６重量％〜約８５重量％の量で存在する。
【００３４】
ある実施形態において、得られたニトロアリールエステルまたはニトロアリールエーテルは、次いで、還元反応により、アミノエステルまたはアミノエーテルに変換され得る。この還元反応のために適切な還元剤の例としては、パラジウムと水素、パラジウムとギ酸アンモニウム、酸化パラジウムと水素、ニッケルと水素、塩化スズ（ＩＩ）、鉄と酢酸、アルミニウムと塩化アンモニウム、ボラン、亜ジチオン酸ナトリウム、ヒドラジン、これらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない。アミノエステルを形成するための還元反応を実施するために利用される還元剤の量は、約２モル当量〜約２０モル当量、ある実施形態においては、約６モル当量〜約１５モル当量であり得る。
【００３５】
この還元反応は、これらの成分を、当業者の知識の範囲内である任意の手段（混合、ブレンド、これらの組み合わせなどが挙げられる）を利用してあわせることにより行われ得る。この還元反応において利用される反応物質は、必要に応じて、約３０℃〜約１２０℃、ある実施形態においては、約５０℃〜約８０℃の温度まで加熱され得る。ある実施形態において、この反応は、適切な溶媒（例えば、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸プロピル、これらの組み合わせなど）を利用して、溶液中で行われ得る。
【００３６】
このように生成されたアミノエステルは、当業者の知識の範囲内である任意の手段（例えば、洗浄および濾過、沈殿、結晶化、クロマトグラフィー、これらの組み合わせなどが挙げられる）を利用して、溶液から回収され得る。
【００３７】
得られたアミノエステルまたはアミノエーテルは、次いで、適切な反応物質（例えば、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、クロロギ酸４−ニトロフェニル、これらの組み合わせなどが挙げられる）と反応させることにより、イソシアン酸エステルまたはイソシアン酸エーテルに変換され得る。イソシアネートを形成するために利用される成分は、当業者の知識の範囲内である任意の手段（例えば、混合、ブレンド、これらの組み合わせなどが挙げられる）を使用して化合させられ得る。イソシアネートを形成するために利用される成分は、必要に応じて、約３０℃〜約１２０℃、ある実施形態においては、約４５℃〜約８０℃の温度まで加熱され得る。イソシアネートの形成は、必要に応じて、塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム、これらの組み合わせなど）の存在下で、そして必要に応じて、非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸プロピル、これらの組み合わせなど）中で行われ得る。
【００３８】
イソシアネートを形成するために利用される、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、クロロギ酸４−ニトロフェニルなどの試薬の量は、アミンに対して、約１モル当量〜約３モル当量、ある実施形態においては、約１．２モル当量〜約１．７５モル当量であり得る。
【００３９】
従って、得られたイソシアン酸エステルまたはイソシアン酸エーテル（時々、ある実施形態において、生体適合性イソシアネートと称される）は、ある実施形態において、以下の式：
【００４０】
【化３】
のものであり得る。この式において、Ｒは、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、シクロアルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、芳香族基、ヘテロ芳香族基、複素環式基、およびこれらの組み合わせであり得、そしてｎは、約１〜約５、ある実施形態においては約２〜約３の整数であり；
Ｒ１は、ＣＨ２、アルキル、ＯＣＨ２、ＳＣＨ２、ＮＨＣＨ２、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、ＮＨ−アルキル、Ｏ−アリール、および／またはＮＨ−アリールであり得、そしてＲ１は、各位置において同じであっても異なっていてもよく；そして
ＰＡＯは、約２００〜約４０００、ある実施形態においては、約６００〜約２０００の分子量を有する、上記のようなポリアルキレンオキシド（ある実施形態においては、ポリエチレングリコール）である。
【００４１】
ある実施形態において、Ｒは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、シクロへキシレン、フェニレン、ピリジレン、これらの組み合わせなどであり得る。
【００４２】
このように生成されたイソシアネートは、次いで、第二の成分と反応させられて、本開示による接着剤組成物または封止剤組成物を形成し得る。当業者に容易に明らかになるように、本開示の組成物の所望の特性は、得られる接着剤組成物または封止剤組成物を調製するために利用される特定の成分の選択により、調整され得る。
【００４３】
上記生体適合性イソシアネート（すなわち、イソシアン酸エステルまたはイソシアン酸エーテル）と反応させられ得る適切な第二の成分としては、ポリマーコアを形成する際に使用するための上記ポリオールが挙げられる。ある実施形態において、第二の成分は、別のアルコール（例えば、グリセロール、トリメチロールプロパン、ヘキサン−１，２，６−トリオール、ポリカプロラクトントリオール、ポリアルキレンオキシド、アミノアルコール、これらの組み合わせなど）を含有し得る。他の実施形態において、第二の成分はまた、ポリアミドを、必要に応じて上記のようなアルコールと組み合わせて、含有し得る。
【００４４】
利用され得る他のアルコールとしては、ポリオールと、例えばポリイソシアネート、ポリカルボン酸誘導体、これらの組み合わせなどとの部分的な反応により得られる、任意のポリオールが挙げられる。この反応は、より長いポリマー分子の作製を可能にする。
【００４５】
従って、本開示の接着剤組成物および／または封止剤組成物は、本開示の生体適合性イソシアネート成分を、この組成物の約１０重量％〜約１００重量％、ある実施形態においては、この組成物の５０重量％〜９５重量％の量で有し得、この接着剤組成物および／または封止剤組成物の第二の成分は、この組成物の約０重量％〜約９０重量％、ある実施形態においては、この組成物の５重量％〜５０重量％の量で存在する。
【００４６】
いくつかの実施形態において、本開示の生体適合性イソシアネート成分対本開示の組成物中の第二の成分の重量比は、５０００：１〜約１：１、ある実施形態においては、１０００：１〜約１０：１であり得る。
【００４７】
得られた本開示の組成物は、縫合糸、ステープル、クランプ、これらの組み合わせなどの代わりにか、またはこれらと組み合わせて、医療／外科手術の能力で使用され得る。
【００４８】
任意の成分が、本開示の組成物に添加されて、特定の使用用途（例えば、接着剤または封止剤として）に従ってその粘度を調整し得る。このような任意の成分としては、例えば、ジエチレングリコールジメチルエーテル（「ＤＩＧＬＹＭＥ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、コハク酸ジメチル、グルタール酸ジメチル、アジピン酸ジメチル、これらの組み合わせなどが挙げられ得る。本開示の組成物の粘度を調整するために使用され得る増粘剤としては、ポリシアノアクリレート、ポリアクリル酸、ポリグリコール酸、乳酸−グリコール酸コポリマー、ポリ−３−ヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、ペクチン、これらの組み合わせなどが挙げられる。
【００４９】
利用される場合、このような添加剤は、組成物の約１重量％〜約３０重量％、ある実施形態においては、組成物の約２重量％〜約１５重量％の量で存在するように、含有され得る。
【００５０】
必要に応じて、安定剤が、本開示の組成物の貯蔵安定性を増加させるために添加され得る。適切な安定剤としては、尚早な重合を防止する安定剤（例えば、キノン、ヒドロキノン、ヒンダードフェノール、ヒドロキノンモノメチルエーテル、カテコール、ピロガロール、ベンゾキノン、２−ヒドロキシベンゾキノン、ｐ−メトキシフェノール、ｔ−ブチルカテコール、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、ｔ−ブチルヒドロキノン、これらの組み合わせなど）が挙げられ得る。適切な安定剤としてはまた、酸無水物、シリルエステル、スルトン（例えば、α−クロロ−α−ヒドロキシ−ｏ−トルエンスルホン酸−γ−スルトン）、二酸化硫黄、硫酸、スルホン酸、亜硫酸、ラクトン、三フッ化ホウ素、有機酸、硫酸アルキル、亜硫酸アルキル、３−スルホレン、アルキルスルホン、アルキルスルホキシド、メルカプタン、硫化アルキル、これらの組み合わせなどが挙げられ得る。いくつかの実施形態において、酸無水物（例えば、無水マレイン酸、セバシン酸無水物、および／またはアゼライン酸無水物）が、安定剤として使用され得る。他の実施形態において、酸化防止剤（例えば、ビタミンＥ、ビタミンＫ１、ケイ皮酸、および／またはフラバノン）が、安定剤として使用され得る。
【００５１】
利用される場合、このような安定剤は、これらの安定剤が組成物の約０．０１重量％〜約１０重量％、ある実施形態において、約０．１重量％〜約２重量％の量で存在するように、含有され得る。
【００５２】
いくつかの実施形態において、固体担持触媒が、合成の間に使用されて、得られる本開示の組成物の安定性を改善し得る。このような触媒の存在は、使用の間の反応性を増大させ得る。適切な触媒は、当業者の知識の範囲内であり、そしてオクタン酸スズ、トリエチルアミン、ジエチルアミノエタノール、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、これらの組み合わせなどが挙げられ得る。使用される触媒の量は、組成物の他の成分１キログラムあたり約０．５グラム〜約５０グラムであり得る。
【００５３】
本開示の組成物は、ヒトおよび動物の多数の異なる医療用途（創傷閉鎖（外科手術切開および他の創傷が挙げられる）、医療デバイス（移植物が挙げられる）のための接着、空隙充填剤、ならびに塞栓材料が挙げられるが、これらに限定されない）のために使用され得る。接着組成物および／または封止剤組成物は、縫合糸、ステープル、クランプ、テープ、包帯などの代わりにか、またはこれらの補足としてかのいずれかで、組織を一緒に結合するために使用され得る。開示される組成物の使用は、現行の実施の間に通常必要とされる縫合糸を排除し得るか、または縫合糸の数をかなり減少させ得、そしてステープルおよび特定の型の縫合糸を引き続いて除去する必要性を排除し得る。従って、本開示の組成物は、縫合糸、クランプまたは他の従来の組織閉鎖機構がさらなる組織損傷を引き起こし得る繊細な組織に対して使用するために、特に有用であり得る。
【００５４】
他の添加剤ありまたはなしの本開示の組成物の塗布は、任意の従来の手段によってなされ得る。これらとしては、浸漬、ブラッシング、または組成物の他の直接的な組織表面上での操作、注射器（例えば、ミキサーノズルを用いる）によるもの、あるいは表面への組成物の噴霧が挙げられる。開腹外科手術においては、手、鉗子などによる塗布が企図される。内視鏡外科手術においては、この組成物は、トロカールのカニューレを通して送達され得、そして当業者の知識の範囲内の任意のデバイスによって、その部位に広げられ得る。
【００５５】
ある実施形態において、本開示の生体適合性イソシアネート成分は、必要に応じて第二の成分と組み合わせて、溶媒に溶解されて塗布のための溶液を形成し得る。適切な溶媒としては、水混和性であり、かつ医療／外科手術用途のために生物学的に受容可能である溶媒が挙げられる。いくつかの実施形態において、これらの溶媒としては、ＤＩＧＬＹＭＥ（ジエチレングリコールジメチルエーテル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、ジメチルスルホキシド、これらの組み合わせなどが挙げられ得る。
【００５６】
ある実施形態において、生体適合性イソシアネート成分は、第一の溶液中に存在し得、少なくとも１種の第二の成分が、水性媒体（必要に応じて少なくとも１種の生分解性増粘剤を含有する）に溶解している。生物学的に受容可能な適切な増粘剤としては、二糖類、多糖類、アルギネート、ヒアルロン酸、ペクチン、デキストラン、セルロース性物質（例えば、カルボキシメチルセルロール、メチルセルロース）、これらの組み合わせなどが挙げられる。
【００５７】
生体適合性イソシアネート成分は、第一の溶液中に、この第一の溶液の約１０重量％〜約１００重量％、ある実施形態においては、この第一の溶液の約５０重量％〜約９０重量％の量で存在し得る。水性媒体（時々、本明細書中で第二の溶液と称される）中の第二の成分の量は、この第二の溶液の約０．０１重量％〜約１０重量％、ある実施形態においては、この第二の溶液の約０．０５重量％〜約５重量％であり得る。存在する場合、生分解性増粘剤は、第二の溶液の約０重量％〜約１０重量％の量で存在し得る。
【００５８】
次いで、生体適合性イソシアネート成分の溶液および第二の成分の溶液は、塗布の際に合わせられて、本開示の封止剤組成物または接着剤組成物を形成し得る。例えば、本開示の組成物は、従来の接着剤ディスペンサーから分配され得、このディスペンサーは、接着剤または封止剤を分配する前に、生体適合性イソシアネート成分と第二の成分との混合を提供し得る。このようなディスペンサーは、例えば、米国特許第４，９７８，３３６号、同第４，３６１，０５５号、同第４，９７９，９４２号、同第４，３５９，０４９号、同第４，８７４，３６８号、同第５，３６８，５６３号、および同第６，５２７，７４９号（これらの各々の開示は、本明細書中に参考として援用される）に開示されている。
【００５９】
いくつかの実施形態において、二重区画アプリケータが利用され得、そして生体適合性イソシアネート成分の溶液と第二の成分の溶液との混合は、エアロゾルによってか、またはアプリケータもしくは注射器に取り付けられた混合ヘッドによって、分配の際に行われて接着剤を形成し得る。他の添加剤が、生体適合性イソシアネート成分の溶液、第二の成分の溶液、またはこれらの両方に導入され得る。
【００６０】
例えば、接着剤組成物は、哺乳動物の組織に噴霧され得、これは、この組織へのさらなる機械的応力の危険性を低下させる。この噴霧による塗布は、この組成物が微細な霧またはエアロゾルとして塗布され得るような、当業者の知識の範囲内である任意の手段により得る。例えば、この組成物は、スプレーボトルに入れられ得、そしてハンドポンプによって送達され得る。あるいは、この組成物は、非クロロフルオロ炭化水素推進剤（例えば、空気、窒素、二酸化炭素、および／または炭化水素）を用いる容器に入れられ得、そして加圧されるスプレー缶を使用して送達され得る。いずれの場合も、この組成物は、微細な開口部を通過して霧を形成し、そして外科手術位置に送達される。
【００６１】
他の実施形態において（特に、本開示の組成物が、空隙充填剤として利用されるか、または動物の身体の欠損部を充填する場合）、架橋の状態および程度をより正確に制御することが有利であり得る。このような場合、動物組織の空隙を充填する使用の前に、この組成物を部分的に架橋させることが望ましくあり得る。次いで、本開示の組成物は、空隙または欠損部に塗布され得、そして硬化され得、これによって、この空隙または欠損部を充填する。
【００６２】
２つの組織の縁部の接合を行うために、これらの２つの縁部が接近させられ得、そして生体適合性イソシアネート成分が第二の成分と組み合わせて塗布され得る。他の実施形態において、生体適合性イソシアネート成分が１つの組織の縁部に塗布され得、第二の成分が第二の組織の縁部に塗布され得、次いでこれらの２つの縁部が互いに接触させられ得る。これらの成分は迅速に架橋し、一般には１分かからない。従って、本開示の組成物は、創傷（外科手術の切開を含む）を閉鎖するための接着剤として使用され得る。このような場合、本開示の組成物は、創傷に塗布され得、そして硬化され得、これによってこの創傷を閉鎖する。
【００６３】
別の実施形態において、本開示は、本開示の接着剤組成物を使用して、組織の２つの縁部を固定するのではなく、組織に医療デバイスを接着させるための方法に関する。いくつかの局面において、この医療デバイスは、移植物を備える。他の医療デバイスとしては、ペースメーカー、ステント、バイパスなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、医療デバイスの組成に依存して、この医療デバイスにコーティングが必要とされ得る。いくつかの局面において、このようなコーティングは、第二の成分と組み合わせた本開示の生体適合性イソシアネート成分を含有し得る。一般に、デバイスを動物組織の表面に接着させるためには、本開示の組成物は、デバイス、組織表面、またはこれらの両方に塗布され得る。他の実施形態において、本開示の生体適合性イソシアネート成分は、デバイスまたは組織表面のうちのいずれかに塗布され得、第二の成分が他方（すなわち、生体適合性イソシアネート成分が塗布されていない方）に塗布される。次いで、デバイスおよび組織表面は、互いに接触させられ、そして組成物が硬化させられ、これによって、このデバイスとこの組織表面とを互いに接着する。
【００６４】
本開示の組成物はまた、外科手術後の癒着を防止するために使用され得る。このような用途において、この組成物は、内部組織の表面に層として塗布され得、そして硬化され得る。この目的は、治癒プロセス中に外科手術部位において癒着が形成されることを防止することである。癒着障壁の形成に加えて、ある実施形態において、この接着剤は、移植物（例えば、移植のためのガスケット、支持具または外科用綿撒糸）を形成するために利用され得る。
【００６５】
別の実施形態において、組成物は、皮膚の移植片を付着させるため、および再構成外科手術の間に組織フラップを位置決めするために、使用され得る。なお別の実施形態において、組成物は、歯周手術において組織フラップを閉鎖するために使用され得る。
【００６６】
本開示の組成物の用途としてはまた、縫合線またはステープル線における血液または他の流体の漏出を防止または制御するために、組織を封止することが挙げられる。ある実施形態において、組成物は、機械的応力を引き起こし得る従来の道具の代わりに、繊細な組織を一緒に封止または接着させるために使用され得る。組成物はまた、組織における空気および／または流体の漏出部を封止するために使用され得る。さらに、組成物は、癒着を防止するため、損傷した繊細な組織に対する保護層を提供するため、および／または外科手術部位に薬物送達層を提供するために、障壁として組織に塗布され得る。
【００６７】
封止剤として使用される場合、本開示の組成物は、外科手術手順の最中と後との両方に、出血または流体の漏出を防止または抑制するために、外科手術において使用され得る。この組成物はまた、肺手術に関連する空気の漏出を防止するために塗布され得る。封止剤は、望ましい領域に直接、組織のあらゆる欠損部を密封するため、およびあらゆる流体または空気の移動を密封するために少なくとも必要な量で塗布され得る。
【００６８】
種々の任意の成分（医療薬剤が挙げられる）もまた、本開示の組成物に添加され得る。これらの薬剤は、本開示の接着剤組成物、本開示の封止剤組成物、またはこれらの両方に添加され得る。さらなる医療薬剤としては、抗菌剤、着色剤、防腐剤、または医療薬剤（例えば、タンパク質およびペプチド調製物、解熱剤、消炎剤および鎮痛剤、抗炎症剤、血管拡張薬、抗高血圧剤および抗不整脈剤、低血圧剤、鎮咳剤、抗腫瘍薬、局所麻酔、ホルモン調製剤、喘息治療剤および抗アレルギー剤、抗ヒスタミン薬、抗凝固薬、鎮痙薬、大脳の循環および代謝の改質剤、抗うつ剤および抗不安薬、ビタミンＤ調製物、低血糖剤、抗潰瘍剤、睡眠薬、抗生物質、抗真菌剤、鎮静剤、気管支拡張剤、抗ウイルス剤、排尿障害剤、これらの組み合わせなど）が挙げられる。抗菌安定化特性を提供し、そして組成物中の他の材料の分散を補助する、リン脂質界面活性剤もまた、本開示の組成物に添加され得る。
【００６９】
画像化剤（例えば、ヨウ素、硫酸バリウム、またはフッ素）もまた、本開示の組成物に組み合わせられて、画像化設備（Ｘ線、ＭＲＩ、および／またはＣＡＴスキャンが挙げられる）の使用による外科手術領域の可視化を可能にし得る。
【００７０】
さらに、酵素が、本開示の組成物に添加されて、分解速度を増加させ得る。適切な酵素としては、例えば、ペプチドヒドロラーゼ（例えば、エラスターゼ、カテプシンＧ、カテプシンＥ、カテプシンＢ、カテプシンＨ、カテプシンＬ、トリプシン、ペプシン、キモトリプシン、γ−グルタミルトランスフェラーゼ（γ−ＧＴＰ）など）；糖鎖ヒドロラーゼ（例えば、ホスホリラーゼ、ノイラミニダーゼ、デキストラナーゼ、アミラーゼ、リゾチーム、オリゴサッカラーゼなど）；オリゴヌクレオチドヒドロラーゼ（例えば、アルカリホスファターゼ、エンドリボヌクレアーゼ、エンドデオキシリボヌクレアーゼなど）が挙げられる。いくつかの実施形態において、酵素が添加される場合、この酵素は、その放出速度を制御するためのリポソームまたはマイクロスフェア内に含まれ得、これによって、本開示の組成物の分解速度を制御する。酵素をリポソームおよび／またはマイクロスフェアに組み込むための方法は、当業者の知識の範囲内である。
【００７１】
本発明の組成物は、多数の有利な特性を有する。得られる本開示の組成物は、安全かつ生体適合性であり、組織に対する増強した接着性を有し、そして生分解性であり、止血能力を有し、低費用であり、そして調製および使用が容易である。この組成物はまた、迅速な硬化時間を有する。他の添加剤ありまたはなしでのこの組成物の塗布は、任意の従来の手段によりなされ得る。成分の選択を変化させることによって、接着剤組成物および／または封止剤組成物のゲル化時間が制御され得ると同様に、強度および弾性が制御され得る。
【００７２】
これらの組成物は、柔軟なゲルマトリックスを形成し、この組成物が接着剤として利用される場合には、組織の縁部または移植された医療デバイスの所望の位置への静止した位置決めを保証し、そしてこの組成物が封止剤として使用される場合には、密封して接着しながらなお可撓性のシールを保証する。いずれの場合においても、ゲル化の迅速さは、全体的に必要とされる外科手術／塗布時間を低下させる。繊細な組織または海綿質の組織が関与する場合、および／あるいは空気または流体の漏出部が封止されなければならない場合、組成物の噴霧塗布が利用され、組織に対する応力を回避し得、そしてその領域にわたる均一なコーティングを保証し得る。
【００７３】
本開示の組成物は、これらの組成物が塗布される組織の位置的一体性および／または医療デバイスの位置を保持する。これらの組成物は、強力な密着性の結合を形成する。これらは、良好な機械的性能および強度を示し、一方で生体組織を接着させるために必要な柔軟性を維持する。この強度および柔軟性は、外科手術組織縁部を移動させることなく、組織のある程度の動きを可能にする。さらに、これらの組成物は、生分解性であり、分解性分に被験体の身体を安全に通過させる。
【００７４】
以下の実施例は、本開示の実施形態を図示するために与えられる。これらの実施例は、例示のみであることが意図され、本開示の範囲を限定することは意図されない。また、部および百分率は、他に示されない限り、重量に基づく。本明細書中で使用される場合、「室温」とは、約２０℃〜約２５℃の温度をいう。
【実施例】
【００７５】
（実施例１）
ｐ−ニトロフェニル酢酸（約１２．０２グラム）のＴＨＦ（約１３０ｍｌ）中の溶液を、室温で、塩化オキサリル（約１２．２５グラム）および２滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで処理した。得られた混合物を室温で約１．５時間攪拌し、次いで、ロータリーエバポレーターを使用して乾固するまでエバポレートした。得られた酸塩化物を、約５０グラムのアジピン酸ポリエチレングリコール（ＭＷ約１６５８）と混合した。この混合物を約７０℃で約１６時間加熱した。室温まで冷却した後に、これをＴＨＦ（約１００ｍｌ）で希釈し、活性炭（約２グラム）およびＣＥＬＩＴＥ（登録商標）（約１０グラム）で処理した。約１５分間攪拌した後に、この混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のパッドで濾過し、そしてＴＨＦ（約５０ｍｌ）で洗浄した。その濾液を減圧下でエバポレートし、その残渣を減圧下でさらに乾燥させ、そしてビスｐ−ニトロフェニル酢酸エステルを得た。
【００７６】
その化学構造を、１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲにより確認した。この反応の要約を、以下に式ＩＩとして提供する。
【００７７】
【化４】
（実施例２）
上記実施例１において生成したｐ−ニトロフェニルアセテート（約６０グラム）の、ＴＨＦ（約３００ｍｌ）中の溶液を、約１０％の炭素担持パラジウム（約１．６１グラム）およびギ酸アンモニウム（約１９．１グラム）で順番に処理した。得られた混合物を約６０℃で約２時間加熱した。室温まで冷却した後に、この反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過し、そしてその濾液をエバポレートした。その残渣をブライン（約１００ｍｌ）と酢酸エチル（約３５０ｍｌ）との間で分配した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、対応するｐ−アミノフェニル酢酸エステルを得た。その化学構造を、１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲにより確認した。この反応の要約を、以下に式ＩＩＩとして提供する。
【００７８】
【化５】
（実施例３）
実施例２において生成したｐ−アミノフェニルアセチルエステル（約５７．３グラム）のＴＨＦ（約１００ｍｌ）中の溶液を、添加漏斗を使用して、トリホスゲン（約６．６３グラム）のＴＨＦ（約２００ｍｌ）中の溶液に、室温でゆっくりと添加した。この反応混合物を約６５℃で一晩加熱した。この反応混合物をエバポレートし、そしてその残渣をＮＭＲおよびＩＲにより分析し、そして本発明のイソシアネートプレポリマーとして同定した。この反応の要約を以下に式ＩＶとして提供する。
【００７９】
【化６】
（実施例４）
実施例３において調製したジイソシアネートプレポリマー（約４５．５グラム、約４．４１％ ＮＣＯ含有量）を三口丸底フラスコに入れ、そしてトリメチロールプロパン（約０．７１グラム）で処理した。得られた混合物を約６５℃で約１６時間加熱し、そして注射器に封入した。この反応の要約を以下に式Ｖとして提供する。
【００８０】
【化７】
γ線照射による滅菌後、得られた接着剤／封止剤は、約２．４７％のイソシアネート含有量、約３４９０５センチポアズの粘度、および約１２３８グラムの重ね剪断を有した。
【００８１】
（実施例５）
約８０ｍｌのＴＨＦ中の約１１．８グラムのｐ−ニトロフェノキシ酢酸の溶液を、約９．５グラムの塩化オキサリルおよび数滴のジメチルホルムアミドで処理した。得られた溶液を室温で約１．５時間攪拌し、そして乾固するまでエバポレートして、対応する酸塩化物を得た。この酸塩化物を約４０グラムのＰＥＧ−アジペート（Ｍｎ約１６０８）と合わせ、そして得られた混合物を約６０℃で約１６時間加熱した。この反応混合物を約１５０ｍｌのＴＨＦで希釈し、そして約２グラムの活性炭および約１０グラムのＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で処理した。この混合物を約１５分間攪拌し、次いで、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過し、約５０ｍｌのＴＨＦで洗浄し、そしてエバポレートした。その残渣（これは、約４０．６グラムのｐ−ニトロフェノキシ酢酸エステルであった）を減圧下で乾燥させ、そしてその構造をＮＭＲにより確認した。この反応の要約を以下に式ＶＩとして提供する。
【００８２】
【化８】
（実施例６）
上記実施例５において生成したｐ−ニトロフェノキシアセテート（約４０．５５グラム）のＴＨＦ（約１５０ｍｌ）中の溶液を、約１０％の炭素担持パラジウム（約１．１１グラム）およびギ酸アンモニウム（約１３．２グラム）で順番に処理した。得られた混合物を約６０℃で約１６時間加熱した。室温まで冷却した後に、この反応混合物を、取り付けた３５０ｍｌの漏斗中に充填した約２ｃｍのアルミナで濾過し、そしてその濾液をエバポレートした。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、対応するｐ−アミノフェノキシ酢酸エステルを得た。
【００８３】
その化学構造を、１Ｈ−ＮＭＲにより確認した。この反応の要約を以下に式ＶＩＩとして提供する。
【００８４】
【化９】
（実施例７）
上記実施例６において生成したｐ−アミノフェノキシ酢酸エステル（約２５．８５グラム）のＴＨＦ（約３５ｍｌ）中の溶液を、添加漏斗を使用して、トリホスゲン（約２．３２グラム）のＴＨＦ（約２５ｍｌ）中の溶液に、室温でゆっくりと添加した。この反応混合物を約６５℃で一晩加熱した。この反応混合物をエバポレートし、そしてその残渣をＮＭＲおよびＩＲにより分析して、本発明のイソシアネートプレポリマーであると同定した。この反応の要約を以下に式ＶＩＩＩとして提供する。
【００８５】
【化１０】
（実施例８）
実施例７において調製したジイソシアネートプレポリマー（約１８．７４グラム、約３．６６％ ＮＣＯ含有量）を、三口丸底フラスコに入れ、そしてトリメチロールプロパン（約０．２４グラム）で処理した。得られた混合物を約６５℃で約１６時間加熱し、そして分枝物質を得た。この反応の要約を以下に式ＩＸとして提供する。
【００８６】
【化１１】
（実施例９）
約１５５．３２グラムのポリエチレングリコールを約１０５℃で加熱し、そしてこの物質に窒素を約４時間吹き込むことにより、乾燥させた。室温まで冷却した後に、これを約２８．９グラムの塩化テレフタロイルで処理した。この混合物を約６５℃で加熱し、そしてこの温度で約２０時間維持した。この反応混合物を約４５０ｍｌのＴＨＦで希釈し、分液漏斗に移し、そして約２００ｍｌのブラインで洗浄した。これらの２つの相を分離し、そしてその水相を約１００ｍｌのＴＨＦで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムおよびアルミナで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートし、そしてその残渣を高真空下でさらに乾燥させて、テレフタル酸ポリエチレングリコールを得た。この反応の要約を以下に式Ｘとして提供する。
【００８７】
【化１２】
（実施例１０）
約６．７２グラムのｐ−ニトロフェニル酢酸の、約５０ｍｌのＴＨＦ中の溶液を、約６．４３グラムの塩化オキサリルおよび数滴のジメチルホルムアミドで処理した。得られた溶液を室温で約１．５時間攪拌し、そして乾固するまでエバポレートして、対応する酸塩化物を得た。この酸塩化物を約３０グラムのＰＥＧ−テレフタレート（Ｍｎ約１７７８）と合わせ、そして得られた混合物を約６０℃で約１６時間加熱した。この反応混合物を約１５０ｍｌのＴＨＦで希釈し、そして約１０グラムの硫酸マグネシウム、約２グラムの活性炭、および約１０グラムのＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で処理した。この混合物を約１５分間攪拌し、次いで、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過し、約５０ｍｌのＴＨＦで洗浄し、そしてエバポレートした。その残渣（これは、ｐ−ニトロフェニル酢酸エステルであった）を減圧下で乾燥させ、そしてその構造をＮＭＲにより確認した。この反応の要約を以下に式ＸＩとして提供する。
【００８８】
【化１３】
（実施例１１）
上記実施例１０において生成したｐ−ニトロフェニルアセテート（約３６．７グラム）のＴＨＦ（約１５０ｍｌ）中の溶液を、約１０％の炭素担持パラジウム（約０．９３グラム）およびギ酸アンモニウム（約１１グラム）で順番に処理した。得られた混合物を約６０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後に、この反応混合物を硫酸マグネシウム（約１０グラム）、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）（約５グラム）および活性炭（約１グラム）で処理し、そして約１５分間攪拌した。次いで、これをＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過し、そして約３００ｍｌのＴＨＦで洗浄した。その濾液をエバポレートし、そして高真空下で乾燥させて、ｐ−アミノ−フェニルアセテートを得た。この反応の要約を以下に式ＸＩＩとして提供する。
【００８９】
【化１４】
（実施例１２）
約３．９２グラムのトリホスゲンを、機械攪拌子、冷却器および添加漏斗を備えた２５０ｍｌの三口丸底フラスコに、静止窒素下で入れた。約５０ｍｌのＴＨＦを添加した。トリホスゲンが完全に溶解した後に、実施例１１から得られた約３６グラムのフェニルアセチルアミノエステルの約１００ｍｌのＴＨＦ中の溶液を滴下した。この反応混合物を約６５℃で約１６時間加熱した。このＴＨＦを窒素気流下で一晩エバポレートし、所望のジイソシアネートプレポリマーが残った。その構造を１Ｈ ＮＭＲ分析およびＩＲ分析により確認した。この反応の要約を以下に式ＸＩＩＩとして提供する。
【００９０】
【化１５】
（実施例１３）
実施例１２において生成した約１４．９８グラムのジイソシアネートプレポリマーを三口丸底フラスコに入れ、そして約０．２１グラムのトリメチロールプロパンで処理した。この混合物を約６５℃まで加熱し、そしてこの温度で約２０時間維持して、本開示の接着剤／封止剤を生成した。得られた材料は、約１．９４％のＮＣＯ含有量、約３６５．５キロセンチポアズの粘度、および約２６６グラムの重ね剪断を有した。この反応の要約を以下に式ＸＩＶとして提供する。
【００９１】
【化１６】
（実施例１４）
約１１．９８グラムのｍ−ニトロフェノキシ酢酸を約１５０ｍｌのＴＨＦに溶解し、そしてこの溶液を約１１．２２グラムの塩化オキサリルで処理し、続いて２滴のジメチルホルムアミドで処理した。得られた混合物を室温で約１．５時間攪拌し、次いで、乾固するまでエバポレートして、対応する酸塩化物を得た。次いで、この酸塩化物を約４６グラムのＰＥＧ−アジペートと合わせた。この混合物を約６０℃で約２０時間加熱した。室温まで冷却した後に、この反応混合物を約３００ｍｌのＴＨＦで希釈し、アルミナ、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）および硫酸マグネシウムで処理し、そして約１５分間攪拌した。次いで、これをＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を高真空下でさらに乾燥させて、約４１．７グラムの、ＰＥＧ−アジペートの対応するｍ−ニトロフェノキシ酢酸エステルを得た。この反応の要約を以下に式ＸＶとして提供する。
【００９２】
【化１７】
（実施例１５）
実施例１４において生成した４１．７グラムのｍ−ニトロフェノキシアセテートを約３００ｍｌのＴＨＦに溶解し、そして約１．２グラムの炭素担持パラジウムおよび約１４．２７グラムのギ酸アンモニウムで処理した。この混合物を約６０℃で加熱し、そしてこの温度で約３時間維持した。この混合物を約１０グラムの硫酸マグネシウム、約５グラムのＣＥＬＩＴＥ（登録商標）、および約１グラムの活性炭で処理し、そして約１５分間攪拌した。次いで、これをＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過し、そして約２５０ｍｌのＴＨＦで洗浄した。その濾液を減圧下でエバポレートし、そして高真空下でさらに乾燥させて、所望のｍ−アミノフェノキシアセテートを得た。この反応の要約を以下に式ＸＶＩとして提供する。
【００９３】
【化１８】
（実施例１６）
約４．９７グラムのトリホスゲンを約１００ｍｌのＴＨＦに、機械攪拌子、冷却器および添加漏斗を備えた５００ｍｌの三口丸底フラスコ中、静止窒素下で添加した。実施例１５において生成した約３９．８グラムのｍ−アミノ−フェノキシ酢酸エステルの、約１００ｍｌのＴＨＦ中の溶液を、この添加漏斗を使用して添加した。得られた混合物を窒素気流下約６５℃で約２０時間加熱して、ジイソシアネートプレポリマーを得た。その構造を、ＮＭＲおよびＩＲにより確認した。この反応の要約を以下に式ＸＶＩＩとして提供する。
【００９４】
【化１９】
（実施例１７）
実施例１６において生成した約１６．５４グラムのジイソシアネートプレポリマーを、乾燥させた三口丸底フラスコに入れ、そして約０．２１グラムのトリメチロールプロパンで処理した。この混合物を約６５℃まで加熱し、そしてこの温度で約２０時間維持し、本開示の接着剤／封止剤を生成した。得られた材料は、約２．９２％のＣＮＯ含有量、約１５キロセンチポアズの粘度および約３５２グラムの重ね剪断を有した。
【００９５】
第二の反応を、同じ条件下で、約１８．９２グラムの実施例１６のジイソシアン酸エステルを約０．３５グラムのトリメチロールプロパンと反応させることにより、実施した。得られた材料は、約２．５４％のＮＣＯ含有量、約３５．４キロセンチポアズの粘度および約１０２０グラムの重ね剪断を有した。この反応の要約を以下に式ＸＶＩＩＩとして提供する。
【００９６】
【化２０】
（実施例１８）
約８．２１グラムのｐ−ニトロフェノキシ酢酸の約６０ｍｌのＴＨＦ中の溶液を、約７．８５グラムの塩化オキサリル、続いて２滴のジメチルホルムアミドで順番に処理した。得られた溶液を室温で約１．５時間攪拌し、そして減圧下でエバポレートして、対応する酸塩化物を得た。次いで、この酸塩化物を約３８．９グラムのポリエチレングリコール−シクロヘキシルジカルボキシレート（ＰＥＧ−シクロヘキシルジカルボキシレート）と合わせた。次いで、この混合物を約６０℃で約２０時間加熱した。この反応物を約１５０ｍｌのＴＨＦで希釈し、そして約２グラムの活性炭、約１０グラムの硫酸マグネシウム、および約５グラムのＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で処理し、そして約１５分間攪拌した。次いで、この混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過し、そして約５０ｍｌのＴＨＦで洗浄した。その濾液を減圧下でエバポレートし、そして高真空下でさらに乾燥させて、ｐ−ニトロフェニルアセチルエステルを得た。この反応の要約を以下に式ＸＩＸとして提供する。
【００９７】
【化２１】
（実施例１９）
実施例１８において生成した約３９．２グラムのｐ−ニトロフェニルアセチルエステルの約２００ｍｌのＴＨＦ中の溶液を、約０．９４グラムの炭素担持パラジウムおよび約１１．１７グラムのギ酸アンモニウムで順番に処理した。この混合物を約６０℃で加熱し、そしてこの温度で約１２時間〜約２０時間維持した。この混合物を約２グラムの活性炭、約１０グラムの硫酸マグネシウムおよび約５グラムのＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で処理し、そして約１５分間攪拌した。次いで、これをＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過し、そして約２５０ｍｌのＴＨＦで洗浄した。その濾液を減圧下でエバポレートし、次いで高真空下で乾燥させて、対応するｐ−アミノフェニルアセテートを得た。この反応の要約を以下に式ＸＸとして提供する。
【００９８】
【化２２】
（実施例２０）
３．５６グラムのトリホスゲンの約２５０ｍｌのＴＨＦ中の溶液を、機械攪拌子、冷却器および添加漏斗を備えた三口丸底フラスコに静止窒素下で入れた。これに、実施例１９において生成した約３４．４５グラムのｐ−アミノフェニルアセテートの約１２０ｍｌのＴＨＦ中の溶液を、この添加漏斗を使用して添加した。この混合物を約６５℃で加熱し、そしてこの温度で約１６時間〜約２０時間維持した。このＴＨＦをエバポレートし、対応するジイソシアネートプレポリマーを得た。この反応の要約を以下に式ＸＸＩとして提供する。
【００９９】
【化２３】
（実施例２１）
実施例２０において生成した約１３．１６グラムのジイソシアネートプレポリマーを、乾燥させた三口丸底フラスコに入れ、そして約０．０９グラムのトリメチロールプロパンで処理した。この混合物を約６５℃で加熱し、そしてこの温度で約２０時間維持し、本開示の接着剤／封止剤を生成した。得られた材料は、約２．７３％のＮＣＯ含有量、約２０．６キロセンチポアズの粘度および約０グラムの重ね剪断を有した。この反応の要約を以下に式ＸＸＩＩとして提供する。
【０１００】
【化２４】
種々の改変が、本明細書中に開示される実施形態に対してなされ得ることが理解される。例えば、本開示による組成物は、他の生体適合性物質、生体吸収性物質、または非生体吸収性物質とブレンドされ得る。別の例として、任意の成分（例えば、色素、充填剤、医薬または抗菌化合物）が、この組成物に添加され得る。従って、上記説明は限定と解釈されるべきではなく、単に、実施形態の例示と解釈されるべきである。当業者は、添付の特許請求の範囲の趣旨および範囲内で、他の改変を予測する。
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本願は、２００９年２月１９日に出願された米国仮特許出願番号６１／１５３，７１４に対する優先権を主張する。この米国仮特許出願の開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（技術分野）
本開示は、動物組織に医療的および外科手術的にインビボで使用するための、合成成分から形成される接着剤および封止剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
近年、縫合糸を接着による結合で置き換えること、または縫合糸を接着による結合で増強することが開発されており、興味が増大している。この興味の増大の理由としては、以下が挙げられる：（１）修復が達成され得る潜在的な速度；（２）結合物質が完全な閉鎖を行い、これにより流体の浸出を防止する能力；および（３）組織の過度の変形または組織へのさらなる損傷なしで結合を形成する可能性。
【０００４】
しかし、当該分野における研究は、外科手術用接着剤が外科医により認容されるためには、これらの接着剤が種々の特性を有するべきであることを明らかにしている。例えば、これらの接着剤は、高い初期粘着、および生存組織に迅速に結合する能力を示すべきであり；結合強度は、結合の欠損より前に組織の欠損を引き起こすように充分に強いべきであり；この接着剤は、橋架け（代表的には、透過性の可撓性の橋架け）を形成するべきであり；そしてこの接着剤の橋架けおよび／またはその代謝産物は、局部的な組織毒性の影響も発癌性の影響も引き起こさないべきである。
【０００５】
組織接着剤または組織封止剤として有用な数種の材料が、現在利用可能である。現在入手可能な１つの型の接着剤は、シアノアクリレート接着剤である。しかし、シアノアクリレート接着剤は、分解して、望ましくない副生成物（例えば、ホルムアルデヒド）を生成する可能性がある。シアノアクリレート接着剤の別の欠点は、これらの接着剤の有用性を制限し得る高い弾性係数を有し得ることである。
【０００６】
現在利用可能な別の型の組織封止剤は、ウシ供給源および／またはヒト供給源から誘導された成分を利用する。例えば、フィブリン封止剤が利用可能である。しかし、あらゆる天然物質の場合と同様に、この材料の変動性が頻繁に観察されており、そしてこの封止剤は天然タンパク質から誘導されるので、ウイルスの伝染の問題が存在し得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
完全に合成物であり、従ってウイルス伝染の問題がなく、特性が高度に一貫した外科手術用接着剤または封止剤を提供することが望ましい。このような組成物は、可撓性かつ生体適合性であるべきであり、そして接着剤または封止剤として使用するために適切であるべきである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記課題を解決するために、本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
【０００９】
【化１】
を含有する生体適合性成分であって、該式において、
Ｒは、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、シクロアルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、芳香族基、ヘテロ芳香族基、複素環式基、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され；
ｎは、１〜５であり得；
Ｒ１は、各位置において同じであっても異なっていてもよく、そしてＣＨ２、アルキル、ＯＣＨ２、ＳＣＨ２、ＮＨＣＨ２、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、ＮＨ−アルキル、Ｏ−アリール、ＮＨ−アリール、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され；そして
ＰＡＯは、約２００〜約４０００の分子量を有するポリアルキレンオキシドである、
生体適合性成分。
（項目２）
Ｒが、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、シクロへキシレン、フェニレン、ピリジレン、これらの組み合わせからなる群より選択される、上記項目に記載の生体適合性成分。
（項目３）
前記ポリアルキレンオキシドが、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ラクチド結合を有するポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール−ｃｏ−ポリエチレンオキシドコポリマー、ポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシドコポリマー、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、上記項目のいずれか一項に記載の生体適合性成分。
（項目４）
第二の成分と組み合わせられた上記項目のいずれか一項に記載の生体適合性成分を含有する組成物。
（項目５）
前記第二の成分がポリオールを含む、上記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目６）
前記ポリオールが、グリセロール、トリメチロールプロパン、ヘキサン−１，２，６−トリオール、ポリカプロラクトントリオール、ポリアルキレンオキシド、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、上記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目７）
項目１に記載の生体適合性成分が、前記組成物の約５０重量％〜約９０重量％の量で存在し、そして前記第二の成分が、該組成物の約１０重量％〜約５０重量％の量で存在する、上記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目８）
創傷を閉鎖するための、上記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目９）
動物組織における漏出部を封止するための、上記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１０）
動物組織の表面に医療デバイスを接着するための、上記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１１）
ポリオールをニトロアリールカルボン酸誘導体と接触させて、ニトロアリールエステルおよびニトロアリールエーテルからなる群より選択される化合物を形成する工程；
該ニトロアリールエステルまたはニトロアリールエーテルを、パラジウムと水素、パラジウムとギ酸アンモニウム、酸化パラジウムと水素、ニッケルと水素、塩化スズ（ＩＩ）、鉄と酢酸、アルミニウムと塩化アンモニウム、ボラン、亜ジチオン酸ナトリウム、ヒドラジン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される還元剤と接触させて、アミノエステルおよびアミノエーテルからなる群より選択される第二の化合物を形成する工程；
該アミノエステルまたはアミノエーテルを、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、クロロギ酸４−ニトロフェニル、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される反応剤と、必要に応じて塩基の存在下で、必要に応じて非プロトン性溶媒の存在下で接触させることにより、対応するイソシアン酸エステルまたはイソシアン酸エーテルに変換する工程；ならびに
該イソシアン酸エステルまたはイソシアン酸エーテルを回収する工程、
を包含する、方法。
（項目１２）
前記ポリオールが、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ラクチド結合を有するポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール−ｃｏ−ポリエチレンオキシドコポリマー、ポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシドコポリマー、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるポリアルキレンオキシドを含む、上記項目に記載の方法。
（項目１３）
前記ニトロアリールカルボン酸誘導体が、芳香族環を含み、該芳香族環に窒素が結合しており、少なくとも１つのカルボン酸基は、該芳香族環に直接には結合していない、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
前記ニトロアリールカルボン酸誘導体が、ｏ−ニトロフェニル酢酸、ｍ−ニトロフェニル酢酸、ｐ−ニトロフェニル酢酸、ｏ−ニトロフェノキシ酢酸、ｍ−ニトロフェノキシ酢酸、ｐ−ニトロフェノキシ酢酸、４−ニトロ馬尿酸、ｏ−ニトロケイ皮酸、ｍ−ニトロケイ皮酸、ｐ−ニトロケイ皮酸、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
前記ニトロアリールカルボン酸誘導体が、塩化オキサリル、塩化チオニル、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、カルボミルジイミダゾール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される成分との反応により形成される、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
前記ポリオールと前記ニトロアリールカルボン酸誘導体とが、約０℃〜約８０℃の温度で、約３時間〜約２４時間にわたって化合させられる、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
前記ポリオールと前記ニトロアリールカルボン酸誘導体とが、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸プロピル、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される溶媒を利用して溶液中で化合させられる、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
前記アミノエステルまたは前記アミノエーテルを、対応するイソシアン酸エステルまたはイソシアン酸エーテルに変換する工程が、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される塩基の存在下で行われ、そしてまた、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸プロピル、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される非プロトン性溶媒の存在下で行われる、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
前記ポリアルキレンオキシドが、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ラクチド結合を有するポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール−ｃｏ−ポリエチレンオキシドコポリマー、ポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシドコポリマー、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
【００１０】
（項目２０）
上記項目のいずれか一項に記載の組成物を創傷に塗布する工程；および
該組成物を硬化させることにより該創傷を閉鎖する工程、
を包含する、創傷を閉鎖する方法。
【００１１】
（項目２１）
上記項目のいずれか一項に記載の組成物を漏出部に塗布する工程；および
該組成物を硬化させることにより該漏出部を封止する工程、
を包含する、動物組織における漏出部を封止する方法。
【００１２】
（項目２２）
上記項目のいずれか一項に記載の組成物をデバイス、表面、またはこれらの両方に塗布する工程；
該デバイス、組成物および表面を互いに接触させる工程；および
該組成物を硬化させることにより該デバイスと該表面とを互いに接着させる工程、
を包含する、動物組織の表面に医療デバイスを接着させる方法。
【００１３】
（摘要）
本開示は、医療用／外科手術用の合成接着剤および封止剤として使用するための組成物を形成するために有用な、生体適合性成分に関する。本開示の生体適合性成分は、ポリマーポリオールコアを含み得、このポリマーポリオールコアは、ニトロアリール化合物で処理されてニトロエステルを形成し得る。得られるニトロエステル基は、還元されてアミノ基を形成し得、このアミノ基が次に処理されて、イソシアネート基を形成し得る。次いで、得られるイソシアネートは、第二の成分と反応させられて、接着剤および／または封止剤組成物を形成し得る。
【００１４】
（要旨）
生体適合性組成物が提供され、これらの組成物は、ある実施形態において、組織接着剤および／または組織封止剤として使用され得る。ある実施形態において、本開示の生体適合性組成物は、以下の式：
【００１５】
【化２】
の成分を含有し得る。この式において、Ｒは、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、シクロアルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、芳香族基、ヘテロ芳香族基、複素環式基、およびこれらの組み合わせであり得、そしてｎは、約１〜約５、ある実施形態においては約２〜約３の整数であり；
Ｒ１は、各位置において同じであっても異なっていてもよく、そしてＣＨ２、アルキル、ＯＣＨ２、ＳＣＨ２、ＮＨＣＨ２、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、ＮＨ−アルキル、Ｏ−アリール、ＮＨ−アリール、およびこれらの組み合わせであり得；そして
ＰＡＯは、約２００〜約４０００の分子量を有するポリアルキレンオキシドである。
【００１６】
これらの生体適合性組成物を作製するプロセスもまた提供される。ある実施形態において、本開示のプロセスは、ポリオールをニトロアリールカルボン酸誘導体と接触させてニトロアリールエステルおよび／またはニトロアリールエーテルなどの化合物を形成する工程；このニトロアリールエステルおよび／またはニトロアリールエーテルを、パラジウムと水素、パラジウムとギ酸アンモニウム、酸化パラジウムと水素、ニッケルと水素、塩化スズ（ＩＩ）、鉄と酢酸、アルミニウムと塩化アンモニウム、ボラン、亜ジチオン酸ナトリウム、ヒドラジン、およびこれらの組み合わせなどの還元剤と接触させて、アミノエステルおよびアミノエーテルが挙げられる第二の化合物を形成する工程；このアミノエステルまたはアミノエーテルを、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、クロロギ酸４−ニトロフェニル、およびこれらの組み合わせなどの反応剤と、必要に応じて塩基の存在下で、必要に応じて非プロトン性溶媒の存在下で接触させることにより、対応するイソシアン酸エステルまたはイソシアン酸エーテルに変換する工程；ならびにこのイソシアン酸エステルまたはイソシアン酸エーテルを回収する工程を包含する。
【００１７】
本開示の組成物を組織接着剤および／または組織封止剤として使用する方法もまた提供される。ある実施形態において、このような方法は、創傷を閉鎖すること、動物組織における漏出部を封止すること、医療デバイスを組織に接着させること、これらの組み合わせなどを包含し得る。
【発明の効果】
【００１８】
本発明により、完全に合成物であり、従ってウイルス伝染の問題がなく、特性が高度に一貫した外科手術用接着剤または封止剤を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
（詳細な説明）
本開示は、組織接着剤または組織封止剤として使用するための、生体適合性組成物に関する。これらの接着剤または封止剤は、非免疫原性であり、そして生分解性である。これらの生体適合性組成物は、組織の縁部を近付けるため、医療デバイス（例えば、移植物）を組織に接着するため、組織の空気／流体漏出部を封止するため、および組織を増強するため（例えば、組織の空隙または欠損部を封止または充填するため）に使用され得る。従って、本明細書中で使用される場合、「接着剤」は、１つのものを別のものに（例えば、組織の縁部を互いに、またはデバイス（例えば、移植物）を組織に）接着させる組成物を包含すると理解され、そして「封止剤」は、組織に塗布されて組織の空気／流体漏出部を封止するか、または組織の小さい空隙もしくは欠損部を封止もしくは充填する、組成物を包含すると理解される。しかし、本明細書中の接着組成物は、封止剤として使用され得、そして封止剤組成物は、接着剤として使用され得る。
【００２０】
生体適合性組成物は、動物（人を含む）の生体組織および／または肉に塗布され得る。科学界では、用語「肉」と「組織」との用法の間はある程度区別され得るが、これらの用語は、本発明の組成物が医療分野において患者の処置のために利用されると当業者が理解する一般的な支持層をいう場合、本明細書中で交換可能に使用される。本明細書中で使用される場合、「組織」としては、皮膚、骨、ニューロン、軸索、軟骨、血管、角膜、筋肉、筋膜、脳、前立腺、乳房、子宮内膜、肺、膵臓、小腸、血液、肝臓、精巣、卵巣、頚部、結腸、胃、食道、脾臓、リンパ節、骨髄、腎臓、末梢血、胚組織、および／または腹水組織が挙げられ得るが、これらに限定されない。
【００２１】
本開示によれば、ポリマーコアを含む生体適合性成分が提供される。利用され得る適切なコアとしては、ポリマーポリオール（ポリエーテルジオール、ポリエステルジオール、ポリエステル−ウレタンジオール、これらの組み合わせなどの、ポリマージオールが挙げられる）などが挙げられ得るが、これらに限定されない。本開示に従ってポリマーコアを形成するために利用され得る他のポリマーポリオールとしては、ブロックコポリマー（分枝鎖エトキシ化アルコールが挙げられる）；アルコキシ化アルコール（例えば、Ｓｈｅｌｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから市販されているＮＥＯＤＯＬ（登録商標））；ポリビニルアルコール；多価アルコール；多価アルコールのカルボン酸エステル；ポリグリコール；ポリラクトンポリオール；これらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
いくつかの実施形態において、ポリマーポリオールとして使用するために適切なポリオールとしては、ポリアルキレンオキシド（ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）、ポリプロピレングリコール（「ＰＰＧ」）、ポリエチレンオキシド（「ＰＥＯ」）、ポリプロピレンオキシド（「ＰＰＯ」）、ラクチド結合を有するポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール−ｃｏ−ポリエチレンオキシドのブロックコポリマーまたはランダムコポリマー、ポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシドコポリマー（本明細書中で時々、ＰＥＯ／ＰＰＯコポリマーまたはポロキサマーと称され、ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｍｔ．Ｏｌｉｖｅ，ＮＪ）からＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標）として市販されているトリブロックＰＥＯ／ＰＰＯコポリマーが挙げられる）、これらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない）ベースのものなどのポリエーテルベースのポリオールが挙げられる。
【００２３】
他の実施形態において、ポリマーポリオールとして使用するために適切なポリオールとしては、ポリエステルベースのポリオール（例えば、ポリカプロラクトンベースのポリオール（ジオールを含む）、ポリラクチドベースのポリオール（ジオールを含む）、ポリラクチドベースのポリオール（ジオールを含む）、ポリグリコリドベースのポリオール（ジオールを含む）、これらの組み合わせ）などが挙げられる。
【００２４】
他の実施形態において、ポリマーコアは、ジカルボン酸と反応する１つより多くのポリアルキレンオキシドを含み得、このジカルボン酸は、メチレン基または他のアルキレン基、シクロアルキレン基、芳香族基、ヘテロ芳香族基、あるいはこれらの組み合わせを含む。このような基の例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、シクロへキシレン、フェニレン、ピリジレン、これらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
いくつかの実施形態において、ポリオール（上記ジオールを含む）は、これらのポリオールをさらなる成分（酸（例えば、セバシン酸、アゼライン酸、スベリン酸、ピメリン酸、アジピン酸、グルタール酸、コハク酸、マロン酸、シュウ酸、テレフタル酸、シクロヘキシルジカルボン酸、ピリジンジカルボン酸、これらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない））と反応させてエステルを形成することにより、官能基化され得る。ある実施形態において、ＰＥＧエステルが形成され得、そしてポリマーポリオール成分として利用され得る。このような場合には、このポリオールは、このエステルの約６６重量％〜約９７重量％、ある実施形態においては、このエステルの約７０重量％〜約９０重量％の量で存在し得、酸は、このエステルの約３重量％〜約３４重量％、ある実施形態においては、このエステルの約１０重量％〜約３０重量％の量で存在し得る。
【００２６】
他の実施形態において、分枝ポリオールがコアを形成するために利用され得、この分枝ポリオールとしては、分枝ポリエーテルジオールまたは分枝ポリエステルジオールが挙げられる。
【００２７】
ある実施形態において、ポリマーポリオールは、約４００グラム／ｍｏｌ〜約５０００グラム／ｍｏｌ、ある実施形態においては、約８５０グラム／ｍｏｌ〜約２０００グラム／ｍｏｌの分子量を有し得る。
【００２８】
ある実施形態において、このポリオールは次いで、イソシアネートプレポリマーに変換され得る。本開示によれば、上記ポリオール（例えば、ポリエステルジオールまたはポリエーテルジオール）は、最初にニトロアリールエステルまたはニトロアリールエーテルに変換させることにより、イソシアネートプレポリマー、ある実施形態においては、ジイソシアネートプレポリマーに変換され得る。例えば、上記のようなジオールは、ニトロアリールカルボン酸誘導体と反応させられ得る。本明細書中で使用される場合、ある実施形態において、ニトロアリールカルボン酸誘導体は、芳香族環を含み、この芳香族環には少なくとも１つのニトロ基が結合しており、少なくとも１つのカルボン酸基またはその誘導体がこの芳香族環に直接には結合していない。適切なニトロアリールカルボン酸誘導体としては、例えば、ｏ−ニトロフェニル酢酸、ｍ−ニトロフェニル酢酸、ｐ−ニトロフェニル酢酸、ｏ−ニトロフェノキシ酢酸、ｍ−ニトロフェノキシ酢酸、ｐ−ニトロフェノキシ酢酸、４−ニトロ馬尿酸、ｏ−ニトロケイ皮酸、ｍ−ニトロケイ皮酸、ｐ−ニトロケイ皮酸、これらの組み合わせなどが挙げられる。
【００２９】
ある実施形態において、ポリオールをニトロアリールカルボン酸と反応させる前に、カルボン酸基が、塩化オキサリル、塩化チオニル、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、カルボミルジイミダゾール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、これらの組み合わせなどでの処理により、活性化され得る。ニトロアリールカルボン酸誘導体に添加される試薬の量は、約１モル当量〜約２．５モル当量、ある実施形態においては、約１．２モル当量〜１．６モル当量であり得る。
【００３０】
酸塩化物の形成は、約０℃〜約６０℃、ある実施形態においては、約１０℃〜約３０℃の温度で、約１時間〜約６時間、ある実施形態においては、１．５時間〜約３時間にわたって行われ得る。酸塩化物の形成は、塩化オキサリルまたは塩化チオニルが試薬として使用される場合、必要に応じて、触媒（例えば、ジメチルホルムアミド）の添加により起こり得る。
【００３１】
ニトロアリールカルボン酸誘導体は、ポリオールと化合させられて、当業者の知識の範囲内である任意の手段（混合、ブレンド、これらの組み合わせなどが挙げられる）により、ニトロアリールエステルを生成し得る。ニトロアリールカルボン酸誘導体およびポリオールは、約０℃〜約８０℃、ある実施形態においては、約２５℃〜約６０℃の温度で、約３時間〜約２４時間、ある実施形態においては、約５時間〜約１６時間にわたって、化合させられ得る。ある実施形態において、この反応は、適切な溶媒（例えば、酢酸エチル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、トルエン、これらの組み合わせなど）を利用して、溶液中で行われ得る。
【００３２】
このように生成されたニトロアリールエステルは、当業者の知識の範囲内である任意の手段（例えば、洗浄および濾過、沈殿、結晶化、クロマトグラフィー、これらの組み合わせなどが挙げられる）を利用して、溶液から回収され得る。
【００３３】
ニトロアリールカルボン酸誘導体およびポリオールの量は、所望の最終用途に依存して変動し得、ニトロアリールカルボン酸誘導体は、ニトロアリールエステルの約８重量％〜約４２重量％、ある実施形態においては、ニトロアリールエステルの約１５重量％〜約２４重量％の量で存在し、そしてポリオールは、ニトロアリールエステルの約５８重量％〜約９２重量％、ある実施形態においては、ニトロアリールエステルの７６重量％〜約８５重量％の量で存在する。
【００３４】
ある実施形態において、得られたニトロアリールエステルまたはニトロアリールエーテルは、次いで、還元反応により、アミノエステルまたはアミノエーテルに変換され得る。この還元反応のために適切な還元剤の例としては、パラジウムと水素、パラジウムとギ酸アンモニウム、酸化パラジウムと水素、ニッケルと水素、塩化スズ（ＩＩ）、鉄と酢酸、アルミニウムと塩化アンモニウム、ボラン、亜ジチオン酸ナトリウム、ヒドラジン、これらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない。アミノエステルを形成するための還元反応を実施するために利用される還元剤の量は、約２モル当量〜約２０モル当量、ある実施形態においては、約６モル当量〜約１５モル当量であり得る。
【００３５】
この還元反応は、これらの成分を、当業者の知識の範囲内である任意の手段（混合、ブレンド、これらの組み合わせなどが挙げられる）を利用してあわせることにより行われ得る。この還元反応において利用される反応物質は、必要に応じて、約３０℃〜約１２０℃、ある実施形態においては、約５０℃〜約８０℃の温度まで加熱され得る。ある実施形態において、この反応は、適切な溶媒（例えば、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸プロピル、これらの組み合わせなど）を利用して、溶液中で行われ得る。
【００３６】
このように生成されたアミノエステルは、当業者の知識の範囲内である任意の手段（例えば、洗浄および濾過、沈殿、結晶化、クロマトグラフィー、これらの組み合わせなどが挙げられる）を利用して、溶液から回収され得る。
【００３７】
得られたアミノエステルまたはアミノエーテルは、次いで、適切な反応物質（例えば、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、クロロギ酸４−ニトロフェニル、これらの組み合わせなどが挙げられる）と反応させることにより、イソシアン酸エステルまたはイソシアン酸エーテルに変換され得る。イソシアネートを形成するために利用される成分は、当業者の知識の範囲内である任意の手段（例えば、混合、ブレンド、これらの組み合わせなどが挙げられる）を使用して化合させられ得る。イソシアネートを形成するために利用される成分は、必要に応じて、約３０℃〜約１２０℃、ある実施形態においては、約４５℃〜約８０℃の温度まで加熱され得る。イソシアネートの形成は、必要に応じて、塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム、これらの組み合わせなど）の存在下で、そして必要に応じて、非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸プロピル、これらの組み合わせなど）中で行われ得る。
【００３８】
イソシアネートを形成するために利用される、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、クロロギ酸４−ニトロフェニルなどの試薬の量は、アミンに対して、約１モル当量〜約３モル当量、ある実施形態においては、約１．２モル当量〜約１．７５モル当量であり得る。
【００３９】
従って、得られたイソシアン酸エステルまたはイソシアン酸エーテル（時々、ある実施形態において、生体適合性イソシアネートと称される）は、ある実施形態において、以下の式：
【００４０】
【化３】
のものであり得る。この式において、Ｒは、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、シクロアルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、芳香族基、ヘテロ芳香族基、複素環式基、およびこれらの組み合わせであり得、そしてｎは、約１〜約５、ある実施形態においては約２〜約３の整数であり；
Ｒ１は、ＣＨ２、アルキル、ＯＣＨ２、ＳＣＨ２、ＮＨＣＨ２、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、ＮＨ−アルキル、Ｏ−アリール、および／またはＮＨ−アリールであり得、そしてＲ１は、各位置において同じであっても異なっていてもよく；そして
ＰＡＯは、約２００〜約４０００、ある実施形態においては、約６００〜約２０００の分子量を有する、上記のようなポリアルキレンオキシド（ある実施形態においては、ポリエチレングリコール）である。
【００４１】
ある実施形態において、Ｒは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、シクロへキシレン、フェニレン、ピリジレン、これらの組み合わせなどであり得る。
【００４２】
このように生成されたイソシアネートは、次いで、第二の成分と反応させられて、本開示による接着剤組成物または封止剤組成物を形成し得る。当業者に容易に明らかになるように、本開示の組成物の所望の特性は、得られる接着剤組成物または封止剤組成物を調製するために利用される特定の成分の選択により、調整され得る。
【００４３】
上記生体適合性イソシアネート（すなわち、イソシアン酸エステルまたはイソシアン酸エーテル）と反応させられ得る適切な第二の成分としては、ポリマーコアを形成する際に使用するための上記ポリオールが挙げられる。ある実施形態において、第二の成分は、別のアルコール（例えば、グリセロール、トリメチロールプロパン、ヘキサン−１，２，６−トリオール、ポリカプロラクトントリオール、ポリアルキレンオキシド、アミノアルコール、これらの組み合わせなど）を含有し得る。他の実施形態において、第二の成分はまた、ポリアミドを、必要に応じて上記のようなアルコールと組み合わせて、含有し得る。
【００４４】
利用され得る他のアルコールとしては、ポリオールと、例えばポリイソシアネート、ポリカルボン酸誘導体、これらの組み合わせなどとの部分的な反応により得られる、任意のポリオールが挙げられる。この反応は、より長いポリマー分子の作製を可能にする。
【００４５】
従って、本開示の接着剤組成物および／または封止剤組成物は、本開示の生体適合性イソシアネート成分を、この組成物の約１０重量％〜約１００重量％、ある実施形態においては、この組成物の５０重量％〜９５重量％の量で有し得、この接着剤組成物および／または封止剤組成物の第二の成分は、この組成物の約０重量％〜約９０重量％、ある実施形態においては、この組成物の５重量％〜５０重量％の量で存在する。
【００４６】
いくつかの実施形態において、本開示の生体適合性イソシアネート成分対本開示の組成物中の第二の成分の重量比は、５０００：１〜約１：１、ある実施形態においては、１０００：１〜約１０：１であり得る。
【００４７】
得られた本開示の組成物は、縫合糸、ステープル、クランプ、これらの組み合わせなどの代わりにか、またはこれらと組み合わせて、医療／外科手術の能力で使用され得る。
【００４８】
任意の成分が、本開示の組成物に添加されて、特定の使用用途（例えば、接着剤または封止剤として）に従ってその粘度を調整し得る。このような任意の成分としては、例えば、ジエチレングリコールジメチルエーテル（「ＤＩＧＬＹＭＥ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、コハク酸ジメチル、グルタール酸ジメチル、アジピン酸ジメチル、これらの組み合わせなどが挙げられ得る。本開示の組成物の粘度を調整するために使用され得る増粘剤としては、ポリシアノアクリレート、ポリアクリル酸、ポリグリコール酸、乳酸−グリコール酸コポリマー、ポリ−３−ヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、ペクチン、これらの組み合わせなどが挙げられる。
【００４９】
利用される場合、このような添加剤は、組成物の約１重量％〜約３０重量％、ある実施形態においては、組成物の約２重量％〜約１５重量％の量で存在するように、含有され得る。
【００５０】
必要に応じて、安定剤が、本開示の組成物の貯蔵安定性を増加させるために添加され得る。適切な安定剤としては、尚早な重合を防止する安定剤（例えば、キノン、ヒドロキノン、ヒンダードフェノール、ヒドロキノンモノメチルエーテル、カテコール、ピロガロール、ベンゾキノン、２−ヒドロキシベンゾキノン、ｐ−メトキシフェノール、ｔ−ブチルカテコール、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、ｔ−ブチルヒドロキノン、これらの組み合わせなど）が挙げられ得る。適切な安定剤としてはまた、酸無水物、シリルエステル、スルトン（例えば、α−クロロ−α−ヒドロキシ−ｏ−トルエンスルホン酸−γ−スルトン）、二酸化硫黄、硫酸、スルホン酸、亜硫酸、ラクトン、三フッ化ホウ素、有機酸、硫酸アルキル、亜硫酸アルキル、３−スルホレン、アルキルスルホン、アルキルスルホキシド、メルカプタン、硫化アルキル、これらの組み合わせなどが挙げられ得る。いくつかの実施形態において、酸無水物（例えば、無水マレイン酸、セバシン酸無水物、および／またはアゼライン酸無水物）が、安定剤として使用され得る。他の実施形態において、酸化防止剤（例えば、ビタミンＥ、ビタミンＫ１、ケイ皮酸、および／またはフラバノン）が、安定剤として使用され得る。
【００５１】
利用される場合、このような安定剤は、これらの安定剤が組成物の約０．０１重量％〜約１０重量％、ある実施形態において、約０．１重量％〜約２重量％の量で存在するように、含有され得る。
【００５２】
いくつかの実施形態において、固体担持触媒が、合成の間に使用されて、得られる本開示の組成物の安定性を改善し得る。このような触媒の存在は、使用の間の反応性を増大させ得る。適切な触媒は、当業者の知識の範囲内であり、そしてオクタン酸スズ、トリエチルアミン、ジエチルアミノエタノール、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、これらの組み合わせなどが挙げられ得る。使用される触媒の量は、組成物の他の成分１キログラムあたり約０．５グラム〜約５０グラムであり得る。
【００５３】
本開示の組成物は、ヒトおよび動物の多数の異なる医療用途（創傷閉鎖（外科手術切開および他の創傷が挙げられる）、医療デバイス（移植物が挙げられる）のための接着、空隙充填剤、ならびに塞栓材料が挙げられるが、これらに限定されない）のために使用され得る。接着組成物および／または封止剤組成物は、縫合糸、ステープル、クランプ、テープ、包帯などの代わりにか、またはこれらの補足としてかのいずれかで、組織を一緒に結合するために使用され得る。開示される組成物の使用は、現行の実施の間に通常必要とされる縫合糸を排除し得るか、または縫合糸の数をかなり減少させ得、そしてステープルおよび特定の型の縫合糸を引き続いて除去する必要性を排除し得る。従って、本開示の組成物は、縫合糸、クランプまたは他の従来の組織閉鎖機構がさらなる組織損傷を引き起こし得る繊細な組織に対して使用するために、特に有用であり得る。
【００５４】
他の添加剤ありまたはなしの本開示の組成物の塗布は、任意の従来の手段によってなされ得る。これらとしては、浸漬、ブラッシング、または組成物の他の直接的な組織表面上での操作、注射器（例えば、ミキサーノズルを用いる）によるもの、あるいは表面への組成物の噴霧が挙げられる。開腹外科手術においては、手、鉗子などによる塗布が企図される。内視鏡外科手術においては、この組成物は、トロカールのカニューレを通して送達され得、そして当業者の知識の範囲内の任意のデバイスによって、その部位に広げられ得る。
【００５５】
ある実施形態において、本開示の生体適合性イソシアネート成分は、必要に応じて第二の成分と組み合わせて、溶媒に溶解されて塗布のための溶液を形成し得る。適切な溶媒としては、水混和性であり、かつ医療／外科手術用途のために生物学的に受容可能である溶媒が挙げられる。いくつかの実施形態において、これらの溶媒としては、ＤＩＧＬＹＭＥ（ジエチレングリコールジメチルエーテル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、ジメチルスルホキシド、これらの組み合わせなどが挙げられ得る。
【００５６】
ある実施形態において、生体適合性イソシアネート成分は、第一の溶液中に存在し得、少なくとも１種の第二の成分が、水性媒体（必要に応じて少なくとも１種の生分解性増粘剤を含有する）に溶解している。生物学的に受容可能な適切な増粘剤としては、二糖類、多糖類、アルギネート、ヒアルロン酸、ペクチン、デキストラン、セルロース性物質（例えば、カルボキシメチルセルロール、メチルセルロース）、これらの組み合わせなどが挙げられる。
【００５７】
生体適合性イソシアネート成分は、第一の溶液中に、この第一の溶液の約１０重量％〜約１００重量％、ある実施形態においては、この第一の溶液の約５０重量％〜約９０重量％の量で存在し得る。水性媒体（時々、本明細書中で第二の溶液と称される）中の第二の成分の量は、この第二の溶液の約０．０１重量％〜約１０重量％、ある実施形態においては、この第二の溶液の約０．０５重量％〜約５重量％であり得る。存在する場合、生分解性増粘剤は、第二の溶液の約０重量％〜約１０重量％の量で存在し得る。
【００５８】
次いで、生体適合性イソシアネート成分の溶液および第二の成分の溶液は、塗布の際に合わせられて、本開示の封止剤組成物または接着剤組成物を形成し得る。例えば、本開示の組成物は、従来の接着剤ディスペンサーから分配され得、このディスペンサーは、接着剤または封止剤を分配する前に、生体適合性イソシアネート成分と第二の成分との混合を提供し得る。このようなディスペンサーは、例えば、米国特許第４，９７８，３３６号、同第４，３６１，０５５号、同第４，９７９，９４２号、同第４，３５９，０４９号、同第４，８７４，３６８号、同第５，３６８，５６３号、および同第６，５２７，７４９号（これらの各々の開示は、本明細書中に参考として援用される）に開示されている。
【００５９】
いくつかの実施形態において、二重区画アプリケータが利用され得、そして生体適合性イソシアネート成分の溶液と第二の成分の溶液との混合は、エアロゾルによってか、またはアプリケータもしくは注射器に取り付けられた混合ヘッドによって、分配の際に行われて接着剤を形成し得る。他の添加剤が、生体適合性イソシアネート成分の溶液、第二の成分の溶液、またはこれらの両方に導入され得る。
【００６０】
例えば、接着剤組成物は、哺乳動物の組織に噴霧され得、これは、この組織へのさらなる機械的応力の危険性を低下させる。この噴霧による塗布は、この組成物が微細な霧またはエアロゾルとして塗布され得るような、当業者の知識の範囲内である任意の手段により得る。例えば、この組成物は、スプレーボトルに入れられ得、そしてハンドポンプによって送達され得る。あるいは、この組成物は、非クロロフルオロ炭化水素推進剤（例えば、空気、窒素、二酸化炭素、および／または炭化水素）を用いる容器に入れられ得、そして加圧されるスプレー缶を使用して送達され得る。いずれの場合も、この組成物は、微細な開口部を通過して霧を形成し、そして外科手術位置に送達される。
【００６１】
他の実施形態において（特に、本開示の組成物が、空隙充填剤として利用されるか、または動物の身体の欠損部を充填する場合）、架橋の状態および程度をより正確に制御することが有利であり得る。このような場合、動物組織の空隙を充填する使用の前に、この組成物を部分的に架橋させることが望ましくあり得る。次いで、本開示の組成物は、空隙または欠損部に塗布され得、そして硬化され得、これによって、この空隙または欠損部を充填する。
【００６２】
２つの組織の縁部の接合を行うために、これらの２つの縁部が接近させられ得、そして生体適合性イソシアネート成分が第二の成分と組み合わせて塗布され得る。他の実施形態において、生体適合性イソシアネート成分が１つの組織の縁部に塗布され得、第二の成分が第二の組織の縁部に塗布され得、次いでこれらの２つの縁部が互いに接触させられ得る。これらの成分は迅速に架橋し、一般には１分かからない。従って、本開示の組成物は、創傷（外科手術の切開を含む）を閉鎖するための接着剤として使用され得る。このような場合、本開示の組成物は、創傷に塗布され得、そして硬化され得、これによってこの創傷を閉鎖する。
【００６３】
別の実施形態において、本開示は、本開示の接着剤組成物を使用して、組織の２つの縁部を固定するのではなく、組織に医療デバイスを接着させるための方法に関する。いくつかの局面において、この医療デバイスは、移植物を備える。他の医療デバイスとしては、ペースメーカー、ステント、バイパスなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、医療デバイスの組成に依存して、この医療デバイスにコーティングが必要とされ得る。いくつかの局面において、このようなコーティングは、第二の成分と組み合わせた本開示の生体適合性イソシアネート成分を含有し得る。一般に、デバイスを動物組織の表面に接着させるためには、本開示の組成物は、デバイス、組織表面、またはこれらの両方に塗布され得る。他の実施形態において、本開示の生体適合性イソシアネート成分は、デバイスまたは組織表面のうちのいずれかに塗布され得、第二の成分が他方（すなわち、生体適合性イソシアネート成分が塗布されていない方）に塗布される。次いで、デバイスおよび組織表面は、互いに接触させられ、そして組成物が硬化させられ、これによって、このデバイスとこの組織表面とを互いに接着する。
【００６４】
本開示の組成物はまた、外科手術後の癒着を防止するために使用され得る。このような用途において、この組成物は、内部組織の表面に層として塗布され得、そして硬化され得る。この目的は、治癒プロセス中に外科手術部位において癒着が形成されることを防止することである。癒着障壁の形成に加えて、ある実施形態において、この接着剤は、移植物（例えば、移植のためのガスケット、支持具または外科用綿撒糸）を形成するために利用され得る。
【００６５】
別の実施形態において、組成物は、皮膚の移植片を付着させるため、および再構成外科手術の間に組織フラップを位置決めするために、使用され得る。なお別の実施形態において、組成物は、歯周手術において組織フラップを閉鎖するために使用され得る。
【００６６】
本開示の組成物の用途としてはまた、縫合線またはステープル線における血液または他の流体の漏出を防止または制御するために、組織を封止することが挙げられる。ある実施形態において、組成物は、機械的応力を引き起こし得る従来の道具の代わりに、繊細な組織を一緒に封止または接着させるために使用され得る。組成物はまた、組織における空気および／または流体の漏出部を封止するために使用され得る。さらに、組成物は、癒着を防止するため、損傷した繊細な組織に対する保護層を提供するため、および／または外科手術部位に薬物送達層を提供するために、障壁として組織に塗布され得る。
【００６７】
封止剤として使用される場合、本開示の組成物は、外科手術手順の最中と後との両方に、出血または流体の漏出を防止または抑制するために、外科手術において使用され得る。この組成物はまた、肺手術に関連する空気の漏出を防止するために塗布され得る。封止剤は、望ましい領域に直接、組織のあらゆる欠損部を密封するため、およびあらゆる流体または空気の移動を密封するために少なくとも必要な量で塗布され得る。
【００６８】
種々の任意の成分（医療薬剤が挙げられる）もまた、本開示の組成物に添加され得る。これらの薬剤は、本開示の接着剤組成物、本開示の封止剤組成物、またはこれらの両方に添加され得る。さらなる医療薬剤としては、抗菌剤、着色剤、防腐剤、または医療薬剤（例えば、タンパク質およびペプチド調製物、解熱剤、消炎剤および鎮痛剤、抗炎症剤、血管拡張薬、抗高血圧剤および抗不整脈剤、低血圧剤、鎮咳剤、抗腫瘍薬、局所麻酔、ホルモン調製剤、喘息治療剤および抗アレルギー剤、抗ヒスタミン薬、抗凝固薬、鎮痙薬、大脳の循環および代謝の改質剤、抗うつ剤および抗不安薬、ビタミンＤ調製物、低血糖剤、抗潰瘍剤、睡眠薬、抗生物質、抗真菌剤、鎮静剤、気管支拡張剤、抗ウイルス剤、排尿障害剤、これらの組み合わせなど）が挙げられる。抗菌安定化特性を提供し、そして組成物中の他の材料の分散を補助する、リン脂質界面活性剤もまた、本開示の組成物に添加され得る。
【００６９】
画像化剤（例えば、ヨウ素、硫酸バリウム、またはフッ素）もまた、本開示の組成物に組み合わせられて、画像化設備（Ｘ線、ＭＲＩ、および／またはＣＡＴスキャンが挙げられる）の使用による外科手術領域の可視化を可能にし得る。
【００７０】
さらに、酵素が、本開示の組成物に添加されて、分解速度を増加させ得る。適切な酵素としては、例えば、ペプチドヒドロラーゼ（例えば、エラスターゼ、カテプシンＧ、カテプシンＥ、カテプシンＢ、カテプシンＨ、カテプシンＬ、トリプシン、ペプシン、キモトリプシン、γ−グルタミルトランスフェラーゼ（γ−ＧＴＰ）など）；糖鎖ヒドロラーゼ（例えば、ホスホリラーゼ、ノイラミニダーゼ、デキストラナーゼ、アミラーゼ、リゾチーム、オリゴサッカラーゼなど）；オリゴヌクレオチドヒドロラーゼ（例えば、アルカリホスファターゼ、エンドリボヌクレアーゼ、エンドデオキシリボヌクレアーゼなど）が挙げられる。いくつかの実施形態において、酵素が添加される場合、この酵素は、その放出速度を制御するためのリポソームまたはマイクロスフェア内に含まれ得、これによって、本開示の組成物の分解速度を制御する。酵素をリポソームおよび／またはマイクロスフェアに組み込むための方法は、当業者の知識の範囲内である。
【００７１】
本発明の組成物は、多数の有利な特性を有する。得られる本開示の組成物は、安全かつ生体適合性であり、組織に対する増強した接着性を有し、そして生分解性であり、止血能力を有し、低費用であり、そして調製および使用が容易である。この組成物はまた、迅速な硬化時間を有する。他の添加剤ありまたはなしでのこの組成物の塗布は、任意の従来の手段によりなされ得る。成分の選択を変化させることによって、接着剤組成物および／または封止剤組成物のゲル化時間が制御され得ると同様に、強度および弾性が制御され得る。
【００７２】
これらの組成物は、柔軟なゲルマトリックスを形成し、この組成物が接着剤として利用される場合には、組織の縁部または移植された医療デバイスの所望の位置への静止した位置決めを保証し、そしてこの組成物が封止剤として使用される場合には、密封して接着しながらなお可撓性のシールを保証する。いずれの場合においても、ゲル化の迅速さは、全体的に必要とされる外科手術／塗布時間を低下させる。繊細な組織または海綿質の組織が関与する場合、および／あるいは空気または流体の漏出部が封止されなければならない場合、組成物の噴霧塗布が利用され、組織に対する応力を回避し得、そしてその領域にわたる均一なコーティングを保証し得る。
【００７３】
本開示の組成物は、これらの組成物が塗布される組織の位置的一体性および／または医療デバイスの位置を保持する。これらの組成物は、強力な密着性の結合を形成する。これらは、良好な機械的性能および強度を示し、一方で生体組織を接着させるために必要な柔軟性を維持する。この強度および柔軟性は、外科手術組織縁部を移動させることなく、組織のある程度の動きを可能にする。さらに、これらの組成物は、生分解性であり、分解性分に被験体の身体を安全に通過させる。
【００７４】
以下の実施例は、本開示の実施形態を図示するために与えられる。これらの実施例は、例示のみであることが意図され、本開示の範囲を限定することは意図されない。また、部および百分率は、他に示されない限り、重量に基づく。本明細書中で使用される場合、「室温」とは、約２０℃〜約２５℃の温度をいう。
【実施例】
【００７５】
（実施例１）
ｐ−ニトロフェニル酢酸（約１２．０２グラム）のＴＨＦ（約１３０ｍｌ）中の溶液を、室温で、塩化オキサリル（約１２．２５グラム）および２滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで処理した。得られた混合物を室温で約１．５時間攪拌し、次いで、ロータリーエバポレーターを使用して乾固するまでエバポレートした。得られた酸塩化物を、約５０グラムのアジピン酸ポリエチレングリコール（ＭＷ約１６５８）と混合した。この混合物を約７０℃で約１６時間加熱した。室温まで冷却した後に、これをＴＨＦ（約１００ｍｌ）で希釈し、活性炭（約２グラム）およびＣＥＬＩＴＥ（登録商標）（約１０グラム）で処理した。約１５分間攪拌した後に、この混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のパッドで濾過し、そしてＴＨＦ（約５０ｍｌ）で洗浄した。その濾液を減圧下でエバポレートし、その残渣を減圧下でさらに乾燥させ、そしてビスｐ−ニトロフェニル酢酸エステルを得た。
【００７６】
その化学構造を、１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲにより確認した。この反応の要約を、以下に式ＩＩとして提供する。
【００７７】
【化４】
（実施例２）
上記実施例１において生成したｐ−ニトロフェニルアセテート（約６０グラム）の、ＴＨＦ（約３００ｍｌ）中の溶液を、約１０％の炭素担持パラジウム（約１．６１グラム）およびギ酸アンモニウム（約１９．１グラム）で順番に処理した。得られた混合物を約６０℃で約２時間加熱した。室温まで冷却した後に、この反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過し、そしてその濾液をエバポレートした。その残渣をブライン（約１００ｍｌ）と酢酸エチル（約３５０ｍｌ）との間で分配した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、対応するｐ−アミノフェニル酢酸エステルを得た。その化学構造を、１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲにより確認した。この反応の要約を、以下に式ＩＩＩとして提供する。
【００７８】
【化５】
（実施例３）
実施例２において生成したｐ−アミノフェニルアセチルエステル（約５７．３グラム）のＴＨＦ（約１００ｍｌ）中の溶液を、添加漏斗を使用して、トリホスゲン（約６．６３グラム）のＴＨＦ（約２００ｍｌ）中の溶液に、室温でゆっくりと添加した。この反応混合物を約６５℃で一晩加熱した。この反応混合物をエバポレートし、そしてその残渣をＮＭＲおよびＩＲにより分析し、そして本発明のイソシアネートプレポリマーとして同定した。この反応の要約を以下に式ＩＶとして提供する。
【００７９】
【化６】
（実施例４）
実施例３において調製したジイソシアネートプレポリマー（約４５．５グラム、約４．４１％ ＮＣＯ含有量）を三口丸底フラスコに入れ、そしてトリメチロールプロパン（約０．７１グラム）で処理した。得られた混合物を約６５℃で約１６時間加熱し、そして注射器に封入した。この反応の要約を以下に式Ｖとして提供する。
【００８０】
【化７】
γ線照射による滅菌後、得られた接着剤／封止剤は、約２．４７％のイソシアネート含有量、約３４９０５センチポアズの粘度、および約１２３８グラムの重ね剪断を有した。
【００８１】
（実施例５）
約８０ｍｌのＴＨＦ中の約１１．８グラムのｐ−ニトロフェノキシ酢酸の溶液を、約９．５グラムの塩化オキサリルおよび数滴のジメチルホルムアミドで処理した。得られた溶液を室温で約１．５時間攪拌し、そして乾固するまでエバポレートして、対応する酸塩化物を得た。この酸塩化物を約４０グラムのＰＥＧ−アジペート（Ｍｎ約１６０８）と合わせ、そして得られた混合物を約６０℃で約１６時間加熱した。この反応混合物を約１５０ｍｌのＴＨＦで希釈し、そして約２グラムの活性炭および約１０グラムのＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で処理した。この混合物を約１５分間攪拌し、次いで、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過し、約５０ｍｌのＴＨＦで洗浄し、そしてエバポレートした。その残渣（これは、約４０．６グラムのｐ−ニトロフェノキシ酢酸エステルであった）を減圧下で乾燥させ、そしてその構造をＮＭＲにより確認した。この反応の要約を以下に式ＶＩとして提供する。
【００８２】
【化８】
（実施例６）
上記実施例５において生成したｐ−ニトロフェノキシアセテート（約４０．５５グラム）のＴＨＦ（約１５０ｍｌ）中の溶液を、約１０％の炭素担持パラジウム（約１．１１グラム）およびギ酸アンモニウム（約１３．２グラム）で順番に処理した。得られた混合物を約６０℃で約１６時間加熱した。室温まで冷却した後に、この反応混合物を、取り付けた３５０ｍｌの漏斗中に充填した約２ｃｍのアルミナで濾過し、そしてその濾液をエバポレートした。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、対応するｐ−アミノフェノキシ酢酸エステルを得た。
【００８３】
その化学構造を、１Ｈ−ＮＭＲにより確認した。この反応の要約を以下に式ＶＩＩとして提供する。
【００８４】
【化９】
（実施例７）
上記実施例６において生成したｐ−アミノフェノキシ酢酸エステル（約２５．８５グラム）のＴＨＦ（約３５ｍｌ）中の溶液を、添加漏斗を使用して、トリホスゲン（約２．３２グラム）のＴＨＦ（約２５ｍｌ）中の溶液に、室温でゆっくりと添加した。この反応混合物を約６５℃で一晩加熱した。この反応混合物をエバポレートし、そしてその残渣をＮＭＲおよびＩＲにより分析して、本発明のイソシアネートプレポリマーであると同定した。この反応の要約を以下に式ＶＩＩＩとして提供する。
【００８５】
【化１０】
（実施例８）
実施例７において調製したジイソシアネートプレポリマー（約１８．７４グラム、約３．６６％ ＮＣＯ含有量）を、三口丸底フラスコに入れ、そしてトリメチロールプロパン（約０．２４グラム）で処理した。得られた混合物を約６５℃で約１６時間加熱し、そして分枝物質を得た。この反応の要約を以下に式ＩＸとして提供する。
【００８６】
【化１１】
（実施例９）
約１５５．３２グラムのポリエチレングリコールを約１０５℃で加熱し、そしてこの物質に窒素を約４時間吹き込むことにより、乾燥させた。室温まで冷却した後に、これを約２８．９グラムの塩化テレフタロイルで処理した。この混合物を約６５℃で加熱し、そしてこの温度で約２０時間維持した。この反応混合物を約４５０ｍｌのＴＨＦで希釈し、分液漏斗に移し、そして約２００ｍｌのブラインで洗浄した。これらの２つの相を分離し、そしてその水相を約１００ｍｌのＴＨＦで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムおよびアルミナで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートし、そしてその残渣を高真空下でさらに乾燥させて、テレフタル酸ポリエチレングリコールを得た。この反応の要約を以下に式Ｘとして提供する。
【００８７】
【化１２】
（実施例１０）
約６．７２グラムのｐ−ニトロフェニル酢酸の、約５０ｍｌのＴＨＦ中の溶液を、約６．４３グラムの塩化オキサリルおよび数滴のジメチルホルムアミドで処理した。得られた溶液を室温で約１．５時間攪拌し、そして乾固するまでエバポレートして、対応する酸塩化物を得た。この酸塩化物を約３０グラムのＰＥＧ−テレフタレート（Ｍｎ約１７７８）と合わせ、そして得られた混合物を約６０℃で約１６時間加熱した。この反応混合物を約１５０ｍｌのＴＨＦで希釈し、そして約１０グラムの硫酸マグネシウム、約２グラムの活性炭、および約１０グラムのＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で処理した。この混合物を約１５分間攪拌し、次いで、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過し、約５０ｍｌのＴＨＦで洗浄し、そしてエバポレートした。その残渣（これは、ｐ−ニトロフェニル酢酸エステルであった）を減圧下で乾燥させ、そしてその構造をＮＭＲにより確認した。この反応の要約を以下に式ＸＩとして提供する。
【００８８】
【化１３】
（実施例１１）
上記実施例１０において生成したｐ−ニトロフェニルアセテート（約３６．７グラム）のＴＨＦ（約１５０ｍｌ）中の溶液を、約１０％の炭素担持パラジウム（約０．９３グラム）およびギ酸アンモニウム（約１１グラム）で順番に処理した。得られた混合物を約６０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後に、この反応混合物を硫酸マグネシウム（約１０グラム）、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）（約５グラム）および活性炭（約１グラム）で処理し、そして約１５分間攪拌した。次いで、これをＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過し、そして約３００ｍｌのＴＨＦで洗浄した。その濾液をエバポレートし、そして高真空下で乾燥させて、ｐ−アミノ−フェニルアセテートを得た。この反応の要約を以下に式ＸＩＩとして提供する。
【００８９】
【化１４】
（実施例１２）
約３．９２グラムのトリホスゲンを、機械攪拌子、冷却器および添加漏斗を備えた２５０ｍｌの三口丸底フラスコに、静止窒素下で入れた。約５０ｍｌのＴＨＦを添加した。トリホスゲンが完全に溶解した後に、実施例１１から得られた約３６グラムのフェニルアセチルアミノエステルの約１００ｍｌのＴＨＦ中の溶液を滴下した。この反応混合物を約６５℃で約１６時間加熱した。このＴＨＦを窒素気流下で一晩エバポレートし、所望のジイソシアネートプレポリマーが残った。その構造を１Ｈ ＮＭＲ分析およびＩＲ分析により確認した。この反応の要約を以下に式ＸＩＩＩとして提供する。
【００９０】
【化１５】
（実施例１３）
実施例１２において生成した約１４．９８グラムのジイソシアネートプレポリマーを三口丸底フラスコに入れ、そして約０．２１グラムのトリメチロールプロパンで処理した。この混合物を約６５℃まで加熱し、そしてこの温度で約２０時間維持して、本開示の接着剤／封止剤を生成した。得られた材料は、約１．９４％のＮＣＯ含有量、約３６５．５キロセンチポアズの粘度、および約２６６グラムの重ね剪断を有した。この反応の要約を以下に式ＸＩＶとして提供する。
【００９１】
【化１６】
（実施例１４）
約１１．９８グラムのｍ−ニトロフェノキシ酢酸を約１５０ｍｌのＴＨＦに溶解し、そしてこの溶液を約１１．２２グラムの塩化オキサリルで処理し、続いて２滴のジメチルホルムアミドで処理した。得られた混合物を室温で約１．５時間攪拌し、次いで、乾固するまでエバポレートして、対応する酸塩化物を得た。次いで、この酸塩化物を約４６グラムのＰＥＧ−アジペートと合わせた。この混合物を約６０℃で約２０時間加熱した。室温まで冷却した後に、この反応混合物を約３００ｍｌのＴＨＦで希釈し、アルミナ、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）および硫酸マグネシウムで処理し、そして約１５分間攪拌した。次いで、これをＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を高真空下でさらに乾燥させて、約４１．７グラムの、ＰＥＧ−アジペートの対応するｍ−ニトロフェノキシ酢酸エステルを得た。この反応の要約を以下に式ＸＶとして提供する。
【００９２】
【化１７】
（実施例１５）
実施例１４において生成した４１．７グラムのｍ−ニトロフェノキシアセテートを約３００ｍｌのＴＨＦに溶解し、そして約１．２グラムの炭素担持パラジウムおよび約１４．２７グラムのギ酸アンモニウムで処理した。この混合物を約６０℃で加熱し、そしてこの温度で約３時間維持した。この混合物を約１０グラムの硫酸マグネシウム、約５グラムのＣＥＬＩＴＥ（登録商標）、および約１グラムの活性炭で処理し、そして約１５分間攪拌した。次いで、これをＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過し、そして約２５０ｍｌのＴＨＦで洗浄した。その濾液を減圧下でエバポレートし、そして高真空下でさらに乾燥させて、所望のｍ−アミノフェノキシアセテートを得た。この反応の要約を以下に式ＸＶＩとして提供する。
【００９３】
【化１８】
（実施例１６）
約４．９７グラムのトリホスゲンを約１００ｍｌのＴＨＦに、機械攪拌子、冷却器および添加漏斗を備えた５００ｍｌの三口丸底フラスコ中、静止窒素下で添加した。実施例１５において生成した約３９．８グラムのｍ−アミノ−フェノキシ酢酸エステルの、約１００ｍｌのＴＨＦ中の溶液を、この添加漏斗を使用して添加した。得られた混合物を窒素気流下約６５℃で約２０時間加熱して、ジイソシアネートプレポリマーを得た。その構造を、ＮＭＲおよびＩＲにより確認した。この反応の要約を以下に式ＸＶＩＩとして提供する。
【００９４】
【化１９】
（実施例１７）
実施例１６において生成した約１６．５４グラムのジイソシアネートプレポリマーを、乾燥させた三口丸底フラスコに入れ、そして約０．２１グラムのトリメチロールプロパンで処理した。この混合物を約６５℃まで加熱し、そしてこの温度で約２０時間維持し、本開示の接着剤／封止剤を生成した。得られた材料は、約２．９２％のＣＮＯ含有量、約１５キロセンチポアズの粘度および約３５２グラムの重ね剪断を有した。
【００９５】
第二の反応を、同じ条件下で、約１８．９２グラムの実施例１６のジイソシアン酸エステルを約０．３５グラムのトリメチロールプロパンと反応させることにより、実施した。得られた材料は、約２．５４％のＮＣＯ含有量、約３５．４キロセンチポアズの粘度および約１０２０グラムの重ね剪断を有した。この反応の要約を以下に式ＸＶＩＩＩとして提供する。
【００９６】
【化２０】
（実施例１８）
約８．２１グラムのｐ−ニトロフェノキシ酢酸の約６０ｍｌのＴＨＦ中の溶液を、約７．８５グラムの塩化オキサリル、続いて２滴のジメチルホルムアミドで順番に処理した。得られた溶液を室温で約１．５時間攪拌し、そして減圧下でエバポレートして、対応する酸塩化物を得た。次いで、この酸塩化物を約３８．９グラムのポリエチレングリコール−シクロヘキシルジカルボキシレート（ＰＥＧ−シクロヘキシルジカルボキシレート）と合わせた。次いで、この混合物を約６０℃で約２０時間加熱した。この反応物を約１５０ｍｌのＴＨＦで希釈し、そして約２グラムの活性炭、約１０グラムの硫酸マグネシウム、および約５グラムのＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で処理し、そして約１５分間攪拌した。次いで、この混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過し、そして約５０ｍｌのＴＨＦで洗浄した。その濾液を減圧下でエバポレートし、そして高真空下でさらに乾燥させて、ｐ−ニトロフェニルアセチルエステルを得た。この反応の要約を以下に式ＸＩＸとして提供する。
【００９７】
【化２１】
（実施例１９）
実施例１８において生成した約３９．２グラムのｐ−ニトロフェニルアセチルエステルの約２００ｍｌのＴＨＦ中の溶液を、約０．９４グラムの炭素担持パラジウムおよび約１１．１７グラムのギ酸アンモニウムで順番に処理した。この混合物を約６０℃で加熱し、そしてこの温度で約１２時間〜約２０時間維持した。この混合物を約２グラムの活性炭、約１０グラムの硫酸マグネシウムおよび約５グラムのＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で処理し、そして約１５分間攪拌した。次いで、これをＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過し、そして約２５０ｍｌのＴＨＦで洗浄した。その濾液を減圧下でエバポレートし、次いで高真空下で乾燥させて、対応するｐ−アミノフェニルアセテートを得た。この反応の要約を以下に式ＸＸとして提供する。
【００９８】
【化２２】
（実施例２０）
３．５６グラムのトリホスゲンの約２５０ｍｌのＴＨＦ中の溶液を、機械攪拌子、冷却器および添加漏斗を備えた三口丸底フラスコに静止窒素下で入れた。これに、実施例１９において生成した約３４．４５グラムのｐ−アミノフェニルアセテートの約１２０ｍｌのＴＨＦ中の溶液を、この添加漏斗を使用して添加した。この混合物を約６５℃で加熱し、そしてこの温度で約１６時間〜約２０時間維持した。このＴＨＦをエバポレートし、対応するジイソシアネートプレポリマーを得た。この反応の要約を以下に式ＸＸＩとして提供する。
【００９９】
【化２３】
（実施例２１）
実施例２０において生成した約１３．１６グラムのジイソシアネートプレポリマーを、乾燥させた三口丸底フラスコに入れ、そして約０．０９グラムのトリメチロールプロパンで処理した。この混合物を約６５℃で加熱し、そしてこの温度で約２０時間維持し、本開示の接着剤／封止剤を生成した。得られた材料は、約２．７３％のＮＣＯ含有量、約２０．６キロセンチポアズの粘度および約０グラムの重ね剪断を有した。この反応の要約を以下に式ＸＸＩＩとして提供する。
【０１００】
【化２４】
種々の改変が、本明細書中に開示される実施形態に対してなされ得ることが理解される。例えば、本開示による組成物は、他の生体適合性物質、生体吸収性物質、または非生体吸収性物質とブレンドされ得る。別の例として、任意の成分（例えば、色素、充填剤、医薬または抗菌化合物）が、この組成物に添加され得る。従って、上記説明は限定と解釈されるべきではなく、単に、実施形態の例示と解釈されるべきである。当業者は、添付の特許請求の範囲の趣旨および範囲内で、他の改変を予測する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化２５】
を含有する生体適合性成分であって、該式において、
Ｒは、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、シクロアルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、芳香族基、ヘテロ芳香族基、複素環式基、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され；
ｎは、１〜５であり得；
Ｒ１は、各位置において同じであっても異なっていてもよく、そしてＣＨ２、アルキル、ＯＣＨ２、ＳＣＨ２、ＮＨＣＨ２、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、ＮＨ−アルキル、Ｏ−アリール、ＮＨ−アリール、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され；そして
ＰＡＯは、約２００〜約４０００の分子量を有するポリアルキレンオキシドである、
生体適合性成分。
【請求項２】
Ｒが、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、シクロへキシレン、フェニレン、ピリジレン、これらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載の生体適合性成分。
【請求項３】
前記ポリアルキレンオキシドが、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ラクチド結合を有するポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール−ｃｏ−ポリエチレンオキシドコポリマー、ポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシドコポリマー、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載の生体適合性成分。
【請求項４】
第二の成分と組み合わせられた請求項１に記載の生体適合性成分を含有する組成物。
【請求項５】
前記第二の成分がポリオールを含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記ポリオールが、グリセロール、トリメチロールプロパン、ヘキサン−１，２，６−トリオール、ポリカプロラクトントリオール、ポリアルキレンオキシド、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の生体適合性成分が、前記組成物の約５０重量％〜約９０重量％の量で存在し、そして前記第二の成分が、該組成物の約１０重量％〜約５０重量％の量で存在する、請求項４に記載の組成物。
【請求項８】
創傷を閉鎖するための、請求項４に記載の組成物。
【請求項９】
動物組織における漏出部を封止するための、請求項４に記載の組成物。
【請求項１０】
動物組織の表面に医療デバイスを接着するための、請求項４に記載の組成物。
【請求項１１】
ポリオールをニトロアリールカルボン酸誘導体と接触させて、ニトロアリールエステルおよびニトロアリールエーテルからなる群より選択される化合物を形成する工程；
該ニトロアリールエステルまたはニトロアリールエーテルを、パラジウムと水素、パラジウムとギ酸アンモニウム、酸化パラジウムと水素、ニッケルと水素、塩化スズ（ＩＩ）、鉄と酢酸、アルミニウムと塩化アンモニウム、ボラン、亜ジチオン酸ナトリウム、ヒドラジン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される還元剤と接触させて、アミノエステルおよびアミノエーテルからなる群より選択される第二の化合物を形成する工程；
該アミノエステルまたはアミノエーテルを、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、クロロギ酸４−ニトロフェニル、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される反応剤と、必要に応じて塩基の存在下で、必要に応じて非プロトン性溶媒の存在下で接触させることにより、対応するイソシアン酸エステルまたはイソシアン酸エーテルに変換する工程；ならびに
該イソシアン酸エステルまたはイソシアン酸エーテルを回収する工程、
を包含する、方法。
【請求項１２】
前記ポリオールが、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ラクチド結合を有するポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール−ｃｏ−ポリエチレンオキシドコポリマー、ポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシドコポリマー、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるポリアルキレンオキシドを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ニトロアリールカルボン酸誘導体が、芳香族環を含み、該芳香族環に窒素が結合しており、少なくとも１つのカルボン酸基は、該芳香族環に直接には結合していない、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記ニトロアリールカルボン酸誘導体が、ｏ−ニトロフェニル酢酸、ｍ−ニトロフェニル酢酸、ｐ−ニトロフェニル酢酸、ｏ−ニトロフェノキシ酢酸、ｍ−ニトロフェノキシ酢酸、ｐ−ニトロフェノキシ酢酸、４−ニトロ馬尿酸、ｏ−ニトロケイ皮酸、ｍ−ニトロケイ皮酸、ｐ−ニトロケイ皮酸、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記ニトロアリールカルボン酸誘導体が、塩化オキサリル、塩化チオニル、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、カルボミルジイミダゾール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される成分との反応により形成される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記ポリオールと前記ニトロアリールカルボン酸誘導体とが、約０℃〜約８０℃の温度で、約３時間〜約２４時間にわたって化合させられる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
前記ポリオールと前記ニトロアリールカルボン酸誘導体とが、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸プロピル、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される溶媒を利用して溶液中で化合させられる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
前記アミノエステルまたは前記アミノエーテルを、対応するイソシアン酸エステルまたはイソシアン酸エーテルに変換する工程が、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される塩基の存在下で行われ、そしてまた、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸プロピル、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される非プロトン性溶媒の存在下で行われる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１９】
前記ポリアルキレンオキシドが、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ラクチド結合を有するポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール−ｃｏ−ポリエチレンオキシドコポリマー、ポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシドコポリマー、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１】
【化２５】
を含有する生体適合性成分であって、該式において、
Ｒは、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、シクロアルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、芳香族基、ヘテロ芳香族基、複素環式基、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され；
ｎは、１〜５であり得；
Ｒ１は、各位置において同じであっても異なっていてもよく、そしてＣＨ２、アルキル、ＯＣＨ２、ＳＣＨ２、ＮＨＣＨ２、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、ＮＨ−アルキル、Ｏ−アリール、ＮＨ−アリール、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され；そして
ＰＡＯは、約２００〜約４０００の分子量を有するポリアルキレンオキシドである、
生体適合性成分。
【請求項２】
Ｒが、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、シクロへキシレン、フェニレン、ピリジレン、これらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載の生体適合性成分。
【請求項３】
前記ポリアルキレンオキシドが、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ラクチド結合を有するポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール−ｃｏ−ポリエチレンオキシドコポリマー、ポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシドコポリマー、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載の生体適合性成分。
【請求項４】
第二の成分と組み合わせられた請求項１に記載の生体適合性成分を含有する組成物。
【請求項５】
前記第二の成分がポリオールを含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記ポリオールが、グリセロール、トリメチロールプロパン、ヘキサン−１，２，６−トリオール、ポリカプロラクトントリオール、ポリアルキレンオキシド、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の生体適合性成分が、前記組成物の約５０重量％〜約９０重量％の量で存在し、そして前記第二の成分が、該組成物の約１０重量％〜約５０重量％の量で存在する、請求項４に記載の組成物。
【請求項８】
創傷を閉鎖するための、請求項４に記載の組成物。
【請求項９】
動物組織における漏出部を封止するための、請求項４に記載の組成物。
【請求項１０】
動物組織の表面に医療デバイスを接着するための、請求項４に記載の組成物。
【請求項１１】
ポリオールをニトロアリールカルボン酸誘導体と接触させて、ニトロアリールエステルおよびニトロアリールエーテルからなる群より選択される化合物を形成する工程；
該ニトロアリールエステルまたはニトロアリールエーテルを、パラジウムと水素、パラジウムとギ酸アンモニウム、酸化パラジウムと水素、ニッケルと水素、塩化スズ（ＩＩ）、鉄と酢酸、アルミニウムと塩化アンモニウム、ボラン、亜ジチオン酸ナトリウム、ヒドラジン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される還元剤と接触させて、アミノエステルおよびアミノエーテルからなる群より選択される第二の化合物を形成する工程；
該アミノエステルまたはアミノエーテルを、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、クロロギ酸４−ニトロフェニル、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される反応剤と、必要に応じて塩基の存在下で、必要に応じて非プロトン性溶媒の存在下で接触させることにより、対応するイソシアン酸エステルまたはイソシアン酸エーテルに変換する工程；ならびに
該イソシアン酸エステルまたはイソシアン酸エーテルを回収する工程、
を包含する、方法。
【請求項１２】
前記ポリオールが、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ラクチド結合を有するポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール−ｃｏ−ポリエチレンオキシドコポリマー、ポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシドコポリマー、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるポリアルキレンオキシドを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ニトロアリールカルボン酸誘導体が、芳香族環を含み、該芳香族環に窒素が結合しており、少なくとも１つのカルボン酸基は、該芳香族環に直接には結合していない、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記ニトロアリールカルボン酸誘導体が、ｏ−ニトロフェニル酢酸、ｍ−ニトロフェニル酢酸、ｐ−ニトロフェニル酢酸、ｏ−ニトロフェノキシ酢酸、ｍ−ニトロフェノキシ酢酸、ｐ−ニトロフェノキシ酢酸、４−ニトロ馬尿酸、ｏ−ニトロケイ皮酸、ｍ−ニトロケイ皮酸、ｐ−ニトロケイ皮酸、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記ニトロアリールカルボン酸誘導体が、塩化オキサリル、塩化チオニル、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、カルボミルジイミダゾール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される成分との反応により形成される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記ポリオールと前記ニトロアリールカルボン酸誘導体とが、約０℃〜約８０℃の温度で、約３時間〜約２４時間にわたって化合させられる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
前記ポリオールと前記ニトロアリールカルボン酸誘導体とが、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸プロピル、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される溶媒を利用して溶液中で化合させられる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
前記アミノエステルまたは前記アミノエーテルを、対応するイソシアン酸エステルまたはイソシアン酸エーテルに変換する工程が、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される塩基の存在下で行われ、そしてまた、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸プロピル、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される非プロトン性溶媒の存在下で行われる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１９】
前記ポリアルキレンオキシドが、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ラクチド結合を有するポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール−ｃｏ−ポリエチレンオキシドコポリマー、ポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシドコポリマー、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１１に記載の方法。
【公開番号】特開２０１０−１８８１３２（Ｐ２０１０−１８８１３２Ａ）
【公開日】平成２２年９月２日（２０１０．９．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−３４１３２（Ｐ２０１０−３４１３２）
【出願日】平成２２年２月１８日（２０１０．２．１８）
【出願人】（５０７３６２２８１）タイコ ヘルスケア グループ リミテッド パートナーシップ (666)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年９月２日（２０１０．９．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年２月１８日（２０１０．２．１８）
【出願人】（５０７３６２２８１）タイコ ヘルスケア グループ リミテッド パートナーシップ (666)
【Ｆターム（参考）】
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