改良されたアミノ脂質および核酸の送達方法
本発明は、細胞に治療剤を送達するための優れた組成物および方法を提供する。特に、これらは、核酸の効率的なカプセル化およびｉｎ ｖｉｖｏでの細胞へのカプセル化された核酸の効率的な送達をもたらす新規の脂質および核酸−脂質粒子を含む。本発明の組成物は、非常に強力であり、それによって、相対的に低い用量で特定の標的タンパク質の有効なノックダウンを可能にする。さらに、本発明の組成物および方法は、毒性がより小さく、当技術分野で以前より公知の組成物および方法と比較してより大きい治療指数をもたらす。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の構造（ＩＩ）：
【化４１】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、同じか異なるものかのいずれかであり、独立に、任意選択で置換されているＣ１２〜Ｃ２４アルキル、任意選択で置換されているＣ１２〜Ｃ２４アルケニル、任意選択で置換されているＣ１２〜Ｃ２４アルキニル、または任意選択で置換されているＣ１２〜Ｃ２４アシルであり、
Ｒ３およびＲ４は、同じか異なるものかのいずれかであり、独立に、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルケニル、または任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキニルであるか、あるいはＲ３およびＲ４は、一緒になって、４〜６個の炭素原子と、窒素および酸素から選択される１または２個のヘテロ原子とからなる、任意選択で置換されているヘテロ環式の環を形成していてもよく、
Ｒ５は、存在しないか、または水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであって第四級アミンをもたらすかのいずれかであり、
ｍ、ｎおよびｐは、同じか異なるものかのいずれかであり、それぞれ独立に０または１のいずれかであり、ただし、ｍ、ｎおよびｐは、同時に０にならず、
ＹおよびＺは、同じか異なるものかのいずれかであり、独立に、Ｏ、ＳまたはＮＨである］
を有するアミノ脂質、またはその塩。
【請求項２】
構造：
【化４２】
を有する、請求項１に記載のアミノ脂質。
【請求項３】
次の構造：
【化４３】
のうちの１つを有する、アミノ脂質。
【請求項４】
請求項１から３のいずれか一項に記載のアミノ脂質を含む脂質粒子。
【請求項５】
中性脂質および粒子凝集を低減することができる脂質をさらに含む、請求項４に記載の脂質粒子。
【請求項６】
（ｉ）ＤＬｉｎ−Ｋ−Ｃ２−ＤＭＡ；
（ｉｉ）ＤＳＰＣ、ＰＯＰＣ、ＤＯＰＥ、およびＳＭから選択される中性脂質；
（ｉｉｉ）コレステロール；および
（ｉｖ）ＰＥＧ−脂質を、
約２０〜６０％のＤＬｉｎ−Ｋ−ＤＭＡ：５〜２５％の中性脂質：２５〜５５％のコレステロール：０．５〜１５％のＰＥＧ脂質のモル比で含む、請求項５に記載の脂質粒子。
【請求項７】
治療剤をさらに含む、請求項４から６のいずれか一項に記載の脂質粒子。
【請求項８】
前記治療剤が核酸である、請求項７に記載の脂質粒子。
【請求項９】
前記核酸がプラスミドである、請求項８に記載の脂質粒子。
【請求項１０】
前記核酸が免疫賦活性オリゴヌクレオチドである、請求項８に記載の脂質粒子。
【請求項１１】
前記核酸が、ｓｉＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、およびリボザイムからなる群から選択される、請求項８に記載の脂質粒子。
【請求項１２】
前記核酸がｓｉＲＮＡである、請求項１１に記載の脂質粒子。
【請求項１３】
請求項７から１２のいずれか一項に記載の脂質粒子、および薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１４】
細胞によるポリペプチドの発現を調節する方法であって、請求項７から１２のいずれか一項に記載の脂質粒子を細胞に供給する工程を含む方法。
【請求項１５】
前記治療剤が、ｓｉＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、およびｓｉＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドを発現することができるプラスミドから選択され、前記ｓｉＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、またはアンチセンスＲＮＡが、前記ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、またはその相補体に特異的に結合するポリヌクレオチドを含み、その結果、前記ポリペプチドの発現が低減される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記治療剤が、前記ポリペプチドまたはその機能性改変体もしくは断片をコードするプラスミドであり、その結果、前記ポリペプチドまたはその機能性改変体もしくは断片の発現が増大する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
被験体におけるポリペプチドの過剰発現を特徴とする疾患または障害を治療する方法であって、請求項１３に記載の医薬組成物を前記被験体に提供する工程を含み、前記治療剤が、ｓｉＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、およびｓｉＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドを発現することができるプラスミドから選択され、前記ｓｉＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、またはアンチセンスＲＮＡが、前記ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに特異的に結合するポリヌクレオチド、またはその相補体を含む、方法。
【請求項１８】
被験体におけるポリペプチドの過小発現を特徴とする疾患または障害を治療する方法であって、請求項１３に記載の医薬組成物を前記被験体に提供する工程を含み、前記治療剤が、前記ポリペプチドまたはその機能性改変体もしくは断片をコードするプラスミドである、方法。
【請求項１９】
被験体における免疫応答を誘導する方法であって、請求項１３に記載の医薬組成物を前記被験体に提供する工程を含み、前記治療剤が免疫賦活性オリゴヌクレオチドである、方法。
【請求項２０】
前記医薬組成物が、ワクチンまたは抗原と併用して前記患者に提供される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１０に記載の脂質粒子、および疾患または病原体に関連する抗原を含むワクチン。
【請求項２２】
前記抗原が腫瘍抗原である、請求項２１に記載のワクチン。
【請求項２３】
前記抗原が、ウイルス抗原、細菌性抗原、または寄生生物抗原である、請求項２１に記載のワクチン。
【請求項１】
次の構造（ＩＩ）：
【化４１】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、同じか異なるものかのいずれかであり、独立に、任意選択で置換されているＣ１２〜Ｃ２４アルキル、任意選択で置換されているＣ１２〜Ｃ２４アルケニル、任意選択で置換されているＣ１２〜Ｃ２４アルキニル、または任意選択で置換されているＣ１２〜Ｃ２４アシルであり、
Ｒ３およびＲ４は、同じか異なるものかのいずれかであり、独立に、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルケニル、または任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキニルであるか、あるいはＲ３およびＲ４は、一緒になって、４〜６個の炭素原子と、窒素および酸素から選択される１または２個のヘテロ原子とからなる、任意選択で置換されているヘテロ環式の環を形成していてもよく、
Ｒ５は、存在しないか、または水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであって第四級アミンをもたらすかのいずれかであり、
ｍ、ｎおよびｐは、同じか異なるものかのいずれかであり、それぞれ独立に０または１のいずれかであり、ただし、ｍ、ｎおよびｐは、同時に０にならず、
ＹおよびＺは、同じか異なるものかのいずれかであり、独立に、Ｏ、ＳまたはＮＨである］
を有するアミノ脂質、またはその塩。
【請求項２】
構造：
【化４２】
を有する、請求項１に記載のアミノ脂質。
【請求項３】
次の構造：
【化４３】
のうちの１つを有する、アミノ脂質。
【請求項４】
請求項１から３のいずれか一項に記載のアミノ脂質を含む脂質粒子。
【請求項５】
中性脂質および粒子凝集を低減することができる脂質をさらに含む、請求項４に記載の脂質粒子。
【請求項６】
（ｉ）ＤＬｉｎ−Ｋ−Ｃ２−ＤＭＡ；
（ｉｉ）ＤＳＰＣ、ＰＯＰＣ、ＤＯＰＥ、およびＳＭから選択される中性脂質；
（ｉｉｉ）コレステロール；および
（ｉｖ）ＰＥＧ−脂質を、
約２０〜６０％のＤＬｉｎ−Ｋ−ＤＭＡ：５〜２５％の中性脂質：２５〜５５％のコレステロール：０．５〜１５％のＰＥＧ脂質のモル比で含む、請求項５に記載の脂質粒子。
【請求項７】
治療剤をさらに含む、請求項４から６のいずれか一項に記載の脂質粒子。
【請求項８】
前記治療剤が核酸である、請求項７に記載の脂質粒子。
【請求項９】
前記核酸がプラスミドである、請求項８に記載の脂質粒子。
【請求項１０】
前記核酸が免疫賦活性オリゴヌクレオチドである、請求項８に記載の脂質粒子。
【請求項１１】
前記核酸が、ｓｉＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、およびリボザイムからなる群から選択される、請求項８に記載の脂質粒子。
【請求項１２】
前記核酸がｓｉＲＮＡである、請求項１１に記載の脂質粒子。
【請求項１３】
請求項７から１２のいずれか一項に記載の脂質粒子、および薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１４】
細胞によるポリペプチドの発現を調節する方法であって、請求項７から１２のいずれか一項に記載の脂質粒子を細胞に供給する工程を含む方法。
【請求項１５】
前記治療剤が、ｓｉＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、およびｓｉＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドを発現することができるプラスミドから選択され、前記ｓｉＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、またはアンチセンスＲＮＡが、前記ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、またはその相補体に特異的に結合するポリヌクレオチドを含み、その結果、前記ポリペプチドの発現が低減される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記治療剤が、前記ポリペプチドまたはその機能性改変体もしくは断片をコードするプラスミドであり、その結果、前記ポリペプチドまたはその機能性改変体もしくは断片の発現が増大する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
被験体におけるポリペプチドの過剰発現を特徴とする疾患または障害を治療する方法であって、請求項１３に記載の医薬組成物を前記被験体に提供する工程を含み、前記治療剤が、ｓｉＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、およびｓｉＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドを発現することができるプラスミドから選択され、前記ｓｉＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、またはアンチセンスＲＮＡが、前記ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに特異的に結合するポリヌクレオチド、またはその相補体を含む、方法。
【請求項１８】
被験体におけるポリペプチドの過小発現を特徴とする疾患または障害を治療する方法であって、請求項１３に記載の医薬組成物を前記被験体に提供する工程を含み、前記治療剤が、前記ポリペプチドまたはその機能性改変体もしくは断片をコードするプラスミドである、方法。
【請求項１９】
被験体における免疫応答を誘導する方法であって、請求項１３に記載の医薬組成物を前記被験体に提供する工程を含み、前記治療剤が免疫賦活性オリゴヌクレオチドである、方法。
【請求項２０】
前記医薬組成物が、ワクチンまたは抗原と併用して前記患者に提供される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１０に記載の脂質粒子、および疾患または病原体に関連する抗原を含むワクチン。
【請求項２２】
前記抗原が腫瘍抗原である、請求項２１に記載のワクチン。
【請求項２３】
前記抗原が、ウイルス抗原、細菌性抗原、または寄生生物抗原である、請求項２１に記載のワクチン。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【公表番号】特表２０１２−５０５２５０（Ｐ２０１２−５０５２５０Ａ）
【公表日】平成２４年３月１日（２０１２．３．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３１２２６（Ｐ２０１１−５３１２２６）
【出願日】平成２１年１０月９日（２００９．１０．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６０２５１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０４２８７７
【国際公開日】平成２２年４月１５日（２０１０．４．１５）
【出願人】（５１０１８４８３０）テクミラ ファーマシューティカルズ コーポレイション (3)
【出願人】（５０２０８７９３２）ザ ユニヴァーシティ オブ ブリティッシュ コロンビア (10)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年３月１日（２０１２．３．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１０月９日（２００９．１０．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６０２５１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０４２８７７
【国際公開日】平成２２年４月１５日（２０１０．４．１５）
【出願人】（５１０１８４８３０）テクミラ ファーマシューティカルズ コーポレイション (3)
【出願人】（５０２０８７９３２）ザ ユニヴァーシティ オブ ブリティッシュ コロンビア (10)
【Ｆターム（参考）】
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