改良されたクロロメチルセフェム誘導体調製方法
本発明は、式（Ｉ）のクロロメチルセフェム誘導体の改良された製造方法を提供する。
【化１】
ここで、Ｒ１は、カルボキシ保護基、すなわち、簡単に脱保護できる置換メチル基、例えば、ｔ−ブチル基、ジフェニルメチル基、４−メトキシベンジル基、２−メトキシベンジル基、２−クロロベンジル基、またはベンジル基を表す。Ｒ２は水素原子、炭素１〜４のアルキル基、置換もしくは無置換のフェニル基、または置換もしくは無置換のフェノキシ基を表す。
【化１】
ここで、Ｒ１は、カルボキシ保護基、すなわち、簡単に脱保護できる置換メチル基、例えば、ｔ−ブチル基、ジフェニルメチル基、４−メトキシベンジル基、２−メトキシベンジル基、２−クロロベンジル基、またはベンジル基を表す。Ｒ２は水素原子、炭素１〜４のアルキル基、置換もしくは無置換のフェニル基、または置換もしくは無置換のフェノキシ基を表す。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（I）のクロロメチルセフェム誘導体の改良された製造方法を提供する。
【化１】
ここで、Ｒ１は、カルボキシ保護基、すなわち、簡単に脱保護できる置換メチル基、例えば、ｔ−ブチル基、ジフェニルメチル基、４−メトキシベンジル基、２−メトキシベンジル基、２−クロロベンジル、またはベンジル基を表す。Ｒ２は、水素原子、炭素１〜４のアルキル基、置換もしくは無置換のフェニル基、または置換もしくは無置換のフェノキシ基を表す。
【０００２】
本発明の方法で調製された式（I）のクロロメチルセフェム誘導体は、式（II）のセファロスポリン系抗生物質の調製に有用である。
【化２】
ここで、Ｒ４は、カルボン酸イオンまたはＣＯＯＲｄを表す。なお、Ｒｄは、水素原子、エステル、または塩形成可能な対イオンを表す。Ｒ６は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＲａＲｂＣＯＯＲｃを表す。なお、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立に水素原子またはメチル基を示し、Ｒｃは、水素原子または炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ５は、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、または、
【化３】
を表す。
【０００３】
式（II）のセファロスポリン系抗生物質は、広範囲の生物活性を有する。特に、式（II）のセファロスポリン系抗生物質は、非常に良好な抗生物質活性を有する。
【背景技術】
【０００４】
セファロスポリン系薬合成時の鍵となる中間体として、式（I）の３−クロロメチルセフェムが重要であるため、多くの調製方法が報告されている（米国特許第４,８５３,４６８号、米国特許第４,７８９,７４０号）。多くの場合、式（IV）のクロロアゼチジノンを得るために、式（III）のスルホニルアゼチジノン誘導体は、塩素や酸化塩素など、様々な塩素化試薬でアリール／エン型（allylic/ene-type）塩素化される。さらに、式（I）のクロロメチルセフェムを得るために、式（IV）のクロロアゼチジノン化合物は、塩基存在下かつ低温条件下で環化される。
【化４】
ここで、Ｒ１およびＲ２は、上記と同様であり、Ｒ３は、フェニル基、炭素数１〜４のアルキル基の付加されたフェニル基、炭素数１〜４のアルコキシ基の付加されたフェニル基、またはヘテロアリール基を示す。
【０００５】
報告された方法に基づく、スルホニルアゼチジノン中間体の調製は、通常多くの不純物生成を伴い、スルホニルアゼチジノンが低純度のものになってしまう。これは式（I）のクロロメチルセフェムの低収率に帰結する。
【０００６】
さらに、スルホニルアゼチジノン中間体の調製中に生じる副生成物は、アセトン／水系の既存の方法では完全には取り除くことができない。そして、この副生成物をこの段階で取り除けない場合、塩素化および環化という次段階への転換中に、さらに不純物が生成してしまう。このように、スルホニルアゼチジノン中間体から副生成物を除去できる方法が必要となっている。
【０００７】
加えて、ＤＭＦ中のアンモニアによる環化の最終段階で、我々は塩基添加中に不純物生成が高くなることを発見した。このことは、より良い反応率およびその結果としてのより良い収率をもたらすような、代替方法の開発を必要とする。
【０００８】
我々は、鋭意研究・検討を重ねた結果、遂に、上記の問題を全て対処することができ、かつ、式（I）のクロロメチルセフェム誘導体を製造することができる、きれいな方法を特定するに至った。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の主たる目的は、式（VII）の３−クロロメチルアゼチジノン化合物を介して、式（I）のクロロメチルセフェム誘導体を製造するための単純かつ効果的な方法を提供することにある。
【００１０】
本発明の他の目的は、工場生産クラスの規模での取り扱いが困難である危険な試薬を使うことなく、式（VII）のクロロメチルアゼチジノン化合物の製造方法を提供することにある。
【００１１】
本発明の他の目的は、多くの不純物の生成をコントロールすることにより、きれいな方法でスルホニルアゼチジノンの調製を行うこと、また、副生成物を除去する方法論を提供することにある。
【００１２】
本発明の他の目的は、不純物生成を最小、かつ、反応率を最大にしながら、式（VII）のクロロメチルアゼチジノン化合物の環化方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
従って、本発明は、式（I）のクロロメチルセフェム誘導体の改良された製造方法を提供する。
【化５】
ここで、Ｒ１は、簡単に保護解除可能なカルボキシ保護基、すなわち、置換メチル基、例えば、ｔ−ブチル基、ジフェニルメチル基、４−メトキシベンジル基、２−メトキシベンジル基、２−クロロベンジル、またはベンジル基を表す。Ｒ２は、水素原子、炭素１〜４のアルキル基、置換もしくは無置換のフェニル基、または置換もしくは無置換のフェノキシ基を表す。本方法は、
（i） 式（V）の化合物を、アリールスルフィン酸または炭素数１〜６のアルキル基が付加されたスルフィン酸の金属塩、塩基および溶媒を用いて、２５℃〜４０℃の範囲の温度で、式（VI）の化合物（ここで、Ｒ８は、置換もしくは無置換の炭素数１〜６のアルキル基またはアリール基を表す。）に転化する段階であって、４〜８.０の範囲のｐＨでアリールスルフィン酸の金属塩を加えることで改良がなされる段階と、
（ii） 式（VI）の化合物を、塩素化剤を用いて、塩基および溶媒存在下で、１５℃〜４０℃の範囲の温度で塩素化することで、式（VII）の化合物を製造する段階（ここで、Ｒ８は、置換もしくは無置換の炭素数１〜６のアルキル基またはアリール基を表し、他の符号は全て上記と同様である。）と、
（iii） 式（VII）の化合物を、溶媒中の塩基を用いて−６０℃〜＋５０℃の範囲の温度で環化することで、式（I）のクロロメチルセフェム誘導体を製造する段階と、
からなる。
【００１４】
式（I）のクロロメチルセフェム誘導体の合成方法はスキームＩに示される。
【化６】
ここで、Ｒ１およびＲ２は、上記と同様である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明の態様において、Ｒ７で示されるヘテロアリール基は、２−メルカプトベンゾチアゾール、２−メルカプトベンゾオキサゾール、２−メルカプトベンズイミダゾール、または２−メルカプト−５−メチルテトラゾールから選ばれる。
【００１６】
また、本発明の他の態様において、段階（i）での転化は、ｐ−トルエンスルフィン酸銅（II）、ベンゼンスルフィン酸銅（II）、ｐ−トルエンスルフィン酸銀（II）、ベンゼンスルフィン酸銀（II）、などから選ばれるアリールスルフィン酸の金属塩を用いて、アセトン、ＴＨＦ、ジオキサン、ジグリム、２−ブタノン、アセトニトリル、ならびにメタノールやエタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、から選ばれる溶媒存在下で、かつ水の存在下または非存在下で、行われる。
【００１７】
また、本発明の他の態様において、段階（i）は、ｐＨを４〜８、好ましくは５〜７、の範囲で制御しながら、アンモニア、ならびに炭酸カルシウムや炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ／アルカリ土類金属の炭酸塩／重炭酸塩から選ばれる塩基、または、ジイソプロピルエチルアミンやトリエチルアミンなどの有機塩基を用いることにより、行われる。
【００１８】
また、本発明の他の態様において、段階（ii）で用いられる塩素化剤は、塩基存在下で、塩素ガスやＨＯＣｌ、Ｃｌ２Ｏ、ＣＨ３ＯＣｌなどから選ばれる。
【００１９】
また、本発明の他の態様は、段階（ii）で用いられる塩素化剤は、ジオキサン、四塩化炭素、酢酸エチル、アセトニトリル、ジグリム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、酢酸ブチル、ジフェニルエーテル、トルエン、またはこれらの混合物から選ばれるものが、気体として、または溶媒中における溶液として、用いられる。
【００２０】
また、本発明の他の態様においては、段階（ii）で用いられる塩基は、炭酸カルシウムや炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ／アルカリ土類金属の炭酸塩／重炭酸塩から選ばれる。
【００２１】
また、本発明の他の態様において、段階（iii）の環化は、アンモニア、炭酸アンモニウムや酢酸アンモニウムのようなアンモニウム塩、ジイソプロピルアミン、エチレンジアミン、ジエチルアミン、メチルアミンやトリエチルアミンのような有機アミンなどから選ばれる塩基を用いて、行われる。
【００２２】
また、本発明の他の態様において、環化段階（iii）は、ＤＭＦやアセトニトリル、ジメチルアセトアミド、酢酸エチル、４−ホルミルモルホリン、４−アセチルモルホリン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ＴＨＦ、１−メチルピロリドン−２−オン（ＮＭＰ）、二塩化メチレンなどから選ばれる溶媒中、またはこれらの混合物中で行われる。
【００２３】
本発明の他の態様において、出発物質は先行技術での公知文献より調製され得る。
【００２４】
上述の技術は、商業的、技術的、および経済的観点から魅力的であり、式（VII）のクロロメチルアゼチジノン誘導体の提供に適している。
【００２５】
本発明を異なる態様で適用することによって、または、本発明を開示の範囲内で変更することによって、他の多くの有益な結果を得ることができる。
【００２６】
本発明は、下記実施例とともに表されるが、この範囲に発明を限定すべきではない。
【実施例】
【００２７】
［実施例１］
段階１
ｐ−メトキシベンジル−２−（２−ベンゾチアゾリルジチオ）−α−（１−メチルエテニル）−４−オキソ−３−フェナセトアミド−１−アゼチジンアセテート（V）の調整
ディーン−スターク水分離器に固定されたＲＢフラスコ中の乾燥トルエン（５００ｍｌ）に、ｐ−メトキシベンジル−６−フェナセトアミドペンシラネート−１−オキシド（２５ｇ）および２−メルカプトベンゾチアゾール（８.９ｇ）を窒素雰囲気下２７℃で加えた。反応混合物を、還流条件下で３０分間加熱し、５時間還流温度を維持した。反応終了後、次の段階に必要な、ｐ−メトキシベンジル−２−（２−ベンゾチアゾリルジチオ）−α−（１−メチルエテニル）−４−オキソ−３−フェナセトアミド−１−アゼチジンアセテートを得るために、溶媒を脱気条件の下で除去した。
【００２８】
段階２
ｐ−メトキシベンジル−２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）−α−（１−メチルエテニル）−４−オキソ−３−フェナセトアミド−１−アゼチジンアセテート（VI）の調整
ｐ−メトキシベンジル−２−（２−ベンゾチアゾリルジチオ）−α−（１−メチルエテニル）−４−オキソ−３−フェナセトアミド−１−アゼチジンアセテート（２５ｇのｐ−メトキシベンジル−６−フェナセトアミドペンシラネート−１−オキシドから得られたもの）に、アセトン（２２０ｍｌ）を撹拌しながら加え、得られた２８〜３０℃で透明な溶液を２０〜２５℃に冷却した。この温度で、撹拌しながら水（３２ｍｌ）を加えた。溶液のｐＨを、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて６.０〜７.０に調整した。２０〜２５℃で、ｐ−トルエンスルホン酸銅（II）（１３.０ｇ）を、９０〜１２０分の間に数度に分けて撹拌された溶液に加えた。この間、ｐＨは、５.５〜６.５に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて維持した。反応終了後、反応混合物をハイフロ床（hyflo bed）を通じて濾過し、当該ハイフロ床をアセトンで洗浄した。濾液は、ロータリーエバポレータ内で、溶媒を除去するために脱気し、濃縮した。そして、残渣に酢酸エチル（１２５ｍｌ）と水（１２５ｍｌ）を加え、５〜１０分間撹拌した後、塩化ナトリウムを加えた。そして、有機層を分離し、水で２回洗浄した。この有機層を、２５℃未満の条件で脱気し、ペースト状物質が得られるまで濃縮した。そして、スラリーを得るために、メタノールを加え、２８〜３０℃で撹拌し、その後に２〜５℃に冷却した。得られたスラリーを、この温度で１時間撹拌、濾過し、冷メタノールで洗浄した。濾液は、脱気条件の下で２５℃未満で濃縮し、ｐ−メトキシベンジル−２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）−α−（１−メチルエテニル）−４−オキソ−３−フェナセトアミド−１−アゼチジンアセテートを得た。これは次段階に用いられるが、これ以上の純化は何もなされない（ＨＰＬＣ純度８９〜９０％）。
【００２９】
段階３
ｐ−メトキシベンジル−２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）−α−（１−クロロメチルエテニル）−４−オキソ−３−フェナセトアミド−１−アゼチジンアセテート（VII）の調製
上記ｐ−メトキシベンジル−２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）−α−（１−メチルエテニル）−４−オキソ−３−フェナセトアミド−１−アゼチジンアセテート（段階２で示されたｐ−メトキシベンジル−６−フェナセトアミドペンシラネート−１−オキシド２５.０ｇから得られたもの）に１,４−ジオキサン（１５０ｍｌ）を加え、次に炭酸水素ナトリウム（９０ｇ）を２６〜２８℃の条件下で加えた。最後に、Ｃｌ２／ＣＣｌ４（１２.５％（ｗ／ｖ））（６０ｍｌ）をゆっくり加えた。反応終了後、反応混合物を濾過し、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）で洗浄した。濾液に、冷水（４５０ｍｌ）を加えて有機層を分離し、チオ硫酸ナトリウム溶液と水で順にそれぞれ洗浄した。そして、有機層を、従来通り、チャコールで処理し、濃縮し、仕上げて、ｐ−メトキシベンジル−２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）−α−（１−クロロメチルエテニル）−４−オキソ−３−フェナセトアミド−１−アゼチジンアセテートを得た。これは、精製せずに次の段階で使用される。
【００３０】
段階４
ｐ−メトキシベンジル−７−フェニルアセトアミド−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート（I）の調製
ｐ−メトキシベンジル−２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）−α−（１−クロロエチルエテニル）−４−オキソ−３−フェナセトアミド−１−アゼチジンアセテート（２５．０ｇのｐ−メトキシベンジル−６−フェナセトアミドペンシラネート−１−オキシドから得られたもの）に、１−メチルピロリジン−２−オン（１２５ｍｌ）を２８〜３０℃で加え、透明な溶液を得るために撹拌した。この溶液に、ジクロロメタン（５０ｍｌ）を加え、−５０〜−４０℃に冷却した。反応混合物に、１−メチルピロリジン−２−オン（２５ｍｌ、２〜５℃）中のアンモニア水溶液（２５％、８.８ｍｌ）を、−５０℃で２〜５分かけて加え、−４０℃まで温度を上昇させた。反応混合物は−４５〜−４０℃で１５〜２０分間撹拌した。この反応混合物に、冷希釈ＨＣｌ（１：１、２７ｍｌ、２〜５℃）を−５０〜−４０℃で５分間かけて滴下で加えた。この反応混合物を２〜５℃の冷水（９００ｍｌ）に注ぎ入れた。そして、ジクロロメタンを加え、５〜１０分間撹拌し、有機層を分離した。水層は、ジクロロエタンでさらに抽出した。これら有機層は一緒にし、５〜１０℃の冷水で４回洗浄した。２０℃未満の脱気条件下で、溶媒を完全に除去した。残渣に、メタノール（１７５ｍｌ）を２８〜３０℃の条件下で加え、スラリーを得るべく、１０〜１５分間撹拌し、３〜５℃に冷却した。スラリーを、この温度で１時間かけて撹拌し、濾過し、冷メタノールで洗浄した。このように得られた物質を脱気条件下で４〜５時間ほど乾燥させ、ｐ−メトキシベンジル−７−フェニルアセトアミド−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレートを無色の固体として得た（１５.１ｇ）。
【００３１】
［実施例２］
段階１
ｐ−メトキシベンジル−２−（２−ベンゾチアゾリルジチオ）−α−（１−メチルエテニル）−４−オキソ−３−フェナセトアミド−１−アゼチジンアセテート（V）の調製
ディーン−スターク水分離器に固定されたＲＢフラスコ中の乾燥トルエン（５００ｍｌ）に、ｐ−メトキシベンジル−６−フェナセトアミドペンシラネート−１−オキシド（２５ｇ）および２−メルカプトベンゾチアゾール（８.９ｇ）を窒素雰囲気下２７℃で加えた。反応混合物を、還流条件下で３０分加熱し、５時間還流温度を維持した（反応は、溶媒としてジオキサン中でなされてもよい）。反応終了後、次の段階に必要な、ｐ−メトキシベンジル−２−（２−ベンゾチアゾリルジチオ）−α−（１−メチルエテニル）−４−オキソ−３−フェナセトアミド−１−アゼチジンアセテートを得るために、溶媒を脱気条件の下で除去した。
【００３２】
段階２
ｐ−メトキシベンジル−２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）−α−（１−メチルエテニル）−４−オキソ−３−フェナセトアミド−１−アゼチジンアセテートの調製
ｐ−メトキシベンジル−２−（２−ベンゾチアゾリルジチオ）−α−（１−メチルエテニル）−４−オキソ−３−フェナセトアミド−１−アゼチジンアセテート（２５ｇのｐ−メトキシベンジル−６−フェナセトアミドペンシラネート−１−オキシドから得られたもの）に、アセトン（２２０ｍｌ）を撹拌しながら加え、得られた２８〜３０℃で透明な溶液を２０〜２５℃に冷却した。この温度で、撹拌しながら水（３２ｍｌ）を加えた。溶液のｐＨを、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて６.０〜７.０に調製した。２０〜２５℃で、ｐ−トルエンスルホン酸銅（II）（１３.０ｇ）を９０〜１２０分の間に数度に分けて撹拌された溶液に加えた。この間、ｐＨは、５.５〜６.５に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて維持した。反応終了後、反応混合物をハイフロ床（hyflo bed）を通じて濾過し、当該ハイフロ床をアセトンで洗浄した。濾液は、ロータリーエバポレータ内で、溶媒を除去するために脱気し、濃縮した。そして、残渣に酢酸エチル（１２５ｍｌ）と水（１２５ｍｌ）を加え、５〜１０分間撹拌した後、塩化ナトリウムを加えた。そして、有機層を分離し、水で２回洗浄した。この有機層を、２５℃未満の条件で脱気し、ペースト状物質が得られるまで濃縮した。そして、スラリーを得るために、メタノールを加え、２８〜３０℃で撹拌し、その後に２〜５℃に冷却した。得られたスラリーを、この温度で１時間撹拌、濾過し、冷メタノールで洗浄した。濾液は、脱気条件の下で２５℃未満で濃縮し、ｐ−メトキシベンジル−２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）−α−（１−メチルエテニル）−４−オキソ−３−フェナセトアミド−１−アゼチジンアセテートを得た。これは次段階に用いられるが、これ以上の純化は何もなされない（ＨＰＬＣ純度８９〜９０％）。
【００３３】
段階３
ｐ−メトキシベンジル−２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）−α−（１−クロロメチルエテニル）−４−オキソ−３−フェナセトアミド−１−アゼチジンアセテートの調製
上記ｐ−メトキシベンジル−２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）−α−（１−メチルエテニル）−４−オキソ−３−フェナセトアミド−１−アゼチジンアセテート（段階２で示されたｐ−メトキシベンジル−６−フェナセトアミドペンシラネート−１−オキシド２５.０ｇから得られたもの）に１,４−ジオキサン（１５０ｍｌ）を加え、次に炭酸水素ナトリウム（９０ｇ）を２６〜２８℃の条件下で加えた。最後に、Ｃｌ２／ＣＣｌ４（１２.５％（ｗ／ｖ））（６０ｍｌ）をゆっくり加えた。反応終了後、反応混合物を濾過し、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）で洗浄した。濾液に、冷水（４５０ｍｌ）を加えて有機層を分離し、チオ硫酸ナトリウム溶液と水で順にそれぞれ洗浄した。そして、有機層を、従来通り、チャコールで処理し、濃縮し、仕上げて、ｐ−メトキシベンジル−２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）−α−（１−クロロメチルエテニル）−４−オキソ−３−フェナセトアミド−１−アゼチジンアセテートを得た。これは、精製せずに次の段階で使用される。
【００３４】
段階４
ｐ−メトキシベンジル−７−フェニルアセトアミド−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレートの調製
ｐ−メトキシベンジル−２−（２−トルエンスルホニルチオ）−α−（１−クロロメチルエテニル）−４−オキソ−３−フェナセトアミド−１−アゼチジンアセテート（２５.０ｇのｐ−メトキシベンジル−６−フェナセトアミドペンシラネート−１−オキシドから得られたもの）は、実施例１の段階３に従い得られたものであり、ＤＭＦ（１２５ｍｌ）に加え、−４０℃に冷却した。ＤＭＦ中のアンモニア液（１１.５ｍｌ）を加え、反応が終了するまで同温度で維持した。反応混合物は、希釈ＨＣｌで酸性化し、濾過した。得られた固体を、チャコール（charcoal）を用いてＤＭＦ：メタノール（２：９）で抽出、濃縮し、冷メタノールで処理し、ｐ−メトキシベンジル−７−フェナセトアミド−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート（１３.６ｇ）を得た。
【００３５】
［参考実施例３］
段階１
ｐ−メトキシベンジル−２−（２−ベンゾチアゾリルジチオ）−α−（１−メチルエテニル）−４−オキソ−３−フェナセトアミド−１−アゼチジンアセテート（V）の調製
ディーン−スターク水分離器に固定されたＲＢフラスコ中の乾燥トルエン（５００ｍｌ）に、ｐ−メトキシベンジル−６−フェナセトアミドペンシラネート−１−オキシド（２５ｇ）および２−メルカプトベンゾチアゾール（８.９ｇ）を窒素雰囲気下２７℃で加えた。反応混合物を、還流条件下で３０分加熱し、５時間還流温度を維持した（反応は、溶媒としてジオキサン中でなされてもよい）。反応終了後、次の段階に必要な、ｐ−メトキシベンジル−２−（２−ベンゾチアゾリルジチオ）−α−（１−メチルエテニル）−４−オキソ−３−フェナセトアミド−１−アゼチジンアセテートを得るために、溶媒を脱気条件の下で除去した。
【００３６】
段階２
ｐ−メトキシベンジル−２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）−α−（１−メチルエテニル）−４−オキソ−３−フェナセトアミド−１−アゼチジンアセテート（VI）の調製
ｐ−メトキシベンジル−２−（２−ベンゾチアゾリルジチオ）−α−（１−メチルエテニル）−４−オキソ−３−フェナセトアミド−１−アゼチジンアセテート（２５ｇのｐ−メトキシベンジル−６−フェナセトアミドペンシラネート−１−オキシドから得られたもの）に、アセトン（２２０ｍｌ）を撹拌しながら加え、得られた２８〜３０℃で透明な溶液を２０〜２５℃に冷却した。この温度で、撹拌しながら水（３２ｍｌ）を加えた。２０〜２５℃で、ｐ−トルエンスルフィン酸塩銅（II）（１２.８ｇ）を、９０〜１２０分の間に数度に分けて撹拌された溶液に加えた。反応終了後、反応混合物をハイフロ床（hyflo bed）を通じて濾過し、当該ハイフロ床をアセトンで洗浄した。濾液は、ロータリーエバポレータ内で、溶媒を除去するために脱気し、濃縮した。そして、残渣に酢酸エチル（１２５ｍｌ）と水（１２５ｍｌ）を加え、５〜１０分間撹拌した後、塩化ナトリウムを加えた。そして、有機層を分離し、水で２回洗浄した。この有機層を、２５℃未満の条件で脱気し、ペースト状物質が得られるまで濃縮した。そして、スラリーを得るために、メタノールを加え、２８〜３０℃で撹拌し、その後に２〜５℃に冷却した。得られたスラリーを、この温度で１時間撹拌、濾過し、冷メタノールで洗浄した。濾液は、脱気条件の下で２５℃未満で濃縮し、ｐ−メトキシベンジル−２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）−α−（１−メチルエテニル）−４−オキソ−３−フェナセトアミド−１−アゼチジンアセテートを得た。これは次段階に用いられるが、これ以上の純化は何もなされない（ＨＰＬＣ純度７５〜８０％）。
【００３７】
段階３
ｐ−メトキシベンジル−２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）−α−（１−クロロメチルエテニル）−４−オキソ−３−フェナセトアミド−１−アゼチジンアセテート（VII）の調製
上記ｐ−メトキシベンジル−２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）−α−（１−メチルエテニル）−４−オキソ−３−フェナセトアミド−１−アゼチジンアセテート（段階２で示されたｐ−メトキシベンジル−６−フェナセトアミドペンシラネート−１−オキシド２５.０ｇから得られたもの）に１,４−ジオキサン（１５０ｍｌ）を加え、次に炭酸水素ナトリウム（９０ｇ）を２６〜２８℃の条件下で加えた。最後に、Ｃｌ２／ＣＣｌ４（１２.５％（ｗ／ｖ））（６０ｍｌ）をゆっくり加えた。反応終了後、反応混合物を濾過し、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）で洗浄した。濾液に、冷水（４５０ｍｌ）を加えて有機層を分離し、チオ硫酸ナトリウム溶液と水で順にそれぞれ洗浄した。そして、有機層を、従来通り、チャコールで処理し、濃縮し、仕上げて、ｐ−メトキシベンジル−２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）−α−（１−クロロメチルエテニル）−４−オキソ−３−フェナセトアミド−１−アゼチジンアセテートを得た。これは、精製せずに次の段階で使用される。
【００３８】
段階４
ｐ−メトキシベンジル−７−フェナセトアミド−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレートの調製
ｐ−メトキシベンジル−２−（２−トルエンスルホニルチオ）−α−（１−クロロメチルエテニル）−４−オキソ−３−フェナセトアミド−１−アゼチジンアセテート（２５.０ｇのｐ−メトキシベンジル−６−フェナセトアミドペンシラネート−１−オキシドから得られたもの）を、上記実施例１の段階３に従い得られたものであり、ＤＭＦ（１２５ｍｌ）に加え、−４０℃に冷却した。ＤＭＦ中のアンモニア液（１１.５ｍｌ）を加え、反応が終了するまで同温度で維持した。反応混合物を希釈ＨＣｌで酸性化し、濾過した。得られた固体を、チャコールを用いてＤＭＦ：メタノール（２：９）で抽出、濃縮し、冷メタノールで処理することで、ｐ−メトキシベンジル−７−フェナセトアミド−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート（１１.４ｇ）を得た。
【００３９】
［効果］
実施例の比較
【表１】
【００４０】
表１から次の結論を得ることができる。
・段階（ii）におけるｐＨ調節は、２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）−α−（１−メチルエテニル）−４−オキソ−３−フェナセトアミド−１−アゼチジンアセテートの純度を上げる。
・環化段階でＮＭＰを使用すると、ＤＭＦを使用した場合に比べて収量が多い。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（I）のクロロメチルセフェム誘導体の改良された製造方法を提供する。
【化１】
ここで、Ｒ１は、カルボキシ保護基、すなわち、簡単に脱保護できる置換メチル基、例えば、ｔ−ブチル基、ジフェニルメチル基、４−メトキシベンジル基、２−メトキシベンジル基、２−クロロベンジル、またはベンジル基を表す。Ｒ２は、水素原子、炭素１〜４のアルキル基、置換もしくは無置換のフェニル基、または置換もしくは無置換のフェノキシ基を表す。
【０００２】
本発明の方法で調製された式（I）のクロロメチルセフェム誘導体は、式（II）のセファロスポリン系抗生物質の調製に有用である。
【化２】
ここで、Ｒ４は、カルボン酸イオンまたはＣＯＯＲｄを表す。なお、Ｒｄは、水素原子、エステル、または塩形成可能な対イオンを表す。Ｒ６は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＲａＲｂＣＯＯＲｃを表す。なお、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立に水素原子またはメチル基を示し、Ｒｃは、水素原子または炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ５は、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、または、
【化３】
を表す。
【０００３】
式（II）のセファロスポリン系抗生物質は、広範囲の生物活性を有する。特に、式（II）のセファロスポリン系抗生物質は、非常に良好な抗生物質活性を有する。
【背景技術】
【０００４】
セファロスポリン系薬合成時の鍵となる中間体として、式（I）の３−クロロメチルセフェムが重要であるため、多くの調製方法が報告されている（米国特許第４,８５３,４６８号、米国特許第４,７８９,７４０号）。多くの場合、式（IV）のクロロアゼチジノンを得るために、式（III）のスルホニルアゼチジノン誘導体は、塩素や酸化塩素など、様々な塩素化試薬でアリール／エン型（allylic/ene-type）塩素化される。さらに、式（I）のクロロメチルセフェムを得るために、式（IV）のクロロアゼチジノン化合物は、塩基存在下かつ低温条件下で環化される。
【化４】
ここで、Ｒ１およびＲ２は、上記と同様であり、Ｒ３は、フェニル基、炭素数１〜４のアルキル基の付加されたフェニル基、炭素数１〜４のアルコキシ基の付加されたフェニル基、またはヘテロアリール基を示す。
【０００５】
報告された方法に基づく、スルホニルアゼチジノン中間体の調製は、通常多くの不純物生成を伴い、スルホニルアゼチジノンが低純度のものになってしまう。これは式（I）のクロロメチルセフェムの低収率に帰結する。
【０００６】
さらに、スルホニルアゼチジノン中間体の調製中に生じる副生成物は、アセトン／水系の既存の方法では完全には取り除くことができない。そして、この副生成物をこの段階で取り除けない場合、塩素化および環化という次段階への転換中に、さらに不純物が生成してしまう。このように、スルホニルアゼチジノン中間体から副生成物を除去できる方法が必要となっている。
【０００７】
加えて、ＤＭＦ中のアンモニアによる環化の最終段階で、我々は塩基添加中に不純物生成が高くなることを発見した。このことは、より良い反応率およびその結果としてのより良い収率をもたらすような、代替方法の開発を必要とする。
【０００８】
我々は、鋭意研究・検討を重ねた結果、遂に、上記の問題を全て対処することができ、かつ、式（I）のクロロメチルセフェム誘導体を製造することができる、きれいな方法を特定するに至った。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の主たる目的は、式（VII）の３−クロロメチルアゼチジノン化合物を介して、式（I）のクロロメチルセフェム誘導体を製造するための単純かつ効果的な方法を提供することにある。
【００１０】
本発明の他の目的は、工場生産クラスの規模での取り扱いが困難である危険な試薬を使うことなく、式（VII）のクロロメチルアゼチジノン化合物の製造方法を提供することにある。
【００１１】
本発明の他の目的は、多くの不純物の生成をコントロールすることにより、きれいな方法でスルホニルアゼチジノンの調製を行うこと、また、副生成物を除去する方法論を提供することにある。
【００１２】
本発明の他の目的は、不純物生成を最小、かつ、反応率を最大にしながら、式（VII）のクロロメチルアゼチジノン化合物の環化方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
従って、本発明は、式（I）のクロロメチルセフェム誘導体の改良された製造方法を提供する。
【化５】
ここで、Ｒ１は、簡単に保護解除可能なカルボキシ保護基、すなわち、置換メチル基、例えば、ｔ−ブチル基、ジフェニルメチル基、４−メトキシベンジル基、２−メトキシベンジル基、２−クロロベンジル、またはベンジル基を表す。Ｒ２は、水素原子、炭素１〜４のアルキル基、置換もしくは無置換のフェニル基、または置換もしくは無置換のフェノキシ基を表す。本方法は、
（i） 式（V）の化合物を、アリールスルフィン酸または炭素数１〜６のアルキル基が付加されたスルフィン酸の金属塩、塩基および溶媒を用いて、２５℃〜４０℃の範囲の温度で、式（VI）の化合物（ここで、Ｒ８は、置換もしくは無置換の炭素数１〜６のアルキル基またはアリール基を表す。）に転化する段階であって、４〜８.０の範囲のｐＨでアリールスルフィン酸の金属塩を加えることで改良がなされる段階と、
（ii） 式（VI）の化合物を、塩素化剤を用いて、塩基および溶媒存在下で、１５℃〜４０℃の範囲の温度で塩素化することで、式（VII）の化合物を製造する段階（ここで、Ｒ８は、置換もしくは無置換の炭素数１〜６のアルキル基またはアリール基を表し、他の符号は全て上記と同様である。）と、
（iii） 式（VII）の化合物を、溶媒中の塩基を用いて−６０℃〜＋５０℃の範囲の温度で環化することで、式（I）のクロロメチルセフェム誘導体を製造する段階と、
からなる。
【００１４】
式（I）のクロロメチルセフェム誘導体の合成方法はスキームＩに示される。
【化６】
ここで、Ｒ１およびＲ２は、上記と同様である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明の態様において、Ｒ７で示されるヘテロアリール基は、２−メルカプトベンゾチアゾール、２−メルカプトベンゾオキサゾール、２−メルカプトベンズイミダゾール、または２−メルカプト−５−メチルテトラゾールから選ばれる。
【００１６】
また、本発明の他の態様において、段階（i）での転化は、ｐ−トルエンスルフィン酸銅（II）、ベンゼンスルフィン酸銅（II）、ｐ−トルエンスルフィン酸銀（II）、ベンゼンスルフィン酸銀（II）、などから選ばれるアリールスルフィン酸の金属塩を用いて、アセトン、ＴＨＦ、ジオキサン、ジグリム、２−ブタノン、アセトニトリル、ならびにメタノールやエタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、から選ばれる溶媒存在下で、かつ水の存在下または非存在下で、行われる。
【００１７】
また、本発明の他の態様において、段階（i）は、ｐＨを４〜８、好ましくは５〜７、の範囲で制御しながら、アンモニア、ならびに炭酸カルシウムや炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ／アルカリ土類金属の炭酸塩／重炭酸塩から選ばれる塩基、または、ジイソプロピルエチルアミンやトリエチルアミンなどの有機塩基を用いることにより、行われる。
【００１８】
また、本発明の他の態様において、段階（ii）で用いられる塩素化剤は、塩基存在下で、塩素ガスやＨＯＣｌ、Ｃｌ２Ｏ、ＣＨ３ＯＣｌなどから選ばれる。
【００１９】
また、本発明の他の態様は、段階（ii）で用いられる塩素化剤は、ジオキサン、四塩化炭素、酢酸エチル、アセトニトリル、ジグリム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、酢酸ブチル、ジフェニルエーテル、トルエン、またはこれらの混合物から選ばれるものが、気体として、または溶媒中における溶液として、用いられる。
【００２０】
また、本発明の他の態様においては、段階（ii）で用いられる塩基は、炭酸カルシウムや炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ／アルカリ土類金属の炭酸塩／重炭酸塩から選ばれる。
【００２１】
また、本発明の他の態様において、段階（iii）の環化は、アンモニア、炭酸アンモニウムや酢酸アンモニウムのようなアンモニウム塩、ジイソプロピルアミン、エチレンジアミン、ジエチルアミン、メチルアミンやトリエチルアミンのような有機アミンなどから選ばれる塩基を用いて、行われる。
【００２２】
また、本発明の他の態様において、環化段階（iii）は、ＤＭＦやアセトニトリル、ジメチルアセトアミド、酢酸エチル、４−ホルミルモルホリン、４−アセチルモルホリン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ＴＨＦ、１−メチルピロリドン−２−オン（ＮＭＰ）、二塩化メチレンなどから選ばれる溶媒中、またはこれらの混合物中で行われる。
【００２３】
本発明の他の態様において、出発物質は先行技術での公知文献より調製され得る。
【００２４】
上述の技術は、商業的、技術的、および経済的観点から魅力的であり、式（VII）のクロロメチルアゼチジノン誘導体の提供に適している。
【００２５】
本発明を異なる態様で適用することによって、または、本発明を開示の範囲内で変更することによって、他の多くの有益な結果を得ることができる。
【００２６】
本発明は、下記実施例とともに表されるが、この範囲に発明を限定すべきではない。
【実施例】
【００２７】
［実施例１］
段階１
ｐ−メトキシベンジル−２−（２−ベンゾチアゾリルジチオ）−α−（１−メチルエテニル）−４−オキソ−３−フェナセトアミド−１−アゼチジンアセテート（V）の調整
ディーン−スターク水分離器に固定されたＲＢフラスコ中の乾燥トルエン（５００ｍｌ）に、ｐ−メトキシベンジル−６−フェナセトアミドペンシラネート−１−オキシド（２５ｇ）および２−メルカプトベンゾチアゾール（８.９ｇ）を窒素雰囲気下２７℃で加えた。反応混合物を、還流条件下で３０分間加熱し、５時間還流温度を維持した。反応終了後、次の段階に必要な、ｐ−メトキシベンジル−２−（２−ベンゾチアゾリルジチオ）−α−（１−メチルエテニル）−４−オキソ−３−フェナセトアミド−１−アゼチジンアセテートを得るために、溶媒を脱気条件の下で除去した。
【００２８】
段階２
ｐ−メトキシベンジル−２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）−α−（１−メチルエテニル）−４−オキソ−３−フェナセトアミド−１−アゼチジンアセテート（VI）の調整
ｐ−メトキシベンジル−２−（２−ベンゾチアゾリルジチオ）−α−（１−メチルエテニル）−４−オキソ−３−フェナセトアミド−１−アゼチジンアセテート（２５ｇのｐ−メトキシベンジル−６−フェナセトアミドペンシラネート−１−オキシドから得られたもの）に、アセトン（２２０ｍｌ）を撹拌しながら加え、得られた２８〜３０℃で透明な溶液を２０〜２５℃に冷却した。この温度で、撹拌しながら水（３２ｍｌ）を加えた。溶液のｐＨを、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて６.０〜７.０に調整した。２０〜２５℃で、ｐ−トルエンスルホン酸銅（II）（１３.０ｇ）を、９０〜１２０分の間に数度に分けて撹拌された溶液に加えた。この間、ｐＨは、５.５〜６.５に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて維持した。反応終了後、反応混合物をハイフロ床（hyflo bed）を通じて濾過し、当該ハイフロ床をアセトンで洗浄した。濾液は、ロータリーエバポレータ内で、溶媒を除去するために脱気し、濃縮した。そして、残渣に酢酸エチル（１２５ｍｌ）と水（１２５ｍｌ）を加え、５〜１０分間撹拌した後、塩化ナトリウムを加えた。そして、有機層を分離し、水で２回洗浄した。この有機層を、２５℃未満の条件で脱気し、ペースト状物質が得られるまで濃縮した。そして、スラリーを得るために、メタノールを加え、２８〜３０℃で撹拌し、その後に２〜５℃に冷却した。得られたスラリーを、この温度で１時間撹拌、濾過し、冷メタノールで洗浄した。濾液は、脱気条件の下で２５℃未満で濃縮し、ｐ−メトキシベンジル−２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）−α−（１−メチルエテニル）−４−オキソ−３−フェナセトアミド−１−アゼチジンアセテートを得た。これは次段階に用いられるが、これ以上の純化は何もなされない（ＨＰＬＣ純度８９〜９０％）。
【００２９】
段階３
ｐ−メトキシベンジル−２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）−α−（１−クロロメチルエテニル）−４−オキソ−３−フェナセトアミド−１−アゼチジンアセテート（VII）の調製
上記ｐ−メトキシベンジル−２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）−α−（１−メチルエテニル）−４−オキソ−３−フェナセトアミド−１−アゼチジンアセテート（段階２で示されたｐ−メトキシベンジル−６−フェナセトアミドペンシラネート−１−オキシド２５.０ｇから得られたもの）に１,４−ジオキサン（１５０ｍｌ）を加え、次に炭酸水素ナトリウム（９０ｇ）を２６〜２８℃の条件下で加えた。最後に、Ｃｌ２／ＣＣｌ４（１２.５％（ｗ／ｖ））（６０ｍｌ）をゆっくり加えた。反応終了後、反応混合物を濾過し、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）で洗浄した。濾液に、冷水（４５０ｍｌ）を加えて有機層を分離し、チオ硫酸ナトリウム溶液と水で順にそれぞれ洗浄した。そして、有機層を、従来通り、チャコールで処理し、濃縮し、仕上げて、ｐ−メトキシベンジル−２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）−α−（１−クロロメチルエテニル）−４−オキソ−３−フェナセトアミド−１−アゼチジンアセテートを得た。これは、精製せずに次の段階で使用される。
【００３０】
段階４
ｐ−メトキシベンジル−７−フェニルアセトアミド−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート（I）の調製
ｐ−メトキシベンジル−２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）−α−（１−クロロエチルエテニル）−４−オキソ−３−フェナセトアミド−１−アゼチジンアセテート（２５．０ｇのｐ−メトキシベンジル−６−フェナセトアミドペンシラネート−１−オキシドから得られたもの）に、１−メチルピロリジン−２−オン（１２５ｍｌ）を２８〜３０℃で加え、透明な溶液を得るために撹拌した。この溶液に、ジクロロメタン（５０ｍｌ）を加え、−５０〜−４０℃に冷却した。反応混合物に、１−メチルピロリジン−２−オン（２５ｍｌ、２〜５℃）中のアンモニア水溶液（２５％、８.８ｍｌ）を、−５０℃で２〜５分かけて加え、−４０℃まで温度を上昇させた。反応混合物は−４５〜−４０℃で１５〜２０分間撹拌した。この反応混合物に、冷希釈ＨＣｌ（１：１、２７ｍｌ、２〜５℃）を−５０〜−４０℃で５分間かけて滴下で加えた。この反応混合物を２〜５℃の冷水（９００ｍｌ）に注ぎ入れた。そして、ジクロロメタンを加え、５〜１０分間撹拌し、有機層を分離した。水層は、ジクロロエタンでさらに抽出した。これら有機層は一緒にし、５〜１０℃の冷水で４回洗浄した。２０℃未満の脱気条件下で、溶媒を完全に除去した。残渣に、メタノール（１７５ｍｌ）を２８〜３０℃の条件下で加え、スラリーを得るべく、１０〜１５分間撹拌し、３〜５℃に冷却した。スラリーを、この温度で１時間かけて撹拌し、濾過し、冷メタノールで洗浄した。このように得られた物質を脱気条件下で４〜５時間ほど乾燥させ、ｐ−メトキシベンジル−７−フェニルアセトアミド−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレートを無色の固体として得た（１５.１ｇ）。
【００３１】
［実施例２］
段階１
ｐ−メトキシベンジル−２−（２−ベンゾチアゾリルジチオ）−α−（１−メチルエテニル）−４−オキソ−３−フェナセトアミド−１−アゼチジンアセテート（V）の調製
ディーン−スターク水分離器に固定されたＲＢフラスコ中の乾燥トルエン（５００ｍｌ）に、ｐ−メトキシベンジル−６−フェナセトアミドペンシラネート−１−オキシド（２５ｇ）および２−メルカプトベンゾチアゾール（８.９ｇ）を窒素雰囲気下２７℃で加えた。反応混合物を、還流条件下で３０分加熱し、５時間還流温度を維持した（反応は、溶媒としてジオキサン中でなされてもよい）。反応終了後、次の段階に必要な、ｐ−メトキシベンジル−２−（２−ベンゾチアゾリルジチオ）−α−（１−メチルエテニル）−４−オキソ−３−フェナセトアミド−１−アゼチジンアセテートを得るために、溶媒を脱気条件の下で除去した。
【００３２】
段階２
ｐ−メトキシベンジル−２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）−α−（１−メチルエテニル）−４−オキソ−３−フェナセトアミド−１−アゼチジンアセテートの調製
ｐ−メトキシベンジル−２−（２−ベンゾチアゾリルジチオ）−α−（１−メチルエテニル）−４−オキソ−３−フェナセトアミド−１−アゼチジンアセテート（２５ｇのｐ−メトキシベンジル−６−フェナセトアミドペンシラネート−１−オキシドから得られたもの）に、アセトン（２２０ｍｌ）を撹拌しながら加え、得られた２８〜３０℃で透明な溶液を２０〜２５℃に冷却した。この温度で、撹拌しながら水（３２ｍｌ）を加えた。溶液のｐＨを、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて６.０〜７.０に調製した。２０〜２５℃で、ｐ−トルエンスルホン酸銅（II）（１３.０ｇ）を９０〜１２０分の間に数度に分けて撹拌された溶液に加えた。この間、ｐＨは、５.５〜６.５に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて維持した。反応終了後、反応混合物をハイフロ床（hyflo bed）を通じて濾過し、当該ハイフロ床をアセトンで洗浄した。濾液は、ロータリーエバポレータ内で、溶媒を除去するために脱気し、濃縮した。そして、残渣に酢酸エチル（１２５ｍｌ）と水（１２５ｍｌ）を加え、５〜１０分間撹拌した後、塩化ナトリウムを加えた。そして、有機層を分離し、水で２回洗浄した。この有機層を、２５℃未満の条件で脱気し、ペースト状物質が得られるまで濃縮した。そして、スラリーを得るために、メタノールを加え、２８〜３０℃で撹拌し、その後に２〜５℃に冷却した。得られたスラリーを、この温度で１時間撹拌、濾過し、冷メタノールで洗浄した。濾液は、脱気条件の下で２５℃未満で濃縮し、ｐ−メトキシベンジル−２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）−α−（１−メチルエテニル）−４−オキソ−３−フェナセトアミド−１−アゼチジンアセテートを得た。これは次段階に用いられるが、これ以上の純化は何もなされない（ＨＰＬＣ純度８９〜９０％）。
【００３３】
段階３
ｐ−メトキシベンジル−２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）−α−（１−クロロメチルエテニル）−４−オキソ−３−フェナセトアミド−１−アゼチジンアセテートの調製
上記ｐ−メトキシベンジル−２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）−α−（１−メチルエテニル）−４−オキソ−３−フェナセトアミド−１−アゼチジンアセテート（段階２で示されたｐ−メトキシベンジル−６−フェナセトアミドペンシラネート−１−オキシド２５.０ｇから得られたもの）に１,４−ジオキサン（１５０ｍｌ）を加え、次に炭酸水素ナトリウム（９０ｇ）を２６〜２８℃の条件下で加えた。最後に、Ｃｌ２／ＣＣｌ４（１２.５％（ｗ／ｖ））（６０ｍｌ）をゆっくり加えた。反応終了後、反応混合物を濾過し、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）で洗浄した。濾液に、冷水（４５０ｍｌ）を加えて有機層を分離し、チオ硫酸ナトリウム溶液と水で順にそれぞれ洗浄した。そして、有機層を、従来通り、チャコールで処理し、濃縮し、仕上げて、ｐ−メトキシベンジル−２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）−α−（１−クロロメチルエテニル）−４−オキソ−３−フェナセトアミド−１−アゼチジンアセテートを得た。これは、精製せずに次の段階で使用される。
【００３４】
段階４
ｐ−メトキシベンジル−７−フェニルアセトアミド−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレートの調製
ｐ−メトキシベンジル−２−（２−トルエンスルホニルチオ）−α−（１−クロロメチルエテニル）−４−オキソ−３−フェナセトアミド−１−アゼチジンアセテート（２５.０ｇのｐ−メトキシベンジル−６−フェナセトアミドペンシラネート−１−オキシドから得られたもの）は、実施例１の段階３に従い得られたものであり、ＤＭＦ（１２５ｍｌ）に加え、−４０℃に冷却した。ＤＭＦ中のアンモニア液（１１.５ｍｌ）を加え、反応が終了するまで同温度で維持した。反応混合物は、希釈ＨＣｌで酸性化し、濾過した。得られた固体を、チャコール（charcoal）を用いてＤＭＦ：メタノール（２：９）で抽出、濃縮し、冷メタノールで処理し、ｐ−メトキシベンジル−７−フェナセトアミド−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート（１３.６ｇ）を得た。
【００３５】
［参考実施例３］
段階１
ｐ−メトキシベンジル−２−（２−ベンゾチアゾリルジチオ）−α−（１−メチルエテニル）−４−オキソ−３−フェナセトアミド−１−アゼチジンアセテート（V）の調製
ディーン−スターク水分離器に固定されたＲＢフラスコ中の乾燥トルエン（５００ｍｌ）に、ｐ−メトキシベンジル−６−フェナセトアミドペンシラネート−１−オキシド（２５ｇ）および２−メルカプトベンゾチアゾール（８.９ｇ）を窒素雰囲気下２７℃で加えた。反応混合物を、還流条件下で３０分加熱し、５時間還流温度を維持した（反応は、溶媒としてジオキサン中でなされてもよい）。反応終了後、次の段階に必要な、ｐ−メトキシベンジル−２−（２−ベンゾチアゾリルジチオ）−α−（１−メチルエテニル）−４−オキソ−３−フェナセトアミド−１−アゼチジンアセテートを得るために、溶媒を脱気条件の下で除去した。
【００３６】
段階２
ｐ−メトキシベンジル−２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）−α−（１−メチルエテニル）−４−オキソ−３−フェナセトアミド−１−アゼチジンアセテート（VI）の調製
ｐ−メトキシベンジル−２−（２−ベンゾチアゾリルジチオ）−α−（１−メチルエテニル）−４−オキソ−３−フェナセトアミド−１−アゼチジンアセテート（２５ｇのｐ−メトキシベンジル−６−フェナセトアミドペンシラネート−１−オキシドから得られたもの）に、アセトン（２２０ｍｌ）を撹拌しながら加え、得られた２８〜３０℃で透明な溶液を２０〜２５℃に冷却した。この温度で、撹拌しながら水（３２ｍｌ）を加えた。２０〜２５℃で、ｐ−トルエンスルフィン酸塩銅（II）（１２.８ｇ）を、９０〜１２０分の間に数度に分けて撹拌された溶液に加えた。反応終了後、反応混合物をハイフロ床（hyflo bed）を通じて濾過し、当該ハイフロ床をアセトンで洗浄した。濾液は、ロータリーエバポレータ内で、溶媒を除去するために脱気し、濃縮した。そして、残渣に酢酸エチル（１２５ｍｌ）と水（１２５ｍｌ）を加え、５〜１０分間撹拌した後、塩化ナトリウムを加えた。そして、有機層を分離し、水で２回洗浄した。この有機層を、２５℃未満の条件で脱気し、ペースト状物質が得られるまで濃縮した。そして、スラリーを得るために、メタノールを加え、２８〜３０℃で撹拌し、その後に２〜５℃に冷却した。得られたスラリーを、この温度で１時間撹拌、濾過し、冷メタノールで洗浄した。濾液は、脱気条件の下で２５℃未満で濃縮し、ｐ−メトキシベンジル−２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）−α−（１−メチルエテニル）−４−オキソ−３−フェナセトアミド−１−アゼチジンアセテートを得た。これは次段階に用いられるが、これ以上の純化は何もなされない（ＨＰＬＣ純度７５〜８０％）。
【００３７】
段階３
ｐ−メトキシベンジル−２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）−α−（１−クロロメチルエテニル）−４−オキソ−３−フェナセトアミド−１−アゼチジンアセテート（VII）の調製
上記ｐ−メトキシベンジル−２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）−α−（１−メチルエテニル）−４−オキソ−３−フェナセトアミド−１−アゼチジンアセテート（段階２で示されたｐ−メトキシベンジル−６−フェナセトアミドペンシラネート−１−オキシド２５.０ｇから得られたもの）に１,４−ジオキサン（１５０ｍｌ）を加え、次に炭酸水素ナトリウム（９０ｇ）を２６〜２８℃の条件下で加えた。最後に、Ｃｌ２／ＣＣｌ４（１２.５％（ｗ／ｖ））（６０ｍｌ）をゆっくり加えた。反応終了後、反応混合物を濾過し、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）で洗浄した。濾液に、冷水（４５０ｍｌ）を加えて有機層を分離し、チオ硫酸ナトリウム溶液と水で順にそれぞれ洗浄した。そして、有機層を、従来通り、チャコールで処理し、濃縮し、仕上げて、ｐ−メトキシベンジル−２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）−α−（１−クロロメチルエテニル）−４−オキソ−３−フェナセトアミド−１−アゼチジンアセテートを得た。これは、精製せずに次の段階で使用される。
【００３８】
段階４
ｐ−メトキシベンジル−７−フェナセトアミド−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレートの調製
ｐ−メトキシベンジル−２−（２−トルエンスルホニルチオ）−α−（１−クロロメチルエテニル）−４−オキソ−３−フェナセトアミド−１−アゼチジンアセテート（２５.０ｇのｐ−メトキシベンジル−６−フェナセトアミドペンシラネート−１−オキシドから得られたもの）を、上記実施例１の段階３に従い得られたものであり、ＤＭＦ（１２５ｍｌ）に加え、−４０℃に冷却した。ＤＭＦ中のアンモニア液（１１.５ｍｌ）を加え、反応が終了するまで同温度で維持した。反応混合物を希釈ＨＣｌで酸性化し、濾過した。得られた固体を、チャコールを用いてＤＭＦ：メタノール（２：９）で抽出、濃縮し、冷メタノールで処理することで、ｐ−メトキシベンジル−７−フェナセトアミド−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート（１１.４ｇ）を得た。
【００３９】
［効果］
実施例の比較
【表１】
【００４０】
表１から次の結論を得ることができる。
・段階（ii）におけるｐＨ調節は、２−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）−α−（１−メチルエテニル）−４−オキソ−３−フェナセトアミド−１−アゼチジンアセテートの純度を上げる。
・環化段階でＮＭＰを使用すると、ＤＭＦを使用した場合に比べて収量が多い。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）のクロロメチルセフェム誘導体の改良された製造方法であって、
【化１】
（ここで、Ｒ１は、カルボキシ保護基、すなわち、簡単に脱保護できる置換メチル基、例えば、ｔ−ブチル基、ジフェニルメチル基、４−メトキシベンジル基、２−メトキシベンジル基、２−クロロベンジル、またはベンジル基を表す。Ｒ２は、水素、炭素１〜４のアルキル基、置換もしくは無置換のフェニル基、または置換もしくは無置換のフェノキシ基を表す。）
前記方法は、
（i） 式（V）の化合物を式（VI）の化合物へ転化する段階と、
【化２】
【化３】
（ここで、Ｒ８は、置換もしくは無置換の炭素数１〜６のアルキル基またはアリール基を表す。なお、２５℃〜４０℃の範囲の温度で、アリールスルフィン酸または炭素数１〜６のアルキル基が付加されたスルフィン酸の金属塩、塩基および溶媒が用いられる。また、４.０〜８.０の範囲のｐＨでアリールスルフィン酸の金属塩を加えることで改良がなされる。）
（ii） 式（VI）の化合物を、塩素化剤を用いて、塩基および溶媒存在下で、１５℃〜４０℃の範囲の温度で塩素化して、式（VII）の化合物を製造する段階と、
【化４】
（ここで、Ｒ８は、置換もしくは無置換の炭素数１〜６のアルキル基またはアリール基を表し、他の符号は全て上記と同様である。）
（iii） 式（VII）の化合物を、塩基を用いて、溶媒中で、−６０℃〜＋５０℃の範囲の温度で環化することで、式（I）のクロロメチルセフェム誘導体を製造する段階と、
を有する。
【請求項２】
段階（i）で用いられるアリールスルフィン酸の金属塩は、ｐ−トルエンスルフィン酸銅（II）、ベンゼンスルフィン酸銅（II）、トルエンスルフィン酸ナトリウム、ｐ−トルエンスルフィン酸銀（II）、ベンゼンスルフィン酸銀（II）から選ばれる、請求項１記載の方法。
【請求項３】
段階（i）で用いられる溶媒は、水の存在下または非存在下で、アセトン、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、ならびにメタノール、エタノール、およびイソプロパノールのようなアルコール類から選ばれる、請求項１記載の方法。
【請求項４】
段階（i）における、アリールスルフィン酸または炭素数１〜６のアルキル基が付加されたスルフィン酸の金属塩の添加は、好ましくは、ｐＨ５〜７の範囲で行われる、請求項１記載の方法。
【請求項５】
段階（i）で用いられる塩基は、アンモニア、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンから選ばれる、請求項１記載の方法。
【請求項５】
段階（ii）で用いられる塩素化剤は、溶媒の存在下または非存在下で、塩素ガス、ＨＯＣｌ、Ｃｌ２Ｏ、ＣＨ３ＯＣｌから選ばれる、請求項１記載の方法。
【請求項６】
塩素化剤は、ジオキサン、四塩化炭素、酢酸エチル、アセトニトリル、ジグリム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、酢酸ブチル、ジフェニルエーテル、トルエン、またはこれらの混合物から選ばれる、請求項５記載の方法。
【請求項７】
段階（ii）で用いられる溶媒は、ジオキサン、四塩化炭素、酢酸エチル、アセトニトリル、ジグリム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、酢酸ブチル、ジフェニルエーテル、トルエン、またはこれらの混合物から選ばれる、請求項１記載の方法。
【請求項８】
段階（iii）での環化は、アンモニア、ならびに炭酸アンモニウム、酢酸アンモニウムのようなアンモニウム塩、ならびにＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、メチルアミン、トリエチルアミンのような有機アミンから選ばれる塩基を用いて行われる、請求項１記載の方法。
【請求項９】
段階（iii）で用いられる溶媒は、１−メチルピロリドン−２−オン（ＮＭＰ）、ＤＭＦ、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルアセトアミド、酢酸エチル、ジオキサン、ＴＨＦ、二塩化メチレンから選ばれる、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
式（II）の化合物の調製に有用である、請求項１記載の式（I）の化合物。
【化５】
（ここで、Ｒ４は、カルボン酸イオンまたはＣＯＯＲｄを表す。なお、Ｒｄは、水素原子、エステル、または塩形成可能な対イオンを表す。Ｒ６は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＲａＲｂＣＯＯＲｃを表す。なお、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立に水素原子又はメチル基を示し、Ｒｃは、水素原子または炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ５は、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、または、
【化６】
を表す。）
【請求項１】
式（I）のクロロメチルセフェム誘導体の改良された製造方法であって、
【化１】
（ここで、Ｒ１は、カルボキシ保護基、すなわち、簡単に脱保護できる置換メチル基、例えば、ｔ−ブチル基、ジフェニルメチル基、４−メトキシベンジル基、２−メトキシベンジル基、２−クロロベンジル、またはベンジル基を表す。Ｒ２は、水素、炭素１〜４のアルキル基、置換もしくは無置換のフェニル基、または置換もしくは無置換のフェノキシ基を表す。）
前記方法は、
（i） 式（V）の化合物を式（VI）の化合物へ転化する段階と、
【化２】
【化３】
（ここで、Ｒ８は、置換もしくは無置換の炭素数１〜６のアルキル基またはアリール基を表す。なお、２５℃〜４０℃の範囲の温度で、アリールスルフィン酸または炭素数１〜６のアルキル基が付加されたスルフィン酸の金属塩、塩基および溶媒が用いられる。また、４.０〜８.０の範囲のｐＨでアリールスルフィン酸の金属塩を加えることで改良がなされる。）
（ii） 式（VI）の化合物を、塩素化剤を用いて、塩基および溶媒存在下で、１５℃〜４０℃の範囲の温度で塩素化して、式（VII）の化合物を製造する段階と、
【化４】
（ここで、Ｒ８は、置換もしくは無置換の炭素数１〜６のアルキル基またはアリール基を表し、他の符号は全て上記と同様である。）
（iii） 式（VII）の化合物を、塩基を用いて、溶媒中で、−６０℃〜＋５０℃の範囲の温度で環化することで、式（I）のクロロメチルセフェム誘導体を製造する段階と、
を有する。
【請求項２】
段階（i）で用いられるアリールスルフィン酸の金属塩は、ｐ−トルエンスルフィン酸銅（II）、ベンゼンスルフィン酸銅（II）、トルエンスルフィン酸ナトリウム、ｐ−トルエンスルフィン酸銀（II）、ベンゼンスルフィン酸銀（II）から選ばれる、請求項１記載の方法。
【請求項３】
段階（i）で用いられる溶媒は、水の存在下または非存在下で、アセトン、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、ならびにメタノール、エタノール、およびイソプロパノールのようなアルコール類から選ばれる、請求項１記載の方法。
【請求項４】
段階（i）における、アリールスルフィン酸または炭素数１〜６のアルキル基が付加されたスルフィン酸の金属塩の添加は、好ましくは、ｐＨ５〜７の範囲で行われる、請求項１記載の方法。
【請求項５】
段階（i）で用いられる塩基は、アンモニア、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンから選ばれる、請求項１記載の方法。
【請求項５】
段階（ii）で用いられる塩素化剤は、溶媒の存在下または非存在下で、塩素ガス、ＨＯＣｌ、Ｃｌ２Ｏ、ＣＨ３ＯＣｌから選ばれる、請求項１記載の方法。
【請求項６】
塩素化剤は、ジオキサン、四塩化炭素、酢酸エチル、アセトニトリル、ジグリム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、酢酸ブチル、ジフェニルエーテル、トルエン、またはこれらの混合物から選ばれる、請求項５記載の方法。
【請求項７】
段階（ii）で用いられる溶媒は、ジオキサン、四塩化炭素、酢酸エチル、アセトニトリル、ジグリム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、酢酸ブチル、ジフェニルエーテル、トルエン、またはこれらの混合物から選ばれる、請求項１記載の方法。
【請求項８】
段階（iii）での環化は、アンモニア、ならびに炭酸アンモニウム、酢酸アンモニウムのようなアンモニウム塩、ならびにＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、メチルアミン、トリエチルアミンのような有機アミンから選ばれる塩基を用いて行われる、請求項１記載の方法。
【請求項９】
段階（iii）で用いられる溶媒は、１−メチルピロリドン−２−オン（ＮＭＰ）、ＤＭＦ、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルアセトアミド、酢酸エチル、ジオキサン、ＴＨＦ、二塩化メチレンから選ばれる、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
式（II）の化合物の調製に有用である、請求項１記載の式（I）の化合物。
【化５】
（ここで、Ｒ４は、カルボン酸イオンまたはＣＯＯＲｄを表す。なお、Ｒｄは、水素原子、エステル、または塩形成可能な対イオンを表す。Ｒ６は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＲａＲｂＣＯＯＲｃを表す。なお、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立に水素原子又はメチル基を示し、Ｒｃは、水素原子または炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ５は、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、または、
【化６】
を表す。）
【公表番号】特表２００６−５０７２８９（Ｐ２００６−５０７２８９Ａ）
【公表日】平成１８年３月２日（２００６．３．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５４７９０２（Ｐ２００４−５４７９０２）
【出願日】平成１５年１０月２３日（２００３．１０．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００３／００４７２１
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３９８１３
【国際公開日】平成１６年５月１３日（２００４．５．１３）
【出願人】（５０４３８０９４３）オーキッド ケミカルズ アンド ファーマシューティカルズ リミテッド (6)
【氏名又は名称原語表記】ＯＲＣＨＩＤ ＣＨＥＭＩＣＡＬＳ ＆ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＬＩＭＩＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年３月２日（２００６．３．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１０月２３日（２００３．１０．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００３／００４７２１
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３９８１３
【国際公開日】平成１６年５月１３日（２００４．５．１３）
【出願人】（５０４３８０９４３）オーキッド ケミカルズ アンド ファーマシューティカルズ リミテッド (6)
【氏名又は名称原語表記】ＯＲＣＨＩＤ ＣＨＥＭＩＣＡＬＳ ＆ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＬＩＭＩＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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