改良された光増感剤処方物およびそれらの用途
【課題】高増殖性組織における選択的な光増感剤の蓄積の改良された速度、疾患に冒された組織における光増感剤の治療上有効な量を達成するための短縮された時間、並びにＰＤＴの副作用例えば治療部位の不快さ並びに皮膚および眼の光過敏症の発生および強さの低下をもたらす光力学治療に有用な低濃度光増感剤処方物の提供。
【解決手段】疎水性光増感剤および該疎水性光増感剤を可溶化するアルコール性賦形剤混合物からなる処方物であって、ここで該光増感剤は周知のＰＤＩ光増感剤組成物または薬剤より実質的に少ない量で存在し、そして光力学治療療法に関する性質が向上している高増殖性組織疾患の光力学治療に有用な低濃度光増感剤処方物。
【解決手段】疎水性光増感剤および該疎水性光増感剤を可溶化するアルコール性賦形剤混合物からなる処方物であって、ここで該光増感剤は周知のＰＤＩ光増感剤組成物または薬剤より実質的に少ない量で存在し、そして光力学治療療法に関する性質が向上している高増殖性組織疾患の光力学治療に有用な低濃度光増感剤処方物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光力学治療の領域に関し、特に改良された光力学治療のための処方物に関する。
【背景技術】
【０００２】
光力学治療（ＰＤＴ）は、高増殖性細胞を特徴とする種々の疾患例えばガンおよび或る皮膚の症状例えば乾癬に関する次第に一般的になっている療法のオプションになってきている。高増殖性の上皮性疾患（表皮性疾患および粘膜病）は、主な健康上の問題であり、そして彼または彼女の生涯の間に少なくとも一回ほとんどすべてのヒトに影響している。高増殖性の上皮性疾患の他の例は、皮膚腫瘍（基底細胞ガン、扁平上皮ガン、メラノーマ）、バレットの（Ｂａｔｔｅｔ’ｓ）食道、ウイルスによる疾患（いぼ、単純ヘルペス、尖形コンジローマ）、女性の性器系（子宮頚、膣、外陰）および粘膜組織の悪性前期および悪性の疾患を含む。
【０００３】
ＰＤＴは、高増殖性の細胞および組織に酸化損傷を誘発する特定の波長で光照射と組み合わされて光増感剤（ＰＳ）を使用する。高増殖性の組織が選択的にＰＳを保持しそして次に誘発された細胞の損傷がＰＳの蓄積の領域に局在することが考えられる。多数のタイプの光増感剤が評価されてきており、そしてＰＤＴに少なくとも部分的に有効であることが示されている。周知のＰＤＴ光増感剤は、ソラレン、ポルフィリン、クロリン、バクテリオクロリン、フェオホルバイド、バクテリオフェオホルバイドおよびフタロシアニン、並びにプロトポルフィリンＩＸへの前駆物例えば５−アミノレビュリン酸（ＡＬＡ）を含む。
【０００４】
多くの部分で、ＰＤＴ療法の有効性は、光増感剤（ＰＳ）の光化学的、光生物学的および薬物動態的／光治療的性質に依存する。その結果、ＰＳの処方は、成功する高増殖性疾患の光力学治療における決定的なファクターである。治療的に有用であるためには、ＰＳ処方は、正確かつ好都合な投与を助けつつ、高増殖性の目的細胞により容易かつ選択的に内部伝達できる形でＰＳを投与すべきである。周知の光力学薬剤は、体重１ｋｇに対してミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）で投与されるが、ミリグラム以下のＰＳの投与は、特定の脈管に提案されてきておりそして創傷の治癒を促進する。しかし、上皮性の組織の治療では、同様な低投与量の処方は、特にＰＳが全身的に投与される療法では、ＰＤＴの有効性を低下させるだろう。本明細書で使用されるとき、「低濃度処方物」は、周知のＰＤＴ処方物および薬剤に比べて、実質的に低下したＰＳ濃度を有する処方物として規定される。同様に、「低濃度治療」は、低濃度の処方物で光増感剤を投与するすべてのＰＤＴ療法をいう。
【０００５】
Ｔｅｍｏｐｏｒｆｉｎとしても知られそして商品名Ｆｏｓｃａｍ（商標）により知られているｍ−テトラ（ヒドロキシフェニル）クロリン（「ｍ−ＴＨＰＣ」）は、ガン特に進行した頭部および頚部の扁平上皮ガンのＰＤＴに有効であることが示されている光増感剤である。ｍ−ＴＨＰＣに関する推奨される投与量は、体重１ｋｇあたり０．１５ｍｇであり、そして静脈内注射による投与のために４ｍｇ／ｍＬ溶液で提供される。
【０００６】
光力学治療用の他の通常使用されているポルフィリンのいくつかは、ヘマトポルフィリンＩＸ（ＨｐｌＸ）、ヘマトポルフィリン誘導体（ＨｐＤ）、および種々のＨｐＤ製剤例えばＰｈｏｔｏｆｒｉｎ（商標）（ポルフィマーナトリウム、Ａｘｃａｎ Ｐｈａｒｍａ ＰＤＴ Ｉｎｃ．）である。食道ガンおよび気管支非小細胞性ガンの療法では、Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ（商標）は、体重１ｋｇあたり２ｍｇの推奨される投与量を有するが、それは２．５ｍｇ／ｍＬの溶液で無水Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ（商標）を再構成した後、注射により投与される。他のヘマトポルフィリン誘導体であるＰｈｏｔｏｇｅｍ（商標）は、体重１ｋｇあたり１−２ｍｇの推奨投与量を有し、それは５ｍｇ／ｍＬの原液から注射により投与される。
【０００７】
しかし、周知の光力学治療は、高増殖性細胞によるＰＳの比較的非選択的な吸収および維持から影響をうけ、それはＰＤＴ照射サイクル中の正常な組織の破壊を生ずる。その上、高濃度のＰＳ処方物は、副作用例えば全身性の治療後の皮膚および眼の光過敏性、並びに治療部位の刺激および痛みの発生、強さおよび持続時間を増大させる。
【０００８】
ＰＳによる治療後の皮膚および眼の全身性光敏感性は、従来の光力学治療の文献にひろく記載された副作用であり、そして光増感剤の全身投与を要するＰＤＴ法において特に普通に生ずる。これらの治療後、もし患者が可視の光に曝されるならば、患者は、広く広がりそして激しい紅斑（皮膚の赤み）のリスクを生ずる全身性の皮膚の光過敏性を経験する。光増感剤が局所的に適用される治療の処方では、治療する域は、６週間以上光過敏性のままであろう。全身性または局所的な光過敏性のすべての期間中、患者は、光増感剤を皮膚および血流から取り除くために日光および明るい室内の光を避けねばならない。患者は、また、戸外にいるとき保護衣類およびサングラスを用いなければならない。
【０００９】
従来のＰＤＴ療法にともなう他の副作用は、注射部位の刺激および痛みである。患者が、光力学薬剤の投与中ＰＳ注射の部位で灼熱または他の不愉快な感覚を経験することはきわめて普通のことである。ＰＳ投与の部位での他の周知の治療後の合併症は、静脈炎、リンパ管炎および化学熱傷を含む。ＰＤＴは、化学療法および或る照射療法を含む他のガンの療法より遙かに外傷性ではないが、ＰＤＴに特異的な副作用の発生および／または強さを低下させるための好都合なしかもコストのかからない方法が求められている。
【００１０】
特許文献１および２は、腫瘍に壊死（組織の死亡）を誘発するために光照射（６５２−６５３ｎｍ）と組み合わされたｍ−ＴＨＰＣを含む選択されたジヒドロポルフィリンおよびテトラヒドロポルフィリンの使用を開示している。特に、これらの文献は、ｍ−ＴＨＰＣが０．２５５ｍｇ／ｋｇで投与された場合に比べて０．５ｍｇ／ｋｇで投与されたときに生ずる腫瘍の壊死の深さを記載している。詳細には、これらの文献は、ｍ−ＴＨＰＣが多い投与量で投与されたとき、腫瘍の深さが４３％増大することを教示している（それぞれ、５．４１±０．３９ｍｍおよび３．７９±０．２８ｍｍ）。
【００１１】
特許文献３は、血管の再狭窄および内膜過形成の治療に限定される「低投与量ＰＤＴ」法を記載している。この文献は、元来用いられていたのよりも実質的に低いレベルの強度での光力学療法の合計として「低投与量ＰＤＴ」を規定し、そして３つの変数すなわち光増感剤の濃度、光投与量および照射時間からなる方法を教示している。その上、この文献は、１つの変数の増加が他のものを減少させることを教示している。そして、この文献は、照射量または他のパラメーターにおける変化に包含されない、それらとは無関係な光増感剤の投与量の作用を教示していない。さらに、この文献は、ＰＤＴにより他の高増殖性の組織または細胞のタイプを治療する場合における光増感剤の濃度の重要性を教示していない。
【００１２】
特許文献４は、６７０−７８０ｎｍの波長で光感作である制限された群のヒドロモノベンゾポルフィリンすなわち「グリーンポルフィリン」を開示している。この光の波長は、ＰＤＴにおけるグリーンポルフィリンの少ない投与量の使用を可能にすると思われる身体の組織へより深く浸透するものと考えられる。その上、この文献は、記載されたグリーンポルフィリン化合物について０．１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇに及ぶ投与量を開示しているが、このクラスまたは他のクラスの光増感剤に関する光増感剤の濃度の効果を記載していない。
【００１３】
【特許文献１】米国特許４９９２２５７
【特許文献２】米国特許５１６２５１９
【特許文献３】米国特許６６０９０１４
【特許文献４】米国特許５３９９５８３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
上記の従来技術は、細胞毒性に対する減少した光増感剤の濃度の影響を教示しておらずまたは予想もしていない。その上、より有効でありそして周知のＰＤＴ法および処方より低い激しい副作用を有するＰＳ処方物が求められている。本発明は、これらの要求を満たすものである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
身体における高増殖性の組織および正常な組織からの分化における光増感剤のより早い濃度をもたらす光増感剤処方物を提供するのが本発明の目的である。
光増感剤の投与と照射との間の間隔（医薬−光の間隔または「ＤＬＩ」）を短縮する光増感剤処方物および光力学治療法を提供するのが本発明の他の目的である。
【００１６】
周知のＰＳ組成物よりも患者に外傷をより減らして投与できる光増感剤処方物を提供するのが本発明のさらに他の目的である。
周知の光増感剤組成物および方法よりも低下した激しい副作用を生ずる光増感剤処方物を提供するのが本発明の別の目的である。
【００１７】
手短にいえば、本発明は、疎水性光増感剤（ＰＳ）に関する低濃度処方物および光力学治療（「ＰＤＴ」）に関する改良された方法を開示している。開示された低濃度処方物を使用するＰＤＴ治療が、より正確な、より有効なそしてより好都合な投与法を提供することが分かった。本発明の処方物が、（１）疾患に冒された組織に蓄積する治療的に有効なレベルの光増感剤に要する時間を短縮し、そして（２）疾患に冒された組織対健康な組織における光増感剤の十分な比を達成する時間を短縮して有利な作用を達成することをさらに見いだした。その結果、本発明の処方物は、ＰＳ付与／投与と照射との間の時間の間隔（医薬−光の間隔または「ＤＬＩ」）を短縮し、そして「同日」ＰＤＴ治療オプションを提供できる。本発明の処方物は、光増感剤が少なくとも１つの予め選択された投与で投与されるＰＤＴ治療処方（ＰＤＴのための低濃度治療を含む）に使用できる。特に、ｍ−テトラ−ヒドロキシ−フェニルクロリン（ｍ−ＴＨＰＣ）が光増感剤であるとき、体積比３：２の精製プロピレングリコールとエタノールとの混合物中の０．８ｍｇ／ｍＬから０．０４ｍｇ／ｍＬの濃度が、疾患にかかった組織に蓄積し、そして「１日」または一晩の投与および活性化治療方法が可能であるほど十分に早く疾患に冒された組織と正常な組織との間に区別を生ずる。
本発明の上記および他の目的、特徴および利点は、以下の既述から明らかになるだろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明は、周知の光増感剤の濃度の処方物を使用するＰＤＴよりも光増感剤の低濃度処方物を使用する光力学治療（「ＰＤＴ」）が有効であり、そして標準的なプラクティスよりも有用性が増大するという驚くべき発見の結果である。その結果、本発明は、従来の光力学治療および標準的なＰＤＴ治療よりも顕著な利点をもたらす。本発明の利点は、高増殖性組織における選択的な光増感剤の蓄積の改良された速度、疾患に冒された組織における光増感剤の治療上有効な量を達成するための短縮された時間、並びにＰＤＴの副作用例えば治療部位の不快さ並びに皮膚および眼の光過敏症の発生および強さの低下を含む。本発明は、ＰＤＴの治療の有効性を犠牲にすることなく、光増感剤の投与と刺激との間の時間の間隔（「医薬−光の間隔」またはＤＬＩ）を顕著に短縮する。これらの結果は、非常に驚くべきことでありそして当業者が現在理解していることに反するものである。
【００１９】
本発明によれば、光増感剤に関する低濃度処方物（以下、「低濃度処方物」とする）は、光力学治療に使用されるために提供される。低濃度処方物は、同じまたは同様なガンを治療するのに使用される従来技術の光増感剤組成物および薬剤より賦形剤の体積あたり実質的に少ない光増感剤を含む。好ましい態様では、低濃度処方物は、ＰＤＴで現在使用されているかまたは研究されている周知の光増感剤組成物に存在する光増感剤の１／５０−１／３に等しい量で光増感剤を含む。
【００２０】
好ましくは、本発明の低濃度処方物は、静脈内注射に好適であり、そして少なくとも１つの賦形剤を含む。賦形剤の例は、アルコール／プロピレングリコール混合物、アルコール（例えばエタノール）、水／アルコール混合物、および所定の疎水性光増感剤と相溶性で患者に無毒である他の溶媒を含む。特定の賦形剤混合物は、同様に疎水性の光増感剤の群のための低濃度処方物の利点を最適にすることが見いだされる。個々の疎水性の光増感剤のための好適な賦形剤は、一般に当業者に周知である。
【００２１】
低濃度処方物の特定の例は、光増感剤ｍ−テトラ（ヒドロキシフェニル）クロリン（「ｍ−ＴＨＰＣ」）についてもたらされる。処方物は、処方物１ｍＬあたり約０．８ｍｇのｍ−ＴＨＰＣを含み、それは４ｍｇ／ｍＬの濃度を有する周知のｍ−ＴＨＰＣ組成物の濃度の１／５である。好ましい賦形剤は、特にｖ／ｖ比で３：２のプロピレングリコールおよびエタノール混合物である。
【００２２】
本発明の低濃度処方物の使用は、投与の方法にかかわらず、周知かつ標準のＰＤＴ法の同様な利点を与える。そして、本発明の低濃度処方物は、他の方法例えば局所の注射および局所の付与により投与できる。局所の注射および／または局所の付与では、賦形剤の例は、アルコール／プロピレングリコール混合物、アルコール、水／アルコール混合物の単独、またはこれらとＰＳ溶解度および／または皮膚とのＰＳの接触または浸透の増大、維持またはコントロールに有用であると当業者が周知している他の溶媒／添加物との組み合わせを含む。
【００２３】
高濃度光増感剤処方物の全身投与が、患者に広範囲の副作用をもたらすことについて、多くの文献がある。そのため、ＰＳの全身投与を含むＰＤＴ法では、本発明の低濃度処方物の利点は、明らかである。
【００２４】
低濃度処方物は、ＰＤＴ療法の最も普通の副作用を低下させるかまたは排除する。例えば、本発明の低濃度処方物を投与された患者は、周知の光増感剤処方物の注射中に生ずる灼熱または他の痛みの感覚を経験することがない。その上、高濃度の処方物に通常ともなう注射後の合併症すなわち静脈炎、リンパ管炎および化学熱傷は、本発明の低濃度処方物の注射後観察されなかった。
【００２５】
或る場合には、ＰＤＴ療法において周知の光力学治療の推奨された濃度より実質的に低い濃度で光増感剤を投与することが望ましい。以後、これは「低濃度治療」とされる。これらの低濃度治療では、本発明の低濃度処方物は、周知の光増感剤処方物の代わりに使用されて光増感剤の少なくとも予め選択された投与量（体重１ｋｇあたりｍｇ）を投与する。予め選択された投与量は、従来の光増感剤組成物を使用する標準のＰＤＴで投与される推奨される投与量に等しいかまたはそれより少ない。ＰＤＴに関する本発明の低濃度治療の利点は、医薬−光の間隔の短縮、皮膚の光過敏の持続時間および強さの低下並びに光増感剤の非常に少ない投与量のさらに好都合な投与を含む。
【００２６】
本発明の低濃度処方物および低濃度治療法の顕著な利点は、光増感剤に必要な時間がより短く、選択的に高増殖性の組織に蓄積して疾患に冒された組織の顕著な局在化した壊死に影響し、一方正常な組織とは触れることがない。従って、本発明の処方物および方法により付与されるとき、光増感剤は、周知の光増感剤組成物を使用するＰＤＴ療法より迅速にしかも大きな程度で疾患に冒された組織に蓄積する。そして、本発明の低濃度処方物および低濃度治療は、注射と照射との間に要する時間を短縮し、従ってＰＤＴ法全体を短縮する。そして、本発明は、周知の光増感剤組成物を使用する従来のＰＤＴより好都合かつ快適な「同日」ＰＤＴ療法オプションを患者に本質的に提供できる。
【００２７】
本発明の低濃度処方物および低濃度治療は、従来の高濃度ＰＤＴ療法および周知の光増感剤処方物よりもユニークかつ驚くべき治療後の利点を提供する。本発明の低濃度治療に従って本発明の低濃度処方物を使用することは、ＰＤＴ治療後、より急速に正常の組織中の安全なレベルに光増感剤を低下させる。元来、健康な組織特に皮膚における光増感剤の治療後の保持は、従来のＰＤＴおよび周知の光増感剤組成物の主な副作用である。光増感剤が投与された後、光増感剤が実質的な時間組織例えば皮膚に残るため、患者が日光、室内の光または活性化波長を含むすべての他の光源に曝されることは、広く広がりしかも激しい紅斑を起こす。患者は、光増感剤を皮膚中で安全なレベルに低下させるために、標準のＰＤＴ投与後数週間以上日光および明るい室内の光を避けなければならない。患者は、また、全身性の皮膚過敏症のこの期間中戸外で時間を過ごすとき、保護的衣類およびサングラスを用いねばならない。ＰＤＴ療法でＰＤＴを使用することは、この副作用の持続時間および強さを劇的に低下させる。
【００２８】
低濃度治療として上記で定義された本発明による光力学治療の改良された方法は、以下の段階からなる。
１）上記のように低濃度処方物を投与することにより光増感剤の予め選択された投与量（体重１ｋｇあたりｍｇ）を治療域に投与する段階。
２）光増感剤が選択的にターゲット高増殖性組織に蓄積するのに十分な時間経過させる段階。
【００２９】
３）治療域を吸収されそして光増感剤を活性化する波長を有する照射により照射して光増感剤付近の高増殖性組織を破壊する励起状態の一重項酸素および酸素を形成する段階。
本発明の１つの態様における医薬−光の間隔（ＤＬＩ）は、光増感剤の投与後５−４８時間に及ぶ。正確なＤＬＩは、光増感剤と特定の治療との間を変化し、それは当業者に一般に周知である。本発明の方法の他の好ましい態様では、１−２４時間のＤＬＩが最適である。
【００３０】
他の好ましい態様では、低濃度治療は、周知の光増感剤組成物の濃度より６７−９８％少ない濃度での光増感剤の投与を含むだろう。上記のように、医薬−光の間隔は、好ましくは、１−２４時間であり、「同日」または１晩の治療を可能にする。
本発明は、以下の実施例によりさらに説明されるが、それにより本発明を制限するものではない。
【実施例１】
【００３１】
（標準ｍ−ＴＨＰＣ処方物（「ｍ−ＴＨＰＣ」）とｍ−ＴＨＰＣの低濃度処方物（「ｍ−ＴＨＰＣ−ｄｌ」）との投与後の患者におけるｍ−ＴＨＰＣの組織の蓄積の比較）
【００３２】
この実験では、２つの処方物は研究かつ比較されて投与後患者の組織中のｍ−ＴＨＰＣ吸収を示した。標準処方物（「ｍ−ＴＨＰＣ」）は、標準濃度の光力学治療のためのｍ−ＴＨＰＣを含み、それは４ｍｇ／ｍＬであった。第二の処方物（「ｍ−ＴＨＰＣ−ｄｌ」）は、０．８ｍｇ／ｍＬのｍ−ＴＨＰＣを含む低濃度処方物である。それぞれの処方物は、賦形剤として精製プロピレングリコールおよび精製エタノール（３：２、ｖ／ｖ）の混合物により製造された。それぞれの患者は、体重１ｋｇあたり０．０５ｍｇのｍ−ＴＨＰＣを受けた。
【００３３】
２つの異なる処方物の投与後、患者中の蛍光蓄積がモニターされ、そしてｍ−ＴＨＰＣ処方物とｍ−ＴＨＰＣ−ｄｌ処方物との間の薬物動力学の相違を見いだした。驚くべきことに、腫瘍および病巣周囲の皮膚における蛍光蓄積は、静脈注射の第一日目で標準（４ｍｇ／ｍＬ）ｍ−ＴＨＰＣ処方物により治療された患者では遅かった。得られた結果を以下に示す。
【００３４】
（ｍ−ＴＨＰＣ（４ｍｇ／ｍＬ）処方物の注射後の蛍光検出）
測定点 時間点（測定された蛍光／テストされた患者）
１５分 １時間 ３時間 １日 ２日
腫瘍 ０／１１ ０／１１ ４／１１ すべて すべて
病巣周囲の皮膚 ０／１１ ０／１１ ２／１１ １０／１１ すべて
無傷の皮膚 ０／１１ ０／１１ ２／１１ ８／１１ ９／１１
【００３５】
（ｍ−ＴＨＰＣ−ｄｌ（０．８ｍｇ／ｍＬ）処方物の注射後の蛍光検出）
測定点 時間点（測定された蛍光／テストされた患者）
１５分 １時間 ３時間 １日 ２日
腫瘍 ０／１６ ５／１６ １２／１６ すべて すべて
病巣周囲の皮膚 ０／１６ ２／１６ １１／１６ すべて すべて
無傷の皮膚 ０／１６ ０／１６ １０／１６ すべて すべて
【００３６】
上記の表で示されるように、ｍ−ＴＨＰＣは、標準（４ｍｇ／ｍＬ）のｍ−ＴＨＰＣ処方物よりも早くｍ−ＴＨＰＣ−ｄｌ処方物（「低濃度処方物」）を使用して腫瘍に蓄積された。詳細には、医薬の注射後１時間で、ｍ−ＴＨＰＣ蛍光は、標準（４ｍｇ／ｍＬ）処方物により処理されたすべの患者で検出されないが、ｍ−ＴＨＰＣ−ｄｌを注射された患者では、測定可能な蛍光は、患者の３０％を越えて腫瘍に観察された。注射後３時間で、強い蛍光が、標準（４ｍｇ／ｍＬ）のｍ−ＴＨＰＣ群における患者の約３０％に対して、ｍ−ＴＨＰＣ−ｄｌ患者の７５％の腫瘍において観察された。
【００３７】
注射後１日で、蛍光は、ｍ−ＴＨＰＣ−ｄｌ患者のすべての点で観察された。標準（４ｍｇ／ｍＬ）群では、病巣周囲の皮膚および無傷の皮膚が、注射２日後でさえも観察されなかった患者が存在した。２日から３週間の期間内で、標準（４ｍｇ／ｍＬ）ｍ−ＴＨＰＣ処方物と低濃度処方物「ｍ−ＴＨＰＣ」との間に、薬物動態における有意の相違は観察されなかった。
【実施例２】
【００３８】
（ｍ−ＴＨＰＣが可溶化製剤Ｌｉｐｏｆｕｎｄｉｎ（商標）を水性リピドにより希釈されたとき標準ｍ−ＴＨＰＣ処方物（「ｍ−ＴＨＰＣ」）および低濃度処方物の投与後患者におけるｍ−ＴＨＰＣの組織蓄積の比較）
【００３９】
この実施例では、２つの処方物は、検討されそして比較されて投与後の患者の組織中のＴＨＰＣ吸収を示した。光力学治療のためのｍ−ＴＨＰＣの標準濃度を含む標準処方物（「ｍ−ＴＨＰＣ」）は、４ｍｇ／ｍＬである。第二の処方物（「ｍ−ＴＨＰＣ−Ｌｉｐｏ」）は、０．０８ｍｇ／ｍＬのｍ−ＴＨＰＣ（５０倍の希釈）を含む低濃度処方物である。それは、可溶化製剤Ｌｉｐｏｆｕｎｄｉｎ（商標）ＭＣＴ（１０％、Ｂ．Ｂｒａｕｎ Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ ＡＧ、Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ、ドイツ）を含む水性リピドにより４ｍｇ／ｍＬの濃度を有する標準ｍ−ＴＨＰＣ溶液の希釈によって製造された。それぞれの患者は、体重１ｋｇあたり０．０５ｍｇのｍ−ＴＨＰＣを静脈注射された。
【００４０】
２つの異なる処方物の投与後、患者における蛍光の蓄積がモニターされ、そしてｍ−ＴＨＰＣとｍ−ＴＨＰＣ−Ｌｉｐｏ処方物との間の薬物動態における相違は、見いだされなかった。
【００４１】
（ｍ−ＴＨＰＣ（４ｍｇ／ｍＬ）処方物の注射後の蛍光の検出）
測定点 時間点（測定された蛍光／テストされた患者）
１５分 １時間 ３時間 １日 ２日
腫瘍 ０／１１ ０／１１ ４／１１ すべて すべて
病巣周囲の皮膚 ０／１１ ０／１１ ２／１１ １０／１１ すべて
無傷の皮膚 ０／１１ ０／１１ ２／１１ ８／１１ ９／１１
【００４２】
（ｍ−ＴＨＰＣ−Ｌｉｐｏ（０．０８ｍｇ／ｍＬ）処方物の注射後の蛍光検出）
測定点 時間点（測定された蛍光／テストされた患者）
１５分 １時間 ３時間 １日 ２日
腫瘍 ０／１０ ０／１０ ３／１０ すべて すべて
病巣周囲の皮膚 ０／１０ ０／１０ ２／１０ ９／１０ すべて
無傷の皮膚 ０／１０ ０／１０ １／１０ ９／１０ すべて
【００４３】
上記の表に示されているように、腫瘍に蓄積されたｍ−ＴＨＰＣは、医薬の４ｍｇ／ｍＬの濃度を有する標準ｍ−ＴＨＰＣ処方物に使用により、そして０．０８ｍｇ／ｍＬの医薬濃度を有する希釈した形ｍ−ＴＨＰＣ−Ｌｉｐｏの使用により同様に行われた。特に、医薬の注射の初めの２４時間以内（ｍ−ＴＨＰＣの実際的な使用のための最も重要な期間）の腫瘍中のｍ−ＴＨＰＣ蓄積のプロフィルは、使用される両方の処方物におけるｍ−ＴＨＰＣの非常に異なる濃度にかかわらず、両方の処方物について主要な相違を有しなかった。
【００４４】
これらの結果は、「ｍ−ＴＨＰＣ−ｄｌ」により実施例１で観察されたユニークさおよび予想されない結果に強力な証拠になる。実施例２の賦形剤は、一般に、実施例１に見いだされた特別な溶媒混合物より疎水性光増感剤の分子のための良好な「溶媒」であると理解されるために、特別な溶媒混合物による腫瘍組織内の蓄積におけるこのような明確な結果を有することは従って驚くべきことである。
【００４５】
他の実施例は、「標準濃度」の１／５から１／１０の範囲内の希釈された処方物が好ましい範囲の態様であることを示す。
実施例に関連して本発明の好ましい態様を既述したが、本発明は、精密な態様に制限されず、そして種々の変化および改変が、請求の範囲に規定された本発明の範囲または趣旨から離れることなく、当業者により実施できることを理解すべきである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光力学治療の領域に関し、特に改良された光力学治療のための処方物に関する。
【背景技術】
【０００２】
光力学治療（ＰＤＴ）は、高増殖性細胞を特徴とする種々の疾患例えばガンおよび或る皮膚の症状例えば乾癬に関する次第に一般的になっている療法のオプションになってきている。高増殖性の上皮性疾患（表皮性疾患および粘膜病）は、主な健康上の問題であり、そして彼または彼女の生涯の間に少なくとも一回ほとんどすべてのヒトに影響している。高増殖性の上皮性疾患の他の例は、皮膚腫瘍（基底細胞ガン、扁平上皮ガン、メラノーマ）、バレットの（Ｂａｔｔｅｔ’ｓ）食道、ウイルスによる疾患（いぼ、単純ヘルペス、尖形コンジローマ）、女性の性器系（子宮頚、膣、外陰）および粘膜組織の悪性前期および悪性の疾患を含む。
【０００３】
ＰＤＴは、高増殖性の細胞および組織に酸化損傷を誘発する特定の波長で光照射と組み合わされて光増感剤（ＰＳ）を使用する。高増殖性の組織が選択的にＰＳを保持しそして次に誘発された細胞の損傷がＰＳの蓄積の領域に局在することが考えられる。多数のタイプの光増感剤が評価されてきており、そしてＰＤＴに少なくとも部分的に有効であることが示されている。周知のＰＤＴ光増感剤は、ソラレン、ポルフィリン、クロリン、バクテリオクロリン、フェオホルバイド、バクテリオフェオホルバイドおよびフタロシアニン、並びにプロトポルフィリンＩＸへの前駆物例えば５−アミノレビュリン酸（ＡＬＡ）を含む。
【０００４】
多くの部分で、ＰＤＴ療法の有効性は、光増感剤（ＰＳ）の光化学的、光生物学的および薬物動態的／光治療的性質に依存する。その結果、ＰＳの処方は、成功する高増殖性疾患の光力学治療における決定的なファクターである。治療的に有用であるためには、ＰＳ処方は、正確かつ好都合な投与を助けつつ、高増殖性の目的細胞により容易かつ選択的に内部伝達できる形でＰＳを投与すべきである。周知の光力学薬剤は、体重１ｋｇに対してミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）で投与されるが、ミリグラム以下のＰＳの投与は、特定の脈管に提案されてきておりそして創傷の治癒を促進する。しかし、上皮性の組織の治療では、同様な低投与量の処方は、特にＰＳが全身的に投与される療法では、ＰＤＴの有効性を低下させるだろう。本明細書で使用されるとき、「低濃度処方物」は、周知のＰＤＴ処方物および薬剤に比べて、実質的に低下したＰＳ濃度を有する処方物として規定される。同様に、「低濃度治療」は、低濃度の処方物で光増感剤を投与するすべてのＰＤＴ療法をいう。
【０００５】
Ｔｅｍｏｐｏｒｆｉｎとしても知られそして商品名Ｆｏｓｃａｍ（商標）により知られているｍ−テトラ（ヒドロキシフェニル）クロリン（「ｍ−ＴＨＰＣ」）は、ガン特に進行した頭部および頚部の扁平上皮ガンのＰＤＴに有効であることが示されている光増感剤である。ｍ−ＴＨＰＣに関する推奨される投与量は、体重１ｋｇあたり０．１５ｍｇであり、そして静脈内注射による投与のために４ｍｇ／ｍＬ溶液で提供される。
【０００６】
光力学治療用の他の通常使用されているポルフィリンのいくつかは、ヘマトポルフィリンＩＸ（ＨｐｌＸ）、ヘマトポルフィリン誘導体（ＨｐＤ）、および種々のＨｐＤ製剤例えばＰｈｏｔｏｆｒｉｎ（商標）（ポルフィマーナトリウム、Ａｘｃａｎ Ｐｈａｒｍａ ＰＤＴ Ｉｎｃ．）である。食道ガンおよび気管支非小細胞性ガンの療法では、Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ（商標）は、体重１ｋｇあたり２ｍｇの推奨される投与量を有するが、それは２．５ｍｇ／ｍＬの溶液で無水Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ（商標）を再構成した後、注射により投与される。他のヘマトポルフィリン誘導体であるＰｈｏｔｏｇｅｍ（商標）は、体重１ｋｇあたり１−２ｍｇの推奨投与量を有し、それは５ｍｇ／ｍＬの原液から注射により投与される。
【０００７】
しかし、周知の光力学治療は、高増殖性細胞によるＰＳの比較的非選択的な吸収および維持から影響をうけ、それはＰＤＴ照射サイクル中の正常な組織の破壊を生ずる。その上、高濃度のＰＳ処方物は、副作用例えば全身性の治療後の皮膚および眼の光過敏性、並びに治療部位の刺激および痛みの発生、強さおよび持続時間を増大させる。
【０００８】
ＰＳによる治療後の皮膚および眼の全身性光敏感性は、従来の光力学治療の文献にひろく記載された副作用であり、そして光増感剤の全身投与を要するＰＤＴ法において特に普通に生ずる。これらの治療後、もし患者が可視の光に曝されるならば、患者は、広く広がりそして激しい紅斑（皮膚の赤み）のリスクを生ずる全身性の皮膚の光過敏性を経験する。光増感剤が局所的に適用される治療の処方では、治療する域は、６週間以上光過敏性のままであろう。全身性または局所的な光過敏性のすべての期間中、患者は、光増感剤を皮膚および血流から取り除くために日光および明るい室内の光を避けねばならない。患者は、また、戸外にいるとき保護衣類およびサングラスを用いなければならない。
【０００９】
従来のＰＤＴ療法にともなう他の副作用は、注射部位の刺激および痛みである。患者が、光力学薬剤の投与中ＰＳ注射の部位で灼熱または他の不愉快な感覚を経験することはきわめて普通のことである。ＰＳ投与の部位での他の周知の治療後の合併症は、静脈炎、リンパ管炎および化学熱傷を含む。ＰＤＴは、化学療法および或る照射療法を含む他のガンの療法より遙かに外傷性ではないが、ＰＤＴに特異的な副作用の発生および／または強さを低下させるための好都合なしかもコストのかからない方法が求められている。
【００１０】
特許文献１および２は、腫瘍に壊死（組織の死亡）を誘発するために光照射（６５２−６５３ｎｍ）と組み合わされたｍ−ＴＨＰＣを含む選択されたジヒドロポルフィリンおよびテトラヒドロポルフィリンの使用を開示している。特に、これらの文献は、ｍ−ＴＨＰＣが０．２５５ｍｇ／ｋｇで投与された場合に比べて０．５ｍｇ／ｋｇで投与されたときに生ずる腫瘍の壊死の深さを記載している。詳細には、これらの文献は、ｍ−ＴＨＰＣが多い投与量で投与されたとき、腫瘍の深さが４３％増大することを教示している（それぞれ、５．４１±０．３９ｍｍおよび３．７９±０．２８ｍｍ）。
【００１１】
特許文献３は、血管の再狭窄および内膜過形成の治療に限定される「低投与量ＰＤＴ」法を記載している。この文献は、元来用いられていたのよりも実質的に低いレベルの強度での光力学療法の合計として「低投与量ＰＤＴ」を規定し、そして３つの変数すなわち光増感剤の濃度、光投与量および照射時間からなる方法を教示している。その上、この文献は、１つの変数の増加が他のものを減少させることを教示している。そして、この文献は、照射量または他のパラメーターにおける変化に包含されない、それらとは無関係な光増感剤の投与量の作用を教示していない。さらに、この文献は、ＰＤＴにより他の高増殖性の組織または細胞のタイプを治療する場合における光増感剤の濃度の重要性を教示していない。
【００１２】
特許文献４は、６７０−７８０ｎｍの波長で光感作である制限された群のヒドロモノベンゾポルフィリンすなわち「グリーンポルフィリン」を開示している。この光の波長は、ＰＤＴにおけるグリーンポルフィリンの少ない投与量の使用を可能にすると思われる身体の組織へより深く浸透するものと考えられる。その上、この文献は、記載されたグリーンポルフィリン化合物について０．１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇに及ぶ投与量を開示しているが、このクラスまたは他のクラスの光増感剤に関する光増感剤の濃度の効果を記載していない。
【００１３】
【特許文献１】米国特許４９９２２５７
【特許文献２】米国特許５１６２５１９
【特許文献３】米国特許６６０９０１４
【特許文献４】米国特許５３９９５８３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
上記の従来技術は、細胞毒性に対する減少した光増感剤の濃度の影響を教示しておらずまたは予想もしていない。その上、より有効でありそして周知のＰＤＴ法および処方より低い激しい副作用を有するＰＳ処方物が求められている。本発明は、これらの要求を満たすものである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
身体における高増殖性の組織および正常な組織からの分化における光増感剤のより早い濃度をもたらす光増感剤処方物を提供するのが本発明の目的である。
光増感剤の投与と照射との間の間隔（医薬−光の間隔または「ＤＬＩ」）を短縮する光増感剤処方物および光力学治療法を提供するのが本発明の他の目的である。
【００１６】
周知のＰＳ組成物よりも患者に外傷をより減らして投与できる光増感剤処方物を提供するのが本発明のさらに他の目的である。
周知の光増感剤組成物および方法よりも低下した激しい副作用を生ずる光増感剤処方物を提供するのが本発明の別の目的である。
【００１７】
手短にいえば、本発明は、疎水性光増感剤（ＰＳ）に関する低濃度処方物および光力学治療（「ＰＤＴ」）に関する改良された方法を開示している。開示された低濃度処方物を使用するＰＤＴ治療が、より正確な、より有効なそしてより好都合な投与法を提供することが分かった。本発明の処方物が、（１）疾患に冒された組織に蓄積する治療的に有効なレベルの光増感剤に要する時間を短縮し、そして（２）疾患に冒された組織対健康な組織における光増感剤の十分な比を達成する時間を短縮して有利な作用を達成することをさらに見いだした。その結果、本発明の処方物は、ＰＳ付与／投与と照射との間の時間の間隔（医薬−光の間隔または「ＤＬＩ」）を短縮し、そして「同日」ＰＤＴ治療オプションを提供できる。本発明の処方物は、光増感剤が少なくとも１つの予め選択された投与で投与されるＰＤＴ治療処方（ＰＤＴのための低濃度治療を含む）に使用できる。特に、ｍ−テトラ−ヒドロキシ−フェニルクロリン（ｍ−ＴＨＰＣ）が光増感剤であるとき、体積比３：２の精製プロピレングリコールとエタノールとの混合物中の０．８ｍｇ／ｍＬから０．０４ｍｇ／ｍＬの濃度が、疾患にかかった組織に蓄積し、そして「１日」または一晩の投与および活性化治療方法が可能であるほど十分に早く疾患に冒された組織と正常な組織との間に区別を生ずる。
本発明の上記および他の目的、特徴および利点は、以下の既述から明らかになるだろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明は、周知の光増感剤の濃度の処方物を使用するＰＤＴよりも光増感剤の低濃度処方物を使用する光力学治療（「ＰＤＴ」）が有効であり、そして標準的なプラクティスよりも有用性が増大するという驚くべき発見の結果である。その結果、本発明は、従来の光力学治療および標準的なＰＤＴ治療よりも顕著な利点をもたらす。本発明の利点は、高増殖性組織における選択的な光増感剤の蓄積の改良された速度、疾患に冒された組織における光増感剤の治療上有効な量を達成するための短縮された時間、並びにＰＤＴの副作用例えば治療部位の不快さ並びに皮膚および眼の光過敏症の発生および強さの低下を含む。本発明は、ＰＤＴの治療の有効性を犠牲にすることなく、光増感剤の投与と刺激との間の時間の間隔（「医薬−光の間隔」またはＤＬＩ）を顕著に短縮する。これらの結果は、非常に驚くべきことでありそして当業者が現在理解していることに反するものである。
【００１９】
本発明によれば、光増感剤に関する低濃度処方物（以下、「低濃度処方物」とする）は、光力学治療に使用されるために提供される。低濃度処方物は、同じまたは同様なガンを治療するのに使用される従来技術の光増感剤組成物および薬剤より賦形剤の体積あたり実質的に少ない光増感剤を含む。好ましい態様では、低濃度処方物は、ＰＤＴで現在使用されているかまたは研究されている周知の光増感剤組成物に存在する光増感剤の１／５０−１／３に等しい量で光増感剤を含む。
【００２０】
好ましくは、本発明の低濃度処方物は、静脈内注射に好適であり、そして少なくとも１つの賦形剤を含む。賦形剤の例は、アルコール／プロピレングリコール混合物、アルコール（例えばエタノール）、水／アルコール混合物、および所定の疎水性光増感剤と相溶性で患者に無毒である他の溶媒を含む。特定の賦形剤混合物は、同様に疎水性の光増感剤の群のための低濃度処方物の利点を最適にすることが見いだされる。個々の疎水性の光増感剤のための好適な賦形剤は、一般に当業者に周知である。
【００２１】
低濃度処方物の特定の例は、光増感剤ｍ−テトラ（ヒドロキシフェニル）クロリン（「ｍ−ＴＨＰＣ」）についてもたらされる。処方物は、処方物１ｍＬあたり約０．８ｍｇのｍ−ＴＨＰＣを含み、それは４ｍｇ／ｍＬの濃度を有する周知のｍ−ＴＨＰＣ組成物の濃度の１／５である。好ましい賦形剤は、特にｖ／ｖ比で３：２のプロピレングリコールおよびエタノール混合物である。
【００２２】
本発明の低濃度処方物の使用は、投与の方法にかかわらず、周知かつ標準のＰＤＴ法の同様な利点を与える。そして、本発明の低濃度処方物は、他の方法例えば局所の注射および局所の付与により投与できる。局所の注射および／または局所の付与では、賦形剤の例は、アルコール／プロピレングリコール混合物、アルコール、水／アルコール混合物の単独、またはこれらとＰＳ溶解度および／または皮膚とのＰＳの接触または浸透の増大、維持またはコントロールに有用であると当業者が周知している他の溶媒／添加物との組み合わせを含む。
【００２３】
高濃度光増感剤処方物の全身投与が、患者に広範囲の副作用をもたらすことについて、多くの文献がある。そのため、ＰＳの全身投与を含むＰＤＴ法では、本発明の低濃度処方物の利点は、明らかである。
【００２４】
低濃度処方物は、ＰＤＴ療法の最も普通の副作用を低下させるかまたは排除する。例えば、本発明の低濃度処方物を投与された患者は、周知の光増感剤処方物の注射中に生ずる灼熱または他の痛みの感覚を経験することがない。その上、高濃度の処方物に通常ともなう注射後の合併症すなわち静脈炎、リンパ管炎および化学熱傷は、本発明の低濃度処方物の注射後観察されなかった。
【００２５】
或る場合には、ＰＤＴ療法において周知の光力学治療の推奨された濃度より実質的に低い濃度で光増感剤を投与することが望ましい。以後、これは「低濃度治療」とされる。これらの低濃度治療では、本発明の低濃度処方物は、周知の光増感剤処方物の代わりに使用されて光増感剤の少なくとも予め選択された投与量（体重１ｋｇあたりｍｇ）を投与する。予め選択された投与量は、従来の光増感剤組成物を使用する標準のＰＤＴで投与される推奨される投与量に等しいかまたはそれより少ない。ＰＤＴに関する本発明の低濃度治療の利点は、医薬−光の間隔の短縮、皮膚の光過敏の持続時間および強さの低下並びに光増感剤の非常に少ない投与量のさらに好都合な投与を含む。
【００２６】
本発明の低濃度処方物および低濃度治療法の顕著な利点は、光増感剤に必要な時間がより短く、選択的に高増殖性の組織に蓄積して疾患に冒された組織の顕著な局在化した壊死に影響し、一方正常な組織とは触れることがない。従って、本発明の処方物および方法により付与されるとき、光増感剤は、周知の光増感剤組成物を使用するＰＤＴ療法より迅速にしかも大きな程度で疾患に冒された組織に蓄積する。そして、本発明の低濃度処方物および低濃度治療は、注射と照射との間に要する時間を短縮し、従ってＰＤＴ法全体を短縮する。そして、本発明は、周知の光増感剤組成物を使用する従来のＰＤＴより好都合かつ快適な「同日」ＰＤＴ療法オプションを患者に本質的に提供できる。
【００２７】
本発明の低濃度処方物および低濃度治療は、従来の高濃度ＰＤＴ療法および周知の光増感剤処方物よりもユニークかつ驚くべき治療後の利点を提供する。本発明の低濃度治療に従って本発明の低濃度処方物を使用することは、ＰＤＴ治療後、より急速に正常の組織中の安全なレベルに光増感剤を低下させる。元来、健康な組織特に皮膚における光増感剤の治療後の保持は、従来のＰＤＴおよび周知の光増感剤組成物の主な副作用である。光増感剤が投与された後、光増感剤が実質的な時間組織例えば皮膚に残るため、患者が日光、室内の光または活性化波長を含むすべての他の光源に曝されることは、広く広がりしかも激しい紅斑を起こす。患者は、光増感剤を皮膚中で安全なレベルに低下させるために、標準のＰＤＴ投与後数週間以上日光および明るい室内の光を避けなければならない。患者は、また、全身性の皮膚過敏症のこの期間中戸外で時間を過ごすとき、保護的衣類およびサングラスを用いねばならない。ＰＤＴ療法でＰＤＴを使用することは、この副作用の持続時間および強さを劇的に低下させる。
【００２８】
低濃度治療として上記で定義された本発明による光力学治療の改良された方法は、以下の段階からなる。
１）上記のように低濃度処方物を投与することにより光増感剤の予め選択された投与量（体重１ｋｇあたりｍｇ）を治療域に投与する段階。
２）光増感剤が選択的にターゲット高増殖性組織に蓄積するのに十分な時間経過させる段階。
【００２９】
３）治療域を吸収されそして光増感剤を活性化する波長を有する照射により照射して光増感剤付近の高増殖性組織を破壊する励起状態の一重項酸素および酸素を形成する段階。
本発明の１つの態様における医薬−光の間隔（ＤＬＩ）は、光増感剤の投与後５−４８時間に及ぶ。正確なＤＬＩは、光増感剤と特定の治療との間を変化し、それは当業者に一般に周知である。本発明の方法の他の好ましい態様では、１−２４時間のＤＬＩが最適である。
【００３０】
他の好ましい態様では、低濃度治療は、周知の光増感剤組成物の濃度より６７−９８％少ない濃度での光増感剤の投与を含むだろう。上記のように、医薬−光の間隔は、好ましくは、１−２４時間であり、「同日」または１晩の治療を可能にする。
本発明は、以下の実施例によりさらに説明されるが、それにより本発明を制限するものではない。
【実施例１】
【００３１】
（標準ｍ−ＴＨＰＣ処方物（「ｍ−ＴＨＰＣ」）とｍ−ＴＨＰＣの低濃度処方物（「ｍ−ＴＨＰＣ−ｄｌ」）との投与後の患者におけるｍ−ＴＨＰＣの組織の蓄積の比較）
【００３２】
この実験では、２つの処方物は研究かつ比較されて投与後患者の組織中のｍ−ＴＨＰＣ吸収を示した。標準処方物（「ｍ−ＴＨＰＣ」）は、標準濃度の光力学治療のためのｍ−ＴＨＰＣを含み、それは４ｍｇ／ｍＬであった。第二の処方物（「ｍ−ＴＨＰＣ−ｄｌ」）は、０．８ｍｇ／ｍＬのｍ−ＴＨＰＣを含む低濃度処方物である。それぞれの処方物は、賦形剤として精製プロピレングリコールおよび精製エタノール（３：２、ｖ／ｖ）の混合物により製造された。それぞれの患者は、体重１ｋｇあたり０．０５ｍｇのｍ−ＴＨＰＣを受けた。
【００３３】
２つの異なる処方物の投与後、患者中の蛍光蓄積がモニターされ、そしてｍ−ＴＨＰＣ処方物とｍ−ＴＨＰＣ−ｄｌ処方物との間の薬物動力学の相違を見いだした。驚くべきことに、腫瘍および病巣周囲の皮膚における蛍光蓄積は、静脈注射の第一日目で標準（４ｍｇ／ｍＬ）ｍ−ＴＨＰＣ処方物により治療された患者では遅かった。得られた結果を以下に示す。
【００３４】
（ｍ−ＴＨＰＣ（４ｍｇ／ｍＬ）処方物の注射後の蛍光検出）
測定点 時間点（測定された蛍光／テストされた患者）
１５分 １時間 ３時間 １日 ２日
腫瘍 ０／１１ ０／１１ ４／１１ すべて すべて
病巣周囲の皮膚 ０／１１ ０／１１ ２／１１ １０／１１ すべて
無傷の皮膚 ０／１１ ０／１１ ２／１１ ８／１１ ９／１１
【００３５】
（ｍ−ＴＨＰＣ−ｄｌ（０．８ｍｇ／ｍＬ）処方物の注射後の蛍光検出）
測定点 時間点（測定された蛍光／テストされた患者）
１５分 １時間 ３時間 １日 ２日
腫瘍 ０／１６ ５／１６ １２／１６ すべて すべて
病巣周囲の皮膚 ０／１６ ２／１６ １１／１６ すべて すべて
無傷の皮膚 ０／１６ ０／１６ １０／１６ すべて すべて
【００３６】
上記の表で示されるように、ｍ−ＴＨＰＣは、標準（４ｍｇ／ｍＬ）のｍ−ＴＨＰＣ処方物よりも早くｍ−ＴＨＰＣ−ｄｌ処方物（「低濃度処方物」）を使用して腫瘍に蓄積された。詳細には、医薬の注射後１時間で、ｍ−ＴＨＰＣ蛍光は、標準（４ｍｇ／ｍＬ）処方物により処理されたすべの患者で検出されないが、ｍ−ＴＨＰＣ−ｄｌを注射された患者では、測定可能な蛍光は、患者の３０％を越えて腫瘍に観察された。注射後３時間で、強い蛍光が、標準（４ｍｇ／ｍＬ）のｍ−ＴＨＰＣ群における患者の約３０％に対して、ｍ−ＴＨＰＣ−ｄｌ患者の７５％の腫瘍において観察された。
【００３７】
注射後１日で、蛍光は、ｍ−ＴＨＰＣ−ｄｌ患者のすべての点で観察された。標準（４ｍｇ／ｍＬ）群では、病巣周囲の皮膚および無傷の皮膚が、注射２日後でさえも観察されなかった患者が存在した。２日から３週間の期間内で、標準（４ｍｇ／ｍＬ）ｍ−ＴＨＰＣ処方物と低濃度処方物「ｍ−ＴＨＰＣ」との間に、薬物動態における有意の相違は観察されなかった。
【実施例２】
【００３８】
（ｍ−ＴＨＰＣが可溶化製剤Ｌｉｐｏｆｕｎｄｉｎ（商標）を水性リピドにより希釈されたとき標準ｍ−ＴＨＰＣ処方物（「ｍ−ＴＨＰＣ」）および低濃度処方物の投与後患者におけるｍ−ＴＨＰＣの組織蓄積の比較）
【００３９】
この実施例では、２つの処方物は、検討されそして比較されて投与後の患者の組織中のＴＨＰＣ吸収を示した。光力学治療のためのｍ−ＴＨＰＣの標準濃度を含む標準処方物（「ｍ−ＴＨＰＣ」）は、４ｍｇ／ｍＬである。第二の処方物（「ｍ−ＴＨＰＣ−Ｌｉｐｏ」）は、０．０８ｍｇ／ｍＬのｍ−ＴＨＰＣ（５０倍の希釈）を含む低濃度処方物である。それは、可溶化製剤Ｌｉｐｏｆｕｎｄｉｎ（商標）ＭＣＴ（１０％、Ｂ．Ｂｒａｕｎ Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ ＡＧ、Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ、ドイツ）を含む水性リピドにより４ｍｇ／ｍＬの濃度を有する標準ｍ−ＴＨＰＣ溶液の希釈によって製造された。それぞれの患者は、体重１ｋｇあたり０．０５ｍｇのｍ−ＴＨＰＣを静脈注射された。
【００４０】
２つの異なる処方物の投与後、患者における蛍光の蓄積がモニターされ、そしてｍ−ＴＨＰＣとｍ−ＴＨＰＣ−Ｌｉｐｏ処方物との間の薬物動態における相違は、見いだされなかった。
【００４１】
（ｍ−ＴＨＰＣ（４ｍｇ／ｍＬ）処方物の注射後の蛍光の検出）
測定点 時間点（測定された蛍光／テストされた患者）
１５分 １時間 ３時間 １日 ２日
腫瘍 ０／１１ ０／１１ ４／１１ すべて すべて
病巣周囲の皮膚 ０／１１ ０／１１ ２／１１ １０／１１ すべて
無傷の皮膚 ０／１１ ０／１１ ２／１１ ８／１１ ９／１１
【００４２】
（ｍ−ＴＨＰＣ−Ｌｉｐｏ（０．０８ｍｇ／ｍＬ）処方物の注射後の蛍光検出）
測定点 時間点（測定された蛍光／テストされた患者）
１５分 １時間 ３時間 １日 ２日
腫瘍 ０／１０ ０／１０ ３／１０ すべて すべて
病巣周囲の皮膚 ０／１０ ０／１０ ２／１０ ９／１０ すべて
無傷の皮膚 ０／１０ ０／１０ １／１０ ９／１０ すべて
【００４３】
上記の表に示されているように、腫瘍に蓄積されたｍ−ＴＨＰＣは、医薬の４ｍｇ／ｍＬの濃度を有する標準ｍ−ＴＨＰＣ処方物に使用により、そして０．０８ｍｇ／ｍＬの医薬濃度を有する希釈した形ｍ−ＴＨＰＣ−Ｌｉｐｏの使用により同様に行われた。特に、医薬の注射の初めの２４時間以内（ｍ−ＴＨＰＣの実際的な使用のための最も重要な期間）の腫瘍中のｍ−ＴＨＰＣ蓄積のプロフィルは、使用される両方の処方物におけるｍ−ＴＨＰＣの非常に異なる濃度にかかわらず、両方の処方物について主要な相違を有しなかった。
【００４４】
これらの結果は、「ｍ−ＴＨＰＣ−ｄｌ」により実施例１で観察されたユニークさおよび予想されない結果に強力な証拠になる。実施例２の賦形剤は、一般に、実施例１に見いだされた特別な溶媒混合物より疎水性光増感剤の分子のための良好な「溶媒」であると理解されるために、特別な溶媒混合物による腫瘍組織内の蓄積におけるこのような明確な結果を有することは従って驚くべきことである。
【００４５】
他の実施例は、「標準濃度」の１／５から１／１０の範囲内の希釈された処方物が好ましい範囲の態様であることを示す。
実施例に関連して本発明の好ましい態様を既述したが、本発明は、精密な態様に制限されず、そして種々の変化および改変が、請求の範囲に規定された本発明の範囲または趣旨から離れることなく、当業者により実施できることを理解すべきである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
疎水性光増感剤および該疎水性光増感剤を可溶化するアルコール性賦形剤混合物からなる処方物であって、ここで該光増感剤は周知のＰＤＩ光増感剤組成物または薬剤より実質的に少ない量で存在し、そして該処方物は光力学治療療法について向上した性質を有することを特徴とする高増殖性組織疾患の光力学治療に有用な低濃度光増感剤処方物。
【請求項２】
該光増感剤が周知の光増感剤組成物または薬剤の量の１／３−１／５０の量で存在する請求項１の低濃度処方物。
【請求項３】
該光増感剤が、ソラレン、ポルフィリン、クロリン、バクテリオクロリン、フェオホルバイド、バクテリオフェオホルバイド、フタロシアニン、および５−アミノレビュリン酸（ＡＬＡ）からなる群から選ばれる請求項１の低濃度処方物。
【請求項４】
該光増感剤が、ｍ−テトラ（ヒドロキシフェニル）クロリン（ｍ−ＴＨＰＣ）であり、該賦形剤混合物がｖ／ｖ比で３：２の精製プロピレングリコールおよびエタノールである請求項１の低濃度処方物。
【請求項５】
ａ．請求項１の低濃度処方物中の光増感剤の少なくとも１つの予め選択された投与量を投与する段階、
ｂ．該光増感剤を高増殖性組織に選択的に蓄積させることができる時間すなわち一般に４８時間より短い時間経過させる段階、および
ｃ．該光増感剤を活性化しそして該光増感剤を組織に対して有毒になる適切に選択された波長を有する放射を該治療域に付与する段階
からなることを特徴とする疾患のＰＤＴ療法のための低濃度治療の方法。
【請求項６】
経過させる時間が１−２４時間の間である請求項５の方法。
【請求項７】
該ＰＤＴ療法が、２４時間以内に開始され完了する請求項５の方法。
【請求項１】
疎水性光増感剤および該疎水性光増感剤を可溶化するアルコール性賦形剤混合物からなる処方物であって、ここで該光増感剤は周知のＰＤＩ光増感剤組成物または薬剤より実質的に少ない量で存在し、そして該処方物は光力学治療療法について向上した性質を有することを特徴とする高増殖性組織疾患の光力学治療に有用な低濃度光増感剤処方物。
【請求項２】
該光増感剤が周知の光増感剤組成物または薬剤の量の１／３−１／５０の量で存在する請求項１の低濃度処方物。
【請求項３】
該光増感剤が、ソラレン、ポルフィリン、クロリン、バクテリオクロリン、フェオホルバイド、バクテリオフェオホルバイド、フタロシアニン、および５−アミノレビュリン酸（ＡＬＡ）からなる群から選ばれる請求項１の低濃度処方物。
【請求項４】
該光増感剤が、ｍ−テトラ（ヒドロキシフェニル）クロリン（ｍ−ＴＨＰＣ）であり、該賦形剤混合物がｖ／ｖ比で３：２の精製プロピレングリコールおよびエタノールである請求項１の低濃度処方物。
【請求項５】
ａ．請求項１の低濃度処方物中の光増感剤の少なくとも１つの予め選択された投与量を投与する段階、
ｂ．該光増感剤を高増殖性組織に選択的に蓄積させることができる時間すなわち一般に４８時間より短い時間経過させる段階、および
ｃ．該光増感剤を活性化しそして該光増感剤を組織に対して有毒になる適切に選択された波長を有する放射を該治療域に付与する段階
からなることを特徴とする疾患のＰＤＴ療法のための低濃度治療の方法。
【請求項６】
経過させる時間が１−２４時間の間である請求項５の方法。
【請求項７】
該ＰＤＴ療法が、２４時間以内に開始され完了する請求項５の方法。
【公表番号】特表２００８−５０９９９８（Ｐ２００８−５０９９９８Ａ）
【公表日】平成２０年４月３日（２００８．４．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５２７８３０（Ｐ２００７−５２７８３０）
【出願日】平成１７年７月２２日（２００５．７．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２６０５１
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０２３１９４
【国際公開日】平成１８年３月２日（２００６．３．２）
【出願人】（５０２３５９６６６）セラムオプテック インダストリーズ インコーポレーテッド (20)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年４月３日（２００８．４．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年７月２２日（２００５．７．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２６０５１
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０２３１９４
【国際公開日】平成１８年３月２日（２００６．３．２）
【出願人】（５０２３５９６６６）セラムオプテック インダストリーズ インコーポレーテッド (20)
【Ｆターム（参考）】
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