新規な結晶構造を有するエリスロマイシン誘導体及びその製造方法
【課題】製剤化に有利な性質である残留溶媒が少なく、粒径が大きいエリスロマイシン誘導体の結晶形を提供すること。
【解決手段】粉末Ｘ線回折法における回折角２θ＝５．６゜および１０．４゜に強い回折ピークを示すＮ−デメチル−Ｎ−イソプロピル−１２−メトキシ−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ−６，９−ヘミアセタールのフマル酸塩のＥ型結晶および該化合物のフマル酸塩のＣ型結晶を酢酸エチルと水との混合溶媒中、２０℃〜４０℃で処理することにより得られるＥ型結晶および当該Ｅ型結晶を経由して得られるＤ型結晶を用いる。これらの結晶は、残留溶媒が少なくしかも粒径が大きいので、製剤化に適している。
【解決手段】粉末Ｘ線回折法における回折角２θ＝５．６゜および１０．４゜に強い回折ピークを示すＮ−デメチル−Ｎ−イソプロピル−１２−メトキシ−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ−６，９−ヘミアセタールのフマル酸塩のＥ型結晶および該化合物のフマル酸塩のＣ型結晶を酢酸エチルと水との混合溶媒中、２０℃〜４０℃で処理することにより得られるＥ型結晶および当該Ｅ型結晶を経由して得られるＤ型結晶を用いる。これらの結晶は、残留溶媒が少なくしかも粒径が大きいので、製剤化に適している。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はエリスロマイシン誘導体のフマル酸塩の新規な結晶及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（Ｉ）
【化１】
で表される化合物は、特開平６−５６８７３号公報（ＷＯ９３／２４５０９号公報）、特開平９−１００２９１号公報（ＷＯ９７／０６１７７号公報）などに記載されており、消化管運動促進作用を有することが知られている。
この化合物の製造方法は、特開平９−１００２９１号公報、バイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ（Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．）４巻、１１号、１３４７ページ、１９９４年、特開平９−１００２９１号公報などに記載されている。
【０００３】
式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩の結晶としては、従来Ａ形結晶（以下、Ａ形結晶と称する。）、Ｃ形結晶（以下、Ｃ形結晶と称する。）、Ｄ形結晶（以下、Ｄ形結晶と称する。）が知られている。Ａ形結晶、Ｃ形結晶及びＤ形結晶は、いずれも特開平９−１００２９１号公報に記載されており、該公報記載の方法によって得ることができる。
Ａ形結晶は式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩をメタノールとイソプロパノールとの混合溶媒で再結晶することにより得ることができ、式（Ｉ）で表される化合物とフマル酸塩のモル比は２：１である。Ａ形結晶はＣｕ−Ｋα線によるＸ線回折測定により図１のような回折パターンを示す。
Ｃ形結晶は、式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩を酢酸エチルで処理することにより得ることができ、式（Ｉ）で表される化合物とフマル酸塩のモル比は１：１である。Ｃ形結晶はＣｕ−Ｋα線によるＸ線回折測定により図２のような回折パターンを示す。
Ｄ形結晶は、式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩を酢酸エチルと水との混合溶媒で処理することにより得ることができ、式（Ｉ）で表される化合物とフマル酸塩のモル比は２：１である。Ｄ形結晶はＣｕ−Ｋα線によるＸ線回折測定により図３のような回折パターンを示す。
Ａ形結晶、Ｃ形結晶、Ｄ形結晶のうち、Ｄ形結晶は他の結晶に比べて安定性の点で優れているなど医薬品あるいは医薬品原料として優れた品質を有していることが特開平９−１００２９１号公報に記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、上記のような従来知られている製造方法により得られたＤ形結晶は、晶析溶媒を残留溶媒として多く含み、また乾燥操作によってもその残留溶媒を除去しにくいだけではなく、乾燥時の残留溶媒量１５００ｐｐｍ以下を達成できないという問題があった。尚、このＤ形結晶における残留溶媒は酢酸エチルであり、毒性が低く、ヒトの健康に及ぼすリスクも低いと考えられる溶媒である（平成１０年３月３０日医薬審第３０７号厚生省医薬安全局審査管理課長通知に添付の「医薬品の残留溶媒ガイドライン」を参照）。しかしながら、そのような溶媒であっても医薬品の原料としては当然ながらその残留量がより少なくなることが望ましいのは言うまでもなく、好ましくは１５００ｐｐｍ以下、さらに好ましくは１０００ｐｐｍ以下の残留溶媒量を達成することが望まれていた。また、従来の方法により得られたＤ形結晶は粒径が小さく、これを含む錠剤を製造する際に打錠障害を起こしやすいなどの問題も有していた。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記の従来技術の問題点を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、公知の結晶とは異なる、新規な結晶形を有する式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩の結晶を見いだし、この知見に基づき本発明を完成させた。
【０００６】
すなわち、本発明は、Ｃｕ−Ｋα線によるＸ線回折法により回折角２θ＝５．６°および１０．４°に強いＸ線回折ピークを示す式（Ｉ）
【化２】
で表される化合物のフマル酸塩のＥ形結晶に関する。
【０００７】
また、本発明は、式（Ｉ）
【化３】
で表される化合物のフマル酸塩のＣ形結晶を酢酸エチルと水との混合溶媒中、２０℃〜４０℃で処理することを特徴とする、Ｃｕ−Ｋα線によるＸ線回折法により回折角２θ＝５．６°および１０．４°に強いＸ線回折ピークを示す式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＥ形結晶の製造方法に関する。
【０００８】
さらに、本発明は、Ｃｕ−Ｋα線によるＸ線回折法により回折角２θ＝５．６°および１０．４°に強いＸ線回折ピークを示す式（Ｉ）
【化４】
で表される化合物のフマル酸塩のＥ形結晶を経由して得られる結晶である、式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＤ形結晶に関する。
【０００９】
さらに加えて、本発明は、Ｃｕ−Ｋα線によるＸ線回折法により回折角２θ＝５．６°および１０．４°に強いＸ線回折ピークを示す式（Ｉ）
【化５】
で表される化合物のフマル酸塩のＥ形結晶を経由して得ることを特徴とする、式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＤ形結晶の製造方法に関する。
【００１０】
さらに、本発明は、残留溶媒が１５００ｐｐｍ以下である、式（Ｉ）
【化６】
で表される化合物のフマル酸塩のＤ形結晶に関する。
【００１１】
さらに加えて、本発明は、残留溶媒が１０００ｐｐｍ以下である、式（Ｉ）
【化７】
で表される化合物のフマル酸塩のＤ形結晶に関する。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩のＥ形結晶を用いることにより、残留溶媒が少なく、粒径の大きいなどの優れた性質を有するＤ形結晶を得ることができる。
【発明の実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明による、新規な結晶構造を有する式（Ｉ）で表されるエリスロマイシン誘導体のフマル酸塩の結晶（以下、Ｅ形結晶と称する。）は、Ｃｕ−Ｋα線によるＸ線回折法により、図４のような回折パターンを示す。図４から明らかなように、回折角２θ＝５．６゜および１０．４゜に強いピークを示している。
尚、上述のＸ線回折角は市販の各種機器を用いて測定可能であり、例えば粉末Ｘ線回折装置などの機器を用いて測定することができる。粉末Ｘ線回折の測定原理については、第十三改正日本薬局方解説書（１９９６年、廣川書店刊行）のＢ４７１〜Ｂ４７５、第十四改正日本薬局方解説書（２００１年、廣川書店刊行）のＢ６１４〜Ｂ６１９等に詳述されており、一般的に回折角±０．２°程度の誤差は許容される。
また、本願において「乾燥時」とは、乾燥を続けても残留溶媒量が殆ど変化しなくなったときを指し、具体的には乾燥による残留溶媒量の減少が１００ｐｐｍ／ｈｒ未満になったときをいう。
【００１４】
次に、本発明を具体的に説明する。
本発明のＥ形結晶の製造方法においては、例えば、Ｃ形結晶を原料とすることができる。
Ｃ形結晶は、例えば、特開平９−１００２４１号公報に記載されているように、Ａ形結晶を酢酸エチルで処理することにより得ることができる。
さらに、Ａ形結晶は、例えば、特開平６−５６８７３号公報、特開平９−１００２４１号公報に記載されているように、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩をメタノールとイソプロパノールとの混合溶媒で処理することにより得ることができる。
【００１５】
本発明のＥ形結晶は、Ｃ形結晶を酢酸エチルと水との混合溶媒で懸濁することにより得ることができる。ここで、Ｃ形結晶は、単離したものを用いてもよいし、溶媒で懸濁したまま用いてもよく、溶媒で懸濁したまま用いるのが好ましい。例えば、Ａ形結晶を酢酸エチルで処理することによりＣ形結晶を得、このＣ形結晶の酢酸エチル懸濁液に水を加えて懸濁することが好ましい。
懸濁に用いる酢酸エチルと水との混合溶媒における酢酸エチルと水の混合比は、通常９８：２〜９５：５、好ましくは９７：３〜９５：５である。懸濁を行う温度は、通常２０℃〜４０℃、好ましくは２０℃〜３０℃である。温度を２０℃未満にするとＤ形結晶に転移する傾向にある。懸濁を行う時間は、通常３０分間〜３００分間、好ましくは６０分間〜２４０分間である。
得られたＥ形結晶は、ろ過、遠心分離などによって溶媒と分離する。分離したＥ形結晶は例えば減圧乾燥などにより乾燥するが、減圧乾燥が好ましい。乾燥温度は通常２０℃〜６０℃、好ましくは３０℃〜５０℃である。
【００１６】
Ｅ形結晶を酢酸エチルと水との混合溶媒で、２０℃未満で懸濁することによりＤ形結晶を得ることができる。ここで用いられる酢酸エチルと水との混合溶媒における、酢酸エチルと水の混合比は、９９：１〜９７：３が好ましい。懸濁する温度は−２０℃〜２０℃が好ましい。懸濁する時間は、通常１時間から１２時間、好ましくは３時間〜１１時間、さらに好ましくは、５時間から１０時間である。
また、Ｅ形結晶から打錠障害を起こしにくい平均粒径の大きさ（好ましくは９０μｍ以上の平均粒径、更に好ましくは１００μｍ以上の平均粒径）を有するＤ形結晶を製造するためには、結晶化の際に用いられる酢酸エチルと水との混合溶媒における酢酸エチルと水の混合比は、９８．１：１．９〜９７：３が好ましい。懸濁する温度は、１０℃〜２０℃（好ましくは１１℃〜１９℃、更に好ましくは１３℃〜１８℃）で懸濁するのが好ましい。Ｄ形結晶への転化を進めるために又は収率を上げるために、その後引き続いて−２０℃〜１０℃（好ましくは−１５℃〜１０℃）まで冷却して懸濁してもよい。懸濁する時間は、通常で数分間〜２０時間、好ましくは５分間〜４時間、更に好ましくは１０分間〜２時間である。それに引き続く懸濁段階では、通常で数分〜２０時間、好ましくは１時間前後である。
【００１７】
尚、上記に例示したＥ形結晶を製造するための懸濁時間、Ｅ形結晶からＤ形結晶を製造するための懸濁時間及びＥ形結晶から平均粒径の大きなＤ形結晶を製造するための懸濁時間は、それぞれ結晶を生成するために最低限必要となる時間を例示しており、結晶の生成具合により、或いは製造工程の都合により、これ以上の懸濁時間をかけてもよい。
また、Ｅ形結晶を経由してＤ形結晶を製造するに際しては、一旦Ｅ形結晶を取り出すことなく、温度の調節のみで連続的にＣ形結晶からＥ形結晶を経てＤ形結晶を製造することも可能である。
得られたＤ形結晶は、ろ過、遠心分離などによって溶媒と分離し、減圧乾燥などにより乾燥する。乾燥温度は２０℃〜７０℃が好ましい。なお、本発明のＤ形結晶は、構成する化合物分子すべてが（１００％）Ｅ形結晶を経由して得られたＤ形結晶であってもよいし、あるいは構成する化合物分子の一部がＥ形結晶を経由して得られたＤ形結晶であってもよい。後者の場合、Ｅ形結晶を経由して得られたＤ形結晶の含有割合は特に限定されず、残留溶媒の量が１５００ｐｐｍ以下（好ましくは、１０００ｐｐｍ以下）であれば、またはこれに加えて更に打錠障害を起こさない含有量であれば如何なる割合でもよい。
【００１８】
このようにしてＥ形結晶を経由して得られたＤ形結晶は、従来の製造方法により得られるＤ形結晶では達成できなかった残留溶媒量１５００ｐｐｍ以下を達成することができ、更には１０００ｐｐｍ以下をも達成することができ、しかも従来のＤ形結晶よりも乾燥しやすく、医薬品原体としてより好ましいものである。また、その一部にＥ形結晶を経由して得られたものを含んでいるＤ形結晶も、従来の製造方法により得られるＤ形結晶では達成できなかった残留溶媒量１５００ｐｐｍ以下を達成することができ、更には１０００ｐｐｍ以下をも達成することができ、しかも従来のＤ形結晶よりも乾燥しやすく、これもまた医薬品原体としてより好ましいものである。
更に、上記の条件により製造された平均粒径の大きなＤ形結晶は、従来の製造方法では得ることができなかったものであり、打錠障害を起こしにくく、医薬品製造に特に有利である。
【００１９】
尚、上述の残留溶媒量は公知の方法を用いて測定可能であり、例えばガスクロマトグラフ法を用いて測定することができる。ガスクロマトグラフ法については、第十三改正日本薬局方解説書（１９９６年、廣川書店刊行）のＢ８３〜Ｂ９４、第十四改正日本薬局方解説書（２００１年、廣川書店刊行）のＢ９８〜Ｂ１１４等に詳述されている。ガスクロマトグラフ法による測定誤差は一般的に±１％以内程度である。また、本願化合物の平均粒径についても公知の方法、市販の各種機器を用いて測定可能であり、例えば乾式粒度分布測定装置などの機器を用いて測定することができる。粒度分布測定装置による測定誤差は一般的に±５％以内程度である。
【００２０】
［実施例］
以下に実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこの実施例によりなんら制限されるものではない。
尚、以下の実施例及び比較例においては、Ｘ線回折は粉末Ｘ線回折装置 ＲＩＮＴ−１１００（Ｒｉｇａｋｕ製）を用いて、残留溶媒量はガスクロマトグラフ ＧＣ−１７Ａ（島津製作所製）を用いて、平均粒径は粒度分布測定装置 ＲＰＳ−９５（セイシン企業製）を用いて測定を行った。測定誤差は、残留溶媒量については±１％程度、平均粒径については±４％程度であった。
【実施例１】
【００２１】
一般式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩（５０．０ｇ）に、室温で酢酸エチル（４００ｍＬ）及びメタノール（４０ｍＬ）を加え溶解した。溶解後、室温で減圧濃縮した。この濃縮乾固物に酢酸エチル（４１５ｍＬ）を加え２５℃で１時間撹拌することによりＣ形結晶の懸濁液を得た。この懸濁液に水（４．１５ｍＬ）を加え２５℃で０．５時間撹拌した。更に水（４．１５ｍＬ）を加え２５℃で０．５時間撹拌した。更に水（４．１５ｍＬ）を加え２５℃で０．５時間撹拌した。更に水（４．１５ｍＬ）を加え２５℃で０．５時間撹拌した。次いで２０℃に冷却し、１時間撹拌後、濾過して湿性の結晶（４３．７ｇ）を取得した。この湿性の結晶を４０℃で３時間減圧乾燥して式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩の結晶（３４．１ｇ）を取得した。この結晶につきＸ線回折測定を行ったところ、回折角２θ＝５．６゜および１０．４゜に強いピークを有するＥ形結晶であった。得られたＥ形結晶のＤＳＣを図５に示す。
【実施例２】
【００２２】
一般式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩（２０ｇ）に酢酸エチル（１６６ｍＬ）加え２５℃で２時間撹拌してＣ形結晶を得た。このＣ形結晶に、２．４％の水（４．０ｍＬ）を添加した後、徐々に冷却してＣ形結晶を全てＥ形結晶に転移させた。続けて１５℃まで冷却し、３時間撹拌した後、−１０℃まで冷却した。次いで結晶を分離し、湿性のＤ形結晶（２０．４ｇ、平均粒径３０２μｍ）を得た。この湿性のＤ形結晶を減圧下２５℃で1時間乾燥した後、６０℃で乾燥し、式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＤ形結晶を得た。得られたＤ形結晶の残留溶媒量を測定したところ、７８ｐｐｍであった。
【実施例３】
【００２３】
水の添加量を２．６％に変更し、あとの操作は実施例２と同様に行って、一般式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＣ形結晶から、Ｅ形結晶を経由して粒径が１９７μｍのＤ形結晶を得た。
【実施例４】
【００２４】
一般式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩（１１．６ｋｇ）を、２５℃で酢酸エチル（１０４．６ｋｇ）及びメタノール（９．２ｋｇ）の混合溶媒に溶解した。溶解液を濃縮後、２５℃で濃縮残さに酢酸エチル（８６．８ｋｇ）を加え２４℃で１時間撹拌してＣ形結晶を得た。このＣ形結晶に、２．０％の水（１．９ｋｇ）を添加した後、徐々に冷却してＥ形結晶に転移させた。続けて１５℃まで冷却し、１時間撹拌した後、−１０℃まで冷却した。次いで結晶を遠心分離し、湿性のＤ形結晶（１３．４ｋｇ）を得た。この湿性のＤ形結晶を減圧下６０℃で２８時間乾燥し、式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＤ形結晶（収量１０．５ｋｇ、収率９０．５％、平均粒径１４１μｍ）を得た。得られたＤ形結晶の残留溶媒量を測定したところ、９８８ｐｐｍであった。また、このＤ形結晶を主薬として錠剤を製造したが、打錠障害は発生しなかった。
【実施例５】
【００２５】
一般式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩（１１．６ｋｇ）を、３０℃で酢酸エチル（９４．２ｋｇ）及びメタノール（９．１ｋｇ）の混合溶媒に溶解した。溶解液を濃縮後、２２℃で濃縮残さに酢酸エチル（８６．８ｋｇ）を加え２４℃で１時間撹拌してＣ形結晶を得た。このＣ形結晶に、２．０％の水（１．９ｋｇ）を添加した後、徐々に冷却してＥ形結晶に転移させた。続けて１５℃まで冷却し、１時間撹拌した後、−１０℃まで冷却した。次いで結晶を遠心分離し、湿性のＤ形結晶（１３．２ｋｇ）を得た。この湿性のＤ形結晶を減圧下６０℃で１０時間乾燥し、式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＤ形結晶（収量１０．５ｋｇ、収率９０．５％、平均粒径１９７μｍ）を得た。得られたＤ形結晶の残留溶媒量を測定したところ、８４５ｐｐｍであった。また、このＤ形結晶を主薬として錠剤を製造したが、打錠障害は発生しなかった。
【００２６】
実施例４又は５に準じて、一般式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＣ形結晶より、Ｅ形結晶を経由して実施例６〜８のＤ形結晶を得た。
【比較例１】
【００２７】
一般式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩（１０．８ｋｇ）を、２５℃で酢酸エチル（８７．６ｋｇ）及びメタノール（８．５ｋｇ）の混合溶媒に溶解した。溶解液を濃縮後、２５℃で濃縮残さに酢酸エチル（８０．８ｋｇ）を加え２５℃で１時間撹拌してＣ形結晶を得た。引き続き、１．５％の水（１．３ｋｇ）を添加した後、１５℃に冷却し１時間攪拌してＤ形結晶に転移させた。続けて−１０℃まで冷却して１時間撹拌した。次いで結晶を遠心分離し、湿性のＤ形結晶（１２．７ｋｇ）を得た。この湿性のＤ形結晶を減圧下６０℃で１６時間乾燥し、式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＤ形結晶（収量１０．８ｋｇ、収率８７．４％、平均粒径８２μｍ）を得た。このＤ形結晶を主薬として錠剤を製造したところ、打錠障害が発生した。
【００２８】
比較例１に準じて、一般式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＣ形結晶より、Ｅ形結晶を経由せずに比較例２のＤ形結晶を得た。
【００２９】
上記のＥ形結晶を経由して得られたＤ形結晶（実施例２〜８）、及び従来方法により得られたＤ形結晶（比較例１及び２）につき、下記の表１にまとめた。
【００３０】
【表１】
【産業上の利用可能性】
【００３１】
本発明の式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩のＥ形結晶を用いることにより、残留溶媒が少ない、製剤化に適しているなどの優れた性質を有するＤ形結晶を製造することができる。すなわち、Ｅ形結晶は、（１）優れた品質の医薬品を提供することができる、（２）効率的に医薬品を製造することができる、などの優れた特徴を有しており、医薬品製造において極めて有用である。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】Ａ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図２】Ｃ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図３】Ｄ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図４】Ｅ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図５】Ｅ形結晶のＤＳＣを示す。
【技術分野】
【０００１】
本発明はエリスロマイシン誘導体のフマル酸塩の新規な結晶及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（Ｉ）
【化１】
で表される化合物は、特開平６−５６８７３号公報（ＷＯ９３／２４５０９号公報）、特開平９−１００２９１号公報（ＷＯ９７／０６１７７号公報）などに記載されており、消化管運動促進作用を有することが知られている。
この化合物の製造方法は、特開平９−１００２９１号公報、バイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ（Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．）４巻、１１号、１３４７ページ、１９９４年、特開平９−１００２９１号公報などに記載されている。
【０００３】
式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩の結晶としては、従来Ａ形結晶（以下、Ａ形結晶と称する。）、Ｃ形結晶（以下、Ｃ形結晶と称する。）、Ｄ形結晶（以下、Ｄ形結晶と称する。）が知られている。Ａ形結晶、Ｃ形結晶及びＤ形結晶は、いずれも特開平９−１００２９１号公報に記載されており、該公報記載の方法によって得ることができる。
Ａ形結晶は式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩をメタノールとイソプロパノールとの混合溶媒で再結晶することにより得ることができ、式（Ｉ）で表される化合物とフマル酸塩のモル比は２：１である。Ａ形結晶はＣｕ−Ｋα線によるＸ線回折測定により図１のような回折パターンを示す。
Ｃ形結晶は、式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩を酢酸エチルで処理することにより得ることができ、式（Ｉ）で表される化合物とフマル酸塩のモル比は１：１である。Ｃ形結晶はＣｕ−Ｋα線によるＸ線回折測定により図２のような回折パターンを示す。
Ｄ形結晶は、式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩を酢酸エチルと水との混合溶媒で処理することにより得ることができ、式（Ｉ）で表される化合物とフマル酸塩のモル比は２：１である。Ｄ形結晶はＣｕ−Ｋα線によるＸ線回折測定により図３のような回折パターンを示す。
Ａ形結晶、Ｃ形結晶、Ｄ形結晶のうち、Ｄ形結晶は他の結晶に比べて安定性の点で優れているなど医薬品あるいは医薬品原料として優れた品質を有していることが特開平９−１００２９１号公報に記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、上記のような従来知られている製造方法により得られたＤ形結晶は、晶析溶媒を残留溶媒として多く含み、また乾燥操作によってもその残留溶媒を除去しにくいだけではなく、乾燥時の残留溶媒量１５００ｐｐｍ以下を達成できないという問題があった。尚、このＤ形結晶における残留溶媒は酢酸エチルであり、毒性が低く、ヒトの健康に及ぼすリスクも低いと考えられる溶媒である（平成１０年３月３０日医薬審第３０７号厚生省医薬安全局審査管理課長通知に添付の「医薬品の残留溶媒ガイドライン」を参照）。しかしながら、そのような溶媒であっても医薬品の原料としては当然ながらその残留量がより少なくなることが望ましいのは言うまでもなく、好ましくは１５００ｐｐｍ以下、さらに好ましくは１０００ｐｐｍ以下の残留溶媒量を達成することが望まれていた。また、従来の方法により得られたＤ形結晶は粒径が小さく、これを含む錠剤を製造する際に打錠障害を起こしやすいなどの問題も有していた。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記の従来技術の問題点を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、公知の結晶とは異なる、新規な結晶形を有する式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩の結晶を見いだし、この知見に基づき本発明を完成させた。
【０００６】
すなわち、本発明は、Ｃｕ−Ｋα線によるＸ線回折法により回折角２θ＝５．６°および１０．４°に強いＸ線回折ピークを示す式（Ｉ）
【化２】
で表される化合物のフマル酸塩のＥ形結晶に関する。
【０００７】
また、本発明は、式（Ｉ）
【化３】
で表される化合物のフマル酸塩のＣ形結晶を酢酸エチルと水との混合溶媒中、２０℃〜４０℃で処理することを特徴とする、Ｃｕ−Ｋα線によるＸ線回折法により回折角２θ＝５．６°および１０．４°に強いＸ線回折ピークを示す式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＥ形結晶の製造方法に関する。
【０００８】
さらに、本発明は、Ｃｕ−Ｋα線によるＸ線回折法により回折角２θ＝５．６°および１０．４°に強いＸ線回折ピークを示す式（Ｉ）
【化４】
で表される化合物のフマル酸塩のＥ形結晶を経由して得られる結晶である、式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＤ形結晶に関する。
【０００９】
さらに加えて、本発明は、Ｃｕ−Ｋα線によるＸ線回折法により回折角２θ＝５．６°および１０．４°に強いＸ線回折ピークを示す式（Ｉ）
【化５】
で表される化合物のフマル酸塩のＥ形結晶を経由して得ることを特徴とする、式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＤ形結晶の製造方法に関する。
【００１０】
さらに、本発明は、残留溶媒が１５００ｐｐｍ以下である、式（Ｉ）
【化６】
で表される化合物のフマル酸塩のＤ形結晶に関する。
【００１１】
さらに加えて、本発明は、残留溶媒が１０００ｐｐｍ以下である、式（Ｉ）
【化７】
で表される化合物のフマル酸塩のＤ形結晶に関する。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩のＥ形結晶を用いることにより、残留溶媒が少なく、粒径の大きいなどの優れた性質を有するＤ形結晶を得ることができる。
【発明の実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明による、新規な結晶構造を有する式（Ｉ）で表されるエリスロマイシン誘導体のフマル酸塩の結晶（以下、Ｅ形結晶と称する。）は、Ｃｕ−Ｋα線によるＸ線回折法により、図４のような回折パターンを示す。図４から明らかなように、回折角２θ＝５．６゜および１０．４゜に強いピークを示している。
尚、上述のＸ線回折角は市販の各種機器を用いて測定可能であり、例えば粉末Ｘ線回折装置などの機器を用いて測定することができる。粉末Ｘ線回折の測定原理については、第十三改正日本薬局方解説書（１９９６年、廣川書店刊行）のＢ４７１〜Ｂ４７５、第十四改正日本薬局方解説書（２００１年、廣川書店刊行）のＢ６１４〜Ｂ６１９等に詳述されており、一般的に回折角±０．２°程度の誤差は許容される。
また、本願において「乾燥時」とは、乾燥を続けても残留溶媒量が殆ど変化しなくなったときを指し、具体的には乾燥による残留溶媒量の減少が１００ｐｐｍ／ｈｒ未満になったときをいう。
【００１４】
次に、本発明を具体的に説明する。
本発明のＥ形結晶の製造方法においては、例えば、Ｃ形結晶を原料とすることができる。
Ｃ形結晶は、例えば、特開平９−１００２４１号公報に記載されているように、Ａ形結晶を酢酸エチルで処理することにより得ることができる。
さらに、Ａ形結晶は、例えば、特開平６−５６８７３号公報、特開平９−１００２４１号公報に記載されているように、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩をメタノールとイソプロパノールとの混合溶媒で処理することにより得ることができる。
【００１５】
本発明のＥ形結晶は、Ｃ形結晶を酢酸エチルと水との混合溶媒で懸濁することにより得ることができる。ここで、Ｃ形結晶は、単離したものを用いてもよいし、溶媒で懸濁したまま用いてもよく、溶媒で懸濁したまま用いるのが好ましい。例えば、Ａ形結晶を酢酸エチルで処理することによりＣ形結晶を得、このＣ形結晶の酢酸エチル懸濁液に水を加えて懸濁することが好ましい。
懸濁に用いる酢酸エチルと水との混合溶媒における酢酸エチルと水の混合比は、通常９８：２〜９５：５、好ましくは９７：３〜９５：５である。懸濁を行う温度は、通常２０℃〜４０℃、好ましくは２０℃〜３０℃である。温度を２０℃未満にするとＤ形結晶に転移する傾向にある。懸濁を行う時間は、通常３０分間〜３００分間、好ましくは６０分間〜２４０分間である。
得られたＥ形結晶は、ろ過、遠心分離などによって溶媒と分離する。分離したＥ形結晶は例えば減圧乾燥などにより乾燥するが、減圧乾燥が好ましい。乾燥温度は通常２０℃〜６０℃、好ましくは３０℃〜５０℃である。
【００１６】
Ｅ形結晶を酢酸エチルと水との混合溶媒で、２０℃未満で懸濁することによりＤ形結晶を得ることができる。ここで用いられる酢酸エチルと水との混合溶媒における、酢酸エチルと水の混合比は、９９：１〜９７：３が好ましい。懸濁する温度は−２０℃〜２０℃が好ましい。懸濁する時間は、通常１時間から１２時間、好ましくは３時間〜１１時間、さらに好ましくは、５時間から１０時間である。
また、Ｅ形結晶から打錠障害を起こしにくい平均粒径の大きさ（好ましくは９０μｍ以上の平均粒径、更に好ましくは１００μｍ以上の平均粒径）を有するＤ形結晶を製造するためには、結晶化の際に用いられる酢酸エチルと水との混合溶媒における酢酸エチルと水の混合比は、９８．１：１．９〜９７：３が好ましい。懸濁する温度は、１０℃〜２０℃（好ましくは１１℃〜１９℃、更に好ましくは１３℃〜１８℃）で懸濁するのが好ましい。Ｄ形結晶への転化を進めるために又は収率を上げるために、その後引き続いて−２０℃〜１０℃（好ましくは−１５℃〜１０℃）まで冷却して懸濁してもよい。懸濁する時間は、通常で数分間〜２０時間、好ましくは５分間〜４時間、更に好ましくは１０分間〜２時間である。それに引き続く懸濁段階では、通常で数分〜２０時間、好ましくは１時間前後である。
【００１７】
尚、上記に例示したＥ形結晶を製造するための懸濁時間、Ｅ形結晶からＤ形結晶を製造するための懸濁時間及びＥ形結晶から平均粒径の大きなＤ形結晶を製造するための懸濁時間は、それぞれ結晶を生成するために最低限必要となる時間を例示しており、結晶の生成具合により、或いは製造工程の都合により、これ以上の懸濁時間をかけてもよい。
また、Ｅ形結晶を経由してＤ形結晶を製造するに際しては、一旦Ｅ形結晶を取り出すことなく、温度の調節のみで連続的にＣ形結晶からＥ形結晶を経てＤ形結晶を製造することも可能である。
得られたＤ形結晶は、ろ過、遠心分離などによって溶媒と分離し、減圧乾燥などにより乾燥する。乾燥温度は２０℃〜７０℃が好ましい。なお、本発明のＤ形結晶は、構成する化合物分子すべてが（１００％）Ｅ形結晶を経由して得られたＤ形結晶であってもよいし、あるいは構成する化合物分子の一部がＥ形結晶を経由して得られたＤ形結晶であってもよい。後者の場合、Ｅ形結晶を経由して得られたＤ形結晶の含有割合は特に限定されず、残留溶媒の量が１５００ｐｐｍ以下（好ましくは、１０００ｐｐｍ以下）であれば、またはこれに加えて更に打錠障害を起こさない含有量であれば如何なる割合でもよい。
【００１８】
このようにしてＥ形結晶を経由して得られたＤ形結晶は、従来の製造方法により得られるＤ形結晶では達成できなかった残留溶媒量１５００ｐｐｍ以下を達成することができ、更には１０００ｐｐｍ以下をも達成することができ、しかも従来のＤ形結晶よりも乾燥しやすく、医薬品原体としてより好ましいものである。また、その一部にＥ形結晶を経由して得られたものを含んでいるＤ形結晶も、従来の製造方法により得られるＤ形結晶では達成できなかった残留溶媒量１５００ｐｐｍ以下を達成することができ、更には１０００ｐｐｍ以下をも達成することができ、しかも従来のＤ形結晶よりも乾燥しやすく、これもまた医薬品原体としてより好ましいものである。
更に、上記の条件により製造された平均粒径の大きなＤ形結晶は、従来の製造方法では得ることができなかったものであり、打錠障害を起こしにくく、医薬品製造に特に有利である。
【００１９】
尚、上述の残留溶媒量は公知の方法を用いて測定可能であり、例えばガスクロマトグラフ法を用いて測定することができる。ガスクロマトグラフ法については、第十三改正日本薬局方解説書（１９９６年、廣川書店刊行）のＢ８３〜Ｂ９４、第十四改正日本薬局方解説書（２００１年、廣川書店刊行）のＢ９８〜Ｂ１１４等に詳述されている。ガスクロマトグラフ法による測定誤差は一般的に±１％以内程度である。また、本願化合物の平均粒径についても公知の方法、市販の各種機器を用いて測定可能であり、例えば乾式粒度分布測定装置などの機器を用いて測定することができる。粒度分布測定装置による測定誤差は一般的に±５％以内程度である。
【００２０】
［実施例］
以下に実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこの実施例によりなんら制限されるものではない。
尚、以下の実施例及び比較例においては、Ｘ線回折は粉末Ｘ線回折装置 ＲＩＮＴ−１１００（Ｒｉｇａｋｕ製）を用いて、残留溶媒量はガスクロマトグラフ ＧＣ−１７Ａ（島津製作所製）を用いて、平均粒径は粒度分布測定装置 ＲＰＳ−９５（セイシン企業製）を用いて測定を行った。測定誤差は、残留溶媒量については±１％程度、平均粒径については±４％程度であった。
【実施例１】
【００２１】
一般式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩（５０．０ｇ）に、室温で酢酸エチル（４００ｍＬ）及びメタノール（４０ｍＬ）を加え溶解した。溶解後、室温で減圧濃縮した。この濃縮乾固物に酢酸エチル（４１５ｍＬ）を加え２５℃で１時間撹拌することによりＣ形結晶の懸濁液を得た。この懸濁液に水（４．１５ｍＬ）を加え２５℃で０．５時間撹拌した。更に水（４．１５ｍＬ）を加え２５℃で０．５時間撹拌した。更に水（４．１５ｍＬ）を加え２５℃で０．５時間撹拌した。更に水（４．１５ｍＬ）を加え２５℃で０．５時間撹拌した。次いで２０℃に冷却し、１時間撹拌後、濾過して湿性の結晶（４３．７ｇ）を取得した。この湿性の結晶を４０℃で３時間減圧乾燥して式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩の結晶（３４．１ｇ）を取得した。この結晶につきＸ線回折測定を行ったところ、回折角２θ＝５．６゜および１０．４゜に強いピークを有するＥ形結晶であった。得られたＥ形結晶のＤＳＣを図５に示す。
【実施例２】
【００２２】
一般式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩（２０ｇ）に酢酸エチル（１６６ｍＬ）加え２５℃で２時間撹拌してＣ形結晶を得た。このＣ形結晶に、２．４％の水（４．０ｍＬ）を添加した後、徐々に冷却してＣ形結晶を全てＥ形結晶に転移させた。続けて１５℃まで冷却し、３時間撹拌した後、−１０℃まで冷却した。次いで結晶を分離し、湿性のＤ形結晶（２０．４ｇ、平均粒径３０２μｍ）を得た。この湿性のＤ形結晶を減圧下２５℃で1時間乾燥した後、６０℃で乾燥し、式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＤ形結晶を得た。得られたＤ形結晶の残留溶媒量を測定したところ、７８ｐｐｍであった。
【実施例３】
【００２３】
水の添加量を２．６％に変更し、あとの操作は実施例２と同様に行って、一般式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＣ形結晶から、Ｅ形結晶を経由して粒径が１９７μｍのＤ形結晶を得た。
【実施例４】
【００２４】
一般式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩（１１．６ｋｇ）を、２５℃で酢酸エチル（１０４．６ｋｇ）及びメタノール（９．２ｋｇ）の混合溶媒に溶解した。溶解液を濃縮後、２５℃で濃縮残さに酢酸エチル（８６．８ｋｇ）を加え２４℃で１時間撹拌してＣ形結晶を得た。このＣ形結晶に、２．０％の水（１．９ｋｇ）を添加した後、徐々に冷却してＥ形結晶に転移させた。続けて１５℃まで冷却し、１時間撹拌した後、−１０℃まで冷却した。次いで結晶を遠心分離し、湿性のＤ形結晶（１３．４ｋｇ）を得た。この湿性のＤ形結晶を減圧下６０℃で２８時間乾燥し、式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＤ形結晶（収量１０．５ｋｇ、収率９０．５％、平均粒径１４１μｍ）を得た。得られたＤ形結晶の残留溶媒量を測定したところ、９８８ｐｐｍであった。また、このＤ形結晶を主薬として錠剤を製造したが、打錠障害は発生しなかった。
【実施例５】
【００２５】
一般式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩（１１．６ｋｇ）を、３０℃で酢酸エチル（９４．２ｋｇ）及びメタノール（９．１ｋｇ）の混合溶媒に溶解した。溶解液を濃縮後、２２℃で濃縮残さに酢酸エチル（８６．８ｋｇ）を加え２４℃で１時間撹拌してＣ形結晶を得た。このＣ形結晶に、２．０％の水（１．９ｋｇ）を添加した後、徐々に冷却してＥ形結晶に転移させた。続けて１５℃まで冷却し、１時間撹拌した後、−１０℃まで冷却した。次いで結晶を遠心分離し、湿性のＤ形結晶（１３．２ｋｇ）を得た。この湿性のＤ形結晶を減圧下６０℃で１０時間乾燥し、式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＤ形結晶（収量１０．５ｋｇ、収率９０．５％、平均粒径１９７μｍ）を得た。得られたＤ形結晶の残留溶媒量を測定したところ、８４５ｐｐｍであった。また、このＤ形結晶を主薬として錠剤を製造したが、打錠障害は発生しなかった。
【００２６】
実施例４又は５に準じて、一般式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＣ形結晶より、Ｅ形結晶を経由して実施例６〜８のＤ形結晶を得た。
【比較例１】
【００２７】
一般式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩（１０．８ｋｇ）を、２５℃で酢酸エチル（８７．６ｋｇ）及びメタノール（８．５ｋｇ）の混合溶媒に溶解した。溶解液を濃縮後、２５℃で濃縮残さに酢酸エチル（８０．８ｋｇ）を加え２５℃で１時間撹拌してＣ形結晶を得た。引き続き、１．５％の水（１．３ｋｇ）を添加した後、１５℃に冷却し１時間攪拌してＤ形結晶に転移させた。続けて−１０℃まで冷却して１時間撹拌した。次いで結晶を遠心分離し、湿性のＤ形結晶（１２．７ｋｇ）を得た。この湿性のＤ形結晶を減圧下６０℃で１６時間乾燥し、式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＤ形結晶（収量１０．８ｋｇ、収率８７．４％、平均粒径８２μｍ）を得た。このＤ形結晶を主薬として錠剤を製造したところ、打錠障害が発生した。
【００２８】
比較例１に準じて、一般式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＣ形結晶より、Ｅ形結晶を経由せずに比較例２のＤ形結晶を得た。
【００２９】
上記のＥ形結晶を経由して得られたＤ形結晶（実施例２〜８）、及び従来方法により得られたＤ形結晶（比較例１及び２）につき、下記の表１にまとめた。
【００３０】
【表１】
【産業上の利用可能性】
【００３１】
本発明の式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩のＥ形結晶を用いることにより、残留溶媒が少ない、製剤化に適しているなどの優れた性質を有するＤ形結晶を製造することができる。すなわち、Ｅ形結晶は、（１）優れた品質の医薬品を提供することができる、（２）効率的に医薬品を製造することができる、などの優れた特徴を有しており、医薬品製造において極めて有用である。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】Ａ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図２】Ｃ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図３】Ｄ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図４】Ｅ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図５】Ｅ形結晶のＤＳＣを示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｃｕ−Ｋα線によるＸ線回折法により回折角２θ＝５．６°および１０．４°に強いＸ線回折ピークを示す式（Ｉ）
【化１】
で表される化合物のフマル酸塩のＥ形結晶を経由して得られる結晶である、式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＤ形結晶。
【請求項２】
残留溶媒が１５００ｐｐｍ以下である請求項１に記載のＤ形結晶。
【請求項３】
残留溶媒が１０００ｐｐｍ以下である請求項１に記載のＤ形結晶。
【請求項４】
結晶の平均粒径が９０μｍ以上である請求項１〜３のいずれか１つに記載のＤ形結晶。
【請求項５】
結晶の平均粒径が１００μｍ以上である請求項１〜３のいずれか１つに記載のＤ形結晶。
【請求項６】
Ｃｕ−Ｋα線によるＸ線回折法により回折角２θ＝５．６°および１０．４°に強いＸ線回折ピークを示す式（Ｉ）
【化２】
で表される化合物のフマル酸塩のＥ形結晶を２０℃未満の温度条件下、酢酸エチルと水との混合溶媒で、懸濁することにより得ることを特徴とする、式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＤ形結晶の製造方法。
【請求項７】
温度条件が−２０℃〜２０℃である、請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＤ形結晶の残留溶媒が１５００ｐｐｍ以下である請求項６または７に記載の製造方法。
【請求項９】
式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＤ形結晶の残留溶媒が１０００ｐｐｍ以下である請求項６または７に記載の製造方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＤ形結晶の平均粒径が９０μｍ以上である請求項６〜９のいずれか１つに記載の製造方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＤ形結晶の平均粒径が１００μｍ以上である請求項６〜９のいずれか１つに記載の製造方法。
【請求項１２】
残留溶媒が１５００ｐｐｍ以下である、式（Ｉ）
【化３】
で表される化合物のフマル酸塩のＤ形結晶。
【請求項１３】
残留溶媒が１０００ｐｐｍ以下である、式（Ｉ）
【化４】
で表される化合物のフマル酸塩のＤ形結晶。
【請求項１】
Ｃｕ−Ｋα線によるＸ線回折法により回折角２θ＝５．６°および１０．４°に強いＸ線回折ピークを示す式（Ｉ）
【化１】
で表される化合物のフマル酸塩のＥ形結晶を経由して得られる結晶である、式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＤ形結晶。
【請求項２】
残留溶媒が１５００ｐｐｍ以下である請求項１に記載のＤ形結晶。
【請求項３】
残留溶媒が１０００ｐｐｍ以下である請求項１に記載のＤ形結晶。
【請求項４】
結晶の平均粒径が９０μｍ以上である請求項１〜３のいずれか１つに記載のＤ形結晶。
【請求項５】
結晶の平均粒径が１００μｍ以上である請求項１〜３のいずれか１つに記載のＤ形結晶。
【請求項６】
Ｃｕ−Ｋα線によるＸ線回折法により回折角２θ＝５．６°および１０．４°に強いＸ線回折ピークを示す式（Ｉ）
【化２】
で表される化合物のフマル酸塩のＥ形結晶を２０℃未満の温度条件下、酢酸エチルと水との混合溶媒で、懸濁することにより得ることを特徴とする、式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＤ形結晶の製造方法。
【請求項７】
温度条件が−２０℃〜２０℃である、請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＤ形結晶の残留溶媒が１５００ｐｐｍ以下である請求項６または７に記載の製造方法。
【請求項９】
式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＤ形結晶の残留溶媒が１０００ｐｐｍ以下である請求項６または７に記載の製造方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＤ形結晶の平均粒径が９０μｍ以上である請求項６〜９のいずれか１つに記載の製造方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＤ形結晶の平均粒径が１００μｍ以上である請求項６〜９のいずれか１つに記載の製造方法。
【請求項１２】
残留溶媒が１５００ｐｐｍ以下である、式（Ｉ）
【化３】
で表される化合物のフマル酸塩のＤ形結晶。
【請求項１３】
残留溶媒が１０００ｐｐｍ以下である、式（Ｉ）
【化４】
で表される化合物のフマル酸塩のＤ形結晶。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公開番号】特開２００９−１０２３５６（Ｐ２００９−１０２３５６Ａ）
【公開日】平成２１年５月１４日（２００９．５．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−３２１２２８（Ｐ２００８−３２１２２８）
【出願日】平成２０年１２月１７日（２００８．１２．１７）
【分割の表示】特願２００２−５３４３２８（Ｐ２００２−５３４３２８）の分割
【原出願日】平成１３年１０月１２日（２００１．１０．１２）
【出願人】（０００００３３１１）中外製薬株式会社 (228)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年５月１４日（２００９．５．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１２月１７日（２００８．１２．１７）
【分割の表示】特願２００２−５３４３２８（Ｐ２００２−５３４３２８）の分割
【原出願日】平成１３年１０月１２日（２００１．１０．１２）
【出願人】（０００００３３１１）中外製薬株式会社 (228)
【Ｆターム（参考）】
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