新規イソキノリン誘導体
式（Ｉ）［式中、Ｒ１〜Ｒ７は、請求項１記載の意味を有する］で示される化合物又は薬学的に許容されるその塩は、医薬組成物の形態で使用することができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルコース取り込み活性を有し、そして糖尿病の治療に有用である化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、特に、式（Ｉ）：
【化１】
（式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、フェニルアルキル、ピリジニルアルキル、アルキルピラゾリルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル又はオキセチルアミノカルボニルアルキルであり；
Ｒ４は、ハロゲン又はアルコキシであり；
Ｒ５は、ハロゲン又はアルコキシであり；
Ｒ６は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ７は、水素又はハロゲンであり；
そして、
ここで、Ｒ２及びＲ３は、ａ）、ｂ）又はｃ）であり、
ａ）Ｒ２及びＲ３の一方は、水素であり、そして他方は、フェニル、アルケニル及びアルキニルから選択され；
ｂ）Ｒ２及びＲ３は、両方とも同時にアルキル、アルケニル又はアルキニルであり；
ｃ）Ｒ２とＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、シクロアルケニル、オキセチル又はテトラヒドロピラニルを形成し；
そして、
ＣａとＣｂ間の結合は、単結合又は二重結合である）で示される化合物、又は薬学的に許容されるその塩（ただし、９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８，８−ジエチル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８，８−ジエチル−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８−アリル−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８−アリル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；９，１０−ジメトキシ−８−ペンタ−４−エニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；９，１０−ジメトキシ−８−フェニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；及び９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリンを除く）に関する。
【０００３】
本発明はまた、これらの新規化合物及びそれらを含有する医薬の製造方法に関する。本発明の化合物は、グルコース取り込み活性を有し、結果として血糖が低下する。したがって、本発明はまた、例えば、高血糖症及び２型糖尿病のような代謝性疾患の治療、そして対応する医薬の製造のためのかかる化合物の使用に関する。
【０００４】
糖尿病は、先進国及び発展途上国の数十億の人々が罹患している慢性的な代謝性疾患である。β細胞の自己免疫破壊によるインスリン分泌の欠乏又は低下は、１型糖尿病の原因である。更に多く見られる型、２型糖尿病は、症例の９０％超を占める。２型糖尿病の原因は、複雑であり、インスリン抵抗性の漸進的な進行及びインスリン分泌の相対的欠乏を伴い、顕性高血糖症をもたらす。１型及び２型糖尿病の両方が、失明をもたらす網膜損傷、腎疾患、足切断をもたらす神経損傷、ならびに微小血管及び大血管性疾患を含む長期的に衰弱性合併症の同様の危険性を有する。食事制限及び身体的活動の増加は、疾患の長期的経過において不十分なグルコース調節をもたらすため、患者の大多数は、何らかの形の薬理学的介入を必要とする。
【０００５】
深刻化する問題の影響力の大きさに対応して、２型糖尿病に対する新しい薬剤の同定及び開発のための努力は、近年劇的に増大してきた。これらの努力により、最近、いくつかの新しい治療選択肢の導入が達成され、かつ更なる新しい治療法をもたらした。現在、スルホニル尿素、メグリチニド、メトホルミン（ビグアナイド）、チアゾリジンジオン及びα−グルコシターゼ阻害剤を含む、２型糖尿病を治療するために利用可能な６種類の経口薬剤がある。スルホニル尿素及びメグリチニドは、インスリン分泌の刺激を通して効果がある。メトホルミンは、肝糖産生を抑制することができる；チアゾリジンジオンの種類は、末梢組織インスリン抵抗性を対象とする；そして、α−グルコシターゼ阻害剤は、腸内で複合糖質の分解を阻害することができる。シタグリプチン（ジャヌビア）は、ジペプチジルペプチダーゼIV（ＤＰＰ−４）阻害剤として作用する２型糖尿病の治療のための新しい種類の薬剤である。
【０００６】
本発明の化合物が、非常に良好な生物学的利用能と共に良好なグルコース取り込み活性を誘発することが意外にも発見された。本発明の化合物は、それゆえに糖尿病の治療に有用である。
【０００７】
本明細書で使用される時、用語「アルキル」は、単独又は組み合わされて、１〜８個、好ましくは、１〜６個、より好ましくは、１〜４個の炭素原子を含有する飽和直鎖状又は分岐鎖状アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1−ブチル、2−ブチル、tert−ブチルなどを意味する。好ましい「アルキル」基は、メチル及びエチルである。
【０００８】
用語「アルコキシ」は、単独又は組み合わされて、「アルキル」が、上記と同義である、基アルキル−Ｏ−；例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどを意味する。好ましいアルコキシ基は、メトキシ及びエトキシであり、そしてより好ましくはメトキシである。
【０００９】
用語「アルケニル」は、単独又は組み合わされて、１つ以上の炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合で置き換えられている、上記と同義のアルキル基を意味する。アルケニルの例は、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニルなどである。好ましいアルケニル基は、エテニル、プロペニル及びｉ−プロペニルである。
【００１０】
用語「シクロアルキル」は、単独又は組み合わされて、３〜７個の炭素原子、好ましくは、３〜６個の炭素原子を含有する飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを指す。好ましいシクロアルキル基は、シクロペンチルである。
【００１１】
用語「シクロアルケニル」は、単独又は組み合わされて、１つ以上の炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合で置き換えられている、上記と同義のシクロアルキル基を指す。シクロアルケニルの例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルである。好ましいシクロアルケニル基は、シクロペンテニルである。
【００１２】
用語「アルキニル」は、単独又は組み合わされて、１つ以上の炭素−炭素単結合が炭素−炭素三重結合で置き換えられている、上記と同義のアルキル基を意味する。アルキニルの例は、エチニル、プロピニル、ｎ−ブチニル、ｉ−ブチニルなどである。好ましいアルキニル基は、エチニル及びプロピニルである。
【００１３】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。ハロゲンは、好ましくは、塩素である。
【００１４】
用語「カルボキシ」は、単独又は組み合わされて、基−ＣＯＯＨを指す。
【００１５】
用語「カルボニル」は、単独又は組み合わされて、基−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【００１６】
用語「アミノ」は、単独又は組み合わされて、第一級、第二級又は第三級アミノを指す。
【００１７】
１個又は数個のキラル中心を含有する一般式（Ｉ）の化合物は、ラセミ化合物、ジアステレオマー混合物、又は光学活性単一異性体のいずれかとして存在しうる。ラセミ化合物を公知の方法によりエナンチオマーに分離できる。好ましくは、結晶化により分離できるジアステレオマー塩を、例えば、Ｄ−もしくはＬ−酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸又はカンファースルホン酸のような光学活性な酸との反応によりラセミ混合物から形成する。
【００１８】
本発明の化合物は、それらの薬学的に許容しうる塩の形態で存在しうる。用語「薬学的に許容しうる塩」は、式（Ｉ）の化合物の生物学的効果及び特性を保持し、そして適切な非毒性の有機もしくは無機酸又は有機もしくは無機塩基から形成される通常の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸のような無機酸から誘導されるもの、そしてp−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などのような有機酸から誘導されるものを包含する。塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、及び、例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムのような水酸化第四級アンモニウムから誘導されるものを包含する。医薬化合物の塩への化学的修飾は、化合物の改良された物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性ならびに可溶性を得るために、製薬化学者には周知の技術である。それは、例えば、Bastin R.J., et. al., Organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435；又はAnsel, H., et. al., In: Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed. (1995), pp. 196及び1456-1457に記載されている。
【００１９】
特に好ましくは、Ｒ１が、水素、アルキル、フェニルアルキル、ピリジニルアルキル又はアルケニルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００２０】
更に好ましくは、Ｒ１が、水素、メチル、エチル、プロペニル、ベンジル、ピリジニルメチル、1−メチル−１Ｈ−ピラゾリルメチル、カルボキシメチル、メトキシカルボニルメチル、プロピルアミノカルボニルメチル、ジメチルアミノカルボニルメチル又はオキセチルアミノカルボニルメチルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００２１】
特に好ましくは、Ｒ１が、水素、メチル、エチル、プロペニル、ベンジル又はピリジニルメチルである、式（Ｉ）の化合物である。また、Ｒ１が、水素、メチル又はエチルである、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００２２】
好ましくは、Ｒ２及びＲ３の一方が、水素であり、そして他方が、フェニル、アルケニル及びアルキニルから選択される、式（Ｉ）の化合物である。更に好ましくは、Ｒ２及びＲ３が、両方とも同時にアルキル、アルケニル又はアルキニルである、式（Ｉ）の化合物である。Ｒ２とＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、シクロアルケニル、オキセチル又はテトラヒドロピラニルを形成する、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００２３】
ａ）の場合においてＲ２及びＲ３の一方が、水素であり、そして他方が、アルケニル及びアルキニルから選択される、式（Ｉ）の化合物が好ましい。更に、好ましくは、ａ）においてＲ２及びＲ３の一方が、水素であり、そして他方が、フェニル、エテニル、プロペニル、エチニル及びプロピニルから選択される、式（Ｉ）の化合物である。
【００２４】
イソ−プロペニルは、好ましいプロペニルである。n−プロペニルは、別の好ましいプロペニルである。
【００２５】
更に好ましくは、ａ）においてＲ２及びＲ３の一方が、水素であり、そして他方が、エテニル、プロペニル、エチニル及びプロピニルから選択される、式（Ｉ）の化合物である。更に、ａ）においてＲ２及びＲ３の一方が、水素であり、そして他方が、プロペニル、エチニル又はプロピニルから選択される、式（Ｉ）の化合物が更に好ましい。
【００２６】
Ｒ２及びＲ３が、同一であり、そして両方とも同時にアルキル、アルケニル又はアルキニルである、式（Ｉ）の化合物が好ましい。更に、ｂ）においてＲ２及びＲ３が、同一である、式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００２７】
好ましくは、ｂ）においてＲ２及びＲ３が、両方とも同時にメチル、エチル又はプロペニルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００２８】
更に、好ましくは、ｃ）においてＲ２とＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル又はシクロアルケニルを形成する、式（Ｉ）の化合物である。
【００２９】
更に、ｃ）においてＲ２とＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル又はシクロペンテニルを形成する、式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００３０】
好ましくは、Ｒ４が、アルコキシであり、そして特に、メトキシである、式（Ｉ）の化合物である。
【００３１】
また好ましくは、Ｒ５が、アルコキシであり、そして特にメトキシである、式（Ｉ）の化合物である。
【００３２】
更に好ましくは、Ｒ６が、水素又はクロロである、式（Ｉ）の化合物である。Ｒ６は、好ましくは、水素である。
【００３３】
特に好ましくは、Ｒ７が、水素又はクロロである、式（Ｉ）の化合物である。Ｒ７は、好ましくは、水素である。
【００３４】
ＣａとＣｂ間の結合は、好ましくは、単結合である。ＣａとＣｂ間の結合はまた、好ましくは、二重結合である。
【００３５】
式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、
９，１０−ジメトキシ−８−ビニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
９’，１０’−ジメトキシ−５’，６’，１３’，１３ａ’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタン−１，８’−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン］；
８−イソプロペニル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
８−エチニル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
９，１０−ジメトキシ−８−プロパ−１−イニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
８−イソプロペニル−９，１０−ジメトキシ−１３−メチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
９，１０−ジメトキシ−１３−メチル−８−プロパ−１−イニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
１３−エチル−８−イソプロペニル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
８−アリル−１３−エチル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
１３−エチル−９，１０−ジメトキシ−８−プロパ−１−イニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
１３−アリル−８−イソプロペニル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
９，１０−ジメトキシ−８，８，１３−トリメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
８，８−ジエチル−９，１０−ジメトキシ−１３−メチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
１３−エチル−９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
８，８−ジアリル ９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
１３−ベンジル−９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
１２−クロロ−９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
９’，１０’−ジメトキシ−５’，６’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，８’−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン］；
９，１０−ジメトキシ−８，８，１３−トリメチル−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
８，８−ジエチル−９，１０−ジメトキシ−１３−メチル−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−１３−ピリジン−２−イルメチル−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
１３−ベンジル−９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；及び
９’，１０’−ジメトキシ−５’，６’，１３’，１３ａ’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ−３−エン−１，８’−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン］から選択される。
【００３６】
式（Ｉ）の以下の化合物：
９’，１０’−ジメトキシ−５’，６’，１３’，１３ａ’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタン−１，８’−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン］；
８−イソプロペニル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
８−エチニル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
９，１０−ジメトキシ−８−プロパ−１−イニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
８−イソプロペニル−９，１０−ジメトキシ−１３−メチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
９，１０−ジメトキシ−１３−メチル−８−プロパ−１−イニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
１３−エチル−９，１０−ジメトキシ−８−プロパ−１−イニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
９，１０−ジメトキシ−８，８，１３−トリメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
１２−クロロ−９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
９’，１０’−ジメトキシ−５’，６’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，８’−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン］；
９，１０−ジメトキシ−８，８，１３−トリメチル−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；及び
９’，１０’−ジメトキシ−５’，６’，１３’，１３ａ’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ−３−エン−１，８’−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン］は、特に好ましい。
【００３７】
本発明の化合物は、以下の手順にしたがって調製することができる。
【００３８】
以下のスキームにおいて、Ｒは、フェニル、アルキル、アルケニル又はアルキニルを指す。Ｒ１〜Ｒ７は、特記のない限り、上記と同義である。
【００３９】
Ａ． ８−モノ置換類似体（Ia）の一般的な合成経路（スキーム１）
【化２】
【００４０】
化合物（Ia）は、スキーム１にしたがって調製することができる。（II）から出発し、異なるGrignard試薬（III）とのGrignard反応により（Ia）を得る。反応は、典型的には、エーテル性（etheral）溶媒中で実施される。
【００４１】
Ｂ． ８，１３−ジ置換類似体（Ib）の一般的な合成経路（スキーム２）
【化３】
【００４２】
化合物（Ib）は、スキーム２にしたがって調製することができる。（II）から出発し、アセトン存在下で５０％水酸化ナトリウム水溶液を用いる処理により、（IV）を得る。（IV）を異なるハロゲン化物による処理により、１３−置換ベルベリン類似体（Ｖ）を得る。反応は、無溶媒条件下で実施する。種々のGrignard試薬による（Ｖ）の更なる処理により、（Ib）を得る。
【００４３】
Ｃ． ８−gem−ジ置換類似体（Ic）の一般的な合成経路（スキーム３）
【化４】
【００４４】
化合物（Ic）は、スキーム３にしたがって調製することができる。（Ｖ）から出発し、還流条件下で３０％水酸化ナトリウム水溶液を用いる処理により、（VI）を得る。（VI）をオキシ塩化リン（III）による処理により、（VII）を得て、それを種々のGrignard試薬と更に反応させて、（Ic）を得る。
【００４５】
Ｄ． ハロゲン−置換類似体（Id）の一般的な合成経路（スキーム４）
【化５】
【００４６】
化合物（Id）は、スキーム４にしたがって調製することができる。１３−置換８−ジ置換ベルベリン類似体（Ic’）から出発し、ジクロロメタン存在下で一塩化ヨウ素を用いる処理により、（Id）を得る。
【００４７】
Ｅ． ８−スピロ類似体（Ie）の一般的な合成経路（スキーム５）
【化６】
【００４８】
化合物（Ie）は、スキーム５にしたがって調製することができる。（VII）から出発し、テトラヒドロフラン中の１，４−ジブロモブタンから誘導されるビス−Grignard試薬による処理により、スピロ化合物（Ie）を得る。
【００４９】
Ｆ． テトラヒドロベルベリン類似体（If）及び（Ig）の一般的な合成経路（スキーム６）
【化７】
【００５０】
テトラヒドロベルベリン化合物（If）は、スキーム６にしたがって調製することができる。（Ic’）から出発し、クロロホルム存在下で種々のブロミドを用いる処理により、イミニウム塩（VIII）を得る。メタノール存在下で水素化ホウ素ナトリウム（sodium boronhydride）を用いる更なる処理により、（If）を得る。
【００５１】
メタノール存在下で水素化ホウ素ナトリウムを用いる（Ic）の直接還元により、（Ig）を得る。
【００５２】
Ｇ． スピロテトラヒドロベルベリン類似体（Ih）及び（Ii）の一般的な合成経路（スキーム７）
【化８】
【００５３】
化合物（Ih）は、スキーム７にしたがって調製することができる。８−ジ置換類似体（IX）から出発し、メタノール存在下で水素化ホウ素ナトリウムを用いる処理により、テトラヒドロ類似体（Ｘ）を得る。ジクロロメタン存在下でGrubbs触媒を用いる（Ｘ）の更なる処理により、（Ih）を得る
【００５４】
８−ジ置換類似体（IX）は、スキーム３にしたがって調製することができる。
【００５５】
化合物（Ii）は、８−ジ置換類似体（Ih）から出発して調製することができる。メタノール存在下で水素化ホウ素ナトリウムを用いる（Ih）の還元により、（Ii）を得る。
【００５６】
本発明はまた、以下の工程の一つを含む、式（Ｉ）の化合物の調製方法に関する：
（ａ）式（Ａ）：
【化９】
で示される化合物の、ＲＭｇＹ存在下での、又はＹＭｇ（ＣＨ２）４ＭｇＹ存在下での反応；
（ｂ）式（Ｂ）：
【化１０】
で示される化合物の、Ｉ−Ｃｌ存在下での反応；
（ｃ）式（Ｃ）：
【化１１】
で示される化合物の、ＮａＢＨ４存在下での反応；あるいは
（ｄ）式（Ｄ）：
【化１２】
で示される化合物の、Grubbs触媒存在下での反応；
［式中、Ｒ１〜Ｒ７は、上記と同義であり、Ｒ８及びＲ９は、アルケニルであり、Ａは、水素又はＣｌであり、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル及びフェニルから選択され、Ｒ’及びＲ’’は、アルキル、アルケニル及びアルキニルから選択され、そして、Ｘ及びＹは、Ｃｌ及びＢｒから選択される］。
【００５７】
工程（ａ）の反応は、エーテル性溶媒中で、好ましくは、ジエチルエーテル又はＴＨＦ中で好ましく実施される。反応温度は、好ましくは、０℃〜２５℃の間である。
【００５８】
工程（ｂ）及び（ｃ）の反応は、メタノール中で好ましく実施される。工程（ｄ）の反応は、ジクロロメタン中で好ましく実施される。
【００５９】
Grubbs触媒は、オレフィンメタセシスに適切な触媒、例えば、第１世代Grubbs触媒、例えば、ベンジリデン−ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)ジクロロルテニウムを指す。
【００６０】
本発明はまた、治療上活性な物質としての使用のための式（Ｉ）の化合物又は以下から選択される化合物、
９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８，８−ジエチル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８，８−ジエチル−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８−アリル−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８−アリル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；９，１０−ジメトキシ−８−ペンタ−４−エニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；９，１０−ジメトキシ−８−フェニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；及び９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン、に関する。
【００６１】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物又は以下から選択される化合物、
９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８，８−ジエチル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８，８−ジエチル−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８−アリル−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８−アリル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；９，１０−ジメトキシ−８−ペンタ−４−エニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；９，１０−ジメトキシ−８−フェニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；及び９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン、
治療上不活性な担体を含む医薬組成物に関する。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物又は以下から選択される化合物、
９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８，８−ジエチル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８，８−ジエチル−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８−アリル−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８−アリル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；９，１０−ジメトキシ−８−ペンタ−４−エニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；９，１０−ジメトキシ−８−フェニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；及び９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン、
の高血糖症もしくは２型糖尿病の治療又は予防用の医薬の製造のための使用はまた、本発明の目的である。
【００６３】
例えば、医薬製剤の形態での、該医薬は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし、投与はまた、上記と同義の化合物の有効量を用いて、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【００６４】
本発明の化合物を薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に製剤化することにより上記の医薬組成物を得ることができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩などが、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【００６５】
更に、医薬組成物は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。それらは、その他の治療上価値のある物質も更に含有することができる。
【００６６】
投与量は、例えば、投与方法、人種、年齢及び／又は個々の健康状態のような種々の要因により決められる。１日に投与される用量は、約５〜４００mg/kg、好ましくは、約１０〜１００mg/kg、そして、単独で摂取するか、又は数回の投与に分配することもできる。
【００６７】
上記の方法にしたがって製造される、式（Ｉ）の化合物はまた、本発明の目的である。
【００６８】
更には、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物又は以下から選択される化合物、
９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８，８−ジエチル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８，８−ジエチル−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８−アリル−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８−アリル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；９，１０−ジメトキシ−８−ペンタ−４−エニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；９，１０−ジメトキシ−８−フェニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；及び９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン、
の有効量を投与することを含む高血糖症もしくは２型糖尿病の治療又は予防の方法に関する。
【００６９】
本発明を制限的ではない以下の実施例により説明する。特に明記しない限り、全ての反応、反応条件、略語及び記号は、有機化学の当業者に周知の意味を有する。
【００７０】
略語：ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン；calcd：計算値；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＭＥＭ：Dulbecco変法イーグル培地；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＦＢＳ：ウシ胎仔血清；ｈ：時間（単数又は複数）；ＭＨｚ：メガヘルツ；min：分間（単数又は複数）；mL：ミリリットル；mmol：ミリモル；ＰＢＳ：リン酸緩衝液。
【００７１】
実施例
実施例１
９，１０−ジメトキシ−８−フェニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン
【化１３】
【００７２】
無水ジエチルエーテル（５０mL）中のベルベリン塩酸塩（４００mg、１．０８mmol）の懸濁液に、フェニルマグネシウムクロリド溶液（２．８mL、２．７mmol）を０℃で滴下した。０℃で１０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）を加えることにより、反応をクエンチした。混合物をジエチルエーテル（２×５０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで再結晶化させて、９，１０−ジメトキシ−８−フェニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（３００mg、６７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ２３ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：４１４．４８、実測値：４１４．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.67 - 2.90 (m, 3 H) 3.35 - 3.41 (m, 1 H) 3.49 (s, 3 H) 3.74 (s, 3 H) 5.70 (s, 1 H) 5.99 (d, J=1.52 Hz, 2 H) 5.98 (s, 1 H) 6.72 (s, 1 H) 6.80 (m, 1 H) 6.88 (m, 1 H) 7.16 - 7.28 (m, 4 H) 7.35 (d, J=7.07 Hz, 2 H)。
【００７３】
実施例２
９’，１０’−ジメトキシ−５’，６’，１３’，１３ａ’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタン−１，８’−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン］
【化１４】
【００７４】
メタノール（２０mL）中の９’，１０’−ジメトキシ−５’，６’，１３’，１３ａ’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ−３−エン−１，８’−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン］（３００mg、０．７５mmol）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５７mg、１．５mmol）を２５℃で少量ずつ加えた。２５℃で２時間撹拌した後、反応溶媒を減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル（２×５０mL）で抽出し、水（２×２５mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、９’，１０’−ジメトキシ−５’，６’，１３’，１３ａ’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタン−１，８’−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン］（１５５mg、５２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ２７ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：３９４．４９、実測値：３９４．３；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.64 - 1.80 (m, 2 H) 1.85 - 1.96 (m, 2 H) 1.96 - 2.08 (m, 2 H) 2.16 - 2.25 (m, 1 H) 2.25 - 2.35 (m, 1 H) 2.56 - 2.65 (m, 2 H) 2.65 - 2.71 (m, 2 H) 2.93 - 3.03 (m, 2 H) 3.78 (d, J=6.57 Hz, 6 H) 3.91 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 5.94 (d, J=3.54 Hz, 2 H) 6.65 (s, 1 H) 6.73 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 6.84 (s, 1 H) 6.88 (d, J=8.34 Hz, 1 H)。
【００７５】
実施例３
９，１０−ジメトキシ−８−ビニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン
【化１５】
【００７６】
無水ジエチルエーテル（１００mL）中のベルベリン塩酸塩（５００mg、１．３mmol）の懸濁液に、ビニルマグネシウムブロミド溶液（テトラヒドロフラン中の１．０M、１３mL、１３mmol）を０℃で滴下した。０℃で２時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）を加えることにより、反応をクエンチした。混合物をジエチルエーテル（２×５０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで再結晶化させて、９，１０−ジメトキシ−８−ビニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（４８０mg、９８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２１ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：３６４．３２、実測値：３６４．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.74 - 2.84 (m, 2 H) 3.16 - 3.24 (m, 2 H) 3.75 (s, 3 H) 3.77 (s, 3 H) 4.97 (d, J=10.11 Hz, 1 H) 5.06 (dd, J=4.55, 2.53 Hz, 2 H) 5.85 - 5.93 (m, 1 H) 5.95 (s, 1 H) 6.00 (d, J=5.31 Hz, 2 H) 6.72 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 6.77 (s, 1 H) 6.86 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.25 (s, 1 H)。
【００７７】
実施例４
８−イソプロペニル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン
【化１６】
【００７８】
無水ジエチルエーテル（１００mL）中のベルベリン塩酸塩（５００mg、１．３mmol）の懸濁液に、イソプロペニルマグネシウムブロミド溶液（テトラヒドロフラン中の０．５M、５２mL、２６mmol）を０℃で滴下した。０℃で２時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）を加えることにより、反応をクエンチした。混合物をジエチルエーテル（２×５０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで再結晶化させて、８−イソプロペニル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（５００mg、９８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２３ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：３７８．４４、実測値：３７８．０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.57 (s, 3 H) 2.72 - 2.83 (m, 2 H) 3.00 - 3.09 (m, 1 H) 3.12 - 3.20 (m, 1 H) 3.71 (s, 3 H) 3.77 (s, 3 H) 4.61 (s, 1 H) 4.92 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 5.19 (s, 1 H) 5.80 (s, 1 H) 6.00 (d, J=2.27 Hz, 2 H) 6.69 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 6.77 (s, 1 H) 6.85 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.23 (s, 1 H)。
【００７９】
実施例５
８−エチニル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン
【化１７】
【００８０】
無水ジエチルエーテル（５０mL）中のベルベリン塩酸塩（５００mg、１．３mmol）の懸濁液に、エチニルマグネシウムクロリド溶液（テトラヒドロフラン中の１．１M、２４mL、２６mmol）を０℃で滴下した。０℃で１６時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）を加えることにより、反応をクエンチした。混合物をジエチルエーテル（２×５０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで再結晶させて、８−エチニル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（９５mg、２０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ１９ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：３６２．４０、実測値：３６２．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.78 - 2.88 (m, 2 H) 3.17 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 3.21 - 3.30 (m, 2 H) 3.81 (d, J=4.80 Hz, 6 H) 5.45 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 6.02 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 6.18 (s, 1 H) 6.76 - 6.83 (m, 2 H) 6.93 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.32 (s, 1 H)。
【００８１】
実施例６
８−アリル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン
【化１８】
【００８２】
無水ジエチルエーテル（５０mL）中のベルベリン塩酸塩（５００mg、１．３mmol）の懸濁液に、アリルマグネシウムクロリド溶液（テトラヒドロフラン中の１．７M、８mL、１３mmol）を０℃で滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）を加えることにより、反応をクエンチした。混合物をジエチルエーテル（２×５０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで再結晶させて、８−アリル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（２５０mg、４９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２３ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：３７８．４４、実測値：３７８．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.34 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 2.66 - 2.75 (m, 1 H) 2.79 - 2.87 (m, 1 H) 3.26 - 3.32 (m, 1 H) 3.35 - 3.44 (m, 1 H) 3.78 (d, J=6.32 Hz, 6 H) 4.78 - 4.85 (m, 2 H) 4.86 (s, 1 H) 5.68 -5.80 (m, 1 H) 5.87 (s, 1 H) 6.00 (d, J=3.54 Hz, 2 H) 6.68 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 6.77 (s, 1 H) 6.84 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.23 (s, 1 H)。
【００８３】
実施例７
９，１０−ジメトキシ−８−プロパ−１−イニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン
【化１９】
【００８４】
無水ジエチルエーテル（１００mL）中のベルベリン塩酸塩（５００mg、１．３mmol）の懸濁液に、１−プロピニルマグネシウムブロミド溶液（テトラヒドロフラン中の０．５M、２６mL、１３mmol）を０℃で滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）を加えることにより、反応をクエンチした。混合物をジエチルエーテル（２×５０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで再結晶させて、９，１０−ジメトキシ−８−プロパ−１−イニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（１９０mg、３７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２１ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：３７６．４３、実測値：３７６．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 (d, J=2.02 Hz, 3 H) 2.76 - 2.86 (m, 2 H) 3.21 - 3.30 (m, 2 H) 3.80 (d, J=3.03 Hz, 6 H) 5.39 - 5.43 (m, 1 H) 6.01 (d, J=5.31 Hz, 2 H) 6.15 (s, 1 H) 6.76 (d, 2 H) 6.90 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.32 (s, 1 H)。
【００８５】
実施例８
８−イソプロペニル−９，１０−ジメトキシ−１３−メチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン
【化２０】
【００８６】
ベルベリン塩酸塩（１０．０ｇ、２６．９０mmol）、水（４０mL）、アセトン（１０mL）、５０％水酸化ナトリウム水溶液（１５mL）を、反応容器に導入した。反応混合物を室温で３０分間激しく撹拌した。得られた沈殿物を回収し、８０％メタノール（２×１０mL）で洗浄し、次に乾燥させて、１−（９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−８−イル）−プロパン−２−オン（８．５ｇ、８０％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２３ＮＯ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：３９４．４４、実測値：３３６．０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.04 (s, 3 H) 2.31 (dd, J=14.65, 4.80 Hz, 1 H) 2.66 - 2.75 (m, 1 H) 2.75 - 2.82 (m, 1 H) 2.94 (dd, J=14.65, 6.57 Hz, 1 H) 3.16 - 3.25 (m, 1 H) 3.25 - 3.30 (m, 1 H) 3.77 (d, J=2.02 Hz, 6 H) 5.21 (dd, J=6.32, 4.80 Hz, 1 H) 5.97 - 6.03 (m, 3 H) 6.72 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 6.87 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.25 (s, 1 H)。
【００８７】
１−（９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−８−イル）−プロパン−２−オン（２．０ｇ、５．１mmol）とヨードメタン（１６mL）の混合物を、密閉管に入れ、１００℃で４時間加熱した。室温に冷ました後、メタノール（１００mL）を加え、混合物を１時間還流した。混合物を０℃に冷却し、形成された沈殿物を濾過により回収した。エタノールでの再結晶化により、１３−メチル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−７−イリウム；ヨウ化物（１．４４ｇ、５９％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２０ＮＯ４Ｉ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：４７８．３０、実測値：３５０．０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.94 (s, 3 H) 3.11 (m, 2 H) 4.10 (d, J=3.79 Hz, 6 H) 4.84 (m, 2 H) 6.19 (s, 2 H) 7.16 (s, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 8.16 - 8.24 (m, 2 H) 9.89 (s, 1 H)。
【００８８】
無水ジエチルエーテル（１００mL）中の９，１０−ジメトキシ−１３−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−７−イリウム；ヨウ化物（３００mg、０．６３mmol）の懸濁液に、テトラヒドロフラン中のイソプロペニルマグネシウムブロミドの溶液（０．５M、１８．８mL、９．４mmol）を０℃で滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）を加えることにより、反応をクエンチした。混合物をジエチルエーテル（２×５０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで再結晶させて、８−イソプロペニル−９，１０−ジメトキシ−１３−メチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（９０mg、３６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ２５ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：３９２．４７、実測値：３９２．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.53 (s, 3 H) 2.13 (s, 3 H) 2.62 - 2.71 (m, 1 H) 2.72 - 2.79 (m, 1 H) 3.00 - 3.08 (m, 1 H) 3.13 - 3.21 (m, 1 H) 3.71 (s, 3 H) 3.80 (s, 3 H) 4.59 (s, 1 H) 4.77 (s, 1 H) 5.12 (s, 1 H) 6.03 (s, 2 H) 6.83 (s, 1 H) 6.93 (s, 2 H) 7.02 (s, 1 H)。
【００８９】
実施例９
９，１０−ジメトキシ−１３−メチル−８−プロパ−１−イニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン
【化２１】
【００９０】
無水ジエチルエーテル（５mL）中の９，１０−ジメトキシ−１３−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−７−イリウム；ヨウ化物（２００mg、０．４mmol）の懸濁液に、テトラヒドロフラン中の１−プロピニルマグネシウムブロミドの溶液（０．５M、１７mL、８．５mmol）を０℃で滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）を加えることにより、反応をクエンチした。混合物をジエチルエーテル（２×５０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで再結晶させて、９，１０−ジメトキシ−１３−メチル−８−プロパ−１−イニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（１００mg、６１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ２３ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：３９０．４６、実測値：３９０．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.67 (d, J=1.52 Hz, 3 H) 2.22 (s, 3 H) 2.59 - 2.69 (m, 1 H) 2.89 -2.99 (m, 1 H) 3.16 - 3.27 (m, 2 H) 3.81 (d, J=7.58 Hz, 6 H) 5.38 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 6.04 (d, J=2.78 Hz, 2 H) 6.84 (s, 1 H) 6.96 (m, 2 H) 7.06 (s, 1 H)。
【００９１】
実施例１０
１３−エチル−８−イソプロペニル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン
【化２２】
【００９２】
１−（９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−８−イル）−プロパン−２−オン（５．００ｇ、１２．７１mmol）とヨードエタン（２５mL）の混合物を、密閉管に入れ、１００℃で５時間加熱した。室温に冷ました後、メタノール（４００mL）を加え、混合物を１時間還流した。混合物を０℃に冷却し、得られた懸濁液を濾過により回収した。エタノールでの再結晶化により、１３−エチル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−７−イリウム；ヨウ化物（２．８５ｇ、４５．７％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２２ＮＯ４Ｉ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：４９２．３２、実測値：３６４．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 3.10 (t, J=5.56 Hz, 2 H) 3.34 - 3.41 (m, 2 H) 4.11 (d, J=1.77 Hz, 6 H) 4.76 - 4.87 (m, 2 H) 6.20 (s, 2 H) 7.17 (s, 1 H) 7.31 (s, 1 H) 8.18 - 8.27 (m, 2 H) 9.90 (s, 1 H)。
【００９３】
無水ジエチルエーテル（１００mL）中の１３−エチル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−７−イリウム；ヨウ化物（３００mg、０．６１mmol）の懸濁液に、テトラヒドロフラン中のイソプロペニルマグネシウムブロミドの溶液（０．５M、１８．４mL、９．２mmol）を０℃で滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）を加えることにより、反応をクエンチした。混合物をジエチルエーテル（２×５０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで再結晶させて、１３−エチル−８−イソプロペニル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（３２mg、１２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ２７ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：４０６．５０、実測値：４０６．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.53 (s, 3 H) 2.57 - 2.64 (m, 1 H) 2.64 -2.71 (m, 1 H) 2.64 - 2.71 (m, 1 H) 2.71 - 2.78 (m, 1 H) 2.95 - 3.04 (m, 1 H) 3.15 - 3.22 (m, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 4.60 (s, 1 H) 4.72 (s, 1 H) 5.08 (s, 1 H) 6.04 (d, J=4.55 Hz, 2 H) 6.86 (s, 1 H) 6.89 (s, 1 H) 6.96 (s, 2 H)。
【００９４】
実施例１１
８−アリル−１３−エチル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン
【化２３】
【００９５】
無水ジエチルエーテル（５mL）中の１３−エチル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−７−イリウム；ヨウ化物（２００mg、０．４mmol）の懸濁液に、テトラヒドロフラン中のアリルマグネシウムクロリドの溶液（１．７M、２．５mL、４mmol）を０℃で滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）を加えることにより、反応をクエンチした。混合物をジエチルエーテル（２×５０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで再結晶させて、８−アリル−１３−エチル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（１６０mg、９８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ２７ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：４０６．５、実測値：４０６．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 2.11 - 2.20 (m, 1 H) 2.25 - 2.35 (m, 1 H) 2.55 - 2.65 (m, 2 H) 2.66 - 2.76 (m, 2 H) 3.23 - 3.30 (m, 2 H) 3.80 (d, J=4.55 Hz, 6 H) 4.68 - 4.81 (m, 3 H) 5.63 - 5.75 (m, 1 H) 6.04 (d, J=11.87 Hz, 2 H) 6.85 (s, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 6.94 (s, 2 H)。
【００９６】
実施例１２
１３−エチル−９，１０−ジメトキシ−８−プロパ−１−イニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン
【化２４】
【００９７】
無水ジエチルエーテル（５mL）中の１３−エチル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−７−イリウム；ヨウ化物（２００mg、０．４mmol）の懸濁液に、テトラヒドロフラン中の１−プロピニルマグネシウムブロミドの溶液（０．５M、８mL、４mmol）を０℃で滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）を加えることにより、反応をクエンチした。混合物をジエチルエーテル（２×５０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで再結晶させて、１３−エチル−９，１０−ジメトキシ−８−プロパ−１−イニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（１３０mg、８０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ２５ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：４０４．４８、実測値：４０４．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 1.65 (d, J=2.02 Hz, 3 H) 2.60 - 2.81 (m, 4 H) 3.07 (m, 1 H) 3.18 - 3.25 (m, 1 H) 3.81 (d, J=8.84 Hz, 6 H) 5.32 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 6.05 (d, J=6.32 Hz, 2 H) 6.86 (s, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 6.96 - 7.02 (m, 2 H)。
【００９８】
実施例１３
１３−アリル−８−イソプロペニル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン
【化２５】
【００９９】
１−（９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−８−イル）−プロパン−２−オン（２．０ｇ、５．０８mmol）と臭化アリル（１０mL）の混合物を、密閉管に入れ、１００℃で５時間加熱した。冷ました後、エタノール（２００mL）を加え、混合物を１０分間還流した。冷ました後、得られた沈殿物を濾過により回収した。エタノールでの再結晶化により、１３−アリル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−７−イリウム；臭化物（０．８０ｇ、３４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２２ＮＯ４Ｂｒ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：４５７．３４、実測値：３７６．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.12 (t, J=5.56 Hz, 2 H) 4.01 - 4.07 (m, 2 H) 4.10 (d, J=12.13 Hz, 6 H) 4.81 - 4.91 (m, 3 H) 5.38 (d, J=10.36 Hz, 1 H) 6.18 (s, 2 H) 6.40 - 6.51 (m, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.36 (s, 1 H) 8.01 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 10.00 (s, 1 H)。
【０１００】
無水ジエチルエーテル（２０mL）中の１３−アリル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−７−イリウム；臭化物（３００mg、０．６６mmol）の懸濁液に、テトラヒドロフラン中のイソプロペニルマグネシウムブロミドの溶液（０．５M、２０mL、１０mmol）を０℃で滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL）を加えることにより、反応をクエンチした。混合物をジエチルエーテル（２×１００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで再結晶させて、１３−アリル−８−イソプロペニル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（７５mg、２７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ２７ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：４１８．５１、実測値：４１８．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.57 (s, 3 H) 2.64 - 2.80 (m, 2 H) 2.97 - 3.06 (m, 1 H) 3.18 - 3.25 (m, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 4.63 (s, 1 H) 4.73 (s, 1 H) 5.06 - 5.18 (m, 3 H) 6.02 (s, 2 H) 6.05 - 6.15 (m, 1 H) 6.81 (m, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 6.91 (m, 1 H) 6.98 (s, 1 H)。
【０１０１】
実施例１４
９，１０−ジメトキシ−８，８，１３−トリメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン
【化２６】
【０１０２】
水（１５０mL）中の９，１０−ジメトキシ−１３−メチル−５，６−ジヒドロ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−７−イリウム；ヨウ化物（０．９５ｇ、２．０mmol）と３０％水酸化ナトリウムの混合物を、１６時間還流した。沈殿物を回収し、３％熱塩酸で処理した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（チンタオ製シリカゲル、１００〜２００メッシュ、Shanghai SD社製ガラス状カラム）（５０％ジクロロメタン／酢酸エチル）による精製により、９，１０−ジメトキシ−１３−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−８−オン（１５０mg、２０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ１９ＮＯ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：３６６．６９、実測値：３６６．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.46 (s, 3 H) 2.80 (t, J=5.56 Hz, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 3.96 - 4.07 (m, 2 H) 6.09 (s, 2 H) 7.00 (s, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 7.54 - 7.61 (m, 2 H)。
【０１０３】
９，１０−ジメトキシ−１３−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−８−オン（９７０mg、２．６６mmol）とオキシ塩化リン（２０ml）の混合物を、３時間還流した。冷ました後、混合物を減圧下で濃縮して、８−クロロ−９，１０−ジメトキシ−１３−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−７−イリウム；塩化物（９７０mg、８６％）を固体として得て、それを更に精製することなしに次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ１９Ｃｌ２ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：４２１．２９。
【０１０４】
無水ジエチルエーテル（１５０mL）中の８−クロロ−９，１０−ジメトキシ−１３−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−７−イリウム；塩化物（９７０mg、２．３mmol）の懸濁液に、テトラヒドロフラン中のメチルマグネシウムクロリドの溶液（３M、１５mL、４５mmol）を０℃で滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL）を加えることにより、反応をクエンチした。混合物をジエチルエーテル（２×１００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで再結晶させて、９，１０−ジメトキシ−８，８，１３−トリメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（８０mg、９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２５ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：３８０．４６、実測値：３８０．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.56 (s, 6 H) 2.12 (s, 3 H) 2.63 (t, J=5.18 Hz, 2 H) 3.16 (t, J=5.31 Hz, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 6.01 (s, 2 H) 6.81 (s, 1 H) 6.86 - 6.93 (m, 2 H) 6.98 (s, 1 H)。
【０１０５】
実施例１５
８，８−ジエチル−９，１０−ジメトキシ−１３−メチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン
【化２７】
【０１０６】
無水ジエチルエーテル（５０mL）中の８−クロロ−９，１０−ジメトキシ−１３−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−７−イリウム；塩化物（１０５０mg、２．５mmol）の懸濁液に、テトラヒドロフラン中のエチルマグネシウムブロミドの溶液（３M、９mL、２７．４mmol）を０℃で滴下した。０℃で２０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL）を加えることにより、反応をクエンチした。混合物をジエチルエーテル（２×１００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで再結晶させて、８，８−ジエチル−９，１０−ジメトキシ−１３−メチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（２２０mg、２１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ２９ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：４０８．５１、実測値：４０８．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.76 (t, J=7.33 Hz, 6 H) 1.79 - 1.91 (m, 2 H) 1.97 (s, 3 H) 2.09 - 2.21 (m, 2 H) 2.70 (m, 2 H) 3.06 (m, 2 H) 3.70 - 3.81 (m, 6 H) 6.02 (s, 2 H) 6.70 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 6.80 (s, 1 H) 6.88 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 6.90 (s, 1 H)。
【０１０７】
実施例１６
１３−エチル−９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン
【化２８】
【０１０８】
水（１５０mL）中の１３−エチル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−７−イリウム；ヨウ化物（１．１ｇ、２．２mmol）と３０％水酸化ナトリウムの混合物を、５６時間還流した。形成された沈殿物を回収し、３％熱塩酸で処理した。沈殿物を回収し、エタノールで再結晶化させて、１３−エチル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−８−オン（１００mg、１２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２１ＮＯ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：３８０．４２、実測値：３８０．２；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.44 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 2.80 (t, J=5.68 Hz, 2 H) 3.03 (q, J=7.49 Hz, 2 H) 3.99 (s, 3 H) 4.03 (s, 3 H) 4.17 - 4.32 (m, 2 H) 6.05 (s, 2 H) 6.79 (s, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 7.41 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=9.09 Hz, 1 H)。
【０１０９】
１３−エチル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−８−オン（６０mg、０．１６mmol）とオキシ塩化リン（３ml）の混合物を、１６時間還流した。冷ました後、混合物を減圧下で濃縮して、８−クロロ−１３−エチル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−７−イリウム；塩化物（６２mg、８９％）を固体として得て、それを更に精製することなしに次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２１Ｃｌ２ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：４３５．３２；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.47 - 1.60 (m, 3 H) 3.07 - 3.29 (m, 2 H) 3.32 - 3.55 (m, 2 H) 4.15 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 4.94 (s, 2 H) 6.13 (s, 2 H) 6.94 (s, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 8.01 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=9.35 Hz, 1 H)。
【０１１０】
無水ジエチルエーテル（１０mL）中の８−クロロ−１３−エチル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−７−イリウム；塩化物（６２mg、０．１４mmol）の懸濁液に、テトラヒドロフラン中のメチルマグネシウムクロリドの溶液（３M、１８mL、５４mmol）を０℃で滴下した。０℃で２０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL）を加えることにより、反応をクエンチした。混合物をジエチルエーテル（２×１００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで再結晶させて、１３−エチル−９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（５mg、９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ２７ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：３９４．４９、実測値：３９４．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.50 (s, 6 H) 2.60 (t, J=5.31 Hz, 2 H) 2.65 - 2.72 (m, 2 H) 3.12 (t, J=5.68 Hz, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 3.80 (s, 3 H) 6.02 (s, 2 H) 6.84 (s, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 6.94 (m, 1 H) 6.99 (m, 1 H)。
【０１１１】
実施例１７
８，８−ジアリル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン
【化２９】
【０１１２】
無水ジエチルエーテル（５mL）中の８−クロロ−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−７−イリウム；塩化物（０．２ｇ、０．５mmol）の懸濁液に、テトラヒドロフラン中のアリルマグネシウムクロリドの溶液（１．３M、２．１６mL、４mmol）を０℃で滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）を加えることにより、反応をクエンチした。混合物をジエチルエーテル（２×５０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで再結晶させて、８，８−ジアリル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（２８mg、１３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ２７ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：４１８．５１、実測値：４１８．３；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.66 - 2.78 (m, 4 H) 2.94 (dd, J=15.41, 6.06 Hz, 2 H) 3.26 (t, J=5.43 Hz, 2 H) 3.77 (d, J=10.36 Hz, 6 H) 4.88 (d, J=10.36 Hz, 2 H) 4.98 (d, J=17.43 Hz, 2 H) 5.35 (s, 1 H) 5.66 - 5.78 (m, J=16.99, 10.29, 7.07, 6.82 Hz, 2 H) 5.98 (s, 2 H) 6.51 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 6.72 (s, 1 H) 6.80 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.15 (s, 1 H）。
【０１１３】
実施例１８
１３−ベンジル−９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン
【化３０】
【０１１４】
１−（９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−８−イル）−プロパン−２−オン（２．０ｇ、５．１mmol）とブロモメチル−ベンゼン（１０mL）の混合物を、密閉管に入れ、１００℃で１２時間加熱した。室温に冷ました後、メタノール（１００mL）を加え、混合物を１時間還流した。混合物を０℃に冷却し、得られた沈殿物を回収し、エタノールで再結晶化させて、１３−ベンジル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−７−イリウム；臭化物（０．９２ｇ、３５％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２７Ｈ２４ＮＯ４Ｂｒ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：５０６．４０、実測値：４２６．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.12 - 3.22 (m, 2 H) 4.03 (s, 3 H) 4.12 (s, 3 H) 4.76 (s, 2 H) 4.83 - 4.96 (m, 2 H) 6.09 (s, 2 H) 6.97 (s, 1 H) 7.13 - 7.22 (m, 3 H) 7.29 (t, J=7.20 Hz, 1 H) 7.38 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 7.79 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 10.05 (s, 1 H)。
【０１１５】
水（１５０mL）中の１３−ベンジル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−７−イリウム；臭化物（０．９ｇ、１．８mmol）と３０％水酸化ナトリウムの混合物を、１６時間還流した。沈殿物を回収し、３％熱塩酸で処理した。残留物をエタノールで再結晶化させて、１３−ベンジル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−８−オン（１８０mg、２２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２７Ｈ２３ＮＯ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：４４２．４９、実測値：４４２．１。
【０１１６】
１３−ベンジル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−８−オン（１８０mg、０．４mmol）とオキシ塩化リン（１０ml）の混合物を、３時間還流した。冷ました後、混合物を減圧下で濃縮して、１３−ベンジル−８−クロロ−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−７−イリウム；塩化物（１７６mg、８８％）を固体として得て、それを更に精製することなしに次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２１Ｃｌ２ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：４９７．３９。
【０１１７】
無水ジエチルエーテル（１０mL）中の１３−ベンジル−８−クロロ−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−７−イリウム；塩化物（１７６mg、０．３５mmol）の懸濁液に、テトラヒドロフラン中のメチルマグネシウムクロリドの溶液（３M、１．４mL、４mmol）を０℃で滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL）を加えることにより、反応をクエンチした。混合物をジエチルエーテル（２×１００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで再結晶させて、１３−ベンジル−９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（１３mg、８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２９Ｈ２９ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：４５６．５６、実測値：４５６．３；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.65 (s, 6 H) 2.66 - 2.72 (m, 2 H) 3.20 - 3.27 (m, 2 H) 3.73 (d, J=2.53 Hz, 6 H) 4.05 (s, 2 H) 5.93 (s, 2 H) 6.71 (m, 2 H) 6.77 (m, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 7.15 - 7.26 (m, 3 H) 7.31 (t, J=7.45 Hz, 2 H)。
【０１１８】
実施例１９
１２−クロロ−９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン
【化３１】
【０１１９】
無水ジクロロメタン（２０mL）中の９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（１８２mg、０．５mmol）の溶液に、一塩化ヨウ素（０．５７ｇ、３．５mmol）を２５℃で加えた。暗所で２５℃にて７２時間撹拌した後、反応物を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２×５０mL）で２回洗浄し、過剰な一塩化ヨウ素を除去し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。Waters Automated Flash System（カラム：Xterra 30mm×100mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV2487、溶媒システム：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）による精製により、１２−クロロ−９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（９．６mg、４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：４００．８８、実測値：４００．１；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.05 (s, 6 H) 3.14 (m, 2 H) 3.93 (s, 3 H) 4.01 (s, 3 H) 4.23 (m, 2 H) 6.22 (s, 2 H) 7.04 (s, 1 H) 7.32 ( s., 1 H) 7.63 (s, 1 H)。
【０１２０】
実施例２０
９’，１０’−ジメトキシ−５’，６’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，８’−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン］
【化３２】
【０１２１】
無水テトラヒドロフラン（１００mL）中の８−クロロ−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−７−イリウム；塩化物（１．３４ｇ、３．３mmol）の懸濁液に、ブチル−１，４−二マグネシウムブロミド溶液（テトラヒドロフラン中の３M、１７．４mL、４．９５mmol）を０℃で滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０mL）を加えることにより、反応をクエンチした。混合物をジエチルエーテル（２×１００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をメタノールで再結晶化して、９’，１０’−ジメトキシ−５’，６’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，８’−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン］（１２０mg、１０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ２５ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：３９２．４７、実測値：３９２．２；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.84 - 1.97 (m, 2 H) 1.97 - 2.09 (m, 2 H) 2.18 - 2.30 (m, 2 H) 2.37 - 2.49 (m, 2 H) 2.82 (t, J=5.56 Hz, 2 H) 3.31 (t, J=5.56 Hz, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 5.73 (s, 1 H) 5.95 (s, 2 H) 6.58 (s, 1 H) 6.64 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.16 (s, 1 H)。
【０１２２】
実施例２１
９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン
【化３３】
【０１２３】
メタノール（５０mL）中の９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（６００mg、１．６４mmol）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（６５mg、１．７mmol）を０℃で少量ずつ加えた。０℃で２時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル（２×５０mL）で抽出し、水（２×２５mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（０．５ｇ、８３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：３６８．４５、実測値：３６８．１；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.51 (s, 3 H) 1.72 (s, 3 H) 2.63 - 2.84 (m, 3 H) 2.84 - 2.93 (m, 1 H) 3.06 (dd, J=16.17, 3.79 Hz, 1 H) 3.21 - 3.28 (m, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 3.86 (s, 3 H) 4.09 (dd, J=11.37, 3.54 Hz, 1 H) 5.88 (s, 2 H) 6.58 (s, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 6.80 - 6.85 (m, 1 H) 6.86 - 6.91 (m, 1 H)。
【０１２４】
実施例２２
９，１０−ジメトキシ−８，８，１３−トリメチル−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン
【化３４】
【０１２５】
メタノール（１０mL）中の９，１０−ジメトキシ−８，８，１３−トリメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（６０mg、０．１６mmol）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１５mg、０．３９mmol）を０℃で少量ずつ加えた。０℃で１時間撹拌した後、反応溶媒を減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル（２×５０mL）で抽出し、水（２×２５mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をメタノールで再結晶化して、９，１０−ジメトキシ−８，８，１３−トリメチル−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（３０mg、４９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：３８２．４８、実測値：３８２．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.78 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 1.41 (s, 3 H) 1.57 (s, 3 H) 2.31 - 2.40 (m, 1 H) 2.55 - 2.62 (m, 1 H) 2.66 - 2.75 (m, 1 H) 2.94 - 3.02 (m, 1 H) 3.23 - 3.30 (m, 1 H) 3.79 (d, J=6.06 Hz, 6 H) 4.03 (s, 1 H) 5.95 (d, J=3.28 Hz, 2 H) 6.66 (s, 1 H) 6.81 (m, 2 H) 6.93 (d, J=8.59 Hz, 1 H)。
【０１２６】
実施例２３
８，８−ジエチル−９，１０−ジメトキシ−１３−メチル−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン
【化３５】
【０１２７】
メタノール（１０mL）中の８，８−ジエチル−９，１０−ジメトキシ−１３−メチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（１００mg、０．２５mmol）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２３mg、０．６１mmol）を０℃で少量ずつ加えた。０℃で２時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル（２×５０mL）で抽出し、水（２×２５mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をメタノールで再結晶化させて、８，８−ジエチル−９，１０−ジメトキシ−１３−メチル−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（４３mg、４２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ３１ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：４１０．５３、実測値：４１０．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.48 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 0.75 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 0.85 (t, J=7.58 Hz, 3 H) 1.77 - 1.89 (m, 1 H) 1.94 - 2.06 (m, 1 H) 2.10 - 2.22 (m, 1 H) 2.23 - 2.36 (m, 1 H) 2.53 - 2.63 (m, 1 H) 2.64 - 2.74 (m, 1 H) 3.02 (dd, J=6.69, 2.91 Hz, 1 H) 3.16 - 3.26 (m, 1 H) 3.74 (s, 3 H) 3.80 (s, 3 H) 4.52 (s, 1 H) 5.94 (d, J=6.32 Hz, 2 H) 6.66 (s, 1 H) 6.79 (s, 1 H) 6.85 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=8.34 Hz, 1 H)。
【０１２８】
実施例２４
９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−１３−ピリジン−２−イルメチル−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン
【化３６】
【０１２９】
クロロホルム中の９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（１００mg、０．２７mmol）と２−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミドの混合物を、窒素雰囲気下で１６時間還流した。反応混合物を冷まし、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートして、９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−１３−ピリジン−２−イルメチル−５，６，８，１３−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−７−イリウム；臭化物（７９mg、５２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２８Ｈ２９ＢｒＮ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：５３８．４５、実測値：４５７．３；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.87 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 3.13 - 3.28 (m, 2 H) 3.42 - 3.54 (m, 2 H) 3.71 - 3.84 (m, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 3.98 (s, 3 H) 4.58 - 4.68 (m, 1 H) 5.54 (t, J=6.82 Hz, 1 H) 6.19 (d, J=6.32 Hz, 2 H) 7.05 (t, J=4.29 Hz, 2 H) 7.17 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 7.81 (t, J=6.69 Hz, 1 H) 8.22 - 8.31 (m, 1 H) 8.64 (d, J=5.31 Hz, 1 H)。
【０１３０】
メタノール（１０mL）中の９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−１３−ピリジン−２−イルメチル−５，６，８，１３−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−７−イリウム；臭化物（６４mg、０．１２mmol）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（９mg、０．２４mmol）を２５℃で少量ずつ加えた。２５℃で２０分間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル（２×５０mL）で抽出し、水（２×２５mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−１３−ピリジン−２−イルメチル−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（１２mg、２１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２８Ｈ３０Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：４５９．５６、実測値：４５９．３；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.87 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 3.00 - 3.09 (m, 2 H) 3.25 - 3.30 (m, 1 H) 3.55 (m, 1 H) 3.82 (s, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 4.22 (t, J=5.68 Hz, 1 H) 4.26 - 4.33 (m, 1 H) 5.20 (d, J=5.05 Hz, 1H) 6.01 (d, J=4.04 Hz, 2 H) 6.75 (s, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7.01 - 7.04 (m, 2 H) 7.18 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.24 - 7.30 (m, 1 H) 7.73 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=5.05 Hz, 1 H)。
【０１３１】
実施例２５
１３−ベンジル−９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン
【化３７】
【０１３２】
クロロホルム中の９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（１００mg、０．２７mmol）と臭化ベンジルの混合物を、窒素雰囲気下で１６時間還流した。反応混合物を冷まし、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートして、１３−ベンジル−９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，６，８，１３−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−７−イリウム；臭化物（１２４mg、８５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２９Ｈ３０ＢｒＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：５３７．４７、実測値：４５６．３；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.82 (s, 3 H) 1.71 (s, 3 H) 2.63 - 2.78 (m, 1 H) 3.06 - 3.16 (m, 2 H) 3.16 - 3.25 (m, 1 H) 3.49 - 3.62 (m, 1 H) 3.79 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 4.33 - 4.44 (m, 1 H) 5.65 (s, 1 H) 6.17 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 6.31 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 7.08 - 7.19 (m, 3 H) 7.27 (s, 1 H) 7.31 - 7.39 (m, 2 H) 8.03 (s, 1 H)。
【０１３３】
メタノール（１０mL）中の１３−ベンジル−９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，６，８，１３−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−７−イリウム；臭化物（１００mg、０．１９mmol）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１４mg、０．３８mmol）を２５℃で少量ずつ加えた。２５℃で１０分間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル（２×５０mL）で抽出し、水（２×２５mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１３−ベンジル−９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（６４mg、７３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２９Ｈ３１ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：４５８．５７、実測値：４５８．３；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 (s, 3 H) 1.64 (s, 3 H) 2.34 - 2.49 (m, 2 H) 2.53 - 2.68 (m, 2 H) 2.75 - 2.85 (m, 1 H) 3.11 - 3.16 (m, 1 H) 3.26 - 3.31 (m, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 3.80 (s, 3 H) 4.14 (s, 1 H) 5.94 - 5.99 (m, 3 H) 6.64 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 6.69 (s, 1 H) 6.76 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 6.94 (s, 1 H) 7.06 - 7.17 (m, 3 H)。
【０１３４】
実施例２６
９’，１０’−ジメトキシ−５’，６’，１３’，１３ａ’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ−３−エン−１，８’−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン］
【化３８】
【０１３５】
メタノール（２０mL）中の８，８−ジアリル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（１１０mg、０．２６mmol）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１０mg、０．２６mmol）を２５℃で加えた。２５℃で２０分間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル（２×５０mL）で抽出し、水（２×２５mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、８，８−ジアリル−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（７０ｇ、６４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ２９ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：４２０．５３、実測値：４２０．３；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.32 - 2.44 (m, 2 H) 2.54 - 2.64 (m, 1 H) 2.64 - 2.75 (m, 3 H) 2.90 (s, 2 H) 3.02 - 3.12 (m, 2 H) 3.80 (d, J=2.78 Hz, 6 H) 4.30 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 4.69 (d, J=10.36 Hz, 1 H) 4.74 - 4.88 (m, 2 H) 5.01 (d, J=16.93 Hz, 1 H) 5.36 - 5.48 (m, 1 H) 5.58 - 5.72 (m, 1 H) 5.93 (s, 2 H) 6.63 (s, 1 H) 6.78 - 6.85 (m, 2 H) 6.94 (d, J=8.59 Hz, 1 H)。
【０１３６】
脱水ジクロロメタン（５０mL）中の８，８−ジアリル−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（６８mg、０．１６mmol）の溶液に、Grubbs触媒（Ｉ）（３２mg、０．０４mmol）を窒素下で加えた。混合物を５８℃で７２時間加熱還流した。反応混合物を冷まし、減圧下で濃縮した。Waters Automated Flash System（カラム：Xterra 30mm×100mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒システム：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）による精製により、９’，１０’−ジメトキシ−５’，６’，１３’，１３ａ’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ−３−エン−１，８’−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン］（２．５mg、４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ２５ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：３９２．４７、実測値：３９２．３；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.34 - 2.43 (m, 2 H) 2.55 - 2.68 (m, 1 H) 2.68 - 2.75 (m, 1 H) 2.75 - 2.81 (m, 1 H) 2.85 - 2.92 (m, 1 H) 2.92 - 2.99 (m, 1 H) 3.03 - 3.10 (m, 1 H) 3.11 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 3.14 - 3.18 (m, 1 H) 3.79 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 3.93 - 4.00 (m, 1 H) 5.78 - 5.83 (m, 1 H) 5.83 - 5.88 (m, 1 H) 5.90 (s, 2 H) 6.58 (s, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 6.83 (m, 1 H) 6.91 (m, 1 H)。
【０１３７】
実施例２７
９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン
【化３９】
【０１３８】
硫酸水素ベルベリン（１０ｇ、２２．６mmol）を、水（４００mL）中の３０％水酸化ナトリウムに溶解した。得られた混合物を３時間還流した。沈殿物を回収し、３％熱塩酸で処理した。沈殿物を回収し、エタノールで再結晶化して、９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−８−オン（３ｇ、３７％）を得た；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２０Ｈ１７ＮＯ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：３５２．３６、実測値：３５２．０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.88 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 4.12 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 6.08 (s, 2 H) 6.93 (s, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 7.41 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.49 (s, 1 H) 7.53 (d, J=8.84 Hz, 1 H)。
【０１３９】
９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−８−オン（２ｇ、５．７mmol）とオキシ塩化リン（２０mL）の混合物を、４時間還流した。冷ました後、橙赤色の結晶質の残留物を回収し、クロロホルムで洗浄し、減圧下で乾燥させて、８−クロロ−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−７−イリウム；塩化物（２ｇ、８６％）を固体として得て、それを更に精製することなしに使用した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２０Ｈ１７Ｃｌ２ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：４０７．２７。
【０１４０】
無水ジエチルエーテル（１５０mL）中の８−クロロ−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−７−イリウム；塩化物（２ｇ、５mmol）の懸濁液に、テトラヒドロフラン中のメチルマグネシウムクロリドの溶液（３M、１８mL、５４mmol）を０℃で滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL）を加えることにより、反応をクエンチした。混合物をジエチルエーテル（２×１００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで再結晶させて、９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（１．６ｇ、８７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２３ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：３６６．４３、実測値：３６６．０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.65 (s, 6 H) 2.73 (t, J=5.56 Hz, 2 H) 3.27 (t, J=5.56 Hz, 2 H) 3.76 (s, 6 H) 5.69 (s, 1 H) 5.99 (s, 2 H) 6.59 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 6.81 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.21 (s, 1 H)。
【０１４１】
実施例２８
８，８−ジエチル ９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン
【化４０】
【０１４２】
無水ジエチルエーテル（５０mL）中の８−クロロ−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−７−イリウム；塩化物（０．５ｇ、１．２mmol）の懸濁液に、テトラヒドロフラン中のエチルマグネシウムブロミドの溶液（３M、４．４mL、１３mmol）を０℃で滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０mL）を加えることにより、反応をクエンチした。混合物をジエチルエーテル（２×１００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで再結晶させて、８，８−ジエチル ９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（３２０mg、６７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ２７ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：３９４．４９、実測値：３９４．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79 (t, J=6.32 Hz, 6 H) 1.78 - 1.95 (m, 2 H) 2.02 - 2.18 (m, 2 H) 2.73 (s, 2 H) 3.19 (s, 2 H) 3.74 (d, J=12.88 Hz, 6 H) 5.34 (s, 1 H) 5.99 (s, 2 H) 6.52 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 6.79 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.18 (s, 1 H)。
【０１４３】
実施例２９
筋肉のグルコース利用における有効性
Ｌ６筋芽細胞を、１０％ ＦＢＳを補充したＤＭＥＭで培養した。コンフルエントな細胞を２％ ＦＢＳを補充したＤＭＥＭで６日間培養することにより筋管に分化させた。Ｌ６筋管を化合物で２時間処理した。グルコース取り込みを１６時間血清不足の細胞で実施した。細胞をＰＢＳで洗浄し、０．１％ ＢＳＡを含有するKrebs−Ringerリン酸−ＨＥＰＥＳ緩衝液中で１００nmol／Ｌ インスリンを用いるか、又は用いないでインキュベートした。次に、細胞を０．０５mmol／Ｌ ２−デオキシ−Ｄ−グルコース及び０．５μCi ２−デオキシ−Ｄ−［１，２−３Ｈ］グルコースで１０分間インキュベートした。細胞を氷冷ＰＢＳで３回洗浄することにより、アッセイを終了した。細胞を０．１％ Triton X-100で可溶化し、液体シンチレーション測定により放射能を測定した。細胞のタンパク質総濃度をBradford法により測定した。グルコース取り込みを２重に実施した。化合物を１μM及び３μMの濃度で試験した。この試験において、式（Ｉ）の化合物は、ビヒクルのグルコース取り込み活性の１〜２倍のグルコース取り込み活性を誘発する。式（Ｉ）のいくつかの特に好ましい化合物は、ビヒクルのグルコース取り込みの１．２〜２倍のグルコース取り込み活性を誘発する。式（Ｉ）の他の特に好ましい化合物は、ビヒクルのグルコース取り込み活性の１．４〜２倍のグルコース取り込み活性を誘発する。結果を表１に示す。
【０１４４】
【表１】
【０１４５】
実施例Ａ
式（Ｉ）の化合物を、それ自体公知の方法で、以下の組成の錠剤を製造するための活性成分として使用することができる：
１錠当たり
活性成分 ２００mg
微晶質セルロース １５５mg
トウモロコシデンプン ２５mg
タルク ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０mg
４２５mg
【０１４６】
実施例Ｂ
式（Ｉ）の化合物を、それ自体公知の方法で、以下の組成のカプセルを製造するための活性成分として使用することができる：
１カプセル当たり
活性成分 １００．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
乳糖 ９５．０mg
タルク ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム ０．５mg
２２０．０mg
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルコース取り込み活性を有し、そして糖尿病の治療に有用である化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、特に、式（Ｉ）：
【化１】
（式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、フェニルアルキル、ピリジニルアルキル、アルキルピラゾリルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル又はオキセチルアミノカルボニルアルキルであり；
Ｒ４は、ハロゲン又はアルコキシであり；
Ｒ５は、ハロゲン又はアルコキシであり；
Ｒ６は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ７は、水素又はハロゲンであり；
そして、
ここで、Ｒ２及びＲ３は、ａ）、ｂ）又はｃ）であり、
ａ）Ｒ２及びＲ３の一方は、水素であり、そして他方は、フェニル、アルケニル及びアルキニルから選択され；
ｂ）Ｒ２及びＲ３は、両方とも同時にアルキル、アルケニル又はアルキニルであり；
ｃ）Ｒ２とＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、シクロアルケニル、オキセチル又はテトラヒドロピラニルを形成し；
そして、
ＣａとＣｂ間の結合は、単結合又は二重結合である）で示される化合物、又は薬学的に許容されるその塩（ただし、９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８，８−ジエチル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８，８−ジエチル−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８−アリル−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８−アリル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；９，１０−ジメトキシ−８−ペンタ−４−エニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；９，１０−ジメトキシ−８−フェニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；及び９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリンを除く）に関する。
【０００３】
本発明はまた、これらの新規化合物及びそれらを含有する医薬の製造方法に関する。本発明の化合物は、グルコース取り込み活性を有し、結果として血糖が低下する。したがって、本発明はまた、例えば、高血糖症及び２型糖尿病のような代謝性疾患の治療、そして対応する医薬の製造のためのかかる化合物の使用に関する。
【０００４】
糖尿病は、先進国及び発展途上国の数十億の人々が罹患している慢性的な代謝性疾患である。β細胞の自己免疫破壊によるインスリン分泌の欠乏又は低下は、１型糖尿病の原因である。更に多く見られる型、２型糖尿病は、症例の９０％超を占める。２型糖尿病の原因は、複雑であり、インスリン抵抗性の漸進的な進行及びインスリン分泌の相対的欠乏を伴い、顕性高血糖症をもたらす。１型及び２型糖尿病の両方が、失明をもたらす網膜損傷、腎疾患、足切断をもたらす神経損傷、ならびに微小血管及び大血管性疾患を含む長期的に衰弱性合併症の同様の危険性を有する。食事制限及び身体的活動の増加は、疾患の長期的経過において不十分なグルコース調節をもたらすため、患者の大多数は、何らかの形の薬理学的介入を必要とする。
【０００５】
深刻化する問題の影響力の大きさに対応して、２型糖尿病に対する新しい薬剤の同定及び開発のための努力は、近年劇的に増大してきた。これらの努力により、最近、いくつかの新しい治療選択肢の導入が達成され、かつ更なる新しい治療法をもたらした。現在、スルホニル尿素、メグリチニド、メトホルミン（ビグアナイド）、チアゾリジンジオン及びα−グルコシターゼ阻害剤を含む、２型糖尿病を治療するために利用可能な６種類の経口薬剤がある。スルホニル尿素及びメグリチニドは、インスリン分泌の刺激を通して効果がある。メトホルミンは、肝糖産生を抑制することができる；チアゾリジンジオンの種類は、末梢組織インスリン抵抗性を対象とする；そして、α−グルコシターゼ阻害剤は、腸内で複合糖質の分解を阻害することができる。シタグリプチン（ジャヌビア）は、ジペプチジルペプチダーゼIV（ＤＰＰ−４）阻害剤として作用する２型糖尿病の治療のための新しい種類の薬剤である。
【０００６】
本発明の化合物が、非常に良好な生物学的利用能と共に良好なグルコース取り込み活性を誘発することが意外にも発見された。本発明の化合物は、それゆえに糖尿病の治療に有用である。
【０００７】
本明細書で使用される時、用語「アルキル」は、単独又は組み合わされて、１〜８個、好ましくは、１〜６個、より好ましくは、１〜４個の炭素原子を含有する飽和直鎖状又は分岐鎖状アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1−ブチル、2−ブチル、tert−ブチルなどを意味する。好ましい「アルキル」基は、メチル及びエチルである。
【０００８】
用語「アルコキシ」は、単独又は組み合わされて、「アルキル」が、上記と同義である、基アルキル−Ｏ−；例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどを意味する。好ましいアルコキシ基は、メトキシ及びエトキシであり、そしてより好ましくはメトキシである。
【０００９】
用語「アルケニル」は、単独又は組み合わされて、１つ以上の炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合で置き換えられている、上記と同義のアルキル基を意味する。アルケニルの例は、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニルなどである。好ましいアルケニル基は、エテニル、プロペニル及びｉ−プロペニルである。
【００１０】
用語「シクロアルキル」は、単独又は組み合わされて、３〜７個の炭素原子、好ましくは、３〜６個の炭素原子を含有する飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを指す。好ましいシクロアルキル基は、シクロペンチルである。
【００１１】
用語「シクロアルケニル」は、単独又は組み合わされて、１つ以上の炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合で置き換えられている、上記と同義のシクロアルキル基を指す。シクロアルケニルの例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルである。好ましいシクロアルケニル基は、シクロペンテニルである。
【００１２】
用語「アルキニル」は、単独又は組み合わされて、１つ以上の炭素−炭素単結合が炭素−炭素三重結合で置き換えられている、上記と同義のアルキル基を意味する。アルキニルの例は、エチニル、プロピニル、ｎ−ブチニル、ｉ−ブチニルなどである。好ましいアルキニル基は、エチニル及びプロピニルである。
【００１３】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。ハロゲンは、好ましくは、塩素である。
【００１４】
用語「カルボキシ」は、単独又は組み合わされて、基−ＣＯＯＨを指す。
【００１５】
用語「カルボニル」は、単独又は組み合わされて、基−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【００１６】
用語「アミノ」は、単独又は組み合わされて、第一級、第二級又は第三級アミノを指す。
【００１７】
１個又は数個のキラル中心を含有する一般式（Ｉ）の化合物は、ラセミ化合物、ジアステレオマー混合物、又は光学活性単一異性体のいずれかとして存在しうる。ラセミ化合物を公知の方法によりエナンチオマーに分離できる。好ましくは、結晶化により分離できるジアステレオマー塩を、例えば、Ｄ−もしくはＬ−酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸又はカンファースルホン酸のような光学活性な酸との反応によりラセミ混合物から形成する。
【００１８】
本発明の化合物は、それらの薬学的に許容しうる塩の形態で存在しうる。用語「薬学的に許容しうる塩」は、式（Ｉ）の化合物の生物学的効果及び特性を保持し、そして適切な非毒性の有機もしくは無機酸又は有機もしくは無機塩基から形成される通常の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸のような無機酸から誘導されるもの、そしてp−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などのような有機酸から誘導されるものを包含する。塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、及び、例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムのような水酸化第四級アンモニウムから誘導されるものを包含する。医薬化合物の塩への化学的修飾は、化合物の改良された物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性ならびに可溶性を得るために、製薬化学者には周知の技術である。それは、例えば、Bastin R.J., et. al., Organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435；又はAnsel, H., et. al., In: Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed. (1995), pp. 196及び1456-1457に記載されている。
【００１９】
特に好ましくは、Ｒ１が、水素、アルキル、フェニルアルキル、ピリジニルアルキル又はアルケニルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００２０】
更に好ましくは、Ｒ１が、水素、メチル、エチル、プロペニル、ベンジル、ピリジニルメチル、1−メチル−１Ｈ−ピラゾリルメチル、カルボキシメチル、メトキシカルボニルメチル、プロピルアミノカルボニルメチル、ジメチルアミノカルボニルメチル又はオキセチルアミノカルボニルメチルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００２１】
特に好ましくは、Ｒ１が、水素、メチル、エチル、プロペニル、ベンジル又はピリジニルメチルである、式（Ｉ）の化合物である。また、Ｒ１が、水素、メチル又はエチルである、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００２２】
好ましくは、Ｒ２及びＲ３の一方が、水素であり、そして他方が、フェニル、アルケニル及びアルキニルから選択される、式（Ｉ）の化合物である。更に好ましくは、Ｒ２及びＲ３が、両方とも同時にアルキル、アルケニル又はアルキニルである、式（Ｉ）の化合物である。Ｒ２とＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、シクロアルケニル、オキセチル又はテトラヒドロピラニルを形成する、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００２３】
ａ）の場合においてＲ２及びＲ３の一方が、水素であり、そして他方が、アルケニル及びアルキニルから選択される、式（Ｉ）の化合物が好ましい。更に、好ましくは、ａ）においてＲ２及びＲ３の一方が、水素であり、そして他方が、フェニル、エテニル、プロペニル、エチニル及びプロピニルから選択される、式（Ｉ）の化合物である。
【００２４】
イソ−プロペニルは、好ましいプロペニルである。n−プロペニルは、別の好ましいプロペニルである。
【００２５】
更に好ましくは、ａ）においてＲ２及びＲ３の一方が、水素であり、そして他方が、エテニル、プロペニル、エチニル及びプロピニルから選択される、式（Ｉ）の化合物である。更に、ａ）においてＲ２及びＲ３の一方が、水素であり、そして他方が、プロペニル、エチニル又はプロピニルから選択される、式（Ｉ）の化合物が更に好ましい。
【００２６】
Ｒ２及びＲ３が、同一であり、そして両方とも同時にアルキル、アルケニル又はアルキニルである、式（Ｉ）の化合物が好ましい。更に、ｂ）においてＲ２及びＲ３が、同一である、式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００２７】
好ましくは、ｂ）においてＲ２及びＲ３が、両方とも同時にメチル、エチル又はプロペニルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００２８】
更に、好ましくは、ｃ）においてＲ２とＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル又はシクロアルケニルを形成する、式（Ｉ）の化合物である。
【００２９】
更に、ｃ）においてＲ２とＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル又はシクロペンテニルを形成する、式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００３０】
好ましくは、Ｒ４が、アルコキシであり、そして特に、メトキシである、式（Ｉ）の化合物である。
【００３１】
また好ましくは、Ｒ５が、アルコキシであり、そして特にメトキシである、式（Ｉ）の化合物である。
【００３２】
更に好ましくは、Ｒ６が、水素又はクロロである、式（Ｉ）の化合物である。Ｒ６は、好ましくは、水素である。
【００３３】
特に好ましくは、Ｒ７が、水素又はクロロである、式（Ｉ）の化合物である。Ｒ７は、好ましくは、水素である。
【００３４】
ＣａとＣｂ間の結合は、好ましくは、単結合である。ＣａとＣｂ間の結合はまた、好ましくは、二重結合である。
【００３５】
式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、
９，１０−ジメトキシ−８−ビニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
９’，１０’−ジメトキシ−５’，６’，１３’，１３ａ’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタン−１，８’−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン］；
８−イソプロペニル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
８−エチニル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
９，１０−ジメトキシ−８−プロパ−１−イニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
８−イソプロペニル−９，１０−ジメトキシ−１３−メチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
９，１０−ジメトキシ−１３−メチル−８−プロパ−１−イニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
１３−エチル−８−イソプロペニル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
８−アリル−１３−エチル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
１３−エチル−９，１０−ジメトキシ−８−プロパ−１−イニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
１３−アリル−８−イソプロペニル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
９，１０−ジメトキシ−８，８，１３−トリメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
８，８−ジエチル−９，１０−ジメトキシ−１３−メチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
１３−エチル−９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
８，８−ジアリル ９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
１３−ベンジル−９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
１２−クロロ−９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
９’，１０’−ジメトキシ−５’，６’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，８’−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン］；
９，１０−ジメトキシ−８，８，１３−トリメチル−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
８，８−ジエチル−９，１０−ジメトキシ−１３−メチル−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−１３−ピリジン−２−イルメチル−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
１３−ベンジル−９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；及び
９’，１０’−ジメトキシ−５’，６’，１３’，１３ａ’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ−３−エン−１，８’−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン］から選択される。
【００３６】
式（Ｉ）の以下の化合物：
９’，１０’−ジメトキシ−５’，６’，１３’，１３ａ’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタン−１，８’−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン］；
８−イソプロペニル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
８−エチニル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
９，１０−ジメトキシ−８−プロパ−１−イニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
８−イソプロペニル−９，１０−ジメトキシ−１３−メチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
９，１０−ジメトキシ−１３−メチル−８−プロパ−１−イニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
１３−エチル−９，１０−ジメトキシ−８−プロパ−１−イニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
９，１０−ジメトキシ−８，８，１３−トリメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
１２−クロロ−９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
９’，１０’−ジメトキシ−５’，６’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，８’−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン］；
９，１０−ジメトキシ−８，８，１３−トリメチル−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；及び
９’，１０’−ジメトキシ−５’，６’，１３’，１３ａ’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ−３−エン−１，８’−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン］は、特に好ましい。
【００３７】
本発明の化合物は、以下の手順にしたがって調製することができる。
【００３８】
以下のスキームにおいて、Ｒは、フェニル、アルキル、アルケニル又はアルキニルを指す。Ｒ１〜Ｒ７は、特記のない限り、上記と同義である。
【００３９】
Ａ． ８−モノ置換類似体（Ia）の一般的な合成経路（スキーム１）
【化２】
【００４０】
化合物（Ia）は、スキーム１にしたがって調製することができる。（II）から出発し、異なるGrignard試薬（III）とのGrignard反応により（Ia）を得る。反応は、典型的には、エーテル性（etheral）溶媒中で実施される。
【００４１】
Ｂ． ８，１３−ジ置換類似体（Ib）の一般的な合成経路（スキーム２）
【化３】
【００４２】
化合物（Ib）は、スキーム２にしたがって調製することができる。（II）から出発し、アセトン存在下で５０％水酸化ナトリウム水溶液を用いる処理により、（IV）を得る。（IV）を異なるハロゲン化物による処理により、１３−置換ベルベリン類似体（Ｖ）を得る。反応は、無溶媒条件下で実施する。種々のGrignard試薬による（Ｖ）の更なる処理により、（Ib）を得る。
【００４３】
Ｃ． ８−gem−ジ置換類似体（Ic）の一般的な合成経路（スキーム３）
【化４】
【００４４】
化合物（Ic）は、スキーム３にしたがって調製することができる。（Ｖ）から出発し、還流条件下で３０％水酸化ナトリウム水溶液を用いる処理により、（VI）を得る。（VI）をオキシ塩化リン（III）による処理により、（VII）を得て、それを種々のGrignard試薬と更に反応させて、（Ic）を得る。
【００４５】
Ｄ． ハロゲン−置換類似体（Id）の一般的な合成経路（スキーム４）
【化５】
【００４６】
化合物（Id）は、スキーム４にしたがって調製することができる。１３−置換８−ジ置換ベルベリン類似体（Ic’）から出発し、ジクロロメタン存在下で一塩化ヨウ素を用いる処理により、（Id）を得る。
【００４７】
Ｅ． ８−スピロ類似体（Ie）の一般的な合成経路（スキーム５）
【化６】
【００４８】
化合物（Ie）は、スキーム５にしたがって調製することができる。（VII）から出発し、テトラヒドロフラン中の１，４−ジブロモブタンから誘導されるビス−Grignard試薬による処理により、スピロ化合物（Ie）を得る。
【００４９】
Ｆ． テトラヒドロベルベリン類似体（If）及び（Ig）の一般的な合成経路（スキーム６）
【化７】
【００５０】
テトラヒドロベルベリン化合物（If）は、スキーム６にしたがって調製することができる。（Ic’）から出発し、クロロホルム存在下で種々のブロミドを用いる処理により、イミニウム塩（VIII）を得る。メタノール存在下で水素化ホウ素ナトリウム（sodium boronhydride）を用いる更なる処理により、（If）を得る。
【００５１】
メタノール存在下で水素化ホウ素ナトリウムを用いる（Ic）の直接還元により、（Ig）を得る。
【００５２】
Ｇ． スピロテトラヒドロベルベリン類似体（Ih）及び（Ii）の一般的な合成経路（スキーム７）
【化８】
【００５３】
化合物（Ih）は、スキーム７にしたがって調製することができる。８−ジ置換類似体（IX）から出発し、メタノール存在下で水素化ホウ素ナトリウムを用いる処理により、テトラヒドロ類似体（Ｘ）を得る。ジクロロメタン存在下でGrubbs触媒を用いる（Ｘ）の更なる処理により、（Ih）を得る
【００５４】
８−ジ置換類似体（IX）は、スキーム３にしたがって調製することができる。
【００５５】
化合物（Ii）は、８−ジ置換類似体（Ih）から出発して調製することができる。メタノール存在下で水素化ホウ素ナトリウムを用いる（Ih）の還元により、（Ii）を得る。
【００５６】
本発明はまた、以下の工程の一つを含む、式（Ｉ）の化合物の調製方法に関する：
（ａ）式（Ａ）：
【化９】
で示される化合物の、ＲＭｇＹ存在下での、又はＹＭｇ（ＣＨ２）４ＭｇＹ存在下での反応；
（ｂ）式（Ｂ）：
【化１０】
で示される化合物の、Ｉ−Ｃｌ存在下での反応；
（ｃ）式（Ｃ）：
【化１１】
で示される化合物の、ＮａＢＨ４存在下での反応；あるいは
（ｄ）式（Ｄ）：
【化１２】
で示される化合物の、Grubbs触媒存在下での反応；
［式中、Ｒ１〜Ｒ７は、上記と同義であり、Ｒ８及びＲ９は、アルケニルであり、Ａは、水素又はＣｌであり、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル及びフェニルから選択され、Ｒ’及びＲ’’は、アルキル、アルケニル及びアルキニルから選択され、そして、Ｘ及びＹは、Ｃｌ及びＢｒから選択される］。
【００５７】
工程（ａ）の反応は、エーテル性溶媒中で、好ましくは、ジエチルエーテル又はＴＨＦ中で好ましく実施される。反応温度は、好ましくは、０℃〜２５℃の間である。
【００５８】
工程（ｂ）及び（ｃ）の反応は、メタノール中で好ましく実施される。工程（ｄ）の反応は、ジクロロメタン中で好ましく実施される。
【００５９】
Grubbs触媒は、オレフィンメタセシスに適切な触媒、例えば、第１世代Grubbs触媒、例えば、ベンジリデン−ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)ジクロロルテニウムを指す。
【００６０】
本発明はまた、治療上活性な物質としての使用のための式（Ｉ）の化合物又は以下から選択される化合物、
９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８，８−ジエチル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８，８−ジエチル−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８−アリル−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８−アリル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；９，１０−ジメトキシ−８−ペンタ−４−エニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；９，１０−ジメトキシ−８−フェニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；及び９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン、に関する。
【００６１】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物又は以下から選択される化合物、
９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８，８−ジエチル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８，８−ジエチル−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８−アリル−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８−アリル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；９，１０−ジメトキシ−８−ペンタ−４−エニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；９，１０−ジメトキシ−８−フェニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；及び９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン、
治療上不活性な担体を含む医薬組成物に関する。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物又は以下から選択される化合物、
９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８，８−ジエチル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８，８−ジエチル−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８−アリル−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８−アリル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；９，１０−ジメトキシ−８−ペンタ−４−エニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；９，１０−ジメトキシ−８−フェニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；及び９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン、
の高血糖症もしくは２型糖尿病の治療又は予防用の医薬の製造のための使用はまた、本発明の目的である。
【００６３】
例えば、医薬製剤の形態での、該医薬は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし、投与はまた、上記と同義の化合物の有効量を用いて、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【００６４】
本発明の化合物を薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に製剤化することにより上記の医薬組成物を得ることができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩などが、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【００６５】
更に、医薬組成物は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。それらは、その他の治療上価値のある物質も更に含有することができる。
【００６６】
投与量は、例えば、投与方法、人種、年齢及び／又は個々の健康状態のような種々の要因により決められる。１日に投与される用量は、約５〜４００mg/kg、好ましくは、約１０〜１００mg/kg、そして、単独で摂取するか、又は数回の投与に分配することもできる。
【００６７】
上記の方法にしたがって製造される、式（Ｉ）の化合物はまた、本発明の目的である。
【００６８】
更には、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物又は以下から選択される化合物、
９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８，８−ジエチル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８，８−ジエチル−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８−アリル−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８−アリル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；９，１０−ジメトキシ−８−ペンタ−４−エニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；９，１０−ジメトキシ−８−フェニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；及び９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン、
の有効量を投与することを含む高血糖症もしくは２型糖尿病の治療又は予防の方法に関する。
【００６９】
本発明を制限的ではない以下の実施例により説明する。特に明記しない限り、全ての反応、反応条件、略語及び記号は、有機化学の当業者に周知の意味を有する。
【００７０】
略語：ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン；calcd：計算値；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＭＥＭ：Dulbecco変法イーグル培地；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＦＢＳ：ウシ胎仔血清；ｈ：時間（単数又は複数）；ＭＨｚ：メガヘルツ；min：分間（単数又は複数）；mL：ミリリットル；mmol：ミリモル；ＰＢＳ：リン酸緩衝液。
【００７１】
実施例
実施例１
９，１０−ジメトキシ−８−フェニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン
【化１３】
【００７２】
無水ジエチルエーテル（５０mL）中のベルベリン塩酸塩（４００mg、１．０８mmol）の懸濁液に、フェニルマグネシウムクロリド溶液（２．８mL、２．７mmol）を０℃で滴下した。０℃で１０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）を加えることにより、反応をクエンチした。混合物をジエチルエーテル（２×５０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで再結晶化させて、９，１０−ジメトキシ−８−フェニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（３００mg、６７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ２３ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：４１４．４８、実測値：４１４．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.67 - 2.90 (m, 3 H) 3.35 - 3.41 (m, 1 H) 3.49 (s, 3 H) 3.74 (s, 3 H) 5.70 (s, 1 H) 5.99 (d, J=1.52 Hz, 2 H) 5.98 (s, 1 H) 6.72 (s, 1 H) 6.80 (m, 1 H) 6.88 (m, 1 H) 7.16 - 7.28 (m, 4 H) 7.35 (d, J=7.07 Hz, 2 H)。
【００７３】
実施例２
９’，１０’−ジメトキシ−５’，６’，１３’，１３ａ’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタン−１，８’−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン］
【化１４】
【００７４】
メタノール（２０mL）中の９’，１０’−ジメトキシ−５’，６’，１３’，１３ａ’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ−３−エン−１，８’−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン］（３００mg、０．７５mmol）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５７mg、１．５mmol）を２５℃で少量ずつ加えた。２５℃で２時間撹拌した後、反応溶媒を減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル（２×５０mL）で抽出し、水（２×２５mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、９’，１０’−ジメトキシ−５’，６’，１３’，１３ａ’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタン−１，８’−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン］（１５５mg、５２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ２７ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：３９４．４９、実測値：３９４．３；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.64 - 1.80 (m, 2 H) 1.85 - 1.96 (m, 2 H) 1.96 - 2.08 (m, 2 H) 2.16 - 2.25 (m, 1 H) 2.25 - 2.35 (m, 1 H) 2.56 - 2.65 (m, 2 H) 2.65 - 2.71 (m, 2 H) 2.93 - 3.03 (m, 2 H) 3.78 (d, J=6.57 Hz, 6 H) 3.91 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 5.94 (d, J=3.54 Hz, 2 H) 6.65 (s, 1 H) 6.73 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 6.84 (s, 1 H) 6.88 (d, J=8.34 Hz, 1 H)。
【００７５】
実施例３
９，１０−ジメトキシ−８−ビニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン
【化１５】
【００７６】
無水ジエチルエーテル（１００mL）中のベルベリン塩酸塩（５００mg、１．３mmol）の懸濁液に、ビニルマグネシウムブロミド溶液（テトラヒドロフラン中の１．０M、１３mL、１３mmol）を０℃で滴下した。０℃で２時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）を加えることにより、反応をクエンチした。混合物をジエチルエーテル（２×５０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで再結晶化させて、９，１０−ジメトキシ−８−ビニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（４８０mg、９８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２１ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：３６４．３２、実測値：３６４．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.74 - 2.84 (m, 2 H) 3.16 - 3.24 (m, 2 H) 3.75 (s, 3 H) 3.77 (s, 3 H) 4.97 (d, J=10.11 Hz, 1 H) 5.06 (dd, J=4.55, 2.53 Hz, 2 H) 5.85 - 5.93 (m, 1 H) 5.95 (s, 1 H) 6.00 (d, J=5.31 Hz, 2 H) 6.72 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 6.77 (s, 1 H) 6.86 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.25 (s, 1 H)。
【００７７】
実施例４
８−イソプロペニル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン
【化１６】
【００７８】
無水ジエチルエーテル（１００mL）中のベルベリン塩酸塩（５００mg、１．３mmol）の懸濁液に、イソプロペニルマグネシウムブロミド溶液（テトラヒドロフラン中の０．５M、５２mL、２６mmol）を０℃で滴下した。０℃で２時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）を加えることにより、反応をクエンチした。混合物をジエチルエーテル（２×５０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで再結晶化させて、８−イソプロペニル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（５００mg、９８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２３ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：３７８．４４、実測値：３７８．０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.57 (s, 3 H) 2.72 - 2.83 (m, 2 H) 3.00 - 3.09 (m, 1 H) 3.12 - 3.20 (m, 1 H) 3.71 (s, 3 H) 3.77 (s, 3 H) 4.61 (s, 1 H) 4.92 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 5.19 (s, 1 H) 5.80 (s, 1 H) 6.00 (d, J=2.27 Hz, 2 H) 6.69 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 6.77 (s, 1 H) 6.85 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.23 (s, 1 H)。
【００７９】
実施例５
８−エチニル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン
【化１７】
【００８０】
無水ジエチルエーテル（５０mL）中のベルベリン塩酸塩（５００mg、１．３mmol）の懸濁液に、エチニルマグネシウムクロリド溶液（テトラヒドロフラン中の１．１M、２４mL、２６mmol）を０℃で滴下した。０℃で１６時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）を加えることにより、反応をクエンチした。混合物をジエチルエーテル（２×５０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで再結晶させて、８−エチニル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（９５mg、２０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ１９ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：３６２．４０、実測値：３６２．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.78 - 2.88 (m, 2 H) 3.17 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 3.21 - 3.30 (m, 2 H) 3.81 (d, J=4.80 Hz, 6 H) 5.45 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 6.02 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 6.18 (s, 1 H) 6.76 - 6.83 (m, 2 H) 6.93 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.32 (s, 1 H)。
【００８１】
実施例６
８−アリル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン
【化１８】
【００８２】
無水ジエチルエーテル（５０mL）中のベルベリン塩酸塩（５００mg、１．３mmol）の懸濁液に、アリルマグネシウムクロリド溶液（テトラヒドロフラン中の１．７M、８mL、１３mmol）を０℃で滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）を加えることにより、反応をクエンチした。混合物をジエチルエーテル（２×５０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで再結晶させて、８−アリル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（２５０mg、４９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２３ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：３７８．４４、実測値：３７８．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.34 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 2.66 - 2.75 (m, 1 H) 2.79 - 2.87 (m, 1 H) 3.26 - 3.32 (m, 1 H) 3.35 - 3.44 (m, 1 H) 3.78 (d, J=6.32 Hz, 6 H) 4.78 - 4.85 (m, 2 H) 4.86 (s, 1 H) 5.68 -5.80 (m, 1 H) 5.87 (s, 1 H) 6.00 (d, J=3.54 Hz, 2 H) 6.68 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 6.77 (s, 1 H) 6.84 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.23 (s, 1 H)。
【００８３】
実施例７
９，１０−ジメトキシ−８−プロパ−１−イニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン
【化１９】
【００８４】
無水ジエチルエーテル（１００mL）中のベルベリン塩酸塩（５００mg、１．３mmol）の懸濁液に、１−プロピニルマグネシウムブロミド溶液（テトラヒドロフラン中の０．５M、２６mL、１３mmol）を０℃で滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）を加えることにより、反応をクエンチした。混合物をジエチルエーテル（２×５０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで再結晶させて、９，１０−ジメトキシ−８−プロパ−１−イニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（１９０mg、３７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２１ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：３７６．４３、実測値：３７６．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 (d, J=2.02 Hz, 3 H) 2.76 - 2.86 (m, 2 H) 3.21 - 3.30 (m, 2 H) 3.80 (d, J=3.03 Hz, 6 H) 5.39 - 5.43 (m, 1 H) 6.01 (d, J=5.31 Hz, 2 H) 6.15 (s, 1 H) 6.76 (d, 2 H) 6.90 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.32 (s, 1 H)。
【００８５】
実施例８
８−イソプロペニル−９，１０−ジメトキシ−１３−メチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン
【化２０】
【００８６】
ベルベリン塩酸塩（１０．０ｇ、２６．９０mmol）、水（４０mL）、アセトン（１０mL）、５０％水酸化ナトリウム水溶液（１５mL）を、反応容器に導入した。反応混合物を室温で３０分間激しく撹拌した。得られた沈殿物を回収し、８０％メタノール（２×１０mL）で洗浄し、次に乾燥させて、１−（９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−８−イル）−プロパン−２−オン（８．５ｇ、８０％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２３ＮＯ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：３９４．４４、実測値：３３６．０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.04 (s, 3 H) 2.31 (dd, J=14.65, 4.80 Hz, 1 H) 2.66 - 2.75 (m, 1 H) 2.75 - 2.82 (m, 1 H) 2.94 (dd, J=14.65, 6.57 Hz, 1 H) 3.16 - 3.25 (m, 1 H) 3.25 - 3.30 (m, 1 H) 3.77 (d, J=2.02 Hz, 6 H) 5.21 (dd, J=6.32, 4.80 Hz, 1 H) 5.97 - 6.03 (m, 3 H) 6.72 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 6.87 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.25 (s, 1 H)。
【００８７】
１−（９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−８−イル）−プロパン−２−オン（２．０ｇ、５．１mmol）とヨードメタン（１６mL）の混合物を、密閉管に入れ、１００℃で４時間加熱した。室温に冷ました後、メタノール（１００mL）を加え、混合物を１時間還流した。混合物を０℃に冷却し、形成された沈殿物を濾過により回収した。エタノールでの再結晶化により、１３−メチル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−７−イリウム；ヨウ化物（１．４４ｇ、５９％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２０ＮＯ４Ｉ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：４７８．３０、実測値：３５０．０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.94 (s, 3 H) 3.11 (m, 2 H) 4.10 (d, J=3.79 Hz, 6 H) 4.84 (m, 2 H) 6.19 (s, 2 H) 7.16 (s, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 8.16 - 8.24 (m, 2 H) 9.89 (s, 1 H)。
【００８８】
無水ジエチルエーテル（１００mL）中の９，１０−ジメトキシ−１３−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−７−イリウム；ヨウ化物（３００mg、０．６３mmol）の懸濁液に、テトラヒドロフラン中のイソプロペニルマグネシウムブロミドの溶液（０．５M、１８．８mL、９．４mmol）を０℃で滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）を加えることにより、反応をクエンチした。混合物をジエチルエーテル（２×５０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで再結晶させて、８−イソプロペニル−９，１０−ジメトキシ−１３−メチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（９０mg、３６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ２５ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：３９２．４７、実測値：３９２．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.53 (s, 3 H) 2.13 (s, 3 H) 2.62 - 2.71 (m, 1 H) 2.72 - 2.79 (m, 1 H) 3.00 - 3.08 (m, 1 H) 3.13 - 3.21 (m, 1 H) 3.71 (s, 3 H) 3.80 (s, 3 H) 4.59 (s, 1 H) 4.77 (s, 1 H) 5.12 (s, 1 H) 6.03 (s, 2 H) 6.83 (s, 1 H) 6.93 (s, 2 H) 7.02 (s, 1 H)。
【００８９】
実施例９
９，１０−ジメトキシ−１３−メチル−８−プロパ−１−イニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン
【化２１】
【００９０】
無水ジエチルエーテル（５mL）中の９，１０−ジメトキシ−１３−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−７−イリウム；ヨウ化物（２００mg、０．４mmol）の懸濁液に、テトラヒドロフラン中の１−プロピニルマグネシウムブロミドの溶液（０．５M、１７mL、８．５mmol）を０℃で滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）を加えることにより、反応をクエンチした。混合物をジエチルエーテル（２×５０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで再結晶させて、９，１０−ジメトキシ−１３−メチル−８−プロパ−１−イニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（１００mg、６１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ２３ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：３９０．４６、実測値：３９０．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.67 (d, J=1.52 Hz, 3 H) 2.22 (s, 3 H) 2.59 - 2.69 (m, 1 H) 2.89 -2.99 (m, 1 H) 3.16 - 3.27 (m, 2 H) 3.81 (d, J=7.58 Hz, 6 H) 5.38 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 6.04 (d, J=2.78 Hz, 2 H) 6.84 (s, 1 H) 6.96 (m, 2 H) 7.06 (s, 1 H)。
【００９１】
実施例１０
１３−エチル−８−イソプロペニル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン
【化２２】
【００９２】
１−（９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−８−イル）−プロパン−２−オン（５．００ｇ、１２．７１mmol）とヨードエタン（２５mL）の混合物を、密閉管に入れ、１００℃で５時間加熱した。室温に冷ました後、メタノール（４００mL）を加え、混合物を１時間還流した。混合物を０℃に冷却し、得られた懸濁液を濾過により回収した。エタノールでの再結晶化により、１３−エチル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−７−イリウム；ヨウ化物（２．８５ｇ、４５．７％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２２ＮＯ４Ｉ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：４９２．３２、実測値：３６４．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 3.10 (t, J=5.56 Hz, 2 H) 3.34 - 3.41 (m, 2 H) 4.11 (d, J=1.77 Hz, 6 H) 4.76 - 4.87 (m, 2 H) 6.20 (s, 2 H) 7.17 (s, 1 H) 7.31 (s, 1 H) 8.18 - 8.27 (m, 2 H) 9.90 (s, 1 H)。
【００９３】
無水ジエチルエーテル（１００mL）中の１３−エチル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−７−イリウム；ヨウ化物（３００mg、０．６１mmol）の懸濁液に、テトラヒドロフラン中のイソプロペニルマグネシウムブロミドの溶液（０．５M、１８．４mL、９．２mmol）を０℃で滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）を加えることにより、反応をクエンチした。混合物をジエチルエーテル（２×５０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで再結晶させて、１３−エチル−８−イソプロペニル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（３２mg、１２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ２７ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：４０６．５０、実測値：４０６．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.53 (s, 3 H) 2.57 - 2.64 (m, 1 H) 2.64 -2.71 (m, 1 H) 2.64 - 2.71 (m, 1 H) 2.71 - 2.78 (m, 1 H) 2.95 - 3.04 (m, 1 H) 3.15 - 3.22 (m, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 4.60 (s, 1 H) 4.72 (s, 1 H) 5.08 (s, 1 H) 6.04 (d, J=4.55 Hz, 2 H) 6.86 (s, 1 H) 6.89 (s, 1 H) 6.96 (s, 2 H)。
【００９４】
実施例１１
８−アリル−１３−エチル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン
【化２３】
【００９５】
無水ジエチルエーテル（５mL）中の１３−エチル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−７−イリウム；ヨウ化物（２００mg、０．４mmol）の懸濁液に、テトラヒドロフラン中のアリルマグネシウムクロリドの溶液（１．７M、２．５mL、４mmol）を０℃で滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）を加えることにより、反応をクエンチした。混合物をジエチルエーテル（２×５０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで再結晶させて、８−アリル−１３−エチル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（１６０mg、９８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ２７ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：４０６．５、実測値：４０６．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 2.11 - 2.20 (m, 1 H) 2.25 - 2.35 (m, 1 H) 2.55 - 2.65 (m, 2 H) 2.66 - 2.76 (m, 2 H) 3.23 - 3.30 (m, 2 H) 3.80 (d, J=4.55 Hz, 6 H) 4.68 - 4.81 (m, 3 H) 5.63 - 5.75 (m, 1 H) 6.04 (d, J=11.87 Hz, 2 H) 6.85 (s, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 6.94 (s, 2 H)。
【００９６】
実施例１２
１３−エチル−９，１０−ジメトキシ−８−プロパ−１−イニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン
【化２４】
【００９７】
無水ジエチルエーテル（５mL）中の１３−エチル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−７−イリウム；ヨウ化物（２００mg、０．４mmol）の懸濁液に、テトラヒドロフラン中の１−プロピニルマグネシウムブロミドの溶液（０．５M、８mL、４mmol）を０℃で滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）を加えることにより、反応をクエンチした。混合物をジエチルエーテル（２×５０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで再結晶させて、１３−エチル−９，１０−ジメトキシ−８−プロパ−１−イニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（１３０mg、８０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ２５ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：４０４．４８、実測値：４０４．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 1.65 (d, J=2.02 Hz, 3 H) 2.60 - 2.81 (m, 4 H) 3.07 (m, 1 H) 3.18 - 3.25 (m, 1 H) 3.81 (d, J=8.84 Hz, 6 H) 5.32 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 6.05 (d, J=6.32 Hz, 2 H) 6.86 (s, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 6.96 - 7.02 (m, 2 H)。
【００９８】
実施例１３
１３−アリル−８−イソプロペニル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン
【化２５】
【００９９】
１−（９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−８−イル）−プロパン−２−オン（２．０ｇ、５．０８mmol）と臭化アリル（１０mL）の混合物を、密閉管に入れ、１００℃で５時間加熱した。冷ました後、エタノール（２００mL）を加え、混合物を１０分間還流した。冷ました後、得られた沈殿物を濾過により回収した。エタノールでの再結晶化により、１３−アリル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−７−イリウム；臭化物（０．８０ｇ、３４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２２ＮＯ４Ｂｒ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：４５７．３４、実測値：３７６．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.12 (t, J=5.56 Hz, 2 H) 4.01 - 4.07 (m, 2 H) 4.10 (d, J=12.13 Hz, 6 H) 4.81 - 4.91 (m, 3 H) 5.38 (d, J=10.36 Hz, 1 H) 6.18 (s, 2 H) 6.40 - 6.51 (m, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.36 (s, 1 H) 8.01 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 10.00 (s, 1 H)。
【０１００】
無水ジエチルエーテル（２０mL）中の１３−アリル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−７−イリウム；臭化物（３００mg、０．６６mmol）の懸濁液に、テトラヒドロフラン中のイソプロペニルマグネシウムブロミドの溶液（０．５M、２０mL、１０mmol）を０℃で滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL）を加えることにより、反応をクエンチした。混合物をジエチルエーテル（２×１００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで再結晶させて、１３−アリル−８−イソプロペニル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（７５mg、２７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ２７ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：４１８．５１、実測値：４１８．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.57 (s, 3 H) 2.64 - 2.80 (m, 2 H) 2.97 - 3.06 (m, 1 H) 3.18 - 3.25 (m, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 4.63 (s, 1 H) 4.73 (s, 1 H) 5.06 - 5.18 (m, 3 H) 6.02 (s, 2 H) 6.05 - 6.15 (m, 1 H) 6.81 (m, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 6.91 (m, 1 H) 6.98 (s, 1 H)。
【０１０１】
実施例１４
９，１０−ジメトキシ−８，８，１３−トリメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン
【化２６】
【０１０２】
水（１５０mL）中の９，１０−ジメトキシ−１３−メチル−５，６−ジヒドロ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−７−イリウム；ヨウ化物（０．９５ｇ、２．０mmol）と３０％水酸化ナトリウムの混合物を、１６時間還流した。沈殿物を回収し、３％熱塩酸で処理した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（チンタオ製シリカゲル、１００〜２００メッシュ、Shanghai SD社製ガラス状カラム）（５０％ジクロロメタン／酢酸エチル）による精製により、９，１０−ジメトキシ−１３−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−８−オン（１５０mg、２０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ１９ＮＯ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：３６６．６９、実測値：３６６．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.46 (s, 3 H) 2.80 (t, J=5.56 Hz, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 3.96 - 4.07 (m, 2 H) 6.09 (s, 2 H) 7.00 (s, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 7.54 - 7.61 (m, 2 H)。
【０１０３】
９，１０−ジメトキシ−１３−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−８−オン（９７０mg、２．６６mmol）とオキシ塩化リン（２０ml）の混合物を、３時間還流した。冷ました後、混合物を減圧下で濃縮して、８−クロロ−９，１０−ジメトキシ−１３−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−７−イリウム；塩化物（９７０mg、８６％）を固体として得て、それを更に精製することなしに次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ１９Ｃｌ２ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：４２１．２９。
【０１０４】
無水ジエチルエーテル（１５０mL）中の８−クロロ−９，１０−ジメトキシ−１３−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−７−イリウム；塩化物（９７０mg、２．３mmol）の懸濁液に、テトラヒドロフラン中のメチルマグネシウムクロリドの溶液（３M、１５mL、４５mmol）を０℃で滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL）を加えることにより、反応をクエンチした。混合物をジエチルエーテル（２×１００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで再結晶させて、９，１０−ジメトキシ−８，８，１３−トリメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（８０mg、９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２５ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：３８０．４６、実測値：３８０．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.56 (s, 6 H) 2.12 (s, 3 H) 2.63 (t, J=5.18 Hz, 2 H) 3.16 (t, J=5.31 Hz, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 6.01 (s, 2 H) 6.81 (s, 1 H) 6.86 - 6.93 (m, 2 H) 6.98 (s, 1 H)。
【０１０５】
実施例１５
８，８−ジエチル−９，１０−ジメトキシ−１３−メチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン
【化２７】
【０１０６】
無水ジエチルエーテル（５０mL）中の８−クロロ−９，１０−ジメトキシ−１３−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−７−イリウム；塩化物（１０５０mg、２．５mmol）の懸濁液に、テトラヒドロフラン中のエチルマグネシウムブロミドの溶液（３M、９mL、２７．４mmol）を０℃で滴下した。０℃で２０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL）を加えることにより、反応をクエンチした。混合物をジエチルエーテル（２×１００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで再結晶させて、８，８−ジエチル−９，１０−ジメトキシ−１３−メチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（２２０mg、２１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ２９ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：４０８．５１、実測値：４０８．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.76 (t, J=7.33 Hz, 6 H) 1.79 - 1.91 (m, 2 H) 1.97 (s, 3 H) 2.09 - 2.21 (m, 2 H) 2.70 (m, 2 H) 3.06 (m, 2 H) 3.70 - 3.81 (m, 6 H) 6.02 (s, 2 H) 6.70 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 6.80 (s, 1 H) 6.88 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 6.90 (s, 1 H)。
【０１０７】
実施例１６
１３−エチル−９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン
【化２８】
【０１０８】
水（１５０mL）中の１３−エチル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−７−イリウム；ヨウ化物（１．１ｇ、２．２mmol）と３０％水酸化ナトリウムの混合物を、５６時間還流した。形成された沈殿物を回収し、３％熱塩酸で処理した。沈殿物を回収し、エタノールで再結晶化させて、１３−エチル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−８−オン（１００mg、１２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２１ＮＯ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：３８０．４２、実測値：３８０．２；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.44 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 2.80 (t, J=5.68 Hz, 2 H) 3.03 (q, J=7.49 Hz, 2 H) 3.99 (s, 3 H) 4.03 (s, 3 H) 4.17 - 4.32 (m, 2 H) 6.05 (s, 2 H) 6.79 (s, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 7.41 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=9.09 Hz, 1 H)。
【０１０９】
１３−エチル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−８−オン（６０mg、０．１６mmol）とオキシ塩化リン（３ml）の混合物を、１６時間還流した。冷ました後、混合物を減圧下で濃縮して、８−クロロ−１３−エチル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−７−イリウム；塩化物（６２mg、８９％）を固体として得て、それを更に精製することなしに次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２１Ｃｌ２ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：４３５．３２；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.47 - 1.60 (m, 3 H) 3.07 - 3.29 (m, 2 H) 3.32 - 3.55 (m, 2 H) 4.15 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 4.94 (s, 2 H) 6.13 (s, 2 H) 6.94 (s, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 8.01 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=9.35 Hz, 1 H)。
【０１１０】
無水ジエチルエーテル（１０mL）中の８−クロロ−１３−エチル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−７−イリウム；塩化物（６２mg、０．１４mmol）の懸濁液に、テトラヒドロフラン中のメチルマグネシウムクロリドの溶液（３M、１８mL、５４mmol）を０℃で滴下した。０℃で２０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL）を加えることにより、反応をクエンチした。混合物をジエチルエーテル（２×１００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで再結晶させて、１３−エチル−９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（５mg、９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ２７ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：３９４．４９、実測値：３９４．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.50 (s, 6 H) 2.60 (t, J=5.31 Hz, 2 H) 2.65 - 2.72 (m, 2 H) 3.12 (t, J=5.68 Hz, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 3.80 (s, 3 H) 6.02 (s, 2 H) 6.84 (s, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 6.94 (m, 1 H) 6.99 (m, 1 H)。
【０１１１】
実施例１７
８，８−ジアリル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン
【化２９】
【０１１２】
無水ジエチルエーテル（５mL）中の８−クロロ−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−７−イリウム；塩化物（０．２ｇ、０．５mmol）の懸濁液に、テトラヒドロフラン中のアリルマグネシウムクロリドの溶液（１．３M、２．１６mL、４mmol）を０℃で滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）を加えることにより、反応をクエンチした。混合物をジエチルエーテル（２×５０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで再結晶させて、８，８−ジアリル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（２８mg、１３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ２７ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：４１８．５１、実測値：４１８．３；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.66 - 2.78 (m, 4 H) 2.94 (dd, J=15.41, 6.06 Hz, 2 H) 3.26 (t, J=5.43 Hz, 2 H) 3.77 (d, J=10.36 Hz, 6 H) 4.88 (d, J=10.36 Hz, 2 H) 4.98 (d, J=17.43 Hz, 2 H) 5.35 (s, 1 H) 5.66 - 5.78 (m, J=16.99, 10.29, 7.07, 6.82 Hz, 2 H) 5.98 (s, 2 H) 6.51 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 6.72 (s, 1 H) 6.80 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.15 (s, 1 H）。
【０１１３】
実施例１８
１３−ベンジル−９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン
【化３０】
【０１１４】
１−（９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−８−イル）−プロパン−２−オン（２．０ｇ、５．１mmol）とブロモメチル−ベンゼン（１０mL）の混合物を、密閉管に入れ、１００℃で１２時間加熱した。室温に冷ました後、メタノール（１００mL）を加え、混合物を１時間還流した。混合物を０℃に冷却し、得られた沈殿物を回収し、エタノールで再結晶化させて、１３−ベンジル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−７−イリウム；臭化物（０．９２ｇ、３５％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２７Ｈ２４ＮＯ４Ｂｒ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：５０６．４０、実測値：４２６．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.12 - 3.22 (m, 2 H) 4.03 (s, 3 H) 4.12 (s, 3 H) 4.76 (s, 2 H) 4.83 - 4.96 (m, 2 H) 6.09 (s, 2 H) 6.97 (s, 1 H) 7.13 - 7.22 (m, 3 H) 7.29 (t, J=7.20 Hz, 1 H) 7.38 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 7.79 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 10.05 (s, 1 H)。
【０１１５】
水（１５０mL）中の１３−ベンジル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−７−イリウム；臭化物（０．９ｇ、１．８mmol）と３０％水酸化ナトリウムの混合物を、１６時間還流した。沈殿物を回収し、３％熱塩酸で処理した。残留物をエタノールで再結晶化させて、１３−ベンジル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−８−オン（１８０mg、２２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２７Ｈ２３ＮＯ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：４４２．４９、実測値：４４２．１。
【０１１６】
１３−ベンジル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−８−オン（１８０mg、０．４mmol）とオキシ塩化リン（１０ml）の混合物を、３時間還流した。冷ました後、混合物を減圧下で濃縮して、１３−ベンジル−８−クロロ−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−７−イリウム；塩化物（１７６mg、８８％）を固体として得て、それを更に精製することなしに次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２１Ｃｌ２ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：４９７．３９。
【０１１７】
無水ジエチルエーテル（１０mL）中の１３−ベンジル−８−クロロ−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−７−イリウム；塩化物（１７６mg、０．３５mmol）の懸濁液に、テトラヒドロフラン中のメチルマグネシウムクロリドの溶液（３M、１．４mL、４mmol）を０℃で滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL）を加えることにより、反応をクエンチした。混合物をジエチルエーテル（２×１００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで再結晶させて、１３−ベンジル−９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（１３mg、８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２９Ｈ２９ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：４５６．５６、実測値：４５６．３；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.65 (s, 6 H) 2.66 - 2.72 (m, 2 H) 3.20 - 3.27 (m, 2 H) 3.73 (d, J=2.53 Hz, 6 H) 4.05 (s, 2 H) 5.93 (s, 2 H) 6.71 (m, 2 H) 6.77 (m, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 7.15 - 7.26 (m, 3 H) 7.31 (t, J=7.45 Hz, 2 H)。
【０１１８】
実施例１９
１２−クロロ−９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン
【化３１】
【０１１９】
無水ジクロロメタン（２０mL）中の９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（１８２mg、０．５mmol）の溶液に、一塩化ヨウ素（０．５７ｇ、３．５mmol）を２５℃で加えた。暗所で２５℃にて７２時間撹拌した後、反応物を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２×５０mL）で２回洗浄し、過剰な一塩化ヨウ素を除去し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。Waters Automated Flash System（カラム：Xterra 30mm×100mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV2487、溶媒システム：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）による精製により、１２−クロロ−９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（９．６mg、４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：４００．８８、実測値：４００．１；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.05 (s, 6 H) 3.14 (m, 2 H) 3.93 (s, 3 H) 4.01 (s, 3 H) 4.23 (m, 2 H) 6.22 (s, 2 H) 7.04 (s, 1 H) 7.32 ( s., 1 H) 7.63 (s, 1 H)。
【０１２０】
実施例２０
９’，１０’−ジメトキシ−５’，６’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，８’−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン］
【化３２】
【０１２１】
無水テトラヒドロフラン（１００mL）中の８−クロロ−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−７−イリウム；塩化物（１．３４ｇ、３．３mmol）の懸濁液に、ブチル−１，４−二マグネシウムブロミド溶液（テトラヒドロフラン中の３M、１７．４mL、４．９５mmol）を０℃で滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０mL）を加えることにより、反応をクエンチした。混合物をジエチルエーテル（２×１００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をメタノールで再結晶化して、９’，１０’−ジメトキシ−５’，６’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，８’−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン］（１２０mg、１０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ２５ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：３９２．４７、実測値：３９２．２；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.84 - 1.97 (m, 2 H) 1.97 - 2.09 (m, 2 H) 2.18 - 2.30 (m, 2 H) 2.37 - 2.49 (m, 2 H) 2.82 (t, J=5.56 Hz, 2 H) 3.31 (t, J=5.56 Hz, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 5.73 (s, 1 H) 5.95 (s, 2 H) 6.58 (s, 1 H) 6.64 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.16 (s, 1 H)。
【０１２２】
実施例２１
９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン
【化３３】
【０１２３】
メタノール（５０mL）中の９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（６００mg、１．６４mmol）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（６５mg、１．７mmol）を０℃で少量ずつ加えた。０℃で２時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル（２×５０mL）で抽出し、水（２×２５mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（０．５ｇ、８３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：３６８．４５、実測値：３６８．１；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.51 (s, 3 H) 1.72 (s, 3 H) 2.63 - 2.84 (m, 3 H) 2.84 - 2.93 (m, 1 H) 3.06 (dd, J=16.17, 3.79 Hz, 1 H) 3.21 - 3.28 (m, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 3.86 (s, 3 H) 4.09 (dd, J=11.37, 3.54 Hz, 1 H) 5.88 (s, 2 H) 6.58 (s, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 6.80 - 6.85 (m, 1 H) 6.86 - 6.91 (m, 1 H)。
【０１２４】
実施例２２
９，１０−ジメトキシ−８，８，１３−トリメチル−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン
【化３４】
【０１２５】
メタノール（１０mL）中の９，１０−ジメトキシ−８，８，１３−トリメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（６０mg、０．１６mmol）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１５mg、０．３９mmol）を０℃で少量ずつ加えた。０℃で１時間撹拌した後、反応溶媒を減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル（２×５０mL）で抽出し、水（２×２５mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をメタノールで再結晶化して、９，１０−ジメトキシ−８，８，１３−トリメチル−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（３０mg、４９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：３８２．４８、実測値：３８２．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.78 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 1.41 (s, 3 H) 1.57 (s, 3 H) 2.31 - 2.40 (m, 1 H) 2.55 - 2.62 (m, 1 H) 2.66 - 2.75 (m, 1 H) 2.94 - 3.02 (m, 1 H) 3.23 - 3.30 (m, 1 H) 3.79 (d, J=6.06 Hz, 6 H) 4.03 (s, 1 H) 5.95 (d, J=3.28 Hz, 2 H) 6.66 (s, 1 H) 6.81 (m, 2 H) 6.93 (d, J=8.59 Hz, 1 H)。
【０１２６】
実施例２３
８，８−ジエチル−９，１０−ジメトキシ−１３−メチル−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン
【化３５】
【０１２７】
メタノール（１０mL）中の８，８−ジエチル−９，１０−ジメトキシ−１３−メチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（１００mg、０．２５mmol）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２３mg、０．６１mmol）を０℃で少量ずつ加えた。０℃で２時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル（２×５０mL）で抽出し、水（２×２５mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をメタノールで再結晶化させて、８，８−ジエチル−９，１０−ジメトキシ−１３−メチル−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（４３mg、４２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ３１ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：４１０．５３、実測値：４１０．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.48 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 0.75 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 0.85 (t, J=7.58 Hz, 3 H) 1.77 - 1.89 (m, 1 H) 1.94 - 2.06 (m, 1 H) 2.10 - 2.22 (m, 1 H) 2.23 - 2.36 (m, 1 H) 2.53 - 2.63 (m, 1 H) 2.64 - 2.74 (m, 1 H) 3.02 (dd, J=6.69, 2.91 Hz, 1 H) 3.16 - 3.26 (m, 1 H) 3.74 (s, 3 H) 3.80 (s, 3 H) 4.52 (s, 1 H) 5.94 (d, J=6.32 Hz, 2 H) 6.66 (s, 1 H) 6.79 (s, 1 H) 6.85 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=8.34 Hz, 1 H)。
【０１２８】
実施例２４
９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−１３−ピリジン−２−イルメチル−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン
【化３６】
【０１２９】
クロロホルム中の９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（１００mg、０．２７mmol）と２−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミドの混合物を、窒素雰囲気下で１６時間還流した。反応混合物を冷まし、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートして、９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−１３−ピリジン−２−イルメチル−５，６，８，１３−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−７−イリウム；臭化物（７９mg、５２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２８Ｈ２９ＢｒＮ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：５３８．４５、実測値：４５７．３；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.87 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 3.13 - 3.28 (m, 2 H) 3.42 - 3.54 (m, 2 H) 3.71 - 3.84 (m, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 3.98 (s, 3 H) 4.58 - 4.68 (m, 1 H) 5.54 (t, J=6.82 Hz, 1 H) 6.19 (d, J=6.32 Hz, 2 H) 7.05 (t, J=4.29 Hz, 2 H) 7.17 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 7.81 (t, J=6.69 Hz, 1 H) 8.22 - 8.31 (m, 1 H) 8.64 (d, J=5.31 Hz, 1 H)。
【０１３０】
メタノール（１０mL）中の９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−１３−ピリジン−２−イルメチル−５，６，８，１３−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−７−イリウム；臭化物（６４mg、０．１２mmol）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（９mg、０．２４mmol）を２５℃で少量ずつ加えた。２５℃で２０分間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル（２×５０mL）で抽出し、水（２×２５mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−１３−ピリジン−２−イルメチル−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（１２mg、２１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２８Ｈ３０Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：４５９．５６、実測値：４５９．３；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.87 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 3.00 - 3.09 (m, 2 H) 3.25 - 3.30 (m, 1 H) 3.55 (m, 1 H) 3.82 (s, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 4.22 (t, J=5.68 Hz, 1 H) 4.26 - 4.33 (m, 1 H) 5.20 (d, J=5.05 Hz, 1H) 6.01 (d, J=4.04 Hz, 2 H) 6.75 (s, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7.01 - 7.04 (m, 2 H) 7.18 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.24 - 7.30 (m, 1 H) 7.73 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=5.05 Hz, 1 H)。
【０１３１】
実施例２５
１３−ベンジル−９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン
【化３７】
【０１３２】
クロロホルム中の９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（１００mg、０．２７mmol）と臭化ベンジルの混合物を、窒素雰囲気下で１６時間還流した。反応混合物を冷まし、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートして、１３−ベンジル−９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，６，８，１３−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−７−イリウム；臭化物（１２４mg、８５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２９Ｈ３０ＢｒＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：５３７．４７、実測値：４５６．３；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.82 (s, 3 H) 1.71 (s, 3 H) 2.63 - 2.78 (m, 1 H) 3.06 - 3.16 (m, 2 H) 3.16 - 3.25 (m, 1 H) 3.49 - 3.62 (m, 1 H) 3.79 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 4.33 - 4.44 (m, 1 H) 5.65 (s, 1 H) 6.17 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 6.31 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 7.08 - 7.19 (m, 3 H) 7.27 (s, 1 H) 7.31 - 7.39 (m, 2 H) 8.03 (s, 1 H)。
【０１３３】
メタノール（１０mL）中の１３−ベンジル−９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，６，８，１３−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−７−イリウム；臭化物（１００mg、０．１９mmol）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１４mg、０．３８mmol）を２５℃で少量ずつ加えた。２５℃で１０分間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル（２×５０mL）で抽出し、水（２×２５mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１３−ベンジル−９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（６４mg、７３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２９Ｈ３１ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：４５８．５７、実測値：４５８．３；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 (s, 3 H) 1.64 (s, 3 H) 2.34 - 2.49 (m, 2 H) 2.53 - 2.68 (m, 2 H) 2.75 - 2.85 (m, 1 H) 3.11 - 3.16 (m, 1 H) 3.26 - 3.31 (m, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 3.80 (s, 3 H) 4.14 (s, 1 H) 5.94 - 5.99 (m, 3 H) 6.64 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 6.69 (s, 1 H) 6.76 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 6.94 (s, 1 H) 7.06 - 7.17 (m, 3 H)。
【０１３４】
実施例２６
９’，１０’−ジメトキシ−５’，６’，１３’，１３ａ’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ−３−エン−１，８’−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン］
【化３８】
【０１３５】
メタノール（２０mL）中の８，８−ジアリル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（１１０mg、０．２６mmol）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１０mg、０．２６mmol）を２５℃で加えた。２５℃で２０分間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル（２×５０mL）で抽出し、水（２×２５mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、８，８−ジアリル−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（７０ｇ、６４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ２９ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：４２０．５３、実測値：４２０．３；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.32 - 2.44 (m, 2 H) 2.54 - 2.64 (m, 1 H) 2.64 - 2.75 (m, 3 H) 2.90 (s, 2 H) 3.02 - 3.12 (m, 2 H) 3.80 (d, J=2.78 Hz, 6 H) 4.30 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 4.69 (d, J=10.36 Hz, 1 H) 4.74 - 4.88 (m, 2 H) 5.01 (d, J=16.93 Hz, 1 H) 5.36 - 5.48 (m, 1 H) 5.58 - 5.72 (m, 1 H) 5.93 (s, 2 H) 6.63 (s, 1 H) 6.78 - 6.85 (m, 2 H) 6.94 (d, J=8.59 Hz, 1 H)。
【０１３６】
脱水ジクロロメタン（５０mL）中の８，８−ジアリル−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（６８mg、０．１６mmol）の溶液に、Grubbs触媒（Ｉ）（３２mg、０．０４mmol）を窒素下で加えた。混合物を５８℃で７２時間加熱還流した。反応混合物を冷まし、減圧下で濃縮した。Waters Automated Flash System（カラム：Xterra 30mm×100mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒システム：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）による精製により、９’，１０’−ジメトキシ−５’，６’，１３’，１３ａ’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ−３−エン−１，８’−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン］（２．５mg、４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ２５ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：３９２．４７、実測値：３９２．３；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.34 - 2.43 (m, 2 H) 2.55 - 2.68 (m, 1 H) 2.68 - 2.75 (m, 1 H) 2.75 - 2.81 (m, 1 H) 2.85 - 2.92 (m, 1 H) 2.92 - 2.99 (m, 1 H) 3.03 - 3.10 (m, 1 H) 3.11 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 3.14 - 3.18 (m, 1 H) 3.79 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 3.93 - 4.00 (m, 1 H) 5.78 - 5.83 (m, 1 H) 5.83 - 5.88 (m, 1 H) 5.90 (s, 2 H) 6.58 (s, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 6.83 (m, 1 H) 6.91 (m, 1 H)。
【０１３７】
実施例２７
９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン
【化３９】
【０１３８】
硫酸水素ベルベリン（１０ｇ、２２．６mmol）を、水（４００mL）中の３０％水酸化ナトリウムに溶解した。得られた混合物を３時間還流した。沈殿物を回収し、３％熱塩酸で処理した。沈殿物を回収し、エタノールで再結晶化して、９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−８−オン（３ｇ、３７％）を得た；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２０Ｈ１７ＮＯ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：３５２．３６、実測値：３５２．０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.88 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 4.12 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 6.08 (s, 2 H) 6.93 (s, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 7.41 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.49 (s, 1 H) 7.53 (d, J=8.84 Hz, 1 H)。
【０１３９】
９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−８−オン（２ｇ、５．７mmol）とオキシ塩化リン（２０mL）の混合物を、４時間還流した。冷ました後、橙赤色の結晶質の残留物を回収し、クロロホルムで洗浄し、減圧下で乾燥させて、８−クロロ−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−７−イリウム；塩化物（２ｇ、８６％）を固体として得て、それを更に精製することなしに使用した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２０Ｈ１７Ｃｌ２ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：４０７．２７。
【０１４０】
無水ジエチルエーテル（１５０mL）中の８−クロロ−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−７−イリウム；塩化物（２ｇ、５mmol）の懸濁液に、テトラヒドロフラン中のメチルマグネシウムクロリドの溶液（３M、１８mL、５４mmol）を０℃で滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL）を加えることにより、反応をクエンチした。混合物をジエチルエーテル（２×１００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで再結晶させて、９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（１．６ｇ、８７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２３ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：３６６．４３、実測値：３６６．０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.65 (s, 6 H) 2.73 (t, J=5.56 Hz, 2 H) 3.27 (t, J=5.56 Hz, 2 H) 3.76 (s, 6 H) 5.69 (s, 1 H) 5.99 (s, 2 H) 6.59 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 6.81 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.21 (s, 1 H)。
【０１４１】
実施例２８
８，８−ジエチル ９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン
【化４０】
【０１４２】
無水ジエチルエーテル（５０mL）中の８−クロロ−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−７−イリウム；塩化物（０．５ｇ、１．２mmol）の懸濁液に、テトラヒドロフラン中のエチルマグネシウムブロミドの溶液（３M、４．４mL、１３mmol）を０℃で滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０mL）を加えることにより、反応をクエンチした。混合物をジエチルエーテル（２×１００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで再結晶させて、８，８−ジエチル ９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン（３２０mg、６７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ２７ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：３９４．４９、実測値：３９４．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79 (t, J=6.32 Hz, 6 H) 1.78 - 1.95 (m, 2 H) 2.02 - 2.18 (m, 2 H) 2.73 (s, 2 H) 3.19 (s, 2 H) 3.74 (d, J=12.88 Hz, 6 H) 5.34 (s, 1 H) 5.99 (s, 2 H) 6.52 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 6.79 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.18 (s, 1 H)。
【０１４３】
実施例２９
筋肉のグルコース利用における有効性
Ｌ６筋芽細胞を、１０％ ＦＢＳを補充したＤＭＥＭで培養した。コンフルエントな細胞を２％ ＦＢＳを補充したＤＭＥＭで６日間培養することにより筋管に分化させた。Ｌ６筋管を化合物で２時間処理した。グルコース取り込みを１６時間血清不足の細胞で実施した。細胞をＰＢＳで洗浄し、０．１％ ＢＳＡを含有するKrebs−Ringerリン酸−ＨＥＰＥＳ緩衝液中で１００nmol／Ｌ インスリンを用いるか、又は用いないでインキュベートした。次に、細胞を０．０５mmol／Ｌ ２−デオキシ−Ｄ−グルコース及び０．５μCi ２−デオキシ−Ｄ−［１，２−３Ｈ］グルコースで１０分間インキュベートした。細胞を氷冷ＰＢＳで３回洗浄することにより、アッセイを終了した。細胞を０．１％ Triton X-100で可溶化し、液体シンチレーション測定により放射能を測定した。細胞のタンパク質総濃度をBradford法により測定した。グルコース取り込みを２重に実施した。化合物を１μM及び３μMの濃度で試験した。この試験において、式（Ｉ）の化合物は、ビヒクルのグルコース取り込み活性の１〜２倍のグルコース取り込み活性を誘発する。式（Ｉ）のいくつかの特に好ましい化合物は、ビヒクルのグルコース取り込みの１．２〜２倍のグルコース取り込み活性を誘発する。式（Ｉ）の他の特に好ましい化合物は、ビヒクルのグルコース取り込み活性の１．４〜２倍のグルコース取り込み活性を誘発する。結果を表１に示す。
【０１４４】
【表１】
【０１４５】
実施例Ａ
式（Ｉ）の化合物を、それ自体公知の方法で、以下の組成の錠剤を製造するための活性成分として使用することができる：
１錠当たり
活性成分 ２００mg
微晶質セルロース １５５mg
トウモロコシデンプン ２５mg
タルク ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０mg
４２５mg
【０１４６】
実施例Ｂ
式（Ｉ）の化合物を、それ自体公知の方法で、以下の組成のカプセルを製造するための活性成分として使用することができる：
１カプセル当たり
活性成分 １００．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
乳糖 ９５．０mg
タルク ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム ０．５mg
２２０．０mg
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化４１】
（式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、フェニルアルキル、ピリジニルアルキル、アルキルピラゾリルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル又はオキセチルアミノカルボニルアルキルであり；
Ｒ４は、ハロゲン又はアルコキシであり；
Ｒ５は、ハロゲン又はアルコキシであり；
Ｒ６は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ７は、水素又はハロゲンであり；
そして、
ここで、Ｒ２及びＲ３は、ａ）、ｂ）又はｃ）であり、
ａ）Ｒ２及びＲ３の一方は、水素であり、そして他方は、フェニル、アルケニル及びアルキニルから選択され；
ｂ）Ｒ２及びＲ３は、両方とも同時にアルキル、アルケニル又はアルキニルであり；
ｃ）Ｒ２とＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、シクロアルケニル、オキセチル又はテトラヒドロピラニルを形成し；
そして、
ＣａとＣｂ間の結合は、単結合又は二重結合である）で示される化合物、又は薬学的に許容されるその塩（ただし、９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８，８−ジエチル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８，８−ジエチル−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８−アリル−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８−アリル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；９，１０−ジメトキシ−８−ペンタ−４−エニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；９，１０−ジメトキシ−８−フェニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；及び９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリンを除く）。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、アルキル、アルケニル、フェニルアルキル又はピリジニルアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、水素、メチル、エチル、プロペニル、ベンジル又はピリジニルメチルである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、水素、メチル又はエチルである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
ａ）においてＲ２及びＲ３の一方が、水素であり、そして他方が、フェニル、エテニル、プロペニル、エチニル及びプロピニルから選択される、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
ａ）においてＲ２及びＲ３の一方が、水素であり、そして他方が、プロペニル、エチニル又はプロピニルから選択される、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
ｂ）においてＲ２及びＲ３が、両方とも同時にメチル、両方とも同時にエチル又は両方とも同時にプロペニルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
ｃ）においてＲ２とＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル又はシクロアルケニルを形成する、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
ｃ）においてＲ２とＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル又はシクロペンテニルを形成する、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、アルコキシである、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、メトキシである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が、アルコキシである、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５が、メトキシである、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６が、水素である、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ７が、水素又はクロロである、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
９，１０−ジメトキシ−８−ビニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
９’，１０’−ジメトキシ−５’，６’，１３’，１３ａ’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタン−１，８’−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン］；
８−イソプロペニル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
８−エチニル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
９，１０−ジメトキシ−８−プロパ−１−イニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
８−イソプロペニル−９，１０−ジメトキシ−１３−メチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
９，１０−ジメトキシ−１３−メチル−８−プロパ−１−イニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
１３−エチル−８−イソプロペニル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
８−アリル−１３−エチル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
１３−エチル−９，１０−ジメトキシ−８−プロパ−１−イニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
１３−アリル−８−イソプロペニル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
９，１０−ジメトキシ−８，８，１３−トリメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
８，８−ジエチル−９，１０−ジメトキシ−１３−メチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
１３−エチル−９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
８，８−ジアリル ９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
１３−ベンジル−９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
１２−クロロ−９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
９’，１０’−ジメトキシ−５’，６’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，８’−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン］；
９，１０−ジメトキシ−８，８，１３−トリメチル−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
８，８−ジエチル−９，１０−ジメトキシ−１３−メチル−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−１３−ピリジン−２−イルメチル−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
１３−ベンジル−９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；及び
９’，１０’−ジメトキシ−５’，６’，１３’，１３ａ’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ−３−エン−１，８’−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン］
から選択される、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
９’，１０’−ジメトキシ−５’，６’，１３’，１３ａ’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタン−１，８’−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン］；
８−イソプロペニル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
８−エチニル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
９，１０−ジメトキシ−８−プロパ−１−イニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
８−イソプロペニル−９，１０−ジメトキシ−１３−メチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
９，１０−ジメトキシ−１３−メチル−８−プロパ−１−イニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
１３−エチル−９，１０−ジメトキシ−８−プロパ−１−イニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
９，１０−ジメトキシ−８，８，１３−トリメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
１２−クロロ−９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
９’，１０’−ジメトキシ−５’，６’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，８’−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン］；
９，１０−ジメトキシ−８，８，１３−トリメチル−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；及び
９’，１０’−ジメトキシ−５’，６’，１３’，１３ａ’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ−３−エン−１，８’−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン］
から選択される、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、以下の工程：
（ａ）式（Ａ）：
【化４２】
で示される化合物の、ＲＭｇＹ存在下での、又はＹＭｇ（ＣＨ２）４ＭｇＹ存在下での反応；
（ｂ）式（Ｂ）：
【化４３】
で示される化合物の、Ｉ−Ｃｌ存在下での反応；
（ｃ）式（Ｃ）：
【化４４】
で示される化合物の、ＮａＢＨ４存在下での反応；あるいは
（ｄ）式（Ｄ）：
【化４５】
で示される化合物の、Grubbs触媒存在下での反応；
［式中、Ｒ１〜Ｒ７は、請求項１〜１５のいずれか一項で定義されたとおりであり、Ｒ８及びＲ９は、アルケニルであり、Ａは、水素又はＣｌであり、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル及びフェニルから選択され、Ｒ’及びＲ’’は、アルキル、アルケニル及びアルキニルから選択され、そして、Ｘ及びＹは、Ｃｌ及びＢｒから選択される］
の一つを含む、方法。
【請求項１９】
治療上活性な物質としての使用のための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物、又は
９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８，８−ジエチル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８，８−ジエチル−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８−アリル−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８−アリル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；９，１０−ジメトキシ−８−ペンタ−４−エニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；９，１０−ジメトキシ−８−フェニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；及び９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン
から選択される化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物、又は
９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８，８−ジエチル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８，８−ジエチル−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８−アリル−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８−アリル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；９，１０−ジメトキシ−８−ペンタ−４−エニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；９，１０−ジメトキシ−８−フェニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；及び９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン
から選択される化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物。
【請求項２１】
高血糖症もしくは２型糖尿病の治療又は予防用の医薬の製造のための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物の使用、又は
９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８，８−ジエチル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８，８−ジエチル−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８−アリル−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］ イソキノリン；８−アリル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；９，１０−ジメトキシ−８−ペンタ−４−エニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；９，１０−ジメトキシ−８−フェニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；及び９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン
から選択される化合物の使用。
【請求項２２】
請求項１８記載の方法にしたがって製造される、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
高血糖症もしくは２型糖尿病の治療又は予防のための方法であって、請求項１〜１７のいずれか一項で定義されたとおりの化合物、又は
９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８，８−ジエチル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８，８−ジエチル−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８−アリル−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８−アリル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；９，１０−ジメトキシ−８−ペンタ−４−エニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；９，１０−ジメトキシ−８−フェニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；及び９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン
から選択される化合物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項２４】
先に本明細書に記載の発明。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化４１】
（式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、フェニルアルキル、ピリジニルアルキル、アルキルピラゾリルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル又はオキセチルアミノカルボニルアルキルであり；
Ｒ４は、ハロゲン又はアルコキシであり；
Ｒ５は、ハロゲン又はアルコキシであり；
Ｒ６は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ７は、水素又はハロゲンであり；
そして、
ここで、Ｒ２及びＲ３は、ａ）、ｂ）又はｃ）であり、
ａ）Ｒ２及びＲ３の一方は、水素であり、そして他方は、フェニル、アルケニル及びアルキニルから選択され；
ｂ）Ｒ２及びＲ３は、両方とも同時にアルキル、アルケニル又はアルキニルであり；
ｃ）Ｒ２とＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、シクロアルケニル、オキセチル又はテトラヒドロピラニルを形成し；
そして、
ＣａとＣｂ間の結合は、単結合又は二重結合である）で示される化合物、又は薬学的に許容されるその塩（ただし、９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８，８−ジエチル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８，８−ジエチル−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８−アリル−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８−アリル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；９，１０−ジメトキシ−８−ペンタ−４−エニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；９，１０−ジメトキシ−８−フェニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；及び９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリンを除く）。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、アルキル、アルケニル、フェニルアルキル又はピリジニルアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、水素、メチル、エチル、プロペニル、ベンジル又はピリジニルメチルである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、水素、メチル又はエチルである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
ａ）においてＲ２及びＲ３の一方が、水素であり、そして他方が、フェニル、エテニル、プロペニル、エチニル及びプロピニルから選択される、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
ａ）においてＲ２及びＲ３の一方が、水素であり、そして他方が、プロペニル、エチニル又はプロピニルから選択される、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
ｂ）においてＲ２及びＲ３が、両方とも同時にメチル、両方とも同時にエチル又は両方とも同時にプロペニルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
ｃ）においてＲ２とＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル又はシクロアルケニルを形成する、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
ｃ）においてＲ２とＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル又はシクロペンテニルを形成する、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、アルコキシである、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、メトキシである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が、アルコキシである、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５が、メトキシである、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６が、水素である、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ７が、水素又はクロロである、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
９，１０−ジメトキシ−８−ビニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
９’，１０’−ジメトキシ−５’，６’，１３’，１３ａ’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタン−１，８’−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン］；
８−イソプロペニル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
８−エチニル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
９，１０−ジメトキシ−８−プロパ−１−イニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
８−イソプロペニル−９，１０−ジメトキシ−１３−メチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
９，１０−ジメトキシ−１３−メチル−８−プロパ−１−イニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
１３−エチル−８−イソプロペニル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
８−アリル−１３−エチル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
１３−エチル−９，１０−ジメトキシ−８−プロパ−１−イニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
１３−アリル−８−イソプロペニル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
９，１０−ジメトキシ−８，８，１３−トリメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
８，８−ジエチル−９，１０−ジメトキシ−１３−メチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
１３−エチル−９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
８，８−ジアリル ９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
１３−ベンジル−９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
１２−クロロ−９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
９’，１０’−ジメトキシ−５’，６’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，８’−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン］；
９，１０−ジメトキシ−８，８，１３−トリメチル−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
８，８−ジエチル−９，１０−ジメトキシ−１３−メチル−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−１３−ピリジン−２−イルメチル−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
１３−ベンジル−９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；及び
９’，１０’−ジメトキシ−５’，６’，１３’，１３ａ’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ−３−エン−１，８’−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン］
から選択される、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
９’，１０’−ジメトキシ−５’，６’，１３’，１３ａ’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタン−１，８’−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン］；
８−イソプロペニル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
８−エチニル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
９，１０−ジメトキシ−８−プロパ−１−イニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
８−イソプロペニル−９，１０−ジメトキシ−１３−メチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
９，１０−ジメトキシ−１３−メチル−８−プロパ−１−イニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
１３−エチル−９，１０−ジメトキシ−８−プロパ−１−イニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
９，１０−ジメトキシ−８，８，１３−トリメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
１２−クロロ−９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；
９’，１０’−ジメトキシ−５’，６’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，８’−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン］；
９，１０−ジメトキシ−８，８，１３−トリメチル−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；及び
９’，１０’−ジメトキシ−５’，６’，１３’，１３ａ’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ−３−エン−１，８’−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン］
から選択される、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、以下の工程：
（ａ）式（Ａ）：
【化４２】
で示される化合物の、ＲＭｇＹ存在下での、又はＹＭｇ（ＣＨ２）４ＭｇＹ存在下での反応；
（ｂ）式（Ｂ）：
【化４３】
で示される化合物の、Ｉ−Ｃｌ存在下での反応；
（ｃ）式（Ｃ）：
【化４４】
で示される化合物の、ＮａＢＨ４存在下での反応；あるいは
（ｄ）式（Ｄ）：
【化４５】
で示される化合物の、Grubbs触媒存在下での反応；
［式中、Ｒ１〜Ｒ７は、請求項１〜１５のいずれか一項で定義されたとおりであり、Ｒ８及びＲ９は、アルケニルであり、Ａは、水素又はＣｌであり、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル及びフェニルから選択され、Ｒ’及びＲ’’は、アルキル、アルケニル及びアルキニルから選択され、そして、Ｘ及びＹは、Ｃｌ及びＢｒから選択される］
の一つを含む、方法。
【請求項１９】
治療上活性な物質としての使用のための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物、又は
９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８，８−ジエチル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８，８−ジエチル−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８−アリル−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８−アリル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；９，１０−ジメトキシ−８−ペンタ−４−エニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；９，１０−ジメトキシ−８−フェニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；及び９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン
から選択される化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物、又は
９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８，８−ジエチル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８，８−ジエチル−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８−アリル−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８−アリル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；９，１０−ジメトキシ−８−ペンタ−４−エニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；９，１０−ジメトキシ−８−フェニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；及び９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン
から選択される化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物。
【請求項２１】
高血糖症もしくは２型糖尿病の治療又は予防用の医薬の製造のための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物の使用、又は
９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８，８−ジエチル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８，８−ジエチル−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８−アリル−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］ イソキノリン；８−アリル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；９，１０−ジメトキシ−８−ペンタ−４−エニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；９，１０−ジメトキシ−８−フェニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；及び９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン
から選択される化合物の使用。
【請求項２２】
請求項１８記載の方法にしたがって製造される、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
高血糖症もしくは２型糖尿病の治療又は予防のための方法であって、請求項１〜１７のいずれか一項で定義されたとおりの化合物、又は
９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８，８−ジエチル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８，８−ジエチル−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８−アリル−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；８−アリル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；９，１０−ジメトキシ−８−ペンタ−４−エニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；９，１０−ジメトキシ−８−フェニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン；及び９，１０−ジメトキシ−８，８−ジメチル−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン
から選択される化合物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項２４】
先に本明細書に記載の発明。
【公表番号】特表２０１２−５２６０７７（Ｐ２０１２−５２６０７７Ａ）
【公表日】平成２４年１０月２５日（２０１２．１０．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０９０１９（Ｐ２０１２−５０９０１９）
【出願日】平成２２年５月５日（２０１０．５．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５６０６２
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２８０６１
【国際公開日】平成２２年１１月１１日（２０１０．１１．１１）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１０月２５日（２０１２．１０．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年５月５日（２０１０．５．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５６０６２
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２８０６１
【国際公開日】平成２２年１１月１１日（２０１０．１１．１１）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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