新規オキサゾリジン誘導体及び新規オキサゾリジン誘導体塩、並びに該オキサゾリジン誘導体塩を不斉有機分子触媒とした光学活性化合物の製造方法
【課題】新規オキサゾリジン誘導体及びその塩、並びに不斉有機分子触媒として有用なオキサゾリジン誘導体塩を用いた光学活性化合物の製造方法を提供する。
【解決手段】下記式（２）で表わされるオキサゾリジン誘導体塩とする。
（式（２）中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ置換されていてもよいアリール基であり、Ｒ３はアルキル基又はアリール基であり、Ｒ４は水素原子又はアルキル基であり、Ｒ５はアルキル基、アリール基、シリル基のいずれかであり、Ｘはオキサゾリジン誘導体骨格と塩を形成する有機酸を表わす。）
【解決手段】下記式（２）で表わされるオキサゾリジン誘導体塩とする。
（式（２）中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ置換されていてもよいアリール基であり、Ｒ３はアルキル基又はアリール基であり、Ｒ４は水素原子又はアルキル基であり、Ｒ５はアルキル基、アリール基、シリル基のいずれかであり、Ｘはオキサゾリジン誘導体骨格と塩を形成する有機酸を表わす。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規オキサゾリジン誘導体及び新規オキサゾリジン誘導体塩、並びに該オキサゾリジン誘導体塩を不斉有機分子触媒とした光学活性化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品などの生体関連化合物は、不斉中心を含むものが少なくなく、可能な２つの鏡像異性体がそれぞれ生体に対して異なる作用を示すことが多い。従って、一方の鏡像異性体のみを選択的に得るための不斉合成反応の開発は重要である。
【０００３】
ごく少量の触媒により、原理的には無限の光学活性化合物を供給することが可能な高度プロセスである触媒的不斉合成反応は、その省エネルギー・環境調和の観点からも現代の有機合成化学の重要な研究課題の１つである。不斉触媒としては、従来より多くの有機金属触媒が開発されているものの、高価であったり、残存する金属の除去が困難であったりする課題もあった。このため、近年、安価・安全・環境負荷が少ないなどの理由で、金属を含有しない有機分子を触媒として用いる、有機分子触媒反応の研究が盛んに行われている。
【０００４】
例えば、特許文献１及び非特許文献１には、タミフルなどの様々な生理活性化合物群の鍵合成中間体であるイソキヌクリジン誘導体を、有機分子触媒であるマクミラン触媒を使用した不斉Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応によって合成することが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００８−５０３３６号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．４６巻、５７３４〜５７３６頁、２００７年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、特許文献１や非特許文献１で得られるイソキヌクリジン誘導体の化学収率は低く、後の工程で再結晶化することにより光学純度は向上するが、化学収率は更に低下する。また、ポリマーの生成も伴うことから、生成物の分離精製も容易ではない。そのため、高い化学収率及び高い光学収率で目的物を得ることのできる不斉有機分子触媒が求められている。
【０００８】
そこで本発明は、新規オキサゾリジン誘導体及びその塩、並びに不斉有機分子触媒として有用な該オキサゾリジン誘導体塩を用いた光学活性化合物の製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは鋭意検討した結果、特定の構造を有するオキサゾリジン誘導体を塩として用いると不斉有機分子触媒として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
かくして本発明の第一の態様は、下記式（１）で表わされるオキサゾリジン誘導体を提供して前記課題を解決するものである。
【００１１】
【化１】
（式（１）中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ置換されていてもよいアリール基であり、Ｒ３はアルキル基又はアリール基であり、Ｒ４は水素原子又はアルキル基であり、Ｒ５はアルキル基（イソプロピル基は除く）、アリール基、シリル基のいずれかである。）
【００１２】
また、本発明の第二の態様は、下記式（２）で表わされるオキサゾリジン誘導体塩を提供して前記課題を解決するものである。
【００１３】
【化２】
（式（２）中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ置換されていてもよいアリール基であり、Ｒ３はアルキル基又はアリール基であり、Ｒ４は水素原子又はアルキル基であり、Ｒ５はアルキル基、アリール基、シリル基のいずれかであり、Ｘはオキサゾリジン誘導体骨格と塩を形成する有機酸を表わす。）
【００１４】
本発明の第三の態様は、下記式（２）で表わされる不斉有機分子触媒を提供して前記課題を解決するものである。
【００１５】
【化３】
（式（２）中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ置換されていてもよいアリール基であり、Ｒ３はアルキル基又はアリール基であり、Ｒ４は水素原子又はアルキル基であり、Ｒ５はアルキル基、アリール基、シリル基のいずれかであり、Ｘはオキサゾリジン誘導体骨格と塩を形成する有機酸を表わす。）
【００１６】
本発明の第四の態様は、前記第三の態様の不斉有機分子触媒を用いて不斉反応を行うことを特徴とする、光学活性化合物の製造方法を提供して前記課題を解決するものである。
【００１７】
この態様において、不斉反応は不斉Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応であることが好ましく、また、該不斉Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応において、製造される光学活性化合物がイソキヌクリジン誘導体であり、下記式（３）で表わされる１，２−ジヒドロピリジン誘導体を共役ジエンとし、下記式（４）で表わされるアクロレイン誘導体をジエノフィルとするものであることが好ましい。
【００１８】
【化４】
（式（３）及び式（４）において、Ｒ６〜Ｒ１０、Ｒ１２〜Ｒ１４は水素原子又は一価の置換基を表わし、Ｒ１１はアルキル基又はアリール基を表わす。）
【発明の効果】
【００１９】
本発明のオキサゾリジン誘導体塩は、不斉有機分子触媒として有用であり、本発明のオキサゾリジン誘導体は、この前駆体化合物として有用である。本発明のオキサゾリジン誘導体塩である不斉有機分子触媒は、従来の有機金属触媒と比べて安価かつ容易に合成することが可能であるのみならず、これを不斉反応に用いることで、高い化学収率及び高い光学収率で光学活性化合物を得ることができる。
【００２０】
また、本発明のオキサゾリジン誘導体塩は、特に、不斉Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応による光学活性イソキヌクリジン誘導体合成のための不斉有機分子触媒として好適であり、高い化学収率及び高い光学収率で選択的に目的物を得ることができる。光学活性イソキヌクリジン誘導体や、その開環生成物である光学活性多置換ピペリジン誘導体は、オセルタミビル、ビンブラスチン、レセルピン、アルカルイド類などの医薬品や生理活性物質の重要な合成中間体であることから、本発明は、ひいては低コストかつ高効率に、様々な医薬品や生理活性物質を得るために非常に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明のオキサゾリジン誘導体は、下記式（１）で表わされる化合物であり、本発明のオキサゾリジン誘導体塩は、下記式（２）で表わされる化合物である。
【００２２】
【化５】
【００２３】
式（１）及び式（２）中、Ｒ１、Ｒ２はアリール基であり、互いに同じでも異なっていてもよい。アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、トリル基、キシリル基、エチルフェニル基等が挙げられる。アリール基上の炭素原子は更に任意の置換基を有していてもよい。また、式（１）及び式（２）中、Ｒ３はアルキル基又はアリール基であり、アリール基としてはＲ１、Ｒ２と同じものを例示できる。アルキル基としては、炭素数１〜１３のものが好ましく、直鎖でも分岐でもよく、また環状のものでもよい。また、アルキル基上の炭素原子が、更にアリール基などの他の置換基によって置換されていてもよい。直鎖アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基等を挙げることができる。分岐アルキル基としては、例えば、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基等を挙げることができる。シクロアルキル基としては、分岐構造を有していてもよい炭素数３〜８のものが好ましく、例えば、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、２−メチルシクロプロピル基、アダマンチル基等を挙げることができる。また、アリール基によって置換されているアルキル基としては、ベンジル基等が挙げられる。また、式（１）及び式（２）中、Ｒ４は水素原子又はアルキル基であり、アルキル基としてはＲ３と同じものを例示できる。また、式（１）及び式（２）中、Ｒ５はアルキル基、アリール基、シリル基のいずれかであり、アルキル基やアリール基としてはＲ３と同じものを例示できる。シリル基としては、シリル基の水素原子の１〜３個がアルキル基、アリール基、アラルキル基等に置換されたものが挙げられ、例えばトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジメチルヘキシルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、メチルジイソプロピルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリル基、ｔｅｒｔ−ブトキシジフェニルシリル基、トリフェニルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、ジメチルクメニルシリル基、トリベンジルシリル基が挙げられる。
【００２４】
式（２）において、Ｒ１、Ｒ２はアルキル基で置換されていてもよいフェニル基であることが好ましく、特にはフェニル基であることが好ましい。また、Ｒ３としては、アルキル基で置換されていてもよいフェニル基であることが好ましく、特にはフェニル基であることが好ましい。また、Ｒ４としては水素原子が好ましく、Ｒ５としては、アルキル基で置換されていてもよいフェニル基、又は炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルキル基であることが好ましく、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基であることが特に好ましい。
【００２５】
式（２）中、Ｘは、オキサゾリジン誘導体骨格と塩を形成する酸であり、そのような酸としては、有機酸が好ましく、有機酸としては、ピクリン酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸、脂肪族及び芳香族カルボン酸等が挙げられる。中でも脂肪族モノカルボン酸及びそのハロゲン置換体が好ましく、具体的には、酢酸、酪酸、モノフルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸、モノクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸等が挙げられる。中でも脂肪族モノカルボン酸のハロゲン置換体が好ましく、特にトリフルオロ酢酸が好ましい。
【００２６】
式（１）及び式（２）で表わされる化合物は、公知の方法で合成することができる。例えば、下記スキームに示すように、式（ｄ）で表わされる光学活性アミノアルコール類と式（ｅ）で表わされるケトン類（又はアルデヒド類）とを適当な溶媒中、脱水縮合することにより、式（１）で表わされるオキサゾリジン誘導体を選択的に合成することができ、更にこれを有機酸と反応させることにより、式（２）で表わされるオキサゾリジン誘導体塩をほぼ定量的に得ることができる。
【００２７】
【化６】
【００２８】
式（１）で表わされるオキサゾリジン誘導体を合成する際の反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフランなどが挙げられる。式（ｄ）で表わされる化合物の使用量は、式（ｅ）で表わされる化合物１モルに対し通常等モル程度であり、塩を形成させる際の有機酸の使用量は、式（１）で表わされるオキサゾリジン誘導体１モルに対し通常等モル程度である。生成した式（２）で表わされるオキサゾリジン誘導体塩は、抽出、クロマトグラフィー、再結晶などにより単離、精製することができる。
【００２９】
上記得られた式（２）で表わされるオキサゾリジン誘導体塩は、不斉合成反応のための触媒、すなわち不斉有機分子触媒として有用である。該オキサゾリジン誘導体塩を触媒とすることで、高い光学収率で光学活性化合物を得ることができる。オキサゾリジン誘導体塩を不斉有機分子触媒として用いることのできる不斉合成反応としては、例えば、Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応、アルドール反応、マイケル付加反応等が挙げられる。本発明のオキサゾリジン誘導体塩は、中でも、光学収率の観点から、不斉Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応における不斉有機分子触媒として有用である。
【００３０】
不斉Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応の原料となるジエンとしては、特に限定するものではないが、オキサゾリジン誘導体塩を不斉有機分子触媒とすることによる効果、すなわち高いエンド／エキソ選択性やエナンチオ選択性を最大限に生かすことができるため、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、ジヒドロピリジンなどの環状ジエンを原料とすることが好ましい。また、ジエノフィルも特に限定するものではなく、アクロレイン、メタクロレイン、桂皮アルデヒドなど通常のＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応に用いることのできるジエノフィルを用いることができる。
【００３１】
不斉Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応におけるオキサゾリジン誘導体塩の使用量は特に限定されるものではないが、通常原料のジエノフィルに対して５〜２０ｍｏｌ％が好ましく、５〜１０ｍｏｌ％がより好ましい。ジエノフィルに対して５ｍｏｌ％未満ではＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応の化学収率やエナンチオ選択性が低下するおそれがあるため好ましくなく、一方、２０ｍｏｌ％を超えても効果に差が生じず、経済的な観点から好ましくない。
【００３２】
不斉Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応における反応溶媒としては、ニトリル系溶媒を使用することが好ましい。ニトリル系溶媒としては、アセトニトリル、プロピオニトリルなどが挙げられる。また、溶媒には、上記溶媒に対して５体積％程度の水を存在させることも好ましい。また、反応温度は特に限定されるものではなく、通常、０〜２５℃程度の範囲で行われる。エナンチオ選択性の観点からは、０〜１０℃が好ましい。
【００３３】
本発明のオキサゾリジン誘導体塩を不斉有機分子触媒とする不斉Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応は、特に下記式（３）で表わされる１，２−ジヒドロピリジン誘導体（ジエン）と下記式（４）で表わされるアクロレイン誘導体（ジエノフィル）とを原料とする、下記式（５）で表わされるイソキヌクリジン誘導体の合成に有用であり、目的とする光学異性体を非常に高い化学収率かつ光学収率で目的物を合成することができる。また、式（５）で表わされるイソキヌクリジン誘導体は、開環することで下記式（６）で表わされる多置換ピペリジン誘導体に容易に変換することができる。
【００３４】
【化７】
【００３５】
式（３）、式（４）、式（５）、式（６）において、Ｒ６〜Ｒ１０、Ｒ１２〜Ｒ１４はそれぞれ水素原子又は一価の置換基であり、Ｒ１１はアルキル基又はアリール基ある。Ｒ６〜Ｒ１０、Ｒ１２〜Ｒ１４で表わされる一価の置換基としては、直鎖又は分岐のアルキル基、アリール基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アシル基、アシロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基などが挙げられ、それぞれの置換基は更に他の置換基で置換されていてもよい。Ｒ１１のアルキル基又はアリール基としては、上述の式（１）及び式（２）におけるＲ３と同様の置換基を例示できる。
【００３６】
式（３）、式（４）、式（５）、式（６）において、Ｒ６〜Ｒ１０としては水素原子が好ましく、Ｒ１１としてはベンジル基が好ましい。また、Ｒ１２〜Ｒ１４としてはアルキル基、アリール基、ハロゲン原子、アシル基、アシロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基などが好ましい。
【００３７】
上記不斉Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応によって合成される光学活性イソキヌクリジン誘導体（５）は、オセルタミビル、カサランチン、レセルビン、ビンブラスチンなどの前駆体となる物質である。また、光学活性イソキヌクリジン誘導体を開環して得られる、上記式（６）で表わされる多置換ピペリジン誘導体は、アザ糖、ピペリジンアルカロイド、キノリジンアルカロイド糖の前駆体となる。これらの化合物を高い化学収率かつ高い光学収率で合成することのできる本発明は、ひいては低コストかつ高効率に、様々な医薬品や生理活性物質を得るために非常に有用である。
【実施例】
【００３８】
以下に示すスキームで、オキサゾリジン誘導体塩（ｇ１）〜（ｇ３）を合成した。
【００３９】
【化８】
【００４０】
（オキサゾリジン誘導体塩（ｇ１）の合成）
１００ｍＬナス型フラスコにアミノ酸メチルエステル塩酸（ａ１）（５００ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）を入れ、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解した。更に、炭酸水素ナトリウム（５０４ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）を加え溶解させた。氷冷下、クロロギ酸ベンジルのトルエン溶液（１．８ｍＬ，３．２ｍｍｏｌ）を滴下し、除々に室温に戻しながら２４時間撹拌した。撹拌終了後、反応溶液をエーテルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去することによって、淡黄色液状のアミノ基が保護されたアミノ酸メチルエステル（ｂ１）が定量的に得られた。
【００４１】
アミノ酸メチルエステル（ｂ１）（７６５ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのナス型フラスコに入れ、エーテル（３０ｍＬ）に溶解させ、氷冷下フェニルマグネシウムブロミド（１０．８ｍＬ，１０．８ｍｍｏｌ）を滴下し、徐々に室温に戻しながら１２時間撹拌した。反応終了後、氷冷下で塩酸を滴下して反応を停止させ、反応溶液は酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液と水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物を再結晶（ｎ−ヘキサン：Ｅｔ２Ｏ＝１０：１）することによって白色結晶のジフェニルエタノールアミノアルコール（ｃ１）を６０％の収率で得た。
【００４２】
１００ｍＬのナス型フラスコに（ｃ１）（６４６ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）をとり、メタノールに溶解させ、更に１０％パラジウム炭素（６５０ｍｇ）を加えてＨ２（バルーン）存在下で１２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液をろ過し、溶媒を減圧留去することによって、白色結晶のアミノアルコール（ｄ１）を定量的に得た。
【００４３】
５０ｍＬのナス型フラスコに（ｄ１）（３００ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）をとり、蒸留したジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、ベンズアルデヒド（ｅ）（０．０９ｍＬ，０．８４ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応溶液を減圧留去し、得られた粗生成物をプレパラティブＴＬＣ（ＳｉＯ２，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で分離精製することによって、白色結晶のオキサゾリジン誘導体（ｆ１）を得た（収率８０％）。
【００４４】
５０ｍＬのナス型フラスコにオキサゾリジン誘導体（ｆ１）（０．５４ｍｍｏｌ）を蒸留したジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下トリフルオロ酢酸（０．５４ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。反応溶液を減圧留去することによって、粉末状のオキサゾリジン誘導体トリフルオロ酢酸塩（ｇ１）を定量的に得た。
【００４５】
（オキサゾリジン誘導体塩（ｇ２）の合成）
出発原料をそれぞれ（ａ２）に代えた以外は（ｆ１）の合成条件と全く同じ反応条件で反応を行い、白色結晶のジフェニルエタノールアミノアルコール（ｃ２）（収率７０％）及び白色結晶のオキサゾリジン誘導体（ｆ２）を得た（収率８５％）。また、これらを（ｇ１）の合成条件と全く同じ反応条件でトリフルオロ酢酸と反応させ、それぞれ定量的に粉末状のオキサゾリジン誘導体トリフルオロ酢酸塩（ｇ２）を得た。
【００４６】
（オキサゾリジン誘導体塩（ｇ３）の合成）
３０ｍＬのナス型フラスコに（ｄ２）（５０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をとり、モレキュラーシーブ４Ａ（ＭＳ４Ａ）を５０ｍｇ加え、脱水アセトン（ｅ’）（３ｍＬ）に溶解させ、室温で２時間撹拌した。反応液からＭＳ４Ａを除去し、溶媒を減圧留去後、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で分離精製することによって、無色液体のオキサゾリジン誘導体（ｆ３）を得た（収率８５％）。
【００４７】
３０ｍＬのナス型フラスコに（ｆ３）（０．１５ｍｍｏｌ）をとり、これを（ｇ２）の合成条件と全く同じ反応条件でトリフルオロ酢酸と反応させることによって、定量的に粉末状のオキサゾリジン誘導体トリフルオロ酢酸塩（ｇ３）を得た。
【００４８】
得られたオキサゾリジン誘導体トリフルオロ酢酸塩（ｇ１）〜（ｇ３）の１Ｈ−ＮＭＲデータを以下に示す。これらのデータから、オキサゾリジン誘導体トリフルオロ酢酸塩（ｇ１）〜（ｇ３）の立体構造は下記構造式のとおりであることが確認された。
【００４９】
【化９】
【００５０】
オキサゾリジン誘導体トリフルオロ酢酸塩（ｇ１）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：０．８９（ｓ，９Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．７３（ｍ，１５Ｈ）
【００５１】
オキサゾリジン誘導体トリフルオロ酢酸塩（ｇ２）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：０．７６（ｄ，３Ｈ），０．８１（ｄ，３Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．６５（ｍ，１５Ｈ）
【００５２】
オキサゾリジン誘導体トリフルオロ酢酸塩（ｇ３）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６，δ（ｐｐｍ））：０．５１（ｄ，３Ｈ），１．０７（ｄ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），７．０２−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ）
【００５３】
（オキサゾリジン誘導体塩（ｇ１）を触媒としたイソキヌクリジン誘導体（ｊ）及び（ｋ）の合成）
以下に示すスキームで、イソキヌクリジン誘導体（ｊ）及び（ｋ）を合成した。
【００５４】
【化１０】
【００５５】
１０ｍＬのナス型フラスコに触媒（ｇ１）（５ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）をとり、アセトニトリル（０．５ｍＬ）に溶解させ、更に水（０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下、蒸留したアクロレイン（ｉ）（０．０７ｍＬ，０．０１ｍｍｏｌ）及び１，２−ジヒドロピリジン（ｈ）（４３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で撹拌した。反応終了後、反応溶液に氷水を加えてエーテルで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液と水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することによってイソキヌクリジン誘導体（７Ｓ）−（ｊ）（８２％）が得られた。得られた粗生成物は精製することなく次の反応に用いた。
【００５６】
１０ｍＬナス型フラスコに前の反応で得られたイソキヌクリジン誘導体（ｊ）をとり、エタノール（２ｍＬ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧留去し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧蒸留し、得られた粗生成物をプレパラティブＴＬＣ（ＳｉＯ２，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で分離精製することによって、イソキヌクリジン誘導体（７Ｓ）−（ｋ）を定量的に得た。
【００５７】
（オキサゾリジン誘導体塩（ｇ２）、（ｇ３）を触媒としたイソキヌクリジン誘導体（ｊ）及び（ｋ）の合成）
触媒をそれぞれ（ｇ２）、（ｇ３）にしたこと以外は（ｇ１）を用いて合成したのと全く同様にして、イソキヌクリジン誘導体（ｊ）及び（ｋ）を合成した。それぞれの触媒を用いた時のイソキヌクリジン誘導体（ｊ）のｅｎｄｏ／ｅｘｏ比はアルコール体（ｋ）の１Ｈ−ＮＭＲのデータから決定した。また、それぞれの触媒を用いた時のイソキヌクリジン誘導体（（７Ｓ）−ｅｎｄｏ−（ｊ）、（７Ｒ）−ｅｘｏ−（ｊ））の光学収率は、アルコール体（ｋ）のＨＰＬＣデータ（ダイセル化学社製キラルパックＡＳ−Ｈ，ｎ−ヘキサン：２−プロパノール＝９３：７）により決定した。各触媒（ｇ１）〜（ｇ３）を用いてイソキヌクリジン誘導体（ｊ）を合成した際の収率、光学収率について表１に示す。
【００５８】
【表１】
【００５９】
いずれの触媒を用いた場合も非常に高いエンド／エキソ選択性を示し、エンド体のみを選択的に得ることができた。また、エナンチオ選択性にも優れており、高い光学収率で（７Ｓ）−ｅｎｄｏ−（ｊ）を得ることができた。特に、触媒（ｇ１）及び（ｇ２）を用いた場合は、化学収率も８０％以上と非常に良好であった。
【００６０】
以上、現時点において、もっとも、実践的であり、かつ、好ましいと思われる実施形態に関連して本発明を説明したが、本発明は、本願明細書中に開示された実施形態に限定されるものではなく、請求の範囲及び明細書全体から読み取れる発明の要旨或いは思想に反しない範囲で適宜変更可能であり、そのような変更を伴うオキサゾリジン誘導体及びその塩、並びにオキサゾリジン誘導体塩を用いた光学活性化合物の製造方法もまた本発明の技術的範囲に包含されるものとして理解されなければならない。
【産業上の利用可能性】
【００６１】
本発明のオキサゾリジン誘導体塩を不斉有機分子触媒、特に不斉Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応の触媒として用いることで、医薬品や生理活性物質の中間体となるイソキヌクリジン誘導体をはじめとした光学活性物質を高い化学収率と高い光学収率で得ることができる。そのため、本発明オキサゾリジン誘導体塩及びこれを触媒として用いた反応は、医薬品や生理活性物質の効率的な合成に有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規オキサゾリジン誘導体及び新規オキサゾリジン誘導体塩、並びに該オキサゾリジン誘導体塩を不斉有機分子触媒とした光学活性化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品などの生体関連化合物は、不斉中心を含むものが少なくなく、可能な２つの鏡像異性体がそれぞれ生体に対して異なる作用を示すことが多い。従って、一方の鏡像異性体のみを選択的に得るための不斉合成反応の開発は重要である。
【０００３】
ごく少量の触媒により、原理的には無限の光学活性化合物を供給することが可能な高度プロセスである触媒的不斉合成反応は、その省エネルギー・環境調和の観点からも現代の有機合成化学の重要な研究課題の１つである。不斉触媒としては、従来より多くの有機金属触媒が開発されているものの、高価であったり、残存する金属の除去が困難であったりする課題もあった。このため、近年、安価・安全・環境負荷が少ないなどの理由で、金属を含有しない有機分子を触媒として用いる、有機分子触媒反応の研究が盛んに行われている。
【０００４】
例えば、特許文献１及び非特許文献１には、タミフルなどの様々な生理活性化合物群の鍵合成中間体であるイソキヌクリジン誘導体を、有機分子触媒であるマクミラン触媒を使用した不斉Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応によって合成することが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００８−５０３３６号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．４６巻、５７３４〜５７３６頁、２００７年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、特許文献１や非特許文献１で得られるイソキヌクリジン誘導体の化学収率は低く、後の工程で再結晶化することにより光学純度は向上するが、化学収率は更に低下する。また、ポリマーの生成も伴うことから、生成物の分離精製も容易ではない。そのため、高い化学収率及び高い光学収率で目的物を得ることのできる不斉有機分子触媒が求められている。
【０００８】
そこで本発明は、新規オキサゾリジン誘導体及びその塩、並びに不斉有機分子触媒として有用な該オキサゾリジン誘導体塩を用いた光学活性化合物の製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは鋭意検討した結果、特定の構造を有するオキサゾリジン誘導体を塩として用いると不斉有機分子触媒として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
かくして本発明の第一の態様は、下記式（１）で表わされるオキサゾリジン誘導体を提供して前記課題を解決するものである。
【００１１】
【化１】
（式（１）中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ置換されていてもよいアリール基であり、Ｒ３はアルキル基又はアリール基であり、Ｒ４は水素原子又はアルキル基であり、Ｒ５はアルキル基（イソプロピル基は除く）、アリール基、シリル基のいずれかである。）
【００１２】
また、本発明の第二の態様は、下記式（２）で表わされるオキサゾリジン誘導体塩を提供して前記課題を解決するものである。
【００１３】
【化２】
（式（２）中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ置換されていてもよいアリール基であり、Ｒ３はアルキル基又はアリール基であり、Ｒ４は水素原子又はアルキル基であり、Ｒ５はアルキル基、アリール基、シリル基のいずれかであり、Ｘはオキサゾリジン誘導体骨格と塩を形成する有機酸を表わす。）
【００１４】
本発明の第三の態様は、下記式（２）で表わされる不斉有機分子触媒を提供して前記課題を解決するものである。
【００１５】
【化３】
（式（２）中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ置換されていてもよいアリール基であり、Ｒ３はアルキル基又はアリール基であり、Ｒ４は水素原子又はアルキル基であり、Ｒ５はアルキル基、アリール基、シリル基のいずれかであり、Ｘはオキサゾリジン誘導体骨格と塩を形成する有機酸を表わす。）
【００１６】
本発明の第四の態様は、前記第三の態様の不斉有機分子触媒を用いて不斉反応を行うことを特徴とする、光学活性化合物の製造方法を提供して前記課題を解決するものである。
【００１７】
この態様において、不斉反応は不斉Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応であることが好ましく、また、該不斉Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応において、製造される光学活性化合物がイソキヌクリジン誘導体であり、下記式（３）で表わされる１，２−ジヒドロピリジン誘導体を共役ジエンとし、下記式（４）で表わされるアクロレイン誘導体をジエノフィルとするものであることが好ましい。
【００１８】
【化４】
（式（３）及び式（４）において、Ｒ６〜Ｒ１０、Ｒ１２〜Ｒ１４は水素原子又は一価の置換基を表わし、Ｒ１１はアルキル基又はアリール基を表わす。）
【発明の効果】
【００１９】
本発明のオキサゾリジン誘導体塩は、不斉有機分子触媒として有用であり、本発明のオキサゾリジン誘導体は、この前駆体化合物として有用である。本発明のオキサゾリジン誘導体塩である不斉有機分子触媒は、従来の有機金属触媒と比べて安価かつ容易に合成することが可能であるのみならず、これを不斉反応に用いることで、高い化学収率及び高い光学収率で光学活性化合物を得ることができる。
【００２０】
また、本発明のオキサゾリジン誘導体塩は、特に、不斉Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応による光学活性イソキヌクリジン誘導体合成のための不斉有機分子触媒として好適であり、高い化学収率及び高い光学収率で選択的に目的物を得ることができる。光学活性イソキヌクリジン誘導体や、その開環生成物である光学活性多置換ピペリジン誘導体は、オセルタミビル、ビンブラスチン、レセルピン、アルカルイド類などの医薬品や生理活性物質の重要な合成中間体であることから、本発明は、ひいては低コストかつ高効率に、様々な医薬品や生理活性物質を得るために非常に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明のオキサゾリジン誘導体は、下記式（１）で表わされる化合物であり、本発明のオキサゾリジン誘導体塩は、下記式（２）で表わされる化合物である。
【００２２】
【化５】
【００２３】
式（１）及び式（２）中、Ｒ１、Ｒ２はアリール基であり、互いに同じでも異なっていてもよい。アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、トリル基、キシリル基、エチルフェニル基等が挙げられる。アリール基上の炭素原子は更に任意の置換基を有していてもよい。また、式（１）及び式（２）中、Ｒ３はアルキル基又はアリール基であり、アリール基としてはＲ１、Ｒ２と同じものを例示できる。アルキル基としては、炭素数１〜１３のものが好ましく、直鎖でも分岐でもよく、また環状のものでもよい。また、アルキル基上の炭素原子が、更にアリール基などの他の置換基によって置換されていてもよい。直鎖アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基等を挙げることができる。分岐アルキル基としては、例えば、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基等を挙げることができる。シクロアルキル基としては、分岐構造を有していてもよい炭素数３〜８のものが好ましく、例えば、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、２−メチルシクロプロピル基、アダマンチル基等を挙げることができる。また、アリール基によって置換されているアルキル基としては、ベンジル基等が挙げられる。また、式（１）及び式（２）中、Ｒ４は水素原子又はアルキル基であり、アルキル基としてはＲ３と同じものを例示できる。また、式（１）及び式（２）中、Ｒ５はアルキル基、アリール基、シリル基のいずれかであり、アルキル基やアリール基としてはＲ３と同じものを例示できる。シリル基としては、シリル基の水素原子の１〜３個がアルキル基、アリール基、アラルキル基等に置換されたものが挙げられ、例えばトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジメチルヘキシルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、メチルジイソプロピルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリル基、ｔｅｒｔ−ブトキシジフェニルシリル基、トリフェニルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、ジメチルクメニルシリル基、トリベンジルシリル基が挙げられる。
【００２４】
式（２）において、Ｒ１、Ｒ２はアルキル基で置換されていてもよいフェニル基であることが好ましく、特にはフェニル基であることが好ましい。また、Ｒ３としては、アルキル基で置換されていてもよいフェニル基であることが好ましく、特にはフェニル基であることが好ましい。また、Ｒ４としては水素原子が好ましく、Ｒ５としては、アルキル基で置換されていてもよいフェニル基、又は炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルキル基であることが好ましく、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基であることが特に好ましい。
【００２５】
式（２）中、Ｘは、オキサゾリジン誘導体骨格と塩を形成する酸であり、そのような酸としては、有機酸が好ましく、有機酸としては、ピクリン酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸、脂肪族及び芳香族カルボン酸等が挙げられる。中でも脂肪族モノカルボン酸及びそのハロゲン置換体が好ましく、具体的には、酢酸、酪酸、モノフルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸、モノクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸等が挙げられる。中でも脂肪族モノカルボン酸のハロゲン置換体が好ましく、特にトリフルオロ酢酸が好ましい。
【００２６】
式（１）及び式（２）で表わされる化合物は、公知の方法で合成することができる。例えば、下記スキームに示すように、式（ｄ）で表わされる光学活性アミノアルコール類と式（ｅ）で表わされるケトン類（又はアルデヒド類）とを適当な溶媒中、脱水縮合することにより、式（１）で表わされるオキサゾリジン誘導体を選択的に合成することができ、更にこれを有機酸と反応させることにより、式（２）で表わされるオキサゾリジン誘導体塩をほぼ定量的に得ることができる。
【００２７】
【化６】
【００２８】
式（１）で表わされるオキサゾリジン誘導体を合成する際の反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフランなどが挙げられる。式（ｄ）で表わされる化合物の使用量は、式（ｅ）で表わされる化合物１モルに対し通常等モル程度であり、塩を形成させる際の有機酸の使用量は、式（１）で表わされるオキサゾリジン誘導体１モルに対し通常等モル程度である。生成した式（２）で表わされるオキサゾリジン誘導体塩は、抽出、クロマトグラフィー、再結晶などにより単離、精製することができる。
【００２９】
上記得られた式（２）で表わされるオキサゾリジン誘導体塩は、不斉合成反応のための触媒、すなわち不斉有機分子触媒として有用である。該オキサゾリジン誘導体塩を触媒とすることで、高い光学収率で光学活性化合物を得ることができる。オキサゾリジン誘導体塩を不斉有機分子触媒として用いることのできる不斉合成反応としては、例えば、Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応、アルドール反応、マイケル付加反応等が挙げられる。本発明のオキサゾリジン誘導体塩は、中でも、光学収率の観点から、不斉Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応における不斉有機分子触媒として有用である。
【００３０】
不斉Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応の原料となるジエンとしては、特に限定するものではないが、オキサゾリジン誘導体塩を不斉有機分子触媒とすることによる効果、すなわち高いエンド／エキソ選択性やエナンチオ選択性を最大限に生かすことができるため、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、ジヒドロピリジンなどの環状ジエンを原料とすることが好ましい。また、ジエノフィルも特に限定するものではなく、アクロレイン、メタクロレイン、桂皮アルデヒドなど通常のＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応に用いることのできるジエノフィルを用いることができる。
【００３１】
不斉Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応におけるオキサゾリジン誘導体塩の使用量は特に限定されるものではないが、通常原料のジエノフィルに対して５〜２０ｍｏｌ％が好ましく、５〜１０ｍｏｌ％がより好ましい。ジエノフィルに対して５ｍｏｌ％未満ではＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応の化学収率やエナンチオ選択性が低下するおそれがあるため好ましくなく、一方、２０ｍｏｌ％を超えても効果に差が生じず、経済的な観点から好ましくない。
【００３２】
不斉Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応における反応溶媒としては、ニトリル系溶媒を使用することが好ましい。ニトリル系溶媒としては、アセトニトリル、プロピオニトリルなどが挙げられる。また、溶媒には、上記溶媒に対して５体積％程度の水を存在させることも好ましい。また、反応温度は特に限定されるものではなく、通常、０〜２５℃程度の範囲で行われる。エナンチオ選択性の観点からは、０〜１０℃が好ましい。
【００３３】
本発明のオキサゾリジン誘導体塩を不斉有機分子触媒とする不斉Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応は、特に下記式（３）で表わされる１，２−ジヒドロピリジン誘導体（ジエン）と下記式（４）で表わされるアクロレイン誘導体（ジエノフィル）とを原料とする、下記式（５）で表わされるイソキヌクリジン誘導体の合成に有用であり、目的とする光学異性体を非常に高い化学収率かつ光学収率で目的物を合成することができる。また、式（５）で表わされるイソキヌクリジン誘導体は、開環することで下記式（６）で表わされる多置換ピペリジン誘導体に容易に変換することができる。
【００３４】
【化７】
【００３５】
式（３）、式（４）、式（５）、式（６）において、Ｒ６〜Ｒ１０、Ｒ１２〜Ｒ１４はそれぞれ水素原子又は一価の置換基であり、Ｒ１１はアルキル基又はアリール基ある。Ｒ６〜Ｒ１０、Ｒ１２〜Ｒ１４で表わされる一価の置換基としては、直鎖又は分岐のアルキル基、アリール基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アシル基、アシロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基などが挙げられ、それぞれの置換基は更に他の置換基で置換されていてもよい。Ｒ１１のアルキル基又はアリール基としては、上述の式（１）及び式（２）におけるＲ３と同様の置換基を例示できる。
【００３６】
式（３）、式（４）、式（５）、式（６）において、Ｒ６〜Ｒ１０としては水素原子が好ましく、Ｒ１１としてはベンジル基が好ましい。また、Ｒ１２〜Ｒ１４としてはアルキル基、アリール基、ハロゲン原子、アシル基、アシロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基などが好ましい。
【００３７】
上記不斉Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応によって合成される光学活性イソキヌクリジン誘導体（５）は、オセルタミビル、カサランチン、レセルビン、ビンブラスチンなどの前駆体となる物質である。また、光学活性イソキヌクリジン誘導体を開環して得られる、上記式（６）で表わされる多置換ピペリジン誘導体は、アザ糖、ピペリジンアルカロイド、キノリジンアルカロイド糖の前駆体となる。これらの化合物を高い化学収率かつ高い光学収率で合成することのできる本発明は、ひいては低コストかつ高効率に、様々な医薬品や生理活性物質を得るために非常に有用である。
【実施例】
【００３８】
以下に示すスキームで、オキサゾリジン誘導体塩（ｇ１）〜（ｇ３）を合成した。
【００３９】
【化８】
【００４０】
（オキサゾリジン誘導体塩（ｇ１）の合成）
１００ｍＬナス型フラスコにアミノ酸メチルエステル塩酸（ａ１）（５００ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）を入れ、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解した。更に、炭酸水素ナトリウム（５０４ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）を加え溶解させた。氷冷下、クロロギ酸ベンジルのトルエン溶液（１．８ｍＬ，３．２ｍｍｏｌ）を滴下し、除々に室温に戻しながら２４時間撹拌した。撹拌終了後、反応溶液をエーテルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去することによって、淡黄色液状のアミノ基が保護されたアミノ酸メチルエステル（ｂ１）が定量的に得られた。
【００４１】
アミノ酸メチルエステル（ｂ１）（７６５ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのナス型フラスコに入れ、エーテル（３０ｍＬ）に溶解させ、氷冷下フェニルマグネシウムブロミド（１０．８ｍＬ，１０．８ｍｍｏｌ）を滴下し、徐々に室温に戻しながら１２時間撹拌した。反応終了後、氷冷下で塩酸を滴下して反応を停止させ、反応溶液は酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液と水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物を再結晶（ｎ−ヘキサン：Ｅｔ２Ｏ＝１０：１）することによって白色結晶のジフェニルエタノールアミノアルコール（ｃ１）を６０％の収率で得た。
【００４２】
１００ｍＬのナス型フラスコに（ｃ１）（６４６ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）をとり、メタノールに溶解させ、更に１０％パラジウム炭素（６５０ｍｇ）を加えてＨ２（バルーン）存在下で１２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液をろ過し、溶媒を減圧留去することによって、白色結晶のアミノアルコール（ｄ１）を定量的に得た。
【００４３】
５０ｍＬのナス型フラスコに（ｄ１）（３００ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）をとり、蒸留したジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、ベンズアルデヒド（ｅ）（０．０９ｍＬ，０．８４ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応溶液を減圧留去し、得られた粗生成物をプレパラティブＴＬＣ（ＳｉＯ２，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で分離精製することによって、白色結晶のオキサゾリジン誘導体（ｆ１）を得た（収率８０％）。
【００４４】
５０ｍＬのナス型フラスコにオキサゾリジン誘導体（ｆ１）（０．５４ｍｍｏｌ）を蒸留したジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下トリフルオロ酢酸（０．５４ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。反応溶液を減圧留去することによって、粉末状のオキサゾリジン誘導体トリフルオロ酢酸塩（ｇ１）を定量的に得た。
【００４５】
（オキサゾリジン誘導体塩（ｇ２）の合成）
出発原料をそれぞれ（ａ２）に代えた以外は（ｆ１）の合成条件と全く同じ反応条件で反応を行い、白色結晶のジフェニルエタノールアミノアルコール（ｃ２）（収率７０％）及び白色結晶のオキサゾリジン誘導体（ｆ２）を得た（収率８５％）。また、これらを（ｇ１）の合成条件と全く同じ反応条件でトリフルオロ酢酸と反応させ、それぞれ定量的に粉末状のオキサゾリジン誘導体トリフルオロ酢酸塩（ｇ２）を得た。
【００４６】
（オキサゾリジン誘導体塩（ｇ３）の合成）
３０ｍＬのナス型フラスコに（ｄ２）（５０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をとり、モレキュラーシーブ４Ａ（ＭＳ４Ａ）を５０ｍｇ加え、脱水アセトン（ｅ’）（３ｍＬ）に溶解させ、室温で２時間撹拌した。反応液からＭＳ４Ａを除去し、溶媒を減圧留去後、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で分離精製することによって、無色液体のオキサゾリジン誘導体（ｆ３）を得た（収率８５％）。
【００４７】
３０ｍＬのナス型フラスコに（ｆ３）（０．１５ｍｍｏｌ）をとり、これを（ｇ２）の合成条件と全く同じ反応条件でトリフルオロ酢酸と反応させることによって、定量的に粉末状のオキサゾリジン誘導体トリフルオロ酢酸塩（ｇ３）を得た。
【００４８】
得られたオキサゾリジン誘導体トリフルオロ酢酸塩（ｇ１）〜（ｇ３）の１Ｈ−ＮＭＲデータを以下に示す。これらのデータから、オキサゾリジン誘導体トリフルオロ酢酸塩（ｇ１）〜（ｇ３）の立体構造は下記構造式のとおりであることが確認された。
【００４９】
【化９】
【００５０】
オキサゾリジン誘導体トリフルオロ酢酸塩（ｇ１）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：０．８９（ｓ，９Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．７３（ｍ，１５Ｈ）
【００５１】
オキサゾリジン誘導体トリフルオロ酢酸塩（ｇ２）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：０．７６（ｄ，３Ｈ），０．８１（ｄ，３Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．６５（ｍ，１５Ｈ）
【００５２】
オキサゾリジン誘導体トリフルオロ酢酸塩（ｇ３）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６，δ（ｐｐｍ））：０．５１（ｄ，３Ｈ），１．０７（ｄ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），７．０２−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ）
【００５３】
（オキサゾリジン誘導体塩（ｇ１）を触媒としたイソキヌクリジン誘導体（ｊ）及び（ｋ）の合成）
以下に示すスキームで、イソキヌクリジン誘導体（ｊ）及び（ｋ）を合成した。
【００５４】
【化１０】
【００５５】
１０ｍＬのナス型フラスコに触媒（ｇ１）（５ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）をとり、アセトニトリル（０．５ｍＬ）に溶解させ、更に水（０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下、蒸留したアクロレイン（ｉ）（０．０７ｍＬ，０．０１ｍｍｏｌ）及び１，２−ジヒドロピリジン（ｈ）（４３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で撹拌した。反応終了後、反応溶液に氷水を加えてエーテルで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液と水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することによってイソキヌクリジン誘導体（７Ｓ）−（ｊ）（８２％）が得られた。得られた粗生成物は精製することなく次の反応に用いた。
【００５６】
１０ｍＬナス型フラスコに前の反応で得られたイソキヌクリジン誘導体（ｊ）をとり、エタノール（２ｍＬ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧留去し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧蒸留し、得られた粗生成物をプレパラティブＴＬＣ（ＳｉＯ２，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で分離精製することによって、イソキヌクリジン誘導体（７Ｓ）−（ｋ）を定量的に得た。
【００５７】
（オキサゾリジン誘導体塩（ｇ２）、（ｇ３）を触媒としたイソキヌクリジン誘導体（ｊ）及び（ｋ）の合成）
触媒をそれぞれ（ｇ２）、（ｇ３）にしたこと以外は（ｇ１）を用いて合成したのと全く同様にして、イソキヌクリジン誘導体（ｊ）及び（ｋ）を合成した。それぞれの触媒を用いた時のイソキヌクリジン誘導体（ｊ）のｅｎｄｏ／ｅｘｏ比はアルコール体（ｋ）の１Ｈ−ＮＭＲのデータから決定した。また、それぞれの触媒を用いた時のイソキヌクリジン誘導体（（７Ｓ）−ｅｎｄｏ−（ｊ）、（７Ｒ）−ｅｘｏ−（ｊ））の光学収率は、アルコール体（ｋ）のＨＰＬＣデータ（ダイセル化学社製キラルパックＡＳ−Ｈ，ｎ−ヘキサン：２−プロパノール＝９３：７）により決定した。各触媒（ｇ１）〜（ｇ３）を用いてイソキヌクリジン誘導体（ｊ）を合成した際の収率、光学収率について表１に示す。
【００５８】
【表１】
【００５９】
いずれの触媒を用いた場合も非常に高いエンド／エキソ選択性を示し、エンド体のみを選択的に得ることができた。また、エナンチオ選択性にも優れており、高い光学収率で（７Ｓ）−ｅｎｄｏ−（ｊ）を得ることができた。特に、触媒（ｇ１）及び（ｇ２）を用いた場合は、化学収率も８０％以上と非常に良好であった。
【００６０】
以上、現時点において、もっとも、実践的であり、かつ、好ましいと思われる実施形態に関連して本発明を説明したが、本発明は、本願明細書中に開示された実施形態に限定されるものではなく、請求の範囲及び明細書全体から読み取れる発明の要旨或いは思想に反しない範囲で適宜変更可能であり、そのような変更を伴うオキサゾリジン誘導体及びその塩、並びにオキサゾリジン誘導体塩を用いた光学活性化合物の製造方法もまた本発明の技術的範囲に包含されるものとして理解されなければならない。
【産業上の利用可能性】
【００６１】
本発明のオキサゾリジン誘導体塩を不斉有機分子触媒、特に不斉Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応の触媒として用いることで、医薬品や生理活性物質の中間体となるイソキヌクリジン誘導体をはじめとした光学活性物質を高い化学収率と高い光学収率で得ることができる。そのため、本発明オキサゾリジン誘導体塩及びこれを触媒として用いた反応は、医薬品や生理活性物質の効率的な合成に有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で表わされるオキサゾリジン誘導体。
【化１】
（式（１）中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ置換されていてもよいアリール基であり、Ｒ３はアルキル基又はアリール基であり、Ｒ４は水素原子又はアルキル基であり、Ｒ５はアルキル基（イソプロピル基は除く）、アリール基、シリル基のいずれかである。）
【請求項２】
下記式（２）で表わされるオキサゾリジン誘導体塩。
【化２】
（式（２）中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ置換されていてもよいアリール基であり、Ｒ３はアルキル基又はアリール基であり、Ｒ４は水素原子又はアルキル基であり、Ｒ５はアルキル基、アリール基、シリル基のいずれかであり、Ｘはオキサゾリジン誘導体骨格と塩を形成する有機酸を表わす。）
【請求項３】
下記式（２）で表わされる不斉有機分子触媒。
【化３】
（式（２）中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ置換されていてもよいアリール基であり、Ｒ３はアルキル基又はアリール基であり、Ｒ４は水素原子又はアルキル基であり、Ｒ５はアルキル基、アリール基、シリル基のいずれかであり、Ｘはオキサゾリジン誘導体骨格と塩を形成する有機酸を表わす。）
【請求項４】
請求項３に記載の不斉有機分子触媒を用いて不斉反応を行うことを特徴とする、光学活性化合物の製造方法。
【請求項５】
前記不斉反応が不斉Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応であることを特徴とする、請求項４に記載の光学活性化合物の製造方法。
【請求項６】
前記光学活性化合物がイソキヌクリジン誘導体であり、前記不斉Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応が下記式（３）で表わされる１，２−ジヒドロピリジン誘導体を共役ジエンとし、下記式（４）で表わされるアクロレイン誘導体をジエノフィルとするものであることを特徴とする、請求項５に記載の製造方法。
【化４】
（式（３）及び式（４）において、Ｒ６〜Ｒ１０、Ｒ１２〜Ｒ１４は水素原子又は一価の置換基を表わし、Ｒ１１はアルキル基又はアリール基を表わす。）
【請求項１】
下記式（１）で表わされるオキサゾリジン誘導体。
【化１】
（式（１）中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ置換されていてもよいアリール基であり、Ｒ３はアルキル基又はアリール基であり、Ｒ４は水素原子又はアルキル基であり、Ｒ５はアルキル基（イソプロピル基は除く）、アリール基、シリル基のいずれかである。）
【請求項２】
下記式（２）で表わされるオキサゾリジン誘導体塩。
【化２】
（式（２）中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ置換されていてもよいアリール基であり、Ｒ３はアルキル基又はアリール基であり、Ｒ４は水素原子又はアルキル基であり、Ｒ５はアルキル基、アリール基、シリル基のいずれかであり、Ｘはオキサゾリジン誘導体骨格と塩を形成する有機酸を表わす。）
【請求項３】
下記式（２）で表わされる不斉有機分子触媒。
【化３】
（式（２）中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ置換されていてもよいアリール基であり、Ｒ３はアルキル基又はアリール基であり、Ｒ４は水素原子又はアルキル基であり、Ｒ５はアルキル基、アリール基、シリル基のいずれかであり、Ｘはオキサゾリジン誘導体骨格と塩を形成する有機酸を表わす。）
【請求項４】
請求項３に記載の不斉有機分子触媒を用いて不斉反応を行うことを特徴とする、光学活性化合物の製造方法。
【請求項５】
前記不斉反応が不斉Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応であることを特徴とする、請求項４に記載の光学活性化合物の製造方法。
【請求項６】
前記光学活性化合物がイソキヌクリジン誘導体であり、前記不斉Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応が下記式（３）で表わされる１，２−ジヒドロピリジン誘導体を共役ジエンとし、下記式（４）で表わされるアクロレイン誘導体をジエノフィルとするものであることを特徴とする、請求項５に記載の製造方法。
【化４】
（式（３）及び式（４）において、Ｒ６〜Ｒ１０、Ｒ１２〜Ｒ１４は水素原子又は一価の置換基を表わし、Ｒ１１はアルキル基又はアリール基を表わす。）
【公開番号】特開２０１０−２２９０９７（Ｐ２０１０−２２９０９７Ａ）
【公開日】平成２２年１０月１４日（２０１０．１０．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−７９４８２（Ｐ２００９−７９４８２）
【出願日】平成２１年３月２７日（２００９．３．２７）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り 平成２１年２月２日 インターネットアドレス「ｈｔｔｐ：／／ｎｅｎｋａｉ．ｐｈａｒｍ．ｏｒ．ｊｐ／１２９／ｐｃ／ｉｓｅａｒｃｈ．ａｓｐ」に発表
【出願人】（５０４１５７０２４）国立大学法人東北大学 (2,297)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年１０月１４日（２０１０．１０．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年３月２７日（２００９．３．２７）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り 平成２１年２月２日 インターネットアドレス「ｈｔｔｐ：／／ｎｅｎｋａｉ．ｐｈａｒｍ．ｏｒ．ｊｐ／１２９／ｐｃ／ｉｓｅａｒｃｈ．ａｓｐ」に発表
【出願人】（５０４１５７０２４）国立大学法人東北大学 (2,297)
【Ｆターム（参考）】
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