新規シリルアセトアルデヒドアセタール
【課題】中性条件下でより簡便に脱保護が可能な１．２−ジオールおよび１，３−ジオールの保護剤を提供する。
【解決手段】アセトアルデヒドアセタールのα−位にトリイソプロピルシリル基を有する新規なトリイソプロピルシリルアセトアルデヒドアセタール。このアセタールを１，２−ジオール，１，３−ジオールと反応させることにより得られる環状アセタールは，テトラフルオロボレートアニオンの存在下，中性条件で容易に脱保護が可能である。
【解決手段】アセトアルデヒドアセタールのα−位にトリイソプロピルシリル基を有する新規なトリイソプロピルシリルアセトアルデヒドアセタール。このアセタールを１，２−ジオール，１，３−ジオールと反応させることにより得られる環状アセタールは，テトラフルオロボレートアニオンの存在下，中性条件で容易に脱保護が可能である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はα位にトリイソプロピルシリル基を有するアセトアルデヒドアセタールに関するもので，有機合成等の属する分野および他の分野において要求されている１，２−ジオール，１，３−ジオールの保護剤に供するものである。
【背景技術】
【０００２】
有機合成において保護剤を上手に利用した合成戦略を立てることが重要で，複雑な化合物の多段合成には保護剤の利用が不可欠である。有用な保護剤の条件としては，温和な条件下，高収率で保護したい官能基とのみ反応し，次いで行なわれる多くの化学反応に安定で，ある条件下で定量的に脱保護されて元の官能基を生じることなどが挙げられる。
一方，複雑な化合物の多段階合成としては天然物合成が挙げられる。そして，糖，ステロイド，プロスタノイドを始めとする天然物には１，２−あるいは１，３−ジオール構造を持つものが多く，それらの保護は極めて重要である。これら１，２−あるいは１，３−ジオールの保護剤としてアセタールが最も広く用いられている。アセタールは酸性条件下，１，２−あるいは１，３−ジオールと反応し，それぞれ１，３−ジオキソラン，１，３−ジオキサンを生成する。そして，これらの環状アセタールは酸性条件下で加水分解され，カルボニル化合物と元の１，２−あるいは１，３−ジオールに戻る。
【０００３】
上記条件においては分子内に酸に弱い保護基や酸に弱い官能基が存在する場合，これらの保護基や官能基が酸の影響を受けることがある。そのため，より温和な条件下での脱保護が望まれており，脱保護法の改良やアセタール誘導体の開発が行われている。例えば，Ｌｉｐｓｈｕｔｚらはｐ−メトキシアセトフェノンジメチルアセタールを糖の４，６−位の水酸基の保護剤として用いている。そして，生成した環状アセタールは四塩化すず，次いでテトラブチルアンモニウムヒドロキシドを作用させることで脱保護を行っている［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４６，２４１９（１９８１）］。また，Ｆｕｋｕｙａｍａらは４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンズアルデヒド，あるいはそのジメチルアセタールを開発し，１，２−ジオールと反応させて２−［４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル−１，３−ジオキソラン誘導体としている。この１，３−ジオキソランはフッ素アニオン，次いで塩基で処理することで元の１，２−ジオールに戻ることを報告している［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，４５，３８１７（２００４）］。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら，Ｌｉｐｓｈｕｔｚらの脱保護法は２０当量以上の四塩化すずを必要とし，次いで強塩基のテトラブチルアンモニウムヒドロキシドを作用させなければならない。また，反応溶媒としてはハロゲン系の塩化メチレンのみが記載されている。塩化メチレンは環境等への影響からその使用が問題とされている。この方法は到底満足できるものではない。Ｆｕｋｕｙａｍａらの４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンズアルデヒドジメチルアセタールを用いる方法は温和な条件下，１，２−ジオールから２−［４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル］−１，３−ジオキソラン誘導体に導くことができ，この環状アセタールはフッ素アニオン，次いで塩基で処理することで，元の１，２−ジオールを生成する優れた方法である。しかしながら，この脱保護法は，フッ素アニオンで，まず，２−［４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル］−１，３−ジオキソラン誘導体からｔ−ブチルジメチルシリルを脱離させ，次いで塩基性にして１，３−ジオキソランを加水分解する二段階の反応である。また，このアセタールは弱い酸性条件下，例えば，酢酸：ＴＨＦ：水（３：１：１）の混合溶媒中室温で脱保護され，酸性条件下では非常に弱い保護基である。塩基性条件下では安定で，かつある程度の酸性条件に耐えることができ，中性条件下で脱保護が行え，より簡便に，高い収率で１，２−あるいは１，３−ジオールを生成する保護剤が強く求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
そこで，発明者らは鋭意研究を重ね，本発明を完成するに至った。すなわち，本発明は下記構造式
【０００６】
【化１】
【０００７】
（式中，ｉ−Ｐｒはイソプロピル基，Ｒ１，Ｒ２はアルキル基，分枝アルキル基であって同一であっても異なっていてもよく，あるいはＲ１とＲ２が結合したアルキレンから選択される）で示される新規シリルアセトアルデヒドアセタールで，温和な条件下，１，２−あるいは１，３−ジオールと反応し，１，３−ジオキソラン，１，３−ジオキサンを生成する。そして，この環状アセタールはフッ素アニオンの存在下，加水分解を受け，元の１，２−あるいは１，３−ジオールとなる。上記アセタールは文献未載の新規化合物である。本発明の代表例として下記構造式１で示されるアセタールを取り上げ，その製造法を例示する。
【０００８】
【化２】
【０００９】
上記アセタールはアリルトリイソプロピルシランから下記反応式に従って２工程で合成することができる。
【００１０】
【化３】
【００１１】
（式中，Ｒ３，Ｒ４はそれぞれ独立に水素原子，アルキル基，アリール基であって，同一であっても異なっていてもよい）第１工程はアリルトリイソプロピルシランにオゾンを加え，反応させ，オゾニドを生成させ，次いでこのオゾニドを還元的処理することでトリイソプロピルシリルアセトアルデヒドが得られる。第２工程は得られたトリイソプロピルシリルアセトアルデヒドをアセタールにする工程で，ｐ−トルエンスルホン酸の存在下，オルトギ酸トリメチルを反応させる方法などが利用できる。
【００１２】
第１工程で使用しうる溶媒は塩化メチレン，クロロホルム，酢酸エチル，メタノールなどから選択され，反応温度は−７８℃から１００℃の間で選択されるが好ましくは−２０℃から室温の間である。還元的処理には亜鉛−酢酸，亜りん酸トリエチル，接触水素添加，ジメチルスルフィド，トリフェニルホスフィンなどから適宜選択される。第２工程はホルミル基をアセタールに変換する工程で，種々の方法が利用可能である。例えば，塩化水素−メタノール［Ａ．Ｆ．Ｂ．Ｃａｍｅｒｏｎ，Ｊ．Ｓ．Ｈｕｎｔ，Ｊ．Ｆ．Ｏｕｇｈｔｏｎ，Ｐ．Ａ．Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ，Ｂ．Ｍ．Ｗｉｌｓｏｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，３８６４（１９５３）］，オルトギ酸トリメチル−トリフルオロ酢酸［Ａ．Ｔｈｕｒｋａｕｒ，Ａ．Ｅ．Ｊａｃｏｂｓｏｎ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２３３（１９８８）］，ＤＣＣ−四塩化スズ−メタノール［Ｎ．Ｈ．Ａｎｄｅｒｓｅｎ，Ｈ．−Ｓ．Ｕｈ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，３，１２５（１９７３）］，オルトギ酸トリメチル−ＬａＣｌ３［Ａ．Ｌ．Ｇｅｍａｌ，Ｊ．−Ｌ．Ｌｕｃｈｅ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４４，４１８７（１９７９）］，メトキシトリメチルシラン−トリメチルシリルトリフラート［Ｍ．Ｖａｎｄｅｗａｌｌｅ，Ｊ．Ｖａｎｄｅｒ Ｅｙｃｋｅｎ，Ｗ．Ｏｐｐｏｌｚｅｒ，Ｃ．Ｖｕｌｌｉｏｕｄ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４２，４０３５（１９８６）］，オルトギ酸トリメチル−ｐ−トルエンスルホン酸［Ｅ．Ｗｅｎｋｅｒｔ，Ｔ．Ｅ．Ｇｏｏｄｗｉｎ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，７，４０９（１９７７）］などの方法が利用可能で，一部変形して，あるいはそのまま用いることができる。例示ではＥ．Ｗｅｎｋｅｒｔらの方法を一部変形して用いた。
【００１３】
上記反応式に従って得られたトリイソプロピルシリルアセトアルデヒドジメチルアセタールは１，２−あるいは１，３−ジオールの保護剤として極めて有用である。
【００１４】
以下に参考例を用いて本発明化合物の一つであるトリイソプロピルシリルアセトアルデヒドジメチルアセタールの保護剤としての有用性を明らかにする。以下の参考例は例示であり，これに限定されるものではない。
参考例１メチル５−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシドの保護
【００１５】
メチル５−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシド０．１９ｍｍｏｌ，トリイソプロピルシリルアセトアルデヒドジメチルアセタール０．３８ｍｍｏｌをベンゼン０．４ｍｌに溶解させ，次いでｐ−トルエンスルホン酸０．０１９ｍｍｏｌを加え，室温で１時間撹拌した。飽和重曹水溶液を加え，酢酸エチルで抽出，抽出液を飽和食塩水で洗浄し，炭酸カリウムを加えて脱水し，ろ過した。ろ液から溶媒を留去し，残渣をカラム精製し，メチル５−Ｏ−ベンゾイル−２，３−Ｏ（２−トリイソプロピルシリル）エチリデン−β−Ｄ−リボフラノシドの無色油物質を得た。収率は８６％であった。
【００１６】
得られたメチル５−Ｏ−ベンゾイル−２，３−Ｏ−（２−トリイソプロピルシリル）エチリデン−β−Ｄ−リボフラノシドの物性を以下に示す。［α］Ｄ２５ −２２（ｃ０．４０，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２−７．９６（２Ｈ，ｍ），７．５３−７．３５（３Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｓ），４．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，６．８Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．０Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，６．８Ｈｚ），３．２７（３Ｈ，ｓ），１．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．００−０．９７（２１ Ｈ，ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６６．１，１３３．１，１２９．８，１２９．７（２Ｃ），１２８．４（２Ｃ），１０９．１，１０６．１，８５．５，８４．１，８１．８，６５．１，５４．９，１８．７（６Ｃ），１５．２，１１．２（３Ｃ）；ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）１７２５；ＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲ−ＣＩ−ＭＳ ４５１．２５１３（Ｃ２４Ｈ３９Ｏ６Ｓｉの理論値：４５１．２５１６）
参考例２３−フェニル−１，２−プロパンジオールの保護
【００１７】
参考例１のメチル５−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシドを３−フェニル−１，２−プロパンジオールに，反応温度を室温からベンゼンの還流に替えて行い，４−ベンジル−２−トリメチルシリルメチル−１，３−ジオキソランを収率１００％で得た。
【００１８】
得られた４−ベンジル−２−トリメチルシリルメチル−１，３−ジオキソランは１：１のジアステレオマー混合物である。その物性を以下に示す。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２４−７．１３（５Ｈ，ｍ），５．１４（１／２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．０２（１／２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．２９−４．１０（１／２Ｈ，ｍ），４．１９−４．１０（１／２Ｈ，ｍ），３．９８（１／２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．２Ｈｚ），３．７４（１／２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．５７（１／２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，６．４Ｈｚ），３．４６（１／２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．９５（１／２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．４Ｈｚ），２．９０（１／２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．４Ｈｚ），２．７２（１／２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．４Ｈｚ），２．６７（１／２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．４Ｈｚ），１．１１−０．９３（２３Ｈ，ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ１３８．２，１３８．０，１２９．６（２Ｃ），１２９．５（２Ｃ），１２９．０，１２８．８（２Ｃ），１２８．８（２Ｃ），１２６．８，１０４．４，１０３．６，７７．８，７７．５，４０．７，４０．０，１９．１（６Ｃ），１８．４（６Ｃ），１６．６，１６．５，１２．３（３Ｃ），１１．６（３Ｃ）；ＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３３５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲ−ＣＩ−ＭＳ ３３５．２３９９（Ｃ２０Ｈ３５Ｏ２Ｓｉの理論値：３３５．２４０６）
参考例３（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−１，３−フェニル−１，３−プロパンジオールの保護
【００１９】
参考例１のメチル５−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシドを（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−１，３−フェニル−１，３−プロパンジオールに替えて行い，（４Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−イソプロピルシリルメチル−４，６−ジフェニル−１，３−ジオキサンを収率９４％で得た。
【００２０】
得られた（４Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−イソプロピルシリルメチル−４，６−ジフェニル−１，３−ジオキサンの物性を以下に示す。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０−７．１３（１０Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．７１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．６Ｈｚ），１．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．２，２．６Ｈｚ），１．７５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．２，１１．０Ｈｚ），１．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．０３−０．９０（２１Ｈ，ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４１．７（２Ｃ），１２８．２（４Ｃ），１２７．５（４Ｃ），１２５．８（２Ｃ），１０１．７，７８．６（２Ｃ），４０．８，１８．８（６Ｃ），１７．５，１１．３（３Ｃ）；ＭＳ ｍ／ｚ ４１１（Ｍ＋１）＋；ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ ４１１．２７１２（Ｃ２６Ｈ３９Ｏ２Ｓｉの理論値：４１１．２７１９）
参考例４メチルα−Ｄ−マンノピラノシドの４，６−位水酸基の選択的保護
【００２１】
参考例１のメチル５−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄリボフラノシドをメチルα−Ｄ−マンノピラノシドに反応時間を１時間から２３時間に替えて行い，メチル４，６−Ｏ−（２−トリイソプロピルシリル）エチリデン−α−Ｄ−マンノシドを収率６８％で得た。
【００２２】
得られたメチル４，６−Ｏ−（２−トリイソプロピルシリル）エチリデン−α−Ｄ−マンノシドの物性を以下に示す。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．７Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．５Ｈｚ），３．９８−３．９４（１Ｈ，ｍ），３．８７−３．５４（３Ｈ，ｍ），３．３６（３Ｈ，ｓ），１．０７−１．０１（２３Ｈ，ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０２．４，１０１．２，７８．３，７０．８，６８．９，６８．３，６２．９，５５．０，１７．７，１２．３，１１．２；ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）３４３６；ＭＳ ｍ／ｚ ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲ−Ｃｌ−ＭＳ ３７７．２３６１（Ｃ１８Ｈ３７Ｏ６Ｓｉの理論値：５５９．３８５０）
参考例５メチルα−Ｄ−マンノピラノシドの２，３−位，４，６−位水酸基の保護
【００２３】
メチルα−Ｄ−マンノピラノシド０．５０ｍｍｏｌ，トリイソプロピルシリルアセトアルデヒドジメチルアセタール２．０ｍｍｏｌをベンゼン１．０ｍｌに溶解させ，次いでｐ−トルエンスルホン酸０．０５０ｍｍｏｌを加え，１２時間還流した。冷却後，重曹，次いで飽和重曹水溶液を加え，酢酸エチルで抽出，抽出液を飽和食塩水で洗浄し，炭酸カリウムを加えて脱水し，ろ過した。ろ液から溶媒を留去し，残渣をカラム精製し，メチル２，３，４，６−Ｏ−ビス［（２−トリイソプロピル）エチリデン］−α−Ｄ−マンノシドを収率６８％で得た。
【００２４】
得られたメチル２，３，４，６−Ｏ−ビス［（２−トリイソプロピル）エチリデン］−α−Ｄ−マンノシドは３：４のジアステレオマー混合物である。その物性を以下に示す。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．５１（３／７Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．２２（４／７Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．９１（４／７Ｈ，ｓ），４．８６（３／７Ｈ，ｓ），４．８０（３／７Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．７５（４／７Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．２８（３／７Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．１Ｈｚ），４．１３−１．０７（１Ｈ，ｍ），４．００（４／７Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．１Ｈｚ），３．６７−３．４０（４Ｈ，ｍ），３．３７（１２／２１Ｈ，ｓ），３．３６（９／２１Ｈ，ｓ），１．２３−１．０５（４６Ｈ，ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０４．５，１０３．５，１０２．１（２Ｃ），９９．２，９８．８，８０．８，７７．８，７６．３，７５．２，７４．８，７３．６，６８．４，６８．３，６０．３，６０．２，５５．０，５４．９，３１．９，２９．７，１８．７（６Ｃ），１７．９（６Ｃ），１７．７（６Ｃ），１７．６（６Ｃ），１６．６，１２．３，１２．２（３Ｃ），１１．４（３Ｃ），１１．２（３Ｃ），１１．２（３Ｃ）；ＭＳ ｍ／ｚ ５５９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲ−ＣＩ−ＭＳ ５５９．３８５６（Ｃ２９Ｈ５９Ｏ６Ｓｉ２の理論値：５５９．３８５０）
参考例６ｐＨによる保護基の安定性
【００２５】
ｐＨ１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３の緩衝液とジオキサンの混合溶液を用意し，それぞれの混合溶液にメチル５−Ｏ−ベンゾイル−２，３−Ｏ−（２−トリイソプロピルシリル）エチリデン−β−Ｄリボフラノシドを加え，安定性を観察した。
その結果，ｐＨ１，２の強酸性条件下では１時間でアセタールは脱保護されジオール体を与えた。ｐＨ３では加水分解の速度は遅く，５時間で脱保護された。ｐＨ４以上ではアセタールは加水分解に対して安定であった。なお，ｐＨ１３以上ではベンゾエートが加水分解された。
参考例７弱酸性条件下での保護基の安定性
【００２６】
０．０５Ｍ ｐ−トルエンスルホン酸のメタノール溶液，０．０５Ｍピリジニウムｐ−トルエンスルホナートのメタノール溶液，０．５Ｍ酢酸のＴＨＦ−水混合溶液，酢酸のそれぞれにメチル５−Ｏ−ベンゾイル−２，３−Ｏ−（２−トリイソプロピルシリル）エチリデン−β−Ｄ−リボフラノシドを加え室温で４時間作用させ，安定性を観察した。
その結果，０．０５Ｍ ｐ−トルエンスルホン酸のメタノール溶液では，速やかに脱保護された。しかし，０．０５Ｍピリジニウムｐ−トルエンスルホナートのメタノール溶液，０．５Ｍ酢酸のＴＨＦ−水混合溶液では安定であり，定量的にメチル５−Ｏ−ベンゾイル−２，３−Ｏ−（２−トリイソプロピルシリル）エチリデン−β−Ｄリボフラノシドを回収することができた。また，酢酸中８０℃に加熱しても影響を受けず，定量的にメチル５−Ｏ−ベンゾイル−２，３−Ｏ−（２−トリイソプロピルシリル）エチリデン−β−Ｄ−リボフラノシドを回収することができた。
参考例８５−Ｏ−ベンゾイル−２，３−Ｏ−（２−トリイソプロピルシリル）エチリデン−β−Ｄ−リボフラノシドの脱保護
【００２７】
水溶液中ではほぼ中性を示し，シリルエーテルの脱保護に用いられるリチウムテトラフルオロボラートをアセタール保護基の脱保護に用いた。まず，５−Ｏ−ベンゾイル−２，３−Ｏ−（２−トリイソプロピルシリル）エチリデン−β−Ｄ−リボフラノシド１ｍｍｏｌをアセトニトリル１０ｍｌに溶解させ，次いでこの溶液にリチウムテトラフルオロボラートを加え，７０℃で１５時間加熱撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し，水，飽和食塩水で洗浄後，無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去し，残渣を酢酸エチル／ヘキサン＝１／１によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し，メチル５−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄリボフラノシドを収率８１％で得た。
参考例９４−ベンジル−２−トリメチルシリルメチル−１，３−ジオキソランの脱保護
【００２８】
参考例８の５−Ｏ−べンゾイル−２，３−Ｏ−（２−トリイソプロピルシリル）エチリデン−β−Ｄ−リボフラノシドを４−ベンジル−２−トリメチルシリルメチル−１，３−ジオキソランに，反応時間を１５時間から１１時間に替えて行い，３−フェニル−１，２−プロパンジオールを収率８５％で得た。
参考例１０（４Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−イソプロピルシリルメチル−４，６−ジフェニル−１，３−ジオキサンの脱保護
【００２９】
参考例８の５−Ｏ−ベンゾイル−２，３−Ｏ−（２−トリイソプロピルシリル）エチリデン−β−Ｄ−リボフラノシドを（４Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−イソプロピルシリルメチル−４，６−ジフェニル−１，３−ジオキサンに，反応温度を７０℃から５０℃に，反応時間を１５時間から２０時間に替えて行い（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−１，３−フェニル−１，３−プロパンジオールを収率７３％で得た。
参考例１１メチル２，３−Ｏ−イソプロピリデン−４，６−Ｏ−（２−トリイソプロピルシリル）エチリデン−α−Ｄ−マンノシドの脱保護
【００３０】
参考例８の５−Ｏ−ベンゾイル−２，３−Ｏ−（２−トリイソプロピルシリル）エチリデン−β−Ｄ−リボフラノシドをメチル２，３−Ｏ−イソプロピリデン−４，６−Ｏ−（２−トリイソプロピルシリル）エチリデン−α−Ｄ−マンノシドに，反応時間を１５時間から４時間に替えて行い，メチル２，３−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−マンノピラノシドを収率８８％で得た。
参考例１２メチル２，３，４，６−Ｏ−ビス［（２−トリイソプロピル）エチリデン］−α−Ｄ−マンノシドの選択的脱保護
【００３１】
窒素雰囲気下，メチル２，３，４，６−Ｏ−ビス［（２−トリイソプロピル）エチリデン］−α−Ｄ−マンノシド２０ｍｇ（０．０３６ｍｍｏｌ）とアセトニトリル０．４ｍｌの溶液にリチウムテトラフルオロボラート６．７ｍｇ（０．０７２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２２時間撹拌後，反応物を酢酸エチルで希釈し，水，飽和食塩水で洗い，無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮し，酢酸エチル／ヘキサン＝６／４によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して，メチル２，３−Ｏ−（２−トリイソプロピル）エチリデン−α−Ｄ−マンノシド１０．３ｍｇを無色油状物質として得た。収率は７４％であった。
【００３２】
得られたメチル５−Ｏ−ベンゾイル−２，３−Ｏ−（２−トリイソプロピルシリル）エチリデン−α−Ｄ−マンノシドは３：２のジアステレオマー混合物である。その物性を以下に示す。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４３（２／５Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．２４（３／５Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．９６（３／５Ｈ，ｓ），４．９０（２／５Ｈ，ｓ），４．７６（３／５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，４．４Ｈｚ），４．７６−４．６９（２／５Ｈ，ｍ），４．５１（３／５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，２．６Ｈｚ），４．５７−４．５０（２／５Ｈ，ｍ），４．３０−４．２６（２／５Ｈ，ｍ），４．１３−４．０８（３／５Ｈ，ｍ），４．０２（２／５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．９９（３／５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．９０−３．８２（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．４２（９／１５Ｈ，ｓ）１３．４１（６／１５Ｈ，ｓ），１．１７−１．００（２３Ｈ，ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０４．７，１０３．５，９８．８，９８．２，７８．７，７７．２，７７．１，７４．７，６９．９，６８．６，６８．０，６６．３，６４．１，６４．０，５５．０（２Ｃ），１８．７（６Ｃ），１７．８（６Ｃ），１７．３，１７．２，１１．２（３Ｃ），１１．１（３Ｃ）；ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）３４３６；ＭＳ ｍ／ｚ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲ−ＣＳ−ＭＳ ３７７．２３５６（Ｃ１８Ｈ３７Ｏ６Ｓｉ理論値：３７７．２３５６）
【００３３】
上記参考例１，２，３，４に示すように，トリイソプロピルシリルアセトアルデヒドジメチルアセタールは１，２−ジオール，１，３−ジオールと反応し，１，３−ジオキソラン，１，３−ジオキサンを生成する。このジオール保護の反応は一部を除き室温で進行し，極めて容易に環状アセタールを生成する。また，参考例４から１，２−ジオール，１，３−ジオールが分子内に共存する場合，１，３−ジオールのみを選択的に保護することができ，参考例５に示すように過剰量のトリイソプロピルシリルアセトアルデヒドジメチルアセタールを用いることにより，１，２−ジオール，１，３−ジオールの保護を同時に行うことができる。このように条件を選択することで選択的な保護が可能である。保護基の安定性は参考例６，７に示した。保護基はｐＨ３以下で脱保護され，ｐＨ４以上で安定である。また，従来の脱保護条件である酢酸中加熱条件でも脱保護されない。脱保護はテトラフルオロボレートアニオンの存在下，中性条件で容易に脱保護ができ，高収率で元の１，２−ジオール，１，３−ジオールが得られる。また，１，３−ジオキソラン，１，３−ジオキサンの共存下では，１，３−ジオキサンが選択的に脱保護され，１，３−ジオールをほぼ定量的に得ることができる。
【発明の効果】
【００３４】
以上ように本発明化合物である新規トリイソプロピルシリルアセトアルデヒドアセタールは温和な条件下，１．２−ジオール，１，３−ジオールと反応し，安定な１，３−ジオキソラン，１，３−ジオキサンを生成する。そして，この環状アセタールは，テトラフルオロボレートアニオンの存在下，中性条件で脱保護ができ，しかも，高い収率で元の１，２−ジオール，１，３−ジオールを生成できる。このように，この新規トリイソプロピルシリルアセトアルデヒドアセタールは，分子内に酸に弱い保護基や官能基が存在する場合にも利用可能な極めて有用な保護剤と言える。
【実施例】
【００３５】
以下に本発明の好ましい実施例を記載するが，これは例示であり，本発明を制限するものではない。本発明の範囲内では変形が可能なことは当業者には明らかであろう。
【実施例１】
【００３６】
アリルトリイソプロピルシラン６．７６ｇ（３４ｍｍｏｌ）と塩化メチレン１７０ｍｌの溶液を−１０℃に冷却し，オゾンを吹き込んだ。ジメチルスルフィド８．５ｇ（１３６ｍｍｏｌ）を加え，室温に戻した。さらに，トリフェニルホスフィン６．２ｇ（２４ｍｍｏｌ）を少しずつ加え完全にオゾニドを分解した後，水を加え，ヘキサンで２回抽出し，無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濃縮後蒸留精製し，トリイソプロピルシリルアセトアルデヒド５．４２ｇを無色油状物質として得た。収率は８０％であった。
【００３７】
得られたトリイソプロピルシリルアセトアルデヒドの物性を以下に示す。Ｂｐ．８０−８３℃／２．２ｍｍＨｇ，１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），１．１１−１．０６（２１Ｈ，ｍ）．
【実施例２】
【００３８】
窒素雰囲気下，トリイソプロピルシリルアセトアルデヒド５．４２ｇ（２７ｍｍｏｌ）とオルトギ酸トリメチル２７ｍｌの溶液に，無水ｐ−トルエンスルホン酸４８２ｍｇ（２．７ｍｍｏｌ）を加え，室温で１５時間撹拌した。重曹，続いて飽和重曹水溶液を加えた後，酢酸エチルで抽出し，水，飽和食塩水で洗い，無水炭酸カリウムで乾燥させた。溶媒を留去後蒸留精製し，トリイソプロピルシリルアセトアルデヒドジメチルアセタール４．９０ｇを無色油状物質として得た。収率は７４％であった。
【００３９】
得られたトリイソプロピルシリルアセトアルデヒドジメチルアセタールの物性を以下に示す。
Ｂｐ．７３−７５℃／１．０ｍｍＨｇ，１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６）δ４．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．１５（６Ｈ，ｓ），１．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．１０−１．０４（２１Ｈ，ｍ），１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６）δ１２８．８，５１．４，１８．９，１８．２，１１．６
【技術分野】
【０００１】
本発明はα位にトリイソプロピルシリル基を有するアセトアルデヒドアセタールに関するもので，有機合成等の属する分野および他の分野において要求されている１，２−ジオール，１，３−ジオールの保護剤に供するものである。
【背景技術】
【０００２】
有機合成において保護剤を上手に利用した合成戦略を立てることが重要で，複雑な化合物の多段合成には保護剤の利用が不可欠である。有用な保護剤の条件としては，温和な条件下，高収率で保護したい官能基とのみ反応し，次いで行なわれる多くの化学反応に安定で，ある条件下で定量的に脱保護されて元の官能基を生じることなどが挙げられる。
一方，複雑な化合物の多段階合成としては天然物合成が挙げられる。そして，糖，ステロイド，プロスタノイドを始めとする天然物には１，２−あるいは１，３−ジオール構造を持つものが多く，それらの保護は極めて重要である。これら１，２−あるいは１，３−ジオールの保護剤としてアセタールが最も広く用いられている。アセタールは酸性条件下，１，２−あるいは１，３−ジオールと反応し，それぞれ１，３−ジオキソラン，１，３−ジオキサンを生成する。そして，これらの環状アセタールは酸性条件下で加水分解され，カルボニル化合物と元の１，２−あるいは１，３−ジオールに戻る。
【０００３】
上記条件においては分子内に酸に弱い保護基や酸に弱い官能基が存在する場合，これらの保護基や官能基が酸の影響を受けることがある。そのため，より温和な条件下での脱保護が望まれており，脱保護法の改良やアセタール誘導体の開発が行われている。例えば，Ｌｉｐｓｈｕｔｚらはｐ−メトキシアセトフェノンジメチルアセタールを糖の４，６−位の水酸基の保護剤として用いている。そして，生成した環状アセタールは四塩化すず，次いでテトラブチルアンモニウムヒドロキシドを作用させることで脱保護を行っている［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４６，２４１９（１９８１）］。また，Ｆｕｋｕｙａｍａらは４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンズアルデヒド，あるいはそのジメチルアセタールを開発し，１，２−ジオールと反応させて２−［４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル−１，３−ジオキソラン誘導体としている。この１，３−ジオキソランはフッ素アニオン，次いで塩基で処理することで元の１，２−ジオールに戻ることを報告している［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，４５，３８１７（２００４）］。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら，Ｌｉｐｓｈｕｔｚらの脱保護法は２０当量以上の四塩化すずを必要とし，次いで強塩基のテトラブチルアンモニウムヒドロキシドを作用させなければならない。また，反応溶媒としてはハロゲン系の塩化メチレンのみが記載されている。塩化メチレンは環境等への影響からその使用が問題とされている。この方法は到底満足できるものではない。Ｆｕｋｕｙａｍａらの４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンズアルデヒドジメチルアセタールを用いる方法は温和な条件下，１，２−ジオールから２−［４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル］−１，３−ジオキソラン誘導体に導くことができ，この環状アセタールはフッ素アニオン，次いで塩基で処理することで，元の１，２−ジオールを生成する優れた方法である。しかしながら，この脱保護法は，フッ素アニオンで，まず，２−［４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル］−１，３−ジオキソラン誘導体からｔ−ブチルジメチルシリルを脱離させ，次いで塩基性にして１，３−ジオキソランを加水分解する二段階の反応である。また，このアセタールは弱い酸性条件下，例えば，酢酸：ＴＨＦ：水（３：１：１）の混合溶媒中室温で脱保護され，酸性条件下では非常に弱い保護基である。塩基性条件下では安定で，かつある程度の酸性条件に耐えることができ，中性条件下で脱保護が行え，より簡便に，高い収率で１，２−あるいは１，３−ジオールを生成する保護剤が強く求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
そこで，発明者らは鋭意研究を重ね，本発明を完成するに至った。すなわち，本発明は下記構造式
【０００６】
【化１】
【０００７】
（式中，ｉ−Ｐｒはイソプロピル基，Ｒ１，Ｒ２はアルキル基，分枝アルキル基であって同一であっても異なっていてもよく，あるいはＲ１とＲ２が結合したアルキレンから選択される）で示される新規シリルアセトアルデヒドアセタールで，温和な条件下，１，２−あるいは１，３−ジオールと反応し，１，３−ジオキソラン，１，３−ジオキサンを生成する。そして，この環状アセタールはフッ素アニオンの存在下，加水分解を受け，元の１，２−あるいは１，３−ジオールとなる。上記アセタールは文献未載の新規化合物である。本発明の代表例として下記構造式１で示されるアセタールを取り上げ，その製造法を例示する。
【０００８】
【化２】
【０００９】
上記アセタールはアリルトリイソプロピルシランから下記反応式に従って２工程で合成することができる。
【００１０】
【化３】
【００１１】
（式中，Ｒ３，Ｒ４はそれぞれ独立に水素原子，アルキル基，アリール基であって，同一であっても異なっていてもよい）第１工程はアリルトリイソプロピルシランにオゾンを加え，反応させ，オゾニドを生成させ，次いでこのオゾニドを還元的処理することでトリイソプロピルシリルアセトアルデヒドが得られる。第２工程は得られたトリイソプロピルシリルアセトアルデヒドをアセタールにする工程で，ｐ−トルエンスルホン酸の存在下，オルトギ酸トリメチルを反応させる方法などが利用できる。
【００１２】
第１工程で使用しうる溶媒は塩化メチレン，クロロホルム，酢酸エチル，メタノールなどから選択され，反応温度は−７８℃から１００℃の間で選択されるが好ましくは−２０℃から室温の間である。還元的処理には亜鉛−酢酸，亜りん酸トリエチル，接触水素添加，ジメチルスルフィド，トリフェニルホスフィンなどから適宜選択される。第２工程はホルミル基をアセタールに変換する工程で，種々の方法が利用可能である。例えば，塩化水素−メタノール［Ａ．Ｆ．Ｂ．Ｃａｍｅｒｏｎ，Ｊ．Ｓ．Ｈｕｎｔ，Ｊ．Ｆ．Ｏｕｇｈｔｏｎ，Ｐ．Ａ．Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ，Ｂ．Ｍ．Ｗｉｌｓｏｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，３８６４（１９５３）］，オルトギ酸トリメチル−トリフルオロ酢酸［Ａ．Ｔｈｕｒｋａｕｒ，Ａ．Ｅ．Ｊａｃｏｂｓｏｎ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２３３（１９８８）］，ＤＣＣ−四塩化スズ−メタノール［Ｎ．Ｈ．Ａｎｄｅｒｓｅｎ，Ｈ．−Ｓ．Ｕｈ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，３，１２５（１９７３）］，オルトギ酸トリメチル−ＬａＣｌ３［Ａ．Ｌ．Ｇｅｍａｌ，Ｊ．−Ｌ．Ｌｕｃｈｅ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４４，４１８７（１９７９）］，メトキシトリメチルシラン−トリメチルシリルトリフラート［Ｍ．Ｖａｎｄｅｗａｌｌｅ，Ｊ．Ｖａｎｄｅｒ Ｅｙｃｋｅｎ，Ｗ．Ｏｐｐｏｌｚｅｒ，Ｃ．Ｖｕｌｌｉｏｕｄ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４２，４０３５（１９８６）］，オルトギ酸トリメチル−ｐ−トルエンスルホン酸［Ｅ．Ｗｅｎｋｅｒｔ，Ｔ．Ｅ．Ｇｏｏｄｗｉｎ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，７，４０９（１９７７）］などの方法が利用可能で，一部変形して，あるいはそのまま用いることができる。例示ではＥ．Ｗｅｎｋｅｒｔらの方法を一部変形して用いた。
【００１３】
上記反応式に従って得られたトリイソプロピルシリルアセトアルデヒドジメチルアセタールは１，２−あるいは１，３−ジオールの保護剤として極めて有用である。
【００１４】
以下に参考例を用いて本発明化合物の一つであるトリイソプロピルシリルアセトアルデヒドジメチルアセタールの保護剤としての有用性を明らかにする。以下の参考例は例示であり，これに限定されるものではない。
参考例１メチル５−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシドの保護
【００１５】
メチル５−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシド０．１９ｍｍｏｌ，トリイソプロピルシリルアセトアルデヒドジメチルアセタール０．３８ｍｍｏｌをベンゼン０．４ｍｌに溶解させ，次いでｐ−トルエンスルホン酸０．０１９ｍｍｏｌを加え，室温で１時間撹拌した。飽和重曹水溶液を加え，酢酸エチルで抽出，抽出液を飽和食塩水で洗浄し，炭酸カリウムを加えて脱水し，ろ過した。ろ液から溶媒を留去し，残渣をカラム精製し，メチル５−Ｏ−ベンゾイル−２，３−Ｏ（２−トリイソプロピルシリル）エチリデン−β−Ｄ−リボフラノシドの無色油物質を得た。収率は８６％であった。
【００１６】
得られたメチル５−Ｏ−ベンゾイル−２，３−Ｏ−（２−トリイソプロピルシリル）エチリデン−β−Ｄ−リボフラノシドの物性を以下に示す。［α］Ｄ２５ −２２（ｃ０．４０，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２−７．９６（２Ｈ，ｍ），７．５３−７．３５（３Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｓ），４．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，６．８Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．０Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，６．８Ｈｚ），３．２７（３Ｈ，ｓ），１．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．００−０．９７（２１ Ｈ，ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６６．１，１３３．１，１２９．８，１２９．７（２Ｃ），１２８．４（２Ｃ），１０９．１，１０６．１，８５．５，８４．１，８１．８，６５．１，５４．９，１８．７（６Ｃ），１５．２，１１．２（３Ｃ）；ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）１７２５；ＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲ−ＣＩ−ＭＳ ４５１．２５１３（Ｃ２４Ｈ３９Ｏ６Ｓｉの理論値：４５１．２５１６）
参考例２３−フェニル−１，２−プロパンジオールの保護
【００１７】
参考例１のメチル５−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシドを３−フェニル−１，２−プロパンジオールに，反応温度を室温からベンゼンの還流に替えて行い，４−ベンジル−２−トリメチルシリルメチル−１，３−ジオキソランを収率１００％で得た。
【００１８】
得られた４−ベンジル−２−トリメチルシリルメチル−１，３−ジオキソランは１：１のジアステレオマー混合物である。その物性を以下に示す。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２４−７．１３（５Ｈ，ｍ），５．１４（１／２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．０２（１／２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．２９−４．１０（１／２Ｈ，ｍ），４．１９−４．１０（１／２Ｈ，ｍ），３．９８（１／２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．２Ｈｚ），３．７４（１／２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．５７（１／２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，６．４Ｈｚ），３．４６（１／２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．９５（１／２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．４Ｈｚ），２．９０（１／２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．４Ｈｚ），２．７２（１／２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．４Ｈｚ），２．６７（１／２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．４Ｈｚ），１．１１−０．９３（２３Ｈ，ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ１３８．２，１３８．０，１２９．６（２Ｃ），１２９．５（２Ｃ），１２９．０，１２８．８（２Ｃ），１２８．８（２Ｃ），１２６．８，１０４．４，１０３．６，７７．８，７７．５，４０．７，４０．０，１９．１（６Ｃ），１８．４（６Ｃ），１６．６，１６．５，１２．３（３Ｃ），１１．６（３Ｃ）；ＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３３５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲ−ＣＩ−ＭＳ ３３５．２３９９（Ｃ２０Ｈ３５Ｏ２Ｓｉの理論値：３３５．２４０６）
参考例３（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−１，３−フェニル−１，３−プロパンジオールの保護
【００１９】
参考例１のメチル５−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシドを（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−１，３−フェニル−１，３−プロパンジオールに替えて行い，（４Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−イソプロピルシリルメチル−４，６−ジフェニル−１，３−ジオキサンを収率９４％で得た。
【００２０】
得られた（４Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−イソプロピルシリルメチル−４，６−ジフェニル−１，３−ジオキサンの物性を以下に示す。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０−７．１３（１０Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．７１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．６Ｈｚ），１．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．２，２．６Ｈｚ），１．７５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．２，１１．０Ｈｚ），１．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．０３−０．９０（２１Ｈ，ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４１．７（２Ｃ），１２８．２（４Ｃ），１２７．５（４Ｃ），１２５．８（２Ｃ），１０１．７，７８．６（２Ｃ），４０．８，１８．８（６Ｃ），１７．５，１１．３（３Ｃ）；ＭＳ ｍ／ｚ ４１１（Ｍ＋１）＋；ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ ４１１．２７１２（Ｃ２６Ｈ３９Ｏ２Ｓｉの理論値：４１１．２７１９）
参考例４メチルα−Ｄ−マンノピラノシドの４，６−位水酸基の選択的保護
【００２１】
参考例１のメチル５−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄリボフラノシドをメチルα−Ｄ−マンノピラノシドに反応時間を１時間から２３時間に替えて行い，メチル４，６−Ｏ−（２−トリイソプロピルシリル）エチリデン−α−Ｄ−マンノシドを収率６８％で得た。
【００２２】
得られたメチル４，６−Ｏ−（２−トリイソプロピルシリル）エチリデン−α−Ｄ−マンノシドの物性を以下に示す。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．７Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．５Ｈｚ），３．９８−３．９４（１Ｈ，ｍ），３．８７−３．５４（３Ｈ，ｍ），３．３６（３Ｈ，ｓ），１．０７−１．０１（２３Ｈ，ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０２．４，１０１．２，７８．３，７０．８，６８．９，６８．３，６２．９，５５．０，１７．７，１２．３，１１．２；ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）３４３６；ＭＳ ｍ／ｚ ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲ−Ｃｌ−ＭＳ ３７７．２３６１（Ｃ１８Ｈ３７Ｏ６Ｓｉの理論値：５５９．３８５０）
参考例５メチルα−Ｄ−マンノピラノシドの２，３−位，４，６−位水酸基の保護
【００２３】
メチルα−Ｄ−マンノピラノシド０．５０ｍｍｏｌ，トリイソプロピルシリルアセトアルデヒドジメチルアセタール２．０ｍｍｏｌをベンゼン１．０ｍｌに溶解させ，次いでｐ−トルエンスルホン酸０．０５０ｍｍｏｌを加え，１２時間還流した。冷却後，重曹，次いで飽和重曹水溶液を加え，酢酸エチルで抽出，抽出液を飽和食塩水で洗浄し，炭酸カリウムを加えて脱水し，ろ過した。ろ液から溶媒を留去し，残渣をカラム精製し，メチル２，３，４，６−Ｏ−ビス［（２−トリイソプロピル）エチリデン］−α−Ｄ−マンノシドを収率６８％で得た。
【００２４】
得られたメチル２，３，４，６−Ｏ−ビス［（２−トリイソプロピル）エチリデン］−α−Ｄ−マンノシドは３：４のジアステレオマー混合物である。その物性を以下に示す。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．５１（３／７Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．２２（４／７Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．９１（４／７Ｈ，ｓ），４．８６（３／７Ｈ，ｓ），４．８０（３／７Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．７５（４／７Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．２８（３／７Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．１Ｈｚ），４．１３−１．０７（１Ｈ，ｍ），４．００（４／７Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．１Ｈｚ），３．６７−３．４０（４Ｈ，ｍ），３．３７（１２／２１Ｈ，ｓ），３．３６（９／２１Ｈ，ｓ），１．２３−１．０５（４６Ｈ，ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０４．５，１０３．５，１０２．１（２Ｃ），９９．２，９８．８，８０．８，７７．８，７６．３，７５．２，７４．８，７３．６，６８．４，６８．３，６０．３，６０．２，５５．０，５４．９，３１．９，２９．７，１８．７（６Ｃ），１７．９（６Ｃ），１７．７（６Ｃ），１７．６（６Ｃ），１６．６，１２．３，１２．２（３Ｃ），１１．４（３Ｃ），１１．２（３Ｃ），１１．２（３Ｃ）；ＭＳ ｍ／ｚ ５５９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲ−ＣＩ−ＭＳ ５５９．３８５６（Ｃ２９Ｈ５９Ｏ６Ｓｉ２の理論値：５５９．３８５０）
参考例６ｐＨによる保護基の安定性
【００２５】
ｐＨ１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３の緩衝液とジオキサンの混合溶液を用意し，それぞれの混合溶液にメチル５−Ｏ−ベンゾイル−２，３−Ｏ−（２−トリイソプロピルシリル）エチリデン−β−Ｄリボフラノシドを加え，安定性を観察した。
その結果，ｐＨ１，２の強酸性条件下では１時間でアセタールは脱保護されジオール体を与えた。ｐＨ３では加水分解の速度は遅く，５時間で脱保護された。ｐＨ４以上ではアセタールは加水分解に対して安定であった。なお，ｐＨ１３以上ではベンゾエートが加水分解された。
参考例７弱酸性条件下での保護基の安定性
【００２６】
０．０５Ｍ ｐ−トルエンスルホン酸のメタノール溶液，０．０５Ｍピリジニウムｐ−トルエンスルホナートのメタノール溶液，０．５Ｍ酢酸のＴＨＦ−水混合溶液，酢酸のそれぞれにメチル５−Ｏ−ベンゾイル−２，３−Ｏ−（２−トリイソプロピルシリル）エチリデン−β−Ｄ−リボフラノシドを加え室温で４時間作用させ，安定性を観察した。
その結果，０．０５Ｍ ｐ−トルエンスルホン酸のメタノール溶液では，速やかに脱保護された。しかし，０．０５Ｍピリジニウムｐ−トルエンスルホナートのメタノール溶液，０．５Ｍ酢酸のＴＨＦ−水混合溶液では安定であり，定量的にメチル５−Ｏ−ベンゾイル−２，３−Ｏ−（２−トリイソプロピルシリル）エチリデン−β−Ｄリボフラノシドを回収することができた。また，酢酸中８０℃に加熱しても影響を受けず，定量的にメチル５−Ｏ−ベンゾイル−２，３−Ｏ−（２−トリイソプロピルシリル）エチリデン−β−Ｄ−リボフラノシドを回収することができた。
参考例８５−Ｏ−ベンゾイル−２，３−Ｏ−（２−トリイソプロピルシリル）エチリデン−β−Ｄ−リボフラノシドの脱保護
【００２７】
水溶液中ではほぼ中性を示し，シリルエーテルの脱保護に用いられるリチウムテトラフルオロボラートをアセタール保護基の脱保護に用いた。まず，５−Ｏ−ベンゾイル−２，３−Ｏ−（２−トリイソプロピルシリル）エチリデン−β−Ｄ−リボフラノシド１ｍｍｏｌをアセトニトリル１０ｍｌに溶解させ，次いでこの溶液にリチウムテトラフルオロボラートを加え，７０℃で１５時間加熱撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し，水，飽和食塩水で洗浄後，無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去し，残渣を酢酸エチル／ヘキサン＝１／１によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し，メチル５−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄリボフラノシドを収率８１％で得た。
参考例９４−ベンジル−２−トリメチルシリルメチル−１，３−ジオキソランの脱保護
【００２８】
参考例８の５−Ｏ−べンゾイル−２，３−Ｏ−（２−トリイソプロピルシリル）エチリデン−β−Ｄ−リボフラノシドを４−ベンジル−２−トリメチルシリルメチル−１，３−ジオキソランに，反応時間を１５時間から１１時間に替えて行い，３−フェニル−１，２−プロパンジオールを収率８５％で得た。
参考例１０（４Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−イソプロピルシリルメチル−４，６−ジフェニル−１，３−ジオキサンの脱保護
【００２９】
参考例８の５−Ｏ−ベンゾイル−２，３−Ｏ−（２−トリイソプロピルシリル）エチリデン−β−Ｄ−リボフラノシドを（４Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−イソプロピルシリルメチル−４，６−ジフェニル−１，３−ジオキサンに，反応温度を７０℃から５０℃に，反応時間を１５時間から２０時間に替えて行い（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−１，３−フェニル−１，３−プロパンジオールを収率７３％で得た。
参考例１１メチル２，３−Ｏ−イソプロピリデン−４，６−Ｏ−（２−トリイソプロピルシリル）エチリデン−α−Ｄ−マンノシドの脱保護
【００３０】
参考例８の５−Ｏ−ベンゾイル−２，３−Ｏ−（２−トリイソプロピルシリル）エチリデン−β−Ｄ−リボフラノシドをメチル２，３−Ｏ−イソプロピリデン−４，６−Ｏ−（２−トリイソプロピルシリル）エチリデン−α−Ｄ−マンノシドに，反応時間を１５時間から４時間に替えて行い，メチル２，３−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−マンノピラノシドを収率８８％で得た。
参考例１２メチル２，３，４，６−Ｏ−ビス［（２−トリイソプロピル）エチリデン］−α−Ｄ−マンノシドの選択的脱保護
【００３１】
窒素雰囲気下，メチル２，３，４，６−Ｏ−ビス［（２−トリイソプロピル）エチリデン］−α−Ｄ−マンノシド２０ｍｇ（０．０３６ｍｍｏｌ）とアセトニトリル０．４ｍｌの溶液にリチウムテトラフルオロボラート６．７ｍｇ（０．０７２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２２時間撹拌後，反応物を酢酸エチルで希釈し，水，飽和食塩水で洗い，無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮し，酢酸エチル／ヘキサン＝６／４によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して，メチル２，３−Ｏ−（２−トリイソプロピル）エチリデン−α−Ｄ−マンノシド１０．３ｍｇを無色油状物質として得た。収率は７４％であった。
【００３２】
得られたメチル５−Ｏ−ベンゾイル−２，３−Ｏ−（２−トリイソプロピルシリル）エチリデン−α−Ｄ−マンノシドは３：２のジアステレオマー混合物である。その物性を以下に示す。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４３（２／５Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．２４（３／５Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．９６（３／５Ｈ，ｓ），４．９０（２／５Ｈ，ｓ），４．７６（３／５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，４．４Ｈｚ），４．７６−４．６９（２／５Ｈ，ｍ），４．５１（３／５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，２．６Ｈｚ），４．５７−４．５０（２／５Ｈ，ｍ），４．３０−４．２６（２／５Ｈ，ｍ），４．１３−４．０８（３／５Ｈ，ｍ），４．０２（２／５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．９９（３／５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．９０−３．８２（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．４２（９／１５Ｈ，ｓ）１３．４１（６／１５Ｈ，ｓ），１．１７−１．００（２３Ｈ，ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０４．７，１０３．５，９８．８，９８．２，７８．７，７７．２，７７．１，７４．７，６９．９，６８．６，６８．０，６６．３，６４．１，６４．０，５５．０（２Ｃ），１８．７（６Ｃ），１７．８（６Ｃ），１７．３，１７．２，１１．２（３Ｃ），１１．１（３Ｃ）；ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）３４３６；ＭＳ ｍ／ｚ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲ−ＣＳ−ＭＳ ３７７．２３５６（Ｃ１８Ｈ３７Ｏ６Ｓｉ理論値：３７７．２３５６）
【００３３】
上記参考例１，２，３，４に示すように，トリイソプロピルシリルアセトアルデヒドジメチルアセタールは１，２−ジオール，１，３−ジオールと反応し，１，３−ジオキソラン，１，３−ジオキサンを生成する。このジオール保護の反応は一部を除き室温で進行し，極めて容易に環状アセタールを生成する。また，参考例４から１，２−ジオール，１，３−ジオールが分子内に共存する場合，１，３−ジオールのみを選択的に保護することができ，参考例５に示すように過剰量のトリイソプロピルシリルアセトアルデヒドジメチルアセタールを用いることにより，１，２−ジオール，１，３−ジオールの保護を同時に行うことができる。このように条件を選択することで選択的な保護が可能である。保護基の安定性は参考例６，７に示した。保護基はｐＨ３以下で脱保護され，ｐＨ４以上で安定である。また，従来の脱保護条件である酢酸中加熱条件でも脱保護されない。脱保護はテトラフルオロボレートアニオンの存在下，中性条件で容易に脱保護ができ，高収率で元の１，２−ジオール，１，３−ジオールが得られる。また，１，３−ジオキソラン，１，３−ジオキサンの共存下では，１，３−ジオキサンが選択的に脱保護され，１，３−ジオールをほぼ定量的に得ることができる。
【発明の効果】
【００３４】
以上ように本発明化合物である新規トリイソプロピルシリルアセトアルデヒドアセタールは温和な条件下，１．２−ジオール，１，３−ジオールと反応し，安定な１，３−ジオキソラン，１，３−ジオキサンを生成する。そして，この環状アセタールは，テトラフルオロボレートアニオンの存在下，中性条件で脱保護ができ，しかも，高い収率で元の１，２−ジオール，１，３−ジオールを生成できる。このように，この新規トリイソプロピルシリルアセトアルデヒドアセタールは，分子内に酸に弱い保護基や官能基が存在する場合にも利用可能な極めて有用な保護剤と言える。
【実施例】
【００３５】
以下に本発明の好ましい実施例を記載するが，これは例示であり，本発明を制限するものではない。本発明の範囲内では変形が可能なことは当業者には明らかであろう。
【実施例１】
【００３６】
アリルトリイソプロピルシラン６．７６ｇ（３４ｍｍｏｌ）と塩化メチレン１７０ｍｌの溶液を−１０℃に冷却し，オゾンを吹き込んだ。ジメチルスルフィド８．５ｇ（１３６ｍｍｏｌ）を加え，室温に戻した。さらに，トリフェニルホスフィン６．２ｇ（２４ｍｍｏｌ）を少しずつ加え完全にオゾニドを分解した後，水を加え，ヘキサンで２回抽出し，無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濃縮後蒸留精製し，トリイソプロピルシリルアセトアルデヒド５．４２ｇを無色油状物質として得た。収率は８０％であった。
【００３７】
得られたトリイソプロピルシリルアセトアルデヒドの物性を以下に示す。Ｂｐ．８０−８３℃／２．２ｍｍＨｇ，１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），１．１１−１．０６（２１Ｈ，ｍ）．
【実施例２】
【００３８】
窒素雰囲気下，トリイソプロピルシリルアセトアルデヒド５．４２ｇ（２７ｍｍｏｌ）とオルトギ酸トリメチル２７ｍｌの溶液に，無水ｐ−トルエンスルホン酸４８２ｍｇ（２．７ｍｍｏｌ）を加え，室温で１５時間撹拌した。重曹，続いて飽和重曹水溶液を加えた後，酢酸エチルで抽出し，水，飽和食塩水で洗い，無水炭酸カリウムで乾燥させた。溶媒を留去後蒸留精製し，トリイソプロピルシリルアセトアルデヒドジメチルアセタール４．９０ｇを無色油状物質として得た。収率は７４％であった。
【００３９】
得られたトリイソプロピルシリルアセトアルデヒドジメチルアセタールの物性を以下に示す。
Ｂｐ．７３−７５℃／１．０ｍｍＨｇ，１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６）δ４．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．１５（６Ｈ，ｓ），１．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．１０−１．０４（２１Ｈ，ｍ），１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６）δ１２８．８，５１．４，１８．９，１８．２，１１．６
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式
【化１】
（式中，ｉ−Ｐｒはイソプロピル基，Ｒ１，Ｒ２はアルキル基，分枝アルキル基であって同一であっても異なっていてもよく，あるいはＲ１とＲ２が結合したアルキレンから選択される）で示される新規シリルアセトアルデヒドアセタール。
【請求項１】
下記構造式
【化１】
（式中，ｉ−Ｐｒはイソプロピル基，Ｒ１，Ｒ２はアルキル基，分枝アルキル基であって同一であっても異なっていてもよく，あるいはＲ１とＲ２が結合したアルキレンから選択される）で示される新規シリルアセトアルデヒドアセタール。
【公開番号】特開２００６−２４１１２６（Ｐ２００６−２４１１２６Ａ）
【公開日】平成１８年９月１４日（２００６．９．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−９２６７７（Ｐ２００５−９２６７７）
【出願日】平成１７年３月１日（２００５．３．１）
【出願人】（５９１１０５９９３）東京化成工業株式会社 (24)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年９月１４日（２００６．９．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年３月１日（２００５．３．１）
【出願人】（５９１１０５９９３）東京化成工業株式会社 (24)
【Ｆターム（参考）】
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