新規モルホリン架橋インダゾール誘導体
本発明は、可溶性グアニル酸シクラーゼを刺激する新規モルホリン架橋インダゾール誘導体、それらの製造方法、および医薬、特に中枢神経系の疾患の処置用医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、可溶性グアニル酸シクラーゼを刺激する新規モルホリン架橋インダゾール誘導体、それらの製造方法、および医薬、特に中枢神経系の障害の処置用医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【０００２】
哺乳動物細胞における最も重要な細胞シグナル伝達系の１つは、サイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）である。内皮から放出され、ホルモン性および機械性シグナルを伝達する一酸化窒素（ＮＯ）と共に、それはＮＯ／ｃＧＭＰ系を形成する。グアニル酸シクラーゼは、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）からのｃＧＭＰの生合成を触媒する。現在までに開示されたこのファミリーの代表例は、構造的特徴およびリガンドのタイプの両方に従って、２つのグループに分けることができる：即ち、ナトリウム排泄増加性ペプチドによって刺激され得る粒子状グアニル酸シクラーゼ、およびＮＯによって刺激され得る可溶性グアニル酸シクラーゼである。可溶性グアニル酸シクラーゼは、２つのサブユニットからなり、ヘテロダイマー１個につき少なくとも１個のヘムを含有する。ヘム基は、調節部位の一部であり、活性化メカニズムにとって中心的に重要なものである。ＮＯは、ヘムの鉄原子に結合することができ、かくして酵素の活性を顕著に増加させる。これに対して、ヘム不含の調製物は、ＮＯによって刺激され得ない。ＣＯも、ヘムの中心鉄原子に結合できるが、ＣＯによる刺激はＮＯによるものより明らかに小さい。
【０００３】
ｃＧＭＰの産生、並びに、その結果であるホスホジエステラーゼ類、イオンチャンネル類およびタンパク質キナーゼ類の調節を介して、グアニル酸シクラーゼは、種々の生理的過程において、特に平滑筋細胞の弛緩および増殖、血小板凝集および接着、および神経細胞のシグナル伝達、および上述の過程の欠陥に起因する障害において、重要な役割を担っている。病的条件下に、ＮＯ／ｃＧＭＰ系は抑制され得る。例えば、アルツハイマーの患者では、脳（大脳皮質）における可溶性グアニル酸シクラーゼのＮＯに刺激される活性は、大幅に低下している。
【０００４】
実験動物において、ｃＧＭＰレベルの低下を導くジゾシルピンの投与の際に、学習行動の低下を観察することができる（Yamada et al., Neuroscience 74 (1996), 365-374）。この欠陥は、膜透過可能形態のｃＧＭＰである８−Ｂｒ−ｃＧＭＰの注射によりなくすことができる。このことは、学習および記憶課題の後に、脳のｃＧＭＰレベルが上昇することを示す研究と合致する。
【０００５】
ＮＯに依存せず、生物のｃＧＭＰシグナル経路に影響を及ぼすことを目的とする実行可能な処置は、予想される高い効果と少ない副作用のために、可溶性グアニル酸シクラーゼを刺激するための将来有望なアプローチである。
【０００６】
現在まで、有機硝酸塩のような化合物（その作用はＮＯの放出をベースとする）が、可溶性グアニル酸シクラーゼの治療的刺激に専ら使用されてきた。ＮＯは、生物変換によって産生され、ヘムの中心鉄原子に結合することによって可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。副作用の他に、耐性の発生が、この処置様式の重大な欠点の１つである。
【０００７】
可溶性グアニル酸シクラーゼを直接的に（即ち、事前のＮＯ放出なしで）刺激する物質が、近年記載されてきた。例えば、３−（５'−ヒドロキシメチル−２'−フリル）−１−ベンジルインダゾール（YC-1, Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Muelsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681）、脂肪酸（Goldberg et al, J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279）、ジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスフェート（Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307）、イソリキリチゲニン（Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587）および種々の置換ピラゾール誘導体（ＷＯ９８／１６２２３）である。
【０００８】
さらに、ＷＯ９８／１６５０７、ＷＯ９８／２３６１９、ＷＯ００／０６５６７、ＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ００／２１９５４、ＷＯ０２／４２２９、ＷＯ０２／４３００、ＷＯ０２／４３０１およびＷＯ０２／４３０２は、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質としてピラゾロピリジン誘導体を記載している。これらの特許出願には、様々な基を有するピラゾロピリジン類も記載されている。このタイプの化合物は、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激に関して、非常に高いインビトロ活性を有する。しかしながら、これらの化合物は、それらのインビボ特性、例えば、肝臓におけるそれらの挙動、それらの薬物動態学的挙動、それらの用量反応関係またはそれらの代謝経路に関して、いくつかの欠点を有することがわかってきた。
【０００９】
従って、本発明の目的は、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質として作用するが、上記で詳述した先行技術の化合物の欠点を有さない、さらなるピリミジン誘導体を提供することであった。中枢神経系の障害（例えば、学習および記憶の低下）の処置用の新規医薬の付加的利点は、末梢心血管効果に対する選択性の向上である。これを先行技術と比べて改善（例えば、より良好な脳への浸透による）することも同様に企図された。
【００１０】
この目的は、本発明に従い、本発明の化合物により達成される。
具体的には、本発明は、式
【化１】
式中、
Ｒ１は、
【化２】
であり、ここで、
ｎは、１または２であり、そして、
Ｒ２は、水素またはＮＨ２である、
の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および／または塩の溶媒和物に関する。
【００１１】
本発明の化合物（Ｉ）が不斉Ｃ原子を含有する場合、それらは、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはそれらの混合物の形態であり得る。これらの混合物は、既知方法で立体異性体的に純粋な成分に分離できる。
【００１２】
本発明のために好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容し得る塩である。
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩は、本化合物の、無機酸、カルボン酸またはスルホン酸との酸付加塩であり得る。特に好ましい例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸との塩である。
【００１３】
生理的に許容し得る塩は、通常の塩基との塩、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩）またはアンモニアもしくは有機アミン類（例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、１−エフェンアミン（ephenamine）またはメチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩でもあり得る。
【００１４】
本発明の化合物の溶媒和物は、本発明のためには、本化合物またはそれらの塩の溶媒（例えば、水、エタノール）との化学量論的組成物である。
【００１５】
本発明のためには、置換基は、一般的に以下の意味を有する：
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。フッ素、塩素および臭素が好ましく、フッ素および塩素が特に好ましい。
【００１６】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、式中、
Ｒ１が、
【化３】
であり、そして、
Ｒ２が、水素またはＮＨ２である、
もの、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００１７】
同様に好ましい式（Ｉ）の化合物は、式中、
Ｒ１が、
【化４】
であり、そして、
Ｒ２が、水素である、
もの、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００１８】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、以下により製造できる；
式
【化５】
の化合物を、
Ａ）式
【化６】
式中、Ｒ１は、上記の意味を有し、そして、
Ａｌｋは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルである、
の化合物と反応させる、
または、
Ｂ）式
【化７】
式中、Ｒ１は、上記の意味を有する、
の化合物と反応させて、式
【化８】
式中、Ｒ１は、上記の意味を有する、
の化合物を得、続いて、ハロゲン化剤と反応させて、式
【化９】
式中、Ｒ１は、上記の意味を有し、そして、
Ｒ３は、ハロゲンである、
の化合物を得る、
そして最後に、加熱しながら加圧下で水性アンモニア溶液と反応させ、生じる式（Ｉ）の化合物を適するならば適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させ、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得る。
【００１９】
式（ＩＩ）の化合物は、以下の反応スキームに示す通りに製造できる：
【化１０】
【００２０】
式（ＩＩ）の化合物は、文献（Salkowski,H.; Chem.Ber.; 17; 1884; 506 and Chem.Ber.; 22; 1889; 2139）からわかる３−シアノインダゾールおよび２−フルオロ臭化ベンジルからの、不活性溶媒中、塩基の存在下での２工程合成、および続く該ニトリル誘導体のナトリウムエトキシドとの反応、および最後の塩化アンモニウムとの反応により、得ることができる。
【００２１】
式（ＩＩＩ）の化合物は、例えば、以下のスキームに示す通りに製造できる：
スキームＡ
【化１１】
【００２２】
スキームＢ
【化１２】
【００２３】
対応する出発化合物２,５−ビス（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフランおよびジメチルピリジン−２,６−ジカルボキシレートは、購入できる（例えば、Aldrich より）か、または、当業者に知られている経路により慣用のやり方で得ることができる。
【００２４】
二環式［３.２.１］オクタンの場合、該二環系は、例えば、ビスヒドロキシメチルテトラヒドロフラン誘導体（ビストシレートとして活性化されたもの）を、ベンジルアミンと、求核置換反応により、かかる反応に慣用されている条件下で反応させることにより、構築（assemble）する。本発明によると、この反応を、有機溶媒、例えば炭化水素、好ましくは芳香族性炭化水素、特にトルエン中で、２−５倍過剰のアミンを使用して、好ましくは大気圧下で、反応溶液を数時間、例えば２時間撹拌しながら、高い温度、例えば６０−１３０℃、好ましくは８０−１２０℃、特に１００℃で、実行するのが好ましい。
【００２５】
二環式［３.３.１］ノナンの場合、該二環系は、例えば、ピペリジン−２,６−ジヒドロキシメチル誘導体の２個のヒドロキシ基の分子内求核置換反応により、かかる反応に慣用されている条件下で構築する。本発明によると、この反応を、酸性条件下、例えば濃硫酸の存在下、好ましくは大気圧下で、反応溶液を数時間、例えば２４時間撹拌しながら、高い温度、例えば６０−２００℃、好ましくは８０−１９０℃で、特に１７５℃で実行するのが好ましい。これに必要とされるピペリジン−２,６−ジヒドロキシメチル誘導体は、ピリジン−２,６−ジカルボン酸メチルエステルから、かかる反応に慣用されている条件下で、例えば、パラジウム／活性炭触媒上の水素で、水素化することにより、対応するピペリジン−２,６−ジカルボン酸メチルエステルを得、環の窒素を、例えば臭化ベンジルでベンジル化し（Goldspink, Nicholas J.; Simpkins, Nigel S.; Beckmann, Marion; Syn.Lett.; 8; 1999; 1292 - 1294 参照）、続いて該カルボン酸エステル基を、かかる反応に慣用されている条件下で、例えば水素化リチウムアルミニウムを用いて、有機溶媒、例えばエーテル、好ましくはジエチルエーテル中、２−５倍の還元剤を使用して、好ましくは大気圧下で、反応溶液を数時間、例えば３時間撹拌しながら、高い温度、例えば３０−１００℃、好ましくは３０−７０℃、特に使用する溶媒の還流で、対応するヒドロキシメチル基に還元することにより製造できる。
【００２６】
このようにして得られた二環系は、各場合で、かかる反応に慣用されている条件下で、例えばパラジウム／活性炭触媒上、水素で、有機溶媒、例えばアルコール、好ましくはエタノール中、好ましくは５０−２００ｂａｒの加圧下、好ましくは１００ｂａｒで、反応溶液を数時間、例えば５時間撹拌しながら、高い温度、例えば６０−１３０℃、好ましくは８０−１２０℃、特に１００℃で、ベンジル保護基を除去することにより、対応する二環式アミンに変換できる。これらは、適するアセトニトリル誘導体、例えばハロアセトニトリル類、好ましくはブロモアセトニトリルと、かかる反応に慣用されている条件下で、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの有機溶媒中、わずかに過剰のアセトニトリル誘導体を使用して、塩基、例えばＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどのアミンおよびヨウ化ナトリウムなどのハロゲン化物の存在下、好ましくは大気圧下で、反応溶液を数時間、例えば２４時間撹拌しながら、高い温度、例えば４０−１３０℃、好ましくは４０−１００℃、特に６０℃で反応させることにより、対応するＮ−メチルニトリル誘導体に変換できる。式（ＩＩＩ）の化合物は、それらから、最終的に、蟻酸エステル（例えば、蟻酸エチル）と、かかる反応に慣用されている条件下で、例えば、有機溶媒、例えばエーテル、好ましくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの環状エーテル中、２−５倍過剰の蟻酸エステルを使用して、好ましくは大気圧下で、反応溶液を数分間、例えば２０−６０分間撹拌しながら、室温で反応させ、続いて酢酸の存在下、かかる反応に慣用されている条件下で、例えば、わずかに過剰の酢酸無水物を使用し、好ましくは大気圧下で、反応溶液を数分間、例えば２０−６０分間撹拌しながら、無水酢酸でアセチル化することにより製造できる。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物をもたらす式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の反応は、該反応物を等モル量で用いるか、または式（ＩＩＩ）の化合物をわずかに過剰に使用して、有機溶媒、例えば炭化水素、好ましくは芳香族性炭化水素、そして特にトルエン中、好ましくは大気圧下で、反応溶液を数時間、例えば１２時間撹拌しながら、高い温度、例えば８０−１６０℃、好ましくは１００−１５０℃、特に１２０℃で実行できる。
【００２８】
式（ＩＶ）の化合物は、市販されている（例えば、Mercachem より）か、または、当業者に知られているやり方で製造できる。
【００２９】
式（ＶＩ）の化合物をもたらす式（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物の反応は、該反応物を等モル量で用いるか、または式（ＩＶ）の化合物をわずかに過剰に使用して、有機溶媒、例えば炭化水素、好ましくは芳香族性炭化水素、そして特にトルエン中、好ましくは大気圧下で、反応溶液を数時間、例えば１２時間撹拌しながら、高い温度、例えば８０−１６０℃、好ましくは１００−１５０℃、特に１４０℃で実行できる。
【００３０】
式（Ｖ）の化合物の式（ＶＩ）の化合物への変換は、式（Ｖ）の化合物をハロゲン化剤と、適するならばかかる反応に慣用されている有機溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、好ましくは大気圧下で、反応溶液を数時間、例えば３時間撹拌しながら、高い温度、例えば８０−１６０℃、好ましくは１００−１２０℃で、反応させることにより実行できる。本発明によると、好ましく用いることができるハロゲン化剤は、ＰＯＣｌ３である。
【００３１】
式（ＶＩ）の化合物の本発明の式（Ｉ）の化合物への変換は、式（ＶＩ）の化合物を、水性アンモニア溶液と、好ましくは加圧下で、例えばオートクレーブ中で進行する反応により反応混合物の自己圧下で反応が起こるようにして、反応溶液を数時間、例えば１２時間撹拌しながら、高い温度、例えば８０−１６０℃、好ましくは１００−１５０℃、特に１４０℃で、反応させることにより実行できる。
【００３２】
本発明の化合物は、予想し得なかった価値ある薬理効果の範囲を示す。
本発明の化合物は、神経のｃＧＭＰレベルを高め、従ってＮＯ／ｃＧＭＰ系の障害を特徴とする中枢神経系疾患の制御のための有効成分である。それらは、中度認知障害、加齢性の学習および記憶障害、加齢性の記憶喪失、血管性痴呆、頭蓋脳外傷、卒中、卒中後に起こる痴呆（卒中後痴呆）、外傷後の頭蓋脳外傷、全般的集中障害、学習および記憶の問題を有する小児の集中障害、アルツハイマー病、レヴィー小体痴呆、ピック症候群を含む前頭葉の変性を伴う痴呆、パーキンソン病、進行性核性麻痺、大脳皮質基底核変性を伴う痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト−ヤコブ痴呆、ＨＩＶ痴呆、痴呆を伴う統合失調症またはコルサコフ精神病などの症状／疾患／症候群に特に関連して発生するもののような認知障害後の、知覚、集中、学習または記憶を改善するのに特に好適である。
【００３３】
本発明の化合物は、また、血管弛緩、血小板凝集の阻害および血圧の低下、並びに冠状動脈血流の増加も導く。これらの作用は、可溶性グアニル酸シクラーゼの直接的刺激および細胞内ｃＧＭＰの増加によって媒介される。加えて、本発明の化合物は、ｃＧＭＰレベルを増大させる物質、例えば、ＥＤＲＦ（内皮由来弛緩因子）、ＮＯ供与体、プロトポルフィリンＩＸ、アラキドン酸またはフェニルヒドラジン誘導体などの作用を増強し得る。
【００３４】
従って、それらは、心血管障害の処置、例えば、高血圧および心不全、安定および不安定狭心症、末梢および心臓血管障害、不整脈の処置など、心筋梗塞、卒中、一過性虚血発作、末梢血流障害などの血栓塞栓性障害および虚血の処置、経皮経管動脈形成術（ＰＴＡ）、経皮経管冠状動脈形成術（ＰＴＣＡ）、バイパス術などのステントの使用による血栓溶解療法後の再狭窄の予防、および、動脈硬化症、喘息性障害、骨粗鬆症、胃不全麻痺、緑内障、および泌尿生殖器系の疾患、例えば、失禁、前立腺肥大、勃起機能不全、女性の性機能不全の処置のための医薬において用いることができる。
【００３５】
それらは、中枢神経系障害、例えば、不安、緊張および抑鬱状態、ＣＮＳ関連の性機能不全および睡眠障害の処置に、そして、食物、刺激物質および依存性物質の摂取の病的障害の制御にも適する。
【００３６】
本発明の化合物は、さらに、脳血流の制御にも好適であり、偏頭痛を制御するための有効な物質であり得る。
それらは、卒中、脳虚血および頭蓋脳外傷のような脳梗塞の後遺症の予防および制御にも適する。本発明の化合物は、同様に、疼痛状態の制御にも用いることができる。
加えて、本発明の化合物は、抗炎症作用を有する。
【００３７】
さらに、本発明は、本発明の化合物と、有機硝酸塩およびＮＯ供与体との組合せを包含する。
本発明のための有機硝酸塩およびＮＯ供与体は、一般的に、ＮＯまたはＮＯ前駆体を放出する物質である。ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、イソソルビドジニトレート、イソソルビドモノニトレート、モルシドミンおよびＳＩＮ−１が好ましい。
【００３８】
加えて、本発明は、サイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の分解を阻害する化合物との組合せを包含する。これらは、特に、ホスホジエステラーゼ１、２および５（Beavo and Reifsnyder (1990), TiPS 11 pp. 150 to 155 の命名法）の阻害物質である。これらの阻害物質は本発明の化合物の効果を増強し、所望の薬理作用が高まる。
【００３９】
本発明の化合物のインビトロでの効果は、以下のアッセイで示すことができる：
初代大脳ニューロンにおけるｃＧＭＰの増加
ラットの胚（胚日齢１７−１９）を断頭し、大脳を取り出し、パパイン溶液５ｍｌおよびＤＮＡｓｅ２５０μｌ（Cell-System のパパインキット）を用いて、３７℃で３０分間インキュベートし、パスツールピペットを使用してホモジェナイズし、１２００ｒｐｍで５分間遠心分離する。上清を除去し、細胞ペレットを再懸濁（ＥＢＳＳ［Earl の平衡塩溶液］２.７ｍｌ、オボムコイド／アルブミン（ｃｏｎｃ.）溶液３００μｌ、ＤＮＡｓｅ１５０μｌ；Cell-System のパパインキット；中）し、オボムコイド／アルブミン溶液５ｍｌの上に重ね、７００ｒｐｍで６分間遠心分離する。上清を除去し、細胞を培養培地（Gibco 神経基礎（neurobasal）培地、B27 Supplement ５０ｘ１ｍｌ／１００ｍｌ、２ｍＭ Ｌ−グルタミン）中で再懸濁し、計数し（約１５００００細胞／ウェル）、ポリ−Ｄ−リジン被覆９６ウェルプレート（Costar）に２００μｌ／ウェルで播く。３７℃（５％ＣＯ２）で６−７日後、ニューロンから培養培地をなくし、アッセイ緩衝液（１５４ｍＭ ＮａＣｌ、５.６ｍＭ ＫＣｌ、２.３ｍＭ ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、５.６ｍＭグルコース、８.６ｍＭ ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸）、ｐＨ＝７.４）で１回洗浄する。１００μｌ／ウェルの試験物質をアッセイ緩衝液に溶解し、次いで、１００μｌ／ウェルのＩＢＭＸ（３−イソブチル−１−メチルキサンチン；５０ｍＭエタノールに溶解、アッセイ緩衝液で最終濃度１００μＭに希釈）を添加する。３７℃、２０分間のインキュベーションの後、アッセイ緩衝液を溶解緩衝液（Amersham Pharmacia Biotech の cGMP EIA RPN 226）２００μｌ／ウェルで置き換え、ＥＩＡアッセイキットを使用して溶解物のｃＧＭＰ含量を測定する。
０.１μＭの濃度の実施例１は、統計的に有意なｃＧＭＰの増加を導く。
【００４０】
インビトロにおける血管弛緩作用
首の後ろに一撃を加えてウサギを気絶させ、放血させる。大動脈を取り出し、付着組織をなくし、１.５ｍｍ幅の輪に分割し、これを、以下の組成（ｍＭ）：ＮａＣｌ：１１９；ＫＣｌ：４.８；ＣａＣｌ２ｘ２Ｈ２Ｏ：１；ＭｇＳＯ４ｘ７Ｈ２Ｏ：１.４；ＫＨ２ＰＯ４：１.２；ＮａＨＣＯ３：２５；グルコース：１０を有する、３７℃のカルボゲン（carbogen）ガス処理した Krebs-Henseleit 溶液を含有する器官浴５ｍＬ中で、１つずつ緊張状態におく。収縮力を Statham UC2 のセルで検出し、Ａ／Ｄ変換器 (DAS-1802 HC, Keithley Instruments Munich) で増幅および数値化し、並行してチャートレコーダーに記録する。フェニレフリンを、増大する濃度で漸増的に浴に添加することによって、収縮を発生させる。数回の対照サイクルの後、被験物質（ＤＭＳＯ５μｌに溶解）を、それぞれの後続ランにおいて、各場合で増加していく用量で試験し、収縮の高さを、直前の対照サイクルで到達した収縮の高さ（対照値）と比較する。対照値の高さを５０％まで減少させるのに必要な濃度（ＩＣ５０）を、これから算出する。
【００４１】
インビトロでの肝臓クリアランスの測定
ラットを麻酔し、ヘパリン化し、門脈を介して肝臓をその場で灌流する。初代ラット肝細胞を、コラゲナーゼ溶液を使用して、肝臓からエクスビボで得る。２.１０６個の肝細胞／ｍｌを、各場合で同じ濃度の被験化合物と、３７℃でインキュベートした。被験基質の経時的な減少を、インキュベーション開始後０−１５分間の期間中、各場合５点で、生体分析的に（bioanalytically；ＨＰＬＣ／ＵＶ、ＨＰＬＣ／蛍光またはＬＣ／ＭＳＭＳ）測定した。これから、細胞計数および肝臓の重量によりクリアランスを算出した。
【００４２】
インビボでの血漿クリアランスの測定
被験物質を、液剤としてラットに尾静脈を介して静脈投与する。定めた時点で、血液をラットから採取し、ヘパリン化し、そこから血漿を慣用手段により得る。物質を生物分析的に血漿中で定量する。薬物動態学的パラメーターを、このようにして測定された血漿濃度−時間経過から、この目的に使用される慣用の非コンパートメント法を利用して算出する。
【００４３】
本発明の化合物の知覚、集中、学習および／または記憶の障害の処置への適合性は、例えば以下の動物モデルで示すことができる：
社会的認識試験における学習および記憶の測定
成体の Wistar ラット（Winkelmann, Borchen；４−５月齢）および４−５週齢の仔を、新しい環境に１週間慣れさせる。そこでは、３匹の動物を各ケージ（Makrolon type IV）で飼育し、１２時間の昼夜リズム（０６：００で点灯）で、水と食料を自由にとることができる。通常、動物１０匹の４グループ（媒体対照グループ１、物質処置グループ３）を試験する。最初に、全動物は、試行１として習慣付けラン（habituation run）を経験するが、物質または媒体投与は行わない。試験物質を試行１の直後に投与する。社会的記憶を２４時間後の試行２で測定する。
【００４４】
試行１：試験３０分前に、成体のラットを単体でケージ（Makrolon type IV）中で飼育する。試験４分前に、２枚のアルミニウム側壁、アルミニウム後壁および Plexiglas の前面（６３ｘ４１ｘ４０ｃｍ）からなる箱をケージに合わせてかぶせ、ケージのふたを取り除く。仔を成体ラットと一緒にケージに入れ、社会的相互作用（例えば、臭いを嗅ぐ）の時間をストップウオッチで２分間測定する。その後、動物をそれらのケージに戻す。
【００４５】
試行２：２４時間後に同じ動物で試行１と同様に試験を繰り返す。試行１と試行２の社会的相互作用の時間の差を、社会的記憶の測定値とする。
【００４６】
本発明の化合物は、ヒトおよび動物用の医薬としての使用に適する。
本発明は、不活性、非毒性、医薬的に適する賦形剤および担体の他に、１またはそれ以上の本発明の化合物を含むか、または、１またはそれ以上の本発明の化合物からなる医薬製剤、およびこれらの製剤の製造方法を包含する。
【００４７】
本発明の化合物は、全混合物の０.１ないし９９.５重量％、好ましくは０.５ないし９５重量％の濃度で、これらの製剤中に存在すべきである。
医薬製剤は、本発明の化合物とは別に、他の有効医薬成分も含み得る。
【００４８】
上述の医薬製剤は、既知方法により、例えば賦形剤または担体を用いて、慣用のやり方で製造できる。
【００４９】
新規有効成分は、既知のやり方で、不活性、非毒性、医薬的に適する担体または溶媒を使用して、錠剤、被覆錠剤、丸剤、顆粒剤、エアゾル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤および液剤などの通常の製剤に変換できる。これらの場合では、治療的に有効な化合物は、各場合で全混合物の約０.５ないし９０重量％の濃度で、即ち、上記の用量範囲に達するのに十分な量で、存在すべきである。
【００５０】
製剤は、例えば、適するならば乳化剤および／または分散剤を使用して、有効成分を溶媒および／または担体で希釈することにより製造でき、例えば、水を希釈剤として使用する場合、適するならば有機溶媒を補助溶媒として使用することが可能である。
【００５１】
投与は、常套のやり方で、好ましくは、経口、経皮または非経腸で、特に経舌または静脈内で行うことができる。しかしながら、例えば、スプレーを利用して口または鼻を通す吸入によって、または皮膚を介して局所的にも行うことができる。
【００５２】
一般的に、体重の約０.００１ないし１０ｍｇ／ｋｇ、経口投与には好ましくは約０.００５ないし３ｍｇ／ｋｇの量を投与するのが、効果的な結果を達成するのに有利であることがわかった。
【００５３】
それでもやはり、適するならば、特に体重または投与経路の性質、医薬に対する個体の反応、その製剤の性質および投与を行う時間または間隔の関数として、上述の量から外れることが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。大量に投与する場合、これらを一日にわたる複数の単回用量に分割するのが望ましい。
【００５４】
略号：
【表１】
【００５５】
分析方法：
ＧＣ−ＭＳ
【表２】
【００５６】
ＬＣ−ＭＳ
【表３】
【００５７】
出発化合物：
実施例Ｉ
（Ｅ／Ｚ）−２−シアノ−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル）エテニルアセテート
工程Ｉａ
２,５−アンヒドロ−３,４−ジデオキシ−１,６−ビス−Ｏ−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ヘキシトール
【化１３】
２,５−ビス（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン３４.０ｇ（２６１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２６０ｍｌに溶解する。ピリジン５２ｍｌおよびジクロロメタン１３０ｍｌ中のｐ−トルエンスルホニルクロリド９９.０ｇ（５２１ｍｍｏｌ）の溶液をそれに滴下して添加する。室温で２４時間撹拌した後、沈殿を吸引濾過し、ジクロロメタンで洗浄する。濾液および洗浄相を一緒にし、希塩酸で、次いで飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させる。粗生成物をエタノールから再結晶化する。生成物１１２ｇ（理論値の９８％）を得る。
融点：１２５℃
ＭＳ（ＣＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４１（Ｍ＋Ｈ）＋
【００５８】
工程Ｉｂ）
３−ベンジル−８−オキサ−３−アザビシクロ［３.２.１］オクタン
【化１４】
トルエン５００ｍｌ中の実施例Ｉａ）由来２,５−アンヒドロ−３,４−ジデオキシ−１,６−ビス−Ｏ−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ヘキシトール１１２ｇ（２５０ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン９０.７ｇ（８４０ｍｍｏｌ）を、還流下で２０時間加熱する。次いで、沈殿を吸引濾過し、トルエンで洗浄する。一緒にしたトルエン相を回転エバポレーター中で濃縮し、真空で蒸留する。ベンジルアミンが先に出た（fore-run）後、生成物２８.２ｇ（理論値の５４％）を得る。
沸点：９６−９９℃／８ｍｂａｒ
ＭＳ（ＣＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０４（Ｍ＋Ｈ）＋
【００５９】
工程Ｉｃ）
８−オキサ−３−アザビシクロ［３.２.１］オクタン塩酸塩
【化１５】
実施例Ｉｂ）由来３−ベンジル−８−オキサ−３−アザビシクロ［３.２.１］オクタン２８.２ｇ（１３６ｍｍｏｌ）をエタノール２００ｍｌに溶解し、パラジウム／活性炭（１０％）５.００ｇを添加し、水素１００ｂａｒで、オートクレーブ中、１００℃で水素化を実行する。触媒を吸引濾過し、濾液を濃塩酸１１.９ｍｌと混合し、回転エバポレーター中で濃縮する。アセトンを残渣に添加し、生じる沈殿を吸引濾過し、五酸化リンで乾燥させる。生成物１７.０ｇ（理論値の８４％）を得る。
融点：２０９−２２１℃
ＭＳ（ＣＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１４（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６０】
工程Ｉｄ）
８−オキサ−３−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イルアセトニトリル
【化１６】
実施例Ｉｃ）由来の８−オキサ−３−アザビシクロ［３.２.１］オクタン塩酸塩１.５４ｇ（１０.３ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌに導入し、氷中で冷却しながら、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２.９４ｇ（２２.７ｍｍｏｌ）を添加する。室温で３０分間撹拌した後、ブロモアセトニトリル１.３６ｇ（１１.４ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、ヨウ化ナトリウム８９.９ｍｇ（０.６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で終夜撹拌する。次いで反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を少量のジクロロメタンに溶解する。溶液を、シリカゲルを通して、ジクロロメタン／メタノール５０：１を溶離剤として用いて濾過し、生じる生成物画分を高真空下で乾燥させる。生成物１.２４ｇ（理論値の６９％）を得る。
Ｒｆ＝０.８０（ジクロロメタン／メタノール２０：１）
ＧＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１１.２３分
ＭＳ（ＣＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝１５３（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６１】
工程Ｉｅ）
（Ｅ／Ｚ）−２−シアノ−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル）エテニルアセテート
【化１７】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２.００ｇ（１７.８ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン１０ｍｌに導入する。氷中で冷却しながら、テトラヒドロフラン５ｍｌ中の実施例１ｄ）由来の８−オキサ−３−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イルアセトニトリル１.２３ｇ（８.０８ｍｍｏｌ）および蟻酸エチル１.３７ｇ（１７.８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加する。室温で１時間撹拌した後、酢酸無水物１.１６ｇ（１１.３ｍｍｏｌ）および酢酸１.０７ｇ（１７.８ｍｍｏｌ）の溶液を、氷中で冷却しながら滴下して添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。続いて、シリカゲルを通して、ジクロロメタンを溶離剤として用いて、混合物を濾過する。生成物分画を４０℃で蒸発乾固させる。生成物２.０３ｇ（理論値の５４％）を得、これ以上精製せずに次の反応に用いる。
Ｒｆ＝０.６４（ジクロロメタン／メタノール２０：１）
【００６２】
実施例ＩＩ
（Ｅ）−２−シアノ−２−（３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−９−イル）エテニルアセテート
工程ＩＩａ）
［１−ベンジル−６−（ヒドロキシメチル）−２−ピペリジニル］メタノール
【化１８】
水素化リチウムアルミニウム１９.０ｇ（５００ｍｍｏｌ）を、無水ジエチルエーテル３００ｍｌに導入し、それに無水ジエチルエーテル３００ｍｌ中のジメチル１ベンジル−２,６−ピペリジンジカルボキシレート７５.０ｇ（２５０ｍｍｏｌ）［ジメチルピリジン−２,６−ジカルボキシレートから、パラジウム／活性炭上で水素により水素化し、続いて形成されたジメチル２,６−ピペリジンジカルボキシレートと臭化ベンジルとを反応させる：Goldspink, Nicholas J., Simpkins, Nigel S., Beckmann, Marion, Syn. Lett. 8, 1292 1294 (1999) に従う］の溶液を、滴下して添加する。次いで、混合物を還流下で３時間加熱し、水４０ｍｌで注意深く加水分解し、１５％強度水性水酸化カリウム溶液２０ｍｌと混合する。沈殿を吸引濾過し、ジオキサンと沸騰させる。合わせた濾液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、回転エバポレーター中で蒸発乾固する。粗生成物を真空蒸留に付す。生成物５３.３ｇ（理論値の９１％）を得る。
沸点：１７０℃／０.２ｍｂａｒ
【００６３】
工程ＩＩｂ）
９−ベンジル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン
【化１９】
実施例ＩＩａ）由来の［１−ベンジル−６−（ヒドロキシメチル）−２−ピペリジニル］メタノール４０ｇ（１７０ｍｍｏｌ）を、６６％強度硫酸１２９ｍｌ中、１７５℃で終夜撹拌する。室温に冷却し、続いて炭酸ナトリウムで中和し、水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、ジクロロメタンで数回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、回転エバポレーター中で蒸発乾固する。残渣を真空で蒸留する。生成物２６.５ｇ（理論値の７２％）を得る。
沸点：１０１−１０３℃／８ｍｂａｒ
ＭＳ（ＣＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２１８（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６４】
工程ＩＩｃ）
３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン塩酸塩
【化２０】
実施例ＩＩｂ）由来の９−ベンジル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン２６.０ｇ（１２０ｍｍｏｌ）を、エタノール２００ｍｌに溶解し、パラジウム／活性炭（１０％）５.００ｇを添加し、オートクレーブ中、水素１００ｂａｒ、１００℃で水素化を実行する。触媒を吸引濾過し、濾液を濃塩酸１０.９ｍｌと混合し、回転エバポレーター中で濃縮する。残渣をアセトンと混合し、生じる沈殿を吸引濾過し、五酸化リンで乾燥させる。生成物１２.０ｇ（理論値の８１％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 1.68-1.76 (m, 1H), 2.08-2.15 (m, 4H), 2.32-2.45 (m, 1H), 3.56 (mc, 2H), 4.07-4.17 (m, 4H) ppm.
【００６５】
工程ＩＩｄ）
３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−９−イルアセトニトリル
【化２１】
実施例ＩＩｃ）由来の３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン塩酸塩２.００ｇ（１２.２ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌに導入し、氷中で冷却しながら、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３.１０ｇ（２６.９ｍｍｏｌ）を添加する。室温で３０分間撹拌した後、ブロモアセトニトリル１.６１ｇ（１３.４ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、ヨウ化ナトリウム６０.０ｍｇ（０.４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で終夜撹拌する。次いで、反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を少量のジクロロメタンに溶解する。溶液を、シリカゲルを通して、ジクロロメタン／メタノール５０：１を溶離剤として濾過し、生じる生成物画分を高真空下で乾燥させる。生成物１.５９ｇ（理論値の７６％）を得る。
Ｒｆ＝０.７９（ジクロロメタン／メタノール２０：１）
ＧＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１２.５５分
ＭＳ（ＣＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝１６７（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６６】
工程ＩＩｅ）
（Ｅ）−２−シアノ−２−（３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−９−イル）エテニルアセテート
【化２２】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２.３５ｇ（２０.９ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン１０ｍｌに導入する。氷中で冷却しながら、テトラヒドロフラン５ｍｌ中の実施例ＩＩｄ）由来の３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−９−イルアセトニトリル１.５５ｇ（９.５０ｍｍｏｌ）および蟻酸エチル１.５５ｇ（２０.９ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下して添加する。室温で１時間撹拌した後、無水酢酸１.３６ｇ（１３.３ｍｍｏｌ）および酢酸１.２６ｇ（２０.９ｍｍｏｌ）の溶液を、氷中で冷却しながら滴下して添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。その後混合物を、シリカゲルを通して、ジクロロメタンを溶離剤として用いて濾過する。生成物画分を４０℃で蒸発乾固させる。生成物１.５９ｇ（理論値の３９％）を得、これ以上精製せずに次の反応に用いる。
Ｒｆ＝０.６６（ジクロロメタン／メタノール２０：１）
【００６７】
実施例ＩＩＩ
１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシイミドアミド
工程ＩＩＩａ）
１−（２−フルオロベンジル）−３−シアノインダゾール
【化２３】
３−シアノインダゾール１２.００ｇ（８３.９ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で無水テトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解し、２−フルオロ臭化ベンジル２０.６０ｇ（１０９.０ｍｍｏｌ）を添加する。氷中で冷却しながら、水素化ナトリウム（９５％）２.５５ｇ（１００.０ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌し、溶媒を真空で元の容積の４分の１に減らす。混合物を蒸留水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で溶媒を除去する。生成物１９.５０ｇ（理論値の９３％）を得る。
Ｒｆ＝０.６９（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
【００６８】
工程ＩＩＩｂ）
１−（２−フルオロベンジル）インダゾール−３−アミジニウムクロリド
【化２４】
無水メタノール２００ｍｌ中の１−（２−フルオロベンジル）−３−シアノインダゾール２０.０ｇ（７９.９ｍｍｏｌ）の溶液を、無水メタノール３０ｍｌ中のナトリウム１９０ｍｇ（８.２６ｍｍｏｌ）から新しく製造したナトリウムメタノラート（methanolate）溶液に添加し、混合物を４０℃で２２時間撹拌する。酢酸０.４６ｍｌおよび塩化アンモニウム４.３０ｇ（８０.４ｍｍｏｌ）の添加後、混合物を蒸発乾固させる。残渣をアセトンに懸濁し、残っている沈殿を濾過し、乾燥させる。生成物２０.５ｇ（理論値の８４％）を得る。
融点：＞２３０℃
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２６８（３１、遊離塩基のＭ＋）、２５１（１５）、１０９（１００）
【００６９】
工程ＩＩＩｃ）
１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシイミドアミド
【化２５】
炭酸ナトリウム２.６１ｇ（２４.６１ｍｍｏｌ）を１０％強度水性溶液として、酢酸エチル１００ｍｌ中の実施例ＩＩＩｂ）由来の１−（２−フルオロベンジル）インダゾール−３−アミジニウムクロリド５.００ｇ（１６.４１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、混合物を室温で９０分間撹拌する。１モル濃度の水酸化ナトリウム溶液を、相が分離するまで添加する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で溶媒を除去する。生成物３.３３ｇ（理論値の７６％）を得る。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 5.82 (s, 2H), 6.67 (br. s, 2H), 7.10-7.33 (m, 5H), 7.38-7.57 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 8.38 (d, 1H) ppm.
【００７０】
例示的実施態様：
実施例１
２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−（３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−９−イル）−４−ピリミジニルアミン
【化２６】
１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシイミドアミド（実施例ＩＩＩ）５００ｍｇ（１.８６ｍｍｏｌ）および新しく製造した（Ｅ）−２−シアノ−２−（３−オキサ−９−アザビシクロ−［３.３.１］ノナ−９−イル）エテニルアセテート（実施例ＩＩ）５９４ｍｇ（２.５２ｍｍｏｌ）を、トルエン１０ｍｌに懸濁し、１２０℃で終夜撹拌する。真空で溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。生じる粗生成物を酢酸エチル／ジエチルエーテル中で撹拌する。固体を濾過し、乾燥させる。生成物３７ｍｇ（理論値の４％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝２.０５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５５（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｒｆ＝０.３７（ジクロロメタン／メタノール２０：１）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.60-1.83 (m, 3H), 1.97-2.22 (m, 2H), 2.35-2.65 (m, 1H), 3.78 (d, 2H), 4.04 (d, 2H), 5.77 (s, 2H), 6.34 (s, 2H), 7.02-7.51 (m, 6H), 7.73 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.63 (d, 1H) ppm.
【００７１】
実施例２
２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル）−４−ピリミジニルアミン
【化２７】
実施例１の方法と同様に、適切な出発物質である１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシイミドアミド（実施例ＩＩＩ）および（Ｅ／Ｚ）−２−シアノ−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル）エテニルアセテート（実施例Ｉ）を使用して、化合物を製造する。生成物の収量は、１６６ｍｇ（理論値の２１％）である。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１.９４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３１（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｒｆ＝０.２２（ジクロロメタン／メタノール２０：１）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.78-1.95 (m, 2H), 2.13-2.28 (m, 2H), 2.93 (s, 4H), 4.38 (br. s, 2H), 5.93 (s, 2H), 7.10-7.45 (m, 5H), 7.58 (t, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.69 (d, 1H) ppm.
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、可溶性グアニル酸シクラーゼを刺激する新規モルホリン架橋インダゾール誘導体、それらの製造方法、および医薬、特に中枢神経系の障害の処置用医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【０００２】
哺乳動物細胞における最も重要な細胞シグナル伝達系の１つは、サイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）である。内皮から放出され、ホルモン性および機械性シグナルを伝達する一酸化窒素（ＮＯ）と共に、それはＮＯ／ｃＧＭＰ系を形成する。グアニル酸シクラーゼは、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）からのｃＧＭＰの生合成を触媒する。現在までに開示されたこのファミリーの代表例は、構造的特徴およびリガンドのタイプの両方に従って、２つのグループに分けることができる：即ち、ナトリウム排泄増加性ペプチドによって刺激され得る粒子状グアニル酸シクラーゼ、およびＮＯによって刺激され得る可溶性グアニル酸シクラーゼである。可溶性グアニル酸シクラーゼは、２つのサブユニットからなり、ヘテロダイマー１個につき少なくとも１個のヘムを含有する。ヘム基は、調節部位の一部であり、活性化メカニズムにとって中心的に重要なものである。ＮＯは、ヘムの鉄原子に結合することができ、かくして酵素の活性を顕著に増加させる。これに対して、ヘム不含の調製物は、ＮＯによって刺激され得ない。ＣＯも、ヘムの中心鉄原子に結合できるが、ＣＯによる刺激はＮＯによるものより明らかに小さい。
【０００３】
ｃＧＭＰの産生、並びに、その結果であるホスホジエステラーゼ類、イオンチャンネル類およびタンパク質キナーゼ類の調節を介して、グアニル酸シクラーゼは、種々の生理的過程において、特に平滑筋細胞の弛緩および増殖、血小板凝集および接着、および神経細胞のシグナル伝達、および上述の過程の欠陥に起因する障害において、重要な役割を担っている。病的条件下に、ＮＯ／ｃＧＭＰ系は抑制され得る。例えば、アルツハイマーの患者では、脳（大脳皮質）における可溶性グアニル酸シクラーゼのＮＯに刺激される活性は、大幅に低下している。
【０００４】
実験動物において、ｃＧＭＰレベルの低下を導くジゾシルピンの投与の際に、学習行動の低下を観察することができる（Yamada et al., Neuroscience 74 (1996), 365-374）。この欠陥は、膜透過可能形態のｃＧＭＰである８−Ｂｒ−ｃＧＭＰの注射によりなくすことができる。このことは、学習および記憶課題の後に、脳のｃＧＭＰレベルが上昇することを示す研究と合致する。
【０００５】
ＮＯに依存せず、生物のｃＧＭＰシグナル経路に影響を及ぼすことを目的とする実行可能な処置は、予想される高い効果と少ない副作用のために、可溶性グアニル酸シクラーゼを刺激するための将来有望なアプローチである。
【０００６】
現在まで、有機硝酸塩のような化合物（その作用はＮＯの放出をベースとする）が、可溶性グアニル酸シクラーゼの治療的刺激に専ら使用されてきた。ＮＯは、生物変換によって産生され、ヘムの中心鉄原子に結合することによって可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。副作用の他に、耐性の発生が、この処置様式の重大な欠点の１つである。
【０００７】
可溶性グアニル酸シクラーゼを直接的に（即ち、事前のＮＯ放出なしで）刺激する物質が、近年記載されてきた。例えば、３−（５'−ヒドロキシメチル−２'−フリル）−１−ベンジルインダゾール（YC-1, Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Muelsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681）、脂肪酸（Goldberg et al, J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279）、ジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスフェート（Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307）、イソリキリチゲニン（Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587）および種々の置換ピラゾール誘導体（ＷＯ９８／１６２２３）である。
【０００８】
さらに、ＷＯ９８／１６５０７、ＷＯ９８／２３６１９、ＷＯ００／０６５６７、ＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ００／２１９５４、ＷＯ０２／４２２９、ＷＯ０２／４３００、ＷＯ０２／４３０１およびＷＯ０２／４３０２は、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質としてピラゾロピリジン誘導体を記載している。これらの特許出願には、様々な基を有するピラゾロピリジン類も記載されている。このタイプの化合物は、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激に関して、非常に高いインビトロ活性を有する。しかしながら、これらの化合物は、それらのインビボ特性、例えば、肝臓におけるそれらの挙動、それらの薬物動態学的挙動、それらの用量反応関係またはそれらの代謝経路に関して、いくつかの欠点を有することがわかってきた。
【０００９】
従って、本発明の目的は、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質として作用するが、上記で詳述した先行技術の化合物の欠点を有さない、さらなるピリミジン誘導体を提供することであった。中枢神経系の障害（例えば、学習および記憶の低下）の処置用の新規医薬の付加的利点は、末梢心血管効果に対する選択性の向上である。これを先行技術と比べて改善（例えば、より良好な脳への浸透による）することも同様に企図された。
【００１０】
この目的は、本発明に従い、本発明の化合物により達成される。
具体的には、本発明は、式
【化１】
式中、
Ｒ１は、
【化２】
であり、ここで、
ｎは、１または２であり、そして、
Ｒ２は、水素またはＮＨ２である、
の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および／または塩の溶媒和物に関する。
【００１１】
本発明の化合物（Ｉ）が不斉Ｃ原子を含有する場合、それらは、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはそれらの混合物の形態であり得る。これらの混合物は、既知方法で立体異性体的に純粋な成分に分離できる。
【００１２】
本発明のために好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容し得る塩である。
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩は、本化合物の、無機酸、カルボン酸またはスルホン酸との酸付加塩であり得る。特に好ましい例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸との塩である。
【００１３】
生理的に許容し得る塩は、通常の塩基との塩、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩）またはアンモニアもしくは有機アミン類（例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、１−エフェンアミン（ephenamine）またはメチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩でもあり得る。
【００１４】
本発明の化合物の溶媒和物は、本発明のためには、本化合物またはそれらの塩の溶媒（例えば、水、エタノール）との化学量論的組成物である。
【００１５】
本発明のためには、置換基は、一般的に以下の意味を有する：
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。フッ素、塩素および臭素が好ましく、フッ素および塩素が特に好ましい。
【００１６】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、式中、
Ｒ１が、
【化３】
であり、そして、
Ｒ２が、水素またはＮＨ２である、
もの、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００１７】
同様に好ましい式（Ｉ）の化合物は、式中、
Ｒ１が、
【化４】
であり、そして、
Ｒ２が、水素である、
もの、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００１８】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、以下により製造できる；
式
【化５】
の化合物を、
Ａ）式
【化６】
式中、Ｒ１は、上記の意味を有し、そして、
Ａｌｋは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルである、
の化合物と反応させる、
または、
Ｂ）式
【化７】
式中、Ｒ１は、上記の意味を有する、
の化合物と反応させて、式
【化８】
式中、Ｒ１は、上記の意味を有する、
の化合物を得、続いて、ハロゲン化剤と反応させて、式
【化９】
式中、Ｒ１は、上記の意味を有し、そして、
Ｒ３は、ハロゲンである、
の化合物を得る、
そして最後に、加熱しながら加圧下で水性アンモニア溶液と反応させ、生じる式（Ｉ）の化合物を適するならば適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させ、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得る。
【００１９】
式（ＩＩ）の化合物は、以下の反応スキームに示す通りに製造できる：
【化１０】
【００２０】
式（ＩＩ）の化合物は、文献（Salkowski,H.; Chem.Ber.; 17; 1884; 506 and Chem.Ber.; 22; 1889; 2139）からわかる３−シアノインダゾールおよび２−フルオロ臭化ベンジルからの、不活性溶媒中、塩基の存在下での２工程合成、および続く該ニトリル誘導体のナトリウムエトキシドとの反応、および最後の塩化アンモニウムとの反応により、得ることができる。
【００２１】
式（ＩＩＩ）の化合物は、例えば、以下のスキームに示す通りに製造できる：
スキームＡ
【化１１】
【００２２】
スキームＢ
【化１２】
【００２３】
対応する出発化合物２,５−ビス（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフランおよびジメチルピリジン−２,６−ジカルボキシレートは、購入できる（例えば、Aldrich より）か、または、当業者に知られている経路により慣用のやり方で得ることができる。
【００２４】
二環式［３.２.１］オクタンの場合、該二環系は、例えば、ビスヒドロキシメチルテトラヒドロフラン誘導体（ビストシレートとして活性化されたもの）を、ベンジルアミンと、求核置換反応により、かかる反応に慣用されている条件下で反応させることにより、構築（assemble）する。本発明によると、この反応を、有機溶媒、例えば炭化水素、好ましくは芳香族性炭化水素、特にトルエン中で、２−５倍過剰のアミンを使用して、好ましくは大気圧下で、反応溶液を数時間、例えば２時間撹拌しながら、高い温度、例えば６０−１３０℃、好ましくは８０−１２０℃、特に１００℃で、実行するのが好ましい。
【００２５】
二環式［３.３.１］ノナンの場合、該二環系は、例えば、ピペリジン−２,６−ジヒドロキシメチル誘導体の２個のヒドロキシ基の分子内求核置換反応により、かかる反応に慣用されている条件下で構築する。本発明によると、この反応を、酸性条件下、例えば濃硫酸の存在下、好ましくは大気圧下で、反応溶液を数時間、例えば２４時間撹拌しながら、高い温度、例えば６０−２００℃、好ましくは８０−１９０℃で、特に１７５℃で実行するのが好ましい。これに必要とされるピペリジン−２,６−ジヒドロキシメチル誘導体は、ピリジン−２,６−ジカルボン酸メチルエステルから、かかる反応に慣用されている条件下で、例えば、パラジウム／活性炭触媒上の水素で、水素化することにより、対応するピペリジン−２,６−ジカルボン酸メチルエステルを得、環の窒素を、例えば臭化ベンジルでベンジル化し（Goldspink, Nicholas J.; Simpkins, Nigel S.; Beckmann, Marion; Syn.Lett.; 8; 1999; 1292 - 1294 参照）、続いて該カルボン酸エステル基を、かかる反応に慣用されている条件下で、例えば水素化リチウムアルミニウムを用いて、有機溶媒、例えばエーテル、好ましくはジエチルエーテル中、２−５倍の還元剤を使用して、好ましくは大気圧下で、反応溶液を数時間、例えば３時間撹拌しながら、高い温度、例えば３０−１００℃、好ましくは３０−７０℃、特に使用する溶媒の還流で、対応するヒドロキシメチル基に還元することにより製造できる。
【００２６】
このようにして得られた二環系は、各場合で、かかる反応に慣用されている条件下で、例えばパラジウム／活性炭触媒上、水素で、有機溶媒、例えばアルコール、好ましくはエタノール中、好ましくは５０−２００ｂａｒの加圧下、好ましくは１００ｂａｒで、反応溶液を数時間、例えば５時間撹拌しながら、高い温度、例えば６０−１３０℃、好ましくは８０−１２０℃、特に１００℃で、ベンジル保護基を除去することにより、対応する二環式アミンに変換できる。これらは、適するアセトニトリル誘導体、例えばハロアセトニトリル類、好ましくはブロモアセトニトリルと、かかる反応に慣用されている条件下で、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの有機溶媒中、わずかに過剰のアセトニトリル誘導体を使用して、塩基、例えばＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどのアミンおよびヨウ化ナトリウムなどのハロゲン化物の存在下、好ましくは大気圧下で、反応溶液を数時間、例えば２４時間撹拌しながら、高い温度、例えば４０−１３０℃、好ましくは４０−１００℃、特に６０℃で反応させることにより、対応するＮ−メチルニトリル誘導体に変換できる。式（ＩＩＩ）の化合物は、それらから、最終的に、蟻酸エステル（例えば、蟻酸エチル）と、かかる反応に慣用されている条件下で、例えば、有機溶媒、例えばエーテル、好ましくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの環状エーテル中、２−５倍過剰の蟻酸エステルを使用して、好ましくは大気圧下で、反応溶液を数分間、例えば２０−６０分間撹拌しながら、室温で反応させ、続いて酢酸の存在下、かかる反応に慣用されている条件下で、例えば、わずかに過剰の酢酸無水物を使用し、好ましくは大気圧下で、反応溶液を数分間、例えば２０−６０分間撹拌しながら、無水酢酸でアセチル化することにより製造できる。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物をもたらす式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の反応は、該反応物を等モル量で用いるか、または式（ＩＩＩ）の化合物をわずかに過剰に使用して、有機溶媒、例えば炭化水素、好ましくは芳香族性炭化水素、そして特にトルエン中、好ましくは大気圧下で、反応溶液を数時間、例えば１２時間撹拌しながら、高い温度、例えば８０−１６０℃、好ましくは１００−１５０℃、特に１２０℃で実行できる。
【００２８】
式（ＩＶ）の化合物は、市販されている（例えば、Mercachem より）か、または、当業者に知られているやり方で製造できる。
【００２９】
式（ＶＩ）の化合物をもたらす式（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物の反応は、該反応物を等モル量で用いるか、または式（ＩＶ）の化合物をわずかに過剰に使用して、有機溶媒、例えば炭化水素、好ましくは芳香族性炭化水素、そして特にトルエン中、好ましくは大気圧下で、反応溶液を数時間、例えば１２時間撹拌しながら、高い温度、例えば８０−１６０℃、好ましくは１００−１５０℃、特に１４０℃で実行できる。
【００３０】
式（Ｖ）の化合物の式（ＶＩ）の化合物への変換は、式（Ｖ）の化合物をハロゲン化剤と、適するならばかかる反応に慣用されている有機溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、好ましくは大気圧下で、反応溶液を数時間、例えば３時間撹拌しながら、高い温度、例えば８０−１６０℃、好ましくは１００−１２０℃で、反応させることにより実行できる。本発明によると、好ましく用いることができるハロゲン化剤は、ＰＯＣｌ３である。
【００３１】
式（ＶＩ）の化合物の本発明の式（Ｉ）の化合物への変換は、式（ＶＩ）の化合物を、水性アンモニア溶液と、好ましくは加圧下で、例えばオートクレーブ中で進行する反応により反応混合物の自己圧下で反応が起こるようにして、反応溶液を数時間、例えば１２時間撹拌しながら、高い温度、例えば８０−１６０℃、好ましくは１００−１５０℃、特に１４０℃で、反応させることにより実行できる。
【００３２】
本発明の化合物は、予想し得なかった価値ある薬理効果の範囲を示す。
本発明の化合物は、神経のｃＧＭＰレベルを高め、従ってＮＯ／ｃＧＭＰ系の障害を特徴とする中枢神経系疾患の制御のための有効成分である。それらは、中度認知障害、加齢性の学習および記憶障害、加齢性の記憶喪失、血管性痴呆、頭蓋脳外傷、卒中、卒中後に起こる痴呆（卒中後痴呆）、外傷後の頭蓋脳外傷、全般的集中障害、学習および記憶の問題を有する小児の集中障害、アルツハイマー病、レヴィー小体痴呆、ピック症候群を含む前頭葉の変性を伴う痴呆、パーキンソン病、進行性核性麻痺、大脳皮質基底核変性を伴う痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト−ヤコブ痴呆、ＨＩＶ痴呆、痴呆を伴う統合失調症またはコルサコフ精神病などの症状／疾患／症候群に特に関連して発生するもののような認知障害後の、知覚、集中、学習または記憶を改善するのに特に好適である。
【００３３】
本発明の化合物は、また、血管弛緩、血小板凝集の阻害および血圧の低下、並びに冠状動脈血流の増加も導く。これらの作用は、可溶性グアニル酸シクラーゼの直接的刺激および細胞内ｃＧＭＰの増加によって媒介される。加えて、本発明の化合物は、ｃＧＭＰレベルを増大させる物質、例えば、ＥＤＲＦ（内皮由来弛緩因子）、ＮＯ供与体、プロトポルフィリンＩＸ、アラキドン酸またはフェニルヒドラジン誘導体などの作用を増強し得る。
【００３４】
従って、それらは、心血管障害の処置、例えば、高血圧および心不全、安定および不安定狭心症、末梢および心臓血管障害、不整脈の処置など、心筋梗塞、卒中、一過性虚血発作、末梢血流障害などの血栓塞栓性障害および虚血の処置、経皮経管動脈形成術（ＰＴＡ）、経皮経管冠状動脈形成術（ＰＴＣＡ）、バイパス術などのステントの使用による血栓溶解療法後の再狭窄の予防、および、動脈硬化症、喘息性障害、骨粗鬆症、胃不全麻痺、緑内障、および泌尿生殖器系の疾患、例えば、失禁、前立腺肥大、勃起機能不全、女性の性機能不全の処置のための医薬において用いることができる。
【００３５】
それらは、中枢神経系障害、例えば、不安、緊張および抑鬱状態、ＣＮＳ関連の性機能不全および睡眠障害の処置に、そして、食物、刺激物質および依存性物質の摂取の病的障害の制御にも適する。
【００３６】
本発明の化合物は、さらに、脳血流の制御にも好適であり、偏頭痛を制御するための有効な物質であり得る。
それらは、卒中、脳虚血および頭蓋脳外傷のような脳梗塞の後遺症の予防および制御にも適する。本発明の化合物は、同様に、疼痛状態の制御にも用いることができる。
加えて、本発明の化合物は、抗炎症作用を有する。
【００３７】
さらに、本発明は、本発明の化合物と、有機硝酸塩およびＮＯ供与体との組合せを包含する。
本発明のための有機硝酸塩およびＮＯ供与体は、一般的に、ＮＯまたはＮＯ前駆体を放出する物質である。ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、イソソルビドジニトレート、イソソルビドモノニトレート、モルシドミンおよびＳＩＮ−１が好ましい。
【００３８】
加えて、本発明は、サイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の分解を阻害する化合物との組合せを包含する。これらは、特に、ホスホジエステラーゼ１、２および５（Beavo and Reifsnyder (1990), TiPS 11 pp. 150 to 155 の命名法）の阻害物質である。これらの阻害物質は本発明の化合物の効果を増強し、所望の薬理作用が高まる。
【００３９】
本発明の化合物のインビトロでの効果は、以下のアッセイで示すことができる：
初代大脳ニューロンにおけるｃＧＭＰの増加
ラットの胚（胚日齢１７−１９）を断頭し、大脳を取り出し、パパイン溶液５ｍｌおよびＤＮＡｓｅ２５０μｌ（Cell-System のパパインキット）を用いて、３７℃で３０分間インキュベートし、パスツールピペットを使用してホモジェナイズし、１２００ｒｐｍで５分間遠心分離する。上清を除去し、細胞ペレットを再懸濁（ＥＢＳＳ［Earl の平衡塩溶液］２.７ｍｌ、オボムコイド／アルブミン（ｃｏｎｃ.）溶液３００μｌ、ＤＮＡｓｅ１５０μｌ；Cell-System のパパインキット；中）し、オボムコイド／アルブミン溶液５ｍｌの上に重ね、７００ｒｐｍで６分間遠心分離する。上清を除去し、細胞を培養培地（Gibco 神経基礎（neurobasal）培地、B27 Supplement ５０ｘ１ｍｌ／１００ｍｌ、２ｍＭ Ｌ−グルタミン）中で再懸濁し、計数し（約１５００００細胞／ウェル）、ポリ−Ｄ−リジン被覆９６ウェルプレート（Costar）に２００μｌ／ウェルで播く。３７℃（５％ＣＯ２）で６−７日後、ニューロンから培養培地をなくし、アッセイ緩衝液（１５４ｍＭ ＮａＣｌ、５.６ｍＭ ＫＣｌ、２.３ｍＭ ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、５.６ｍＭグルコース、８.６ｍＭ ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸）、ｐＨ＝７.４）で１回洗浄する。１００μｌ／ウェルの試験物質をアッセイ緩衝液に溶解し、次いで、１００μｌ／ウェルのＩＢＭＸ（３−イソブチル−１−メチルキサンチン；５０ｍＭエタノールに溶解、アッセイ緩衝液で最終濃度１００μＭに希釈）を添加する。３７℃、２０分間のインキュベーションの後、アッセイ緩衝液を溶解緩衝液（Amersham Pharmacia Biotech の cGMP EIA RPN 226）２００μｌ／ウェルで置き換え、ＥＩＡアッセイキットを使用して溶解物のｃＧＭＰ含量を測定する。
０.１μＭの濃度の実施例１は、統計的に有意なｃＧＭＰの増加を導く。
【００４０】
インビトロにおける血管弛緩作用
首の後ろに一撃を加えてウサギを気絶させ、放血させる。大動脈を取り出し、付着組織をなくし、１.５ｍｍ幅の輪に分割し、これを、以下の組成（ｍＭ）：ＮａＣｌ：１１９；ＫＣｌ：４.８；ＣａＣｌ２ｘ２Ｈ２Ｏ：１；ＭｇＳＯ４ｘ７Ｈ２Ｏ：１.４；ＫＨ２ＰＯ４：１.２；ＮａＨＣＯ３：２５；グルコース：１０を有する、３７℃のカルボゲン（carbogen）ガス処理した Krebs-Henseleit 溶液を含有する器官浴５ｍＬ中で、１つずつ緊張状態におく。収縮力を Statham UC2 のセルで検出し、Ａ／Ｄ変換器 (DAS-1802 HC, Keithley Instruments Munich) で増幅および数値化し、並行してチャートレコーダーに記録する。フェニレフリンを、増大する濃度で漸増的に浴に添加することによって、収縮を発生させる。数回の対照サイクルの後、被験物質（ＤＭＳＯ５μｌに溶解）を、それぞれの後続ランにおいて、各場合で増加していく用量で試験し、収縮の高さを、直前の対照サイクルで到達した収縮の高さ（対照値）と比較する。対照値の高さを５０％まで減少させるのに必要な濃度（ＩＣ５０）を、これから算出する。
【００４１】
インビトロでの肝臓クリアランスの測定
ラットを麻酔し、ヘパリン化し、門脈を介して肝臓をその場で灌流する。初代ラット肝細胞を、コラゲナーゼ溶液を使用して、肝臓からエクスビボで得る。２.１０６個の肝細胞／ｍｌを、各場合で同じ濃度の被験化合物と、３７℃でインキュベートした。被験基質の経時的な減少を、インキュベーション開始後０−１５分間の期間中、各場合５点で、生体分析的に（bioanalytically；ＨＰＬＣ／ＵＶ、ＨＰＬＣ／蛍光またはＬＣ／ＭＳＭＳ）測定した。これから、細胞計数および肝臓の重量によりクリアランスを算出した。
【００４２】
インビボでの血漿クリアランスの測定
被験物質を、液剤としてラットに尾静脈を介して静脈投与する。定めた時点で、血液をラットから採取し、ヘパリン化し、そこから血漿を慣用手段により得る。物質を生物分析的に血漿中で定量する。薬物動態学的パラメーターを、このようにして測定された血漿濃度−時間経過から、この目的に使用される慣用の非コンパートメント法を利用して算出する。
【００４３】
本発明の化合物の知覚、集中、学習および／または記憶の障害の処置への適合性は、例えば以下の動物モデルで示すことができる：
社会的認識試験における学習および記憶の測定
成体の Wistar ラット（Winkelmann, Borchen；４−５月齢）および４−５週齢の仔を、新しい環境に１週間慣れさせる。そこでは、３匹の動物を各ケージ（Makrolon type IV）で飼育し、１２時間の昼夜リズム（０６：００で点灯）で、水と食料を自由にとることができる。通常、動物１０匹の４グループ（媒体対照グループ１、物質処置グループ３）を試験する。最初に、全動物は、試行１として習慣付けラン（habituation run）を経験するが、物質または媒体投与は行わない。試験物質を試行１の直後に投与する。社会的記憶を２４時間後の試行２で測定する。
【００４４】
試行１：試験３０分前に、成体のラットを単体でケージ（Makrolon type IV）中で飼育する。試験４分前に、２枚のアルミニウム側壁、アルミニウム後壁および Plexiglas の前面（６３ｘ４１ｘ４０ｃｍ）からなる箱をケージに合わせてかぶせ、ケージのふたを取り除く。仔を成体ラットと一緒にケージに入れ、社会的相互作用（例えば、臭いを嗅ぐ）の時間をストップウオッチで２分間測定する。その後、動物をそれらのケージに戻す。
【００４５】
試行２：２４時間後に同じ動物で試行１と同様に試験を繰り返す。試行１と試行２の社会的相互作用の時間の差を、社会的記憶の測定値とする。
【００４６】
本発明の化合物は、ヒトおよび動物用の医薬としての使用に適する。
本発明は、不活性、非毒性、医薬的に適する賦形剤および担体の他に、１またはそれ以上の本発明の化合物を含むか、または、１またはそれ以上の本発明の化合物からなる医薬製剤、およびこれらの製剤の製造方法を包含する。
【００４７】
本発明の化合物は、全混合物の０.１ないし９９.５重量％、好ましくは０.５ないし９５重量％の濃度で、これらの製剤中に存在すべきである。
医薬製剤は、本発明の化合物とは別に、他の有効医薬成分も含み得る。
【００４８】
上述の医薬製剤は、既知方法により、例えば賦形剤または担体を用いて、慣用のやり方で製造できる。
【００４９】
新規有効成分は、既知のやり方で、不活性、非毒性、医薬的に適する担体または溶媒を使用して、錠剤、被覆錠剤、丸剤、顆粒剤、エアゾル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤および液剤などの通常の製剤に変換できる。これらの場合では、治療的に有効な化合物は、各場合で全混合物の約０.５ないし９０重量％の濃度で、即ち、上記の用量範囲に達するのに十分な量で、存在すべきである。
【００５０】
製剤は、例えば、適するならば乳化剤および／または分散剤を使用して、有効成分を溶媒および／または担体で希釈することにより製造でき、例えば、水を希釈剤として使用する場合、適するならば有機溶媒を補助溶媒として使用することが可能である。
【００５１】
投与は、常套のやり方で、好ましくは、経口、経皮または非経腸で、特に経舌または静脈内で行うことができる。しかしながら、例えば、スプレーを利用して口または鼻を通す吸入によって、または皮膚を介して局所的にも行うことができる。
【００５２】
一般的に、体重の約０.００１ないし１０ｍｇ／ｋｇ、経口投与には好ましくは約０.００５ないし３ｍｇ／ｋｇの量を投与するのが、効果的な結果を達成するのに有利であることがわかった。
【００５３】
それでもやはり、適するならば、特に体重または投与経路の性質、医薬に対する個体の反応、その製剤の性質および投与を行う時間または間隔の関数として、上述の量から外れることが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。大量に投与する場合、これらを一日にわたる複数の単回用量に分割するのが望ましい。
【００５４】
略号：
【表１】
【００５５】
分析方法：
ＧＣ−ＭＳ
【表２】
【００５６】
ＬＣ−ＭＳ
【表３】
【００５７】
出発化合物：
実施例Ｉ
（Ｅ／Ｚ）−２−シアノ−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル）エテニルアセテート
工程Ｉａ
２,５−アンヒドロ−３,４−ジデオキシ−１,６−ビス−Ｏ−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ヘキシトール
【化１３】
２,５−ビス（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン３４.０ｇ（２６１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２６０ｍｌに溶解する。ピリジン５２ｍｌおよびジクロロメタン１３０ｍｌ中のｐ−トルエンスルホニルクロリド９９.０ｇ（５２１ｍｍｏｌ）の溶液をそれに滴下して添加する。室温で２４時間撹拌した後、沈殿を吸引濾過し、ジクロロメタンで洗浄する。濾液および洗浄相を一緒にし、希塩酸で、次いで飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させる。粗生成物をエタノールから再結晶化する。生成物１１２ｇ（理論値の９８％）を得る。
融点：１２５℃
ＭＳ（ＣＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４１（Ｍ＋Ｈ）＋
【００５８】
工程Ｉｂ）
３−ベンジル−８−オキサ−３−アザビシクロ［３.２.１］オクタン
【化１４】
トルエン５００ｍｌ中の実施例Ｉａ）由来２,５−アンヒドロ−３,４−ジデオキシ−１,６−ビス−Ｏ−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ヘキシトール１１２ｇ（２５０ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン９０.７ｇ（８４０ｍｍｏｌ）を、還流下で２０時間加熱する。次いで、沈殿を吸引濾過し、トルエンで洗浄する。一緒にしたトルエン相を回転エバポレーター中で濃縮し、真空で蒸留する。ベンジルアミンが先に出た（fore-run）後、生成物２８.２ｇ（理論値の５４％）を得る。
沸点：９６−９９℃／８ｍｂａｒ
ＭＳ（ＣＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０４（Ｍ＋Ｈ）＋
【００５９】
工程Ｉｃ）
８−オキサ−３−アザビシクロ［３.２.１］オクタン塩酸塩
【化１５】
実施例Ｉｂ）由来３−ベンジル−８−オキサ−３−アザビシクロ［３.２.１］オクタン２８.２ｇ（１３６ｍｍｏｌ）をエタノール２００ｍｌに溶解し、パラジウム／活性炭（１０％）５.００ｇを添加し、水素１００ｂａｒで、オートクレーブ中、１００℃で水素化を実行する。触媒を吸引濾過し、濾液を濃塩酸１１.９ｍｌと混合し、回転エバポレーター中で濃縮する。アセトンを残渣に添加し、生じる沈殿を吸引濾過し、五酸化リンで乾燥させる。生成物１７.０ｇ（理論値の８４％）を得る。
融点：２０９−２２１℃
ＭＳ（ＣＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１４（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６０】
工程Ｉｄ）
８−オキサ−３−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イルアセトニトリル
【化１６】
実施例Ｉｃ）由来の８−オキサ−３−アザビシクロ［３.２.１］オクタン塩酸塩１.５４ｇ（１０.３ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌに導入し、氷中で冷却しながら、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２.９４ｇ（２２.７ｍｍｏｌ）を添加する。室温で３０分間撹拌した後、ブロモアセトニトリル１.３６ｇ（１１.４ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、ヨウ化ナトリウム８９.９ｍｇ（０.６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で終夜撹拌する。次いで反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を少量のジクロロメタンに溶解する。溶液を、シリカゲルを通して、ジクロロメタン／メタノール５０：１を溶離剤として用いて濾過し、生じる生成物画分を高真空下で乾燥させる。生成物１.２４ｇ（理論値の６９％）を得る。
Ｒｆ＝０.８０（ジクロロメタン／メタノール２０：１）
ＧＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１１.２３分
ＭＳ（ＣＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝１５３（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６１】
工程Ｉｅ）
（Ｅ／Ｚ）−２−シアノ−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル）エテニルアセテート
【化１７】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２.００ｇ（１７.８ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン１０ｍｌに導入する。氷中で冷却しながら、テトラヒドロフラン５ｍｌ中の実施例１ｄ）由来の８−オキサ−３−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イルアセトニトリル１.２３ｇ（８.０８ｍｍｏｌ）および蟻酸エチル１.３７ｇ（１７.８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加する。室温で１時間撹拌した後、酢酸無水物１.１６ｇ（１１.３ｍｍｏｌ）および酢酸１.０７ｇ（１７.８ｍｍｏｌ）の溶液を、氷中で冷却しながら滴下して添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。続いて、シリカゲルを通して、ジクロロメタンを溶離剤として用いて、混合物を濾過する。生成物分画を４０℃で蒸発乾固させる。生成物２.０３ｇ（理論値の５４％）を得、これ以上精製せずに次の反応に用いる。
Ｒｆ＝０.６４（ジクロロメタン／メタノール２０：１）
【００６２】
実施例ＩＩ
（Ｅ）−２−シアノ−２−（３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−９−イル）エテニルアセテート
工程ＩＩａ）
［１−ベンジル−６−（ヒドロキシメチル）−２−ピペリジニル］メタノール
【化１８】
水素化リチウムアルミニウム１９.０ｇ（５００ｍｍｏｌ）を、無水ジエチルエーテル３００ｍｌに導入し、それに無水ジエチルエーテル３００ｍｌ中のジメチル１ベンジル−２,６−ピペリジンジカルボキシレート７５.０ｇ（２５０ｍｍｏｌ）［ジメチルピリジン−２,６−ジカルボキシレートから、パラジウム／活性炭上で水素により水素化し、続いて形成されたジメチル２,６−ピペリジンジカルボキシレートと臭化ベンジルとを反応させる：Goldspink, Nicholas J., Simpkins, Nigel S., Beckmann, Marion, Syn. Lett. 8, 1292 1294 (1999) に従う］の溶液を、滴下して添加する。次いで、混合物を還流下で３時間加熱し、水４０ｍｌで注意深く加水分解し、１５％強度水性水酸化カリウム溶液２０ｍｌと混合する。沈殿を吸引濾過し、ジオキサンと沸騰させる。合わせた濾液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、回転エバポレーター中で蒸発乾固する。粗生成物を真空蒸留に付す。生成物５３.３ｇ（理論値の９１％）を得る。
沸点：１７０℃／０.２ｍｂａｒ
【００６３】
工程ＩＩｂ）
９−ベンジル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン
【化１９】
実施例ＩＩａ）由来の［１−ベンジル−６−（ヒドロキシメチル）−２−ピペリジニル］メタノール４０ｇ（１７０ｍｍｏｌ）を、６６％強度硫酸１２９ｍｌ中、１７５℃で終夜撹拌する。室温に冷却し、続いて炭酸ナトリウムで中和し、水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、ジクロロメタンで数回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、回転エバポレーター中で蒸発乾固する。残渣を真空で蒸留する。生成物２６.５ｇ（理論値の７２％）を得る。
沸点：１０１−１０３℃／８ｍｂａｒ
ＭＳ（ＣＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２１８（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６４】
工程ＩＩｃ）
３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン塩酸塩
【化２０】
実施例ＩＩｂ）由来の９−ベンジル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン２６.０ｇ（１２０ｍｍｏｌ）を、エタノール２００ｍｌに溶解し、パラジウム／活性炭（１０％）５.００ｇを添加し、オートクレーブ中、水素１００ｂａｒ、１００℃で水素化を実行する。触媒を吸引濾過し、濾液を濃塩酸１０.９ｍｌと混合し、回転エバポレーター中で濃縮する。残渣をアセトンと混合し、生じる沈殿を吸引濾過し、五酸化リンで乾燥させる。生成物１２.０ｇ（理論値の８１％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 1.68-1.76 (m, 1H), 2.08-2.15 (m, 4H), 2.32-2.45 (m, 1H), 3.56 (mc, 2H), 4.07-4.17 (m, 4H) ppm.
【００６５】
工程ＩＩｄ）
３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−９−イルアセトニトリル
【化２１】
実施例ＩＩｃ）由来の３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン塩酸塩２.００ｇ（１２.２ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌに導入し、氷中で冷却しながら、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３.１０ｇ（２６.９ｍｍｏｌ）を添加する。室温で３０分間撹拌した後、ブロモアセトニトリル１.６１ｇ（１３.４ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、ヨウ化ナトリウム６０.０ｍｇ（０.４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で終夜撹拌する。次いで、反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を少量のジクロロメタンに溶解する。溶液を、シリカゲルを通して、ジクロロメタン／メタノール５０：１を溶離剤として濾過し、生じる生成物画分を高真空下で乾燥させる。生成物１.５９ｇ（理論値の７６％）を得る。
Ｒｆ＝０.７９（ジクロロメタン／メタノール２０：１）
ＧＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１２.５５分
ＭＳ（ＣＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝１６７（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６６】
工程ＩＩｅ）
（Ｅ）−２−シアノ−２−（３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−９−イル）エテニルアセテート
【化２２】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２.３５ｇ（２０.９ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン１０ｍｌに導入する。氷中で冷却しながら、テトラヒドロフラン５ｍｌ中の実施例ＩＩｄ）由来の３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−９−イルアセトニトリル１.５５ｇ（９.５０ｍｍｏｌ）および蟻酸エチル１.５５ｇ（２０.９ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下して添加する。室温で１時間撹拌した後、無水酢酸１.３６ｇ（１３.３ｍｍｏｌ）および酢酸１.２６ｇ（２０.９ｍｍｏｌ）の溶液を、氷中で冷却しながら滴下して添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。その後混合物を、シリカゲルを通して、ジクロロメタンを溶離剤として用いて濾過する。生成物画分を４０℃で蒸発乾固させる。生成物１.５９ｇ（理論値の３９％）を得、これ以上精製せずに次の反応に用いる。
Ｒｆ＝０.６６（ジクロロメタン／メタノール２０：１）
【００６７】
実施例ＩＩＩ
１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシイミドアミド
工程ＩＩＩａ）
１−（２−フルオロベンジル）−３−シアノインダゾール
【化２３】
３−シアノインダゾール１２.００ｇ（８３.９ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で無水テトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解し、２−フルオロ臭化ベンジル２０.６０ｇ（１０９.０ｍｍｏｌ）を添加する。氷中で冷却しながら、水素化ナトリウム（９５％）２.５５ｇ（１００.０ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌し、溶媒を真空で元の容積の４分の１に減らす。混合物を蒸留水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で溶媒を除去する。生成物１９.５０ｇ（理論値の９３％）を得る。
Ｒｆ＝０.６９（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
【００６８】
工程ＩＩＩｂ）
１−（２−フルオロベンジル）インダゾール−３−アミジニウムクロリド
【化２４】
無水メタノール２００ｍｌ中の１−（２−フルオロベンジル）−３−シアノインダゾール２０.０ｇ（７９.９ｍｍｏｌ）の溶液を、無水メタノール３０ｍｌ中のナトリウム１９０ｍｇ（８.２６ｍｍｏｌ）から新しく製造したナトリウムメタノラート（methanolate）溶液に添加し、混合物を４０℃で２２時間撹拌する。酢酸０.４６ｍｌおよび塩化アンモニウム４.３０ｇ（８０.４ｍｍｏｌ）の添加後、混合物を蒸発乾固させる。残渣をアセトンに懸濁し、残っている沈殿を濾過し、乾燥させる。生成物２０.５ｇ（理論値の８４％）を得る。
融点：＞２３０℃
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２６８（３１、遊離塩基のＭ＋）、２５１（１５）、１０９（１００）
【００６９】
工程ＩＩＩｃ）
１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシイミドアミド
【化２５】
炭酸ナトリウム２.６１ｇ（２４.６１ｍｍｏｌ）を１０％強度水性溶液として、酢酸エチル１００ｍｌ中の実施例ＩＩＩｂ）由来の１−（２−フルオロベンジル）インダゾール−３−アミジニウムクロリド５.００ｇ（１６.４１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、混合物を室温で９０分間撹拌する。１モル濃度の水酸化ナトリウム溶液を、相が分離するまで添加する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で溶媒を除去する。生成物３.３３ｇ（理論値の７６％）を得る。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 5.82 (s, 2H), 6.67 (br. s, 2H), 7.10-7.33 (m, 5H), 7.38-7.57 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 8.38 (d, 1H) ppm.
【００７０】
例示的実施態様：
実施例１
２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−（３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−９−イル）−４−ピリミジニルアミン
【化２６】
１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシイミドアミド（実施例ＩＩＩ）５００ｍｇ（１.８６ｍｍｏｌ）および新しく製造した（Ｅ）−２−シアノ−２−（３−オキサ−９−アザビシクロ−［３.３.１］ノナ−９−イル）エテニルアセテート（実施例ＩＩ）５９４ｍｇ（２.５２ｍｍｏｌ）を、トルエン１０ｍｌに懸濁し、１２０℃で終夜撹拌する。真空で溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。生じる粗生成物を酢酸エチル／ジエチルエーテル中で撹拌する。固体を濾過し、乾燥させる。生成物３７ｍｇ（理論値の４％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝２.０５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５５（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｒｆ＝０.３７（ジクロロメタン／メタノール２０：１）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.60-1.83 (m, 3H), 1.97-2.22 (m, 2H), 2.35-2.65 (m, 1H), 3.78 (d, 2H), 4.04 (d, 2H), 5.77 (s, 2H), 6.34 (s, 2H), 7.02-7.51 (m, 6H), 7.73 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.63 (d, 1H) ppm.
【００７１】
実施例２
２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル）−４−ピリミジニルアミン
【化２７】
実施例１の方法と同様に、適切な出発物質である１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシイミドアミド（実施例ＩＩＩ）および（Ｅ／Ｚ）−２−シアノ−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル）エテニルアセテート（実施例Ｉ）を使用して、化合物を製造する。生成物の収量は、１６６ｍｇ（理論値の２１％）である。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１.９４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３１（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｒｆ＝０.２２（ジクロロメタン／メタノール２０：１）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.78-1.95 (m, 2H), 2.13-2.28 (m, 2H), 2.93 (s, 4H), 4.38 (br. s, 2H), 5.93 (s, 2H), 7.10-7.45 (m, 5H), 7.58 (t, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.69 (d, 1H) ppm.
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
式中、
Ｒ１は、
【化２】
であり、ここで、
ｎは、１または２であり、そして、
Ｒ２は、水素またはＮＨ２である、
の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
Ｒ１が、
【化３】
であり、そして、
Ｒ２が、水素またはＮＨ２である、
請求項１に記載の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項３】
式中、
Ｒ１が、
【化４】
であり、そして、
Ｒ２が、水素である、
請求項１に記載の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項４】
本発明の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式
【化５】
の化合物を、
Ａ）式
【化６】
式中、Ｒ１は、上記の意味を有し、そして、
Ａｌｋは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルである、
の化合物と反応させる、
または、
Ｂ）式
【化７】
式中、Ｒ１は、上記の意味を有する、
の化合物と反応させて、式
【化８】
式中、Ｒ１は、上記の意味を有する、
の化合物を得、続いて、ハロゲン化剤と反応させて、式
【化９】
式中、Ｒ１は、上記の意味を有し、そして、
Ｒ３は、ハロゲンである、
の化合物を得る、
そして最後に、加熱しながら加圧下で水性アンモニア溶液と反応させ、生じる式（Ｉ）の化合物を適するならば適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させ、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得る、
による製造方法。
【請求項５】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の本発明の化合物。
【請求項６】
少なくとも１つの医薬的に許容し得る本質的に非毒性の担体または賦形剤と一緒に混合された、少なくとも１つの請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物を含む医薬。
【請求項７】
中枢神経系疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
知覚、集中、学習および／または記憶の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
中枢神経系疾患の処置および／または予防用の請求項５に記載の医薬。
【請求項１０】
知覚、集中、学習および／または記憶の障害の処置および／または予防用の請求項５に記載の医薬。
【請求項１１】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することによる、ヒトまたは動物における知覚、集中、学習および／または記憶の障害の制御方法。
【請求項１】
式
【化１】
式中、
Ｒ１は、
【化２】
であり、ここで、
ｎは、１または２であり、そして、
Ｒ２は、水素またはＮＨ２である、
の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
Ｒ１が、
【化３】
であり、そして、
Ｒ２が、水素またはＮＨ２である、
請求項１に記載の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項３】
式中、
Ｒ１が、
【化４】
であり、そして、
Ｒ２が、水素である、
請求項１に記載の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項４】
本発明の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式
【化５】
の化合物を、
Ａ）式
【化６】
式中、Ｒ１は、上記の意味を有し、そして、
Ａｌｋは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルである、
の化合物と反応させる、
または、
Ｂ）式
【化７】
式中、Ｒ１は、上記の意味を有する、
の化合物と反応させて、式
【化８】
式中、Ｒ１は、上記の意味を有する、
の化合物を得、続いて、ハロゲン化剤と反応させて、式
【化９】
式中、Ｒ１は、上記の意味を有し、そして、
Ｒ３は、ハロゲンである、
の化合物を得る、
そして最後に、加熱しながら加圧下で水性アンモニア溶液と反応させ、生じる式（Ｉ）の化合物を適するならば適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させ、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得る、
による製造方法。
【請求項５】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の本発明の化合物。
【請求項６】
少なくとも１つの医薬的に許容し得る本質的に非毒性の担体または賦形剤と一緒に混合された、少なくとも１つの請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物を含む医薬。
【請求項７】
中枢神経系疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
知覚、集中、学習および／または記憶の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
中枢神経系疾患の処置および／または予防用の請求項５に記載の医薬。
【請求項１０】
知覚、集中、学習および／または記憶の障害の処置および／または予防用の請求項５に記載の医薬。
【請求項１１】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することによる、ヒトまたは動物における知覚、集中、学習および／または記憶の障害の制御方法。
【公表番号】特表２００６−５０３８５４（Ｐ２００６−５０３８５４Ａ）
【公表日】平成１８年２月２日（２００６．２．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５４０６２４（Ｐ２００４−５４０６２４）
【出願日】平成１５年９月１６日（２００３．９．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１０２７３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３１１８６
【国際公開日】平成１６年４月１５日（２００４．４．１５）
【出願人】（５０３４１２１４８）バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト (206)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年２月２日（２００６．２．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年９月１６日（２００３．９．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１０２７３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３１１８６
【国際公開日】平成１６年４月１５日（２００４．４．１５）
【出願人】（５０３４１２１４８）バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト (206)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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