早期乳癌を有する閉経後の女性の処置のためのアナストロゾールの使用
【課題】早期乳癌を有する女性の癌の再発率を減少させるための薬剤の製造における、実質的にタモキシフェンの不存在下でのアナストロゾール又はその薬学的に許容しうる塩の使用及び不存在下で投与する方法を提供する。
【解決手段】早期乳癌を有する女性の癌の再発率の減少のためにアナストロゾールまたはその薬学的に許容しうる塩の使用。更に、早期乳癌を有する閉経後の女性の新しい対側性一次腫瘍の率の減少用の薬剤の製造におけるアナストロゾールまたはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【解決手段】早期乳癌を有する女性の癌の再発率の減少のためにアナストロゾールまたはその薬学的に許容しうる塩の使用。更に、早期乳癌を有する閉経後の女性の新しい対側性一次腫瘍の率の減少用の薬剤の製造におけるアナストロゾールまたはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【０００１】
閉経後の女性の場合、抗エストロゲンのクエン酸タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸＴＭ）は、進行した乳癌の標準的な第一線の処置として認められてきている。更に、３４，０００人を超える女性が、第一外科手術後のアジュバントタモキシフェンの臨床試験に参加している。クエン酸タモキシフェン（以下、「タモキシフェン」）の抗癌作用は、乳房などの標的組織の結合部位についてエストロゲンと拮抗するその能力に関係している。更に、それは、間質線維芽細胞からのトランスフォーミング増殖因子βの誘導、インスリン様増殖因子１の循環レベルの減少、血管新生の阻害およびアポトーシスの誘導を含めたその作用を媒介しうるいろいろな他の複雑な機構を有する。それにもかかわらず、腫瘍のエストロゲン受容体（ＥＲ）状態は、なお依然として、応答を予測する上での強力な判断材料である。
【０００２】
進行した疾患の場合、ＥＲおよびプロゲステロン受容体（ＰＲ）に陽性である約７０％の患者は、ＥＲおよびＰＲに陰性である＜１０％の患者と比較して、タモキシフェンに応答するであろう（Muss, 1992 Breast Cancer Research and Treatment 21:51-26）。アジュバント設定の場合、一次腫瘍のＥＲ状態は、僅かしか区別されないし、Early Breast Cancer Trialists's Co-operative Group（ＥＢＣＴＣＧ）［Lancet 351:1451-1467］の最新の概観は、閉経前ＥＲ陰性患者だけが、アジュバントタモキシフェンから利益を得ているとは考えられないということを示唆している。早期乳癌のアジュバント処置への他の内分泌アプローチは、循環性エストラジオールのレベルを減少させること（卵巣抑制およびアロマターゼ阻害）を伴い、転移性疾患の部位における無傷のエストロゲン受容体機構に依存していると考えられる。
【０００３】
アロマターゼ阻害剤は、組織におけるエストロゲン合成を阻害するように全身的に働く化合物のクラスである。これら化合物は、副腎アンドロゲン（アンドロステンジオンおよびテストステロン）のエストロゲン（エストロゲンおよびエストラジオール）への変換を触媒する酵素アロマターゼを阻害することによってエストロゲン生合成を妨げる。したがって、閉経後の女性のホルモン応答性乳癌に可能性のある療法としてこれら化合物を開発することが、関心の的になっている。
【０００４】
アミノグルテチミドは、乳癌の処置に認可されている最初のアロマターゼ阻害剤であったが、進行した乳癌を有する閉経後の女性において効力が証明されている（Stuart-Harris et al 1984, Acta Oncology 27:721-728）。この薬物のより広範な使用は、コルチコステロイドの付随投与への要求をもたらすその特異性の欠如と、厄介な副作用の発生によって制限されている（Wells et al 1978, Annals Surgery 187:475-487）。したがって、研究は、より大きい特異性およびより良い耐性能プロフィールを有するアロマターゼ阻害剤の開発に集中している。
【０００５】
ＡＲＩＭＩＤＥＸＴＭ（アナストロゾール（anastrozole））は、きわめて選択的であり、充分に耐性があり、しかも進行した乳癌を処置するのに有効である非ステロイド性アロマターゼ阻害剤である（Buzdar et al 1995, The Breast 4(3):256-257 Abs 104; Jonat et al 1995, European Journal of Cancer 32A(3):404-412; Plourde et al 1995, Journal of Steroid Biochemistry 53:175-179）。（Arimidex での臨床経験についての更なる情報は、Arimidex の処方情報シートで見出されうる）。アナストロゾールは、本明細書中に援用される米国特許ＲＥ３６６７１７号に記載されている。
【０００６】
乳癌の局所処置（放射線療法を伴うまたは伴わない外科手術）後のアジュバント全身療法の使用は、疾患を免れた生存および全体の生存（disease-free survival and overall survival）の増加をもたらした（ＥＢＣＴＣＧ，1992, Lancet 339:1-15,71-85）。タモキシフェンは、現在、乳癌のアジュバント内分泌療法として選ばれた薬剤である。アジュバントタモキシフェンで２年間またはそれを超えて処置された患者は、不随療法の不存在下において、年間３９％の再発率の減少および年間２４％の死亡率の減少を期待することができる（ＥＢＣＴＣＧ，1992年）。エストロゲン受容体陽性腫瘍を有する閉経前の女性の場合、その利益は、閉経後の女性の場合と同程度に大きいが、ＥＲ陰性の閉経前の女性には、ほとんど利益がないと考えられる。対照的に、一次腫瘍のＥＲレベルが大きいほど、利益の可能性も大きいということが示唆されるが、ＥＲ陽性およびＥＲ陰性双方の閉経後の女性は利益を得るであろう。
【０００７】
タモキシフェン療法は、この薬物の部分アゴニスト作用に関係する他の有益な作用も提供する。これらには、コレステロール低下作用（Love et al 1994, Journal of the National Cancer Institute 86:1534-1539）、心臓保護作用（McDonald et al 1995, British Medial Journal 311:977-980）および骨減少に対する保護（Love et al 1992, New England Journal of Medicine 326:852-856）が含まれる。しかしながら、この薬物の抗エストロゲン作用の結果として分類されうる有害イベント、例えば、ホットフラッシュ、膣内出血若しくは分泌物または乾燥も、より一般的な作用として分類されうる有害イベント、例えば、胃腸不耐性、腫瘍拡大、めまい、皮膚発疹も、タモキシフェンに関連している。
【０００８】
子宮内膜癌の増加した発生率も、タモキシフェン処置に関連して報告されている。この発生率および増加パターンは、基礎にある機構が、タモキシフェンのエストロゲン様性質に関係しているかもしれないということを示唆している。子宮類線維腫、および過形成およびポリープを含めた他の子宮内膜変化も、タモキシフェンを与えられた患者で報告されている。
【０００９】
早期乳癌を有する患者においてアジュバント療法としてタモキシフェンで得られた良い結果にもかかわらず、この患者集団単独には、代わりの内分泌モダリティーを評価する十分な論拠が存在するが、組合せ療法がより有効でありうるということは予想されうる。利益には、より長い有効性期間と、タモキシフェンの部分アゴニスト性に関連した副作用がない可能性があることが含まれうる。
【００１０】
一つの可能な組合せは、進行した乳癌で証明されたアナストロゾールの効力、その好都合な耐性能、およびタモキシフェンとは異なる作用機構を考慮した、アナストロゾールおよびタモキシフェンの組合せである。
【００１１】
アロマターゼ阻害剤アミノグルテチミドだけを用いた早期試験は、プラシーボと比較した場合、再発を免れた生存および全体の生存の改善を示したが（Coombes et al, 1987, Cancer Research 47,2494-2497）、必要な支持的処置と、限られた患者許容能が、更なる開発を妨げた。対照的に、アナストロゾールは、進行した乳癌のセカンドライン処置の第３相試験において、酢酸メゲストロールと同様の効力を示しただけでなく、特に、体重増加に関して、好都合な耐性能プロフィールも示した。
【００１２】
ＮＯＬＶＡＤＥＸＴＭおよびＡＲＩＭＩＤＥＸＴＭは商標であり、AstraZeneca 会社グループの所有物である。
驚くべきことに、本発明者は、アナストロゾールが、乳癌のアジュバント処置において効力があり且つ充分に耐性があるということを発見したが、なお一層驚くべきことに、本発明者は、アナストロゾールが、早期乳癌において、疾患を免れた生存についてタモキシフェンより有意に有効であるということを発見した。したがって、本発明の第一の側面により、早期乳癌を有する閉経後の女性の癌の再発率を低下させる方法であって、有効量のアナストロゾールまたはその薬学的に許容しうる塩をその女性に投与することを含む方法を本明細書中で提供する。
【００１３】
本発明の第一の側面のもう一つの特徴により、早期乳癌を有する閉経後の女性の癌の再発率を減少させるための薬剤の製造におけるアナストロゾールまたはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【００１４】
乳癌のアジュバント処置を受けている女性の場合、その癌は、最初の癌と同じ乳房に再出現することがありうるし、または対側性乳癌と称され、もう一方の乳房に生じることがありうる。驚くべきことに、本発明者は、アナストロゾールが、対側性乳癌の発生率に関して、タモキシフェンより有意に有効であったということも発見しており、したがって、本発明の第二の側面により、早期乳癌を有する閉経後の女性の新しい対側性一次腫瘍の率を低下させる方法であって、有効量のアナストロゾールまたはその薬学的に許容しうる塩をその女性に投与することを含む方法を提供する。
【００１５】
本発明の第二の側面のもう一つの特徴により、早期乳癌を有する閉経後の女性の新しい対側性一次腫瘍の率を低下させるための薬剤の製造におけるアナストロゾールまたはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【００１６】
タモキシフェンは、早期乳癌のアジュバント療法への使用について認可されているので、アナストロゾールは、タモキシフェンと共力作用して、その天然のリガンドのエストロゲン受容体を減少させ、同時に、代わりの生物学的機構によってタモキシフェンにその有益な作用をさせるということが考えられうる。しかしながら、驚くべきことに、本発明者は、タモキシフェン単独より有効であるよりもむしろ、アナストロゾールおよびタモキシフェンの組合せは、早期乳癌のアジュバント処置について、タモキシフェンとは単に同等で、アナストロゾール単独より有意に価値があったということを発見した。したがって、驚くべきことに、タモキシフェンは、早期乳癌のアジュバント処置について、アナストロゾールの効力を減少させる。したがって、本発明の第三の側面により、早期乳癌を有する閉経後の女性の癌の再発率を低下させる方法であって、有効量のアナストロゾールまたはその薬学的に許容しうる塩をその女性に投与することを含み、ここにおいて、アナストロゾールまたはその薬学的に許容しうる塩を、タモキシフェンの実質的な不存在下で投与する方法を提供する。
【００１７】
本発明の第三の側面のもう一つの特徴により、早期乳癌を有する閉経後の女性の癌の再発率を低下させるための薬剤の製造における、実質的にタモキシフェンの不存在下でのアナストロゾールまたはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【００１８】
「実質的にタモキシフェンの不存在下」という句は、アナストロゾールを、タモキシフェンの不存在下で患者に投与することを意味する。早期乳癌のためのアジュバント療法を受けている患者は、以前にタモキシフェン処置を受けていると考えられる。したがって、この句は、処置されている患者よりもむしろ、アナストロゾール薬剤に関する。
【００１９】
驚くべきことに、本発明者は、アナストロゾールおよびタモキシフェンの組合せが、対側性乳癌の予防において、タモキシフェンとは単に同等で、アナストロゾール単独より有意に価値があったということも発見した。したがって、本発明の第四の側面により、早期乳癌を有する閉経後の女性の新しい対側性一次腫瘍の率を低下させる方法であって、有効量のアナストロゾールまたはその薬学的に許容しうる塩をその女性に投与することを含み、ここにおいて、アナストロゾールまたはその薬学的に許容しうる塩を、タモキシフェンの実質的な不存在下で投与する方法を提供する。
【００２０】
本発明の第四の側面のもう一つの特徴により、早期乳癌を有する閉経後の女性の新しい対側性一次腫瘍の率を低下させるための薬剤の製造における、実質的にタモキシフェンの不存在下でのアナストロゾールまたはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【００２１】
本発明の各々の側面において、アナストロゾールまたはその薬学的に許容しうる塩は、好ましくは、外科手術、化学療法または放射線へのアジュバントとして投与する。外科手術には、ランペクトミー、四半部切除術または乳房切除術が含まれる。
【００２２】
本発明の別の側面では、アナストロゾールまたはその薬学的に許容しうる塩を、早期乳癌を有する女性に投与し、その女性は、エストロゲン受容体陽性またはプロゲステロン受容体陽性、より好ましくは、エストロゲン受容体陽性、最も好ましくは、エストロゲン受容体陽性且つプロゲステロン受容体陽性である。
【００２３】
アナストロゾールは、０．１〜１０ｍｇ／日、好ましくは、０．５〜５ｍｇ／日の用量で投与することができ、最も好ましくは、アナストロゾールを１ｍｇ／日で投与する。
上記のように、本発明の一つの側面において、アナストロゾールまたはその薬学的に許容しうる塩は、タモキシフェンの実質的な不存在下で投与する。しかしながら、本発明の第三および第四の側面のもう一つの特徴において、アナストロゾールは、アルゾキシフェン（arzoxifene）、タモキシフェン、フルベストラント（fluvestrant）、ラソフォキシ
フェン（lasofoxifene）、ラロキシフェン（raloxifene）、トレミフェン（toremifene）、トリロスタンまたはＴＳＥ４２４などの抗エストロゲン薬の実質的な不存在下で、好ましくは、タモキシフェンの不存在下で投与する。
【００２４】
閉経後の女性の処置は、上記のように好適であるが、しかしながら、閉経前の女性の処置も考えられる。
本発明の一つの側面において、投与は、継続して、少なくとも１年間、好ましくは、少なくとも２年間行われる。５年継続処置が最も好適であるが、５年を超える処置も考えられる。
【００２５】
本発明の方法を実施する場合、アナストロゾールは、非経口（例えば、水性または油状懸濁剤）または経口（例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤、水性または油状懸濁剤）でのような種々の製剤で与えることができる。好ましくは、アナストロゾールは、経口で利用可能な製剤で、好ましくは、１〜１０ｍｇのアナストロゾール、最も好ましくは、１ｍｇを有する製剤で与えられる。下記の研究では、１ｍｇ錠剤を用いた。
【００２６】
本発明をここで、次の非制限実施例、および図面および表に関して詳しく説明する。この数字説明中、ＨＲは、ハザード比の略語である。ハザード比が１．００未満である値は、それら値が、適宜、アナストロゾールまたはアナストロゾールおよびタモキシフェンの組合せを支持する意味である。ハザード比が１．００を超える値は、それら値がタモキシフェンを支持するということを意味する。「イベントまでの時間」は、乳癌の再発の試験および診断中に受けている療法の開始間の時間である。図１〜３は、熟練者に公知であると考えられる Kaplan-Meier Curves を示すが、しかしながら、より多くの情報は、Modelling Survival Data in Medical Research by D.Collett (Published by Chapman & Hall, 1994) に見出されうる。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】ＩＴＴ集団における疾患を免れた生存の Kaplan-Meier Curves。この図は、Ｘ軸に「イベントまでの時間（月）」およびＹ軸に「イベントを免れた患者集団（％）」を示す。
【００２８】
【表１】
【００２９】
この図は、全集団において、アナストロゾールが、疾患再発率の有意の減少でタモキシフェンより優れていることを示し、この組合せは、全集団について、タモキシフェンの場合と同様である。
【図２】受容体陽性集団における疾患を免れた生存の Kaplan-Meier Curves。この図は、Ｘ軸に「イベントまでの時間（月）」およびＹ軸に「イベントを免れた患者集団（％）」を示す。
【００３０】
【表２】
【００３１】
この図は、全集団において、アナストロゾールが、疾患再発率の有意の減少でタモキシフェンより優れていることを示し、この組合せは、全集団について、タモキシフェンの場合と同様である。
【図３】新しい（対側性）一次乳癌の発生率の分析。この図は、Ｘ軸に「最初の対側性新一次症例までの時間（月）」およびＹ軸に「対側性乳癌のない集団（％）」を示す。
【００３２】
【表３】
【００３３】
この図は、アナストロゾールの優位が、タモキシフェンに相対する新しい一次（対側性）乳癌の発生率に関しても明らかであり、この組合せは、タモキシフェンと同様である。
【図４】予め決められた有害イベントにおけるアナストロゾールとタモキシフェンとの間のパーセントとして表される有意差。アナストロゾールでより少ない有病率の有害イベントを図の左側に示し、タモキシフェンでより少ない有病率の有害イベントを図の右側に示している。示された有害イベントは、次の通りである。
【００３４】
（ｉ）ホットフラッシュ
（ii）筋骨格障害
（iii）体重増加（２年間でベースラインから１０％の体重の増加を伴う割合）
（iv）いずれかの骨折
（ｖ）股関節、脊椎、手根の骨折（これら骨折は、骨粗鬆症の指標である）
（vi）膣内出血
（vii）膣内分泌物
（viii）子宮内膜癌
（ix）虚血性心臓血管偶発症候
（ｘ）静脈血栓塞栓イベント
（xi）深静脈血栓症
この図は、アナストロゾールが充分に耐性であり、このアジュバントプログラムにおいて予想外の安全性問題を生じないことを示している。
【００３５】
表１−試験における患者の特性の要旨；
表２−試験における患者の疾患特性の要旨；および
表３−ＩＴＴ集団における最初のイベント。
【００３６】
略語：
ＣＩ−信頼区間；
ＨＲ−ハザード比；
ＩＴＴ−処置目的；
ｏｄ−１日１回；および
ＯＲ−見込み率。
【００３７】
試験を設計し且つ実施して、第一療法を終えた早期乳癌を有する閉経後の女性へのアジュバント処置としての単独のタモキシフェンおよびアナストロゾールと、組み合わせでのアナストロゾールおよびタモキシフェンとの効力および安全性を比較した。この試験は、
（ａ）乳癌の再発までの時間（最も早期の局所または遠隔の再発、新しい一次乳癌、または死亡として定義される）；および
（ｂ）安全性および副作用
に関して、アジュバント処置としてのタモキシフェン（２０ｍｇを１日１回［ｏｄ］）とアナストロゾール（１ｍｇ ｏｄ）を比較するように、およびタモキシフェン（２０ｍｇ ｏｄ）と、アナストロゾール（１ｍｇ ｏｄ）＋タモキシフェン（２０ｍｇ ｏｄ）の組合せを比較するように設計した。この試験の第二の目的は、
（ａ）遠隔の再発までの時間；
（ｂ）生存；および
（ｃ）新しい乳房一次症例の発生率
に関して、アジュバント処置としての（ｉ）タモキシフェンとアナストロゾールを比較すること、および（ii）タモキシフェンと、アナストロゾール＋タモキシフェンの組合せを比較することであった。
【００３８】
具体的には、この試験は、無作為化二重盲式マルチセンター試験として設計されて、閉経後の女性の乳癌へのアジュバント処置としてのタモキシフェン単独、アナストロゾール単独、およびタモキシフェンと組み合わせたアナストロゾールの効力および安全性を比較した。適格性判定基準を満たす患者を、３種類の経口処置計画の一つに１：１：１基準で無作為化して、次の内の一つを与えた。
【００３９】
ａ．１日１回１ｍｇの活性アナストロゾール＋１日１回のタモキシフェンプラシーボ；
ｂ．１日１回２０ｍｇの活性タモキシフェン＋１日１回のアナストロゾールプラシーボ；
ｃ．１日１回２０ｍｇの活性タモキシフェンと組み合わせた１日１回１ｍｇの活性アナストロゾール。
【００４０】
患者を、登録時、３ヶ月、６ヶ月および以後６ヶ月間隔で評価した。患者は、２１カ国の３８１施設から採用した。これら患者は、１９９６年７月〜２０００年３月に採用した。９３６６人の患者が試験に登録し、次のように薬物を与えられた。（１）アナストロゾール（ｎ＝３１２５）、（２）タモキシフェン（ｎ＝２１１６）および（３）組合せ（ｎ＝３１２５）。
【００４１】
試験への登録に適格であるために、それら患者は、次の全てを満たすべきであった。
（ａ）組織学的に立証された手術可能な浸潤性乳癌を有する患者；
（ｂ）第一外科手術および化学療法を全て終えていて（与えられるならば）、ホルモンアジュバント療法を受ける候補者である患者；および
（ｃ）一つまたはそれを超える次のことによって閉経後と決定される女性。
【００４２】
（ｉ）６０才またはそれを超えている
（ii）４５〜５９才であり、一つまたはそれを超える次の判定基準を満たしている。
−少なくとも１２ヶ月間無月経および無傷の子宮；
−１２ヶ月未満の無月経および閉経後範囲内のＦＳＨ
であって、
−子宮摘出術を受けた患者；
−ＨＲＴを受けた患者；
−アジュバント化学療法によって無月経になった患者（このような患者は、化学療法を停止後少なくとも６週間にＦＳＨ測定されているべきである）；
−両側卵巣摘出術
を含める。
【００４３】
次のいずれかを有する患者は、試験から除外した。
（ａ）転移性疾患のいずれか臨床的な証拠が存在した患者；
（ｂ）いかなる理由でも（例えば、錯乱、虚弱、アルコール中毒症）、試験要件にしたがうとは考えられなかった患者；
（ｃ）化学療法を、第一外科手術後８週間（すなわち、５６日）を超えて開始した患者、または化学療法を、無作為化処置の開始の８週間（すなわち、５６日）を超える前に終えた患者；化学療法は、与えられるならば、手術後に与えられるべきである、すなわち、ネオアジュバント化学療法を受ける患者は不適格であった；
（ｄ）化学療法を受けなかった患者、および第一外科手術を、無作為化処置の開始の８週間（すなわち、５６日）を超える前に終えた患者；
（ｅ）乳癌へのアジュバント処置として以前にホルモン療法を受けた患者、但し、
（ｉ）これが、最初の外科的方法の前に開始され且つ２９日未満の間与えられたタモキシフェンであった；または
（ii）これが、Steering Committee によって認可された形式的試験の場合の術前に受けたホルモン療法であったことを除く；
（ｆ）いずれかの乳癌予防試験の一部分としてタモキシフェンを与えられた患者；
（ｇ）性ホルモン状態に影響を与えることが知られている何等かの薬物の摂取を止めようとしない患者、または止めることが不適切であると考えられる患者；
（ｈ）適切に円錐状生検を施された皮膚の扁平上皮癌若しくは基底細胞癌または頸部の現場の癌以外の、いずれかの時点の浸潤性乳癌または最近１０年以内の他の浸潤性悪性腫瘍の以前の病歴；
（ｉ）患者を異例の危険状態に置くまたは試験結果を混乱させると考えられる全ての重症の不随疾患、例えば、骨粗鬆症、重症の腎または肝障害の強い家族病歴（基準範囲の上限の３倍を超えるＡＳＴまたはＡＬＴとして定義される）；または
（ｊ）無作為化前３ヶ月間の無認可または実験用の薬物での処置；
（ｋ）何等かの感染を血液または他の体液を介して移す危険があると研究者がみなした患者。
【００４４】
二重盲検は、試験療法への盲目を維持するために、活性およびプラシーボ双方のアナストロゾールおよびタモキシフェン錠剤を用いた。１ｍｇのアナストロゾールおよび対合したアナストロゾールプラシーボを、白色フィルムコーティング錠として供給した。タモキシフェン２０ｍｇ活性錠剤および対合したタモキシフェンプラシーボを、白色球形両凸錠剤として供給した。患者を無作為化して、３種類の経口療法計画の一つを与えた。１日用量は、１個のアナストロゾール錠剤（１ｍｇ活性またはプラシーボ）＋１個のタモキシフェン錠剤（２０ｍｇ活性またはプラシーボ）である。患者には、それら１日用量を、各々の日のほぼ同じ時間に摂取するように指示した。試験への登録時に、患者に、１３週供給かまたは２６週供給の試験材料を与えた。１３週供給を与えられた患者には、最初の追跡調査訪問時（３ヶ月）に追加の１３週供給を与えた。６ヶ月訪問以降は、患者に２６週供給を与えた。コンプライアンスを評価するために、各々の訪問時に、未使用の錠剤を全て
戻すように患者に要求した。
【００４５】
療法は、無作為化後できるだけ早く、外科手術および化学療法の終了後８週間以内に開始した。第一化学療法を与えられた患者は、化学療法の終了後最大８週までに、または血球数が戻りつつあったまたは正常に戻った患者ではより早く、無作為化処置を開始していてよい。第一化学療法は、第一外科手術を終えて８週間以内に開始しているべきである。計画されたサイクル数の終了前に第一化学療法を止める患者は、無作為化されてもよい。試験療法を除いて、性ホルモン状態に影響を与えるまたは疾患の再発を予防する薬物は、疾患再発が確認されるまで、無作為化後の使用が禁止された。これら薬物には、次が含まれる。
【００４６】
細胞障害性化学療法；
ケトコナゾール（抗真菌薬）または関連化合物の経口投与（すなわち、局所適用が許容可能である）；
乳癌への他のホルモン処置。
【００４７】
手順は、患者が、重い閉経期症状、例えば、膣内乾燥または出血、ホットフラッシュ、腹部痙攣、性交疼痛に苦しんでいる場合、それに備え、次の行動をとるべきである。
ａ．有害イベントとして症状を報告する；
ｂ．患者が同意した場合、無作為化処置を続行する；
ｃ．必要ならば、患者はプロゲスチンを３〜６ヶ月間摂取していてよい。
【００４８】
プロゲスチンでの６ヶ月までの処置が、閉経期症状を抑制できなかった場合、ＨＲＴおよび／またはエストロゲンクリーム剤を処方してよいし、無作為化処置を続けてよい。
次の情報を、患者から入手し且つ評価した。
【００４９】
（ａ）誕生日および人種（登録時に記録される）；
（ｂ）全ての関係のある過去病歴、全ての併発病、患者が子宮摘出術を受けたか、以前に喫煙していたかまたは以前にＨＲＴを受けたか否か（登録時に記録される）；
（ｃ）全ての不随する薬剤／処置（登録時に記録される）；
（ｄ）身長（登録時に測定される）および体重（登録時と、患者が無作為化処置を止めるまで測定される）
（ｅ）乳癌病歴・外科手術法、外科手術日付、一次腫瘍のサイズおよび等級、結節状態、ＥＲおよびＰＲ状態（知られている場合）、および与えられた全ての放射線療法、化学療法および術前タモキシフェンの詳細（登録時に記録される）；
（ｆ）次の常套的試験室評価を登録時に行った。ヘモグロビン、血小板数、白血球、クレアチニン、総ビリルビン、アルカリ性ホスファターゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼかまたはアラニンアミノトランスフェラーゼ、ナトリウム、カリウムおよび尿素。臨床的に指示される場合、患者が無作為化処置を止めるまで、追加の試験室評価を行った。何等かの臨床的に有意の異常値は、疾患再発に起因しなければ、有害イベントとして記録すべきである。血液試料は地元で評価し、試験室プリントアウトを患者の診療所／病院記録に保持した。
【００５０】
患者の乳癌再発について、全ての追跡調査訪問時に、British Breast Group 勧告に基づいている次の判定基準を用いて検討した。
【００５１】
【表４】
【００５２】
新しい乳房一次症例（対側性かまたは同側性）は、再発までの時間の統計的分析において疾患再発イベントとみなした。
この試験の第一の統計的終点は、疾患再発までの時間（局所性または遠隔の再発、新しい一次乳癌、または何等かの原因による死亡）および安全性／耐性能であった。第二の統計的終点は、遠隔の再発までの時間、死亡までの時間、新しい乳房一次症例の発生率、および予め決められた有害イベントの発生率であった。要約すると、（１）タモキシフェン単独と比較されるアナストロゾール単独および（２）組合せのアナストロゾールおよびタモキシフェンと比較されるタモキシフェン単独の二つの処置比較を行った。
【００５３】
疾患再発までの時間、遠隔の再発までの時間および死亡までの時間について、第一の分析戦略は、全ての無作為化患者を含め、無作為化処置（すなわち、「処置目的」）によって次の二つの等しく重要な構成要素について実施した。
【００５４】
（ｉ）対数順位検定を用いて、潜在的前兆因子について調整することなく、処置群の基本的比較を与えた。（これは、ベースライン共分散量について調整することなく、Ｃｏｘ比例ハザードモデルに適合することと同等である）。統計的能力には、１０５６例のイベントが必要であった。
【００５５】
（ii）Ｃｏｘ比例ハザードモデルを適合して、ベースライン受容体状態、結節状態、一次腫瘍サイズ、以前の化学療法、年齢および人種について調整した。包括的相互作用試験は、各々のこれら前兆因子と無作為化処置との２方向相互作用を全て含めて、これら処置比較がこれら因子のいろいろな値にわたって一致するかどうかを評価するために、１％レベルで行われた。比例ハザードの仮定条件も、各々の前兆因子について、時間に依存した変数を用いて調べた。仮定条件に（５％レベルで）逸脱があった場合、その因子は、層化変数として含まれるべきである。
【００５６】
対側性乳癌の発生率は、無作為化処置群の間で形式的に比較した。第一の分析は、処置目的のアプローチに基づいた。
エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性および／またはプロゲステロン受容体（ＰＲ）陽性の腫瘍を有する患者、ＥＲ陰性およびＰＲ陰性の腫瘍を有する患者、および他の全ての患者における第二の「プロトコール毎の」分析およびサブグループ分析も行った。
【００５７】
主要な分析において、次の予め決められた有害イベントの発性率を、与えられた処置によって規定された処置群の間で形式的に比較した。ホットフラッシュ、悪心および嘔吐、無気力、気分障害、筋骨格障害、膣内出血、膣内分泌物、子宮内膜癌、骨折、白内障、静脈血栓塞栓イベントおよび虚血性心臓血管病。第一の分析には、試験処置を受けて、受けた処置によって分析された全ての患者が含まれる。第二のサブグループ分析も、エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性および／またはプロゲステロン受容体（ＰＲ）陽性の腫瘍を有する患者、ＥＲ陰性およびＰＲ陰性の腫瘍を有する患者、および他の全ての患者で行って、受けた試験処置によって分析し、残りの安全性データは、受けた処置によって要約し且つ示した。この方法の要旨を図３に示す。
【００５８】
統計的分析の定義：
イベントまでの時間（疾患再発、遠隔の疾患再発、死亡）は、無作為化の日付から測定した。分析の時点でイベントを経験していない患者を、最も最近の評価日付で正確に検閲した。
【００５９】
疾患再発は、最も早期の新しい一次乳癌（対側性または同側性）の局所若しくは遠隔の疾患再発または死亡であった。
遠隔の疾患再発は、最も早期の遠隔の再発または死亡であった。
【００６０】
登録時の病期Ｉは、２ｃｍまたはそれ未満の最大寸法の一次腫瘍としておよびリンパ節関与の証拠無し（すなわち、陽性結節の数がゼロである、または腋窩外科手術が臨床的に必要とされなかったので行われなかった）として定義された。患者が上の判定基準を満たさなかった場合、彼らを病期IIであるとみなした。
【００６１】
この研究の結果を、図１、２、３および４、および表１、２および３に示す。これら結果は、３４．３ヶ月の中央値追跡調査で、３０．７ヶ月の中央値療法期間の９，３６６人の患者からなる試験に関する。記録された最初のイベント、すなわち、乳癌の再出現の全数は、１０７９件であり、その内７６６件は受容体陽性集団内であった。これら結果は、アナストロゾールが、全集団（ＨＲ＝０．８３）および受容体陽性患者（ＨＲ＝０．７８）における疾患を免れた生存に関してタモキシフェンより優れているということを示す。
【００６２】
したがって、この試験の主要な分析の結果は、アナストロゾールを与えられている患者対タモキシフェンを与えられている患者について、イベント（局所性、遠隔および対側性のイベント並びに死亡が含まれる）再発率の１７％の減少を示す。ホルモン受容体陽性（エストロゲン受容体陽性および／またはプロゲステロン受容体陽性）患者内では、アナストロゾール対タモキシフェンの患者について、再発率が２２％減少した。
【００６３】
これらの結果は、アナストロゾールが、全集団（ＯＲ＝０．４２）において対側性乳癌の発生率に関してタモキシフェンより優れているということも示す。新しい（対側性）乳房一次腫瘍の発生率について、全集団においてタモキシフェンと比較した場合のアナストロゾールについての見込み率は０．４２であった（１．００の値は、同等を示すと考えられる）。
【００６４】
アナストロゾールは、子宮内膜癌、膣内出血、膣内分泌物、虚血性心臓血管イベント、静脈血栓塞栓イベント、ホットフラッシュおよび体重増加に関して、有意により良く耐性であった（対タモキシフェン）。タモキシフェンは、筋骨格障害および骨折に関してより良く耐性であった。
【００６５】
【表５】
【００６６】
【表６】
【００６７】
【表７】
【発明の概要】
【０００１】
閉経後の女性の場合、抗エストロゲンのクエン酸タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸＴＭ）は、進行した乳癌の標準的な第一線の処置として認められてきている。更に、３４，０００人を超える女性が、第一外科手術後のアジュバントタモキシフェンの臨床試験に参加している。クエン酸タモキシフェン（以下、「タモキシフェン」）の抗癌作用は、乳房などの標的組織の結合部位についてエストロゲンと拮抗するその能力に関係している。更に、それは、間質線維芽細胞からのトランスフォーミング増殖因子βの誘導、インスリン様増殖因子１の循環レベルの減少、血管新生の阻害およびアポトーシスの誘導を含めたその作用を媒介しうるいろいろな他の複雑な機構を有する。それにもかかわらず、腫瘍のエストロゲン受容体（ＥＲ）状態は、なお依然として、応答を予測する上での強力な判断材料である。
【０００２】
進行した疾患の場合、ＥＲおよびプロゲステロン受容体（ＰＲ）に陽性である約７０％の患者は、ＥＲおよびＰＲに陰性である＜１０％の患者と比較して、タモキシフェンに応答するであろう（Muss, 1992 Breast Cancer Research and Treatment 21:51-26）。アジュバント設定の場合、一次腫瘍のＥＲ状態は、僅かしか区別されないし、Early Breast Cancer Trialists's Co-operative Group（ＥＢＣＴＣＧ）［Lancet 351:1451-1467］の最新の概観は、閉経前ＥＲ陰性患者だけが、アジュバントタモキシフェンから利益を得ているとは考えられないということを示唆している。早期乳癌のアジュバント処置への他の内分泌アプローチは、循環性エストラジオールのレベルを減少させること（卵巣抑制およびアロマターゼ阻害）を伴い、転移性疾患の部位における無傷のエストロゲン受容体機構に依存していると考えられる。
【０００３】
アロマターゼ阻害剤は、組織におけるエストロゲン合成を阻害するように全身的に働く化合物のクラスである。これら化合物は、副腎アンドロゲン（アンドロステンジオンおよびテストステロン）のエストロゲン（エストロゲンおよびエストラジオール）への変換を触媒する酵素アロマターゼを阻害することによってエストロゲン生合成を妨げる。したがって、閉経後の女性のホルモン応答性乳癌に可能性のある療法としてこれら化合物を開発することが、関心の的になっている。
【０００４】
アミノグルテチミドは、乳癌の処置に認可されている最初のアロマターゼ阻害剤であったが、進行した乳癌を有する閉経後の女性において効力が証明されている（Stuart-Harris et al 1984, Acta Oncology 27:721-728）。この薬物のより広範な使用は、コルチコステロイドの付随投与への要求をもたらすその特異性の欠如と、厄介な副作用の発生によって制限されている（Wells et al 1978, Annals Surgery 187:475-487）。したがって、研究は、より大きい特異性およびより良い耐性能プロフィールを有するアロマターゼ阻害剤の開発に集中している。
【０００５】
ＡＲＩＭＩＤＥＸＴＭ（アナストロゾール（anastrozole））は、きわめて選択的であり、充分に耐性があり、しかも進行した乳癌を処置するのに有効である非ステロイド性アロマターゼ阻害剤である（Buzdar et al 1995, The Breast 4(3):256-257 Abs 104; Jonat et al 1995, European Journal of Cancer 32A(3):404-412; Plourde et al 1995, Journal of Steroid Biochemistry 53:175-179）。（Arimidex での臨床経験についての更なる情報は、Arimidex の処方情報シートで見出されうる）。アナストロゾールは、本明細書中に援用される米国特許ＲＥ３６６７１７号に記載されている。
【０００６】
乳癌の局所処置（放射線療法を伴うまたは伴わない外科手術）後のアジュバント全身療法の使用は、疾患を免れた生存および全体の生存（disease-free survival and overall survival）の増加をもたらした（ＥＢＣＴＣＧ，1992, Lancet 339:1-15,71-85）。タモキシフェンは、現在、乳癌のアジュバント内分泌療法として選ばれた薬剤である。アジュバントタモキシフェンで２年間またはそれを超えて処置された患者は、不随療法の不存在下において、年間３９％の再発率の減少および年間２４％の死亡率の減少を期待することができる（ＥＢＣＴＣＧ，1992年）。エストロゲン受容体陽性腫瘍を有する閉経前の女性の場合、その利益は、閉経後の女性の場合と同程度に大きいが、ＥＲ陰性の閉経前の女性には、ほとんど利益がないと考えられる。対照的に、一次腫瘍のＥＲレベルが大きいほど、利益の可能性も大きいということが示唆されるが、ＥＲ陽性およびＥＲ陰性双方の閉経後の女性は利益を得るであろう。
【０００７】
タモキシフェン療法は、この薬物の部分アゴニスト作用に関係する他の有益な作用も提供する。これらには、コレステロール低下作用（Love et al 1994, Journal of the National Cancer Institute 86:1534-1539）、心臓保護作用（McDonald et al 1995, British Medial Journal 311:977-980）および骨減少に対する保護（Love et al 1992, New England Journal of Medicine 326:852-856）が含まれる。しかしながら、この薬物の抗エストロゲン作用の結果として分類されうる有害イベント、例えば、ホットフラッシュ、膣内出血若しくは分泌物または乾燥も、より一般的な作用として分類されうる有害イベント、例えば、胃腸不耐性、腫瘍拡大、めまい、皮膚発疹も、タモキシフェンに関連している。
【０００８】
子宮内膜癌の増加した発生率も、タモキシフェン処置に関連して報告されている。この発生率および増加パターンは、基礎にある機構が、タモキシフェンのエストロゲン様性質に関係しているかもしれないということを示唆している。子宮類線維腫、および過形成およびポリープを含めた他の子宮内膜変化も、タモキシフェンを与えられた患者で報告されている。
【０００９】
早期乳癌を有する患者においてアジュバント療法としてタモキシフェンで得られた良い結果にもかかわらず、この患者集団単独には、代わりの内分泌モダリティーを評価する十分な論拠が存在するが、組合せ療法がより有効でありうるということは予想されうる。利益には、より長い有効性期間と、タモキシフェンの部分アゴニスト性に関連した副作用がない可能性があることが含まれうる。
【００１０】
一つの可能な組合せは、進行した乳癌で証明されたアナストロゾールの効力、その好都合な耐性能、およびタモキシフェンとは異なる作用機構を考慮した、アナストロゾールおよびタモキシフェンの組合せである。
【００１１】
アロマターゼ阻害剤アミノグルテチミドだけを用いた早期試験は、プラシーボと比較した場合、再発を免れた生存および全体の生存の改善を示したが（Coombes et al, 1987, Cancer Research 47,2494-2497）、必要な支持的処置と、限られた患者許容能が、更なる開発を妨げた。対照的に、アナストロゾールは、進行した乳癌のセカンドライン処置の第３相試験において、酢酸メゲストロールと同様の効力を示しただけでなく、特に、体重増加に関して、好都合な耐性能プロフィールも示した。
【００１２】
ＮＯＬＶＡＤＥＸＴＭおよびＡＲＩＭＩＤＥＸＴＭは商標であり、AstraZeneca 会社グループの所有物である。
驚くべきことに、本発明者は、アナストロゾールが、乳癌のアジュバント処置において効力があり且つ充分に耐性があるということを発見したが、なお一層驚くべきことに、本発明者は、アナストロゾールが、早期乳癌において、疾患を免れた生存についてタモキシフェンより有意に有効であるということを発見した。したがって、本発明の第一の側面により、早期乳癌を有する閉経後の女性の癌の再発率を低下させる方法であって、有効量のアナストロゾールまたはその薬学的に許容しうる塩をその女性に投与することを含む方法を本明細書中で提供する。
【００１３】
本発明の第一の側面のもう一つの特徴により、早期乳癌を有する閉経後の女性の癌の再発率を減少させるための薬剤の製造におけるアナストロゾールまたはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【００１４】
乳癌のアジュバント処置を受けている女性の場合、その癌は、最初の癌と同じ乳房に再出現することがありうるし、または対側性乳癌と称され、もう一方の乳房に生じることがありうる。驚くべきことに、本発明者は、アナストロゾールが、対側性乳癌の発生率に関して、タモキシフェンより有意に有効であったということも発見しており、したがって、本発明の第二の側面により、早期乳癌を有する閉経後の女性の新しい対側性一次腫瘍の率を低下させる方法であって、有効量のアナストロゾールまたはその薬学的に許容しうる塩をその女性に投与することを含む方法を提供する。
【００１５】
本発明の第二の側面のもう一つの特徴により、早期乳癌を有する閉経後の女性の新しい対側性一次腫瘍の率を低下させるための薬剤の製造におけるアナストロゾールまたはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【００１６】
タモキシフェンは、早期乳癌のアジュバント療法への使用について認可されているので、アナストロゾールは、タモキシフェンと共力作用して、その天然のリガンドのエストロゲン受容体を減少させ、同時に、代わりの生物学的機構によってタモキシフェンにその有益な作用をさせるということが考えられうる。しかしながら、驚くべきことに、本発明者は、タモキシフェン単独より有効であるよりもむしろ、アナストロゾールおよびタモキシフェンの組合せは、早期乳癌のアジュバント処置について、タモキシフェンとは単に同等で、アナストロゾール単独より有意に価値があったということを発見した。したがって、驚くべきことに、タモキシフェンは、早期乳癌のアジュバント処置について、アナストロゾールの効力を減少させる。したがって、本発明の第三の側面により、早期乳癌を有する閉経後の女性の癌の再発率を低下させる方法であって、有効量のアナストロゾールまたはその薬学的に許容しうる塩をその女性に投与することを含み、ここにおいて、アナストロゾールまたはその薬学的に許容しうる塩を、タモキシフェンの実質的な不存在下で投与する方法を提供する。
【００１７】
本発明の第三の側面のもう一つの特徴により、早期乳癌を有する閉経後の女性の癌の再発率を低下させるための薬剤の製造における、実質的にタモキシフェンの不存在下でのアナストロゾールまたはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【００１８】
「実質的にタモキシフェンの不存在下」という句は、アナストロゾールを、タモキシフェンの不存在下で患者に投与することを意味する。早期乳癌のためのアジュバント療法を受けている患者は、以前にタモキシフェン処置を受けていると考えられる。したがって、この句は、処置されている患者よりもむしろ、アナストロゾール薬剤に関する。
【００１９】
驚くべきことに、本発明者は、アナストロゾールおよびタモキシフェンの組合せが、対側性乳癌の予防において、タモキシフェンとは単に同等で、アナストロゾール単独より有意に価値があったということも発見した。したがって、本発明の第四の側面により、早期乳癌を有する閉経後の女性の新しい対側性一次腫瘍の率を低下させる方法であって、有効量のアナストロゾールまたはその薬学的に許容しうる塩をその女性に投与することを含み、ここにおいて、アナストロゾールまたはその薬学的に許容しうる塩を、タモキシフェンの実質的な不存在下で投与する方法を提供する。
【００２０】
本発明の第四の側面のもう一つの特徴により、早期乳癌を有する閉経後の女性の新しい対側性一次腫瘍の率を低下させるための薬剤の製造における、実質的にタモキシフェンの不存在下でのアナストロゾールまたはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【００２１】
本発明の各々の側面において、アナストロゾールまたはその薬学的に許容しうる塩は、好ましくは、外科手術、化学療法または放射線へのアジュバントとして投与する。外科手術には、ランペクトミー、四半部切除術または乳房切除術が含まれる。
【００２２】
本発明の別の側面では、アナストロゾールまたはその薬学的に許容しうる塩を、早期乳癌を有する女性に投与し、その女性は、エストロゲン受容体陽性またはプロゲステロン受容体陽性、より好ましくは、エストロゲン受容体陽性、最も好ましくは、エストロゲン受容体陽性且つプロゲステロン受容体陽性である。
【００２３】
アナストロゾールは、０．１〜１０ｍｇ／日、好ましくは、０．５〜５ｍｇ／日の用量で投与することができ、最も好ましくは、アナストロゾールを１ｍｇ／日で投与する。
上記のように、本発明の一つの側面において、アナストロゾールまたはその薬学的に許容しうる塩は、タモキシフェンの実質的な不存在下で投与する。しかしながら、本発明の第三および第四の側面のもう一つの特徴において、アナストロゾールは、アルゾキシフェン（arzoxifene）、タモキシフェン、フルベストラント（fluvestrant）、ラソフォキシ
フェン（lasofoxifene）、ラロキシフェン（raloxifene）、トレミフェン（toremifene）、トリロスタンまたはＴＳＥ４２４などの抗エストロゲン薬の実質的な不存在下で、好ましくは、タモキシフェンの不存在下で投与する。
【００２４】
閉経後の女性の処置は、上記のように好適であるが、しかしながら、閉経前の女性の処置も考えられる。
本発明の一つの側面において、投与は、継続して、少なくとも１年間、好ましくは、少なくとも２年間行われる。５年継続処置が最も好適であるが、５年を超える処置も考えられる。
【００２５】
本発明の方法を実施する場合、アナストロゾールは、非経口（例えば、水性または油状懸濁剤）または経口（例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤、水性または油状懸濁剤）でのような種々の製剤で与えることができる。好ましくは、アナストロゾールは、経口で利用可能な製剤で、好ましくは、１〜１０ｍｇのアナストロゾール、最も好ましくは、１ｍｇを有する製剤で与えられる。下記の研究では、１ｍｇ錠剤を用いた。
【００２６】
本発明をここで、次の非制限実施例、および図面および表に関して詳しく説明する。この数字説明中、ＨＲは、ハザード比の略語である。ハザード比が１．００未満である値は、それら値が、適宜、アナストロゾールまたはアナストロゾールおよびタモキシフェンの組合せを支持する意味である。ハザード比が１．００を超える値は、それら値がタモキシフェンを支持するということを意味する。「イベントまでの時間」は、乳癌の再発の試験および診断中に受けている療法の開始間の時間である。図１〜３は、熟練者に公知であると考えられる Kaplan-Meier Curves を示すが、しかしながら、より多くの情報は、Modelling Survival Data in Medical Research by D.Collett (Published by Chapman & Hall, 1994) に見出されうる。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】ＩＴＴ集団における疾患を免れた生存の Kaplan-Meier Curves。この図は、Ｘ軸に「イベントまでの時間（月）」およびＹ軸に「イベントを免れた患者集団（％）」を示す。
【００２８】
【表１】
【００２９】
この図は、全集団において、アナストロゾールが、疾患再発率の有意の減少でタモキシフェンより優れていることを示し、この組合せは、全集団について、タモキシフェンの場合と同様である。
【図２】受容体陽性集団における疾患を免れた生存の Kaplan-Meier Curves。この図は、Ｘ軸に「イベントまでの時間（月）」およびＹ軸に「イベントを免れた患者集団（％）」を示す。
【００３０】
【表２】
【００３１】
この図は、全集団において、アナストロゾールが、疾患再発率の有意の減少でタモキシフェンより優れていることを示し、この組合せは、全集団について、タモキシフェンの場合と同様である。
【図３】新しい（対側性）一次乳癌の発生率の分析。この図は、Ｘ軸に「最初の対側性新一次症例までの時間（月）」およびＹ軸に「対側性乳癌のない集団（％）」を示す。
【００３２】
【表３】
【００３３】
この図は、アナストロゾールの優位が、タモキシフェンに相対する新しい一次（対側性）乳癌の発生率に関しても明らかであり、この組合せは、タモキシフェンと同様である。
【図４】予め決められた有害イベントにおけるアナストロゾールとタモキシフェンとの間のパーセントとして表される有意差。アナストロゾールでより少ない有病率の有害イベントを図の左側に示し、タモキシフェンでより少ない有病率の有害イベントを図の右側に示している。示された有害イベントは、次の通りである。
【００３４】
（ｉ）ホットフラッシュ
（ii）筋骨格障害
（iii）体重増加（２年間でベースラインから１０％の体重の増加を伴う割合）
（iv）いずれかの骨折
（ｖ）股関節、脊椎、手根の骨折（これら骨折は、骨粗鬆症の指標である）
（vi）膣内出血
（vii）膣内分泌物
（viii）子宮内膜癌
（ix）虚血性心臓血管偶発症候
（ｘ）静脈血栓塞栓イベント
（xi）深静脈血栓症
この図は、アナストロゾールが充分に耐性であり、このアジュバントプログラムにおいて予想外の安全性問題を生じないことを示している。
【００３５】
表１−試験における患者の特性の要旨；
表２−試験における患者の疾患特性の要旨；および
表３−ＩＴＴ集団における最初のイベント。
【００３６】
略語：
ＣＩ−信頼区間；
ＨＲ−ハザード比；
ＩＴＴ−処置目的；
ｏｄ−１日１回；および
ＯＲ−見込み率。
【００３７】
試験を設計し且つ実施して、第一療法を終えた早期乳癌を有する閉経後の女性へのアジュバント処置としての単独のタモキシフェンおよびアナストロゾールと、組み合わせでのアナストロゾールおよびタモキシフェンとの効力および安全性を比較した。この試験は、
（ａ）乳癌の再発までの時間（最も早期の局所または遠隔の再発、新しい一次乳癌、または死亡として定義される）；および
（ｂ）安全性および副作用
に関して、アジュバント処置としてのタモキシフェン（２０ｍｇを１日１回［ｏｄ］）とアナストロゾール（１ｍｇ ｏｄ）を比較するように、およびタモキシフェン（２０ｍｇ ｏｄ）と、アナストロゾール（１ｍｇ ｏｄ）＋タモキシフェン（２０ｍｇ ｏｄ）の組合せを比較するように設計した。この試験の第二の目的は、
（ａ）遠隔の再発までの時間；
（ｂ）生存；および
（ｃ）新しい乳房一次症例の発生率
に関して、アジュバント処置としての（ｉ）タモキシフェンとアナストロゾールを比較すること、および（ii）タモキシフェンと、アナストロゾール＋タモキシフェンの組合せを比較することであった。
【００３８】
具体的には、この試験は、無作為化二重盲式マルチセンター試験として設計されて、閉経後の女性の乳癌へのアジュバント処置としてのタモキシフェン単独、アナストロゾール単独、およびタモキシフェンと組み合わせたアナストロゾールの効力および安全性を比較した。適格性判定基準を満たす患者を、３種類の経口処置計画の一つに１：１：１基準で無作為化して、次の内の一つを与えた。
【００３９】
ａ．１日１回１ｍｇの活性アナストロゾール＋１日１回のタモキシフェンプラシーボ；
ｂ．１日１回２０ｍｇの活性タモキシフェン＋１日１回のアナストロゾールプラシーボ；
ｃ．１日１回２０ｍｇの活性タモキシフェンと組み合わせた１日１回１ｍｇの活性アナストロゾール。
【００４０】
患者を、登録時、３ヶ月、６ヶ月および以後６ヶ月間隔で評価した。患者は、２１カ国の３８１施設から採用した。これら患者は、１９９６年７月〜２０００年３月に採用した。９３６６人の患者が試験に登録し、次のように薬物を与えられた。（１）アナストロゾール（ｎ＝３１２５）、（２）タモキシフェン（ｎ＝２１１６）および（３）組合せ（ｎ＝３１２５）。
【００４１】
試験への登録に適格であるために、それら患者は、次の全てを満たすべきであった。
（ａ）組織学的に立証された手術可能な浸潤性乳癌を有する患者；
（ｂ）第一外科手術および化学療法を全て終えていて（与えられるならば）、ホルモンアジュバント療法を受ける候補者である患者；および
（ｃ）一つまたはそれを超える次のことによって閉経後と決定される女性。
【００４２】
（ｉ）６０才またはそれを超えている
（ii）４５〜５９才であり、一つまたはそれを超える次の判定基準を満たしている。
−少なくとも１２ヶ月間無月経および無傷の子宮；
−１２ヶ月未満の無月経および閉経後範囲内のＦＳＨ
であって、
−子宮摘出術を受けた患者；
−ＨＲＴを受けた患者；
−アジュバント化学療法によって無月経になった患者（このような患者は、化学療法を停止後少なくとも６週間にＦＳＨ測定されているべきである）；
−両側卵巣摘出術
を含める。
【００４３】
次のいずれかを有する患者は、試験から除外した。
（ａ）転移性疾患のいずれか臨床的な証拠が存在した患者；
（ｂ）いかなる理由でも（例えば、錯乱、虚弱、アルコール中毒症）、試験要件にしたがうとは考えられなかった患者；
（ｃ）化学療法を、第一外科手術後８週間（すなわち、５６日）を超えて開始した患者、または化学療法を、無作為化処置の開始の８週間（すなわち、５６日）を超える前に終えた患者；化学療法は、与えられるならば、手術後に与えられるべきである、すなわち、ネオアジュバント化学療法を受ける患者は不適格であった；
（ｄ）化学療法を受けなかった患者、および第一外科手術を、無作為化処置の開始の８週間（すなわち、５６日）を超える前に終えた患者；
（ｅ）乳癌へのアジュバント処置として以前にホルモン療法を受けた患者、但し、
（ｉ）これが、最初の外科的方法の前に開始され且つ２９日未満の間与えられたタモキシフェンであった；または
（ii）これが、Steering Committee によって認可された形式的試験の場合の術前に受けたホルモン療法であったことを除く；
（ｆ）いずれかの乳癌予防試験の一部分としてタモキシフェンを与えられた患者；
（ｇ）性ホルモン状態に影響を与えることが知られている何等かの薬物の摂取を止めようとしない患者、または止めることが不適切であると考えられる患者；
（ｈ）適切に円錐状生検を施された皮膚の扁平上皮癌若しくは基底細胞癌または頸部の現場の癌以外の、いずれかの時点の浸潤性乳癌または最近１０年以内の他の浸潤性悪性腫瘍の以前の病歴；
（ｉ）患者を異例の危険状態に置くまたは試験結果を混乱させると考えられる全ての重症の不随疾患、例えば、骨粗鬆症、重症の腎または肝障害の強い家族病歴（基準範囲の上限の３倍を超えるＡＳＴまたはＡＬＴとして定義される）；または
（ｊ）無作為化前３ヶ月間の無認可または実験用の薬物での処置；
（ｋ）何等かの感染を血液または他の体液を介して移す危険があると研究者がみなした患者。
【００４４】
二重盲検は、試験療法への盲目を維持するために、活性およびプラシーボ双方のアナストロゾールおよびタモキシフェン錠剤を用いた。１ｍｇのアナストロゾールおよび対合したアナストロゾールプラシーボを、白色フィルムコーティング錠として供給した。タモキシフェン２０ｍｇ活性錠剤および対合したタモキシフェンプラシーボを、白色球形両凸錠剤として供給した。患者を無作為化して、３種類の経口療法計画の一つを与えた。１日用量は、１個のアナストロゾール錠剤（１ｍｇ活性またはプラシーボ）＋１個のタモキシフェン錠剤（２０ｍｇ活性またはプラシーボ）である。患者には、それら１日用量を、各々の日のほぼ同じ時間に摂取するように指示した。試験への登録時に、患者に、１３週供給かまたは２６週供給の試験材料を与えた。１３週供給を与えられた患者には、最初の追跡調査訪問時（３ヶ月）に追加の１３週供給を与えた。６ヶ月訪問以降は、患者に２６週供給を与えた。コンプライアンスを評価するために、各々の訪問時に、未使用の錠剤を全て
戻すように患者に要求した。
【００４５】
療法は、無作為化後できるだけ早く、外科手術および化学療法の終了後８週間以内に開始した。第一化学療法を与えられた患者は、化学療法の終了後最大８週までに、または血球数が戻りつつあったまたは正常に戻った患者ではより早く、無作為化処置を開始していてよい。第一化学療法は、第一外科手術を終えて８週間以内に開始しているべきである。計画されたサイクル数の終了前に第一化学療法を止める患者は、無作為化されてもよい。試験療法を除いて、性ホルモン状態に影響を与えるまたは疾患の再発を予防する薬物は、疾患再発が確認されるまで、無作為化後の使用が禁止された。これら薬物には、次が含まれる。
【００４６】
細胞障害性化学療法；
ケトコナゾール（抗真菌薬）または関連化合物の経口投与（すなわち、局所適用が許容可能である）；
乳癌への他のホルモン処置。
【００４７】
手順は、患者が、重い閉経期症状、例えば、膣内乾燥または出血、ホットフラッシュ、腹部痙攣、性交疼痛に苦しんでいる場合、それに備え、次の行動をとるべきである。
ａ．有害イベントとして症状を報告する；
ｂ．患者が同意した場合、無作為化処置を続行する；
ｃ．必要ならば、患者はプロゲスチンを３〜６ヶ月間摂取していてよい。
【００４８】
プロゲスチンでの６ヶ月までの処置が、閉経期症状を抑制できなかった場合、ＨＲＴおよび／またはエストロゲンクリーム剤を処方してよいし、無作為化処置を続けてよい。
次の情報を、患者から入手し且つ評価した。
【００４９】
（ａ）誕生日および人種（登録時に記録される）；
（ｂ）全ての関係のある過去病歴、全ての併発病、患者が子宮摘出術を受けたか、以前に喫煙していたかまたは以前にＨＲＴを受けたか否か（登録時に記録される）；
（ｃ）全ての不随する薬剤／処置（登録時に記録される）；
（ｄ）身長（登録時に測定される）および体重（登録時と、患者が無作為化処置を止めるまで測定される）
（ｅ）乳癌病歴・外科手術法、外科手術日付、一次腫瘍のサイズおよび等級、結節状態、ＥＲおよびＰＲ状態（知られている場合）、および与えられた全ての放射線療法、化学療法および術前タモキシフェンの詳細（登録時に記録される）；
（ｆ）次の常套的試験室評価を登録時に行った。ヘモグロビン、血小板数、白血球、クレアチニン、総ビリルビン、アルカリ性ホスファターゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼかまたはアラニンアミノトランスフェラーゼ、ナトリウム、カリウムおよび尿素。臨床的に指示される場合、患者が無作為化処置を止めるまで、追加の試験室評価を行った。何等かの臨床的に有意の異常値は、疾患再発に起因しなければ、有害イベントとして記録すべきである。血液試料は地元で評価し、試験室プリントアウトを患者の診療所／病院記録に保持した。
【００５０】
患者の乳癌再発について、全ての追跡調査訪問時に、British Breast Group 勧告に基づいている次の判定基準を用いて検討した。
【００５１】
【表４】
【００５２】
新しい乳房一次症例（対側性かまたは同側性）は、再発までの時間の統計的分析において疾患再発イベントとみなした。
この試験の第一の統計的終点は、疾患再発までの時間（局所性または遠隔の再発、新しい一次乳癌、または何等かの原因による死亡）および安全性／耐性能であった。第二の統計的終点は、遠隔の再発までの時間、死亡までの時間、新しい乳房一次症例の発生率、および予め決められた有害イベントの発生率であった。要約すると、（１）タモキシフェン単独と比較されるアナストロゾール単独および（２）組合せのアナストロゾールおよびタモキシフェンと比較されるタモキシフェン単独の二つの処置比較を行った。
【００５３】
疾患再発までの時間、遠隔の再発までの時間および死亡までの時間について、第一の分析戦略は、全ての無作為化患者を含め、無作為化処置（すなわち、「処置目的」）によって次の二つの等しく重要な構成要素について実施した。
【００５４】
（ｉ）対数順位検定を用いて、潜在的前兆因子について調整することなく、処置群の基本的比較を与えた。（これは、ベースライン共分散量について調整することなく、Ｃｏｘ比例ハザードモデルに適合することと同等である）。統計的能力には、１０５６例のイベントが必要であった。
【００５５】
（ii）Ｃｏｘ比例ハザードモデルを適合して、ベースライン受容体状態、結節状態、一次腫瘍サイズ、以前の化学療法、年齢および人種について調整した。包括的相互作用試験は、各々のこれら前兆因子と無作為化処置との２方向相互作用を全て含めて、これら処置比較がこれら因子のいろいろな値にわたって一致するかどうかを評価するために、１％レベルで行われた。比例ハザードの仮定条件も、各々の前兆因子について、時間に依存した変数を用いて調べた。仮定条件に（５％レベルで）逸脱があった場合、その因子は、層化変数として含まれるべきである。
【００５６】
対側性乳癌の発生率は、無作為化処置群の間で形式的に比較した。第一の分析は、処置目的のアプローチに基づいた。
エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性および／またはプロゲステロン受容体（ＰＲ）陽性の腫瘍を有する患者、ＥＲ陰性およびＰＲ陰性の腫瘍を有する患者、および他の全ての患者における第二の「プロトコール毎の」分析およびサブグループ分析も行った。
【００５７】
主要な分析において、次の予め決められた有害イベントの発性率を、与えられた処置によって規定された処置群の間で形式的に比較した。ホットフラッシュ、悪心および嘔吐、無気力、気分障害、筋骨格障害、膣内出血、膣内分泌物、子宮内膜癌、骨折、白内障、静脈血栓塞栓イベントおよび虚血性心臓血管病。第一の分析には、試験処置を受けて、受けた処置によって分析された全ての患者が含まれる。第二のサブグループ分析も、エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性および／またはプロゲステロン受容体（ＰＲ）陽性の腫瘍を有する患者、ＥＲ陰性およびＰＲ陰性の腫瘍を有する患者、および他の全ての患者で行って、受けた試験処置によって分析し、残りの安全性データは、受けた処置によって要約し且つ示した。この方法の要旨を図３に示す。
【００５８】
統計的分析の定義：
イベントまでの時間（疾患再発、遠隔の疾患再発、死亡）は、無作為化の日付から測定した。分析の時点でイベントを経験していない患者を、最も最近の評価日付で正確に検閲した。
【００５９】
疾患再発は、最も早期の新しい一次乳癌（対側性または同側性）の局所若しくは遠隔の疾患再発または死亡であった。
遠隔の疾患再発は、最も早期の遠隔の再発または死亡であった。
【００６０】
登録時の病期Ｉは、２ｃｍまたはそれ未満の最大寸法の一次腫瘍としておよびリンパ節関与の証拠無し（すなわち、陽性結節の数がゼロである、または腋窩外科手術が臨床的に必要とされなかったので行われなかった）として定義された。患者が上の判定基準を満たさなかった場合、彼らを病期IIであるとみなした。
【００６１】
この研究の結果を、図１、２、３および４、および表１、２および３に示す。これら結果は、３４．３ヶ月の中央値追跡調査で、３０．７ヶ月の中央値療法期間の９，３６６人の患者からなる試験に関する。記録された最初のイベント、すなわち、乳癌の再出現の全数は、１０７９件であり、その内７６６件は受容体陽性集団内であった。これら結果は、アナストロゾールが、全集団（ＨＲ＝０．８３）および受容体陽性患者（ＨＲ＝０．７８）における疾患を免れた生存に関してタモキシフェンより優れているということを示す。
【００６２】
したがって、この試験の主要な分析の結果は、アナストロゾールを与えられている患者対タモキシフェンを与えられている患者について、イベント（局所性、遠隔および対側性のイベント並びに死亡が含まれる）再発率の１７％の減少を示す。ホルモン受容体陽性（エストロゲン受容体陽性および／またはプロゲステロン受容体陽性）患者内では、アナストロゾール対タモキシフェンの患者について、再発率が２２％減少した。
【００６３】
これらの結果は、アナストロゾールが、全集団（ＯＲ＝０．４２）において対側性乳癌の発生率に関してタモキシフェンより優れているということも示す。新しい（対側性）乳房一次腫瘍の発生率について、全集団においてタモキシフェンと比較した場合のアナストロゾールについての見込み率は０．４２であった（１．００の値は、同等を示すと考えられる）。
【００６４】
アナストロゾールは、子宮内膜癌、膣内出血、膣内分泌物、虚血性心臓血管イベント、静脈血栓塞栓イベント、ホットフラッシュおよび体重増加に関して、有意により良く耐性であった（対タモキシフェン）。タモキシフェンは、筋骨格障害および骨折に関してより良く耐性であった。
【００６５】
【表５】
【００６６】
【表６】
【００６７】
【表７】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
早期乳癌を有する閉経後の女性の癌の再発率を低下させるための薬剤の製造におけるアナストロゾールまたはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項２】
早期乳癌を有する閉経後の女性の新しい対側性一次腫瘍の率を低下させるための薬剤の製造におけるアナストロゾールまたはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項３】
アナストロゾールを、実質的に抗エストロゲン薬の不存在下で提供する請求項１または請求項２に記載の使用。
【請求項４】
抗エストロゲン薬がタモキシフェンである請求項３に記載の使用。
【請求項５】
前記早期乳癌を有する女性が、エストロゲン受容体陽性またはプロゲステロン受容体陽性である請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
前記早期乳癌を有する女性が、エストロゲン受容体陽性且つプロゲステロン受容体陽性である請求項５に記載の使用。
【請求項７】
アナストロゾールを、１ｍｇ／日の用量で投与する請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
早期乳癌を有する閉経後の女性の癌の再発率を低下させる方法であって、有効量のアナストロゾールまたはその薬学的に許容しうる塩を該女性に投与することを含む方法。
【請求項９】
早期乳癌を有する閉経後の女性の新しい対側性一次腫瘍の率を低下させる方法であって、有効量のアナストロゾールまたはその薬学的に許容しうる塩を該女性に投与することを含む方法。
【請求項１】
早期乳癌を有する閉経後の女性の癌の再発率を低下させるための薬剤の製造におけるアナストロゾールまたはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項２】
早期乳癌を有する閉経後の女性の新しい対側性一次腫瘍の率を低下させるための薬剤の製造におけるアナストロゾールまたはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項３】
アナストロゾールを、実質的に抗エストロゲン薬の不存在下で提供する請求項１または請求項２に記載の使用。
【請求項４】
抗エストロゲン薬がタモキシフェンである請求項３に記載の使用。
【請求項５】
前記早期乳癌を有する女性が、エストロゲン受容体陽性またはプロゲステロン受容体陽性である請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
前記早期乳癌を有する女性が、エストロゲン受容体陽性且つプロゲステロン受容体陽性である請求項５に記載の使用。
【請求項７】
アナストロゾールを、１ｍｇ／日の用量で投与する請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
早期乳癌を有する閉経後の女性の癌の再発率を低下させる方法であって、有効量のアナストロゾールまたはその薬学的に許容しうる塩を該女性に投与することを含む方法。
【請求項９】
早期乳癌を有する閉経後の女性の新しい対側性一次腫瘍の率を低下させる方法であって、有効量のアナストロゾールまたはその薬学的に許容しうる塩を該女性に投与することを含む方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公開番号】特開２０１１−１６８２８（Ｐ２０１１−１６８２８Ａ）
【公開日】平成２３年１月２７日（２０１１．１．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１９９００８（Ｐ２０１０−１９９００８）
【出願日】平成２２年９月６日（２０１０．９．６）
【分割の表示】特願２００３−５５４１９５（Ｐ２００３−５５４１９５）の分割
【原出願日】平成１４年１２月６日（２００２．１２．６）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年１月２７日（２０１１．１．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年９月６日（２０１０．９．６）
【分割の表示】特願２００３−５５４１９５（Ｐ２００３−５５４１９５）の分割
【原出願日】平成１４年１２月６日（２００２．１２．６）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
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