核酸送達系のための放出可能接合体
【課題】 細胞取り込みを高め、細胞、すなわち癌細胞でのオリゴヌクレオチドの生物学的利用能を高める標的化送達系を提供すること。
【解決手段】 本発明は、核酸送達系およびそれを用いる標的遺伝子の発現のモジュレート方法に関する。特に、本発明は、エンドソーム放出促進部分を含む核酸接合体に関する。その核酸接合体はさらに、核局在化シグナル部分および/または細胞標的部分を含む。
【解決手段】 本発明は、核酸送達系およびそれを用いる標的遺伝子の発現のモジュレート方法に関する。特に、本発明は、エンドソーム放出促進部分を含む核酸接合体に関する。その核酸接合体はさらに、核局在化シグナル部分および/または細胞標的部分を含む。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(I)の化合物。
【化１】
［式中、
R1は式(Ia1)または(Ia2)の基:
【化２】
であり;
XはOまたはSであり;
R2は、水素、脱離基、官能基、標的基、非抗原性ポリマーまたは下記式(Ib1)、(Ib2)または(Ib3)の基:
【化３】
であり；
MはOまたはNR5であり;
R3は、OH、OR6、SH、SR7、脱離基、官能基、標的基、非抗原性ポリマーまたは下記式(Ic1)、(Ic2)または(Ic3)の基:
【化４】
であり;
Y1はO、SまたはNR8であり;
R4はC1-6アルキル、C1-6分岐アルキルまたは
【化５】
であり;
R51-54は独立に水素、アミノ、アジド、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、水素、C1-6アルキル、C3-8分岐アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6の置換されたアルキル、C3-8の置換されたシクロアルキル、アリールおよび置換されたアリールからなる群から選択され;
R5およびR8は独立に水素、アミノ、アジド、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、水素、C1-6アルキル、C3-8分岐アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6の置換されたアルキル、C3-8の置換されたシクロアルキル、アリールおよび置換されたアリールからなる群から選択され;
R6およびR7は独立に、C1-6アルキルまたはC1-6分岐アルキルであり;
R11は、水素、C1-6アルキル、官能基、標的基またはエンドソーム放出促進部分であり;
R12は、水素、C1-6アルキル、脱離基、官能基、標的基、核局在化シグナルペプチドまたは非抗原性ポリマーであり;
R13は、OH、OR6、SH、SR7、脱離基、官能基、標的基、生理活性剤および非抗原性ポリマー、または
【化６】
からなる群から選択され;
式(Ia2)の基は存在し、(g)は0であり;
R14はエンドソーム放出促進部分であり;
R15-17は独立に、水素、C1-6アルキルs、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-19分岐アルキル、C3-8シクロアルキルおよびC1-6アルコキシからなる群から選択され、R15-17は各場合で独立に同一であるか異なっており;
L1-3およびL6-9は独立に選択される二官能性連結基であり、L1-3およびL6-9は各場合で独立に、同一であるか異なっており;
L4-5は、独立に選択されるXに隣接する末端硫黄を含む二官能性スペーサーであり;
(c)は0または1であり;
(d)および(g)は独立に、0または1であり;
(b)、(e)、(f)、(h)、(i)、(j)および(k)は独立に、0または正の整数であり;
(n1)は、0または約1から約10の正の整数であり;
(n2)および(n3)は独立に、0または約1から約10の正の整数であり、
ただし、R1-3のうちの少なくとも一つがエンドソーム放出促進部分を含み、残りのR1-3のうちの少なくとも一つが生理活性剤、または式(Ia2)の基が存在しかつ(g)が0である場合は
【化７】
を含む。］
【請求項２】
R1-3のうちの少なくとも一つがエンドソーム放出促進部分を含み、残りのR1-3のうちの少なくとも一つが生理活性剤を含む請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1が下記式(Ia1)または(Ia2)の基:
【化８】
であり;
R2が下記式(Ib1)、(Ib2)または(Ib3)の基:
【化９】
であり;
R3がOH、OR6または下記式(Ic1)、(Ic2)もしくは(Ic3)の基:
【化１０】
である請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
R11およびR14のうちの少なくとも一つがエンドソーム放出促進部分を含み;R12が核局在化シグナルペプチドであり;R13が生理活性剤を含む請求項2に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が下記式(III)を有する請求項1に記載の化合物。
【化１１】
【請求項６】
R1が下記式(Ia1)または(Ia2)の基:
【化１２】
であり;
R2が、下記式(Ib1)、(Ib2)または(Ib3)の基:
【化１３】
であり;
R3が、OH、OR6または下記式(Ic1)、(Ic2)もしくは(Ic3)の基:
【化１４】
である請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
下記式(IIIa)または(III′a)を有する請求項5に記載の化合物。
【化１５】
［式中、R11およびR14のうちの少なくとも一つがエンドソーム放出促進部分を含み、R13は生理活性剤である。］
【請求項８】
R12が核局在化シグナルペプチドである請求項7に記載の化合物。
【請求項９】
下記式(IVa)または(IV′a)を有する請求項7に記載の化合物。
【化１６】
［式中、
R11は水素、標的基またはヒスチジン豊富ペプチドであり;
R12は、水素、C1-6アルキル、脱離基、官能基または核局在化シグナルペプチドであり;
R13は生理活性剤を含み;
R14はヒスチジン豊富ペプチドである。］
【請求項１０】
前記ヒスチジン豊富ペプチドが約3から約25個のアミノ酸を含む請求項9に記載の化合物。
【請求項１１】
下記式(Va)または(V′a)を有する請求項7に記載の化合物。
【化１７】
［式中、
R11は水素、標的基またはヒスチジン豊富ペプチドであり;
R12は水素、C1-6アルキル、脱離基、官能基、核局在化シグナルペプチドまたは非抗原性ポリマーであり;
R13は生理活性剤を含み;
Hisはヒスチジンであり;
(n)は3以上の正の整数である。］
【請求項１２】
下記式(IIIb)または(III′b)を有する請求項5に記載の化合物。
【化１８】
［式中、
R11およびR14のうちの少なくとも一つがエンドソーム放出促進部分を含み;
R13は、(g)が0または1である場合は生理活性剤であり、または
【化１９】
であり、(g)は0であり;
R2は水素、脱離基、官能基、標的基、非抗原性ポリマーであり;
R3はOH、OR6、脱離基、官能基、標的基、非抗原性ポリマーである。］
【請求項１３】
下記式(IVb)または(IV′b)を有する請求項12に記載の化合物。
【化２０】
［式中、
R11は水素または標的基であり;
R13は、(g)が0または1である場合は生理活性剤であり、または
【化２１】
であり、(g)は0であり;
R14は、ヒスチジン豊富ペプチドであり;
R2は、水素、脱離基、官能基、標的基、非抗原性ポリマーであり;
R3は、OH、OR6、脱離基、官能基、標的基、非抗原性ポリマーである。］
【請求項１４】
前記ヒスチジン豊富ペプチドが約3から約25個のアミノ酸を含む請求項13に記載の化合物。
【請求項１５】
下記式(Vb)または(V′b)を有する請求項12に記載の化合物。
【化２２】
［式中、
R11は水素または標的基であり;
R13は、(g)が0または1である場合は生理活性剤であり、または(g)が0である場合は
【化２３】
であり;
R2は水素、脱離基、官能基、標的基、非抗原性ポリマーであり;
R3はOH、OR6、脱離基、官能基、標的基、非抗原性ポリマーであり;
Hisはヒスチジンであり;
(n)は、3以上の正の整数である。］
【請求項１６】
R1-3のうちの一つが生理活性剤を含み、R1-3のうちの他のものがエンドソーム放出促進部分を含み;R1-3のうちの別のものが核局在化シグナルペプチドを含む請求項1に記載の化合物。
【請求項１７】
XがSであり;Y1がOであり;MがNHである請求項1に記載の化合物。
【請求項１８】
前記エンドソーム放出促進部分がヒスチジン豊富ペプチドを含む請求項1に記載の化合物。
【請求項１９】
前記ヒスチジン豊富ペプチドが約3から25個のアミノ酸を含み、前記ヒスチジン豊富ペプチドが約30%から約100%の範囲のヒスチジンを含む請求項18に記載の化合物。
【請求項２０】
R1がヒスチジン豊富ペプチドを含み、R2がMに永久的に連結されており、R3がC(=Y1)に永久的に連結されている請求項1に記載の化合物。
【請求項２１】
前記核局在化シグナルペプチドが、CGVKRKKKP(配列番号28)、CYGRKKRRQRRR(配列番号29)、YGRKKRRQRRRC(配列番号30)、YGRKKRRQRRR(配列番号31)、PKKKRKVEDPYC(配列番号32)、VQRKRQKLM(配列番号33)およびCGYGPKKKRKVGG(配列番号34)からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項２２】
L1-3およびL6-9が独立に、
-(CR21R22)t1-[C(=Y16)]a3-、
-(CR21R22)t1Y17-(CR23R24)t2-(Y18)a2-[C(=Y16)]a3-、
-(CR21R22CR23R24Y17)t1-[C(=Y16)]a3-、
-(CR21R22CR23R24Y17)t1(CR25R26)t4-(Y18)a2-[C(=Y16)]a3-、
-[(CR21R22CR23R24)t2Y17]t3(CR25R26)t4-(Y18)a2-[C(=Y16)]a3-、
-(CR21R22)t1-[(CR23R24)t2Y17]t3(CR25R26)t4-(Y18)a2-[C(=Y16)]a3-、
-(CR21R22)t1(Y17)a2[C(=Y16)]a3(CR23R24)t2-、
-(CR21R22)t1(Y17)a2[C(=Y16)]a3Y14(CR23R24)t2-、
-(CR21R22)t1(Y17)a2[C(=Y16)]a3(CR23R24)t2-Y15-(CR23R24)t3-、
-(CR21R22)t1(Y17)a2[C(=Y16)]a3Y14(CR23R24)t2-Y15-(CR23R24)t3-、
-(CR21R22)t1(Y17)a2[C(=Y16)]a3(CR23R24CR25R26Y19)t2(CR27CR28)t3-、
-(CR21R22)t1(Y17)a2[C(=Y16)]a3Y14(CR23R24CR25R26Y19)t2(CR27CR28)t3-および
【化２４】
からなる群から選択され;
Y16がO、NR28またはSであり;
Y14-15およびY17-19が独立に、O、NR29またはSであり;
R21-27が独立に、水素、ヒドロキシル、カルボキシル、アミン、C1-6アルキル、C3-12分岐アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6の置換されたアルキル、C3-8の置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アラルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換されたC1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、フェノキシおよびC1-6ヘテロアルコキシからなる群から選択され;
R28-29が独立に、水素、C1-6アルキル、C3-12分岐アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6の置換されたアルキル、C3-8の置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アラルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換されたC1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、フェノキシおよびC1-6ヘテロアルコキシからなる群から選択され;
(t1)、(t2)、(t3)および(t4)が独立に、0または正の整数であり;
(a2)および(a3)が独立に、0または1である請求項1に記載の化合物。
【請求項２３】
L1が、
-(CH2)4-C(=O)-、-(CH2)5-C(=O)-、-(CH2)6-C(=O)-、
-CH2CH2O-CH2O-C(=O)-、-(CH2CH2O)2-CH2O-C(=O)-、
-(CH2CH2O)3-CH2O-C(=O)-、-(CH2CH2O)2-C(=O)-、
-CH2CH2O-CH2CH2NH-C(=O)-、
-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-C(=O)-、
-CH2-O-CH2CH2O-CH2CH2NH-C(=O)-、
-CH2-O-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-C(=O)-、
-CH2-O-CH2CH2O-CH2C(=O)-、
-CH2-O-(CH2CH2O)2-CH2C(=O)-、
-(CH2)4-C(=O)NH-、-(CH2)5-C(=O)NH-、-(CH2)6-C(=O)NH-、
-CH2CH2O-CH2O-C(=O)-NH-、
-(CH2CH2O)2-CH2O-C(=O)-NH-、
-(CH2CH2O)3-CH2O-C(=O)-NH-、
-(CH2CH2O)2-C(=O)-NH-、
-CH2CH2O-CH2CH2NH-C(=O)-NH-、
-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-C(=O)-NH-、
-CH2-O-CH2CH2O-CH2CH2NH-C(=O)-NH-、
-CH2-O-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-C(=O)-NH-、
-CH2-O-CH2CH2O-CH2C(=O)-NH-、
-CH2-O-(CH2CH2O)2-CH2C(=O)-NH-、
-(CH2CH2O)2-、-CH2CH2O-CH2O-、
-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-、-(CH2CH2O)3-CH2CH2NH-、
-CH2CH2O-CH2CH2NH-、-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-、
-CH2-O-CH2CH2O-CH2CH2NH-、
-CH2-O-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-、
-CH2-O-CH2CH2O-、-CH2-O-(CH2CH2O)2-、
-(CH2)4-、-(CH2)3-、-O(CH2)2-、-C(=O)O(CH2)3-、-C(=O)NH(CH2)3-、
-C(=O)(CH2)2-、-C(=O)(CH2)3-、
-CH2-C(=O)-O(CH2)3-、-CH2-C(=O)-NH(CH2)3-、
-CH2-OC(=O)-O(CH2)3-、-CH2-OC(=O)-NH(CH2)3-、
-(CH2)2-C(=O)-O(CH2)3-、-(CH2)2-C(=O)-NH(CH2)3-、
-CH2C(=O)O(CH2)2-O-(CH2)2-、
-CH2C(=O)NH(CH2)2-O-(CH2)2-、
-(CH2)2C(=O)O(CH2)2-O-(CH2)2-、
-(CH2)2C(=O)NH(CH2)2-O-(CH2)2-、
-CH2C(=O)O(CH2CH2O)2CH2CH2-、
-(CH2)2C(=O)O(CH2CH2O)2CH2CH2-、
【化２５】
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項２４】
L2およびL6-7が独立に、
-(CH2)4-C(=O)-、-(CH2)5-C(=O)-、-(CH2)6-C(=O)-、
-CH2CH2O-CH2O-C(=O)-、
-(CH2CH2O)2-CH2O-C(=O)-、
-(CH2CH2O)3-CH2O-C(=O)-、
-(CH2CH2O)2-C(=O)-、
-CH2CH2O-CH2CH2NH-C(=O)-、
-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-C(=O)-、
-CH2-O-CH2CH2O-CH2CH2NH-C(=O)-、
-CH2-O-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-C(=O)-、
-CH2-O-CH2CH2O-CH2C(=O)-、
-CH2-O-(CH2CH2O)2-CH2C(=O)-、
-(CH2)4-C(=O)NH-、-(CH2)5-C(=O)NH-、-(CH2)6-C(=O)NH-、
-CH2CH2O-CH2O-C(=O)-NH-、
-(CH2CH2O)2-CH2O-C(=O)-NH-、
-(CH2CH2O)3-CH2O-C(=O)-NH-、
-(CH2CH2O)2-C(=O)-NH-、
-CH2CH2O-CH2CH2NH-C(=O)-NH-、
-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-C(=O)-NH-、
-CH2-O-CH2CH2O-CH2CH2NH-C(=O)-NH-、
-CH2-O-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-C(=O)-NH-、
-CH2-O-CH2CH2O-CH2C(=O)-NH-、
-CH2-O-(CH2CH2O)2-CH2C(=O)-NH-、
-(CH2CH2O)2-、-CH2CH2O-CH2O-、
-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-、-(CH2CH2O)3-CH2CH2NH-、
-CH2CH2O-CH2CH2NH-、-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-、
-CH2-O-CH2CH2O-CH2CH2NH-、
-CH2-O-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-、
-CH2-O-CH2CH2O-、-CH2-O-(CH2CH2O)2-、
-(CH2)4-、-(CH2)3-、-O(CH2)2-、-C(=O)O(CH2)3-、-C(=O)NH(CH2)3-、
-C(=O)(CH2)2-、-C(=O)(CH2)3-、
-CH2-C(=O)-O(CH2)3-、-CH2-C(=O)-NH(CH2)3-、
-CH2-OC(=O)-O(CH2)3-、-CH2-OC(=O)-NH(CH2)3-、
-(CH2)2-C(=O)-O(CH2)3-、-(CH2)2-C(=O)-NH(CH2)3-、
-CH2C(=O)O(CH2)2-O-(CH2)2-、
-CH2C(=O)NH(CH2)2-O-(CH2)2-、
-(CH2)2C(=O)O(CH2)2-O-(CH2)2-、
-(CH2)2C(=O)NH(CH2)2-O-(CH2)2-、
-CH2C(=O)O(CH2CH2O)2CH2CH2-、
-(CH2)2C(=O)O(CH2CH2O)2CH2CH2-、
【化２６】
からなる群から選択され;
(e)、(h)または(i)が2以上である場合、L2およびL6-7が各場合で独立に同一であるか異なっている請求項1に記載の化合物。
【請求項２５】
L3およびL8-9が独立に、
-(CH2)4-C(=O)-、-(CH2)5-C(=O)-、-(CH2)6-C(=O)-、
-CH2CH2O-CH2O-C(=O)-、-(CH2CH2O)2-CH2O-C(=O)-、
-(CH2CH2O)3-CH2O-C(=O)-、-(CH2CH2O)2-C(=O)-、
-CH2CH2O-CH2CH2NH-C(=O)-、
-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-C(=O)-、
-CH2-O-CH2CH2O-CH2CH2NH-C(=O)-、
-CH2-O-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-C(=O)-、
-CH2-O-CH2CH2O-CH2C(=O)-、
-CH2-O-(CH2CH2O)2-CH2C(=O)-、
-(CH2)4-C(=O)NH-、-(CH2)5-C(=O)NH-、-(CH2)6-C(=O)NH-、
-CH2CH2O-CH2O-C(=O)-NH-、
-(CH2CH2O)2-CH2O-C(=O)-NH-、
-(CH2CH2O)3-CH2O-C(=O)-NH-、
-(CH2CH2O)2-C(=O)-NH-、
-CH2CH2O-CH2CH2NH-C(=O)-NH-、
-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-C(=O)-NH-、
-CH2-O-CH2CH2O-CH2CH2NH-C(=O)-NH-、
-CH2-O-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-C(=O)-NH-、
-CH2-O-CH2CH2O-CH2C(=O)-NH-、
-CH2-O-(CH2CH2O)2-CH2C(=O)-NH-、
-(CH2CH2O)2-、-CH2CH2O-CH2O-、
-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-、-(CH2CH2O)3-CH2CH2NH-、
-CH2CH2O-CH2CH2NH-、-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-、
-CH2-O-CH2CH2O-CH2CH2NH-、
-CH2-O-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-、
-CH2-O-CH2CH2O-、-CH2-O-(CH2CH2O)2-、
-(CH2)4-、-(CH2)3-、-O(CH2)2-、-C(=O)O(CH2)3-、-C(=O)NH(CH2)3-、
-C(=O)(CH2)2-、-C(=O)(CH2)3-、
-CH2-C(=O)-O(CH2)3-、-CH2-C(=O)-NH(CH2)3-、
-CH2-OC(=O)-O(CH2)3-、-CH2-OC(=O)-NH(CH2)3-、
-(CH2)2-C(=O)-O(CH2)3-、-(CH2)2-C(=O)-NH(CH2)3-、
-CH2C(=O)O(CH2)2-O-(CH2)2-、
-CH2C(=O)NH(CH2)2-O-(CH2)2-、
-(CH2)2C(=O)O(CH2)2-O-(CH2)2-、
-(CH2)2C(=O)NH(CH2)2-O-(CH2)2-、
-CH2C(=O)O(CH2CH2O)2CH2CH2-、
-(CH2)2C(=O)O(CH2CH2O)2CH2CH2-、
【化２７】
からなる群から選択され;
(f)、(j)または(j)が2以上である場合に、L3およびL8-9が各場合で独立に同一であるか異なっている請求項1に記載の化合物。
【請求項２６】
L4-5が独立に、
-(CR′21R′22)t′1-[C(=Y′16)]a′3(CR′27CR′28)t′2S-、
-(CR′21R′22)t′1Y′14-(CR′23R′24)t′2-(Y′15)a′2-[C(=Y′16)]a′3(CR′27CR′28)t′3S-、
-(CR′21R′22CR′23R′24Y′14)t′1-[C(=Y′16)]a′3(CR′27CR′28)t′2S-、
-(CR′21R′22CR′23R′24Y′14)t′1(CR′25R′26)t′2-(Y′15)a′2-[C(=Y′16)]a′3(CR′27CR′28)t′3S-、
-[(CR′21R′22CR′23R′24)t′2Y′14]t′1(CR′25R′26)t′2-(Y′15)a′2-[C(=Y′16)]a′3(CR′27CR′28)t′3S-、
-(CR′21R′22)t′1-[(CR′23R′24)t′2Y′14]t′2(CR′25R′26)t′3-(Y′15)a′2-[C(=Y′16)]a′3(CR′27CR′28)t′4S-、
-(CR′21R′22)t′1(Y′14)a′2[C(=Y′16)]a′3(CR′23R′24)t′2S-、
-(CR′21R′22)t′1(Y′14)a′2[C(=Y′16)]a′3Y′15(CR′23R′24)t′2S-、
-(CR′21R′22)t′1(Y′14)a′2[C(=Y′16)]a′3(CR′23R′24)t′2-Y′15-(CR′23R′24)t′3S-、
-(CR′21R′22)t′1(Y′14)a′2[C(=Y′16)]a′3Y′14(CR′23R′24)t′2-Y′15-(CR′23R′24)t′3S-、
-(CR′21R′22)t′1(Y′14)a′2[C(=Y′16)]a′3(CR′23R′24CR′25R′26Y′15)t′2(CR′27CR′28)t′3S-、
-(CR′21R′22)t′1(Y′14)a′2[C(=Y′16)]a′3Y′17(CR′23R′24CR′25R′26Y′15)t′2(CR′27CR′28)t′3S-および
【化２８】
からなる群から選択され;
Y′16がO、NR′28またはSであり;
Y′14-15およびY′17が独立に、O、NR′29またはSであり;
R′21-27が独立に、水素、ヒドロキシル、カルボキシル、アミン、C1-6アルキル、C3-12分岐アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6の置換されたアルキル、C3-8の置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アラルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換されたC1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、フェノキシおよびC1-6ヘテロアルコキシからなる群から選択され;
R′28-29が独立に、水素、C1-6アルキル、C3-12分岐アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6の置換されたアルキル、C3-8の置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アラルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換されたC1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、フェノキシおよびC1-6ヘテロアルコキシからなる群から選択され;
(t′1)、(t′2)、(t′3)および(t′4)が独立に、0または正の整数であり;
各(a′2)および(a′3)が独立に、0または1である請求項1に記載の化合物。
【請求項２７】
L4が、
-(CH)6-S-、-(CH)5-S-、-(CH)4-S-、-(CH)3-S-、-(CH)2-S-、
-(CH2)4-C(=O)NH-CH(COOH)CH2S-、
-(CH2)5-C(=O)NH-CH(COOH)CH2S-、
-(CH2)6-C(=O)NH-CH(COOH)CH2S-、
-CH2CH2O-CH2O-C(=O)NH-CH(COOH)CH2S-、
-(CH2CH2O)2-CH2O-C(=O)NH-CH(COOH)CH2S-、
-(CH2CH2O)3-CH2O-C(=O)NH-CH(COOH)CH2S-、
-(CH2CH2O)2-C(=O)NH-CH(COOH)CH2S-、
-CH2CH2O-CH2CH2NH-C(=O)NH-CH(COOH)CH2S-、
-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-C(=O)NH-CH(COOH)CH2S-、
-CH2-O-CH2CH2O-CH2CH2NH-C(=O)NH-CH(COOH)CH2S-、
-CH2-O-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-C(=O)NH-CH(COOH)CH2S-、
-CH2-O-CH2CH2O-CH2C(=O)NH-CH(COOH)CH2S-、
-CH2-O-(CH2CH2O)2-CH2C(=O)NH-CH(COOH)CH2S-、
-(CH2)4-C(=O)NHCH(COOH)CH2S-、
-(CH2CH2O)2CH2C(=O)NH-CH(COOH)CH2S-、
-CH2CH2O-CH2OC(=O)NH-CH(COOH)CH2S-、
-(CH2CH2O)2-CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2S-、
-(CH2CH2O)3-CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2S-、
-CH2CH2O-CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2S-、
-(CH2CH2O)2-CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2S-、
-CH2-O-CH2CH2O-CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2S-、
-CH2-O-(CH2CH2O)2-CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2S-、
-CH2-O-CH2CH2O-CH2C(=O)NHCH(COOH)CH2S-および
-CH2-O-(CH2CH2O)2-CH2C(=O)NHCH(COOH)CH2S-
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項２８】
L5が、
-(CH)6-S-、-(CH)5-S-、-(CH)4-S-、-(CH)3-S-、-(CH)2-S-、
-(CH2CH2O)-CH2CH2S-、
-(CH2CH2O)2-CH2CH2S-、
-(CH2)4-C(=O)NH-CH(COOH)CH2S-、
-(CH2)5-C(=O)NH-CH(COOH)CH2S-、
-(CH2)6-C(=O)NH-CH(COOH)CH2S-、
-CH2CH2O-CH2O-C(=O)NH-CH(COOH)CH2S-、
-(CH2CH2O)2-CH2O-C(=O)NH-CH(COOH)CH2S-、
-(CH2CH2O)3-CH2O-C(=O)NH-CH(COOH)CH2S-、
-(CH2CH2O)2-C(=O)NH-CH(COOH)CH2S-、
-CH2CH2O-CH2CH2NH-C(=O)NH-CH(COOH)CH2S-、
-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-C(=O)NH-CH(COOH)CH2S-、
-CH2-O-CH2CH2O-CH2CH2NH-C(=O)NH-CH(COOH)CH2S-、
-CH2-O-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-C(=O)NH-CH(COOH)CH2S-、
-CH2-O-CH2CH2O-CH2C(=O)NH-CH(COOH)CH2S-、
-CH2-O-(CH2CH2O)2-CH2C(=O)NH-CH(COOH)CH2S-、
-(CH2)4-C(=O)NHCH(COOH)CH2S-、
-(CH2CH2O)2CH2C(=O)NH-CH(COOH)CH2S-、
-CH2CH2O-CH2OC(=O)NH-CH(COOH)CH2S-、
-(CH2CH2O)2-CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2S-、
-(CH2CH2O)3-CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2S-、
-CH2CH2O-CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2S-、
-(CH2CH2O)2-CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2S-、
-CH2-O-CH2CH2O-CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2S-、
-CH2-O-(CH2CH2O)2-CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2S-、
-CH2-O-CH2CH2O-CH2C(=O)NHCH(COOH)CH2S-および
-CH2-O-(CH2CH2O)2-CH2C(=O)NHCH(COOH)CH2S-
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項２９】
(c)が1であり;R14がヒスチジン豊富ペプチドであり;R11が細胞表面標的基である請求項1に記載の化合物。
【請求項３０】
前記細胞表面標的基が葉酸またはアニスアミドである請求項29に記載の化合物。
【請求項３１】
(b)および(c)が両方とも0であり、(d)が1であり、R11がヒスチジン豊富ペプチドである請求項1に記載の化合物。
【請求項３２】
前記生理活性剤が、-NH2含有部分、-OH含有部分および-SH含有部分からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項３３】
前記生理活性剤がオリゴヌクレオチドである請求項32に記載の化合物。
【請求項３４】
前記オリゴヌクレオチドが一本鎖もしくは二本鎖オリゴヌクレオチドである請求項33に記載の化合物。
【請求項３５】
前記オリゴヌクレオチドがアンチセンスオリゴヌクレオチドである請求項33に記載の化合物。
【請求項３６】
前記オリゴヌクレオチドが、デオキシヌクレオチド、リボヌクレオチド、ロックド核酸(LNA)、低分子干渉RNA(siRNA)、ミクロRNA(miRNA)、アプタマー類、ペプチド核酸(PNA)、ホスホロジアミデートモルホリノオリゴヌクレオチド類(PMO)、トリシクロ-DNA、二本鎖オリゴヌクレオチド(デコイODN)、触媒性RNA(RNAi)、アプタマー類、シュピーゲルマー類、CpGオリゴマー類およびこれらの組み合わせからなる群から選択される請求項33に記載の化合物。
【請求項３７】
前記オリゴヌクレオチドが、ホスホジエステルもしくはホスホロチオエート連結およびこれらの組み合わせを有する請求項33に記載の化合物。
【請求項３８】
前記オリゴヌクレオチドがLNAを有する請求項33に記載の化合物。
【請求項３９】
前記オリゴヌクレオチドが約8から約50個のヌクレオチドを有する請求項33に記載の化合物。
【請求項４０】
前記オリゴヌクレオチドが、腫瘍遺伝子類、血管新生経路促進遺伝子類、細胞増殖経路促進遺伝子類、ウィルス感染体遺伝子類および炎症経路促進遺伝子類の発現をモジュレートする請求項33に記載の化合物。
【請求項４１】
前記オリゴヌクレオチドが、アンチセンスbcl-2オリゴヌクレオチド類、アンチセンスHIF-1αオリゴヌクレオチド類、アンチセンススルビビンオリゴヌクレオチド類、アンチセンスErbB3オリゴヌクレオチド類、アンチセンスPIK3CAオリゴヌクレオチド類、アンチセンスHSP27オリゴヌクレオチド類、アンチセンスアンドロゲン受容体オリゴヌクレオチド類、アンチセンスGli2オリゴヌクレオチド類およびアンチセンスβ-カテニンオリゴヌクレオチド類からなる群から選択される請求項34に記載の化合物。
【請求項４２】
前記オリゴヌクレオチドが配列番号1、配列番号2および3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15および配列番号16に示された8以上の連続ヌクレオチドを含み、各核酸が天然核酸もしくは修飾核酸である請求項33に記載の化合物。
【請求項４３】
前記標的基が、RGDペプチド類、葉酸、アニスアミド、血管内皮細胞増殖因子、FGF2、ソマトスタチンおよびソマトスタチン類縁体、トランスフフェリン、メラノトロピン、ApoEおよびApoEペプチド、フォン・ヴィレブランド因子およびフォン・ヴィレブランド因子ペプチド、アデノウィルス線維タンパク質およびアデノウィルス線維タンパク質ペプチド類、PD1およびPD1ペプチド類、EGFおよびEGFペプチド類からなる群から選択される請求項33に記載の化合物。
【請求項４４】
下記のものからなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
【化２９】
［式中、
Oligoはオリゴヌクレオチドであり;
R′は標的基であり;
Rは核局在化シグナルペプチドである。］
【請求項４５】
請求項1に記載の化合物を含むナノ粒子組成物。
【請求項４６】
処置を必要とする哺乳動物に対して、有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を有し、
R1-3のうちの少なくとも一つがエンドソーム放出促進部分を含み、残りのR1-3のうちの少なくとも一つがオリゴヌクレオチドを含む、哺乳動物での疾患の治療方法。
【請求項４７】
細胞を請求項1に記載の化合物と接触させる段階を有し、
R1-3のうちの少なくとも一つがエンドソーム放出促進部分を含み、残りのR1-3のうちの少なくとも一つがオリゴヌクレオチドを含む、細胞にオリゴヌクレオチドを導入する方法。
【請求項４８】
前記細胞が癌細胞である請求項47に記載の方法。
【請求項４９】
ヒトの細胞もしくは組織を請求項1に記載の化合物と接触させる段階を有し、
R1-3のうちの少なくとも一つがエンドソーム放出促進部分を含み、残りのR1-3のうちの少なくとも一つがオリゴヌクレオチドを含む、ヒト細胞もしくは組織での遺伝子発現を阻害する方法。
【請求項５０】
前記細胞または組織が、癌細胞もしくは癌組織である請求項49に記載の方法。
【請求項５１】
処置を必要とする哺乳動物に対して有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を有し、
R1-3のうちの少なくとも一つがエンドソーム放出促進部分を含み、残りのR1-3のうちの少なくとも一つがオリゴヌクレオチドを含む、哺乳動物で遺伝子発現を低下させる方法。
【請求項５２】
癌細胞を請求項1に記載の化合物と接触させる段階を有し、
R1-3のうちの少なくとも一つがエンドソーム放出促進部分を含み、残りのR1-3のうちの少なくとも一つがオリゴヌクレオチドを含む、癌細胞の成長または増殖を阻害する方法。
【請求項５３】
抗癌剤を投与する段階をさらに含む、請求項52に記載の方法。
【請求項５４】
処置を必要とする哺乳動物に対して有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を有し、
請求項1に記載の前記化合物が請求項39に記載のナノ粒子に封入されており;R1-3のうちの少なくとも一つがエンドソーム放出促進部分を含み;残りのR1-3のうちの少なくとも一つがオリゴヌクレオチドを含む、哺乳動物での疾患を治療する方法。
【請求項１】
下記式(I)の化合物。
【化１】
［式中、
R1は式(Ia1)または(Ia2)の基:
【化２】
であり;
XはOまたはSであり;
R2は、水素、脱離基、官能基、標的基、非抗原性ポリマーまたは下記式(Ib1)、(Ib2)または(Ib3)の基:
【化３】
であり；
MはOまたはNR5であり;
R3は、OH、OR6、SH、SR7、脱離基、官能基、標的基、非抗原性ポリマーまたは下記式(Ic1)、(Ic2)または(Ic3)の基:
【化４】
であり;
Y1はO、SまたはNR8であり;
R4はC1-6アルキル、C1-6分岐アルキルまたは
【化５】
であり;
R51-54は独立に水素、アミノ、アジド、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、水素、C1-6アルキル、C3-8分岐アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6の置換されたアルキル、C3-8の置換されたシクロアルキル、アリールおよび置換されたアリールからなる群から選択され;
R5およびR8は独立に水素、アミノ、アジド、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、水素、C1-6アルキル、C3-8分岐アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6の置換されたアルキル、C3-8の置換されたシクロアルキル、アリールおよび置換されたアリールからなる群から選択され;
R6およびR7は独立に、C1-6アルキルまたはC1-6分岐アルキルであり;
R11は、水素、C1-6アルキル、官能基、標的基またはエンドソーム放出促進部分であり;
R12は、水素、C1-6アルキル、脱離基、官能基、標的基、核局在化シグナルペプチドまたは非抗原性ポリマーであり;
R13は、OH、OR6、SH、SR7、脱離基、官能基、標的基、生理活性剤および非抗原性ポリマー、または
【化６】
からなる群から選択され;
式(Ia2)の基は存在し、(g)は0であり;
R14はエンドソーム放出促進部分であり;
R15-17は独立に、水素、C1-6アルキルs、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-19分岐アルキル、C3-8シクロアルキルおよびC1-6アルコキシからなる群から選択され、R15-17は各場合で独立に同一であるか異なっており;
L1-3およびL6-9は独立に選択される二官能性連結基であり、L1-3およびL6-9は各場合で独立に、同一であるか異なっており;
L4-5は、独立に選択されるXに隣接する末端硫黄を含む二官能性スペーサーであり;
(c)は0または1であり;
(d)および(g)は独立に、0または1であり;
(b)、(e)、(f)、(h)、(i)、(j)および(k)は独立に、0または正の整数であり;
(n1)は、0または約1から約10の正の整数であり;
(n2)および(n3)は独立に、0または約1から約10の正の整数であり、
ただし、R1-3のうちの少なくとも一つがエンドソーム放出促進部分を含み、残りのR1-3のうちの少なくとも一つが生理活性剤、または式(Ia2)の基が存在しかつ(g)が0である場合は
【化７】
を含む。］
【請求項２】
R1-3のうちの少なくとも一つがエンドソーム放出促進部分を含み、残りのR1-3のうちの少なくとも一つが生理活性剤を含む請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1が下記式(Ia1)または(Ia2)の基:
【化８】
であり;
R2が下記式(Ib1)、(Ib2)または(Ib3)の基:
【化９】
であり;
R3がOH、OR6または下記式(Ic1)、(Ic2)もしくは(Ic3)の基:
【化１０】
である請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
R11およびR14のうちの少なくとも一つがエンドソーム放出促進部分を含み;R12が核局在化シグナルペプチドであり;R13が生理活性剤を含む請求項2に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が下記式(III)を有する請求項1に記載の化合物。
【化１１】
【請求項６】
R1が下記式(Ia1)または(Ia2)の基:
【化１２】
であり;
R2が、下記式(Ib1)、(Ib2)または(Ib3)の基:
【化１３】
であり;
R3が、OH、OR6または下記式(Ic1)、(Ic2)もしくは(Ic3)の基:
【化１４】
である請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
下記式(IIIa)または(III′a)を有する請求項5に記載の化合物。
【化１５】
［式中、R11およびR14のうちの少なくとも一つがエンドソーム放出促進部分を含み、R13は生理活性剤である。］
【請求項８】
R12が核局在化シグナルペプチドである請求項7に記載の化合物。
【請求項９】
下記式(IVa)または(IV′a)を有する請求項7に記載の化合物。
【化１６】
［式中、
R11は水素、標的基またはヒスチジン豊富ペプチドであり;
R12は、水素、C1-6アルキル、脱離基、官能基または核局在化シグナルペプチドであり;
R13は生理活性剤を含み;
R14はヒスチジン豊富ペプチドである。］
【請求項１０】
前記ヒスチジン豊富ペプチドが約3から約25個のアミノ酸を含む請求項9に記載の化合物。
【請求項１１】
下記式(Va)または(V′a)を有する請求項7に記載の化合物。
【化１７】
［式中、
R11は水素、標的基またはヒスチジン豊富ペプチドであり;
R12は水素、C1-6アルキル、脱離基、官能基、核局在化シグナルペプチドまたは非抗原性ポリマーであり;
R13は生理活性剤を含み;
Hisはヒスチジンであり;
(n)は3以上の正の整数である。］
【請求項１２】
下記式(IIIb)または(III′b)を有する請求項5に記載の化合物。
【化１８】
［式中、
R11およびR14のうちの少なくとも一つがエンドソーム放出促進部分を含み;
R13は、(g)が0または1である場合は生理活性剤であり、または
【化１９】
であり、(g)は0であり;
R2は水素、脱離基、官能基、標的基、非抗原性ポリマーであり;
R3はOH、OR6、脱離基、官能基、標的基、非抗原性ポリマーである。］
【請求項１３】
下記式(IVb)または(IV′b)を有する請求項12に記載の化合物。
【化２０】
［式中、
R11は水素または標的基であり;
R13は、(g)が0または1である場合は生理活性剤であり、または
【化２１】
であり、(g)は0であり;
R14は、ヒスチジン豊富ペプチドであり;
R2は、水素、脱離基、官能基、標的基、非抗原性ポリマーであり;
R3は、OH、OR6、脱離基、官能基、標的基、非抗原性ポリマーである。］
【請求項１４】
前記ヒスチジン豊富ペプチドが約3から約25個のアミノ酸を含む請求項13に記載の化合物。
【請求項１５】
下記式(Vb)または(V′b)を有する請求項12に記載の化合物。
【化２２】
［式中、
R11は水素または標的基であり;
R13は、(g)が0または1である場合は生理活性剤であり、または(g)が0である場合は
【化２３】
であり;
R2は水素、脱離基、官能基、標的基、非抗原性ポリマーであり;
R3はOH、OR6、脱離基、官能基、標的基、非抗原性ポリマーであり;
Hisはヒスチジンであり;
(n)は、3以上の正の整数である。］
【請求項１６】
R1-3のうちの一つが生理活性剤を含み、R1-3のうちの他のものがエンドソーム放出促進部分を含み;R1-3のうちの別のものが核局在化シグナルペプチドを含む請求項1に記載の化合物。
【請求項１７】
XがSであり;Y1がOであり;MがNHである請求項1に記載の化合物。
【請求項１８】
前記エンドソーム放出促進部分がヒスチジン豊富ペプチドを含む請求項1に記載の化合物。
【請求項１９】
前記ヒスチジン豊富ペプチドが約3から25個のアミノ酸を含み、前記ヒスチジン豊富ペプチドが約30%から約100%の範囲のヒスチジンを含む請求項18に記載の化合物。
【請求項２０】
R1がヒスチジン豊富ペプチドを含み、R2がMに永久的に連結されており、R3がC(=Y1)に永久的に連結されている請求項1に記載の化合物。
【請求項２１】
前記核局在化シグナルペプチドが、CGVKRKKKP(配列番号28)、CYGRKKRRQRRR(配列番号29)、YGRKKRRQRRRC(配列番号30)、YGRKKRRQRRR(配列番号31)、PKKKRKVEDPYC(配列番号32)、VQRKRQKLM(配列番号33)およびCGYGPKKKRKVGG(配列番号34)からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項２２】
L1-3およびL6-9が独立に、
-(CR21R22)t1-[C(=Y16)]a3-、
-(CR21R22)t1Y17-(CR23R24)t2-(Y18)a2-[C(=Y16)]a3-、
-(CR21R22CR23R24Y17)t1-[C(=Y16)]a3-、
-(CR21R22CR23R24Y17)t1(CR25R26)t4-(Y18)a2-[C(=Y16)]a3-、
-[(CR21R22CR23R24)t2Y17]t3(CR25R26)t4-(Y18)a2-[C(=Y16)]a3-、
-(CR21R22)t1-[(CR23R24)t2Y17]t3(CR25R26)t4-(Y18)a2-[C(=Y16)]a3-、
-(CR21R22)t1(Y17)a2[C(=Y16)]a3(CR23R24)t2-、
-(CR21R22)t1(Y17)a2[C(=Y16)]a3Y14(CR23R24)t2-、
-(CR21R22)t1(Y17)a2[C(=Y16)]a3(CR23R24)t2-Y15-(CR23R24)t3-、
-(CR21R22)t1(Y17)a2[C(=Y16)]a3Y14(CR23R24)t2-Y15-(CR23R24)t3-、
-(CR21R22)t1(Y17)a2[C(=Y16)]a3(CR23R24CR25R26Y19)t2(CR27CR28)t3-、
-(CR21R22)t1(Y17)a2[C(=Y16)]a3Y14(CR23R24CR25R26Y19)t2(CR27CR28)t3-および
【化２４】
からなる群から選択され;
Y16がO、NR28またはSであり;
Y14-15およびY17-19が独立に、O、NR29またはSであり;
R21-27が独立に、水素、ヒドロキシル、カルボキシル、アミン、C1-6アルキル、C3-12分岐アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6の置換されたアルキル、C3-8の置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アラルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換されたC1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、フェノキシおよびC1-6ヘテロアルコキシからなる群から選択され;
R28-29が独立に、水素、C1-6アルキル、C3-12分岐アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6の置換されたアルキル、C3-8の置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アラルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換されたC1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、フェノキシおよびC1-6ヘテロアルコキシからなる群から選択され;
(t1)、(t2)、(t3)および(t4)が独立に、0または正の整数であり;
(a2)および(a3)が独立に、0または1である請求項1に記載の化合物。
【請求項２３】
L1が、
-(CH2)4-C(=O)-、-(CH2)5-C(=O)-、-(CH2)6-C(=O)-、
-CH2CH2O-CH2O-C(=O)-、-(CH2CH2O)2-CH2O-C(=O)-、
-(CH2CH2O)3-CH2O-C(=O)-、-(CH2CH2O)2-C(=O)-、
-CH2CH2O-CH2CH2NH-C(=O)-、
-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-C(=O)-、
-CH2-O-CH2CH2O-CH2CH2NH-C(=O)-、
-CH2-O-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-C(=O)-、
-CH2-O-CH2CH2O-CH2C(=O)-、
-CH2-O-(CH2CH2O)2-CH2C(=O)-、
-(CH2)4-C(=O)NH-、-(CH2)5-C(=O)NH-、-(CH2)6-C(=O)NH-、
-CH2CH2O-CH2O-C(=O)-NH-、
-(CH2CH2O)2-CH2O-C(=O)-NH-、
-(CH2CH2O)3-CH2O-C(=O)-NH-、
-(CH2CH2O)2-C(=O)-NH-、
-CH2CH2O-CH2CH2NH-C(=O)-NH-、
-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-C(=O)-NH-、
-CH2-O-CH2CH2O-CH2CH2NH-C(=O)-NH-、
-CH2-O-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-C(=O)-NH-、
-CH2-O-CH2CH2O-CH2C(=O)-NH-、
-CH2-O-(CH2CH2O)2-CH2C(=O)-NH-、
-(CH2CH2O)2-、-CH2CH2O-CH2O-、
-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-、-(CH2CH2O)3-CH2CH2NH-、
-CH2CH2O-CH2CH2NH-、-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-、
-CH2-O-CH2CH2O-CH2CH2NH-、
-CH2-O-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-、
-CH2-O-CH2CH2O-、-CH2-O-(CH2CH2O)2-、
-(CH2)4-、-(CH2)3-、-O(CH2)2-、-C(=O)O(CH2)3-、-C(=O)NH(CH2)3-、
-C(=O)(CH2)2-、-C(=O)(CH2)3-、
-CH2-C(=O)-O(CH2)3-、-CH2-C(=O)-NH(CH2)3-、
-CH2-OC(=O)-O(CH2)3-、-CH2-OC(=O)-NH(CH2)3-、
-(CH2)2-C(=O)-O(CH2)3-、-(CH2)2-C(=O)-NH(CH2)3-、
-CH2C(=O)O(CH2)2-O-(CH2)2-、
-CH2C(=O)NH(CH2)2-O-(CH2)2-、
-(CH2)2C(=O)O(CH2)2-O-(CH2)2-、
-(CH2)2C(=O)NH(CH2)2-O-(CH2)2-、
-CH2C(=O)O(CH2CH2O)2CH2CH2-、
-(CH2)2C(=O)O(CH2CH2O)2CH2CH2-、
【化２５】
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項２４】
L2およびL6-7が独立に、
-(CH2)4-C(=O)-、-(CH2)5-C(=O)-、-(CH2)6-C(=O)-、
-CH2CH2O-CH2O-C(=O)-、
-(CH2CH2O)2-CH2O-C(=O)-、
-(CH2CH2O)3-CH2O-C(=O)-、
-(CH2CH2O)2-C(=O)-、
-CH2CH2O-CH2CH2NH-C(=O)-、
-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-C(=O)-、
-CH2-O-CH2CH2O-CH2CH2NH-C(=O)-、
-CH2-O-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-C(=O)-、
-CH2-O-CH2CH2O-CH2C(=O)-、
-CH2-O-(CH2CH2O)2-CH2C(=O)-、
-(CH2)4-C(=O)NH-、-(CH2)5-C(=O)NH-、-(CH2)6-C(=O)NH-、
-CH2CH2O-CH2O-C(=O)-NH-、
-(CH2CH2O)2-CH2O-C(=O)-NH-、
-(CH2CH2O)3-CH2O-C(=O)-NH-、
-(CH2CH2O)2-C(=O)-NH-、
-CH2CH2O-CH2CH2NH-C(=O)-NH-、
-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-C(=O)-NH-、
-CH2-O-CH2CH2O-CH2CH2NH-C(=O)-NH-、
-CH2-O-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-C(=O)-NH-、
-CH2-O-CH2CH2O-CH2C(=O)-NH-、
-CH2-O-(CH2CH2O)2-CH2C(=O)-NH-、
-(CH2CH2O)2-、-CH2CH2O-CH2O-、
-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-、-(CH2CH2O)3-CH2CH2NH-、
-CH2CH2O-CH2CH2NH-、-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-、
-CH2-O-CH2CH2O-CH2CH2NH-、
-CH2-O-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-、
-CH2-O-CH2CH2O-、-CH2-O-(CH2CH2O)2-、
-(CH2)4-、-(CH2)3-、-O(CH2)2-、-C(=O)O(CH2)3-、-C(=O)NH(CH2)3-、
-C(=O)(CH2)2-、-C(=O)(CH2)3-、
-CH2-C(=O)-O(CH2)3-、-CH2-C(=O)-NH(CH2)3-、
-CH2-OC(=O)-O(CH2)3-、-CH2-OC(=O)-NH(CH2)3-、
-(CH2)2-C(=O)-O(CH2)3-、-(CH2)2-C(=O)-NH(CH2)3-、
-CH2C(=O)O(CH2)2-O-(CH2)2-、
-CH2C(=O)NH(CH2)2-O-(CH2)2-、
-(CH2)2C(=O)O(CH2)2-O-(CH2)2-、
-(CH2)2C(=O)NH(CH2)2-O-(CH2)2-、
-CH2C(=O)O(CH2CH2O)2CH2CH2-、
-(CH2)2C(=O)O(CH2CH2O)2CH2CH2-、
【化２６】
からなる群から選択され;
(e)、(h)または(i)が2以上である場合、L2およびL6-7が各場合で独立に同一であるか異なっている請求項1に記載の化合物。
【請求項２５】
L3およびL8-9が独立に、
-(CH2)4-C(=O)-、-(CH2)5-C(=O)-、-(CH2)6-C(=O)-、
-CH2CH2O-CH2O-C(=O)-、-(CH2CH2O)2-CH2O-C(=O)-、
-(CH2CH2O)3-CH2O-C(=O)-、-(CH2CH2O)2-C(=O)-、
-CH2CH2O-CH2CH2NH-C(=O)-、
-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-C(=O)-、
-CH2-O-CH2CH2O-CH2CH2NH-C(=O)-、
-CH2-O-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-C(=O)-、
-CH2-O-CH2CH2O-CH2C(=O)-、
-CH2-O-(CH2CH2O)2-CH2C(=O)-、
-(CH2)4-C(=O)NH-、-(CH2)5-C(=O)NH-、-(CH2)6-C(=O)NH-、
-CH2CH2O-CH2O-C(=O)-NH-、
-(CH2CH2O)2-CH2O-C(=O)-NH-、
-(CH2CH2O)3-CH2O-C(=O)-NH-、
-(CH2CH2O)2-C(=O)-NH-、
-CH2CH2O-CH2CH2NH-C(=O)-NH-、
-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-C(=O)-NH-、
-CH2-O-CH2CH2O-CH2CH2NH-C(=O)-NH-、
-CH2-O-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-C(=O)-NH-、
-CH2-O-CH2CH2O-CH2C(=O)-NH-、
-CH2-O-(CH2CH2O)2-CH2C(=O)-NH-、
-(CH2CH2O)2-、-CH2CH2O-CH2O-、
-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-、-(CH2CH2O)3-CH2CH2NH-、
-CH2CH2O-CH2CH2NH-、-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-、
-CH2-O-CH2CH2O-CH2CH2NH-、
-CH2-O-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-、
-CH2-O-CH2CH2O-、-CH2-O-(CH2CH2O)2-、
-(CH2)4-、-(CH2)3-、-O(CH2)2-、-C(=O)O(CH2)3-、-C(=O)NH(CH2)3-、
-C(=O)(CH2)2-、-C(=O)(CH2)3-、
-CH2-C(=O)-O(CH2)3-、-CH2-C(=O)-NH(CH2)3-、
-CH2-OC(=O)-O(CH2)3-、-CH2-OC(=O)-NH(CH2)3-、
-(CH2)2-C(=O)-O(CH2)3-、-(CH2)2-C(=O)-NH(CH2)3-、
-CH2C(=O)O(CH2)2-O-(CH2)2-、
-CH2C(=O)NH(CH2)2-O-(CH2)2-、
-(CH2)2C(=O)O(CH2)2-O-(CH2)2-、
-(CH2)2C(=O)NH(CH2)2-O-(CH2)2-、
-CH2C(=O)O(CH2CH2O)2CH2CH2-、
-(CH2)2C(=O)O(CH2CH2O)2CH2CH2-、
【化２７】
からなる群から選択され;
(f)、(j)または(j)が2以上である場合に、L3およびL8-9が各場合で独立に同一であるか異なっている請求項1に記載の化合物。
【請求項２６】
L4-5が独立に、
-(CR′21R′22)t′1-[C(=Y′16)]a′3(CR′27CR′28)t′2S-、
-(CR′21R′22)t′1Y′14-(CR′23R′24)t′2-(Y′15)a′2-[C(=Y′16)]a′3(CR′27CR′28)t′3S-、
-(CR′21R′22CR′23R′24Y′14)t′1-[C(=Y′16)]a′3(CR′27CR′28)t′2S-、
-(CR′21R′22CR′23R′24Y′14)t′1(CR′25R′26)t′2-(Y′15)a′2-[C(=Y′16)]a′3(CR′27CR′28)t′3S-、
-[(CR′21R′22CR′23R′24)t′2Y′14]t′1(CR′25R′26)t′2-(Y′15)a′2-[C(=Y′16)]a′3(CR′27CR′28)t′3S-、
-(CR′21R′22)t′1-[(CR′23R′24)t′2Y′14]t′2(CR′25R′26)t′3-(Y′15)a′2-[C(=Y′16)]a′3(CR′27CR′28)t′4S-、
-(CR′21R′22)t′1(Y′14)a′2[C(=Y′16)]a′3(CR′23R′24)t′2S-、
-(CR′21R′22)t′1(Y′14)a′2[C(=Y′16)]a′3Y′15(CR′23R′24)t′2S-、
-(CR′21R′22)t′1(Y′14)a′2[C(=Y′16)]a′3(CR′23R′24)t′2-Y′15-(CR′23R′24)t′3S-、
-(CR′21R′22)t′1(Y′14)a′2[C(=Y′16)]a′3Y′14(CR′23R′24)t′2-Y′15-(CR′23R′24)t′3S-、
-(CR′21R′22)t′1(Y′14)a′2[C(=Y′16)]a′3(CR′23R′24CR′25R′26Y′15)t′2(CR′27CR′28)t′3S-、
-(CR′21R′22)t′1(Y′14)a′2[C(=Y′16)]a′3Y′17(CR′23R′24CR′25R′26Y′15)t′2(CR′27CR′28)t′3S-および
【化２８】
からなる群から選択され;
Y′16がO、NR′28またはSであり;
Y′14-15およびY′17が独立に、O、NR′29またはSであり;
R′21-27が独立に、水素、ヒドロキシル、カルボキシル、アミン、C1-6アルキル、C3-12分岐アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6の置換されたアルキル、C3-8の置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アラルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換されたC1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、フェノキシおよびC1-6ヘテロアルコキシからなる群から選択され;
R′28-29が独立に、水素、C1-6アルキル、C3-12分岐アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6の置換されたアルキル、C3-8の置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アラルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換されたC1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、フェノキシおよびC1-6ヘテロアルコキシからなる群から選択され;
(t′1)、(t′2)、(t′3)および(t′4)が独立に、0または正の整数であり;
各(a′2)および(a′3)が独立に、0または1である請求項1に記載の化合物。
【請求項２７】
L4が、
-(CH)6-S-、-(CH)5-S-、-(CH)4-S-、-(CH)3-S-、-(CH)2-S-、
-(CH2)4-C(=O)NH-CH(COOH)CH2S-、
-(CH2)5-C(=O)NH-CH(COOH)CH2S-、
-(CH2)6-C(=O)NH-CH(COOH)CH2S-、
-CH2CH2O-CH2O-C(=O)NH-CH(COOH)CH2S-、
-(CH2CH2O)2-CH2O-C(=O)NH-CH(COOH)CH2S-、
-(CH2CH2O)3-CH2O-C(=O)NH-CH(COOH)CH2S-、
-(CH2CH2O)2-C(=O)NH-CH(COOH)CH2S-、
-CH2CH2O-CH2CH2NH-C(=O)NH-CH(COOH)CH2S-、
-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-C(=O)NH-CH(COOH)CH2S-、
-CH2-O-CH2CH2O-CH2CH2NH-C(=O)NH-CH(COOH)CH2S-、
-CH2-O-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-C(=O)NH-CH(COOH)CH2S-、
-CH2-O-CH2CH2O-CH2C(=O)NH-CH(COOH)CH2S-、
-CH2-O-(CH2CH2O)2-CH2C(=O)NH-CH(COOH)CH2S-、
-(CH2)4-C(=O)NHCH(COOH)CH2S-、
-(CH2CH2O)2CH2C(=O)NH-CH(COOH)CH2S-、
-CH2CH2O-CH2OC(=O)NH-CH(COOH)CH2S-、
-(CH2CH2O)2-CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2S-、
-(CH2CH2O)3-CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2S-、
-CH2CH2O-CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2S-、
-(CH2CH2O)2-CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2S-、
-CH2-O-CH2CH2O-CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2S-、
-CH2-O-(CH2CH2O)2-CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2S-、
-CH2-O-CH2CH2O-CH2C(=O)NHCH(COOH)CH2S-および
-CH2-O-(CH2CH2O)2-CH2C(=O)NHCH(COOH)CH2S-
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項２８】
L5が、
-(CH)6-S-、-(CH)5-S-、-(CH)4-S-、-(CH)3-S-、-(CH)2-S-、
-(CH2CH2O)-CH2CH2S-、
-(CH2CH2O)2-CH2CH2S-、
-(CH2)4-C(=O)NH-CH(COOH)CH2S-、
-(CH2)5-C(=O)NH-CH(COOH)CH2S-、
-(CH2)6-C(=O)NH-CH(COOH)CH2S-、
-CH2CH2O-CH2O-C(=O)NH-CH(COOH)CH2S-、
-(CH2CH2O)2-CH2O-C(=O)NH-CH(COOH)CH2S-、
-(CH2CH2O)3-CH2O-C(=O)NH-CH(COOH)CH2S-、
-(CH2CH2O)2-C(=O)NH-CH(COOH)CH2S-、
-CH2CH2O-CH2CH2NH-C(=O)NH-CH(COOH)CH2S-、
-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-C(=O)NH-CH(COOH)CH2S-、
-CH2-O-CH2CH2O-CH2CH2NH-C(=O)NH-CH(COOH)CH2S-、
-CH2-O-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-C(=O)NH-CH(COOH)CH2S-、
-CH2-O-CH2CH2O-CH2C(=O)NH-CH(COOH)CH2S-、
-CH2-O-(CH2CH2O)2-CH2C(=O)NH-CH(COOH)CH2S-、
-(CH2)4-C(=O)NHCH(COOH)CH2S-、
-(CH2CH2O)2CH2C(=O)NH-CH(COOH)CH2S-、
-CH2CH2O-CH2OC(=O)NH-CH(COOH)CH2S-、
-(CH2CH2O)2-CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2S-、
-(CH2CH2O)3-CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2S-、
-CH2CH2O-CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2S-、
-(CH2CH2O)2-CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2S-、
-CH2-O-CH2CH2O-CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2S-、
-CH2-O-(CH2CH2O)2-CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2S-、
-CH2-O-CH2CH2O-CH2C(=O)NHCH(COOH)CH2S-および
-CH2-O-(CH2CH2O)2-CH2C(=O)NHCH(COOH)CH2S-
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項２９】
(c)が1であり;R14がヒスチジン豊富ペプチドであり;R11が細胞表面標的基である請求項1に記載の化合物。
【請求項３０】
前記細胞表面標的基が葉酸またはアニスアミドである請求項29に記載の化合物。
【請求項３１】
(b)および(c)が両方とも0であり、(d)が1であり、R11がヒスチジン豊富ペプチドである請求項1に記載の化合物。
【請求項３２】
前記生理活性剤が、-NH2含有部分、-OH含有部分および-SH含有部分からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項３３】
前記生理活性剤がオリゴヌクレオチドである請求項32に記載の化合物。
【請求項３４】
前記オリゴヌクレオチドが一本鎖もしくは二本鎖オリゴヌクレオチドである請求項33に記載の化合物。
【請求項３５】
前記オリゴヌクレオチドがアンチセンスオリゴヌクレオチドである請求項33に記載の化合物。
【請求項３６】
前記オリゴヌクレオチドが、デオキシヌクレオチド、リボヌクレオチド、ロックド核酸(LNA)、低分子干渉RNA(siRNA)、ミクロRNA(miRNA)、アプタマー類、ペプチド核酸(PNA)、ホスホロジアミデートモルホリノオリゴヌクレオチド類(PMO)、トリシクロ-DNA、二本鎖オリゴヌクレオチド(デコイODN)、触媒性RNA(RNAi)、アプタマー類、シュピーゲルマー類、CpGオリゴマー類およびこれらの組み合わせからなる群から選択される請求項33に記載の化合物。
【請求項３７】
前記オリゴヌクレオチドが、ホスホジエステルもしくはホスホロチオエート連結およびこれらの組み合わせを有する請求項33に記載の化合物。
【請求項３８】
前記オリゴヌクレオチドがLNAを有する請求項33に記載の化合物。
【請求項３９】
前記オリゴヌクレオチドが約8から約50個のヌクレオチドを有する請求項33に記載の化合物。
【請求項４０】
前記オリゴヌクレオチドが、腫瘍遺伝子類、血管新生経路促進遺伝子類、細胞増殖経路促進遺伝子類、ウィルス感染体遺伝子類および炎症経路促進遺伝子類の発現をモジュレートする請求項33に記載の化合物。
【請求項４１】
前記オリゴヌクレオチドが、アンチセンスbcl-2オリゴヌクレオチド類、アンチセンスHIF-1αオリゴヌクレオチド類、アンチセンススルビビンオリゴヌクレオチド類、アンチセンスErbB3オリゴヌクレオチド類、アンチセンスPIK3CAオリゴヌクレオチド類、アンチセンスHSP27オリゴヌクレオチド類、アンチセンスアンドロゲン受容体オリゴヌクレオチド類、アンチセンスGli2オリゴヌクレオチド類およびアンチセンスβ-カテニンオリゴヌクレオチド類からなる群から選択される請求項34に記載の化合物。
【請求項４２】
前記オリゴヌクレオチドが配列番号1、配列番号2および3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15および配列番号16に示された8以上の連続ヌクレオチドを含み、各核酸が天然核酸もしくは修飾核酸である請求項33に記載の化合物。
【請求項４３】
前記標的基が、RGDペプチド類、葉酸、アニスアミド、血管内皮細胞増殖因子、FGF2、ソマトスタチンおよびソマトスタチン類縁体、トランスフフェリン、メラノトロピン、ApoEおよびApoEペプチド、フォン・ヴィレブランド因子およびフォン・ヴィレブランド因子ペプチド、アデノウィルス線維タンパク質およびアデノウィルス線維タンパク質ペプチド類、PD1およびPD1ペプチド類、EGFおよびEGFペプチド類からなる群から選択される請求項33に記載の化合物。
【請求項４４】
下記のものからなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
【化２９】
［式中、
Oligoはオリゴヌクレオチドであり;
R′は標的基であり;
Rは核局在化シグナルペプチドである。］
【請求項４５】
請求項1に記載の化合物を含むナノ粒子組成物。
【請求項４６】
処置を必要とする哺乳動物に対して、有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を有し、
R1-3のうちの少なくとも一つがエンドソーム放出促進部分を含み、残りのR1-3のうちの少なくとも一つがオリゴヌクレオチドを含む、哺乳動物での疾患の治療方法。
【請求項４７】
細胞を請求項1に記載の化合物と接触させる段階を有し、
R1-3のうちの少なくとも一つがエンドソーム放出促進部分を含み、残りのR1-3のうちの少なくとも一つがオリゴヌクレオチドを含む、細胞にオリゴヌクレオチドを導入する方法。
【請求項４８】
前記細胞が癌細胞である請求項47に記載の方法。
【請求項４９】
ヒトの細胞もしくは組織を請求項1に記載の化合物と接触させる段階を有し、
R1-3のうちの少なくとも一つがエンドソーム放出促進部分を含み、残りのR1-3のうちの少なくとも一つがオリゴヌクレオチドを含む、ヒト細胞もしくは組織での遺伝子発現を阻害する方法。
【請求項５０】
前記細胞または組織が、癌細胞もしくは癌組織である請求項49に記載の方法。
【請求項５１】
処置を必要とする哺乳動物に対して有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を有し、
R1-3のうちの少なくとも一つがエンドソーム放出促進部分を含み、残りのR1-3のうちの少なくとも一つがオリゴヌクレオチドを含む、哺乳動物で遺伝子発現を低下させる方法。
【請求項５２】
癌細胞を請求項1に記載の化合物と接触させる段階を有し、
R1-3のうちの少なくとも一つがエンドソーム放出促進部分を含み、残りのR1-3のうちの少なくとも一つがオリゴヌクレオチドを含む、癌細胞の成長または増殖を阻害する方法。
【請求項５３】
抗癌剤を投与する段階をさらに含む、請求項52に記載の方法。
【請求項５４】
処置を必要とする哺乳動物に対して有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を有し、
請求項1に記載の前記化合物が請求項39に記載のナノ粒子に封入されており;R1-3のうちの少なくとも一つがエンドソーム放出促進部分を含み;残りのR1-3のうちの少なくとも一つがオリゴヌクレオチドを含む、哺乳動物での疾患を治療する方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公表番号】特表２０１２−５０９０６６（Ｐ２０１２−５０９０６６Ａ）
【公表日】平成２４年４月１９日（２０１２．４．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３６５８２（Ｐ２０１１−５３６５８２）
【出願日】平成２１年１１月１７日（２００９．１１．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６４７１１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０５７１５４
【国際公開日】平成２２年５月２０日（２０１０．５．２０）
【出願人】（５９６１２４１５１）エンゾン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド (24)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年４月１９日（２０１２．４．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１１月１７日（２００９．１１．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６４７１１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０５７１５４
【国際公開日】平成２２年５月２０日（２０１０．５．２０）
【出願人】（５９６１２４１５１）エンゾン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド (24)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]