標的化脂質
本発明は、構造Ｌ１００−リンカー−Ｌ１００（式中、Ｌ１００は、脂質、親油性物質、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、Ｌ１０１は、リガンドまたは−ＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｑＣＨ２−リガンドであり、ｐは、１〜１０００であり、かつｑは、１〜２０である。）の標的化脂質を提供する。さらに、本発明は、治療剤を細胞に送達するための組成物および方法を提供する。特に、これらは、核酸を効率的に封入し、封入された核酸をインビボで細胞に効率的に送達する新規の脂質および核酸−脂質粒子を含む。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（ＣＩ）に示す構造を有する標的化脂質：
【化１】
（式中、
Ｌ１００は、それぞれ存在ごとに独立して、脂質、親油性物質、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、これらは各々、随意的に、１つ以上の置換基で置換されており；
Ｌ１０１は、それぞれ存在ごとに独立して、リガンドまたは−ＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｑＣＨ２−リガンドであり；
ｐは、１〜１０００であり；かつ
ｑは、１〜２０である）。
【請求項２】
次式（ＣＩＩＩ）に示す構造を有する標的化脂質：
【化２】
（式中、
Ｌ１００は、Ｌ１１２、
【化３】
であり；
Ｒ１００は、それぞれ存在ごとに独立して、存在しないか、ＣＯ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ−Ｓ、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｓ−Ｓ−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｓ−Ｓ−、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２ＮＨ、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、ヘテロアリール、ヘテロ環、
【化４】
であり；
Ａは、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ３、Ｓ、ＣＨ２、Ｓ−Ｓ、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｓ−Ｓ−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ＝Ｎ−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）−Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ＝Ｎ−Ｎ（Ｍｅ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｎ（Ｍｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｍｅ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｍｅ）−、−Ｎ（Ｍｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｍｅ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｍｅ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、
【化５】
ヘテロ環、またはヘテロアリールであり；
Ｌ１１１は、Ｌ１１３、Ｌ１１４、
【化６】
であり；
Ｌ１１２は、それぞれ存在ごとに独立して、脂質、親油性物質、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、これらは各々、随意的に、１つ以上の置換基で置換されており；
Ｌ１１３は、それぞれ存在ごとに独立して、−ＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｑＣＨ２−Ｌ１１４であり；
Ｌ１１４は、それぞれ存在ごとに独立して、リガンド、−Ｃ（Ｏ）−リガンド、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−リガンド、−Ｎ（Ｈ）−リガンド、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−リガンド、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−リガンド、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−リガンド、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−リガンド、−Ｓ−Ｓ−リガンド、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ−リガンド、−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ−リガンド、−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−リガンド、−Ｃ＝Ｎ−Ｎ（Ｈ）−リガンド、ヘテロ環−リガンド、ヘテロアリール−リガンド、
【化７】
であり；
ｐは、１〜１０００であり；かつ
ｑは、１〜２０である）。
【請求項３】
次式（ＣＩ）に示す構造を有する標的化脂質：
【化８】
（式中、
ＬＡは、糖質、グルコース、マンノース、ガラクトース、Ｎ−アセチル−ガラクトサミン、フコース、グルコサミン、ラクトース、マルトース、葉酸、ペプチドから選択されるリガンドであるか、または次式ＩＩ〜Ｖ：
【化９】
に示す構造を有し：
ｑ、ｑ２Ａ、ｑ２Ｂ、ｑ３Ａ、ｑ３Ｂ、ｑ４Ａ、ｑ４Ｂ、ｑ５Ａ、ｑ５Ｂ、およびｑ５Ｃは、それぞれ存在ごとに独立して、０〜２０であり；
Ｐ、Ｐ２Ａ、Ｐ２Ｂ、Ｐ３Ａ、Ｐ３Ｂ、Ｐ４Ａ、Ｐ４Ｂ、Ｐ５Ａ、Ｐ５Ｂ、Ｐ５Ｃ、Ｔ、Ｔ２Ａ、Ｔ２Ｂ、Ｔ３Ａ、Ｔ３Ｂ、Ｔ４Ａ、Ｔ４Ｂ、Ｔ４Ａ、Ｔ５Ｂ、およびＴ５Ｃは、それぞれ存在ごとに独立して、存在しないか、ＮＲ’、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２ＮＨもしくはＣＨ２Ｏ、ＮＨＣＨ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒａ）−ＮＨ−、ＣＯ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、ＣＨ２Ｓ、尿素、ヘテロ環、ヘテロアリール、
【化１０】
であり；
Ｑ、Ｑ２Ａ、Ｑ２Ｂ、Ｑ３Ａ、Ｑ３Ｂ、Ｑ４Ａ、Ｑ４Ｂ、Ｑ５Ａ、Ｑ５Ｂ、およびＱ５Ｃは、それぞれ存在ごとに独立して、存在しないか、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（Ｒ’）（Ｒ’’）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ’）（Ｒ’’）−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２−、または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−であり；
ＬＢは、親油性物質、ステロイド、テルペン、ビタミン、セラミドからなる群から選択されるか、または次式（ＶＩ）：
【化１１】
の構造を有し；
Ｒ、Ｒ２、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６、Ｒ６Ａ、およびＲ６Ｂは、それぞれ存在ごとに独立して、存在しないか、ＣＯ、ＮＨ、ＮＲ’、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２ＮＨもしくはＣＨ２Ｏ、ＮＨＣＨ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒａ）−ＮＨ−、ＣＯ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、
【化１２】
であり；
Ｌ２Ａ、Ｌ２Ｂ、Ｌ３Ａ、Ｌ３Ｂ、Ｌ４Ａ、Ｌ４Ｂ、Ｌ５Ａ、Ｌ５Ｂ、およびＬ５Ｃは、それぞれ存在ごとに独立して、糖質、糖質類似体、グルコース、マンノース、ガラクトース、Ｎ−アセチル−ガラクトサミン、フコース、グルコサミン、ラクトース、マルトース、葉酸、またはペプチドであり；
Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＲ１０Ｒ２０、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり；
Ｒａは、Ｈまたはアミノ酸側鎖であり；
Ｒ１０およびＲ２０は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり；
Ｌ６ＡおよびＬ６Ｂは、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、その各々は、随意的に１つ以上の置換基で置換されており；
ｍは、それぞれ存在ごとに独立して、０〜５０であり；
ｎは、それぞれ存在ごとに独立して、１〜２０であり；かつ
ｐは、それぞれ存在ごとに独立して、０〜５０である）。
【請求項４】
ＬＡが、
【化１３】
である、請求項３に記載の標的化脂質。
【請求項５】
ＬＡが、
【化１４】
（式中、
ｑ５Ａ、ｑ５Ｂ、およびｑ５Ｃは、それぞれ存在ごとに独立して、０〜２０であり；
Ｐ５Ａ、Ｐ５Ｂ、Ｐ５Ｃ、Ｔ５Ａ、Ｔ５Ｂ、およびＴ５Ｃは、それぞれ存在ごとに独立して、存在しないか、ＣＯ、ＮＨ、ＮＲ’、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２ＮＨもしくはＣＨ２Ｏ、ＮＨＣＨ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒａ）−ＮＨ−、ＣＯ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、
【化１５】
であり；
Ｑ５Ａ、Ｑ５Ｂ、およびＱ５Ｃは、それぞれ存在ごとに独立して、存在しないか、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（Ｒ’）（Ｒ’’）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ’）（Ｒ’’）−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２−、または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−であり；
Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、およびＲ５Ｃは、それぞれ存在ごとに独立して、存在しないか、ＣＯ、ＮＨ、ＮＲ’、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２ＮＨもしくはＣＨ２Ｏ、ＮＨＣＨ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒａ）−ＮＨ−、ＣＯ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、
【化１６】
であり；
Ｌ５Ａ、Ｌ５Ｂ、およびＬ５Ｃは、それぞれ存在ごとに独立して、糖質、グルコース、マンノース、ガラクトース、Ｎ−アセチル−ガラクトサミン、フコース、グルコサミン、ラクトース、マルトース、葉酸、またはペプチドであり；
Ｒ’は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、またはＮＨ（ジアルキル）であり；
Ｒａは、Ｈまたはアミノ酸側鎖であり；
ｎは、それぞれ存在ごとに独立して、０〜２０であり；かつ
ｍは、それぞれ存在ごとに独立して、０〜５０である）
である、請求項３に記載の標的化脂質。
【請求項６】
ＬＡが、
【化１７】
である、請求項５に記載の標的化脂質。
【請求項７】
ＬＢが、
【化１８】
である、請求項３に記載の標的化脂質。
【請求項８】
ＬＢが、
【化１９】
（式中、
Ｒ６、Ｒ６Ａ、およびＲ６Ｂは、それぞれ存在ごとに独立して、存在しないか、ＣＯ、ＮＨ、ＮＲ’、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２ＮＨもしくはＣＨ２Ｏ、ＮＨＣＨ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒａ）−ＮＨ−、ＣＯ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、
【化２０】
であり；
Ｒ’は、それぞれ存在ごとに独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル＝Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、イソＰｒ、Ｂｕ、Ｂｎ）、またはＮ（ジアルキル＝Ｍｅ２、Ｅｔ２、Ｂｎ２）であり；
Ｒａは、Ｈまたはアミノ酸側鎖であり；
Ｌ６ＡとＬ６Ｂは、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、その各々は、随意的に１つ以上の置換基で置換されている。）
である、請求項３に記載の標的化脂質。
【請求項９】
Ｒａが、Ｏ、Ｓ、またはＮＨから選択される、請求項８に記載の標的化脂質。
【請求項１０】
Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂが、Ｏ、Ｓ、またはＮＨから選択される、請求項８に記載の標的化脂質。
【請求項１１】
Ｒ、Ｒ６Ａ、およびＲ６ＢがＯである、請求項８に記載の標的化脂質。
【請求項１２】
Ｌ６ＡおよびＬ６Ｂがアルキルである、請求項８に記載の標的化脂質。
【請求項１３】
ＬＢが、
【化２１】
である、請求項８に記載の標的化脂質。
【請求項１４】
ＬＢが、
【化２２】
である、請求項８に記載の標的化脂質。
【請求項１５】
ＬＢが、
【化２３】
である、請求項８に記載の標的化脂質。
【請求項１６】
（ｉ）請求項１または２に記載の標的化脂質；（ｉｉ）カチオン性脂質；（ｉｉｉ）ＤＳＰＣ、ＰＯＰＣ、ＤＯＰＥ、およびＳＭから選択される中性脂質；（ｉｖ）コレステロール；ならびに（ｖ）ＰＥＧ−ＤＭＧまたはＰＥＧ−ＤＭＡを含み、
これらの構成要素が、標的化脂質約０．５〜５０％：カチオン性脂質２０〜６０％：中性脂質５〜２５％：コレステロール２５〜５５％：ＰＥＧ−ＤＭＧまたはＰＥＧ−ＤＭＡ０．５〜１５％というモル比である薬学的組成物。
【請求項１７】
治療剤をさらに含む、請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記治療剤がオリゴヌクレオチドである、請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
前記オリゴヌクレオチドが一本鎖である、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
前記オリゴヌクレオチドが二本鎖である、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
前記オリゴヌクレオチドがｉＲＮＡ剤である、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
前記オリゴヌクレオチドが分解に耐えるように修飾される、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
前記オリゴヌクレオチドが、コンジュゲートされたリガンドを含む、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項１】
次式（ＣＩ）に示す構造を有する標的化脂質：
【化１】
（式中、
Ｌ１００は、それぞれ存在ごとに独立して、脂質、親油性物質、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、これらは各々、随意的に、１つ以上の置換基で置換されており；
Ｌ１０１は、それぞれ存在ごとに独立して、リガンドまたは−ＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｑＣＨ２−リガンドであり；
ｐは、１〜１０００であり；かつ
ｑは、１〜２０である）。
【請求項２】
次式（ＣＩＩＩ）に示す構造を有する標的化脂質：
【化２】
（式中、
Ｌ１００は、Ｌ１１２、
【化３】
であり；
Ｒ１００は、それぞれ存在ごとに独立して、存在しないか、ＣＯ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ−Ｓ、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｓ−Ｓ−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｓ−Ｓ−、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２ＮＨ、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、ヘテロアリール、ヘテロ環、
【化４】
であり；
Ａは、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ３、Ｓ、ＣＨ２、Ｓ−Ｓ、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｓ−Ｓ−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ＝Ｎ−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）−Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ＝Ｎ−Ｎ（Ｍｅ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｎ（Ｍｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｍｅ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｍｅ）−、−Ｎ（Ｍｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｍｅ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｍｅ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、
【化５】
ヘテロ環、またはヘテロアリールであり；
Ｌ１１１は、Ｌ１１３、Ｌ１１４、
【化６】
であり；
Ｌ１１２は、それぞれ存在ごとに独立して、脂質、親油性物質、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、これらは各々、随意的に、１つ以上の置換基で置換されており；
Ｌ１１３は、それぞれ存在ごとに独立して、−ＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｑＣＨ２−Ｌ１１４であり；
Ｌ１１４は、それぞれ存在ごとに独立して、リガンド、−Ｃ（Ｏ）−リガンド、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−リガンド、−Ｎ（Ｈ）−リガンド、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−リガンド、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−リガンド、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−リガンド、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−リガンド、−Ｓ−Ｓ−リガンド、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ−リガンド、−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ−リガンド、−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−リガンド、−Ｃ＝Ｎ−Ｎ（Ｈ）−リガンド、ヘテロ環−リガンド、ヘテロアリール−リガンド、
【化７】
であり；
ｐは、１〜１０００であり；かつ
ｑは、１〜２０である）。
【請求項３】
次式（ＣＩ）に示す構造を有する標的化脂質：
【化８】
（式中、
ＬＡは、糖質、グルコース、マンノース、ガラクトース、Ｎ−アセチル−ガラクトサミン、フコース、グルコサミン、ラクトース、マルトース、葉酸、ペプチドから選択されるリガンドであるか、または次式ＩＩ〜Ｖ：
【化９】
に示す構造を有し：
ｑ、ｑ２Ａ、ｑ２Ｂ、ｑ３Ａ、ｑ３Ｂ、ｑ４Ａ、ｑ４Ｂ、ｑ５Ａ、ｑ５Ｂ、およびｑ５Ｃは、それぞれ存在ごとに独立して、０〜２０であり；
Ｐ、Ｐ２Ａ、Ｐ２Ｂ、Ｐ３Ａ、Ｐ３Ｂ、Ｐ４Ａ、Ｐ４Ｂ、Ｐ５Ａ、Ｐ５Ｂ、Ｐ５Ｃ、Ｔ、Ｔ２Ａ、Ｔ２Ｂ、Ｔ３Ａ、Ｔ３Ｂ、Ｔ４Ａ、Ｔ４Ｂ、Ｔ４Ａ、Ｔ５Ｂ、およびＴ５Ｃは、それぞれ存在ごとに独立して、存在しないか、ＮＲ’、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２ＮＨもしくはＣＨ２Ｏ、ＮＨＣＨ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒａ）−ＮＨ−、ＣＯ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、ＣＨ２Ｓ、尿素、ヘテロ環、ヘテロアリール、
【化１０】
であり；
Ｑ、Ｑ２Ａ、Ｑ２Ｂ、Ｑ３Ａ、Ｑ３Ｂ、Ｑ４Ａ、Ｑ４Ｂ、Ｑ５Ａ、Ｑ５Ｂ、およびＱ５Ｃは、それぞれ存在ごとに独立して、存在しないか、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（Ｒ’）（Ｒ’’）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ’）（Ｒ’’）−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２−、または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−であり；
ＬＢは、親油性物質、ステロイド、テルペン、ビタミン、セラミドからなる群から選択されるか、または次式（ＶＩ）：
【化１１】
の構造を有し；
Ｒ、Ｒ２、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６、Ｒ６Ａ、およびＲ６Ｂは、それぞれ存在ごとに独立して、存在しないか、ＣＯ、ＮＨ、ＮＲ’、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２ＮＨもしくはＣＨ２Ｏ、ＮＨＣＨ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒａ）−ＮＨ−、ＣＯ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、
【化１２】
であり；
Ｌ２Ａ、Ｌ２Ｂ、Ｌ３Ａ、Ｌ３Ｂ、Ｌ４Ａ、Ｌ４Ｂ、Ｌ５Ａ、Ｌ５Ｂ、およびＬ５Ｃは、それぞれ存在ごとに独立して、糖質、糖質類似体、グルコース、マンノース、ガラクトース、Ｎ−アセチル−ガラクトサミン、フコース、グルコサミン、ラクトース、マルトース、葉酸、またはペプチドであり；
Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＲ１０Ｒ２０、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり；
Ｒａは、Ｈまたはアミノ酸側鎖であり；
Ｒ１０およびＲ２０は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり；
Ｌ６ＡおよびＬ６Ｂは、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、その各々は、随意的に１つ以上の置換基で置換されており；
ｍは、それぞれ存在ごとに独立して、０〜５０であり；
ｎは、それぞれ存在ごとに独立して、１〜２０であり；かつ
ｐは、それぞれ存在ごとに独立して、０〜５０である）。
【請求項４】
ＬＡが、
【化１３】
である、請求項３に記載の標的化脂質。
【請求項５】
ＬＡが、
【化１４】
（式中、
ｑ５Ａ、ｑ５Ｂ、およびｑ５Ｃは、それぞれ存在ごとに独立して、０〜２０であり；
Ｐ５Ａ、Ｐ５Ｂ、Ｐ５Ｃ、Ｔ５Ａ、Ｔ５Ｂ、およびＴ５Ｃは、それぞれ存在ごとに独立して、存在しないか、ＣＯ、ＮＨ、ＮＲ’、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２ＮＨもしくはＣＨ２Ｏ、ＮＨＣＨ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒａ）−ＮＨ−、ＣＯ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、
【化１５】
であり；
Ｑ５Ａ、Ｑ５Ｂ、およびＱ５Ｃは、それぞれ存在ごとに独立して、存在しないか、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（Ｒ’）（Ｒ’’）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ’）（Ｒ’’）−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２−、または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−であり；
Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、およびＲ５Ｃは、それぞれ存在ごとに独立して、存在しないか、ＣＯ、ＮＨ、ＮＲ’、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２ＮＨもしくはＣＨ２Ｏ、ＮＨＣＨ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒａ）−ＮＨ−、ＣＯ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、
【化１６】
であり；
Ｌ５Ａ、Ｌ５Ｂ、およびＬ５Ｃは、それぞれ存在ごとに独立して、糖質、グルコース、マンノース、ガラクトース、Ｎ−アセチル−ガラクトサミン、フコース、グルコサミン、ラクトース、マルトース、葉酸、またはペプチドであり；
Ｒ’は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、またはＮＨ（ジアルキル）であり；
Ｒａは、Ｈまたはアミノ酸側鎖であり；
ｎは、それぞれ存在ごとに独立して、０〜２０であり；かつ
ｍは、それぞれ存在ごとに独立して、０〜５０である）
である、請求項３に記載の標的化脂質。
【請求項６】
ＬＡが、
【化１７】
である、請求項５に記載の標的化脂質。
【請求項７】
ＬＢが、
【化１８】
である、請求項３に記載の標的化脂質。
【請求項８】
ＬＢが、
【化１９】
（式中、
Ｒ６、Ｒ６Ａ、およびＲ６Ｂは、それぞれ存在ごとに独立して、存在しないか、ＣＯ、ＮＨ、ＮＲ’、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２ＮＨもしくはＣＨ２Ｏ、ＮＨＣＨ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒａ）−ＮＨ−、ＣＯ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、
【化２０】
であり；
Ｒ’は、それぞれ存在ごとに独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル＝Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、イソＰｒ、Ｂｕ、Ｂｎ）、またはＮ（ジアルキル＝Ｍｅ２、Ｅｔ２、Ｂｎ２）であり；
Ｒａは、Ｈまたはアミノ酸側鎖であり；
Ｌ６ＡとＬ６Ｂは、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、その各々は、随意的に１つ以上の置換基で置換されている。）
である、請求項３に記載の標的化脂質。
【請求項９】
Ｒａが、Ｏ、Ｓ、またはＮＨから選択される、請求項８に記載の標的化脂質。
【請求項１０】
Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂが、Ｏ、Ｓ、またはＮＨから選択される、請求項８に記載の標的化脂質。
【請求項１１】
Ｒ、Ｒ６Ａ、およびＲ６ＢがＯである、請求項８に記載の標的化脂質。
【請求項１２】
Ｌ６ＡおよびＬ６Ｂがアルキルである、請求項８に記載の標的化脂質。
【請求項１３】
ＬＢが、
【化２１】
である、請求項８に記載の標的化脂質。
【請求項１４】
ＬＢが、
【化２２】
である、請求項８に記載の標的化脂質。
【請求項１５】
ＬＢが、
【化２３】
である、請求項８に記載の標的化脂質。
【請求項１６】
（ｉ）請求項１または２に記載の標的化脂質；（ｉｉ）カチオン性脂質；（ｉｉｉ）ＤＳＰＣ、ＰＯＰＣ、ＤＯＰＥ、およびＳＭから選択される中性脂質；（ｉｖ）コレステロール；ならびに（ｖ）ＰＥＧ−ＤＭＧまたはＰＥＧ−ＤＭＡを含み、
これらの構成要素が、標的化脂質約０．５〜５０％：カチオン性脂質２０〜６０％：中性脂質５〜２５％：コレステロール２５〜５５％：ＰＥＧ−ＤＭＧまたはＰＥＧ−ＤＭＡ０．５〜１５％というモル比である薬学的組成物。
【請求項１７】
治療剤をさらに含む、請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記治療剤がオリゴヌクレオチドである、請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
前記オリゴヌクレオチドが一本鎖である、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
前記オリゴヌクレオチドが二本鎖である、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
前記オリゴヌクレオチドがｉＲＮＡ剤である、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
前記オリゴヌクレオチドが分解に耐えるように修飾される、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
前記オリゴヌクレオチドが、コンジュゲートされたリガンドを含む、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８（Ａ）】
【図８（Ｂ）】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８（Ａ）】
【図８（Ｂ）】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【公表番号】特表２０１１−５０５４２６（Ｐ２０１１−５０５４２６Ａ）
【公表日】平成２３年２月２４日（２０１１．２．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３７０８０（Ｐ２０１０−５３７０８０）
【出願日】平成２０年１２月４日（２００８．１２．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８５５８２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０８２６０７
【国際公開日】平成２１年７月２日（２００９．７．２）
【出願人】（５０６３３６７２８）アルニラム ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド (13)
【氏名又は名称原語表記】ＡＬＮＹＬＡＭ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年２月２４日（２０１１．２．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１２月４日（２００８．１２．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８５５８２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０８２６０７
【国際公開日】平成２１年７月２日（２００９．７．２）
【出願人】（５０６３３６７２８）アルニラム ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド (13)
【氏名又は名称原語表記】ＡＬＮＹＬＡＭ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
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