気道の反応性亢進における気道の変動性を評価する方法
本発明は、患者の複数の呼吸周期の間に、単一の入力周波数または複数の入力周波数のいずれかを利用する強制振動技術によって抵抗（Ｒｒｓ）変化量を測定し；この患者のＲｒｓの統計学的変動性を計算し；そしてこの患者のＲｒｓの統計学的変動性を、標準曲線と相関させて、この患者の喘息の程度を定量化することによって、気道の応答または喘息における気道の変動性を評価する方法に関する。本発明はまた、気管支活動因子の有効性を測定することを可能にする。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、患者の複数の呼吸周期の間に、単一の入力周波数または複数の入力周波数のいずれかを利用する強制振動技術（ｆｏｒｃｅｄ ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）によって抵抗（Ｒｒｓ）の変化量を測定し；この患者のＲｒｓの統計学的変動性を計算し；そしてこの患者のＲｒｓの統計学的変動性を、標準曲線と相関させて、この患者の喘息の程度を定量化することによって、気道の応答または喘息における気道の変動性を評価する方法に関する。本発明はまた、気管支活動因子の有効性を測定することを可能にする。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
喘息は、世界中で１億人〜１億５千万人の人間が罹患する疾患であり、喘息によって年間１８００００人が死に至る［非特許文献１］。喘息は、全年齢層に罹患するが、多くの場合は幼児期において発症し、そして世界中で６３０万人の小児が罹患する最も一般的な慢性小児疾患である［非特許文献２］。喘息はまた、開発途上国世界において、より蔓延しており、小児における発生率が、米国において１０年毎に約７５％ずつ増加している［非特許文献３］。しかし、現在、６歳未満の小児において肺の機能を測定する、容易に受容される非侵襲的な方法は存在しない。
【０００３】
より年上の小児および成人において使用される肺機能の標準的な尺度は、被験体の積極的な協力に依存する学問的施策（ｌｅａｒｎｅｄ ｍａｎｏｅｕｖｒｅ）である肺活量測定であり、従って、肺活量測定は、幼い小児（６歳未満）において、信頼に足りかつ再現性のある結果を生じない。乳児において使用される技術は、１歳以上の乳児に対して適切ではなく、そして通常は鎮静を必要とする［非特許文献４、非特許文献５］。強制振動技術は、患者の受動的な協力のみを必要とする、肺力学（ｌｕｎｇ ｍｅｃｈａｎｉｃｓ）を評価する非侵襲法を提供する［非特許文献６、非特許文献７］。ＦＯＴはまた、成人に適用され得、そしてまた、肺活量測定が、困難であるか、非実用的であるかまたは実行不能である場合（例えば、高齢者、麻痺状態および無意識の患者の評価において、ならびに睡眠研究（ｓｌｅｅｐ ｓｔｕｄｉｅｓ）において、そして患者および人工呼吸器を伴う患者の場合）に有用である。
【０００４】
強制振動技術は、肺力学を特徴付ける方法として、１９５６年にＤｕｂｏｉｓおよびその同僚らによって最初に導入された［非特許文献８］。この技術において、低振幅の圧力振動は、自発呼吸の間に、患者の気道の開口部において適用され、患者の呼吸器系の力学的性質は、気道の開口部において記録される圧力および流量シグナルから得られる。呼吸器系のインピーダンス（Ｚｒｓ）は、Ｚｒｓの実部および虚部が呼吸器系の抵抗（Ｒｒｓ）およびリアクタンス（Ｘｒｓ）である場合、圧力および流量のフーリエ変換の比である。呼吸器系のこれらの力学的性質は、気道閉塞を示す。ＦＯＴは、小児の性別、年齢および身長の関数として、固定された周波数において再現性のあるＲｒｓ値を提供することが示された［非特許文献９］。平均Ｒｒｓは、健康な小児、喘息の小児および嚢胞性線維症を有する小児において、再現性があり、かつ信頼に足る結果を提供することが見出された。これらの結果は、ＦＥＶ１を実施し得る小児において、１秒間の努力呼気容積（ＦＥＶ１）と一致する［非特許文献１０、非特許文献１１、非特許文献１２、非特許文献１３、非特許文献１４］。
【０００５】
成人におけるＦＯＴ研究は、平均のＲｒｓおよび平均の呼吸器系リアクタンス（Ｘｒｓ）が、気道の口径の指標を提供し、そして喘息と慢性気管支炎と肺気腫との間を区別し得ることを示した［非特許文献１５、非特許文献１６、非特許文献１７］。
【０００６】
気道の反応性亢進は、多種多様な薬理学的アゴニストおよび非特異的な刺激因子（例えば、風邪、空気の乾燥および酸化剤ガス）による気道の負担に対する応答において生じる、ゆき過ぎた気道狭窄である［非特許文献１８］。気道の反応性亢進の１つの標準的な測定は、メタコリンおよびヒスタミンを送達して、深い吸息を阻害し、そして用量の増加および各用量後のＦＥＶ１の測定において気道の反応性亢進を増加させることによって行われる。喘息は、より低濃度によって示され、この濃度は、より大きい気道の反応性を示すＦＥＶ１の測定される減少を誘発する［非特許文献１９、非特許文献２０］。より最近では、気道抵抗における変化（成人においてＦＯＴによって測定されるＲｒｓの標準偏差）の増加は、気道平滑筋の反応性、従って気管支の反応性亢進の有用な尺度であることが示された［非特許文献２１］。気管支の反応性亢進における気流制限は、気道平滑筋の収縮によってほぼ決定される。気道直径は、呼吸周期中および短時間にわたって絶えず変化することが示された［非特許文献２２］。このことは、呼吸周期にわたっても変化する呼吸器系の抵抗を生じ、この抵抗は、深い吸息によって低下され得る［非特許文献２３］。深い吸息に起因する有意な気管支拡張または気管支保護（ｂｒｏｎｃｈｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）の欠如は、喘息を特徴付ける気道の口径の変動性に寄与し得る［非特許文献２４、非特許文献２５］。
【非特許文献１】インターネット、（ＵＲＬ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｗｈｏ．ｉｎｔ／ｍｅｄｉａｃｅｎｔｒｅ／ｆａｃｔｓｈｅｅｔｓ／ｆｓ２０６／ｅｎ／）
【非特許文献２】インターネット、（ＵＲＬ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｌｕｎｇｕｓａ．ｏｒｇ／ａｓｔｈｍａ／ａｓｃｐｅｄｆａｃ９９．ｈｔｍｌ）
【非特許文献３】インターネット、（ＵＲＬ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｔａｓｔｈｍａｈｅｌｐ．ｏｒｇ／ｑｕｉｃｋｆａｃｔｓ．ａｓｐ）
【非特許文献４】Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ／Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｓｏｃｉｅｔｙ、「Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｍｅｃｈａｎｉｃｓ ｉｎ ｉｎｆａｎｔｓ：ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ」、Ａｍ Ｒｅｖ Ｒｅｓｐｉｒ Ｄｉｓ、１９９３年、第１４７巻、ｐ．４７４−４９６
【非特許文献５】Ｓｌｙ ＰＤ、Ｈａｙｄｅｎ ＭＪ、Ｐｅｔａｋ Ｆ、Ｈａｎｔｏｓ Ｚ、「Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｌｏｗ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｉｍｐｅｄａｎｃｅ ｉｎ ｉｎｆａｎｔｓ」、Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ、１９９６年、第１５４巻、ｐ．１６１−１６６
【非特許文献６】Ｇｏｌｄｍａｎ ＭＤ、「Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｏｒｃｅｄ ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ」、Ｐｕｌｍ Ｐｈａｒｍ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２００１年、第１４巻、ｐ．３４１−３５０
【非特許文献７】Ｎａｖａｊａｓ Ｄ、Ｆａｒｒｅ Ｒ、「Ｆｏｒｃｅｄ ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ：ｆｒｏｍ ｔｈｅｏｒｙ ｔｏ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ｍｏｎａｌｄｉ Ａｒｃｈ Ｃｈｅａｔ Ｄｉｓ、２００１年、第５６巻、ｐ．６，５５５−５６２
【非特許文献８】Ｄｕｂｏｉｓ Ａ、Ｂｒｏｄｙ Ａ、Ｌｅｗｉｓ Ｄ、およびＢｕｒｇｅｓｓ Ｂ、「Ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ ｍｅｃｈａｎｉｃｓ ｏｆ ｌｕｎｇｓ ａｎｄ ｃｈｅｓｔ ｉｎ ｍａｎ」、Ｊ Ａｐｐｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ、１９５６年、第８巻、ｐ．５８７−９４
【非特許文献９】Ｄｕｃｈａｒｍｅ ＦＭ、Ｄａｖｉｓ ＧＭ、Ｄｕｃｈａｒｍｅ ＧＲ、「Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｖａｌｕｅｓ ｆｏｒ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｍｅａｓｕｒｅｄ ｂｙ ｆｏｒｃｅｄ ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ」、Ｃｈｅｓｔ、１９９８年、第１１３巻、ｐ．１３２２−１３２８
【非特許文献１０】Ｄｅｌａｃｏｕｒｔ Ｃ、Ｌｏｒｉｎｏ Ｈ、Ｈｅｒｖｅ−Ｇｕｉｌｌｏｔ Ｍ、Ｒｅｉｎｅｒｔ Ｐ、Ｈａｒｆ Ａ、Ｈｏｕｓｓｅｔ Ｂ、「Ｕｓｅ ｏｆ ｔｈｅ ｆｏｒｃｅｄ ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ ｔｏ ａｓｓｅｓｓ ａｉｒｗａｙ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｖｅｒｓｉｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ」、Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ、２０００年、第１６１巻、ｐ．７３０−７３６
【非特許文献１１】Ｌｅｂｅｃｑｕｅ Ｐ、Ｓｔａｎｅｓｃｕ Ｄ、「Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｂｙ ｔｈｅ ｆｏｒｃｅｄ ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ ｉｎ ａｓｔｈｍａｔｉｃ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ａｎｄ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｐａｔｉｅｎｔｓ」、Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ、１９９７年、第１０巻、ｐ．８９１−８９５
【非特許文献１２】Ｍａｚｕｒｅｋ ＨＫ、Ｍａｒｃｈａｌ Ｆ、Ｄｅｒｅｌｌｅ Ｊ、Ｈａｔａｈｅｔ Ｒ、Ｍｏｎｅｒｅｔ−Ｖａｕｔｒｉｎ Ｄ、Ｍｏｎｉｎ Ｐ、「Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ａｎｄ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｉｍｐｅｄａｎｃｅ ｉｎ ａｓｓｅｓｓｉｎｇ ｒｅｖｅｒｓｉｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ａｉｒｗａｙ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ」、Ｃｈｅｓｔ、１９９５年、第１０７巻、ｐ．９９６−１００２
【非特許文献１３】Ｄｅｌａｃｏｕｒｔ Ｃ、Ｌｏｒｉｎｏ Ｈ、Ｆｕｈｒｍａｎ Ｃ、Ｈｅｒｖｅ−Ｇｕｉｌｌｏｔ Ｍ、Ｒｅｉｎｅｒｔ Ｒ、Ｈａｒｆ Ａ、Ｈｏｕｓｓｅｔ Ｂ、「Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｆｏｒｃｅｄ ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ ａｎｄ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｒｕｐｔｅｒ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ ｆｏｒ ａｓｓｅｓｓｉｎｇ ａｉｒｗａｙ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｖｅｒｓｉｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ」、Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ、２００１年９月１５日、第１６４巻、第６号、ｐ．９６５−７２
【非特許文献１４】Ｈｅｌｌｉｎｃｋｘ Ｊ、Ｄｅ Ｂｏｅｃｋ Ｋ、Ｄｅｍｅｄｔｓ Ｍ、「Ｎｏ ｐａｒａｄｏｘｉｃａｌ ｂｒｏｎｃｈｏｄｉｌａｔｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｗｉｔｈ ｆｏｒｃｅｄ ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ」、Ｃｈｅｓｔ、１９９８年、第１１３巻、第１号、ｐ．５５−５９
【非特許文献１５】Ｖａｎ Ｎｏｏｒｄ ＪＡ、Ｃｌｅｍｅｎｔ Ｊ、Ｖａｎ ｄｅ Ｗｏｅｓｔｉｊｎｅ ＫＰ、Ｄｅｍｅｄｔｓ Ｍ、「Ｔｏｔａｌ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ ｒｅａｃｔａｎｃｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｓｔｈｍａ， ｃｈｒｏｎｉｃ ｂｒｏｎｃｈｉｔｉｓ ａｎｄ ｅｍｐｈｙｓｅｍａ」、Ａｍ Ｒｅｖ Ｒｅｓｐｉｒ Ｄｉｓ、１９９１年、第１４３巻、ｐ．９２２−９２７
【非特許文献１６】Ｚｅｒａｈ Ｆ、Ｌｏｒｉｎｏ Ａ−Ｍ、Ｌｏｒｉｎｏ Ｈ、Ｈａｒｆ Ａ、Ｍａｃｑｕｉｎ−Ｍａｖｉｅｒ Ｉ、「Ｆｏｒｃｅｄ ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ ｖｓ．ｓｐｉｒｏｍｅｔｒｙ ｔｏ ａｓｓｅｓｓ ｂｒｏｎｃｈｏｄｉｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｓｔｈｍａ ａｎｄ ＣＯＰＤ」、Ｃｈｅｓｔ、１９９５年、第１０８巻、ｐ．４１−４７
【非特許文献１７】Ｆａｒｒｅ Ｒ、Ｐｅｓｌｉｎ Ｒ、Ｒｏｔｇｅｒ Ｍ、Ｂａｒｂｅｒａ ＪＡ、Ｎａｖａｊａｓ Ｄ、「Ｆｏｒｃｅｄ ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ ｔｏｔａｌ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ｂｒｅａｔｈｉｎｇ ｌｕｎｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ＣＯＰＤ ｐａｔｉｅｎｔｓ」、Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ、１９９９年、第１４巻、ｐ．１７２−１７８
【非特許文献１８】Ｋｉｎｇ ＴＥ Ｊｒ．、「Ａ ｎｅｗ ｌｏｏｋ ａｔ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ａｓｔｈｍａ」、Ｊ Ｎａｔｌ Ｍｅｄ Ａｓｓｏｃ、１９９９年、第９１巻、第８号、９Ｓ−１５Ｓ
【非特許文献１９】Ｏ’Ｂｙｒｎｅ ＰＭ、Ｉｎｍａｎ ＭＤ、「Ｎｅｗ ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ ａｂｏｕｔ ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ａｉｒｗａｙ ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ」、Ｊ Ａｓｔｈｍａ、２０００年、第３７巻、第４号、ｐ．２９３−３０２
【非特許文献２０】Ｂｒｕｓａｓｃｏ Ｖ、Ｃｒｉｍｉ Ｅ、Ｂａｒｉｓｉｏｎｅ Ｃ、Ｓｐａｎｅｖｅｌｌｏ Ａ、Ｒｏｄａｒｔｅ ＪＲ、Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏ Ｒ、「Ａｉｒｗａｙ ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｔｏ ｍｅｔｈａｃｈｏｌｉｎｅ：ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｄｅｅｐ ｉｎｈａｌａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ａｉｒｗａｙ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ」、Ｊ Ａｐｐｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ、１９９９年、第８７巻、ｐ．５６７−５７３
【非特許文献２１】Ｑｕｅ ＣＬ、Ｋｅｎｙｏｎ ＣＭ、Ｏｌｉｖｅｎｓｔｅｉｎ Ｒ、Ｍａｋｌｅｍ ＰＴ、Ｍａｋｓｙｍ ＧＮ、「Ｈｏｍｅｏｋｉｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｓｈｏｒｔ−ｔｅｒｍ ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｈｕｍａｎ ａｉｒｗａｙ ｃａｌｉｂｅｒ」、Ｊ Ａｐｐｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ、２００１年、第９１巻、ｐ．１１３１−１１４１
【非特許文献２２】Ｃａｕｂｅｒｇｈｓ Ｍ、Ｖａｎ ｄｅ Ｗｏｅｓｔｉｊｉｎｅ Ｋ、「Ｃｈａｎｇｅｓ ｏｆ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｉｎｐｕｔ ｉｍｐｅｄａｎｃｅ ｄｕｒｉｎｇ ｂｒｅａｔｈｉｎｇ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ」、Ｊ Ａｐｐｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ、１９９２年、第７３巻、ｐ．２３５５−２３６２
【非特許文献２３】Ｎａｄｅｌ ＪＡ、Ｔｉｅｍｅｙ ＤＦ、「Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａ ｐｒｅｖｉｏｕｓ ｄｅｅｐ ｉｎｓｐｉｒａｔｉｏｎ ｏｎ ａｉｒｗａｙ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｍａｎ」、Ｊ Ａｐｐｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ、１９６１年、第１６巻、ｐ．７１７−７１９
【非特許文献２４】Ｓｋｌｏｏｔ Ｇ、Ｐｅｒｍｕｔｔ Ｓ、Ｔｏｇｉａｓ Ａ、「Ａｉｒｗａｙ ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｉｎ ａｓｔｈｍａ：ａ ｐｒｏｂｌｅｍ ｏｆ ｌｉｍｉｔｅｄ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｉｎｓｐｉｒａｔｉｏｎ」、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ、１９９５年、第９６巻、ｐ．２３９３−２４０３
【非特許文献２５】Ｋａｐｓａｌｉ Ｔ、Ｐｅｒｍｕｔｔ Ｓ、Ｌａｕｂｅ Ｂ、Ｓｃｉｃｈｉｌｏｎｅ Ｎ、Ｔｏｇｉａｓ Ａ、「Ｐｏｔｅｎｔ ｂｒｏｎｃｈｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｄｅｅｐ ｉｎｓｐｉｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｔｓ ａｂｓｅｎｃｅ ｉｎ ａｓｔｈｍａ」、Ａｍ Ｒｅｖ Ｒｅｓｐ Ｄｉｓ、１９８７年、第１３５巻、ｐ．５９１−５９６
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
本発明に従って、気道の応答または喘息における気道の変動性を評価する方法が提供され、この方法は、患者の複数の呼吸周期の間に、単一の入力周波数または複数の入力周波数のいずれかを利用する強制振動技術によって抵抗（Ｒｒｓ）変化量を測定する工程；この患者のＲｒｓの統計学的変動性を計算する工程；およびこの患者のＲｒｓの統計学的変動性を、標準曲線と相関させて、この患者の気道の応答または喘息の程度を定量化する工程、を包含する。
【０００８】
代替的な実施形態に従って、本発明はまた、薬理学的アゴニストまたは薬理学的アンタゴニストの有効性を決定する方法であって、以下の工程を包含する方法を提供する：
患者の複数の呼吸周期の間に、単一の入力周波数または複数の入力周波数のいずれかを利用する強制振動技術によって抵抗（Ｒｒｓ）変化量を測定する工程；
薬理学的アゴニストまたは薬理学的アンタゴニストを投与されている患者の複数の呼吸周期の間に、複数の入力周波数を利用する強制振動技術によって抵抗（Ｒｒｓ）変化量を測定する工程；
最初の２つの工程の各々について、患者のＲｒｓの統計学的変動性を計算する工程；および
Ｒｒｓの統計学的変動性を比較して、薬理学的アゴニストまたは薬理学的アンタゴニストの有効性を決定する工程。
【０００９】
別の実施形態に従って、本発明は、気道直径の変動性を変更することに対する、薬理学的アゴニストまたは薬理学的アンタゴニストの有効性を決定する方法であって、以下の工程を包含する方法を提供する：
薬理学的アゴニストまたは薬理学的アンタゴニストの投与前および投与後の両方で、患者の複数の呼吸周期の間に、複数の入力周波数を利用する強制振動技術によってリアクタンス（Ｘｒｓ）変化量を測定する工程；
投与前および投与後の各々の段階について患者のＸｒｓを計算する工程；および
Ｘｒｓを比較して、薬理学的アゴニストまたは薬理学的アンタゴニストの有効性を決定する工程。
【００１０】
抵抗（Ｒｒｓ）の変化量のベースライン値、リアクタンス（Ｘｒｓ）における変化量のベースライン値、および抵抗の標準偏差（ＳＤＲｒｓ）のベースライン値、ならびに気管支活動因子に対する応答におけるこれらの値の変化を決定するための方法であって、この方法は、以下の工程を包含する：
閉鎖インピーダンス（ｃｌｏｓｅｄ ｉｍｐｅｄａｎｃｅ）（Ｚｃ）を測定し、そして記憶する工程；
開放インピーダンス（ｏｐｅｎ ｉｍｐｅｄａｎｃｅ）（Ｚｏ）を測定し、そして記憶する工程；
ベースラインの被験体インピーダンスＺｍ（ｔ）をいくつかのサイクルわたって測定し、そして補正して、Ｚｒｓ（ｔ）を決定する工程；
Ｒｒｓ、ＸｒｓならびにＲｒｓおよびＸｒｓにおける変化量を測定し、そして比較する工程；
患者に気管支活動因子を投与する工程；
投薬（ｄｒｕｇ）後のインピーダンスＺｍｐを測定し、そして補正して、Ｚｒｓｐを決定する工程；
Ｒｒｓ、Ｘｒｓ、ならびにＲｒｓおよびＸｒｓにおける投薬前および投薬後の変化量を計算する工程；
Ｒｒｓ、Ｘｒｓ、ならびにＲｒｓおよびＸｒｓにおける投薬前および投薬後の変化量の値を、標準値と比較して、このＲｒｓ、このＸｒｓ、ならびにＲｒｓおよびＸｒｓにおけるこの変化量が正常であるかまたは異常であるかを決定する工程。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
（発明の詳細な説明）
本発明に従って、患者研究は、強制振動技術（ＦＯＴ）によって呼吸器系の抵抗（Ｒｒｓ）における統計学的変化量を測定するために実施された。この研究は、気管支の活動のベースラインの尺度を提供し、そしてこれによって気道平滑筋の活動を提供し、この研究は、最適な周波数の測定、喘息の小児とコントロールの小児との間を区別する感度、および喘息の小児とコントロールの小児との間を区別し得る喘息患者における気管支拡張剤（ＢＤ）の効果の尺度に関する。この研究はまた、患者のリアクタンスを測定して、気道平滑筋の活動の変化によってもたらされる気道の硬直の変化および気道の閉鎖の程度を決定し、この研究は、測定の最適な周波数、喘息の小児とコントロールの小児との間を区別する感度および喘息患者における気管支拡張剤（ＢＤ）の効果の尺度に関し、これらのことはまた、喘息の小児とコントロールの小児との間を区別し得る。
【実施例】
【００１２】
（実験）
本研究は、ａ）喘息の小児およびｂ）喘息でない小児の４Ｈｚと３４Ｈｚとの間の数種の周波数において、Ｒｒｓ中央値、Ｒｒｓの標準偏差（ＳＤＲｒｓ）およびＸｒｓを、気管支拡張剤前および気管支拡張剤後の両方で実施される肺活量測定法を使用して、ＦＯＴによって測定した。
【００１３】
仮説。喘息を有する小児は、コントロールの小児と比較して、Ｒｒｓ中央値およびＲｒｓの標準偏差の両方のより大きい値を有し、そしてこれらの両方は、ＦＥＶ１測定と負の相関関係があり得る。気管支拡張剤の投与は、Ｒｒｓ中央値およびＲｒｓの標準偏差を減少させる。気管支拡張剤の投与は、Ｘｒｓを増加させる。
【００１４】
プロトコール。医師に診断された４４人の喘息の小児（７歳と１３歳との間の年齢）が、測定された。それぞれの小児に付随する試験プロトコールは、図１に示される。
【００１５】
呼吸困難の履歴を有さない同年齢層において、約３０人のコントロールの小児がまた、測定された。コントロールの小児の半数は、気管支拡張剤の代わりにプラセボが与えられた。
【００１６】
流量−容量曲線は、ＦＥＶ１およびＦＥＦ２５−７５％を決定するために携帯型の呼吸気流計ベースのスパイロメーター（ＰｒｅｓｔｏＦｌａｓｈ，Ｂｕｒｄｉｃｋ，Ｉｎｃ．，Ｍｉｌｔｏｎ，ＷＩ）によって記録された。このスパイロメーターは、容積測定用のシリンジによって毎日較正された。流量−容量曲線の許容性は、国際的判断基準「Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｐｉｒｏｍｅｔｒｙ，１９９４ Ｕｐｄａｔｅ．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ １５２：１１０７−１１３６，１９９５」に従った。予測される値の％は、この年齢群についての参照値（Ｋｎｕｄｓｏｎら、Ｔｈｅ ｍａｘｉｍａｌ ｅｘｐｉｒａｔｏｒｙ ｆｌｏｗ−ｖｏｌｕｍｅ ｃｕｒｖｅ．Ｎｏｒｍａｌ ｓｔａｎｄａｒｄｓ，ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ，ａｎｄ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｇｅ．Ａｍ Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ Ｄｉｓ．１１３：５８７−６００，１９７６）に基づいて計算された。
【００１７】
それぞれの強制振動（ＦＯ）測定は、Ｄａｌｈｏｕｓｉｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙにおいて構築された特注のＦＯＴデバイスを使用して行われた。このＦＯＴデバイスは、呼吸管上の圧力トランスデューサーおよび流量トランスデューサー、ならびに４〜３４Ｈｚの範囲の複数の周波数で低振幅の圧力振動（約±１ｃｍ Ｈ２Ｏ）を発生するためのシステムを備える。圧力振動を駆動するシグナルは、１秒間の振動期間内の４Ｈｚ、６Ｈｚ、１０Ｈｚ、１４Ｈｚ、２２Ｈｚ、２６Ｈｚ、および３４Ｈｚの周波数成分から構成され、これらは連続的に繰り返される。異なる振動期間の持続時間は、振動周波数に依存して選択され得る一方で、この振動期間が全振動周波数の逆数の整数の倍数である限り、１秒間が、全ての場合に使用された。各患者は、１分間の持続時間を有する３つの記録期間に、鼻にクリップを付けられ、そして頬を支持されて、呼吸管を介して呼吸することを依頼された。１分間の記録期間の各々の間には約１０秒間の休憩が与えられ、この間に患者は必要に応じて嚥下し得る。圧力データおよび流量データは、データ獲得システムを使用して７００Ｈｚにて収集された。ＦＯ測定の各秒に対して、Ｒｒｓ中央値、Ｒｒｓの標準偏差、Ｘｒｓ中央値およびＸｒｓの標準偏差は、４Ｈｚ、６Ｈｚ、１０Ｈｚ、１４Ｈｚ、２２Ｈｚ、２６Ｈｚおよび３４Ｈｚにて測定された。バイアスファン（ｂｉａｓ ｆａｎ）は、１分間あたり約１２Ｌの新鮮な空気を、長い硬い壁で囲まれた可撓性チューブを通して提供し、そしてこの被験体は、マウスピースおよびフィルターを介して呼吸した。
【００１８】
患者の呼吸器系のインピーダンス（Ｚｒｓ）は、式：
【００１９】
【化１】
に従って、圧力シグナルおよび流量シグナルから得られ、ここで、Ｐ（ｆ）およびＶ（ｆ）は、１つ以上の振動期間の圧力および流量のそれぞれのフーリエ変換であり；ＺｃおよびＺｏは、大気に対して閉じたＦＯＴデバイスシステム（Ｚｃ）および大気に対して開いたＦＯＴデバイスシステム（Ｚｏ）によって得られる較正されたインピーダンスであり、Ｚｍは、測定されたインピーダンスの時系列である。方程式（１）および方程式（２）は、繰り返される各振動期間に適用され、振動期間の数と等しい長さの、ＺｍおよびＺｒｓの時系列を形成する。複数の振動期間の圧力および流量が、方程式（１）のフーリエ変換において使用される場合、ＺｍおよびＺｒｓの長さは、これらの複数の期間に対応して減少する。ＺｃおよびＺｏは、代表的に、１分間までの記録から計算されるか、または干渉性が０．９５を超えるまで計算される。このシステムのインピーダンスによるＺｍの補正は、「Ｓｃｈｕｅｓｓｌｅｒ ＴＦ ａｎｄ Ｂａｔｅｓ ＪＨ．Ａ ｃｏｍｐｕｔｅｒ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒ ｆｏｒ ｓｍａｌｌ ａｎｉｍａｌｓ：ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ．ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓ Ｂｉｏｍｅｄ Ｅｎｇ ４２：８６０−８６６，１９９５」に記載されるように、この測定デバイスおよび患者用アタッチメントにおける任意のフィルターにおける、抵抗性かつ反作用的な損失を補正する。
【００２０】
本方法の首尾のよい適用は、Ｚｒｓの測定がこのデバイス（デバイスと患者との間の任意のチュービングまたはフィルターを含む）のインピーダンスのための補正を含んで計算されることを必要とした。このデバイスのインピーダンスは、測定されたＺｒｓのうちの有意な量であり、そしてこのインピーダンスは、Ｚｒｓを正確に決定するためにＺｍから除かれるべきである。これは、振動性の圧力シグナルを提供して振動性の流量シグナルを生じ（上に記載されるような単一の周波数または周波数の範囲のいずれかからなる）、そしてこのデバイスの開口部での患者なしのインピーダンス（Ｚｍ）（すなわち、開放インピーダンスすなわちＺｏ）の測定、およびストッパーによって漏れがないように閉じられる患者用アタッチメントを備えたインピーダンスの別の測定（すなわち、閉鎖インピーダンスすなわちＺｃ）を記録することによって、実施される。良好な干渉性（＞０．９５）でＺｏおよびＺｃを得る工程の後に、次いで患者のＺｒｓ（従って、ＲｒｓおよびＸｒｓ）は、Ｚｍが患者から記録される場合に、上記の方程式１および２から正確に計算され得る。従って、Ｚｒｓは、１分間の記録期間の３つの連結から、振動期間（１秒間）につき１回計算される通常長さ１８０点までの時系列を形成するＺｍ、ＺｃおよびＺｏから計算され、そして不適切な干渉性またはシグナル対ノイズ比を含む周期は、除外される。
【００２１】
ＲｒｓおよびＸｒｓ（図２）は、それぞれ、Ｚｒｓの実部および虚部である。Ｒｒｓ、ＸｒｓおよびＲｒｓにおける変化量は、喘息の小児およびコントロールの小児において、肺活量測定前および肺活量測定後の両方で実施されるＢＤの前およびＢＤの後に、異なる周波数にて分析された。
【００２２】
これは、Ｚｒｓの時系列から計算されるＲｒｓ中央値、Ｒｒｓにおける変化量およびＸｒｓ中央値が、４〜３４Ｈｚの範囲の周波数にわたって検査され得、喘息の小児および喘息でない小児の呼吸器系の力学的性質に対するＢＤの効果が評価され得、コントロールの患者および喘息の患者の呼吸器系の力学的性質における違いが決定され得、そして肺活量測定法の有効性および感度、ＦＯＴ Ｒｒｓ中央値、ＦＯＴ Ｒｒｓの標準偏差、ならびにＦＯＴ Ｘｒｓ中央値が評価されることを可能にする。
【００２３】
（結果）
喘息患者（表１）は、医師によって診断され、そしてそのほとんどが、慣習的な抗炎症薬物療法を受けていた。
【００２４】
【表１】
喘息のコホートにおいて、Ｒｒｓ中央値は、ＦＥＶ１と負の相関関係があり、このＲｒｓ中央値は、低周波数、中程度の周波数、および高周波数の振動において０．５６１、０．５４６および０．５６３の相関係数を有し、低周波数は、４Ｈｚおよび６Ｈｚでの平均測定値を含み、中程度の周波数は、１０Ｈｚおよび１４Ｈｚの平均を含み、そして高周波数は、２２Ｈｚ、２６Ｈｚおよび３４Ｈｚの平均を含む（図３、左側のパネル、菱形）。
【００２５】
４０人の小児のうちの３８人は、気管支拡張剤の投与後に、ＦＥＶ１またはＲｒｓ値の臨床的に有意な変化を示さなかった（ｐ＞０．０５）。このことは、これらの小児のほとんどが慣習的な抗炎症薬物療法を受けていたことに起因する可能性が高いようである。ＦＥＶ１中央値の増加は３．５±０．７％であり、そしてＲｒｓの減少の中央値は、低周波数、中程度の周波数、および高周波数において１６．９±２．８％、１４．２±２．１％および５．４±１．３％であり、これらのことは、図３の左側のパネルおよび図４におけるベースラインから気管支拡張剤後の値へのわずかな上方移行かつ左方移行として見られ、菱形は、各被験体から得たベースライン値であり、そして四角は、各被験体から得た気管支拡張剤後の値である。しかし、Ｒｒｓの標準偏差は、気管支拡張剤の投与後に有意に減少し（ｐ＜０．０５）、この減少は、低周波数、中程度の周波数、および高周波数において、４０．１±５．８％、３６．０±６．５％および５６．２±２．１％であり、これらのことは、図３の右側のパネルにおけるベースライン（菱形）から気管支拡張剤後の値（四角）へのわずかな上方移行かつ大きな左方移行、および図４におけるベースライン（菱形）から気管支拡張剤後の値（四角）への下方移行として見られる。
【００２６】
Ｒｒｓ測定値の変化量係数は、周波数が増加するにつれて減少した。このことは、呼吸によって導かれる低周波数のノイズ混入に起因し得る（図５）。
【００２７】
シュミレーションシステムは、異なる型のノイズを測定値に加える効果を決定するために作製された。ガウス雑音（ノイズ）を加えることは、一定の比率でＲｒｓの標準偏差を増加させた（図６）。しかし、測定値の間に呼吸によって導入されるノイズと同様の型のノイズを付加すること（１／周波数の曲線に従う）は、低周波数においてより高い標準偏差を有するＲｒｓの計算値を生じる（図６）。このことは、実際の測定値において見られるＲｒｓの標準偏差のパターンと同様であった（図５）。このことは、２０Ｈｚ未満の測定値が、呼吸に影響される可能性がより高く、そしてより高い周波数において測定された測定値より信頼性が低くあり得ることを示す。
【００２８】
結論として、気管支拡張剤の投与は、喘息において、抵抗およびＦＥＶ１の中央値をわずかに減少させるのみであるが、気道の抵抗における変動性を有意に減少させる。従って、呼吸のノイズに影響されない周波数（代表的に、１０Ｈｚより高い）でのＦＯＴによるＲｒｓの測定は、伝統的な肺機能測定（例えば、喘息を有する小児における肺活量測定法）によって検出されないＲｒｓの変化量を測定することによって、気道平滑筋の活動の有用な尺度を提供し得る。このことはまた、成人において有用であり、これは、学問的施策を必要としない。
【００２９】
さらに、Ｘｒｓ（特に、より高い周波数において測定される）は、図１４〜１８において見られるように、気管支拡張剤の効果の高感度な尺度であることがまた、見出された。より具体的には、図１４は、低周波数、中程度の周波数、および高周波数にて、気管支拡張剤前（菱形）および気管支拡張剤後（四角）の小児から得た、予測されるＦＥＶ１％ 対 Ｘｒｓ中央値を示す。
【００３０】
図１５は、喘息の小児における気管支拡張剤前および気管支拡張剤後の中央値リアクタンス 対 周波数を示す。
【００３１】
図１６は、ＢＤに応答した、ＦＥＶ１％、Ｒｒｓ中央値、抵抗の標準偏差（ＳＤＲｒｓ）およびＸｒｓ中央値の比較を示す。これは、ＳＤＲｒｓおよびＸｒｓ中央値が、喘息を有する６〜９歳の小児において、ＦＥＶ１またはＲｒｓ中央値のどちらかよりも高感度な気管支拡張剤の効果の尺度であることを示す。
【００３２】
図１７は、喘息を有する小児における気管支拡張剤の前（菱形）および気管支拡張剤の後（四角）の、ＳＤＲｒｓとＸｒｓとの間の関連性を示す。それぞれの点は、個体から得たＸｒｓおよびＳＤＲｒｓを表し、そして高いＳＤＲｒｓを有する個体がまた、低いＸｒｓを有するような、気管支拡張剤の前または後のいずれかにおいてＸｒｓとＳＤＲｒｓとの間に適度な依存性が存在することを示す。従って、ＸｒｓおよびＳＤＲｒｓの尺度は、喘息を診断し、そしてモニタリングするために、組み合わせて使用され得る。
【００３３】
図１８は、喘息を有する小児における、気管支拡張剤によるＳＤＲｒｓの変化％と気管支拡張剤によるＸｒｓの変化との間の関連性を示す。それぞれの点は、個体から得たＸｒｓおよびＳＤＲｒｓを表す。通常、Ｘｒｓの増加につれて（特に、中程度の周波数において）ＳＤＲｒｓの減少が見られるようである。従って、これらの尺度は一緒に使用されて、特定の気管支拡張剤の効力を決定し得る。
【００３４】
（プラセボによるコントロールのデータ）
気管支拡張剤の代わりにプラセボを受容した半数によるコントロールのデータが、収集された。
【００３５】
気管支拡張剤を受容した半数によるコントロールのデータが、収集された。
【００３６】
これらのコントロール（表２）は、全て、呼吸器の病歴を有さない小児であった。
【００３７】
【表２】
Ｒｒｓ中央値は、ＦＥＶ１と負の相関関係があり、このＲｒｓ中央値は、低周波数、中程度の周波数、および高周波数の振動において０．５３１、０．５５５および０．４３６の相関係数を有した。
【００３８】
プラセボの投与によるＦＥＶ１の有意な変化は存在せず、これは、１．３±０．１３％増加の平均増加率を有した。プラセボの投与によるＲｒｓ中央値およびＲｒｓの標準偏差の有意な変化もまた、存在しなかった。
【００３９】
コントロールの小児および喘息の小児において測定されたベースラインＦＥＶ１における有意な差異（７．６２％、ｐ＞０．０５）は、存在しなかった。喘息患者の抵抗の中央値は、２６Ｈｚ以下の周波数においてコントロールより有意（ｐ＜０．０５）に高く、この中央値は、４Ｈｚおよび６Ｈｚにおいて、それぞれ、２８．９％および３１．１％の違いの％を有した（図７）。このことは、４Ｈｚまたは６Ｈｚにて測定されたＲｒｓ中央値が、小児における喘息の指標としてＦＥＶ１より約４倍高感度であることを示す。
【００４０】
Ｒｒｓの標準偏差は、４Ｈｚでのコントロールと比較して、喘息患者においてより高く、８８．６５％であったが、測定された他の周波数において有意な違い（ｐ＞０．０５）はなかった（図８）。本発明者らは、低周波数の測定値がノイズによって混入されたと考える。なぜならこのことは、ノイズがこの喘息患者においてより大きかったことを示し得るからである。
【００４１】
コントロールの小児において、気管支拡張剤の投与による１４Ｈｚ未満の低周波数でのＲｒｓ中央値のわずかな変化が存在したが、より高い周波数では存在しなかった（図９）。
【００４２】
コントロールの小児において、プラセボの投与または気管支拡張剤の投与のいずれかによる任意の周波数でのＲｒｓの標準偏差の有意な変化は存在しなかった（図１０）。
【００４３】
図１６に示されるように、コントロールの被験体において、ＢＤによって見出される有意な違いは、存在しなかった。従って、気管支拡張剤によって生じる呼吸のノイズに影響されない周波数でのＦＯＴによる抵抗の変化量の減少は、喘息において生じる気道平滑筋活動の上昇についての有用な尺度を提供し得る。
【００４４】
図１１は、圧力シグナル（円）と流量シグナル（十字）との間の干渉性のプロットであり、図１２は、フーリエ変換された圧力シグナルおよび流量シグナルのプロットであり、そして図１３は、各振動数に対する圧力シグナル（円）および流量シグナル（四角）に関して、シグナル対ノイズ比のプロットである。シグナル対ノイズは、振動周波数付近の周波数に存在するノイズを、ノイズ振幅の尺度として使用して、各振動周波数に対する周波数領域において計算された。シグナルは、それらの干渉性が０．９より大きい場合に妥当であると見なされ、そしてまた、２０より大きい、高いシグナル対ノイズ比は、良好なシグナルの質を示すことが推測された。
【００４５】
図１９に関して、Ｒｒｓ、ＸｒｓおよびＳＤＲｓのベースライン値、ならびに気管支活動因子に応答するこれらの値の変化を決定するための方法が、記載される。この実施形態では、工程１において、閉鎖インピーダンスＺｃが、測定され、そして記憶される。工程２において、開放インピーダンスＺｏが、測定され、そして記憶される。工程３において、いくつかの周期にわたるベースラインの被験体インピーダンスＺｍ（ｔ）が測定され、そしていくつかの周期に対して補正されて、Ｚｒｓ（ｔ）が決定される。工程４において、Ｒｒｓ、ＸｒｓならびにＲｒｓおよびＸｒｓにおける変化量が測定され、そして必要に応じて、予測される％が算出され、Ｒｒｓ、ＸｒｓならびにＲｒｓおよびＸｒｓにおける変化量が正常であるかまたは異常であるかを決定するために標準値と比較される（工程１０）。工程５において、気管支活動因子が患者に投与され得る。工程６において、薬物後インピーダンスＺｍｐが測定され、そして補正されて、Ｚｒｓｐが決定される。工程７において、Ｒｒｓ、ＸｒｓならびにＲｒｓおよびＸｒｓにおける変化量が計算される。工程８において、Ｒｒｓ、ＸｒｓならびにＲｒｓおよびＸｒｓにおける変化量の、薬物後の値および薬物前の値が測定される。必要に応じて、薬物用量が増加されるか、または工程９において繰り返される場合、工程６〜８が繰り返される。
【００４６】
図２０に関して、Ｒｒｓ、ＸｒｓおよびＳＤＲｓのベースライン値、ならびに気管支活動因子に応答するこれらの値の変化を決定するための代替方法が、記載される。この方法では、工程２０において、閉鎖インピーダンスＺｃが、干渉性および各周波数におけるシグナル対ノイズ比が受容可能になるまで測定され、そして記憶される。工程２１において、開放インピーダンスＺｏが、干渉性および各周波数におけるシグナル対ノイズ比が受容可能になるまで測定され、そして記憶される。工程２２において、ベースラインの被験体インピーダンスＺｍ（ｔ）が測定され、そして各周波数におけるＺｍが、摂動波形（ｐｅｒｔｕｒｂａｔｉｏｎ ｗａｖｅｆｏｒｍ）の期間につき１回計算される。工程２３において、Ｚｍが、ＺｏおよびＺｃを用いて補正されて、ベースラインＺｒｓが計算される。工程２４において、Ｚｒｓの期間は、干渉性および／またはシグナル対ノイズ比が低かった場合に除外される。工程２５において、Ｒｒｓ、ＸｒｓならびにＲｒｓおよびＸｒｓにおける変化量が、計算され、そして必要に応じて、予測される％を算出して、Ｒｒｓ、ＸｒｓならびにＲｒｓおよびＸｒｓにおける変化量が、正常であるか、または異常であるかを決定するために標準値と比較される（工程３１）。工程２６において、気管支活動因子が、投与され得る。工程２７において、薬物後インピーダンスＺｍｐが、測定され、そして補正されて、Ｚｒｓｐが決定される。工程２８において、Ｒｒｓ、ＸｒｓならびにＲｒｓおよびＸｒｓにおける変化量が、計算される。工程２９において、Ｒｒｓ、ＸｒｓおよびならびにＲｒｓおよびＸｒｓにおける変化量のベースライン値が、薬物後の値と比較される。工程３０において、薬物用量を増加されるか、または繰り返す場合、増加した薬物用量が投与され、そして工程２７〜２９が繰り返される。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
本発明は、添付の図面に対する参照と共に記載される。
【図１】図１は、試験プロトコルの概略図をであり、ＦＯは、強制振動測定であり、ＢＤは、薬理学的アゴニストまたは薬理学的アンタゴニストの投与である。
【図２】図２は、喘息の小児における４Ｈｚおよび３４Ｈｚにて１秒間につき１回計算された、時間に対するＦＯＴのＲｒｓを示す上部のパネル、および喘息の小児において１８０秒間から計算された喘息の小児における周波数に対するＦＯＴのＲｒｓ中央値およびＦＯＴのＸｒｓ中央値を示す下部のパネルからなる２つのプロットである。
【図３】図３は、気管支拡張剤の前（菱形）および気管支拡張剤の後（四角）に、低周波数、中程度の周波数および高周波数にて喘息の小児から得た、予測されるＦＥＶ１の％ 対 Ｒｒｓ中央値および予測されるＦＥＶ１の％ 対 Ｒｒｓの標準偏差を示すプロットであり、１つの菱形および１つの四角は各々の被験体に由来する。
【図４】図４は、各々の喘息の小児から得た気管支拡張剤前（菱形）および気管支拡張剤後（四角）の、低周波数、中程度の周波数および高周波数におけるＲｒｓの標準偏差 対 Ｒｒｓ中央値の、３つのプロットである。
【図５】図５は、全ての喘息の被験体における、Ｒｒｓの変化量係数 対 周波数のプロットであり、それぞれの線は、異なる患者から得たものである。
【図６】図６は、Ｒｒｓ値に対するシュミレーションされたノイズ効果のプロットである。
【図７】図７は、喘息の小児およびコントロールの小児におけるＲｒｓ中央値のプロットである。
【図８】図８は、喘息の小児およびコントロールの小児におけるＲｒｓ標準偏差のベースラインのプロットである。
【図９】図９は、気管支拡張剤（ｂｒｏｎｃｈｒｏｄｉｌａｔｏｒ）または偽薬（ｓｈａｍ）の生理食塩水用量の、投与前および投与後におけるコントロールの小児のＲｒｓ中央値のプロットである。
【図１０】図１０は、気管支拡張剤または偽薬の生理食塩水用量の、投与前および投与後における、コントロールの小児のＲｒｓ標準偏差 対 周波数のプロットである。
【図１１】図１１は、その振動周波数において２人の異なる代表的な被験体から得た、圧力のシグナル（円）と流量のシグナル（十字）との間で計算された干渉性のプロットである。
【図１２】図１２は、使用された振動周波数（４Ｈｚ、１０Ｈｚ、１４Ｈｚ、２２Ｈｚ、２６Ｈｚ、３４Ｈｚ）および低周波数における呼吸のノイズを示す、高速フーリエ変換された圧力のシグナルの大きさおよび流量のシグナルの大きさ 対 周波数の代表的な例である。
【図１３】図１３は、各振動周波数に対する圧力のシグナル（円）および流量のシグナル（四角）に関して、図１２のデータから算出されたシグナル対ノイズ比 対 周波数の、代表的なプロットである。
【図１４】図１４は、低周波数、中程度の周波数および高周波数にて、気管支拡張剤の前（菱形）および気管支拡張剤の後（四角）に喘息を有する小児から得た、予測されるＦＥＶ１の％ 対 Ｘｒｓ中央値のプロットである。
【図１５】図１５は、喘息の小児における気管支拡張剤前および気管支拡張剤後のＸｒｓ中央値 対 周波数のプロットである。
【図１６】図１６は、ＢＤに応答した、ＦＥＶ１の％、Ｒｒｓ中央値、ＳＤＲｒｓおよびＸｒｓ中央値の比較を示すプロットであり、このプロットは、標準誤差を示す誤差のバーを伴う。
【図１７】図１７は、喘息を有する小児における気管支拡張剤の前（菱形）および気管支拡張剤の後（四角）の、ＳＤＲｒｓとＸｒｓとの間の関連性のプロットである。
【図１８】図１８は、喘息を有する小児における、気管支拡張剤によるＳＤＲｒｓの変化の％と、気管支拡張剤によるＸｒｓの変化との間の関連性のプロットである。
【図１９】図１９は、ベースラインのＲｒｓ、ＸｒｓおよびＳＤＲｓ、ならびに気管支活動因子に応答するこれらの値の変化を決定する方法のフローチャートである。
【図２０】図２０は、Ｒｒｓ、ＸｒｓおよびＳＤＲｓのベースライン値、ならびに気管支活動因子に応答するこれらの値の変化を決定する方法のフローチャートである。
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、患者の複数の呼吸周期の間に、単一の入力周波数または複数の入力周波数のいずれかを利用する強制振動技術（ｆｏｒｃｅｄ ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）によって抵抗（Ｒｒｓ）の変化量を測定し；この患者のＲｒｓの統計学的変動性を計算し；そしてこの患者のＲｒｓの統計学的変動性を、標準曲線と相関させて、この患者の喘息の程度を定量化することによって、気道の応答または喘息における気道の変動性を評価する方法に関する。本発明はまた、気管支活動因子の有効性を測定することを可能にする。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
喘息は、世界中で１億人〜１億５千万人の人間が罹患する疾患であり、喘息によって年間１８００００人が死に至る［非特許文献１］。喘息は、全年齢層に罹患するが、多くの場合は幼児期において発症し、そして世界中で６３０万人の小児が罹患する最も一般的な慢性小児疾患である［非特許文献２］。喘息はまた、開発途上国世界において、より蔓延しており、小児における発生率が、米国において１０年毎に約７５％ずつ増加している［非特許文献３］。しかし、現在、６歳未満の小児において肺の機能を測定する、容易に受容される非侵襲的な方法は存在しない。
【０００３】
より年上の小児および成人において使用される肺機能の標準的な尺度は、被験体の積極的な協力に依存する学問的施策（ｌｅａｒｎｅｄ ｍａｎｏｅｕｖｒｅ）である肺活量測定であり、従って、肺活量測定は、幼い小児（６歳未満）において、信頼に足りかつ再現性のある結果を生じない。乳児において使用される技術は、１歳以上の乳児に対して適切ではなく、そして通常は鎮静を必要とする［非特許文献４、非特許文献５］。強制振動技術は、患者の受動的な協力のみを必要とする、肺力学（ｌｕｎｇ ｍｅｃｈａｎｉｃｓ）を評価する非侵襲法を提供する［非特許文献６、非特許文献７］。ＦＯＴはまた、成人に適用され得、そしてまた、肺活量測定が、困難であるか、非実用的であるかまたは実行不能である場合（例えば、高齢者、麻痺状態および無意識の患者の評価において、ならびに睡眠研究（ｓｌｅｅｐ ｓｔｕｄｉｅｓ）において、そして患者および人工呼吸器を伴う患者の場合）に有用である。
【０００４】
強制振動技術は、肺力学を特徴付ける方法として、１９５６年にＤｕｂｏｉｓおよびその同僚らによって最初に導入された［非特許文献８］。この技術において、低振幅の圧力振動は、自発呼吸の間に、患者の気道の開口部において適用され、患者の呼吸器系の力学的性質は、気道の開口部において記録される圧力および流量シグナルから得られる。呼吸器系のインピーダンス（Ｚｒｓ）は、Ｚｒｓの実部および虚部が呼吸器系の抵抗（Ｒｒｓ）およびリアクタンス（Ｘｒｓ）である場合、圧力および流量のフーリエ変換の比である。呼吸器系のこれらの力学的性質は、気道閉塞を示す。ＦＯＴは、小児の性別、年齢および身長の関数として、固定された周波数において再現性のあるＲｒｓ値を提供することが示された［非特許文献９］。平均Ｒｒｓは、健康な小児、喘息の小児および嚢胞性線維症を有する小児において、再現性があり、かつ信頼に足る結果を提供することが見出された。これらの結果は、ＦＥＶ１を実施し得る小児において、１秒間の努力呼気容積（ＦＥＶ１）と一致する［非特許文献１０、非特許文献１１、非特許文献１２、非特許文献１３、非特許文献１４］。
【０００５】
成人におけるＦＯＴ研究は、平均のＲｒｓおよび平均の呼吸器系リアクタンス（Ｘｒｓ）が、気道の口径の指標を提供し、そして喘息と慢性気管支炎と肺気腫との間を区別し得ることを示した［非特許文献１５、非特許文献１６、非特許文献１７］。
【０００６】
気道の反応性亢進は、多種多様な薬理学的アゴニストおよび非特異的な刺激因子（例えば、風邪、空気の乾燥および酸化剤ガス）による気道の負担に対する応答において生じる、ゆき過ぎた気道狭窄である［非特許文献１８］。気道の反応性亢進の１つの標準的な測定は、メタコリンおよびヒスタミンを送達して、深い吸息を阻害し、そして用量の増加および各用量後のＦＥＶ１の測定において気道の反応性亢進を増加させることによって行われる。喘息は、より低濃度によって示され、この濃度は、より大きい気道の反応性を示すＦＥＶ１の測定される減少を誘発する［非特許文献１９、非特許文献２０］。より最近では、気道抵抗における変化（成人においてＦＯＴによって測定されるＲｒｓの標準偏差）の増加は、気道平滑筋の反応性、従って気管支の反応性亢進の有用な尺度であることが示された［非特許文献２１］。気管支の反応性亢進における気流制限は、気道平滑筋の収縮によってほぼ決定される。気道直径は、呼吸周期中および短時間にわたって絶えず変化することが示された［非特許文献２２］。このことは、呼吸周期にわたっても変化する呼吸器系の抵抗を生じ、この抵抗は、深い吸息によって低下され得る［非特許文献２３］。深い吸息に起因する有意な気管支拡張または気管支保護（ｂｒｏｎｃｈｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）の欠如は、喘息を特徴付ける気道の口径の変動性に寄与し得る［非特許文献２４、非特許文献２５］。
【非特許文献１】インターネット、（ＵＲＬ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｗｈｏ．ｉｎｔ／ｍｅｄｉａｃｅｎｔｒｅ／ｆａｃｔｓｈｅｅｔｓ／ｆｓ２０６／ｅｎ／）
【非特許文献２】インターネット、（ＵＲＬ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｌｕｎｇｕｓａ．ｏｒｇ／ａｓｔｈｍａ／ａｓｃｐｅｄｆａｃ９９．ｈｔｍｌ）
【非特許文献３】インターネット、（ＵＲＬ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｔａｓｔｈｍａｈｅｌｐ．ｏｒｇ／ｑｕｉｃｋｆａｃｔｓ．ａｓｐ）
【非特許文献４】Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ／Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｓｏｃｉｅｔｙ、「Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｍｅｃｈａｎｉｃｓ ｉｎ ｉｎｆａｎｔｓ：ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ」、Ａｍ Ｒｅｖ Ｒｅｓｐｉｒ Ｄｉｓ、１９９３年、第１４７巻、ｐ．４７４−４９６
【非特許文献５】Ｓｌｙ ＰＤ、Ｈａｙｄｅｎ ＭＪ、Ｐｅｔａｋ Ｆ、Ｈａｎｔｏｓ Ｚ、「Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｌｏｗ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｉｍｐｅｄａｎｃｅ ｉｎ ｉｎｆａｎｔｓ」、Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ、１９９６年、第１５４巻、ｐ．１６１−１６６
【非特許文献６】Ｇｏｌｄｍａｎ ＭＤ、「Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｏｒｃｅｄ ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ」、Ｐｕｌｍ Ｐｈａｒｍ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２００１年、第１４巻、ｐ．３４１−３５０
【非特許文献７】Ｎａｖａｊａｓ Ｄ、Ｆａｒｒｅ Ｒ、「Ｆｏｒｃｅｄ ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ：ｆｒｏｍ ｔｈｅｏｒｙ ｔｏ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ｍｏｎａｌｄｉ Ａｒｃｈ Ｃｈｅａｔ Ｄｉｓ、２００１年、第５６巻、ｐ．６，５５５−５６２
【非特許文献８】Ｄｕｂｏｉｓ Ａ、Ｂｒｏｄｙ Ａ、Ｌｅｗｉｓ Ｄ、およびＢｕｒｇｅｓｓ Ｂ、「Ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ ｍｅｃｈａｎｉｃｓ ｏｆ ｌｕｎｇｓ ａｎｄ ｃｈｅｓｔ ｉｎ ｍａｎ」、Ｊ Ａｐｐｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ、１９５６年、第８巻、ｐ．５８７−９４
【非特許文献９】Ｄｕｃｈａｒｍｅ ＦＭ、Ｄａｖｉｓ ＧＭ、Ｄｕｃｈａｒｍｅ ＧＲ、「Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｖａｌｕｅｓ ｆｏｒ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｍｅａｓｕｒｅｄ ｂｙ ｆｏｒｃｅｄ ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ」、Ｃｈｅｓｔ、１９９８年、第１１３巻、ｐ．１３２２−１３２８
【非特許文献１０】Ｄｅｌａｃｏｕｒｔ Ｃ、Ｌｏｒｉｎｏ Ｈ、Ｈｅｒｖｅ−Ｇｕｉｌｌｏｔ Ｍ、Ｒｅｉｎｅｒｔ Ｐ、Ｈａｒｆ Ａ、Ｈｏｕｓｓｅｔ Ｂ、「Ｕｓｅ ｏｆ ｔｈｅ ｆｏｒｃｅｄ ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ ｔｏ ａｓｓｅｓｓ ａｉｒｗａｙ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｖｅｒｓｉｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ」、Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ、２０００年、第１６１巻、ｐ．７３０−７３６
【非特許文献１１】Ｌｅｂｅｃｑｕｅ Ｐ、Ｓｔａｎｅｓｃｕ Ｄ、「Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｂｙ ｔｈｅ ｆｏｒｃｅｄ ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ ｉｎ ａｓｔｈｍａｔｉｃ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ａｎｄ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｐａｔｉｅｎｔｓ」、Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ、１９９７年、第１０巻、ｐ．８９１−８９５
【非特許文献１２】Ｍａｚｕｒｅｋ ＨＫ、Ｍａｒｃｈａｌ Ｆ、Ｄｅｒｅｌｌｅ Ｊ、Ｈａｔａｈｅｔ Ｒ、Ｍｏｎｅｒｅｔ−Ｖａｕｔｒｉｎ Ｄ、Ｍｏｎｉｎ Ｐ、「Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ａｎｄ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｉｍｐｅｄａｎｃｅ ｉｎ ａｓｓｅｓｓｉｎｇ ｒｅｖｅｒｓｉｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ａｉｒｗａｙ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ」、Ｃｈｅｓｔ、１９９５年、第１０７巻、ｐ．９９６−１００２
【非特許文献１３】Ｄｅｌａｃｏｕｒｔ Ｃ、Ｌｏｒｉｎｏ Ｈ、Ｆｕｈｒｍａｎ Ｃ、Ｈｅｒｖｅ−Ｇｕｉｌｌｏｔ Ｍ、Ｒｅｉｎｅｒｔ Ｒ、Ｈａｒｆ Ａ、Ｈｏｕｓｓｅｔ Ｂ、「Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｆｏｒｃｅｄ ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ ａｎｄ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｒｕｐｔｅｒ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ ｆｏｒ ａｓｓｅｓｓｉｎｇ ａｉｒｗａｙ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｖｅｒｓｉｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ」、Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ、２００１年９月１５日、第１６４巻、第６号、ｐ．９６５−７２
【非特許文献１４】Ｈｅｌｌｉｎｃｋｘ Ｊ、Ｄｅ Ｂｏｅｃｋ Ｋ、Ｄｅｍｅｄｔｓ Ｍ、「Ｎｏ ｐａｒａｄｏｘｉｃａｌ ｂｒｏｎｃｈｏｄｉｌａｔｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｗｉｔｈ ｆｏｒｃｅｄ ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ」、Ｃｈｅｓｔ、１９９８年、第１１３巻、第１号、ｐ．５５−５９
【非特許文献１５】Ｖａｎ Ｎｏｏｒｄ ＪＡ、Ｃｌｅｍｅｎｔ Ｊ、Ｖａｎ ｄｅ Ｗｏｅｓｔｉｊｎｅ ＫＰ、Ｄｅｍｅｄｔｓ Ｍ、「Ｔｏｔａｌ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ ｒｅａｃｔａｎｃｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｓｔｈｍａ， ｃｈｒｏｎｉｃ ｂｒｏｎｃｈｉｔｉｓ ａｎｄ ｅｍｐｈｙｓｅｍａ」、Ａｍ Ｒｅｖ Ｒｅｓｐｉｒ Ｄｉｓ、１９９１年、第１４３巻、ｐ．９２２−９２７
【非特許文献１６】Ｚｅｒａｈ Ｆ、Ｌｏｒｉｎｏ Ａ−Ｍ、Ｌｏｒｉｎｏ Ｈ、Ｈａｒｆ Ａ、Ｍａｃｑｕｉｎ−Ｍａｖｉｅｒ Ｉ、「Ｆｏｒｃｅｄ ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ ｖｓ．ｓｐｉｒｏｍｅｔｒｙ ｔｏ ａｓｓｅｓｓ ｂｒｏｎｃｈｏｄｉｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｓｔｈｍａ ａｎｄ ＣＯＰＤ」、Ｃｈｅｓｔ、１９９５年、第１０８巻、ｐ．４１−４７
【非特許文献１７】Ｆａｒｒｅ Ｒ、Ｐｅｓｌｉｎ Ｒ、Ｒｏｔｇｅｒ Ｍ、Ｂａｒｂｅｒａ ＪＡ、Ｎａｖａｊａｓ Ｄ、「Ｆｏｒｃｅｄ ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ ｔｏｔａｌ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ｂｒｅａｔｈｉｎｇ ｌｕｎｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ＣＯＰＤ ｐａｔｉｅｎｔｓ」、Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ、１９９９年、第１４巻、ｐ．１７２−１７８
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【非特許文献１９】Ｏ’Ｂｙｒｎｅ ＰＭ、Ｉｎｍａｎ ＭＤ、「Ｎｅｗ ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ ａｂｏｕｔ ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ａｉｒｗａｙ ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ」、Ｊ Ａｓｔｈｍａ、２０００年、第３７巻、第４号、ｐ．２９３−３０２
【非特許文献２０】Ｂｒｕｓａｓｃｏ Ｖ、Ｃｒｉｍｉ Ｅ、Ｂａｒｉｓｉｏｎｅ Ｃ、Ｓｐａｎｅｖｅｌｌｏ Ａ、Ｒｏｄａｒｔｅ ＪＲ、Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏ Ｒ、「Ａｉｒｗａｙ ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｔｏ ｍｅｔｈａｃｈｏｌｉｎｅ：ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｄｅｅｐ ｉｎｈａｌａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ａｉｒｗａｙ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ」、Ｊ Ａｐｐｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ、１９９９年、第８７巻、ｐ．５６７−５７３
【非特許文献２１】Ｑｕｅ ＣＬ、Ｋｅｎｙｏｎ ＣＭ、Ｏｌｉｖｅｎｓｔｅｉｎ Ｒ、Ｍａｋｌｅｍ ＰＴ、Ｍａｋｓｙｍ ＧＮ、「Ｈｏｍｅｏｋｉｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｓｈｏｒｔ−ｔｅｒｍ ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｈｕｍａｎ ａｉｒｗａｙ ｃａｌｉｂｅｒ」、Ｊ Ａｐｐｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ、２００１年、第９１巻、ｐ．１１３１−１１４１
【非特許文献２２】Ｃａｕｂｅｒｇｈｓ Ｍ、Ｖａｎ ｄｅ Ｗｏｅｓｔｉｊｉｎｅ Ｋ、「Ｃｈａｎｇｅｓ ｏｆ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｉｎｐｕｔ ｉｍｐｅｄａｎｃｅ ｄｕｒｉｎｇ ｂｒｅａｔｈｉｎｇ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ」、Ｊ Ａｐｐｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ、１９９２年、第７３巻、ｐ．２３５５−２３６２
【非特許文献２３】Ｎａｄｅｌ ＪＡ、Ｔｉｅｍｅｙ ＤＦ、「Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａ ｐｒｅｖｉｏｕｓ ｄｅｅｐ ｉｎｓｐｉｒａｔｉｏｎ ｏｎ ａｉｒｗａｙ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｍａｎ」、Ｊ Ａｐｐｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ、１９６１年、第１６巻、ｐ．７１７−７１９
【非特許文献２４】Ｓｋｌｏｏｔ Ｇ、Ｐｅｒｍｕｔｔ Ｓ、Ｔｏｇｉａｓ Ａ、「Ａｉｒｗａｙ ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｉｎ ａｓｔｈｍａ：ａ ｐｒｏｂｌｅｍ ｏｆ ｌｉｍｉｔｅｄ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｉｎｓｐｉｒａｔｉｏｎ」、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ、１９９５年、第９６巻、ｐ．２３９３−２４０３
【非特許文献２５】Ｋａｐｓａｌｉ Ｔ、Ｐｅｒｍｕｔｔ Ｓ、Ｌａｕｂｅ Ｂ、Ｓｃｉｃｈｉｌｏｎｅ Ｎ、Ｔｏｇｉａｓ Ａ、「Ｐｏｔｅｎｔ ｂｒｏｎｃｈｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｄｅｅｐ ｉｎｓｐｉｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｔｓ ａｂｓｅｎｃｅ ｉｎ ａｓｔｈｍａ」、Ａｍ Ｒｅｖ Ｒｅｓｐ Ｄｉｓ、１９８７年、第１３５巻、ｐ．５９１−５９６
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
本発明に従って、気道の応答または喘息における気道の変動性を評価する方法が提供され、この方法は、患者の複数の呼吸周期の間に、単一の入力周波数または複数の入力周波数のいずれかを利用する強制振動技術によって抵抗（Ｒｒｓ）変化量を測定する工程；この患者のＲｒｓの統計学的変動性を計算する工程；およびこの患者のＲｒｓの統計学的変動性を、標準曲線と相関させて、この患者の気道の応答または喘息の程度を定量化する工程、を包含する。
【０００８】
代替的な実施形態に従って、本発明はまた、薬理学的アゴニストまたは薬理学的アンタゴニストの有効性を決定する方法であって、以下の工程を包含する方法を提供する：
患者の複数の呼吸周期の間に、単一の入力周波数または複数の入力周波数のいずれかを利用する強制振動技術によって抵抗（Ｒｒｓ）変化量を測定する工程；
薬理学的アゴニストまたは薬理学的アンタゴニストを投与されている患者の複数の呼吸周期の間に、複数の入力周波数を利用する強制振動技術によって抵抗（Ｒｒｓ）変化量を測定する工程；
最初の２つの工程の各々について、患者のＲｒｓの統計学的変動性を計算する工程；および
Ｒｒｓの統計学的変動性を比較して、薬理学的アゴニストまたは薬理学的アンタゴニストの有効性を決定する工程。
【０００９】
別の実施形態に従って、本発明は、気道直径の変動性を変更することに対する、薬理学的アゴニストまたは薬理学的アンタゴニストの有効性を決定する方法であって、以下の工程を包含する方法を提供する：
薬理学的アゴニストまたは薬理学的アンタゴニストの投与前および投与後の両方で、患者の複数の呼吸周期の間に、複数の入力周波数を利用する強制振動技術によってリアクタンス（Ｘｒｓ）変化量を測定する工程；
投与前および投与後の各々の段階について患者のＸｒｓを計算する工程；および
Ｘｒｓを比較して、薬理学的アゴニストまたは薬理学的アンタゴニストの有効性を決定する工程。
【００１０】
抵抗（Ｒｒｓ）の変化量のベースライン値、リアクタンス（Ｘｒｓ）における変化量のベースライン値、および抵抗の標準偏差（ＳＤＲｒｓ）のベースライン値、ならびに気管支活動因子に対する応答におけるこれらの値の変化を決定するための方法であって、この方法は、以下の工程を包含する：
閉鎖インピーダンス（ｃｌｏｓｅｄ ｉｍｐｅｄａｎｃｅ）（Ｚｃ）を測定し、そして記憶する工程；
開放インピーダンス（ｏｐｅｎ ｉｍｐｅｄａｎｃｅ）（Ｚｏ）を測定し、そして記憶する工程；
ベースラインの被験体インピーダンスＺｍ（ｔ）をいくつかのサイクルわたって測定し、そして補正して、Ｚｒｓ（ｔ）を決定する工程；
Ｒｒｓ、ＸｒｓならびにＲｒｓおよびＸｒｓにおける変化量を測定し、そして比較する工程；
患者に気管支活動因子を投与する工程；
投薬（ｄｒｕｇ）後のインピーダンスＺｍｐを測定し、そして補正して、Ｚｒｓｐを決定する工程；
Ｒｒｓ、Ｘｒｓ、ならびにＲｒｓおよびＸｒｓにおける投薬前および投薬後の変化量を計算する工程；
Ｒｒｓ、Ｘｒｓ、ならびにＲｒｓおよびＸｒｓにおける投薬前および投薬後の変化量の値を、標準値と比較して、このＲｒｓ、このＸｒｓ、ならびにＲｒｓおよびＸｒｓにおけるこの変化量が正常であるかまたは異常であるかを決定する工程。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
（発明の詳細な説明）
本発明に従って、患者研究は、強制振動技術（ＦＯＴ）によって呼吸器系の抵抗（Ｒｒｓ）における統計学的変化量を測定するために実施された。この研究は、気管支の活動のベースラインの尺度を提供し、そしてこれによって気道平滑筋の活動を提供し、この研究は、最適な周波数の測定、喘息の小児とコントロールの小児との間を区別する感度、および喘息の小児とコントロールの小児との間を区別し得る喘息患者における気管支拡張剤（ＢＤ）の効果の尺度に関する。この研究はまた、患者のリアクタンスを測定して、気道平滑筋の活動の変化によってもたらされる気道の硬直の変化および気道の閉鎖の程度を決定し、この研究は、測定の最適な周波数、喘息の小児とコントロールの小児との間を区別する感度および喘息患者における気管支拡張剤（ＢＤ）の効果の尺度に関し、これらのことはまた、喘息の小児とコントロールの小児との間を区別し得る。
【実施例】
【００１２】
（実験）
本研究は、ａ）喘息の小児およびｂ）喘息でない小児の４Ｈｚと３４Ｈｚとの間の数種の周波数において、Ｒｒｓ中央値、Ｒｒｓの標準偏差（ＳＤＲｒｓ）およびＸｒｓを、気管支拡張剤前および気管支拡張剤後の両方で実施される肺活量測定法を使用して、ＦＯＴによって測定した。
【００１３】
仮説。喘息を有する小児は、コントロールの小児と比較して、Ｒｒｓ中央値およびＲｒｓの標準偏差の両方のより大きい値を有し、そしてこれらの両方は、ＦＥＶ１測定と負の相関関係があり得る。気管支拡張剤の投与は、Ｒｒｓ中央値およびＲｒｓの標準偏差を減少させる。気管支拡張剤の投与は、Ｘｒｓを増加させる。
【００１４】
プロトコール。医師に診断された４４人の喘息の小児（７歳と１３歳との間の年齢）が、測定された。それぞれの小児に付随する試験プロトコールは、図１に示される。
【００１５】
呼吸困難の履歴を有さない同年齢層において、約３０人のコントロールの小児がまた、測定された。コントロールの小児の半数は、気管支拡張剤の代わりにプラセボが与えられた。
【００１６】
流量−容量曲線は、ＦＥＶ１およびＦＥＦ２５−７５％を決定するために携帯型の呼吸気流計ベースのスパイロメーター（ＰｒｅｓｔｏＦｌａｓｈ，Ｂｕｒｄｉｃｋ，Ｉｎｃ．，Ｍｉｌｔｏｎ，ＷＩ）によって記録された。このスパイロメーターは、容積測定用のシリンジによって毎日較正された。流量−容量曲線の許容性は、国際的判断基準「Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｐｉｒｏｍｅｔｒｙ，１９９４ Ｕｐｄａｔｅ．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ １５２：１１０７−１１３６，１９９５」に従った。予測される値の％は、この年齢群についての参照値（Ｋｎｕｄｓｏｎら、Ｔｈｅ ｍａｘｉｍａｌ ｅｘｐｉｒａｔｏｒｙ ｆｌｏｗ−ｖｏｌｕｍｅ ｃｕｒｖｅ．Ｎｏｒｍａｌ ｓｔａｎｄａｒｄｓ，ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ，ａｎｄ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｇｅ．Ａｍ Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ Ｄｉｓ．１１３：５８７−６００，１９７６）に基づいて計算された。
【００１７】
それぞれの強制振動（ＦＯ）測定は、Ｄａｌｈｏｕｓｉｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙにおいて構築された特注のＦＯＴデバイスを使用して行われた。このＦＯＴデバイスは、呼吸管上の圧力トランスデューサーおよび流量トランスデューサー、ならびに４〜３４Ｈｚの範囲の複数の周波数で低振幅の圧力振動（約±１ｃｍ Ｈ２Ｏ）を発生するためのシステムを備える。圧力振動を駆動するシグナルは、１秒間の振動期間内の４Ｈｚ、６Ｈｚ、１０Ｈｚ、１４Ｈｚ、２２Ｈｚ、２６Ｈｚ、および３４Ｈｚの周波数成分から構成され、これらは連続的に繰り返される。異なる振動期間の持続時間は、振動周波数に依存して選択され得る一方で、この振動期間が全振動周波数の逆数の整数の倍数である限り、１秒間が、全ての場合に使用された。各患者は、１分間の持続時間を有する３つの記録期間に、鼻にクリップを付けられ、そして頬を支持されて、呼吸管を介して呼吸することを依頼された。１分間の記録期間の各々の間には約１０秒間の休憩が与えられ、この間に患者は必要に応じて嚥下し得る。圧力データおよび流量データは、データ獲得システムを使用して７００Ｈｚにて収集された。ＦＯ測定の各秒に対して、Ｒｒｓ中央値、Ｒｒｓの標準偏差、Ｘｒｓ中央値およびＸｒｓの標準偏差は、４Ｈｚ、６Ｈｚ、１０Ｈｚ、１４Ｈｚ、２２Ｈｚ、２６Ｈｚおよび３４Ｈｚにて測定された。バイアスファン（ｂｉａｓ ｆａｎ）は、１分間あたり約１２Ｌの新鮮な空気を、長い硬い壁で囲まれた可撓性チューブを通して提供し、そしてこの被験体は、マウスピースおよびフィルターを介して呼吸した。
【００１８】
患者の呼吸器系のインピーダンス（Ｚｒｓ）は、式：
【００１９】
【化１】
に従って、圧力シグナルおよび流量シグナルから得られ、ここで、Ｐ（ｆ）およびＶ（ｆ）は、１つ以上の振動期間の圧力および流量のそれぞれのフーリエ変換であり；ＺｃおよびＺｏは、大気に対して閉じたＦＯＴデバイスシステム（Ｚｃ）および大気に対して開いたＦＯＴデバイスシステム（Ｚｏ）によって得られる較正されたインピーダンスであり、Ｚｍは、測定されたインピーダンスの時系列である。方程式（１）および方程式（２）は、繰り返される各振動期間に適用され、振動期間の数と等しい長さの、ＺｍおよびＺｒｓの時系列を形成する。複数の振動期間の圧力および流量が、方程式（１）のフーリエ変換において使用される場合、ＺｍおよびＺｒｓの長さは、これらの複数の期間に対応して減少する。ＺｃおよびＺｏは、代表的に、１分間までの記録から計算されるか、または干渉性が０．９５を超えるまで計算される。このシステムのインピーダンスによるＺｍの補正は、「Ｓｃｈｕｅｓｓｌｅｒ ＴＦ ａｎｄ Ｂａｔｅｓ ＪＨ．Ａ ｃｏｍｐｕｔｅｒ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒ ｆｏｒ ｓｍａｌｌ ａｎｉｍａｌｓ：ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ．ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓ Ｂｉｏｍｅｄ Ｅｎｇ ４２：８６０−８６６，１９９５」に記載されるように、この測定デバイスおよび患者用アタッチメントにおける任意のフィルターにおける、抵抗性かつ反作用的な損失を補正する。
【００２０】
本方法の首尾のよい適用は、Ｚｒｓの測定がこのデバイス（デバイスと患者との間の任意のチュービングまたはフィルターを含む）のインピーダンスのための補正を含んで計算されることを必要とした。このデバイスのインピーダンスは、測定されたＺｒｓのうちの有意な量であり、そしてこのインピーダンスは、Ｚｒｓを正確に決定するためにＺｍから除かれるべきである。これは、振動性の圧力シグナルを提供して振動性の流量シグナルを生じ（上に記載されるような単一の周波数または周波数の範囲のいずれかからなる）、そしてこのデバイスの開口部での患者なしのインピーダンス（Ｚｍ）（すなわち、開放インピーダンスすなわちＺｏ）の測定、およびストッパーによって漏れがないように閉じられる患者用アタッチメントを備えたインピーダンスの別の測定（すなわち、閉鎖インピーダンスすなわちＺｃ）を記録することによって、実施される。良好な干渉性（＞０．９５）でＺｏおよびＺｃを得る工程の後に、次いで患者のＺｒｓ（従って、ＲｒｓおよびＸｒｓ）は、Ｚｍが患者から記録される場合に、上記の方程式１および２から正確に計算され得る。従って、Ｚｒｓは、１分間の記録期間の３つの連結から、振動期間（１秒間）につき１回計算される通常長さ１８０点までの時系列を形成するＺｍ、ＺｃおよびＺｏから計算され、そして不適切な干渉性またはシグナル対ノイズ比を含む周期は、除外される。
【００２１】
ＲｒｓおよびＸｒｓ（図２）は、それぞれ、Ｚｒｓの実部および虚部である。Ｒｒｓ、ＸｒｓおよびＲｒｓにおける変化量は、喘息の小児およびコントロールの小児において、肺活量測定前および肺活量測定後の両方で実施されるＢＤの前およびＢＤの後に、異なる周波数にて分析された。
【００２２】
これは、Ｚｒｓの時系列から計算されるＲｒｓ中央値、Ｒｒｓにおける変化量およびＸｒｓ中央値が、４〜３４Ｈｚの範囲の周波数にわたって検査され得、喘息の小児および喘息でない小児の呼吸器系の力学的性質に対するＢＤの効果が評価され得、コントロールの患者および喘息の患者の呼吸器系の力学的性質における違いが決定され得、そして肺活量測定法の有効性および感度、ＦＯＴ Ｒｒｓ中央値、ＦＯＴ Ｒｒｓの標準偏差、ならびにＦＯＴ Ｘｒｓ中央値が評価されることを可能にする。
【００２３】
（結果）
喘息患者（表１）は、医師によって診断され、そしてそのほとんどが、慣習的な抗炎症薬物療法を受けていた。
【００２４】
【表１】
喘息のコホートにおいて、Ｒｒｓ中央値は、ＦＥＶ１と負の相関関係があり、このＲｒｓ中央値は、低周波数、中程度の周波数、および高周波数の振動において０．５６１、０．５４６および０．５６３の相関係数を有し、低周波数は、４Ｈｚおよび６Ｈｚでの平均測定値を含み、中程度の周波数は、１０Ｈｚおよび１４Ｈｚの平均を含み、そして高周波数は、２２Ｈｚ、２６Ｈｚおよび３４Ｈｚの平均を含む（図３、左側のパネル、菱形）。
【００２５】
４０人の小児のうちの３８人は、気管支拡張剤の投与後に、ＦＥＶ１またはＲｒｓ値の臨床的に有意な変化を示さなかった（ｐ＞０．０５）。このことは、これらの小児のほとんどが慣習的な抗炎症薬物療法を受けていたことに起因する可能性が高いようである。ＦＥＶ１中央値の増加は３．５±０．７％であり、そしてＲｒｓの減少の中央値は、低周波数、中程度の周波数、および高周波数において１６．９±２．８％、１４．２±２．１％および５．４±１．３％であり、これらのことは、図３の左側のパネルおよび図４におけるベースラインから気管支拡張剤後の値へのわずかな上方移行かつ左方移行として見られ、菱形は、各被験体から得たベースライン値であり、そして四角は、各被験体から得た気管支拡張剤後の値である。しかし、Ｒｒｓの標準偏差は、気管支拡張剤の投与後に有意に減少し（ｐ＜０．０５）、この減少は、低周波数、中程度の周波数、および高周波数において、４０．１±５．８％、３６．０±６．５％および５６．２±２．１％であり、これらのことは、図３の右側のパネルにおけるベースライン（菱形）から気管支拡張剤後の値（四角）へのわずかな上方移行かつ大きな左方移行、および図４におけるベースライン（菱形）から気管支拡張剤後の値（四角）への下方移行として見られる。
【００２６】
Ｒｒｓ測定値の変化量係数は、周波数が増加するにつれて減少した。このことは、呼吸によって導かれる低周波数のノイズ混入に起因し得る（図５）。
【００２７】
シュミレーションシステムは、異なる型のノイズを測定値に加える効果を決定するために作製された。ガウス雑音（ノイズ）を加えることは、一定の比率でＲｒｓの標準偏差を増加させた（図６）。しかし、測定値の間に呼吸によって導入されるノイズと同様の型のノイズを付加すること（１／周波数の曲線に従う）は、低周波数においてより高い標準偏差を有するＲｒｓの計算値を生じる（図６）。このことは、実際の測定値において見られるＲｒｓの標準偏差のパターンと同様であった（図５）。このことは、２０Ｈｚ未満の測定値が、呼吸に影響される可能性がより高く、そしてより高い周波数において測定された測定値より信頼性が低くあり得ることを示す。
【００２８】
結論として、気管支拡張剤の投与は、喘息において、抵抗およびＦＥＶ１の中央値をわずかに減少させるのみであるが、気道の抵抗における変動性を有意に減少させる。従って、呼吸のノイズに影響されない周波数（代表的に、１０Ｈｚより高い）でのＦＯＴによるＲｒｓの測定は、伝統的な肺機能測定（例えば、喘息を有する小児における肺活量測定法）によって検出されないＲｒｓの変化量を測定することによって、気道平滑筋の活動の有用な尺度を提供し得る。このことはまた、成人において有用であり、これは、学問的施策を必要としない。
【００２９】
さらに、Ｘｒｓ（特に、より高い周波数において測定される）は、図１４〜１８において見られるように、気管支拡張剤の効果の高感度な尺度であることがまた、見出された。より具体的には、図１４は、低周波数、中程度の周波数、および高周波数にて、気管支拡張剤前（菱形）および気管支拡張剤後（四角）の小児から得た、予測されるＦＥＶ１％ 対 Ｘｒｓ中央値を示す。
【００３０】
図１５は、喘息の小児における気管支拡張剤前および気管支拡張剤後の中央値リアクタンス 対 周波数を示す。
【００３１】
図１６は、ＢＤに応答した、ＦＥＶ１％、Ｒｒｓ中央値、抵抗の標準偏差（ＳＤＲｒｓ）およびＸｒｓ中央値の比較を示す。これは、ＳＤＲｒｓおよびＸｒｓ中央値が、喘息を有する６〜９歳の小児において、ＦＥＶ１またはＲｒｓ中央値のどちらかよりも高感度な気管支拡張剤の効果の尺度であることを示す。
【００３２】
図１７は、喘息を有する小児における気管支拡張剤の前（菱形）および気管支拡張剤の後（四角）の、ＳＤＲｒｓとＸｒｓとの間の関連性を示す。それぞれの点は、個体から得たＸｒｓおよびＳＤＲｒｓを表し、そして高いＳＤＲｒｓを有する個体がまた、低いＸｒｓを有するような、気管支拡張剤の前または後のいずれかにおいてＸｒｓとＳＤＲｒｓとの間に適度な依存性が存在することを示す。従って、ＸｒｓおよびＳＤＲｒｓの尺度は、喘息を診断し、そしてモニタリングするために、組み合わせて使用され得る。
【００３３】
図１８は、喘息を有する小児における、気管支拡張剤によるＳＤＲｒｓの変化％と気管支拡張剤によるＸｒｓの変化との間の関連性を示す。それぞれの点は、個体から得たＸｒｓおよびＳＤＲｒｓを表す。通常、Ｘｒｓの増加につれて（特に、中程度の周波数において）ＳＤＲｒｓの減少が見られるようである。従って、これらの尺度は一緒に使用されて、特定の気管支拡張剤の効力を決定し得る。
【００３４】
（プラセボによるコントロールのデータ）
気管支拡張剤の代わりにプラセボを受容した半数によるコントロールのデータが、収集された。
【００３５】
気管支拡張剤を受容した半数によるコントロールのデータが、収集された。
【００３６】
これらのコントロール（表２）は、全て、呼吸器の病歴を有さない小児であった。
【００３７】
【表２】
Ｒｒｓ中央値は、ＦＥＶ１と負の相関関係があり、このＲｒｓ中央値は、低周波数、中程度の周波数、および高周波数の振動において０．５３１、０．５５５および０．４３６の相関係数を有した。
【００３８】
プラセボの投与によるＦＥＶ１の有意な変化は存在せず、これは、１．３±０．１３％増加の平均増加率を有した。プラセボの投与によるＲｒｓ中央値およびＲｒｓの標準偏差の有意な変化もまた、存在しなかった。
【００３９】
コントロールの小児および喘息の小児において測定されたベースラインＦＥＶ１における有意な差異（７．６２％、ｐ＞０．０５）は、存在しなかった。喘息患者の抵抗の中央値は、２６Ｈｚ以下の周波数においてコントロールより有意（ｐ＜０．０５）に高く、この中央値は、４Ｈｚおよび６Ｈｚにおいて、それぞれ、２８．９％および３１．１％の違いの％を有した（図７）。このことは、４Ｈｚまたは６Ｈｚにて測定されたＲｒｓ中央値が、小児における喘息の指標としてＦＥＶ１より約４倍高感度であることを示す。
【００４０】
Ｒｒｓの標準偏差は、４Ｈｚでのコントロールと比較して、喘息患者においてより高く、８８．６５％であったが、測定された他の周波数において有意な違い（ｐ＞０．０５）はなかった（図８）。本発明者らは、低周波数の測定値がノイズによって混入されたと考える。なぜならこのことは、ノイズがこの喘息患者においてより大きかったことを示し得るからである。
【００４１】
コントロールの小児において、気管支拡張剤の投与による１４Ｈｚ未満の低周波数でのＲｒｓ中央値のわずかな変化が存在したが、より高い周波数では存在しなかった（図９）。
【００４２】
コントロールの小児において、プラセボの投与または気管支拡張剤の投与のいずれかによる任意の周波数でのＲｒｓの標準偏差の有意な変化は存在しなかった（図１０）。
【００４３】
図１６に示されるように、コントロールの被験体において、ＢＤによって見出される有意な違いは、存在しなかった。従って、気管支拡張剤によって生じる呼吸のノイズに影響されない周波数でのＦＯＴによる抵抗の変化量の減少は、喘息において生じる気道平滑筋活動の上昇についての有用な尺度を提供し得る。
【００４４】
図１１は、圧力シグナル（円）と流量シグナル（十字）との間の干渉性のプロットであり、図１２は、フーリエ変換された圧力シグナルおよび流量シグナルのプロットであり、そして図１３は、各振動数に対する圧力シグナル（円）および流量シグナル（四角）に関して、シグナル対ノイズ比のプロットである。シグナル対ノイズは、振動周波数付近の周波数に存在するノイズを、ノイズ振幅の尺度として使用して、各振動周波数に対する周波数領域において計算された。シグナルは、それらの干渉性が０．９より大きい場合に妥当であると見なされ、そしてまた、２０より大きい、高いシグナル対ノイズ比は、良好なシグナルの質を示すことが推測された。
【００４５】
図１９に関して、Ｒｒｓ、ＸｒｓおよびＳＤＲｓのベースライン値、ならびに気管支活動因子に応答するこれらの値の変化を決定するための方法が、記載される。この実施形態では、工程１において、閉鎖インピーダンスＺｃが、測定され、そして記憶される。工程２において、開放インピーダンスＺｏが、測定され、そして記憶される。工程３において、いくつかの周期にわたるベースラインの被験体インピーダンスＺｍ（ｔ）が測定され、そしていくつかの周期に対して補正されて、Ｚｒｓ（ｔ）が決定される。工程４において、Ｒｒｓ、ＸｒｓならびにＲｒｓおよびＸｒｓにおける変化量が測定され、そして必要に応じて、予測される％が算出され、Ｒｒｓ、ＸｒｓならびにＲｒｓおよびＸｒｓにおける変化量が正常であるかまたは異常であるかを決定するために標準値と比較される（工程１０）。工程５において、気管支活動因子が患者に投与され得る。工程６において、薬物後インピーダンスＺｍｐが測定され、そして補正されて、Ｚｒｓｐが決定される。工程７において、Ｒｒｓ、ＸｒｓならびにＲｒｓおよびＸｒｓにおける変化量が計算される。工程８において、Ｒｒｓ、ＸｒｓならびにＲｒｓおよびＸｒｓにおける変化量の、薬物後の値および薬物前の値が測定される。必要に応じて、薬物用量が増加されるか、または工程９において繰り返される場合、工程６〜８が繰り返される。
【００４６】
図２０に関して、Ｒｒｓ、ＸｒｓおよびＳＤＲｓのベースライン値、ならびに気管支活動因子に応答するこれらの値の変化を決定するための代替方法が、記載される。この方法では、工程２０において、閉鎖インピーダンスＺｃが、干渉性および各周波数におけるシグナル対ノイズ比が受容可能になるまで測定され、そして記憶される。工程２１において、開放インピーダンスＺｏが、干渉性および各周波数におけるシグナル対ノイズ比が受容可能になるまで測定され、そして記憶される。工程２２において、ベースラインの被験体インピーダンスＺｍ（ｔ）が測定され、そして各周波数におけるＺｍが、摂動波形（ｐｅｒｔｕｒｂａｔｉｏｎ ｗａｖｅｆｏｒｍ）の期間につき１回計算される。工程２３において、Ｚｍが、ＺｏおよびＺｃを用いて補正されて、ベースラインＺｒｓが計算される。工程２４において、Ｚｒｓの期間は、干渉性および／またはシグナル対ノイズ比が低かった場合に除外される。工程２５において、Ｒｒｓ、ＸｒｓならびにＲｒｓおよびＸｒｓにおける変化量が、計算され、そして必要に応じて、予測される％を算出して、Ｒｒｓ、ＸｒｓならびにＲｒｓおよびＸｒｓにおける変化量が、正常であるか、または異常であるかを決定するために標準値と比較される（工程３１）。工程２６において、気管支活動因子が、投与され得る。工程２７において、薬物後インピーダンスＺｍｐが、測定され、そして補正されて、Ｚｒｓｐが決定される。工程２８において、Ｒｒｓ、ＸｒｓならびにＲｒｓおよびＸｒｓにおける変化量が、計算される。工程２９において、Ｒｒｓ、ＸｒｓおよびならびにＲｒｓおよびＸｒｓにおける変化量のベースライン値が、薬物後の値と比較される。工程３０において、薬物用量を増加されるか、または繰り返す場合、増加した薬物用量が投与され、そして工程２７〜２９が繰り返される。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
本発明は、添付の図面に対する参照と共に記載される。
【図１】図１は、試験プロトコルの概略図をであり、ＦＯは、強制振動測定であり、ＢＤは、薬理学的アゴニストまたは薬理学的アンタゴニストの投与である。
【図２】図２は、喘息の小児における４Ｈｚおよび３４Ｈｚにて１秒間につき１回計算された、時間に対するＦＯＴのＲｒｓを示す上部のパネル、および喘息の小児において１８０秒間から計算された喘息の小児における周波数に対するＦＯＴのＲｒｓ中央値およびＦＯＴのＸｒｓ中央値を示す下部のパネルからなる２つのプロットである。
【図３】図３は、気管支拡張剤の前（菱形）および気管支拡張剤の後（四角）に、低周波数、中程度の周波数および高周波数にて喘息の小児から得た、予測されるＦＥＶ１の％ 対 Ｒｒｓ中央値および予測されるＦＥＶ１の％ 対 Ｒｒｓの標準偏差を示すプロットであり、１つの菱形および１つの四角は各々の被験体に由来する。
【図４】図４は、各々の喘息の小児から得た気管支拡張剤前（菱形）および気管支拡張剤後（四角）の、低周波数、中程度の周波数および高周波数におけるＲｒｓの標準偏差 対 Ｒｒｓ中央値の、３つのプロットである。
【図５】図５は、全ての喘息の被験体における、Ｒｒｓの変化量係数 対 周波数のプロットであり、それぞれの線は、異なる患者から得たものである。
【図６】図６は、Ｒｒｓ値に対するシュミレーションされたノイズ効果のプロットである。
【図７】図７は、喘息の小児およびコントロールの小児におけるＲｒｓ中央値のプロットである。
【図８】図８は、喘息の小児およびコントロールの小児におけるＲｒｓ標準偏差のベースラインのプロットである。
【図９】図９は、気管支拡張剤（ｂｒｏｎｃｈｒｏｄｉｌａｔｏｒ）または偽薬（ｓｈａｍ）の生理食塩水用量の、投与前および投与後におけるコントロールの小児のＲｒｓ中央値のプロットである。
【図１０】図１０は、気管支拡張剤または偽薬の生理食塩水用量の、投与前および投与後における、コントロールの小児のＲｒｓ標準偏差 対 周波数のプロットである。
【図１１】図１１は、その振動周波数において２人の異なる代表的な被験体から得た、圧力のシグナル（円）と流量のシグナル（十字）との間で計算された干渉性のプロットである。
【図１２】図１２は、使用された振動周波数（４Ｈｚ、１０Ｈｚ、１４Ｈｚ、２２Ｈｚ、２６Ｈｚ、３４Ｈｚ）および低周波数における呼吸のノイズを示す、高速フーリエ変換された圧力のシグナルの大きさおよび流量のシグナルの大きさ 対 周波数の代表的な例である。
【図１３】図１３は、各振動周波数に対する圧力のシグナル（円）および流量のシグナル（四角）に関して、図１２のデータから算出されたシグナル対ノイズ比 対 周波数の、代表的なプロットである。
【図１４】図１４は、低周波数、中程度の周波数および高周波数にて、気管支拡張剤の前（菱形）および気管支拡張剤の後（四角）に喘息を有する小児から得た、予測されるＦＥＶ１の％ 対 Ｘｒｓ中央値のプロットである。
【図１５】図１５は、喘息の小児における気管支拡張剤前および気管支拡張剤後のＸｒｓ中央値 対 周波数のプロットである。
【図１６】図１６は、ＢＤに応答した、ＦＥＶ１の％、Ｒｒｓ中央値、ＳＤＲｒｓおよびＸｒｓ中央値の比較を示すプロットであり、このプロットは、標準誤差を示す誤差のバーを伴う。
【図１７】図１７は、喘息を有する小児における気管支拡張剤の前（菱形）および気管支拡張剤の後（四角）の、ＳＤＲｒｓとＸｒｓとの間の関連性のプロットである。
【図１８】図１８は、喘息を有する小児における、気管支拡張剤によるＳＤＲｒｓの変化の％と、気管支拡張剤によるＸｒｓの変化との間の関連性のプロットである。
【図１９】図１９は、ベースラインのＲｒｓ、ＸｒｓおよびＳＤＲｓ、ならびに気管支活動因子に応答するこれらの値の変化を決定する方法のフローチャートである。
【図２０】図２０は、Ｒｒｓ、ＸｒｓおよびＳＤＲｓのベースライン値、ならびに気管支活動因子に応答するこれらの値の変化を決定する方法のフローチャートである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
気道の応答または喘息における気道の変動性を評価する方法であって、以下の工程：
患者の複数の呼吸周期の間に、単一の入力周波数または複数の入力周波数のいずれかを利用する強制振動技術によって抵抗（Ｒｒｓ）変化量を測定する工程；
該患者のＲｒｓの統計学的変動性を計算する工程；および
該患者のＲｒｓの統計学的変動性を、標準曲線と相関させて、該患者の喘息の程度を定量化する工程
を包含する、方法。
【請求項２】
前記Ｒｒｓの統計学的変動性を計算する工程が、Ｒｒｓの標準偏差または高／低Ｒｒｓの測定値の、組み合わせまたはいずれか１つの計算である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
気道直径の変動性を変更することに対する、薬理学的アゴニストまたは薬理学的アンタゴニストの有効性を決定する方法であって、以下の工程：
患者の複数の呼吸周期の間に、複数の入力周波数を利用する強制振動技術によって抵抗（Ｒｒｓ）変化量を測定する工程；
薬理学的アゴニストまたは薬理学的アンタゴニストを投与された患者の複数の呼吸周期の間に、複数の入力周波数を利用する強制振動技術によって抵抗（Ｒｒｓ）変化量を測定する工程；
該最初の２つの工程の各々について、該患者の該Ｒｒｓの統計学的変動性を計算する工程；および
該Ｒｒｓの統計学的変動性を比較して、該薬理学的アゴニストまたは該薬理学的アンタゴニストの有効性を決定する工程
を包含する、方法。
【請求項４】
前記薬理学的アゴニストまたは前記薬理学的アンタゴニストが、気管支拡張剤である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記薬理学的アゴニストまたは前記薬理学的アンタゴニストが、気管支収縮剤である、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
気道直径の変動性を変えることに対する、薬理学的アゴニストまたは薬理学的アンタゴニストの有効性を決定する方法であって、以下の工程：
該薬理学的アゴニストまたは該薬理学的アンタゴニストの投与前および投与後の両方で、患者の複数の呼吸周期の間に、複数の入力周波数を利用する強制振動技術によってリアクタンス（Ｘｒｓ）の変化量を測定する工程；
該投与前および該投与後の各々について該患者の該Ｘｒｓを計算する工程；および
該Ｘｒｓを比較して、該薬理学的アゴニストまたは該薬理学的アンタゴニストの有効性を決定する工程、
を包含する、方法。
【請求項７】
前記薬理学的アゴニストまたは前記薬理学的アンタゴニストが、気管支拡張剤である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記薬理学的アゴニストまたは前記薬理学的アンタゴニストが、気管支収縮剤である、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
測定デバイスのインピーダンスが、補正アルゴリズムによって除去される、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記薬理学的アゴニストの有効性または前記薬理学的アンタゴニストの有効性が、該薬理学的アゴニストまたは該薬理学的アンタゴニストの、投与前と投与後との間の患者における、Ｒｒｓの標準偏差または高／低Ｒｒｓ測定値またはＸｒｓ測定値の、組み合わせまたはいずれか１つを比較することによって決定される、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
ノイズレベルおよび気道抵抗の変動性の評価に寄与するシグナル対ノイズ比を、圧力振動の各振動周波数に対して決定する工程をさらに包含する、請求項１に記載の方法であって、以下：
圧力シグナルと流量シグナルとの干渉性を得る工程；
複数周期の圧力のフーリエ変換および複数周期の流量のフーリエ変換を得る工程；
各々の振動周波数における該圧力シグナルおよび該流量シグナルの絶対値を得る工程；
任意の振動周波数を含まない該振動周波数付近の周波数領域について、該圧力シグナルおよび該流量シグナルの絶対値の平均を得る工程であって、圧力または流量のいずれかに対するシグナル対ノイズ比は、該ノイズによって除算される該シグナルの比であり、該シグナルは該振動周波数における圧力または流量の大きさとして決定され、該ノイズは任意の振動周波数を含まない該振動周波数付近の周波数領域における該圧力の大きさまたは流量の大きさとして決定される、工程、
を包含する、方法。
【請求項１２】
抵抗（Ｒｒｓ）の変化量のベースライン値、リアクタンス（Ｘｒｓ）における変化量のベースライン値、および抵抗の標準偏差（ＳＤＲｒｓ）のベースライン値、ならびに気管支活動因子に対する応答におけるこれらの値の変化を決定するための方法であって、以下の工程：
（ａ）閉鎖インピーダンス（Ｚｃ）を測定し、そして記憶する工程；
（ｂ）開放インピーダンス（Ｚｏ）を測定し、そして記憶する工程；
（ｃ）ベースラインの被験体インピーダンスＺｍ（ｔ）をいくつかの周期にわたって測定し、そして補正して、Ｚｒｓ（ｔ）を決定する工程；
（ｄ）Ｒｒｓ、ＸｒｓならびにＲｒｓおよびＸｒｓにおける変化量を測定し、そして比較する工程；
（ｅ）患者に気管支活動因子を投与する工程；
（ｆ）投薬後のインピーダンスＺｍｐを測定し、そして補正して、Ｚｒｓｐを決定する工程；
（ｇ）Ｒｒｓ、Ｘｒｓ、ならびにＲｒｓおよびＸｒｓにおける投薬前および投薬後の変化量を計算する工程；
（ｈ）Ｒｒｓ、Ｘｒｓ、ならびにＲｒｓおよびＸｒｓにおける投薬前および投薬後の変化量の値を、標準値と比較して、該Ｒｒｓ、該Ｘｒｓ、ならびに該ＲｒｓおよびＸｒｓにおける該変化量が、正常であるか、または異常であるかを決定する工程、
を包含する、方法。
【請求項１】
気道の応答または喘息における気道の変動性を評価する方法であって、以下の工程：
患者の複数の呼吸周期の間に、単一の入力周波数または複数の入力周波数のいずれかを利用する強制振動技術によって抵抗（Ｒｒｓ）変化量を測定する工程；
該患者のＲｒｓの統計学的変動性を計算する工程；および
該患者のＲｒｓの統計学的変動性を、標準曲線と相関させて、該患者の喘息の程度を定量化する工程
を包含する、方法。
【請求項２】
前記Ｒｒｓの統計学的変動性を計算する工程が、Ｒｒｓの標準偏差または高／低Ｒｒｓの測定値の、組み合わせまたはいずれか１つの計算である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
気道直径の変動性を変更することに対する、薬理学的アゴニストまたは薬理学的アンタゴニストの有効性を決定する方法であって、以下の工程：
患者の複数の呼吸周期の間に、複数の入力周波数を利用する強制振動技術によって抵抗（Ｒｒｓ）変化量を測定する工程；
薬理学的アゴニストまたは薬理学的アンタゴニストを投与された患者の複数の呼吸周期の間に、複数の入力周波数を利用する強制振動技術によって抵抗（Ｒｒｓ）変化量を測定する工程；
該最初の２つの工程の各々について、該患者の該Ｒｒｓの統計学的変動性を計算する工程；および
該Ｒｒｓの統計学的変動性を比較して、該薬理学的アゴニストまたは該薬理学的アンタゴニストの有効性を決定する工程
を包含する、方法。
【請求項４】
前記薬理学的アゴニストまたは前記薬理学的アンタゴニストが、気管支拡張剤である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記薬理学的アゴニストまたは前記薬理学的アンタゴニストが、気管支収縮剤である、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
気道直径の変動性を変えることに対する、薬理学的アゴニストまたは薬理学的アンタゴニストの有効性を決定する方法であって、以下の工程：
該薬理学的アゴニストまたは該薬理学的アンタゴニストの投与前および投与後の両方で、患者の複数の呼吸周期の間に、複数の入力周波数を利用する強制振動技術によってリアクタンス（Ｘｒｓ）の変化量を測定する工程；
該投与前および該投与後の各々について該患者の該Ｘｒｓを計算する工程；および
該Ｘｒｓを比較して、該薬理学的アゴニストまたは該薬理学的アンタゴニストの有効性を決定する工程、
を包含する、方法。
【請求項７】
前記薬理学的アゴニストまたは前記薬理学的アンタゴニストが、気管支拡張剤である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記薬理学的アゴニストまたは前記薬理学的アンタゴニストが、気管支収縮剤である、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
測定デバイスのインピーダンスが、補正アルゴリズムによって除去される、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記薬理学的アゴニストの有効性または前記薬理学的アンタゴニストの有効性が、該薬理学的アゴニストまたは該薬理学的アンタゴニストの、投与前と投与後との間の患者における、Ｒｒｓの標準偏差または高／低Ｒｒｓ測定値またはＸｒｓ測定値の、組み合わせまたはいずれか１つを比較することによって決定される、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
ノイズレベルおよび気道抵抗の変動性の評価に寄与するシグナル対ノイズ比を、圧力振動の各振動周波数に対して決定する工程をさらに包含する、請求項１に記載の方法であって、以下：
圧力シグナルと流量シグナルとの干渉性を得る工程；
複数周期の圧力のフーリエ変換および複数周期の流量のフーリエ変換を得る工程；
各々の振動周波数における該圧力シグナルおよび該流量シグナルの絶対値を得る工程；
任意の振動周波数を含まない該振動周波数付近の周波数領域について、該圧力シグナルおよび該流量シグナルの絶対値の平均を得る工程であって、圧力または流量のいずれかに対するシグナル対ノイズ比は、該ノイズによって除算される該シグナルの比であり、該シグナルは該振動周波数における圧力または流量の大きさとして決定され、該ノイズは任意の振動周波数を含まない該振動周波数付近の周波数領域における該圧力の大きさまたは流量の大きさとして決定される、工程、
を包含する、方法。
【請求項１２】
抵抗（Ｒｒｓ）の変化量のベースライン値、リアクタンス（Ｘｒｓ）における変化量のベースライン値、および抵抗の標準偏差（ＳＤＲｒｓ）のベースライン値、ならびに気管支活動因子に対する応答におけるこれらの値の変化を決定するための方法であって、以下の工程：
（ａ）閉鎖インピーダンス（Ｚｃ）を測定し、そして記憶する工程；
（ｂ）開放インピーダンス（Ｚｏ）を測定し、そして記憶する工程；
（ｃ）ベースラインの被験体インピーダンスＺｍ（ｔ）をいくつかの周期にわたって測定し、そして補正して、Ｚｒｓ（ｔ）を決定する工程；
（ｄ）Ｒｒｓ、ＸｒｓならびにＲｒｓおよびＸｒｓにおける変化量を測定し、そして比較する工程；
（ｅ）患者に気管支活動因子を投与する工程；
（ｆ）投薬後のインピーダンスＺｍｐを測定し、そして補正して、Ｚｒｓｐを決定する工程；
（ｇ）Ｒｒｓ、Ｘｒｓ、ならびにＲｒｓおよびＸｒｓにおける投薬前および投薬後の変化量を計算する工程；
（ｈ）Ｒｒｓ、Ｘｒｓ、ならびにＲｒｓおよびＸｒｓにおける投薬前および投薬後の変化量の値を、標準値と比較して、該Ｒｒｓ、該Ｘｒｓ、ならびに該ＲｒｓおよびＸｒｓにおける該変化量が、正常であるか、または異常であるかを決定する工程、
を包含する、方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【公表番号】特表２００７−５３６０２６（Ｐ２００７−５３６０２６Ａ）
【公表日】平成１９年１２月１３日（２００７．１２．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１１７９８（Ｐ２００７−５１１７９８）
【出願日】平成１７年５月３日（２００５．５．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＡ２００５／０００６６４
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１０４９４４
【国際公開日】平成１７年１１月１０日（２００５．１１．１０）
【出願人】（５０６３６７２３８）ダルハウジー ユニバーシティー (4)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１２月１３日（２００７．１２．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年５月３日（２００５．５．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＡ２００５／０００６６４
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１０４９４４
【国際公開日】平成１７年１１月１０日（２００５．１１．１０）
【出願人】（５０６３６７２３８）ダルハウジー ユニバーシティー (4)
【Ｆターム（参考）】
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