油中水型乳化ペースト状口唇用医薬品製剤
【課題】薬剤安定性、使用性に優れる、防腐剤フリー（例えば、パラベンフリー）を実現した、透明感のあるペースト状の油中水型乳化口唇用医薬品製剤を提供する。
【解決手段】（ａ）２価アルコール（例えば、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等）と、（ｂ）固形若しくは半固形油分を３０質量％以上の配合割合で含む油分と、（ｃ）水を０．１〜２．０質量と、（ｄ）皮膚修復剤（例えばアラントインおよびその誘導体）と、（ｅ）抗炎症剤（例えばグリチルレチン酸およびその誘導体）を含有する、油中水型乳化ペースト状口唇用医薬品製剤。
【解決手段】（ａ）２価アルコール（例えば、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等）と、（ｂ）固形若しくは半固形油分を３０質量％以上の配合割合で含む油分と、（ｃ）水を０．１〜２．０質量と、（ｄ）皮膚修復剤（例えばアラントインおよびその誘導体）と、（ｅ）抗炎症剤（例えばグリチルレチン酸およびその誘導体）を含有する、油中水型乳化ペースト状口唇用医薬品製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は油中水型乳化（Ｗ／Ｏ）ペースト状口唇用医薬品製剤に関する。さらに詳しくは、薬剤安定性に優れ、防腐剤フリー（例えば、パラベンフリー）を実現した、透明感のあるペースト状の油中水型乳化口唇用医薬品製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
口唇の荒れや炎症等の予防・防止のために、抗炎症剤成分や皮膚修復剤成分等の薬剤成分を配合した口唇用医薬品製剤（いわゆる医薬品リップクリーム）が市販されている。かかる口唇用医薬品製剤は、油性固形状で容器から繰り出してそのまま直接口唇に塗布するスティックタイプのものや、ペースト状でチューブ容器に収容され、使用時にチューブ本体を手（指）などで押圧してチューブ開口部から内容物（製剤）をいったん手（指）などに取ってそれを口唇に塗布するか、あるいは内容物を押し出して直接口唇に塗布するタイプのもの、その他ゲル状、クリーム状のものなど、種々の剤型のものが知られている。いずれの剤型のものでも、内容物（製剤）が口唇や手などに直接触れることから、使用後の製剤保存時における微生物汚染防止に特に注意を払う必要がある。とりわけ乳化型のものでは、油性成分の他に水性成分（水など）を含むため、他の剤型よりも微生物汚染を受けやすく、防腐剤（例えば、パラベン類等）を使用することが通例となっている。しかしパラベン類は刺激を感じさせやすく、アレルギーを起こす可能性がある等の問題もあり、安全性の点からもパラベンフリーのものが望まれていた。特に口唇用製剤は使用部位が口粘膜に近い部位であり、刺激を感じさせやすく、アレルギーを起こす可能性のあるパラベン類を含有させることは好ましいこととはいえない。また当然のことながら薬剤成分を安定に配合する必要もある。
【０００３】
従来、防腐剤を含まない（＝防腐剤フリー）ものは、水を配合しない剤型とすることで対微生物汚染対策を行ってきた。しかし水を含まない油性タイプのものではべたついたり、保湿性の点で十分でない等の問題がある。特に口唇等の口粘膜に近い部位で用いる製剤においては、油性基剤中に水を少量配合したものが最も保湿効果が高いといわれている。しかし水を配合した製剤では微生物が繁殖しやすく、防腐剤フリーとすることは技術的に難しく、困難であった。
【０００４】
本発明者らは、微生物汚染防止、および薬剤の安定配合という目的を達成するために鋭意研究を重ねた結果、乳化型のペースト状口唇用製剤において、２価アルコールを配合し、水の配合量を特定範囲に限定することで、防腐性を有し、かつ薬剤成分を安定に配合することができ、しかも保湿性にも優れることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
なお、本発明に近い従来技術として、以下の文献に記載の技術が挙げられる。
【０００６】
特開２０００−９５６６６号公報（特許文献１）には、非水系軟膏基剤を主基剤にして、多価アルコールおよび／または非イオン界面活性剤、有効成分（抗炎症剤等）を含有し、実質的に無水であるリップクリームが、有効成分の製剤中での安定性が高く、使用感に優れるということが記載されている。また、実質的に無水（＝製剤処方として別途水成分を添加しない）の製剤とすることにより、従来の含水製品の、微生物が繁殖しやすいため菌繁殖による異臭がしやすい、製剤安定性に欠ける、等の不都合や欠点を有しないということが記載されている（［００５０］〜［００５１］）。しかし特許文献１の実施例で開示されている製剤はすべてパラベンを配合したもので、パラベンフリーの製剤は具体的には開示されていない。
【０００７】
特表２００４−５１９４６０号公報（特許文献２）には、薬剤成分である抗ウイルス性ブリブジンに光安定剤として金属酸化物顔料を組み合せることブリブジンを安定化させる局所医薬組成物が記載され、実施例で多価アルコール、ワセリン、ブリブジン（薬剤成分）の組み合せが開示されている（実施例１、４、６、８〜１０）。しかしながらこれら実施例は、水を３０質量％程度以上の高配合した系か（実施例１、４、６、９、１０）、あるいは水を含まない系（実施例８）のいずれかである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２０００−９５６６６号公報
【特許文献２】特表２００４−５１９４６０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は上記従来の事情に鑑みてなされたもので、薬剤安定性に優れ、防腐剤フリー（例えば、パラベンフリー）を実現した、透明感のあるペースト状の油中水型乳化口唇用医薬品製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記課題を解決するために本発明は、（ａ）２価アルコールと、（ｂ）固形若しくは半固形油分を３０質量％以上の配合割合で含む油分と、（ｃ）水を０．１〜２．０質量％と、（ｄ）皮膚修復剤と、（ｅ）抗炎症剤を含有する、油中水型乳化ペースト状口唇用医薬品製剤を提供する。
【００１１】
また本発明は、（ａ）成分がプロピレングリコール、ジプロピレングリコール、および１，３−ブチレングリコールの中から選ばれる１種または２種以上である、上記油中水型乳化ペースト状口唇用医薬品製剤を提供する。
【００１２】
また本発明は、（ａ）成分を０．０５〜５質量％含有する、上記油中水型乳化ペースト状口唇用医薬品製剤を提供する。
【００１３】
また本発明は、（ｄ）成分がアラントインまたはその誘導体である、上記油中水型乳化ペースト状口唇用医薬品製剤を提供する。
【００１４】
また本発明は、（ｅ）成分がグリチルレチン酸またはその誘導体である、上記油中水型乳化ペースト状口唇用医薬品製剤を提供する。
【発明の効果】
【００１５】
本発明により、薬剤安定性に優れ、防腐剤フリー（例えば、パラベンフリー）を実現した、透明感のあるペースト状の油中水型乳化口唇用医薬品製剤が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下、本発明について詳述する。なお以下においてＰＯＥはポリオキシエチレンを、ＰＯＰはポリオキシプロピレンを、それぞれ示す。
【００１７】
（ａ）成分である２価アルコールとしては、特に限定されるものでなく、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリメチレングリコール、１，２−ブチレングリコール、１，３−ブチレングリコール、テトラメチレングリコール、２，３−ブチレングリコール、ペンタメチレングリコール、２−ブテン−１，４−ジオール、ヘキシレングリコール、オクチレングリコール等が挙げられる。中でも、医薬品製剤への配合という点から、特にはプロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコールが好ましい。（ａ）成分は１種または２種以上を用いることができる。
【００１８】
（ａ）成分の配合量は、本発明製剤中、０．０５〜５．０質量％が好ましく、より好ましくは０．１〜３．０質量％である。０．０５質量％未満では保湿性、防腐性の効果を十分に発揮することが難しく、一方、５．０質量％超では、口唇に塗布した際に苦味を感じる傾向がみられる。
【００１９】
（ｂ）成分は、固形若しくは半固形油分を主成分として含む油分である。固形若しくは半固形油分は、日本薬局法にて定義される常温で固形若しくは半固形の油性成分であれば特に限定されず、例えば、固形パラフィン、マイクロクリスタリンワックス、セレシン、バリコワックス、ポリエチレンワックス、シリコンワックス、カルナウバロウ、ビーズワックス（＝ミツロウ）、キャンデリラロウ、ジョジョバロウ、セラックロウ、鯨ロウ、モクロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン等のロウ類；ベヘニルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール、バチルアルコール等の常温で固体の高級アルコール類；ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘニン酸等の常温で固体の高級脂肪酸類；カカオ脂、硬化ヒマシ油、硬化油、水添パーム油、パーム油、硬化ヤシ油、ワセリン、各種の水添加動植物油脂、脂肪酸モノカルボン酸ラノリンアルコールエステル等が挙げられる。本発明では、固形若しくは半固形油分は、皮膚からの水分蒸散を効率的に防いだり、水溶性薬剤成分等を配合した場合、その溶解状態を維持する等の点から、より閉塞性が高いものが好ましく、特にはマイクロクリスタリンワックス、ポリエチレンワックス、ワセリン等の固形若しくは半固形の非極性炭化水素油を用いることが好ましい。
【００２０】
本発明では固形若しくは半固形油分を（ｂ）成分である油分に対し３０．０質量％以上の割合で含む。好ましくは５０．０質量％以上である。（ｂ）成分中における固形若しくは半固形の配合量が３０．０質量％未満では製剤をペースト状（軟膏状）とすることが難しい。
【００２１】
本発明では（ｂ）成分中に、上記の固形若しくは半固形油分以外に、常温で液体である液状油分を配合することも可能である。液状油分としては、特に限定されず、例えば、アマニ油、ツバキ油、マカデミアナッツ油、トウモロコシ油、オリーブ油、アボガド油、アボガド油、サザンカ油、ヒマシ油、サフラワー油、キョウニン油、シナモン油、ホホバ油、ブドウ油、アルモンド油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマワリ油、小麦胚芽油、米胚芽油、米ヌカ油、綿実油、大豆油、落花生油、茶実油、月見草油、卵黄油、肝油、トリグリセリン、トリオクタン酸グリセリン、トリイソパルミチン酸グリセリン等の天然油脂；オクタン酸セチル等のオクタン酸エステル、トリ−２−エチルヘキサエン酸グリセリン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット等のイソオクタン酸エステル、ラウリン酸ヘキシル等のラウリン酸エステル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル等のミリスチン酸エステル、パルミチン酸オクチル等のパルミチン酸エステル、ステアリン酸イソセチル等のステアリン酸エステル、イソステアリン酸イソプロピル等のイソステアリン酸エステル、イソパルミチン酸オクチル等のイソパルミチン酸エステル、オレイン酸イソデシル等のオレイン酸エステル、アジピン酸ジイソプロピル等のアジピン酸ジエステル、セバシン酸ジエチル等のセバシン酸ジエステル、リンゴ酸ジイソステアリル等のリンゴ酸ジイソステアリル等の合成エステル油；流動パラフィン、スクワラン等の液状炭化水素油等、さらにはジメチルポリシロキサン等の低粘度のシリコーン油等が挙げられる。ただしこれら例示に限定されるものでない。
【００２２】
なお上記液状油分中、天然油脂、合成エステル油等の中の極性油は、配合量が高いと乳化し難くなる傾向がみられるため、低配合とするのが好ましい。極性油を配合する場合、配合量は１０質量％以下程度に抑えるのが好ましい。
【００２３】
（ｂ）成分の配合量は、本発明製剤中、７５．０〜９８．０質量％が好ましく、特には８５．０〜９８．０質量％である。
【００２４】
（ｃ）成分としての水は本発明製剤中に０．１〜２．０質量％配合される。好ましくは１．０〜２．０質量％である。(ｃ)成分が２．０質量％超では防腐剤フリーで製剤の防腐性を確保することができない。一方、０．１質量％未満では、また十分な保湿性を得ることができない。
【００２５】
（ｄ）成分である皮膚修復剤は、皮膚組織の修復作用を有する薬剤成分で、アラントインおよびその誘導体、銅クロロフィリン等が挙げられる。中でもアラントインおよびその誘導体が好ましく用いられる。アラントインは分子量１５８、水溶性で、エーテルに不溶の窒素化合物である。アラントインの誘導体としては、アラントイン酸、ジヒドロキシアルミニウムアラントイネート等が挙げられる。（ｄ）成分は１種または２種以上を用いることができる。
【００２６】
（ｄ）成分の配合量は、本発明製剤中、０．０５〜５．０質量％が好ましく、より好ましくは０．０５〜１．０質量％、特に好ましくは０．１〜０．５質量％である。
【００２７】
（ｅ）成分である抗炎症剤としては、例えばグリチルリチン酸およびその誘導体、グリチルレチン酸およびその誘導体、サリチル酸およびその誘導体、ウフェナマート等が挙げられる。中でもグリチルリチン酸およびその誘導体、グリチルレチン酸およびその誘導体が好ましく用いられる。グリチルリチン酸誘導体としてはグリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム等が挙げられる。（ｅ）成分は１種または２種以上を用いることができる。
【００２８】
（ｅ）成分の配合量は、本発明製剤中、０．０５〜５．０質量％が好ましく、より好ましくは０．０５〜１．０質量％、特に好ましくは０．３〜０．５質量％である。
【００２９】
本発明製剤では、薬剤有効成分として（ｄ）成分、（ｅ）成分の薬剤を含む系に、（ａ）〜（ｃ）成分を組合せて配合することによって初めて、薬剤安定性に優れ、しかも防腐剤（例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸イソプロピル等のいわゆるパラベン類；フェノキシエタノール等）を配合することなく、防腐性に優れる。また本発明製剤は、さらに殺菌剤（例えば、エタノール、イソプロピルメチルフェノール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム等）、抗菌剤、防黴剤等を配合することなく、殺菌に対する繁殖防止効果に優れ、また防黴効果にも優れるという、極めて優れた効果を得ることができた。さらに保湿性にも優れる。
【００３０】
本発明製剤は口唇のひび割れ、口唇のただれ、口唇炎、口角炎等の予防・治療薬として有用である。１日数回、患部に適量を塗布すること等の方法によって使用することができる。
【００３１】
本発明製剤はペースト状で、チューブ容器（樹脂製、金属製等）に収容され、使用時、チューブ本体を手などで押圧してチューブ開口部から内容物（製剤）を押し出して、内容物を一旦手（指）などに取ってから口唇に塗布するか、あるいは内容物をそのまま直接口唇に塗布する等の使用方法が挙げられる。
【００３２】
本発明製剤には、上記必須成分に加えて、さらに乳化剤として界面活性剤を配合することができる。界面活性剤は特に限定されるものでないが、非イオン界面活性剤（親油性、親水性）が好ましく用いられる。
【００３３】
親油性非イオン界面活性剤としては、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、モノイソステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、ペンタ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン、テトラ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル類；モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ジグリセン等の（ポリ）グリセリン脂肪酸類エステル類；モノステアリン酸プロピレングリコール等のプロピレングリコール脂肪酸エステル類；硬化ヒマシ油誘導体類、グリセリンアルキルエーテル類等が例示される。
【００３４】
親水性非イオン界面活性剤としては、例えば、ＰＯＥソルビタンモノオレエート、ＰＯＥソルビタンモノステアレート、ＰＯＥソルビタンモノラウレート、ＰＯＥソルビタンテトラオレエート等のＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類；ＰＯＥソルビットモノラウレート、ＰＯＥソルビットモノオレエート、ＰＯＥソルビットペンタオレエート、ＰＯＥソルビットモノステアレート等のＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類；ＰＯＥグリセリンモノステアレート、ＰＯＥグリセリントリイソステアレート等のＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類；ＰＯＥモノオレエート等のＰＯＥ脂肪酸エステル類；ＰＯＥラウリルエーテル等のＰＯＥアルキルエーテル類；ＰＯＥオクチルフェニルエーテル等のＰＯＥアルキルフェニルエーテル類；ＰＯＥ・ＰＯＰセチルエーテル等のＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類；テトラＰＯＥ・テトラＰＯＥエチレンジアミン縮合物類、ＰＯＥヒマシ油または硬化ヒマシ油誘導体、ＰＯＥミツロウ・ラノリン誘導体、ラウリン酸モノエタノールアミド等のアルカノールアミド類、ＰＯＥプロピレングリコール脂肪酸エステル、ＰＯＥアルキルアミン、ＰＯＥ脂肪酸アミド、ショ糖脂肪酸エステル、ＰＯＥニノルフェニルホルムアルデヒド縮合物、アルキルエトキシジメチルアミンオキシド、トリオリイルリン酸等が挙げられる。
【００３５】
本発明製剤には、上記成分の他に、本発明の目的・効果を損なわない範囲で、通常医薬品等に用いられる他の任意添加成分、例えば、保湿剤成分として多価アルコール（（ａ）成分以外）等を必要に応じて適宜配合することができる。多価アルコール（（ａ）成分以外）としては、例えば、３価のアルコール（例えば、グリセリン等）、４価アルコール（例えば、１，２，６−ヘキサントリオール等のペンタエリスリトール等）、５価アルコール（例えば、キシリトール等）、６価アルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール等）、多価アルコール重合体（例えば、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール等）、糖アルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール等）等が挙げられる。保湿剤成分としては上記以外にも、例えば、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、尿素、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、植物抽出物（例えば、イザヨイバラ、セイヨウノコギリソウ、メリロート、オウバク、オウレン、シコン、シャクヤク、センブリ、バーチ、セージ、ビワ、ニンジン、アロエ、ゼニアオイ、アイリス、ブドウ、ヨクイニン、ヘチマ、ユリ、サフラン、センキュウ、ショウキュウ、オトギリソウ、オノニス、ニンニク、トウガラシ、チンピ、トウキ、海藻等）、ポリ（メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン−メタクリル酸ブチル）等が挙げられる。ただしこれら例示に限定されるものでない。
【００３６】
その他の配合可能成分としては、例えば、ビタミン類（例えば、ビタミンＡ（＝レチノール）、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＣ、ビタミンＥ（＝トコフェロール）およびその誘導体、パンテノール等）、血行促進剤（例えば、ノニル酸ワニリルアミド、ニコチン酸ベンジル等）、清涼化剤（例えば、ｌ−メントール、ユーカリ油等）、美白剤（例えば、アルブチン等のハイドロキノン誘導体、コウジ酸、トラネキサム酸およびその誘導体等）、角質柔軟剤（尿素等）、局所麻酔剤（リドカインおよびその誘導体）、抗ヒスタミン剤（ジフェンヒドラミンおよびその誘導体、マレイン酸クロルフェニラミン等）、鎮痒剤（クロタミトン等）などが挙げられる。ただしこれら例示に限定されるものでない。
【００３７】
本発明製剤は、油相、水相をあらかじめ調製し、このように調製した油相に水相を徐添しながら、混合・撹拌等により乳化する等、常法により得ることができるが、これら例示の製法に限定されるものでない。なお本発明製剤において、油相を９５．０〜９５．５質量％、水相を０．５〜５．０質量％とするのが好ましい。なお水相の量は、（ａ）成分、（ｃ）成分のほか、（ｄ）成分、（ｅ）成分として水溶性薬剤成分を用いた場合はその配合量を含み、さらに任意添加成分として水性成分（例えば水溶性薬剤成分、水溶性ビタミン類等）を配合した場合はそれらを含む量である。
【実施例】
【００３８】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれによってなんら限定されるものではない。配合量は特記しない限りすべて質量％である。
１．製剤中の水分量と、製剤の安定性および抗微生物性の検討：
まず初めに、製剤中の水分活性を抑制するために、精製水の減量を検討し、製剤の安定性試験と微生物試験を行った。
【００３９】
［安定性］
各試料を調製後、室温（２５℃）で１日間放置、および、４０℃、湿度７５％で１カ月間放置した後、試料の状態（分離の有無）を目視で観察した。
（評価基準）
○：分離がみられなかった
×：分離がみられた
【００４０】
［外観（性状）］
各試料を調製した直後の外観（性状）を目視で観察し、透明感の有無を評価した。
【００４１】
［微生物試験］
各試料を調製後、第十五改正日本薬局方 保存効力試験法に準じ、微生物試験を行い、下記評価基準に基づき評価した。具体的には、各試料を調製後、３０ｇずつに分け、大腸菌、緑膿菌、黄色ブドウ球菌、酵母「カンジダ」、カビ「クロコウジカビ」の菌液を接種し、塗沫法により菌数の経日変化を追跡した。試験は４週間実施し、得られた結果を３段階に分類し、その総合評価を微生物試験の結果とした。
（評価基準）
○：確実に減少した
△：減少したが、減少速度が遅かった
×：増減なし
【００４２】
［総合判定］
製剤の安定性の結果（１日間および１カ月間）および微生物試験の結果を踏まえ、総合的に判定した。
Ａ+：［合格］実使用にも十分に耐えられ、非常に良好なレベル
Ａ：［合格］実使用にも十分に耐えられ、良好なレベル
Ｂ：［合格］実使用に耐えられるレベル
Ｃ：［不合格］実使用に耐えられないレベル
【００４３】
（実施例１〜３、比較例１〜３）
下記表１に示す組成の試料を調製し、上記試験方法により安定性、外観（性状）、微生物試験を行い、総合判定を行った。結果を表１に示す。
【００４４】
【表１】
【００４５】
表１に示す結果から明らかなように、本発明品である実施例１〜３は安定性に優れ、透明感のある製剤で、防腐剤等を配合することなく優れた微生物試験結果を得ることができ、総合判定で合格であった。また実施例１〜３の試料はいずれも保湿性に優れていた。一方、比較例２、３は総合判定が不合格であった。なお比較例１は精製水を５．０質量％配合した系で、比較例２との対比から明らかなように、パラベンを配合することによって防腐性を得ることができた。
【００４６】
（実施例４）
２．薬剤安定性試験：
下記表２に示す組成の試料を調製し、各々をポリエチレン製容器に入れ、４０℃、湿度７５％において６ヵ月間保存した後の、薬剤成分の残存率について、日本薬局方の一般試験法の液体クロマトグラフ法に従って測定試験（加速試験）を行った（ｎ＝３、各試料３点測定）。結果を表３〜４に示す。なお表３は実測値（薬剤成分残存率）を示し、表４は表３を加工したもので、測定開始時の残存率を１００％とし、それに対する６か月後の薬剤成分残存率を示す。
【００４７】
【表２】
【００４８】
【表３】
【００４９】
【表４】
【００５０】
薬事法上、対表示量の９０．０〜１１０．０％が薬剤安定性があるとされている。表３、４の結果から明らかなように、アラントイン、グリチルレチン酸ともに６カ月間経過後も薬剤残存率が高く、薬剤安定性に優れることが確認された。また任意添加成分で、油溶性ビタミンである酢酸トコフェロール、水溶性ビタミンであるパンテノールも、ともに残存率が高いことがわかった。すなわち本発明製剤では、油溶性有効成分、水溶性有効成分ともに、安定に配合することができたことが確認された。
【００５１】
以下、さらに本発明の製剤の処方例を示す。
【００５２】
〔処方例１：Ｗ／Ｏ型リップクリーム〕
（配 合 成 分） （質量％）
（１）アラントイン ０．５
（２）ウフェナマート ５．０
（３）白色ワセリン 残余
（４）マイクロクリスタリンワックス ３．０
（５）流動パラフィン １８．０
（６）グリセリン脂肪酸エステル １．５
（７）プロピレングリコール ０．５
（８）クロルフェニラミンマレイン酸塩 １．０
（９）精製水 １．５
（製法）
（１）〜（６）を８０℃に加熱溶融し、均一な油相とする。さらに（７）〜（９）の十分に均一に溶解した水溶液を徐添加し、撹拌混合しながら徐々に冷却し、アルミ積層チューブに充填し、本発明のＷ／Ｏ型リップクリームを得る。
【００５３】
〔処方例２：Ｗ／Ｏ型リップクリーム〕
（配 合 成 分） （質量％）
（１）アラントイン ０．５
（２）グリチルレチン酸 ０．３
（３）リドカイン ２．０
（４）黄色ワセリン ２０．０
（５）セタノール ３．０
（６）サラシミツロウ ４．０
（７）流動パラフィン 残余
（８）セスキイソステアリン酸ソルビタン ０．５
（９）パルミチン酸デキストリン ３．０
（１０）パンテノール ０．５
（１１）グリセリン １．０
（１２）１，３−ブチレングリコール ３．０
（１３）精製水 １．０
（製法）
（１）〜（９）を８０℃に加熱溶融し、均一な油相とする。さらに（１０）〜（１３）の十分に均一に溶解した水溶液を徐添加し、撹拌混合しながら徐々に冷却し、アルミ積層チューブに充填し、本発明のＷ／Ｏ型リップクリームを得る。
【００５４】
〔処方例３：Ｗ／Ｏ型リップクリーム〕
（配 合 成 分） （質量％）
（１）アラントイン ０．５
（２）グリチルレチン酸 ０．３
（３）トコフェロール酢酸エステル ０．２
（４）白色ワセリン ２２．０
（５）マイクロクリスタリンワックス ２５．０
（６）流動パラフィン 残余
（７）ジメチルポリシロキサン ３．０
（８）ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ） ０．１
（９）ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体 ０．５
（１０）パルミチン酸デキストリン ３．０
（１１）グリセリン ０．５
（１２）ジプロピレングリコール ０．５
（１３）精製水 ０．５
（製法）
（１）〜（１０）を８０℃に加熱溶融し、均一な油相とする。さらに（１１）〜（１３）の十分に均一に溶解した水溶液徐添加し、撹拌混合しながら徐々に冷却し、アルミ積層チューブに充填し、本発明のＷ／Ｏ型リップクリームを得る。
【００５５】
〔処方例４：Ｗ／Ｏ型リップクリーム〕
（配 合 成 分） （質量％）
（１）アラントイン酸 ０．５
（２）グリチルレチン酸 ０．３
（３）トコフェロール酢酸エステル ０．２
（４）白色ワセリン １５．０
（５）マイクロクリスタリンワックス ２０．０
（６）マカデミアナッツ油 ２．０
（７）流動パラフィン 残余
（８）ジメチルポリシロキサン ３．０
（９）ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ） ０．１
（１０）ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体 ０．５
（１１）パルミチン酸デキストリン ３．０
（１２）グリセリン ０．５
（１３）ジプロピレングリコール ０．０５
（１４）精製水 ０．１
（製法）
（１）〜（１１）を８０℃に加熱溶融し、均一な油相とする。さらに（１２）〜（１４）の十分に均一に溶解した水溶液を徐添加し、撹拌混合しながら徐々に冷却し、アルミ積層チューブに充填し、本発明のＷ／Ｏ型リップクリームを得る。
【産業上の利用可能性】
【００５６】
本発明により、薬剤安定性、使用性（保湿性）に優れる、防腐剤フリー（例えば、パラベンフリー）を実現した、透明感のあるペースト状の油中水型乳化口唇用医薬品製剤が提供される。本発明製剤は、口唇のひび割れ、口唇のただれ、口唇炎、口角炎等の予防・治療薬として有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は油中水型乳化（Ｗ／Ｏ）ペースト状口唇用医薬品製剤に関する。さらに詳しくは、薬剤安定性に優れ、防腐剤フリー（例えば、パラベンフリー）を実現した、透明感のあるペースト状の油中水型乳化口唇用医薬品製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
口唇の荒れや炎症等の予防・防止のために、抗炎症剤成分や皮膚修復剤成分等の薬剤成分を配合した口唇用医薬品製剤（いわゆる医薬品リップクリーム）が市販されている。かかる口唇用医薬品製剤は、油性固形状で容器から繰り出してそのまま直接口唇に塗布するスティックタイプのものや、ペースト状でチューブ容器に収容され、使用時にチューブ本体を手（指）などで押圧してチューブ開口部から内容物（製剤）をいったん手（指）などに取ってそれを口唇に塗布するか、あるいは内容物を押し出して直接口唇に塗布するタイプのもの、その他ゲル状、クリーム状のものなど、種々の剤型のものが知られている。いずれの剤型のものでも、内容物（製剤）が口唇や手などに直接触れることから、使用後の製剤保存時における微生物汚染防止に特に注意を払う必要がある。とりわけ乳化型のものでは、油性成分の他に水性成分（水など）を含むため、他の剤型よりも微生物汚染を受けやすく、防腐剤（例えば、パラベン類等）を使用することが通例となっている。しかしパラベン類は刺激を感じさせやすく、アレルギーを起こす可能性がある等の問題もあり、安全性の点からもパラベンフリーのものが望まれていた。特に口唇用製剤は使用部位が口粘膜に近い部位であり、刺激を感じさせやすく、アレルギーを起こす可能性のあるパラベン類を含有させることは好ましいこととはいえない。また当然のことながら薬剤成分を安定に配合する必要もある。
【０００３】
従来、防腐剤を含まない（＝防腐剤フリー）ものは、水を配合しない剤型とすることで対微生物汚染対策を行ってきた。しかし水を含まない油性タイプのものではべたついたり、保湿性の点で十分でない等の問題がある。特に口唇等の口粘膜に近い部位で用いる製剤においては、油性基剤中に水を少量配合したものが最も保湿効果が高いといわれている。しかし水を配合した製剤では微生物が繁殖しやすく、防腐剤フリーとすることは技術的に難しく、困難であった。
【０００４】
本発明者らは、微生物汚染防止、および薬剤の安定配合という目的を達成するために鋭意研究を重ねた結果、乳化型のペースト状口唇用製剤において、２価アルコールを配合し、水の配合量を特定範囲に限定することで、防腐性を有し、かつ薬剤成分を安定に配合することができ、しかも保湿性にも優れることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
なお、本発明に近い従来技術として、以下の文献に記載の技術が挙げられる。
【０００６】
特開２０００−９５６６６号公報（特許文献１）には、非水系軟膏基剤を主基剤にして、多価アルコールおよび／または非イオン界面活性剤、有効成分（抗炎症剤等）を含有し、実質的に無水であるリップクリームが、有効成分の製剤中での安定性が高く、使用感に優れるということが記載されている。また、実質的に無水（＝製剤処方として別途水成分を添加しない）の製剤とすることにより、従来の含水製品の、微生物が繁殖しやすいため菌繁殖による異臭がしやすい、製剤安定性に欠ける、等の不都合や欠点を有しないということが記載されている（［００５０］〜［００５１］）。しかし特許文献１の実施例で開示されている製剤はすべてパラベンを配合したもので、パラベンフリーの製剤は具体的には開示されていない。
【０００７】
特表２００４−５１９４６０号公報（特許文献２）には、薬剤成分である抗ウイルス性ブリブジンに光安定剤として金属酸化物顔料を組み合せることブリブジンを安定化させる局所医薬組成物が記載され、実施例で多価アルコール、ワセリン、ブリブジン（薬剤成分）の組み合せが開示されている（実施例１、４、６、８〜１０）。しかしながらこれら実施例は、水を３０質量％程度以上の高配合した系か（実施例１、４、６、９、１０）、あるいは水を含まない系（実施例８）のいずれかである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２０００−９５６６６号公報
【特許文献２】特表２００４−５１９４６０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は上記従来の事情に鑑みてなされたもので、薬剤安定性に優れ、防腐剤フリー（例えば、パラベンフリー）を実現した、透明感のあるペースト状の油中水型乳化口唇用医薬品製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記課題を解決するために本発明は、（ａ）２価アルコールと、（ｂ）固形若しくは半固形油分を３０質量％以上の配合割合で含む油分と、（ｃ）水を０．１〜２．０質量％と、（ｄ）皮膚修復剤と、（ｅ）抗炎症剤を含有する、油中水型乳化ペースト状口唇用医薬品製剤を提供する。
【００１１】
また本発明は、（ａ）成分がプロピレングリコール、ジプロピレングリコール、および１，３−ブチレングリコールの中から選ばれる１種または２種以上である、上記油中水型乳化ペースト状口唇用医薬品製剤を提供する。
【００１２】
また本発明は、（ａ）成分を０．０５〜５質量％含有する、上記油中水型乳化ペースト状口唇用医薬品製剤を提供する。
【００１３】
また本発明は、（ｄ）成分がアラントインまたはその誘導体である、上記油中水型乳化ペースト状口唇用医薬品製剤を提供する。
【００１４】
また本発明は、（ｅ）成分がグリチルレチン酸またはその誘導体である、上記油中水型乳化ペースト状口唇用医薬品製剤を提供する。
【発明の効果】
【００１５】
本発明により、薬剤安定性に優れ、防腐剤フリー（例えば、パラベンフリー）を実現した、透明感のあるペースト状の油中水型乳化口唇用医薬品製剤が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下、本発明について詳述する。なお以下においてＰＯＥはポリオキシエチレンを、ＰＯＰはポリオキシプロピレンを、それぞれ示す。
【００１７】
（ａ）成分である２価アルコールとしては、特に限定されるものでなく、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリメチレングリコール、１，２−ブチレングリコール、１，３−ブチレングリコール、テトラメチレングリコール、２，３−ブチレングリコール、ペンタメチレングリコール、２−ブテン−１，４−ジオール、ヘキシレングリコール、オクチレングリコール等が挙げられる。中でも、医薬品製剤への配合という点から、特にはプロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコールが好ましい。（ａ）成分は１種または２種以上を用いることができる。
【００１８】
（ａ）成分の配合量は、本発明製剤中、０．０５〜５．０質量％が好ましく、より好ましくは０．１〜３．０質量％である。０．０５質量％未満では保湿性、防腐性の効果を十分に発揮することが難しく、一方、５．０質量％超では、口唇に塗布した際に苦味を感じる傾向がみられる。
【００１９】
（ｂ）成分は、固形若しくは半固形油分を主成分として含む油分である。固形若しくは半固形油分は、日本薬局法にて定義される常温で固形若しくは半固形の油性成分であれば特に限定されず、例えば、固形パラフィン、マイクロクリスタリンワックス、セレシン、バリコワックス、ポリエチレンワックス、シリコンワックス、カルナウバロウ、ビーズワックス（＝ミツロウ）、キャンデリラロウ、ジョジョバロウ、セラックロウ、鯨ロウ、モクロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン等のロウ類；ベヘニルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール、バチルアルコール等の常温で固体の高級アルコール類；ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘニン酸等の常温で固体の高級脂肪酸類；カカオ脂、硬化ヒマシ油、硬化油、水添パーム油、パーム油、硬化ヤシ油、ワセリン、各種の水添加動植物油脂、脂肪酸モノカルボン酸ラノリンアルコールエステル等が挙げられる。本発明では、固形若しくは半固形油分は、皮膚からの水分蒸散を効率的に防いだり、水溶性薬剤成分等を配合した場合、その溶解状態を維持する等の点から、より閉塞性が高いものが好ましく、特にはマイクロクリスタリンワックス、ポリエチレンワックス、ワセリン等の固形若しくは半固形の非極性炭化水素油を用いることが好ましい。
【００２０】
本発明では固形若しくは半固形油分を（ｂ）成分である油分に対し３０．０質量％以上の割合で含む。好ましくは５０．０質量％以上である。（ｂ）成分中における固形若しくは半固形の配合量が３０．０質量％未満では製剤をペースト状（軟膏状）とすることが難しい。
【００２１】
本発明では（ｂ）成分中に、上記の固形若しくは半固形油分以外に、常温で液体である液状油分を配合することも可能である。液状油分としては、特に限定されず、例えば、アマニ油、ツバキ油、マカデミアナッツ油、トウモロコシ油、オリーブ油、アボガド油、アボガド油、サザンカ油、ヒマシ油、サフラワー油、キョウニン油、シナモン油、ホホバ油、ブドウ油、アルモンド油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマワリ油、小麦胚芽油、米胚芽油、米ヌカ油、綿実油、大豆油、落花生油、茶実油、月見草油、卵黄油、肝油、トリグリセリン、トリオクタン酸グリセリン、トリイソパルミチン酸グリセリン等の天然油脂；オクタン酸セチル等のオクタン酸エステル、トリ−２−エチルヘキサエン酸グリセリン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット等のイソオクタン酸エステル、ラウリン酸ヘキシル等のラウリン酸エステル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル等のミリスチン酸エステル、パルミチン酸オクチル等のパルミチン酸エステル、ステアリン酸イソセチル等のステアリン酸エステル、イソステアリン酸イソプロピル等のイソステアリン酸エステル、イソパルミチン酸オクチル等のイソパルミチン酸エステル、オレイン酸イソデシル等のオレイン酸エステル、アジピン酸ジイソプロピル等のアジピン酸ジエステル、セバシン酸ジエチル等のセバシン酸ジエステル、リンゴ酸ジイソステアリル等のリンゴ酸ジイソステアリル等の合成エステル油；流動パラフィン、スクワラン等の液状炭化水素油等、さらにはジメチルポリシロキサン等の低粘度のシリコーン油等が挙げられる。ただしこれら例示に限定されるものでない。
【００２２】
なお上記液状油分中、天然油脂、合成エステル油等の中の極性油は、配合量が高いと乳化し難くなる傾向がみられるため、低配合とするのが好ましい。極性油を配合する場合、配合量は１０質量％以下程度に抑えるのが好ましい。
【００２３】
（ｂ）成分の配合量は、本発明製剤中、７５．０〜９８．０質量％が好ましく、特には８５．０〜９８．０質量％である。
【００２４】
（ｃ）成分としての水は本発明製剤中に０．１〜２．０質量％配合される。好ましくは１．０〜２．０質量％である。(ｃ)成分が２．０質量％超では防腐剤フリーで製剤の防腐性を確保することができない。一方、０．１質量％未満では、また十分な保湿性を得ることができない。
【００２５】
（ｄ）成分である皮膚修復剤は、皮膚組織の修復作用を有する薬剤成分で、アラントインおよびその誘導体、銅クロロフィリン等が挙げられる。中でもアラントインおよびその誘導体が好ましく用いられる。アラントインは分子量１５８、水溶性で、エーテルに不溶の窒素化合物である。アラントインの誘導体としては、アラントイン酸、ジヒドロキシアルミニウムアラントイネート等が挙げられる。（ｄ）成分は１種または２種以上を用いることができる。
【００２６】
（ｄ）成分の配合量は、本発明製剤中、０．０５〜５．０質量％が好ましく、より好ましくは０．０５〜１．０質量％、特に好ましくは０．１〜０．５質量％である。
【００２７】
（ｅ）成分である抗炎症剤としては、例えばグリチルリチン酸およびその誘導体、グリチルレチン酸およびその誘導体、サリチル酸およびその誘導体、ウフェナマート等が挙げられる。中でもグリチルリチン酸およびその誘導体、グリチルレチン酸およびその誘導体が好ましく用いられる。グリチルリチン酸誘導体としてはグリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム等が挙げられる。（ｅ）成分は１種または２種以上を用いることができる。
【００２８】
（ｅ）成分の配合量は、本発明製剤中、０．０５〜５．０質量％が好ましく、より好ましくは０．０５〜１．０質量％、特に好ましくは０．３〜０．５質量％である。
【００２９】
本発明製剤では、薬剤有効成分として（ｄ）成分、（ｅ）成分の薬剤を含む系に、（ａ）〜（ｃ）成分を組合せて配合することによって初めて、薬剤安定性に優れ、しかも防腐剤（例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸イソプロピル等のいわゆるパラベン類；フェノキシエタノール等）を配合することなく、防腐性に優れる。また本発明製剤は、さらに殺菌剤（例えば、エタノール、イソプロピルメチルフェノール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム等）、抗菌剤、防黴剤等を配合することなく、殺菌に対する繁殖防止効果に優れ、また防黴効果にも優れるという、極めて優れた効果を得ることができた。さらに保湿性にも優れる。
【００３０】
本発明製剤は口唇のひび割れ、口唇のただれ、口唇炎、口角炎等の予防・治療薬として有用である。１日数回、患部に適量を塗布すること等の方法によって使用することができる。
【００３１】
本発明製剤はペースト状で、チューブ容器（樹脂製、金属製等）に収容され、使用時、チューブ本体を手などで押圧してチューブ開口部から内容物（製剤）を押し出して、内容物を一旦手（指）などに取ってから口唇に塗布するか、あるいは内容物をそのまま直接口唇に塗布する等の使用方法が挙げられる。
【００３２】
本発明製剤には、上記必須成分に加えて、さらに乳化剤として界面活性剤を配合することができる。界面活性剤は特に限定されるものでないが、非イオン界面活性剤（親油性、親水性）が好ましく用いられる。
【００３３】
親油性非イオン界面活性剤としては、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、モノイソステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、ペンタ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン、テトラ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル類；モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ジグリセン等の（ポリ）グリセリン脂肪酸類エステル類；モノステアリン酸プロピレングリコール等のプロピレングリコール脂肪酸エステル類；硬化ヒマシ油誘導体類、グリセリンアルキルエーテル類等が例示される。
【００３４】
親水性非イオン界面活性剤としては、例えば、ＰＯＥソルビタンモノオレエート、ＰＯＥソルビタンモノステアレート、ＰＯＥソルビタンモノラウレート、ＰＯＥソルビタンテトラオレエート等のＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類；ＰＯＥソルビットモノラウレート、ＰＯＥソルビットモノオレエート、ＰＯＥソルビットペンタオレエート、ＰＯＥソルビットモノステアレート等のＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類；ＰＯＥグリセリンモノステアレート、ＰＯＥグリセリントリイソステアレート等のＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類；ＰＯＥモノオレエート等のＰＯＥ脂肪酸エステル類；ＰＯＥラウリルエーテル等のＰＯＥアルキルエーテル類；ＰＯＥオクチルフェニルエーテル等のＰＯＥアルキルフェニルエーテル類；ＰＯＥ・ＰＯＰセチルエーテル等のＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類；テトラＰＯＥ・テトラＰＯＥエチレンジアミン縮合物類、ＰＯＥヒマシ油または硬化ヒマシ油誘導体、ＰＯＥミツロウ・ラノリン誘導体、ラウリン酸モノエタノールアミド等のアルカノールアミド類、ＰＯＥプロピレングリコール脂肪酸エステル、ＰＯＥアルキルアミン、ＰＯＥ脂肪酸アミド、ショ糖脂肪酸エステル、ＰＯＥニノルフェニルホルムアルデヒド縮合物、アルキルエトキシジメチルアミンオキシド、トリオリイルリン酸等が挙げられる。
【００３５】
本発明製剤には、上記成分の他に、本発明の目的・効果を損なわない範囲で、通常医薬品等に用いられる他の任意添加成分、例えば、保湿剤成分として多価アルコール（（ａ）成分以外）等を必要に応じて適宜配合することができる。多価アルコール（（ａ）成分以外）としては、例えば、３価のアルコール（例えば、グリセリン等）、４価アルコール（例えば、１，２，６−ヘキサントリオール等のペンタエリスリトール等）、５価アルコール（例えば、キシリトール等）、６価アルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール等）、多価アルコール重合体（例えば、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール等）、糖アルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール等）等が挙げられる。保湿剤成分としては上記以外にも、例えば、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、尿素、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、植物抽出物（例えば、イザヨイバラ、セイヨウノコギリソウ、メリロート、オウバク、オウレン、シコン、シャクヤク、センブリ、バーチ、セージ、ビワ、ニンジン、アロエ、ゼニアオイ、アイリス、ブドウ、ヨクイニン、ヘチマ、ユリ、サフラン、センキュウ、ショウキュウ、オトギリソウ、オノニス、ニンニク、トウガラシ、チンピ、トウキ、海藻等）、ポリ（メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン−メタクリル酸ブチル）等が挙げられる。ただしこれら例示に限定されるものでない。
【００３６】
その他の配合可能成分としては、例えば、ビタミン類（例えば、ビタミンＡ（＝レチノール）、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＣ、ビタミンＥ（＝トコフェロール）およびその誘導体、パンテノール等）、血行促進剤（例えば、ノニル酸ワニリルアミド、ニコチン酸ベンジル等）、清涼化剤（例えば、ｌ−メントール、ユーカリ油等）、美白剤（例えば、アルブチン等のハイドロキノン誘導体、コウジ酸、トラネキサム酸およびその誘導体等）、角質柔軟剤（尿素等）、局所麻酔剤（リドカインおよびその誘導体）、抗ヒスタミン剤（ジフェンヒドラミンおよびその誘導体、マレイン酸クロルフェニラミン等）、鎮痒剤（クロタミトン等）などが挙げられる。ただしこれら例示に限定されるものでない。
【００３７】
本発明製剤は、油相、水相をあらかじめ調製し、このように調製した油相に水相を徐添しながら、混合・撹拌等により乳化する等、常法により得ることができるが、これら例示の製法に限定されるものでない。なお本発明製剤において、油相を９５．０〜９５．５質量％、水相を０．５〜５．０質量％とするのが好ましい。なお水相の量は、（ａ）成分、（ｃ）成分のほか、（ｄ）成分、（ｅ）成分として水溶性薬剤成分を用いた場合はその配合量を含み、さらに任意添加成分として水性成分（例えば水溶性薬剤成分、水溶性ビタミン類等）を配合した場合はそれらを含む量である。
【実施例】
【００３８】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれによってなんら限定されるものではない。配合量は特記しない限りすべて質量％である。
１．製剤中の水分量と、製剤の安定性および抗微生物性の検討：
まず初めに、製剤中の水分活性を抑制するために、精製水の減量を検討し、製剤の安定性試験と微生物試験を行った。
【００３９】
［安定性］
各試料を調製後、室温（２５℃）で１日間放置、および、４０℃、湿度７５％で１カ月間放置した後、試料の状態（分離の有無）を目視で観察した。
（評価基準）
○：分離がみられなかった
×：分離がみられた
【００４０】
［外観（性状）］
各試料を調製した直後の外観（性状）を目視で観察し、透明感の有無を評価した。
【００４１】
［微生物試験］
各試料を調製後、第十五改正日本薬局方 保存効力試験法に準じ、微生物試験を行い、下記評価基準に基づき評価した。具体的には、各試料を調製後、３０ｇずつに分け、大腸菌、緑膿菌、黄色ブドウ球菌、酵母「カンジダ」、カビ「クロコウジカビ」の菌液を接種し、塗沫法により菌数の経日変化を追跡した。試験は４週間実施し、得られた結果を３段階に分類し、その総合評価を微生物試験の結果とした。
（評価基準）
○：確実に減少した
△：減少したが、減少速度が遅かった
×：増減なし
【００４２】
［総合判定］
製剤の安定性の結果（１日間および１カ月間）および微生物試験の結果を踏まえ、総合的に判定した。
Ａ+：［合格］実使用にも十分に耐えられ、非常に良好なレベル
Ａ：［合格］実使用にも十分に耐えられ、良好なレベル
Ｂ：［合格］実使用に耐えられるレベル
Ｃ：［不合格］実使用に耐えられないレベル
【００４３】
（実施例１〜３、比較例１〜３）
下記表１に示す組成の試料を調製し、上記試験方法により安定性、外観（性状）、微生物試験を行い、総合判定を行った。結果を表１に示す。
【００４４】
【表１】
【００４５】
表１に示す結果から明らかなように、本発明品である実施例１〜３は安定性に優れ、透明感のある製剤で、防腐剤等を配合することなく優れた微生物試験結果を得ることができ、総合判定で合格であった。また実施例１〜３の試料はいずれも保湿性に優れていた。一方、比較例２、３は総合判定が不合格であった。なお比較例１は精製水を５．０質量％配合した系で、比較例２との対比から明らかなように、パラベンを配合することによって防腐性を得ることができた。
【００４６】
（実施例４）
２．薬剤安定性試験：
下記表２に示す組成の試料を調製し、各々をポリエチレン製容器に入れ、４０℃、湿度７５％において６ヵ月間保存した後の、薬剤成分の残存率について、日本薬局方の一般試験法の液体クロマトグラフ法に従って測定試験（加速試験）を行った（ｎ＝３、各試料３点測定）。結果を表３〜４に示す。なお表３は実測値（薬剤成分残存率）を示し、表４は表３を加工したもので、測定開始時の残存率を１００％とし、それに対する６か月後の薬剤成分残存率を示す。
【００４７】
【表２】
【００４８】
【表３】
【００４９】
【表４】
【００５０】
薬事法上、対表示量の９０．０〜１１０．０％が薬剤安定性があるとされている。表３、４の結果から明らかなように、アラントイン、グリチルレチン酸ともに６カ月間経過後も薬剤残存率が高く、薬剤安定性に優れることが確認された。また任意添加成分で、油溶性ビタミンである酢酸トコフェロール、水溶性ビタミンであるパンテノールも、ともに残存率が高いことがわかった。すなわち本発明製剤では、油溶性有効成分、水溶性有効成分ともに、安定に配合することができたことが確認された。
【００５１】
以下、さらに本発明の製剤の処方例を示す。
【００５２】
〔処方例１：Ｗ／Ｏ型リップクリーム〕
（配 合 成 分） （質量％）
（１）アラントイン ０．５
（２）ウフェナマート ５．０
（３）白色ワセリン 残余
（４）マイクロクリスタリンワックス ３．０
（５）流動パラフィン １８．０
（６）グリセリン脂肪酸エステル １．５
（７）プロピレングリコール ０．５
（８）クロルフェニラミンマレイン酸塩 １．０
（９）精製水 １．５
（製法）
（１）〜（６）を８０℃に加熱溶融し、均一な油相とする。さらに（７）〜（９）の十分に均一に溶解した水溶液を徐添加し、撹拌混合しながら徐々に冷却し、アルミ積層チューブに充填し、本発明のＷ／Ｏ型リップクリームを得る。
【００５３】
〔処方例２：Ｗ／Ｏ型リップクリーム〕
（配 合 成 分） （質量％）
（１）アラントイン ０．５
（２）グリチルレチン酸 ０．３
（３）リドカイン ２．０
（４）黄色ワセリン ２０．０
（５）セタノール ３．０
（６）サラシミツロウ ４．０
（７）流動パラフィン 残余
（８）セスキイソステアリン酸ソルビタン ０．５
（９）パルミチン酸デキストリン ３．０
（１０）パンテノール ０．５
（１１）グリセリン １．０
（１２）１，３−ブチレングリコール ３．０
（１３）精製水 １．０
（製法）
（１）〜（９）を８０℃に加熱溶融し、均一な油相とする。さらに（１０）〜（１３）の十分に均一に溶解した水溶液を徐添加し、撹拌混合しながら徐々に冷却し、アルミ積層チューブに充填し、本発明のＷ／Ｏ型リップクリームを得る。
【００５４】
〔処方例３：Ｗ／Ｏ型リップクリーム〕
（配 合 成 分） （質量％）
（１）アラントイン ０．５
（２）グリチルレチン酸 ０．３
（３）トコフェロール酢酸エステル ０．２
（４）白色ワセリン ２２．０
（５）マイクロクリスタリンワックス ２５．０
（６）流動パラフィン 残余
（７）ジメチルポリシロキサン ３．０
（８）ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ） ０．１
（９）ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体 ０．５
（１０）パルミチン酸デキストリン ３．０
（１１）グリセリン ０．５
（１２）ジプロピレングリコール ０．５
（１３）精製水 ０．５
（製法）
（１）〜（１０）を８０℃に加熱溶融し、均一な油相とする。さらに（１１）〜（１３）の十分に均一に溶解した水溶液徐添加し、撹拌混合しながら徐々に冷却し、アルミ積層チューブに充填し、本発明のＷ／Ｏ型リップクリームを得る。
【００５５】
〔処方例４：Ｗ／Ｏ型リップクリーム〕
（配 合 成 分） （質量％）
（１）アラントイン酸 ０．５
（２）グリチルレチン酸 ０．３
（３）トコフェロール酢酸エステル ０．２
（４）白色ワセリン １５．０
（５）マイクロクリスタリンワックス ２０．０
（６）マカデミアナッツ油 ２．０
（７）流動パラフィン 残余
（８）ジメチルポリシロキサン ３．０
（９）ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ） ０．１
（１０）ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体 ０．５
（１１）パルミチン酸デキストリン ３．０
（１２）グリセリン ０．５
（１３）ジプロピレングリコール ０．０５
（１４）精製水 ０．１
（製法）
（１）〜（１１）を８０℃に加熱溶融し、均一な油相とする。さらに（１２）〜（１４）の十分に均一に溶解した水溶液を徐添加し、撹拌混合しながら徐々に冷却し、アルミ積層チューブに充填し、本発明のＷ／Ｏ型リップクリームを得る。
【産業上の利用可能性】
【００５６】
本発明により、薬剤安定性、使用性（保湿性）に優れる、防腐剤フリー（例えば、パラベンフリー）を実現した、透明感のあるペースト状の油中水型乳化口唇用医薬品製剤が提供される。本発明製剤は、口唇のひび割れ、口唇のただれ、口唇炎、口角炎等の予防・治療薬として有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）２価アルコールと、（ｂ）固形若しくは半固形油分を３０質量％以上の配合割合で含む油分と、（ｃ）水を０．１〜２．０質量％と、（ｄ）皮膚修復剤と、（ｅ）抗炎症剤を含有する、油中水型乳化ペースト状口唇用医薬品製剤。
【請求項２】
（ａ）成分がプロピレングリコール、ジプロピレングリコール、および１，３−ブチレングリコールの中から選ばれる１種または２種以上である、請求項１記載の油中水型乳化ペースト状口唇用医薬品製剤。
【請求項３】
（ａ）成分を０．０５〜５質量％含有する、請求項１または２記載の油中水型乳化ペースト状口唇用医薬品製剤。
【請求項４】
（ｄ）成分がアラントインまたはその誘導体である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の油中水型乳化ペースト状口唇用医薬品製剤。
【請求項５】
（ｅ）成分がグリチルレチン酸またはその誘導体である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の油中水型乳化ペースト状口唇用医薬品製剤。
【請求項１】
（ａ）２価アルコールと、（ｂ）固形若しくは半固形油分を３０質量％以上の配合割合で含む油分と、（ｃ）水を０．１〜２．０質量％と、（ｄ）皮膚修復剤と、（ｅ）抗炎症剤を含有する、油中水型乳化ペースト状口唇用医薬品製剤。
【請求項２】
（ａ）成分がプロピレングリコール、ジプロピレングリコール、および１，３−ブチレングリコールの中から選ばれる１種または２種以上である、請求項１記載の油中水型乳化ペースト状口唇用医薬品製剤。
【請求項３】
（ａ）成分を０．０５〜５質量％含有する、請求項１または２記載の油中水型乳化ペースト状口唇用医薬品製剤。
【請求項４】
（ｄ）成分がアラントインまたはその誘導体である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の油中水型乳化ペースト状口唇用医薬品製剤。
【請求項５】
（ｅ）成分がグリチルレチン酸またはその誘導体である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の油中水型乳化ペースト状口唇用医薬品製剤。
【公開番号】特開２０１１−３７７２３（Ｐ２０１１−３７７２３Ａ）
【公開日】平成２３年２月２４日（２０１１．２．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−１８３９０６（Ｐ２００９−１８３９０６）
【出願日】平成２１年８月６日（２００９．８．６）
【出願人】（０００００１９５９）株式会社資生堂 (1,748)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年２月２４日（２０１１．２．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年８月６日（２００９．８．６）
【出願人】（０００００１９５９）株式会社資生堂 (1,748)
【Ｆターム（参考）】
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