活性補助剤が結合した、安定化殺菌コラーゲン足場
【課題】バイオインプラント及び該バイオインプラントの製造方法の提供。
【解決手段】バイオインプラントは、補助分子が結合した生物組織を含む。生物組織は、水溶性カルボジイミド等の化学的殺菌剤を用いて殺菌する。バイオインプラントの製造方法としては、殺菌過程の間に補助分子を生物組織に結合させる方法があげられる。
【解決手段】バイオインプラントは、補助分子が結合した生物組織を含む。生物組織は、水溶性カルボジイミド等の化学的殺菌剤を用いて殺菌する。バイオインプラントの製造方法としては、殺菌過程の間に補助分子を生物組織に結合させる方法があげられる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学的に殺菌した生物組織と、少なくとも１種の補助剤とを含み、前記補助剤が生物組織に共有結合している、バイオインプラント。
【請求項２】
化学的に殺菌した生物組織が、ＥＤＣ等のカルボジイミドを用いて、場合によりＣ２〜Ｃ４のアルカノール、特にイソプロパノール等のアルカノールの存在下で殺菌されている、請求項１記載のバイオインプラント。
【請求項３】
化学的に殺菌した生物組織が、カルボジイミドを用いて、場合により二官能性架橋剤の存在下で架橋されている、請求項１記載のバイオインプラント。
【請求項４】
生物組織が、天然組織、天然型処理組織、非天然型処理組織、コンポジット又は複合コンポジットを含む、請求項１記載のバイオインプラント。
【請求項５】
（１）天然組織には、骨、腱、靱帯、真皮、筋膜、心膜、並びに骨−腱組み合わせ物及び骨−靱帯−骨組み合わせ物等の骨結合組織組み合わせ物を包含するこれらの組み合わせ物が含まれ、（２）天然型処理組織には、架橋組織、脱細胞化（decellularized）粉砕骨片、脱細胞化コラーゲン若しくは他の脱細胞化及び／又は脱脂した骨、腱、靱帯、筋膜若しくは骨−靱帯−骨又は骨−腱組み合わせ物等の骨結合組織組み合わせ物が含まれ、（３）非天然型処理組織には、結合組織由来の可溶化又は精製コラーゲン、哺乳動物又は魚由来のゼラチン若しくは脱塩した骨が含まれ、（４）コンポジットには、心膜とゼラチン、骨とゼラチン、精製コラーゲンとゼラチン若しくは脱塩した骨と可溶化又は精製したコラーゲン等の天然組織、天然型処理組織及び／又は非天然型処理組織の組み合わせ物とが含まれ、（５）複合コンポジットには、天然組織、天然型処理組織、非天然型処理組織若しくは天然組織、天然型処理組織及び／又は非天然型処理組織と、ヒドロゲル、アルギネート及び／又はキトサン等の生体適合性材料とのコンポジットが含まれる、請求項４記載のバイオインプラント。
【請求項６】
補助剤が、タンパク質、低分子ペプチド、リボ核酸、デオキシリボ核酸、多糖類、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）又は抗生物質である、請求項１記載のバイオインプラント。
【請求項７】
補助剤には：（１）形質転換成長因子（ＴＧＦ）スーパーファミリー及びプロテオグリカンのいかなるメンバーをも含む、１又はそれ以上のプロテオグリカン、グリコサミノグリカン、成長因子；（２）デオキシリボ核酸；（３）低分子干渉ＲＮＡ又はミクロＲＮＡ等のリボ核酸；（４）アミノグリコシド、アンフェニコール、アンサマイシン類、β−ラクタム、リンコサミド、マクロライド、ポリペプチド抗生物質、テトラサイクリン、シクロセリン、ムピロシン、チュベリン、２，４−ジアミノピリミジン類、ニトロフラン類、キノロン類、スルホンアミド、スルホン、クロホクトール、ヘキセジン、メテナミン、ニトロキソリン、タウロリジン、キシベルノールから選択される抗生物質；が含まれる、請求項６記載のバイオインプラント。
【請求項８】
補助剤が：（１）１又はそれ以上のプロテオグリカン又はグリコサミノグリカン、（２）（ａ）ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−４及びＢＭＰ−７、形質転換成長因子−β（ＴＧＦ−β）等の形質転換成長因子（ＴＧＦ）スーパーファミリーのいかなるメンバー、（ｂ）血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、（ｃ）線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、（ｄ）インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、（ｅ）軟骨由来成長因子（ＣＤＧＦ）等の１又はそれ以上のタンパク質、（３）遺伝子、遺伝子断片及びアンチセンスＤＮＡから選択されるデオキシリボ核酸、（４）低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）又はミクロＲＮＡ等のリボ核酸、又は（５）１又はそれ以上の、アミノグリコシド、アンフェニコール、アンサマイシン類、β−ラクタム、リンコサミド、マクロライド、ポリペプチド抗生物質、テトラサイクリン、シクロセリン、ムピロシン、チュベリン、２，４−ジアミノピリミジン類、ニトロフラン類、キノロン類、スルホンアミド、スルホン、クロホクトール、ヘキセジン、メテナミン、ニトロキソリン、タウロリジン及びキシベルノール等の抗生物質を含む、請求項１記載のバイオインプラント。
【請求項９】
生物組織が、コラーゲン、精製コラーゲン又は可溶化コラーゲンを含む、請求項１記載のバイオインプラント。
【請求項１０】
縫合糸、シート、インプラント可能な弁、インプラント可能なスポンジ又はインプラント可能なペーストの形態の、請求項１記載のバイオインプラント。
【請求項１１】
（ａ）生物組織を補助剤と接触させて、組み合わせ物を形成するステップと、
（ｂ）組み合わせ物を化学的殺菌剤と接触させて、バイオインプラントを形成するステップとを含む、請求項１記載のバイオインプラントの作製方法。
【請求項１２】
殺菌剤が、ＥＤＣ等のカルボジイミドであり、場合によりＣ２〜Ｃ４のアルカノール、特にイソプロパノール等のアルカノールが存在する、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
生物組織が、天然組織、天然型処理組織、非天然型処理組織、コンポジット又は複合コンポジットを含む、請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
（１）前記天然組織には、骨、腱、靱帯、真皮、筋膜、心膜が含まれ、前記天然組織には、骨、腱、靱帯、真皮、筋膜、心膜、並びに骨−腱組み合わせ物及び骨−靱帯−骨組み合わせ物等の骨結合組織組み合わせ物を包含するこれらの組み合わせ物が含まれ、（２）前記天然型処理組織には、架橋組織、脱細胞化粉砕骨片、脱細胞化コラーゲン若しくは他の脱細胞化及び／又は脱脂した骨、腱、靱帯、筋膜若しくは骨−靱帯−骨又は骨−腱組み合わせ物等の骨結合組織組み合わせ物が含まれ、（３）前記非天然型処理組織には、結合組織由来の可溶化又は精製コラーゲン、哺乳動物又は魚由来のゼラチン若しくは脱塩した骨が含まれ、（４）前記コンポジットには、天然組織、天然型処理組織及び／又は非天然型処理組織の組み合わせ物、例えば心膜とゼラチン、骨とゼラチン、精製コラーゲンとゼラチン若しくは脱塩した骨と可溶化又は精製したコラーゲンとが含まれ、（５）前記複合コンポジットには、天然組織、天然型処理組織、非天然型処理組織若しくは天然組織、天然型処理組織及び／又は非天然型処理組織と、ヒドロゲル、アルギネート及び／又はキトサン等の生体適合性材料とのコンポジットが含まれる、請求項１１記載の方法。
【請求項１５】
補助剤が、タンパク質、低分子ペプチド、リボ核酸、デオキシリボ核酸、多糖類、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）又は抗生物質である、請求項１１記載の方法。
【請求項１６】
補助剤が、（１）１又はそれ以上のプロテオグリカン又はグリコサミノグリカン、（２）（ａ）ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−４及びＢＭＰ−７、形質転換成長因子−β（ＴＧＦ−β）等の形質転換成長因子（ＴＧＦ）スーパーファミリーのいかなるメンバー、（ｂ）血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、（ｃ）線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、（ｄ）インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、（ｅ）軟骨由来成長因子（ＣＤＧＦ）等の１又はそれ以上のタンパク質、（３）遺伝子、遺伝子断片及びアンチセンスＤＮＡから選択されるデオキシリボ核酸、（４）低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）又はミクロＲＮＡ等のリボ核酸、又は（５）１又はそれ以上の、アミノグリコシド、アンフェニコール、アンサマイシン類、β−ラクタム、リンコサミド、マクロライド、ポリペプチド抗生物質、テトラサイクリン、シクロセリン、ムピロシン、チュベリン、２，４−ジアミノピリミジン類、ニトロフラン類、キノロン類、スルホンアミド、スルホン、クロホクトール、ヘキセジン、メテナミン、ニトロキソリン、タウロリジン及びキシベルノール等の抗生物質を含む、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
補助剤が、（１）１又はそれ以上のプロテオグリカン又はグリコサミノグリカン、（２
）（ａ）ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−４及びＢＭＰ−７、形質転換成長因子−β（ＴＧＦ−β）等の形質転換成長因子（ＴＧＦ）スーパーファミリーのいかなるメンバー、（ｂ）血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、（ｃ）線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、（ｄ）インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、（ｅ）軟骨由来成長因子（ＣＤＧＦ）等の１又はそれ以上のタンパク質、（３）遺伝子、遺伝子断片及びアンチセンスＤＮＡから選択されるデオキシリボ核酸、（３）１又はそれ以上の、アミノグリコシド、アンフェニコール、アンサマイシン類、β−ラクタム、リンコサミド、マクロライド、ポリペプチド抗生物質、テトラサイクリン、シクロセリン、ムピロシン、チュベリン、２，４−ジアミノピリミジン類、ニトロフラン類、キノロン類、スルホンアミド、スルホン、クロホクトール、ヘキセジン、メテナミン、ニトロキソリン、タウロリジン及びキシベルノール等の抗生物質である、請求項１１記載の方法。
【請求項１８】
生物組織が、コラーゲン、精製コラーゲン又は可溶化コラーゲンを含む、請求項１１記載の方法。
【請求項１９】
生物組織を、縫合糸、シート、インプラント可能な弁、インプラント可能なスポンジ又はインプラント可能なペーストの形態に成形又は形成するステップをさらに含む、請求項１１記載の方法。
【請求項２０】
生物組織を、殺菌剤の存在下で補助分子と接触させるステップを含む方法により作製されたバイオインプラント。
【請求項２１】
（ａ）出発組織を補助剤と接触させて、中間体を形成するステップと、
（ｂ）（ａ）の中間体産物を凍結させて、凍結中間体を製造するステップと、
（ｃ）（ｂ）の凍結中間体を凍結乾燥させて、凍結乾燥中間体を製造するステップと、
（ｄ）凍結乾燥中間体を、カルボジイミド殺菌剤を含む殺菌溶液と接触させて、バイオインプラントを製造するステップと
を含む、殺菌バイオインプラントの作製方法。
【請求項２２】
前記殺菌剤が、ＥＤＣ等のカルボジイミドであり、場合によりＣ２〜Ｃ４のアルカノール、特にイソプロパノール等のアルカノールが存在する、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
出発組織が、天然組織、天然型処理組織又は複合組織である、請求項２１記載の方法。
【請求項２４】
出発組織が、（１）骨、腱、靱帯、真皮、筋膜、心膜を、並びに骨−腱組み合わせ物及び骨−靱帯−骨組み合わせ物等の骨結合組織組み合わせ物を包含するこれらの組み合わせ物を含む、天然組織、（２）前記天然型処理組織が、架橋組織、脱細胞化粉砕骨片、脱細胞化コラーゲン若しくは他の脱細胞化及び／又は脱脂した骨、腱、靱帯、筋膜若しくは骨−靱帯−骨又は骨−腱組み合わせ物等の骨結合組織組み合わせ物を含み、又は（３）天然組織、天然型処理組織及び／又は非天然型処理組織の組み合わせ物、例えば心膜とゼラチン、骨とゼラチン、精製コラーゲンとゼラチン若しくは脱塩した骨と可溶化又は精製したコラーゲンとを含むコンポジットである、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
補助剤が、タンパク質、低分子ペプチド、リボ核酸、デオキシリボ核酸、多糖類、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）又は抗生物質である、請求項２１記載の方法。
【請求項２６】
補助剤が、（１）１又はそれ以上のプロテオグリカン又はグリコサミノグリカン、（２）（ａ）ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−４及びＢＭＰ−７、形質転換成長因子−β（ＴＧＦ−β）等の形質転換成長因子（ＴＧＦ）スーパーファミリーのいかなるメンバー、（ｂ）血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、（ｃ）線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、（ｄ）インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、（ｅ）軟骨由来成長因子（ＣＤＧＦ）等の１又はそれ以上のタンパク質、（３）遺伝子、遺伝子断片及びアンチセンスＤＮＡから選択されるデオキシリボ核酸、（４）低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）又はミクロＲＮＡ等のリボ核酸、又は（５）１又はそれ以上の、アミノグリコシド、アンフェニコール、アンサマイシン類、β−ラクタム、リンコサミド、マクロライド、ポリペプチド抗生物質、テトラサイクリン、シクロセリン、ムピロシン、チュベリン、２，４−ジアミノピリミジン類、ニトロフラン類、キノロン類、スルホンアミド、スルホン、クロホクトール、ヘキセジン、メテナミン、ニトロキソリン、タウロリジン及びキシベルノール等の抗生物質を含む、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
補助剤が、（１）１又はそれ以上のプロテオグリカン又はグリコサミノグリカン、（２）（ａ）ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−４及びＢＭＰ−７、形質転換成長因子−β（ＴＧＦ−β）等の形質転換成長因子（ＴＧＦ）スーパーファミリーのいかなるメンバー、（ｂ）血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、（ｃ）線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、（ｄ）インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、（ｅ）軟骨由来成長因子（ＣＤＧＦ）等の１又はそれ以上のタンパク質、（３）１又はそれ以上の、アミノグリコシド、アンフェニコール、アンサマイシン類、β−ラクタム、リンコサミド、マクロライド、ポリペプチド抗生物質、テトラサイクリン、シクロセリン、ムピロシン、チュベリン、２，４−ジアミノピリミジン類、ニトロフラン類、キノロン類、スルホンアミド、スルホン、クロホクトール、ヘキセジン、メテナミン、ニトロキソリン、タウロリジン及びキシベルノール等の抗生物質である、請求項２１記載の方法。
【請求項２８】
生物組織が、コラーゲン、精製コラーゲン又は可溶化コラーゲンを含む、請求項２１記載の方法。
【請求項２９】
生物組織を、縫合糸、シート、インプラント可能な弁、インプラント可能なスポンジ又はインプラント可能なペーストの形態に成形又は形成するステップをさらに含む、請求項２１記載の方法。
【請求項３０】
請求項２１記載の方法により製造したバイオインプラント。
【請求項３１】
（ａ）出発組織を含む組成物を調製するステップと、
（ｂ）（ａ）の組成物を凍結させて、凍結組成物を形成するステップと、
（ｃ）（ｂ）の凍結組成物を凍結乾燥させて、凍結乾燥組成物を形成するステップと、
（ｄ）（ｃ）の凍結乾燥組成物を、殺菌剤及び補助剤を含む殺菌溶液と接触させて、バイオインプラントを製造するステップと
を含む、殺菌バイオインプラントの作製方法。
【請求項３２】
前記殺菌剤が、ＥＤＣ等のカルボジイミドであり、場合によりＣ２〜Ｃ４のアルカノール、特にイソプロパノール等のアルカノールが存在する、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
出発組織が、天然型処理組織又は複合コンポジットである、請求項３１記載の方法。
【請求項３４】
出発組織が、（１）架橋組織、脱細胞化粉砕骨片、脱細胞化コラーゲン若しくは他の脱細胞化及び／又は脱脂した骨、腱、靱帯、筋膜若しくは骨−靱帯−骨又は骨−腱組み合わせ物等の骨結合組織組み合わせ物を含む、天然型処理組織、又は（２）天然組織、天然型処理組織、非天然型処理組織若しくは天然組織、天然型処理組織及び／又は非天然型処理組織と、ヒドロゲル、アルギネート及び／又はキトサン等の生体適合性材料とのコンポジットを含む複合コンポジットである、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
補助剤が、タンパク質、低分子ペプチド、リボ核酸、デオキシリボ核酸、多糖類、グリ
コサミノグリカン（ＧＡＧ）又は抗生物質である、請求項３１記載の方法。
【請求項３６】
補助剤が、（１）１又はそれ以上のプロテオグリカン又はグリコサミノグリカン、（２）（ａ）ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−４及びＢＭＰ−７、形質転換成長因子−β（ＴＧＦ−β）等の形質転換成長因子（ＴＧＦ）スーパーファミリーのいかなるメンバー、（ｂ）血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、（ｃ）線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、（ｄ）インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、（ｅ）軟骨由来成長因子（ＣＤＧＦ）等の１又はそれ以上のタンパク質、（３）遺伝子、遺伝子断片及びアンチセンスＤＮＡから選択されるデオキシリボ核酸、（４）低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）又はミクロＲＮＡ等のリボ核酸、又は（５）１又はそれ以上の、アミノグリコシド、アンフェニコール、アンサマイシン類、β−ラクタム、リンコサミド、マクロライド、ポリペプチド抗生物質、テトラサイクリン、シクロセリン、ムピロシン、チュベリン、２，４−ジアミノピリミジン類、ニトロフラン類、キノロン類、スルホンアミド、スルホン、クロホクトール、ヘキセジン、メテナミン、ニトロキソリン、タウロリジン及びキシベルノール等の抗生物質を含む、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
補助剤が、（１）１又はそれ以上のプロテオグリカン又はグリコサミノグリカン、（２）（ａ）ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−４及びＢＭＰ−７、形質転換成長因子−β（ＴＧＦ−β）等の形質転換成長因子（ＴＧＦ）スーパーファミリーのいかなるメンバー、（ｂ）血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、（ｃ）線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、（ｄ）インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、（ｅ）軟骨由来成長因子（ＣＤＧＦ）等の１又はそれ以上のタンパク質、（３）遺伝子、遺伝子断片及びアンチセンスＤＮＡから選択されるデオキシリボ核酸、（３）１又はそれ以上の、アミノグリコシド、アンフェニコール、アンサマイシン類、β−ラクタム、リンコサミド、マクロライド、ポリペプチド抗生物質、テトラサイクリン、シクロセリン、ムピロシン、チュベリン、２，４−ジアミノピリミジン類、ニトロフラン類、キノロン類、スルホンアミド、スルホン、クロホクトール、ヘキセジン、メテナミン、ニトロキソリン、タウロリジン及びキシベルノール等の抗生物質である、請求項３１記載の方法。
【請求項３８】
生物組織が、コラーゲン、精製コラーゲン又は可溶化コラーゲンを含む、請求項３１記載の方法。
【請求項３９】
生物組織を、縫合糸、シート、インプラント可能な弁、インプラント可能なスポンジ又はインプラント可能なペーストの形態に成形又は形成するステップをさらに含む、請求項３１記載の方法。
【請求項４０】
請求項３１記載の方法により製造したバイオインプラント。
【請求項４１】
（ａ）出発組織を架橋剤と接触させ、出発組織を少なくとも部分的に架橋させて、架橋組織を製造するステップと、
（ｂ）（ａ）の架橋組織を、殺菌剤及び補助剤を含む殺菌溶液と接触させて、バイオインプラントを製造するステップと
を含む、殺菌バイオインプラントの作製方法。
【請求項４２】
前記殺菌剤が、ＥＤＣ等のカルボジイミドであり、場合によりＣ２〜Ｃ４のアルカノール、特にイソプロパノール等のアルカノールが存在する、請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
出発組織が、天然組織又は天然型処理組織である、請求項４１記載の方法。
【請求項４４】
出発組織が、（１）骨、腱、靱帯、真皮、筋膜、心膜、又は骨−腱組み合わせ物及び骨−靱帯−骨組み合わせ物等の骨結合組織組み合わせ物を包含するこれらの組み合わせ物を含む、天然組織、又は（２）架橋組織、脱細胞化粉砕骨片、脱細胞化コラーゲン若しくは他の脱細胞化及び／又は脱脂した骨、腱、靱帯、筋膜若しくは骨−靱帯−骨又は骨−腱組み合わせ物等の骨結合組織組み合わせ物を含む、天然型処理組織である、請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
補助剤が、タンパク質、低分子ペプチド、リボ核酸、デオキシリボ核酸、多糖類、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）又は抗生物質である、請求項４１記載の方法。
【請求項４６】
補助剤が、（１）１又はそれ以上のプロテオグリカン又はグリコサミノグリカン、（２）（ａ）ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−４及びＢＭＰ−７、形質転換成長因子−β（ＴＧＦ−β）等の形質転換成長因子（ＴＧＦ）スーパーファミリーのいかなるメンバー、（ｂ）血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、（ｃ）線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、（ｄ）インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、（ｅ）軟骨由来成長因子（ＣＤＧＦ）等の１又はそれ以上のタンパク質、（３）遺伝子、遺伝子断片及びアンチセンスＤＮＡから選択されるデオキシリボ核酸、（４）低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）又はミクロＲＮＡ等のリボ核酸、又は（５）１又はそれ以上の、アミノグリコシド、アンフェニコール、アンサマイシン類、β−ラクタム、リンコサミド、マクロライド、ポリペプチド抗生物質、テトラサイクリン、シクロセリン、ムピロシン、チュベリン、２，４−ジアミノピリミジン類、ニトロフラン類、キノロン類、スルホンアミド、スルホン、クロホクトール、ヘキセジン、メテナミン、ニトロキソリン、タウロリジン及びキシベルノール等の抗生物質を含む、請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
補助剤には、（１）１又はそれ以上のプロテオグリカン又はグリコサミノグリカン、（２）（ａ）ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−４及びＢＭＰ−７、形質転換成長因子−β（ＴＧＦ−β）等の形質転換成長因子（ＴＧＦ）スーパーファミリーのいかなるメンバー、（ｂ）血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、（ｃ）線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、（ｄ）インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、（ｅ）軟骨由来成長因子（ＣＤＧＦ）等の１又はそれ以上のタンパク質、（３）遺伝子、遺伝子断片及びアンチセンスＤＮＡから選択されるデオキシリボ核酸、（４）１又はそれ以上の、アミノグリコシド、アンフェニコール、アンサマイシン類、β−ラクタム、リンコサミド、マクロライド、ポリペプチド抗生物質、テトラサイクリン、シクロセリン、ムピロシン、チュベリン、２，４−ジアミノピリミジン類、ニトロフラン類、キノロン類、スルホンアミド、スルホン、クロホクトール、ヘキセジン、メテナミン、ニトロキソリン、タウロリジン及びキシベルノール等の抗生物質が含まれる、請求項４１記載の方法。
【請求項４８】
生物組織が、コラーゲン、精製コラーゲン又は可溶化コラーゲンを含む、請求項４１記載の方法。
【請求項４９】
生物組織を、縫合糸、シート、インプラント可能な弁、インプラント可能なスポンジ又はインプラント可能なペーストの形態に成形又は形成するステップをさらに含む、請求項４１記載の方法。
【請求項５０】
請求項４１記載の方法により製造したバイオインプラント。
【請求項５１】
（ａ）出発組織を架橋剤及び補助剤と接触させ、出発組織を少なくとも部分的に架橋させて、架橋組織補助剤結合組織を製造するステップと、
（ｂ）（ａ）の架橋組織を、殺菌剤を含む殺菌溶液と接触させて、バイオインプラントを製造するステップと
を含む、殺菌バイオインプラントの作製方法。
【請求項５２】
前記殺菌剤が、ＥＤＣ等のカルボジイミドであり、場合によりＣ２〜Ｃ４のアルカノール、特にイソプロパノール等のアルカノールが存在する、請求項５１記載の方法。
【請求項５３】
出発組織が、非天然型処理組織である、請求項５１記載の方法。
【請求項５４】
出発組織が、結合組織由来の可溶化又は精製コラーゲン、哺乳動物又は魚由来のゼラチン若しくは脱塩した骨を含む、非天然型処理組織である、請求項５３記載の方法。
【請求項５５】
補助剤が、タンパク質、低分子ペプチド、リボ核酸、デオキシリボ核酸、多糖類、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）又は抗生物質である、請求項５１記載の方法。
【請求項５６】
補助剤が、（１）１又はそれ以上のプロテオグリカン又はグリコサミノグリカン、（２）（ａ）ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−４及びＢＭＰ−７、形質転換成長因子−β（ＴＧＦ−β）等の形質転換成長因子（ＴＧＦ）スーパーファミリーのいかなるメンバー、（ｂ）血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、（ｃ）線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、（ｄ）インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、（ｅ）軟骨由来成長因子（ＣＤＧＦ）等の１又はそれ以上のタンパク質、（３）遺伝子、遺伝子断片及びアンチセンスＤＮＡから選択されるデオキシリボ核酸、（４）低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）又はミクロＲＮＡ等のリボ核酸、又は（５）１又はそれ以上の、アミノグリコシド、アンフェニコール、アンサマイシン類、β−ラクタム、リンコサミド、マクロライド、ポリペプチド抗生物質、テトラサイクリン、シクロセリン、ムピロシン、チュベリン、２，４−ジアミノピリミジン類、ニトロフラン類、キノロン類、スルホンアミド、スルホン、クロホクトール、ヘキセジン、メテナミン、ニトロキソリン、タウロリジン及びキシベルノール等の抗生物質を含む、請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
補助剤が、（１）１又はそれ以上のプロテオグリカン又はグリコサミノグリカン、（２）（ａ）ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−４及びＢＭＰ−７、形質転換成長因子−β（ＴＧＦ−β）等の形質転換成長因子（ＴＧＦ）スーパーファミリーのいかなるメンバー、（ｂ）血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、（ｃ）線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、（ｄ）インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、（ｅ）軟骨由来成長因子（ＣＤＧＦ）等の１又はそれ以上のタンパク質、（３）遺伝子、遺伝子断片及びアンチセンスＤＮＡから選択されるデオキシリボ核酸、（３）１又はそれ以上の、アミノグリコシド、アンフェニコール、アンサマイシン類、β−ラクタム、リンコサミド、マクロライド、ポリペプチド抗生物質、テトラサイクリン、シクロセリン、ムピロシン、チュベリン、２，４−ジアミノピリミジン類、ニトロフラン類、キノロン類、スルホンアミド、スルホン、クロホクトール、ヘキセジン、メテナミン、ニトロキソリン、タウロリジン及びキシベルノール等の抗生物質である、請求項５１記載の方法。
【請求項５８】
生物組織が、コラーゲン、精製コラーゲン又は可溶化コラーゲンを含む、請求項５１記載の方法。
【請求項５９】
生物組織を、縫合糸、シート、インプラント可能な弁、インプラント可能なスポンジ又はインプラント可能なペーストの形態に成形又は形成するステップをさらに含む、請求項５１記載の方法。
【請求項６０】
請求項５１記載の方法により製造したバイオインプラント。
【請求項６１】
（ａ）出発組織を、殺菌剤を含む殺菌溶液と接触させて、殺菌中間体を製造するステップと、
（ｂ）（ａ）の殺菌中間体を、補助剤及び結合剤と接触させて、インプラントを作製するステップと、
（ｃ）場合により、インプラントを別の殺菌ステップに供し、それによって、殺菌バイオインプラントを製造するステップと
を含む、殺菌バイオインプラントの作製方法。
【請求項６２】
前記殺菌剤が、ＥＤＣ等のカルボジイミドであり、場合によりＣ２〜Ｃ４のアルカノール、特にイソプロパノール等のアルカノールが存在する、請求項６１記載の方法。
【請求項６３】
出発組織が、非天然型処理組織である、請求項６１記載の方法。
【請求項６４】
出発組織が、（１）骨、腱、靱帯、真皮、筋膜、心膜、並びに骨−腱組み合わせ物及び骨−靱帯−骨組み合わせ物等の骨結合組織組み合わせ物を包含するこれらの組み合わせ物等の天然組織、（２）結合組織由来の可溶化又は精製コラーゲン、哺乳動物又は魚由来のゼラチン若しくは脱塩した骨等の非天然型処理組織、又は（３）心膜とゼラチン、骨とゼラチン、精製コラーゲンとゼラチン若しくは脱塩した骨と可溶化又は精製したコラーゲン等の天然組織、天然型処理組織及び／又は非天然型処理組織の組み合わせ物である、請求項６３記載の方法。
【請求項６５】
補助剤が、タンパク質、低分子ペプチド、リボ核酸、デオキシリボ核酸、多糖類、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）又は抗生物質である、請求項６１記載の方法。
【請求項６６】
補助剤が、（１）１又はそれ以上のプロテオグリカン又はグリコサミノグリカン、（２）（ａ）ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−４及びＢＭＰ−７、形質転換成長因子−β（ＴＧＦ−β）等の形質転換成長因子（ＴＧＦ）スーパーファミリーのいかなるメンバー、（ｂ）血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、（ｃ）線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、（ｄ）インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、（ｅ）軟骨由来成長因子（ＣＤＧＦ）等の１又はそれ以上のタンパク質、（３）遺伝子、遺伝子断片及びアンチセンスＤＮＡから選択されるデオキシリボ核酸、（４）低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）又はミクロＲＮＡ等のリボ核酸、又は（５）１又はそれ以上の、アミノグリコシド、アンフェニコール、アンサマイシン類、β−ラクタム、リンコサミド、マクロライド、ポリペプチド抗生物質、テトラサイクリン、シクロセリン、ムピロシン、チュベリン、２，４−ジアミノピリミジン類、ニトロフラン類、キノロン類、スルホンアミド、スルホン、クロホクトール、ヘキセジン、メテナミン、ニトロキソリン、タウロリジン及びキシベルノール等の抗生物質を含む、請求項６５記載の方法。
【請求項６７】
補助剤が、（１）１又はそれ以上のプロテオグリカン又はグリコサミノグリカン、（２）（ａ）ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−４及びＢＭＰ−７、形質転換成長因子−β（ＴＧＦ−β）等の形質転換成長因子（ＴＧＦ）スーパーファミリーのいかなるメンバー、（ｂ）血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、（ｃ）線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、（ｄ）インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、（ｅ）軟骨由来成長因子（ＣＤＧＦ）等の１又はそれ以上のタンパク質、（３）遺伝子、遺伝子断片及びアンチセンスＤＮＡから選択されるデオキシリボ核酸、（４）１又はそれ以上の、アミノグリコシド、アンフェニコール、アンサマイシン類、β−ラクタム、リンコサミド、マクロライド、ポリペプチド抗生物質、テトラサイクリン、シクロセリン、ムピロシン、チュベリン、２，４−ジアミノピリミジン類、ニトロフラン類、キノロン類、スルホンアミド、スルホン、クロホクトール、ヘキセジン、メテナミン、ニトロキソリン、タウロリジン及びキシベルノール等の抗生物質である、請求項６１記載の方法。
【請求項６８】
生物組織が、コラーゲン、精製コラーゲン又は可溶化コラーゲンを含む、請求項６１記載の方法。
【請求項６９】
生物組織を、縫合糸、シート、インプラント可能な弁、インプラント可能なスポンジ又はインプラント可能なペーストの形態に成形又は形成するステップをさらに含む、請求項６１記載の方法。
【請求項７０】
請求項６１記載の方法により製造したバイオインプラント。
【請求項７１】
補助剤が、生物組織に結合された後、その天然活性の少なくとも一部を維持する、請求項１記載のバイオインプラント。
【請求項７２】
補助剤がインビボで放出されるようになされ、補助剤はインビボでひとたび放出されると、その天然活性の少なくとも一部を有する、請求項１記載のバイオインプラント。
【請求項１】
化学的に殺菌した生物組織と、少なくとも１種の補助剤とを含み、前記補助剤が生物組織に共有結合している、バイオインプラント。
【請求項２】
化学的に殺菌した生物組織が、ＥＤＣ等のカルボジイミドを用いて、場合によりＣ２〜Ｃ４のアルカノール、特にイソプロパノール等のアルカノールの存在下で殺菌されている、請求項１記載のバイオインプラント。
【請求項３】
化学的に殺菌した生物組織が、カルボジイミドを用いて、場合により二官能性架橋剤の存在下で架橋されている、請求項１記載のバイオインプラント。
【請求項４】
生物組織が、天然組織、天然型処理組織、非天然型処理組織、コンポジット又は複合コンポジットを含む、請求項１記載のバイオインプラント。
【請求項５】
（１）天然組織には、骨、腱、靱帯、真皮、筋膜、心膜、並びに骨−腱組み合わせ物及び骨−靱帯−骨組み合わせ物等の骨結合組織組み合わせ物を包含するこれらの組み合わせ物が含まれ、（２）天然型処理組織には、架橋組織、脱細胞化（decellularized）粉砕骨片、脱細胞化コラーゲン若しくは他の脱細胞化及び／又は脱脂した骨、腱、靱帯、筋膜若しくは骨−靱帯−骨又は骨−腱組み合わせ物等の骨結合組織組み合わせ物が含まれ、（３）非天然型処理組織には、結合組織由来の可溶化又は精製コラーゲン、哺乳動物又は魚由来のゼラチン若しくは脱塩した骨が含まれ、（４）コンポジットには、心膜とゼラチン、骨とゼラチン、精製コラーゲンとゼラチン若しくは脱塩した骨と可溶化又は精製したコラーゲン等の天然組織、天然型処理組織及び／又は非天然型処理組織の組み合わせ物とが含まれ、（５）複合コンポジットには、天然組織、天然型処理組織、非天然型処理組織若しくは天然組織、天然型処理組織及び／又は非天然型処理組織と、ヒドロゲル、アルギネート及び／又はキトサン等の生体適合性材料とのコンポジットが含まれる、請求項４記載のバイオインプラント。
【請求項６】
補助剤が、タンパク質、低分子ペプチド、リボ核酸、デオキシリボ核酸、多糖類、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）又は抗生物質である、請求項１記載のバイオインプラント。
【請求項７】
補助剤には：（１）形質転換成長因子（ＴＧＦ）スーパーファミリー及びプロテオグリカンのいかなるメンバーをも含む、１又はそれ以上のプロテオグリカン、グリコサミノグリカン、成長因子；（２）デオキシリボ核酸；（３）低分子干渉ＲＮＡ又はミクロＲＮＡ等のリボ核酸；（４）アミノグリコシド、アンフェニコール、アンサマイシン類、β−ラクタム、リンコサミド、マクロライド、ポリペプチド抗生物質、テトラサイクリン、シクロセリン、ムピロシン、チュベリン、２，４−ジアミノピリミジン類、ニトロフラン類、キノロン類、スルホンアミド、スルホン、クロホクトール、ヘキセジン、メテナミン、ニトロキソリン、タウロリジン、キシベルノールから選択される抗生物質；が含まれる、請求項６記載のバイオインプラント。
【請求項８】
補助剤が：（１）１又はそれ以上のプロテオグリカン又はグリコサミノグリカン、（２）（ａ）ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−４及びＢＭＰ−７、形質転換成長因子−β（ＴＧＦ−β）等の形質転換成長因子（ＴＧＦ）スーパーファミリーのいかなるメンバー、（ｂ）血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、（ｃ）線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、（ｄ）インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、（ｅ）軟骨由来成長因子（ＣＤＧＦ）等の１又はそれ以上のタンパク質、（３）遺伝子、遺伝子断片及びアンチセンスＤＮＡから選択されるデオキシリボ核酸、（４）低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）又はミクロＲＮＡ等のリボ核酸、又は（５）１又はそれ以上の、アミノグリコシド、アンフェニコール、アンサマイシン類、β−ラクタム、リンコサミド、マクロライド、ポリペプチド抗生物質、テトラサイクリン、シクロセリン、ムピロシン、チュベリン、２，４−ジアミノピリミジン類、ニトロフラン類、キノロン類、スルホンアミド、スルホン、クロホクトール、ヘキセジン、メテナミン、ニトロキソリン、タウロリジン及びキシベルノール等の抗生物質を含む、請求項１記載のバイオインプラント。
【請求項９】
生物組織が、コラーゲン、精製コラーゲン又は可溶化コラーゲンを含む、請求項１記載のバイオインプラント。
【請求項１０】
縫合糸、シート、インプラント可能な弁、インプラント可能なスポンジ又はインプラント可能なペーストの形態の、請求項１記載のバイオインプラント。
【請求項１１】
（ａ）生物組織を補助剤と接触させて、組み合わせ物を形成するステップと、
（ｂ）組み合わせ物を化学的殺菌剤と接触させて、バイオインプラントを形成するステップとを含む、請求項１記載のバイオインプラントの作製方法。
【請求項１２】
殺菌剤が、ＥＤＣ等のカルボジイミドであり、場合によりＣ２〜Ｃ４のアルカノール、特にイソプロパノール等のアルカノールが存在する、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
生物組織が、天然組織、天然型処理組織、非天然型処理組織、コンポジット又は複合コンポジットを含む、請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
（１）前記天然組織には、骨、腱、靱帯、真皮、筋膜、心膜が含まれ、前記天然組織には、骨、腱、靱帯、真皮、筋膜、心膜、並びに骨−腱組み合わせ物及び骨−靱帯−骨組み合わせ物等の骨結合組織組み合わせ物を包含するこれらの組み合わせ物が含まれ、（２）前記天然型処理組織には、架橋組織、脱細胞化粉砕骨片、脱細胞化コラーゲン若しくは他の脱細胞化及び／又は脱脂した骨、腱、靱帯、筋膜若しくは骨−靱帯−骨又は骨−腱組み合わせ物等の骨結合組織組み合わせ物が含まれ、（３）前記非天然型処理組織には、結合組織由来の可溶化又は精製コラーゲン、哺乳動物又は魚由来のゼラチン若しくは脱塩した骨が含まれ、（４）前記コンポジットには、天然組織、天然型処理組織及び／又は非天然型処理組織の組み合わせ物、例えば心膜とゼラチン、骨とゼラチン、精製コラーゲンとゼラチン若しくは脱塩した骨と可溶化又は精製したコラーゲンとが含まれ、（５）前記複合コンポジットには、天然組織、天然型処理組織、非天然型処理組織若しくは天然組織、天然型処理組織及び／又は非天然型処理組織と、ヒドロゲル、アルギネート及び／又はキトサン等の生体適合性材料とのコンポジットが含まれる、請求項１１記載の方法。
【請求項１５】
補助剤が、タンパク質、低分子ペプチド、リボ核酸、デオキシリボ核酸、多糖類、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）又は抗生物質である、請求項１１記載の方法。
【請求項１６】
補助剤が、（１）１又はそれ以上のプロテオグリカン又はグリコサミノグリカン、（２）（ａ）ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−４及びＢＭＰ−７、形質転換成長因子−β（ＴＧＦ−β）等の形質転換成長因子（ＴＧＦ）スーパーファミリーのいかなるメンバー、（ｂ）血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、（ｃ）線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、（ｄ）インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、（ｅ）軟骨由来成長因子（ＣＤＧＦ）等の１又はそれ以上のタンパク質、（３）遺伝子、遺伝子断片及びアンチセンスＤＮＡから選択されるデオキシリボ核酸、（４）低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）又はミクロＲＮＡ等のリボ核酸、又は（５）１又はそれ以上の、アミノグリコシド、アンフェニコール、アンサマイシン類、β−ラクタム、リンコサミド、マクロライド、ポリペプチド抗生物質、テトラサイクリン、シクロセリン、ムピロシン、チュベリン、２，４−ジアミノピリミジン類、ニトロフラン類、キノロン類、スルホンアミド、スルホン、クロホクトール、ヘキセジン、メテナミン、ニトロキソリン、タウロリジン及びキシベルノール等の抗生物質を含む、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
補助剤が、（１）１又はそれ以上のプロテオグリカン又はグリコサミノグリカン、（２
）（ａ）ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−４及びＢＭＰ−７、形質転換成長因子−β（ＴＧＦ−β）等の形質転換成長因子（ＴＧＦ）スーパーファミリーのいかなるメンバー、（ｂ）血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、（ｃ）線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、（ｄ）インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、（ｅ）軟骨由来成長因子（ＣＤＧＦ）等の１又はそれ以上のタンパク質、（３）遺伝子、遺伝子断片及びアンチセンスＤＮＡから選択されるデオキシリボ核酸、（３）１又はそれ以上の、アミノグリコシド、アンフェニコール、アンサマイシン類、β−ラクタム、リンコサミド、マクロライド、ポリペプチド抗生物質、テトラサイクリン、シクロセリン、ムピロシン、チュベリン、２，４−ジアミノピリミジン類、ニトロフラン類、キノロン類、スルホンアミド、スルホン、クロホクトール、ヘキセジン、メテナミン、ニトロキソリン、タウロリジン及びキシベルノール等の抗生物質である、請求項１１記載の方法。
【請求項１８】
生物組織が、コラーゲン、精製コラーゲン又は可溶化コラーゲンを含む、請求項１１記載の方法。
【請求項１９】
生物組織を、縫合糸、シート、インプラント可能な弁、インプラント可能なスポンジ又はインプラント可能なペーストの形態に成形又は形成するステップをさらに含む、請求項１１記載の方法。
【請求項２０】
生物組織を、殺菌剤の存在下で補助分子と接触させるステップを含む方法により作製されたバイオインプラント。
【請求項２１】
（ａ）出発組織を補助剤と接触させて、中間体を形成するステップと、
（ｂ）（ａ）の中間体産物を凍結させて、凍結中間体を製造するステップと、
（ｃ）（ｂ）の凍結中間体を凍結乾燥させて、凍結乾燥中間体を製造するステップと、
（ｄ）凍結乾燥中間体を、カルボジイミド殺菌剤を含む殺菌溶液と接触させて、バイオインプラントを製造するステップと
を含む、殺菌バイオインプラントの作製方法。
【請求項２２】
前記殺菌剤が、ＥＤＣ等のカルボジイミドであり、場合によりＣ２〜Ｃ４のアルカノール、特にイソプロパノール等のアルカノールが存在する、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
出発組織が、天然組織、天然型処理組織又は複合組織である、請求項２１記載の方法。
【請求項２４】
出発組織が、（１）骨、腱、靱帯、真皮、筋膜、心膜を、並びに骨−腱組み合わせ物及び骨−靱帯−骨組み合わせ物等の骨結合組織組み合わせ物を包含するこれらの組み合わせ物を含む、天然組織、（２）前記天然型処理組織が、架橋組織、脱細胞化粉砕骨片、脱細胞化コラーゲン若しくは他の脱細胞化及び／又は脱脂した骨、腱、靱帯、筋膜若しくは骨−靱帯−骨又は骨−腱組み合わせ物等の骨結合組織組み合わせ物を含み、又は（３）天然組織、天然型処理組織及び／又は非天然型処理組織の組み合わせ物、例えば心膜とゼラチン、骨とゼラチン、精製コラーゲンとゼラチン若しくは脱塩した骨と可溶化又は精製したコラーゲンとを含むコンポジットである、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
補助剤が、タンパク質、低分子ペプチド、リボ核酸、デオキシリボ核酸、多糖類、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）又は抗生物質である、請求項２１記載の方法。
【請求項２６】
補助剤が、（１）１又はそれ以上のプロテオグリカン又はグリコサミノグリカン、（２）（ａ）ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−４及びＢＭＰ−７、形質転換成長因子−β（ＴＧＦ−β）等の形質転換成長因子（ＴＧＦ）スーパーファミリーのいかなるメンバー、（ｂ）血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、（ｃ）線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、（ｄ）インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、（ｅ）軟骨由来成長因子（ＣＤＧＦ）等の１又はそれ以上のタンパク質、（３）遺伝子、遺伝子断片及びアンチセンスＤＮＡから選択されるデオキシリボ核酸、（４）低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）又はミクロＲＮＡ等のリボ核酸、又は（５）１又はそれ以上の、アミノグリコシド、アンフェニコール、アンサマイシン類、β−ラクタム、リンコサミド、マクロライド、ポリペプチド抗生物質、テトラサイクリン、シクロセリン、ムピロシン、チュベリン、２，４−ジアミノピリミジン類、ニトロフラン類、キノロン類、スルホンアミド、スルホン、クロホクトール、ヘキセジン、メテナミン、ニトロキソリン、タウロリジン及びキシベルノール等の抗生物質を含む、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
補助剤が、（１）１又はそれ以上のプロテオグリカン又はグリコサミノグリカン、（２）（ａ）ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−４及びＢＭＰ−７、形質転換成長因子−β（ＴＧＦ−β）等の形質転換成長因子（ＴＧＦ）スーパーファミリーのいかなるメンバー、（ｂ）血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、（ｃ）線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、（ｄ）インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、（ｅ）軟骨由来成長因子（ＣＤＧＦ）等の１又はそれ以上のタンパク質、（３）１又はそれ以上の、アミノグリコシド、アンフェニコール、アンサマイシン類、β−ラクタム、リンコサミド、マクロライド、ポリペプチド抗生物質、テトラサイクリン、シクロセリン、ムピロシン、チュベリン、２，４−ジアミノピリミジン類、ニトロフラン類、キノロン類、スルホンアミド、スルホン、クロホクトール、ヘキセジン、メテナミン、ニトロキソリン、タウロリジン及びキシベルノール等の抗生物質である、請求項２１記載の方法。
【請求項２８】
生物組織が、コラーゲン、精製コラーゲン又は可溶化コラーゲンを含む、請求項２１記載の方法。
【請求項２９】
生物組織を、縫合糸、シート、インプラント可能な弁、インプラント可能なスポンジ又はインプラント可能なペーストの形態に成形又は形成するステップをさらに含む、請求項２１記載の方法。
【請求項３０】
請求項２１記載の方法により製造したバイオインプラント。
【請求項３１】
（ａ）出発組織を含む組成物を調製するステップと、
（ｂ）（ａ）の組成物を凍結させて、凍結組成物を形成するステップと、
（ｃ）（ｂ）の凍結組成物を凍結乾燥させて、凍結乾燥組成物を形成するステップと、
（ｄ）（ｃ）の凍結乾燥組成物を、殺菌剤及び補助剤を含む殺菌溶液と接触させて、バイオインプラントを製造するステップと
を含む、殺菌バイオインプラントの作製方法。
【請求項３２】
前記殺菌剤が、ＥＤＣ等のカルボジイミドであり、場合によりＣ２〜Ｃ４のアルカノール、特にイソプロパノール等のアルカノールが存在する、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
出発組織が、天然型処理組織又は複合コンポジットである、請求項３１記載の方法。
【請求項３４】
出発組織が、（１）架橋組織、脱細胞化粉砕骨片、脱細胞化コラーゲン若しくは他の脱細胞化及び／又は脱脂した骨、腱、靱帯、筋膜若しくは骨−靱帯−骨又は骨−腱組み合わせ物等の骨結合組織組み合わせ物を含む、天然型処理組織、又は（２）天然組織、天然型処理組織、非天然型処理組織若しくは天然組織、天然型処理組織及び／又は非天然型処理組織と、ヒドロゲル、アルギネート及び／又はキトサン等の生体適合性材料とのコンポジットを含む複合コンポジットである、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
補助剤が、タンパク質、低分子ペプチド、リボ核酸、デオキシリボ核酸、多糖類、グリ
コサミノグリカン（ＧＡＧ）又は抗生物質である、請求項３１記載の方法。
【請求項３６】
補助剤が、（１）１又はそれ以上のプロテオグリカン又はグリコサミノグリカン、（２）（ａ）ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−４及びＢＭＰ−７、形質転換成長因子−β（ＴＧＦ−β）等の形質転換成長因子（ＴＧＦ）スーパーファミリーのいかなるメンバー、（ｂ）血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、（ｃ）線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、（ｄ）インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、（ｅ）軟骨由来成長因子（ＣＤＧＦ）等の１又はそれ以上のタンパク質、（３）遺伝子、遺伝子断片及びアンチセンスＤＮＡから選択されるデオキシリボ核酸、（４）低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）又はミクロＲＮＡ等のリボ核酸、又は（５）１又はそれ以上の、アミノグリコシド、アンフェニコール、アンサマイシン類、β−ラクタム、リンコサミド、マクロライド、ポリペプチド抗生物質、テトラサイクリン、シクロセリン、ムピロシン、チュベリン、２，４−ジアミノピリミジン類、ニトロフラン類、キノロン類、スルホンアミド、スルホン、クロホクトール、ヘキセジン、メテナミン、ニトロキソリン、タウロリジン及びキシベルノール等の抗生物質を含む、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
補助剤が、（１）１又はそれ以上のプロテオグリカン又はグリコサミノグリカン、（２）（ａ）ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−４及びＢＭＰ−７、形質転換成長因子−β（ＴＧＦ−β）等の形質転換成長因子（ＴＧＦ）スーパーファミリーのいかなるメンバー、（ｂ）血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、（ｃ）線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、（ｄ）インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、（ｅ）軟骨由来成長因子（ＣＤＧＦ）等の１又はそれ以上のタンパク質、（３）遺伝子、遺伝子断片及びアンチセンスＤＮＡから選択されるデオキシリボ核酸、（３）１又はそれ以上の、アミノグリコシド、アンフェニコール、アンサマイシン類、β−ラクタム、リンコサミド、マクロライド、ポリペプチド抗生物質、テトラサイクリン、シクロセリン、ムピロシン、チュベリン、２，４−ジアミノピリミジン類、ニトロフラン類、キノロン類、スルホンアミド、スルホン、クロホクトール、ヘキセジン、メテナミン、ニトロキソリン、タウロリジン及びキシベルノール等の抗生物質である、請求項３１記載の方法。
【請求項３８】
生物組織が、コラーゲン、精製コラーゲン又は可溶化コラーゲンを含む、請求項３１記載の方法。
【請求項３９】
生物組織を、縫合糸、シート、インプラント可能な弁、インプラント可能なスポンジ又はインプラント可能なペーストの形態に成形又は形成するステップをさらに含む、請求項３１記載の方法。
【請求項４０】
請求項３１記載の方法により製造したバイオインプラント。
【請求項４１】
（ａ）出発組織を架橋剤と接触させ、出発組織を少なくとも部分的に架橋させて、架橋組織を製造するステップと、
（ｂ）（ａ）の架橋組織を、殺菌剤及び補助剤を含む殺菌溶液と接触させて、バイオインプラントを製造するステップと
を含む、殺菌バイオインプラントの作製方法。
【請求項４２】
前記殺菌剤が、ＥＤＣ等のカルボジイミドであり、場合によりＣ２〜Ｃ４のアルカノール、特にイソプロパノール等のアルカノールが存在する、請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
出発組織が、天然組織又は天然型処理組織である、請求項４１記載の方法。
【請求項４４】
出発組織が、（１）骨、腱、靱帯、真皮、筋膜、心膜、又は骨−腱組み合わせ物及び骨−靱帯−骨組み合わせ物等の骨結合組織組み合わせ物を包含するこれらの組み合わせ物を含む、天然組織、又は（２）架橋組織、脱細胞化粉砕骨片、脱細胞化コラーゲン若しくは他の脱細胞化及び／又は脱脂した骨、腱、靱帯、筋膜若しくは骨−靱帯−骨又は骨−腱組み合わせ物等の骨結合組織組み合わせ物を含む、天然型処理組織である、請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
補助剤が、タンパク質、低分子ペプチド、リボ核酸、デオキシリボ核酸、多糖類、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）又は抗生物質である、請求項４１記載の方法。
【請求項４６】
補助剤が、（１）１又はそれ以上のプロテオグリカン又はグリコサミノグリカン、（２）（ａ）ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−４及びＢＭＰ−７、形質転換成長因子−β（ＴＧＦ−β）等の形質転換成長因子（ＴＧＦ）スーパーファミリーのいかなるメンバー、（ｂ）血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、（ｃ）線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、（ｄ）インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、（ｅ）軟骨由来成長因子（ＣＤＧＦ）等の１又はそれ以上のタンパク質、（３）遺伝子、遺伝子断片及びアンチセンスＤＮＡから選択されるデオキシリボ核酸、（４）低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）又はミクロＲＮＡ等のリボ核酸、又は（５）１又はそれ以上の、アミノグリコシド、アンフェニコール、アンサマイシン類、β−ラクタム、リンコサミド、マクロライド、ポリペプチド抗生物質、テトラサイクリン、シクロセリン、ムピロシン、チュベリン、２，４−ジアミノピリミジン類、ニトロフラン類、キノロン類、スルホンアミド、スルホン、クロホクトール、ヘキセジン、メテナミン、ニトロキソリン、タウロリジン及びキシベルノール等の抗生物質を含む、請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
補助剤には、（１）１又はそれ以上のプロテオグリカン又はグリコサミノグリカン、（２）（ａ）ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−４及びＢＭＰ−７、形質転換成長因子−β（ＴＧＦ−β）等の形質転換成長因子（ＴＧＦ）スーパーファミリーのいかなるメンバー、（ｂ）血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、（ｃ）線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、（ｄ）インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、（ｅ）軟骨由来成長因子（ＣＤＧＦ）等の１又はそれ以上のタンパク質、（３）遺伝子、遺伝子断片及びアンチセンスＤＮＡから選択されるデオキシリボ核酸、（４）１又はそれ以上の、アミノグリコシド、アンフェニコール、アンサマイシン類、β−ラクタム、リンコサミド、マクロライド、ポリペプチド抗生物質、テトラサイクリン、シクロセリン、ムピロシン、チュベリン、２，４−ジアミノピリミジン類、ニトロフラン類、キノロン類、スルホンアミド、スルホン、クロホクトール、ヘキセジン、メテナミン、ニトロキソリン、タウロリジン及びキシベルノール等の抗生物質が含まれる、請求項４１記載の方法。
【請求項４８】
生物組織が、コラーゲン、精製コラーゲン又は可溶化コラーゲンを含む、請求項４１記載の方法。
【請求項４９】
生物組織を、縫合糸、シート、インプラント可能な弁、インプラント可能なスポンジ又はインプラント可能なペーストの形態に成形又は形成するステップをさらに含む、請求項４１記載の方法。
【請求項５０】
請求項４１記載の方法により製造したバイオインプラント。
【請求項５１】
（ａ）出発組織を架橋剤及び補助剤と接触させ、出発組織を少なくとも部分的に架橋させて、架橋組織補助剤結合組織を製造するステップと、
（ｂ）（ａ）の架橋組織を、殺菌剤を含む殺菌溶液と接触させて、バイオインプラントを製造するステップと
を含む、殺菌バイオインプラントの作製方法。
【請求項５２】
前記殺菌剤が、ＥＤＣ等のカルボジイミドであり、場合によりＣ２〜Ｃ４のアルカノール、特にイソプロパノール等のアルカノールが存在する、請求項５１記載の方法。
【請求項５３】
出発組織が、非天然型処理組織である、請求項５１記載の方法。
【請求項５４】
出発組織が、結合組織由来の可溶化又は精製コラーゲン、哺乳動物又は魚由来のゼラチン若しくは脱塩した骨を含む、非天然型処理組織である、請求項５３記載の方法。
【請求項５５】
補助剤が、タンパク質、低分子ペプチド、リボ核酸、デオキシリボ核酸、多糖類、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）又は抗生物質である、請求項５１記載の方法。
【請求項５６】
補助剤が、（１）１又はそれ以上のプロテオグリカン又はグリコサミノグリカン、（２）（ａ）ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−４及びＢＭＰ−７、形質転換成長因子−β（ＴＧＦ−β）等の形質転換成長因子（ＴＧＦ）スーパーファミリーのいかなるメンバー、（ｂ）血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、（ｃ）線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、（ｄ）インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、（ｅ）軟骨由来成長因子（ＣＤＧＦ）等の１又はそれ以上のタンパク質、（３）遺伝子、遺伝子断片及びアンチセンスＤＮＡから選択されるデオキシリボ核酸、（４）低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）又はミクロＲＮＡ等のリボ核酸、又は（５）１又はそれ以上の、アミノグリコシド、アンフェニコール、アンサマイシン類、β−ラクタム、リンコサミド、マクロライド、ポリペプチド抗生物質、テトラサイクリン、シクロセリン、ムピロシン、チュベリン、２，４−ジアミノピリミジン類、ニトロフラン類、キノロン類、スルホンアミド、スルホン、クロホクトール、ヘキセジン、メテナミン、ニトロキソリン、タウロリジン及びキシベルノール等の抗生物質を含む、請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
補助剤が、（１）１又はそれ以上のプロテオグリカン又はグリコサミノグリカン、（２）（ａ）ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−４及びＢＭＰ−７、形質転換成長因子−β（ＴＧＦ−β）等の形質転換成長因子（ＴＧＦ）スーパーファミリーのいかなるメンバー、（ｂ）血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、（ｃ）線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、（ｄ）インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、（ｅ）軟骨由来成長因子（ＣＤＧＦ）等の１又はそれ以上のタンパク質、（３）遺伝子、遺伝子断片及びアンチセンスＤＮＡから選択されるデオキシリボ核酸、（３）１又はそれ以上の、アミノグリコシド、アンフェニコール、アンサマイシン類、β−ラクタム、リンコサミド、マクロライド、ポリペプチド抗生物質、テトラサイクリン、シクロセリン、ムピロシン、チュベリン、２，４−ジアミノピリミジン類、ニトロフラン類、キノロン類、スルホンアミド、スルホン、クロホクトール、ヘキセジン、メテナミン、ニトロキソリン、タウロリジン及びキシベルノール等の抗生物質である、請求項５１記載の方法。
【請求項５８】
生物組織が、コラーゲン、精製コラーゲン又は可溶化コラーゲンを含む、請求項５１記載の方法。
【請求項５９】
生物組織を、縫合糸、シート、インプラント可能な弁、インプラント可能なスポンジ又はインプラント可能なペーストの形態に成形又は形成するステップをさらに含む、請求項５１記載の方法。
【請求項６０】
請求項５１記載の方法により製造したバイオインプラント。
【請求項６１】
（ａ）出発組織を、殺菌剤を含む殺菌溶液と接触させて、殺菌中間体を製造するステップと、
（ｂ）（ａ）の殺菌中間体を、補助剤及び結合剤と接触させて、インプラントを作製するステップと、
（ｃ）場合により、インプラントを別の殺菌ステップに供し、それによって、殺菌バイオインプラントを製造するステップと
を含む、殺菌バイオインプラントの作製方法。
【請求項６２】
前記殺菌剤が、ＥＤＣ等のカルボジイミドであり、場合によりＣ２〜Ｃ４のアルカノール、特にイソプロパノール等のアルカノールが存在する、請求項６１記載の方法。
【請求項６３】
出発組織が、非天然型処理組織である、請求項６１記載の方法。
【請求項６４】
出発組織が、（１）骨、腱、靱帯、真皮、筋膜、心膜、並びに骨−腱組み合わせ物及び骨−靱帯−骨組み合わせ物等の骨結合組織組み合わせ物を包含するこれらの組み合わせ物等の天然組織、（２）結合組織由来の可溶化又は精製コラーゲン、哺乳動物又は魚由来のゼラチン若しくは脱塩した骨等の非天然型処理組織、又は（３）心膜とゼラチン、骨とゼラチン、精製コラーゲンとゼラチン若しくは脱塩した骨と可溶化又は精製したコラーゲン等の天然組織、天然型処理組織及び／又は非天然型処理組織の組み合わせ物である、請求項６３記載の方法。
【請求項６５】
補助剤が、タンパク質、低分子ペプチド、リボ核酸、デオキシリボ核酸、多糖類、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）又は抗生物質である、請求項６１記載の方法。
【請求項６６】
補助剤が、（１）１又はそれ以上のプロテオグリカン又はグリコサミノグリカン、（２）（ａ）ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−４及びＢＭＰ−７、形質転換成長因子−β（ＴＧＦ−β）等の形質転換成長因子（ＴＧＦ）スーパーファミリーのいかなるメンバー、（ｂ）血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、（ｃ）線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、（ｄ）インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、（ｅ）軟骨由来成長因子（ＣＤＧＦ）等の１又はそれ以上のタンパク質、（３）遺伝子、遺伝子断片及びアンチセンスＤＮＡから選択されるデオキシリボ核酸、（４）低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）又はミクロＲＮＡ等のリボ核酸、又は（５）１又はそれ以上の、アミノグリコシド、アンフェニコール、アンサマイシン類、β−ラクタム、リンコサミド、マクロライド、ポリペプチド抗生物質、テトラサイクリン、シクロセリン、ムピロシン、チュベリン、２，４−ジアミノピリミジン類、ニトロフラン類、キノロン類、スルホンアミド、スルホン、クロホクトール、ヘキセジン、メテナミン、ニトロキソリン、タウロリジン及びキシベルノール等の抗生物質を含む、請求項６５記載の方法。
【請求項６７】
補助剤が、（１）１又はそれ以上のプロテオグリカン又はグリコサミノグリカン、（２）（ａ）ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−４及びＢＭＰ−７、形質転換成長因子−β（ＴＧＦ−β）等の形質転換成長因子（ＴＧＦ）スーパーファミリーのいかなるメンバー、（ｂ）血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、（ｃ）線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、（ｄ）インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、（ｅ）軟骨由来成長因子（ＣＤＧＦ）等の１又はそれ以上のタンパク質、（３）遺伝子、遺伝子断片及びアンチセンスＤＮＡから選択されるデオキシリボ核酸、（４）１又はそれ以上の、アミノグリコシド、アンフェニコール、アンサマイシン類、β−ラクタム、リンコサミド、マクロライド、ポリペプチド抗生物質、テトラサイクリン、シクロセリン、ムピロシン、チュベリン、２，４−ジアミノピリミジン類、ニトロフラン類、キノロン類、スルホンアミド、スルホン、クロホクトール、ヘキセジン、メテナミン、ニトロキソリン、タウロリジン及びキシベルノール等の抗生物質である、請求項６１記載の方法。
【請求項６８】
生物組織が、コラーゲン、精製コラーゲン又は可溶化コラーゲンを含む、請求項６１記載の方法。
【請求項６９】
生物組織を、縫合糸、シート、インプラント可能な弁、インプラント可能なスポンジ又はインプラント可能なペーストの形態に成形又は形成するステップをさらに含む、請求項６１記載の方法。
【請求項７０】
請求項６１記載の方法により製造したバイオインプラント。
【請求項７１】
補助剤が、生物組織に結合された後、その天然活性の少なくとも一部を維持する、請求項１記載のバイオインプラント。
【請求項７２】
補助剤がインビボで放出されるようになされ、補助剤はインビボでひとたび放出されると、その天然活性の少なくとも一部を有する、請求項１記載のバイオインプラント。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【公開番号】特開２０１３−６３２８３（Ｐ２０１３−６３２８３Ａ）
【公開日】平成２５年４月１１日（２０１３．４．１１）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１２−２５７０８４（Ｐ２０１２−２５７０８４）
【出願日】平成２４年１１月２６日（２０１２．１１．２６）
【分割の表示】特願２００９−５００５２０（Ｐ２００９−５００５２０）の分割
【原出願日】平成１９年３月１６日（２００７．３．１６）
【出願人】（５１００６５７０２）シノヴィス・オーソピーディク・アンド・ウーンドケア・インコーポレーテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年４月１１日（２０１３．４．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−２５７０８４（Ｐ２０１２−２５７０８４）
【出願日】平成２４年１１月２６日（２０１２．１１．２６）
【分割の表示】特願２００９−５００５２０（Ｐ２００９−５００５２０）の分割
【原出願日】平成１９年３月１６日（２００７．３．１６）
【出願人】（５１００６５７０２）シノヴィス・オーソピーディク・アンド・ウーンドケア・インコーポレーテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
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