液体医薬組成物
ａ）アルモトリプタン、ならびにｂ）ｉ）１’−メチル−５−（（ピロリジン−１−イルスルホニル）メチル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−２−オール、およびｉｉ）３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（（ピロリジン−１−イルスルホニル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−オールから選択される少なくとも１個の化合物を含む、水性液体医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、アルモトリプタンおよび特定の化合物を含む水性液体医薬組成物に関する。該組成物は安定であり、それ故に、アルモトリプタンの濃度を一定の定められたレベルに維持している。本発明はさらに、該組成物の製造方法および組成物の投与による処置方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
偏頭痛は、先行して前兆がある場合があり、また悪心、嘔吐、下痢、光に対する過敏症（光恐怖症）、音に対する過敏症（音声恐怖症）、および匂いに対する過敏症（匂い恐怖症）；睡眠障害、ならびに鬱病のような神経系および消化器系の両方の症状にしばしば関係する、一過性頭痛の重篤な、重大な消耗性の、かつ単側型の頭痛の１種である。処置をしないと、偏頭痛発作は、４ないし７２時間程度続き得る。
【０００３】
現在の偏頭痛処置剤は、予防的処置剤または頓挫療法剤に分類される。各クラスの処置剤が、頻繁かつ重篤な頭痛およびその関連症状を有する偏頭痛患者に投与される。予防的処置剤は、偏頭痛の頻度を低下させ、それらには、非ステロイド系抗炎症剤、アドレナリンベータ遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤、三環式抗鬱剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、または抗けいれん剤が含まれる。
【０００４】
偶発的偏頭痛に関して、頓挫療法剤が用いられる。頓挫療法剤は、頭痛および偏頭痛後に始まるその関連症状を除去するか、またはそれらの重篤度を低下させる。頓挫療法剤には、セロトニン受容体アゴニストまたはエルゴタミンベースの化合物、または鎮痛作用を呈する化合物が含まれる。
【０００５】
アルモトリプタンは、典型的に、偏頭痛の急性発作および群発頭痛の処置における予防薬として用いられるトリプタミン誘導体ファミリーのメンバー（“トリプタン”または“トリプタン化合物”）である。概して、それらの作用は、頭蓋内血管におけるセロトニン５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体への結合（頭蓋内血管の収縮を誘発する）、ならびにその後の、炎症誘発性神経ペプチド放出の阻害によるものである。
【０００６】
経口投与医薬組成物は、（硬および軟）カプセル剤または（非コーティングまたはコーティング）錠剤のような固体形態、ならびに溶液、エマルジョンまたは懸濁液のような液体形態を含む、多くの投与形態で患者に提供される。固体形態で投与される医薬組成物は、通常、咬まずに丸ごと服用されることを意図する。
【０００７】
小児、高齢者および多くのその他の患者（障害者または要介護者（incapacitated patient）を含む）は、しばしば、錠剤またはカプセル剤の嚥下が困難である。これらの状況において、チュアブル固体形態または液体形態の何れかの薬剤の提供が望ましい。小児および高齢患者を含む多くの患者に関して、容易に嚥下され得るために、液体経口投与量形態がチュアブル投与量形態に好ましい。さらに、患者は、薬剤の摂取が容易である程、その服用指示を遵守する傾向がある。
【０００８】
しかしながら、光および／または酸化に対して不安定なトリプタンのようないくつかの医薬成分（ＡＰＩ）、例えばアルモトリプタンは、日米欧医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）の安定性ガイドラインにおいて推薦されるような温度および湿気の悪条件下で長期に貯蔵される必要がある液体医薬品組成物中に存在するとき、とりわけ不安定であり、分解される。
【０００９】
この分解によって、組成物中に存在するアルモトリプタンの全量は、減少する。結果として、患者は、医師により処方された量よりも低用量の薬剤を使用することとなる。
【発明の概要】
【００１０】
発明の概要
本発明者らは、アルモトリプタンならびにある特定の化合物を含む液体医薬組成物が安定であり、それ故に、アルモトリプタンの濃度が所望のレベルに一定に維持される得ることを見出した。
【００１１】
本発明の水性液体医薬組成物は、
ａ）アルモトリプタン、またはその薬学的に許容される塩または水和物、ならびに
ｂ）ｉ）１’−メチル−５−（（ピロリジン−１−イルスルホニル）メチル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−２−オール、および
ｉｉ）３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（（ピロリジン−１−イルスルホニル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−オール
から選択される少なくとも１個の化合物を含む。
【００１２】
本組成物は、光および／または酸化に対して安定である。
本発明はさらに、偏頭痛および／または群発頭痛の処置または予防における使用のための上記組成物に関する。
【００１３】
本発明はさらに、偏頭痛および／または群発頭痛の処置または予防のための医薬の製造のための、上記組成物の使用に関する。
【００１４】
本発明はさらに、偏頭痛および／または群発頭痛を有する対象の処置法であって、有効量の上記水性液体医薬組成物を該対象に投与することを含む方法に関する。
【００１５】
また、アルモトリプタンの安定性を改善するための、化合物ｉ）１’−メチル−５−（（ピロリジン−１−イルスルホニル）メチル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−２−オール、および／または化合物ｉｉ）３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（（ピロリジン−１−イルスルホニル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−オールの使用も提供する。
【００１６】
発明の詳細な説明
アルモトリプタン
アルモトリプタン（３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−（ピロリジン−１−イルスルホニルメチル）−１Ｈ−インドール）は、偏頭痛および群発頭痛の処置における予防薬として用いられるトリプタミン誘導体ファミリーのメンバー（“トリプタン”または“トリプタン化合物”）である。概して、それらの作用は、頭蓋内血管におけるセロトニン５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体への結合（頭蓋内血管の収縮を誘発する）、ならびにその後の、炎症誘発性神経ペプチド放出の阻害によるものである。
【００１７】
本明細書で用いる用語「アルモトリプタン」は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
およびその薬学的に許容される塩または水和物を意味する。
【００１８】
本明細書で用いる用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される酸または塩基との塩を含む。薬学的に許容される酸は、無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硝酸、ならびに有機酸、例えば、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸の両方を含む。薬学的に許容される塩基は、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）、およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）水酸化物、ならびに有機塩基、例えば、アルキルアミン、アリールアルキルアミンおよびヘテロ環式アミンを含む。
【００１９】
本発明の他の好ましい塩は、１当量の陰イオン（Ｘ−）が、Ｎ原子の正電荷と結合する第４級アンモニウム化合物である。Ｘ−は、例えば、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫化物イオン、硝酸イオン、ホスフェートのような種々の金属酸の陰イオン、または、例えば、アセテート、マレアート、フマレート、シトレート、オキサレート、スクシネート、タートレート、マレート、マンデレート、トリフルオロアセテート、ベンゾエート、メタンスルホネートおよびｐ−トルエンスルホネートのような有機酸の陰イオンであり得る。
【００２０】
アルモトリプタンの好ましい薬学的に許容される塩は、アルモトリプタンＤ，Ｌ水素リンゴ酸塩である。
【００２１】
化合物ｉ）
１’−メチル−５−（（ピロリジン−１−イルスルホニル）メチル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−２−オールは、式（ＩＩ）
【化２】
で示される化合物である。
【００２２】
化合物ｉｉ）
３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（（ピロリジン−１−イルスルホニル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−オールは、式（ＩＩＩ）
【化３】
で示される化合物である。
【００２３】
化合物ｉ）および化合物ｉｉ）は、Bosch, J.; et al.. Tetrahedron 2001, 57, 1041−1048に記載の方法によって得られ得る。
【００２４】
水性液体医薬組成物
本発明は、
ａ）アルモトリプタン、またはその薬学的に許容される塩または水和物、ならびに
ｂ）ｉ）１’−メチル−５−（（ピロリジン−１−イルスルホニル）メチル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−２−オール、および
ｉｉ）３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（（ピロリジン−１−イルスルホニル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−オール
から選択される少なくとも１個の化合物を含む、水性液体医薬組成物を提供する。
【００２５】
本発明の好ましい水性液体医薬組成物は、
ａ）アルモトリプタン、またはその薬学的に許容される塩または水和、ならびに
ｂ）化合物ｉ）１’−メチル−５−（（ピロリジン−１−イルスルホニル）メチル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−２−オール、および化合物ｉｉ）３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（（ピロリジン−１−イルスルホニル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−オールを含む。
【００２６】
本発明によれば、アルモトリプタンの好適な薬学的に許容される塩または水和物のうち、アルモトリプタンＤ，Ｌ水素リンゴ酸塩が、特に好ましい。
【００２７】
本発明の水性液体医薬組成物中、ａ）アルモトリプタンの全量は、組成物の全重量の好ましくは０．０１ないし１重量％、より好ましくは０．０５ないし０．５０重量％、最も好ましくは０．０６ないし０．３０重量％の範囲である。
【００２８】
化合物ｉ）１’−メチル−５−（（ピロリジン−１−イルスルホニル）メチル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−２−オールの全量は、アルモトリプタンの全重量の好ましくは０．０１ないし１重量％、より好ましくは０．０２ないし０．５０重量％、最も好ましくは０．０３ないし０．３５重量％の範囲である。
【００２９】
化合物ｉｉ）３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（（ピロリジン−１−イルスルホニル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−オールの全量は、アルモトリプタンの全重量の好ましくは０．０１ないし１重量％、より好ましくは０．０２ないし０．５０重量％、最も好ましくは０．０３ないし０．３０重量％の範囲である。
【００３０】
化合物ｉ）および化合物ｉｉ）の全量（両化合物の合計）は、アルモトリプタンの全重量の好ましくは０．０１ないし１．５重量％、より好ましくは０．０２ないし１重量％、最も好ましくは０．０５ないし０．５０重量％の範囲である。
【００３１】
本発明の好ましい水性液体医薬組成物は、
ａ）組成物の全重量の０．０５ないし０．５０重量％、好ましくは０．０６ないし０．３０重量％のアルモトリプタン、その薬学的に許容される塩または水和物、より好ましくは、アルモトリプタンリンゴ酸塩、
ｂ）アルモトリプタンの全重量の０．０２ないし０．５０重量％、より好ましくは０．０３ないし０．３５重量％の化合物ｉ）１’−メチル−５−（（ピロリジン−１−イルスルホニル）メチル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−２−オール、および／または
アルモトリプタンの全重量の０．０２ないし０．５０重量％、より好ましくは０．０３ないし０．３０重量％の化合物ｉｉ）３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（（ピロリジン−１−イルスルホニル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−オール、ならびに
ｃ）全量を１００重量％とする量の水、を含む。
【００３２】
本発明のより好ましい水性液体医薬組成物は、
ａ）組成物の全重量の０．０５ないし０．５０重量％、好ましくは０．０６ないし０．３０重量％のアルモトリプタン、その薬学的に許容される塩または水和物、より好ましくはアルモトリプタンリンゴ酸塩、
ｂ）アルモトリプタンの全重量の０．０２ないし０．５０重量％、より好ましくは０．０３ないし０．３５重量％の化合物ｉ）１’−メチル−５−（（ピロリジン−１−イルスルホニル）メチル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−２−オール、および
アルモトリプタンの全重量の０．０２ないし０．５０重量％、より好ましくは０．０３ないし０．３０重量％の化合物ｉｉ）３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（（ピロリジン−１−イルスルホニル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−オール
（ここで、化合物ｉ）および化合物ｉｉ）の全量（両化合物の合計）が、アルモトリプタンの全重量の０．０２ないし１重量％、好ましくは０．０５ないし０．５０重量％である。）、ならびに
ｃ）全量を１００重量％とする量の水、を含む。
【００３３】
治療的効果を達成するのに必要とされるアルモトリプタンの量は、もちろん、特定の作用、投与経路および処置される対象によって変わり得る。
【００３４】
治療的有効量の（塩形態ではなく）その塩基として表されるアルモトリプタンを提供するため、それは、一般的に、組成物の０．３ｍｇ／ｍＬないし１５ｍｇ／ｍＬ、好ましくは、０．３５ｍｇ／ｍＬないし１０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは、０．４ｍｇ／ｍＬないし５ｍｇ／ｍＬ量で含まれる。本明細書に示される濃度は、アルモトリプタン塩基としての当量に基づく。
【００３５】
用語“治療的有効量”は、アルモトリプタンの量が、偏頭痛および／または群発頭痛、およびそれと関連する全身倦怠感の処置または管理において治療的利益を提供することを意味する。
【００３６】
化合物ｉ）および／またはｉｉ）が、アルモトリプタンの安定性を改善するのに有効であることは、本発明における発見である。本発明の好ましい組成物は、５０℃で１週間貯蔵したとき、アルモトリプタン濃度が、最初の濃度の９０％以上、好ましくは９５％以上、より好ましくは９８％以上、最も好ましくは９９％以上維持されるものである。
【００３７】
本発明はまた、アルモトリプタンの安定性を改善するための化合物ｉ）および／またはｉｉ）の使用を提供する。好ましくは、化合物ｉ）および／またはｉｉ）は、熱および／または光によるアルモトリプタンの酸化を低下させるために用いられる。典型的に、化合物ｉ）および／またはｉｉ）は、上記の水性液体医薬組成物におけるアルモトリプタンの安定性の改善のために用いられる。
【００３８】
本発明の水性液体医薬組成物は、所望によりさらにｄ）甘味剤を含んでいてよい。
【００３９】
甘味剤の例には、単糖類、二糖類および多糖類（キシロース、リボース、グルコース、マンノース、ガラクトース、フルクトース、デキストロース、スクロース、マルトース、部分的に加水分解されたデンプン（マルチトールシロップなど）またはコーンシロップ固体）；所望により酸化エチレンまたは酸化プロピレンでアルコキシル化されていてよい他のポリオール（グリセリン、プロピレングリコール）；可溶性サッカリン塩、すなわちサッカリンナトリウム塩またはサッカリンカルシウム塩、サイクラミン酸塩、アセサルフェーム−Ｋ、グリチルリチン酸アンモニウム、グリチルリチン酸二カリウムなど、およびサッカリンの遊離酸形態のような人工甘味剤；ならびに、Ｌ−アスパルチルフェニルアラニンメチルエステルのようなジペプチドベースの甘味剤、のような糖類甘味剤が含まれる。好ましい甘味剤は、キシリトールおよびマンニトールであり、キシリトールがより好ましい。
【００４０】
本発明の水性液体医薬組成物のｐＨ値は、典型的に、生理的投与に許容される範囲内であって、好ましくは３．０ないし７．０、より好ましくは４ないし６である。
【００４１】
本発明の水性液体医薬組成物は、所望により香味剤、湿潤剤、可溶化剤、濃化剤、着色料、防腐剤、緩衝剤またはそれらの混合物をさらに含んでいてよい。
【００４２】
本明細書で用いる“香味剤”は、本発明の水性液体医薬組成物の味覚または香りを増強し、より清涼にし得る物質である。好適な香味剤は、標準的な参考図書、例えばFenaroli's Handbook of Flavor Ingredients、第５版（2004）から選択され得る。
【００４３】
香味剤には、天然の香味剤、天然と同一の香味剤、人工香味剤、またはそれらの混合物が含まれ得る。
【００４４】
天然の香味物質は、物理的、微生物学的または酵素的加工工程により、植物または動物原料から得られる香味物質である。それらは、天然の状態で、またはヒトの消費用に加工されて用いられ得る。天然香味剤には、ペパーミント油、スペアミント油、ハッカ油、アニス油、クローブ油、柑橘油、桂皮油、イチゴ油、タンジェリン油、オレンジ油、ウィンターグリーン油、カッシア油、ダバナ油、松葉油、ユーカリ油、ウイキョウ油、ガルバヌム油、ジンジャー油、カモミール油、クミン油、薔薇油、ゼラニウム油、セージ油、ノコギリソウ油（yarrow oil）、スター・アニス油、タイム油、ビャクシン・ベリー油、ローズマリー油、アンゼリカ根油、およびこれらの油状物画分のような植物および果実由来の油状物が含まれるが、これらに限定されない。天然香味剤のうち、それは、アネトール、キャラウェー、カルダモン種、チェリージュース、チェリーシロップ、シナモン、クエン酸、ココア、ジンジャー、甘草、蜂蜜、オレンジ・シロップ、ペパーミント、キイチゴ・ジュース、スペアミント、バニラ、およびバニリンであってもよい。
【００４５】
天然と同一の香味剤は、化学的加工による合成または単離により得られる香味物質であって、それらは、ヒト消費用製品中に含まれ、天然に存在する香味物質と化学的に同一である。人工香味剤は、加工の有無を問わず、ヒトの消費用の天然製品と同定されない香味物質である。
【００４６】
香味剤は、単独で用いられても、または２個以上が組み合わせて用いられてもよい。さらに、天然の、天然と同一の、および人工の香味剤は、何れかの感覚的に許容される方法で組み合わされ得る。
【００４７】
香味剤は、該香味剤を含む、粉末形態、液体製剤形態、懸濁液形態、エリキシル形態またはシロップ形態で用いられ得る。
【００４８】
香味剤は、芳香物質と組み合わせることができる。均質な芳香物質の例は、例えば以下の通りである：アネトール、メントール、メントン、イソメントン、酢酸メンチル、メントフラン、ミントラクトン、オイカリプトール、リモネン、オイゲノール、ピネン、サビンネン水和物、３−オクタノール、カルボン、ガンマ−オクタラクトン、ガンマ−ノナラクトン、ゲルマクレン−Ｄ、ヴィリディフローラ（viridiflorol）、１，３Ｅ，５Ｚ−ウンデカトリエン、イソプレゴール、ピペリトン、２−ブタノン、ギ酸エチル、酢酸３−オクチル、イソ吉草酸イソアミル、ヘキサノール、ヘキサナール、シス−３−ヘキセノール、リナロール、アルファ−テルピネオール、シスおよびトランス 酢酸カルビン、ｐ−シモール、ダマセノン、ダマスコン、ローズオキシド、硫化ジメチル、フェンコール、アセトアルデヒドジエチルアセタール、シス−４−ヘプタナール、イソブチルアルデヒド、イソバレルアルデヒド、シス−ジャスモン、アニスアルデヒド、サリチル酸メチル、ミルテニルアセタート、２−フェニルエチルアルコール、イソ酪酸２−フェニルエチル、イソ吉草酸２−フェニルエチル、シンナムアルデヒド、ゲラニオール、ネロール。キラル化合物の場合、芳香物質は、ラセミ体または個々のエナンチオマーとして、または、エナンチオマーに富む混合物として存在し得る。
【００４９】
香味剤には、風味を高めるために冷却剤が含まれてよく、そして製品の口臭予防性を認識され得る。冷却剤には、メントール、エチル ｐ−メンタンカルボキサミド、Ｎ，２，３−トリメチル−２−イソプリル−ブタナミド、グルタル酸メチル、コハク酸メンチル、メントールＰＧカーボネート、メントールＥＧカーボネート、乳酸メンチル、メントングリセロールケタール、メントールグリセリルエーテル、Ｎ−ｔｅｒｔブチル−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド、ｐ−メンタン−３−カルボン酸グリセロールエステル、メチル−２−イソプリル−ビシクロ、ヘプタン−２−カルボキサミド、メントールメチルエーテル、ならびにそれらの組合せが含まれる。
【００５０】
湿潤剤（その表面張力を低下することにより液体の拡散および浸透特性を増大する化学物質）の例には、塩化ベンザルコニウム；ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンブロック共重合体；ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび油状物（ポリオキシエチレン（６）カプリル／カプリン酸モノ−およびジグリセリド）、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油のような非イオン性界面活性剤；ポリソルベート２０およびポリソルベート８０のようなポリオキシエチレンソルビタンエステル；プロピレングリコールラウレートのようなプロピレングリコール脂肪酸エステル；モノステアリン酸グリセリンのようなグリセリル脂肪酸エステル；ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテートおよびソルビタンモノステアレートのようなソルビタンエステル；グリセリル脂肪酸エステル、例えばモノステアリン酸グリセリルのような１種以上の陽イオン性界面活性剤；または、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム；オレイン酸、オレイン酸ナトリウムおよびオレイン酸トリエタノールアミンのような、それらの脂肪酸および塩のような陰イオン性界面活性剤が含まれる。
【００５１】
可溶化剤の例には、例えば、以下の群から選択される少なくとも１種の非イオン性界面活性剤が含まれる：アルキル基における、８ないし１５個の炭素を含む直鎖Ｃ８−Ｃ２２脂肪アルコール、Ｃ１２−Ｃ２２脂肪酸およびアルキルフェノール上への１ないし３０モルの酸化エチレンおよび／または０ないし５モルの酸化プロピレンを付加した製品；アルキル基およびそのエトキシ化類似体における、８ないし２２個の炭素を含むアルキルおよび／またはアルケニルオリゴグリコシド；１ないし１５モルのエチレンオキシドとヒマシ油および／または硬化ヒマシ油の付加製品；１５ないし６０モルのエチレンオキシドとヒマシ油および／または硬化ヒマシ油の付加製品；グリセロールおよび／またはソルビタンの部分的エステルと、１２ないし２２個の炭素を含む不飽和または飽和の、直鎖または分枝鎖脂肪酸、および／または３ないし１８個の炭素原子を含むヒドロキシカルボン酸、ならびに１ないし３０モルのエチレンオキシドとのその付加製品；アルコキシル化グリセリドおよびアルコキシル化グリセリン、ポリグリセロールの部分的エステル（平均自己重合度２ないし８）、ポリエチレングリコール（平均分子量４００ないし５０００）、トリメチロールプロパン、ペンタエリトリトール、糖アルコール（例えば、ソルビトール）、アルキルグルコシド（例えば、メチルグルコシド、ブチルグルコシド、ラウリルグルコシド）およびポリグルコシド（例えば、セルロース）と、１２ないし２２個の炭素を含む飽和および／または不飽和の、直鎖または分枝鎖脂肪酸、および／または３ないし１８個の炭素を含むヒドロキシカルボン酸の混合物、ならびに１ないし３０モルのエチレンオキシドとのその付加製品；ペンタエリトリトール、脂肪酸、クエン酸および脂肪アルコールの混合エステル、および／または６ないし２２個の炭素を含む脂肪酸、メチルグルコースおよびポリオール、好ましくはグリセロールまたはポリグリセロールの混合エステル；モノ−、ジ−およびトリアルキルホスフェートおよびモノ−、ジ−および／またはトリ−ＰＥＧ−アルキルホスフェート、ならびにその塩；ブロック共重合体、例えば、ポリエチレングリコール−３０ジポリヒドロキシステアレート；ポリマー乳化剤；ポリアルキレングリコールおよびアルキルグリセリルエーテル。
【００５２】
濃化剤または粘度増強剤は、一般的に、液体医薬組成物を粘稠にするために添加され得る。何れかの好適な濃化剤が本発明の組成物に含まれ得るが、用いられた場合、好ましい濃化剤には、アカシア、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウムまたはナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、グリセリン、ゼラチングアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレンカーボネート、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプントラガカント、およびキサンタンガム、ならびにそれらの組合せの１種以上が含まれる。より好ましい濃化剤は、グリセリン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびキサンタンガム、ならびに何れかのそれらの組合せである。
【００５３】
要すれば、本発明の水性液体医薬組成物はさらに、着色剤を含んでいてよい。好ましい着色剤は、例えば、FD ＆ C 赤色３号、FD ＆ C 赤色２０号、FD ＆ C 赤色４０号、FD ＆ C 黄色６号、FD ＆ C 青色２号、D ＆ C 緑色５号、D ＆ C 橙色５号が挙げられる。全てのFD ＆ CおよびD ＆ Cならびにそれらの対応する化学構造の完全な記載は、Kirk Othmer Encyclopedia of Chemical Technologyに見いだされ得る。
【００５４】
微生物汚染を防止するための好適な防腐剤の例は、アルキルパラベン、特にメチルパラベン、プロピルパラベンおよびブチルパラベン；安息香酸ナトリウム；ブチル化ヒドロキシトルエン；ブチル化ヒドロキシアニソール；エチレンジアミンテトラ酢酸；クロロブタノール；ベンジルアルコール；フェニルエチルアルコール；デヒドロ酢酸；ソルビン酸；ソルビン酸カリウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンズベンゼトニウム；および、それらの混合物である。利用される防腐剤の量は、一般的に、選択される防腐剤によって変わり得る。
【００５５】
本発明の水性液体医薬組成物のｐＨを生理的投与に許容される範囲内、好ましくは３．０ないし７．０、より好ましくは４ないし６に調節するための薬学的に許容される緩衝剤が用いられ得る。例えば、酢酸、クエン酸、フマル酸、リン酸、塩酸、乳酸または硝酸など、またはそれらの混合物のような薬学的に許容される酸が組成物中に包含される。本発明の任意の組成物は、その目的のために特にｐＨを調節する薬剤を含まないで所望の範囲にｐＨを有し得ることも理解され得る。しかしながら、典型的に、酸性の緩衝系が、望ましいｐＨを達成するために組成物中に存在する。酸性緩衝系は、酸味料および緩衝剤を含む。好適な酸味料は当業者に公知であり、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、リン酸、乳酸および硝酸など、ならびにそれらの混合物が例示される。好適な緩衝剤は同様に当業者に公知であり、メタリン酸カリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなど、ならびにそれらの混合物が例示される。
【００５６】
偏頭痛および／または群発頭痛を有する対象の処置方法であって、該対象に有効量の本発明の水性液体医薬組成物を投与することを含む方法もまた、本発明の目的の一形態である。
【００５７】
本明細書で用いる用語“対象”は、本発明の医薬組成物の投与または方法により利益を得うる哺乳動物を意味する。好ましくは、対象はヒトである。
【００５８】
本発明はさらに、ヒトまたは動物の処置に用いるための、好ましくは偏頭痛および／または群発頭痛の処置または予防に用いるための、本発明の組成物に関する。故に、本発明はさらに、偏頭痛および／または群発頭痛の処置または予防のための医薬の製造のための上記の組成物の使用に関する。
【００５９】
本発明の水性液体医薬組成物は、何れかの好適な経路で投与され、例えば、経口投与（溶液、懸濁液およびエマルジョン等として）；直腸投与、局所投与、経鼻投与、または非経腸投与（皮下、皮内、筋肉内、静脈内など）され得る。非経腸投与に関して、水性液体医薬組成物は、ポリエチレングリコールと共に製剤され得る。しかしながら、本発明の水性液体医薬組成物の好ましい投与経路は、経口投与である。
【００６０】
本発明の水性液体医薬組成物は、ＨＤＰＥボトルパック、ＰＥＴ、または琥珀色ガラスボトルパック、ガラスチューブ、管状バイアル、ガラスアンプル、熱成形包装、（アルミ箔）ポーチ、サシェおよびスティックパックのような何れかの好適な容器に包装され得る。
【００６１】
医薬組成物は、患者が、都合よく、単回用量を服用することが可能であるように単位投与量形態で存在し、当業者によく知られている何れかの方法で製造され得る。好ましくは、該単位投与量形態は、３ないし２５ｍＬ、より好ましくは５ないし２０ｍＬ、さらにより好ましくは、６ないし１５ｍＬの範囲である。
【００６２】
以下の実施例は、当業者に、本発明の十分に明確かつ完全な説明を提供するために記載されるが、本明細書の上記に記載の、その主題の重要な局面を限定するものと理解されるべきではない。
【実施例】
【００６３】
実施例
実施例１−１週間のストレス安定性試験
アルモトリプタンの全重量の０．０１重量％ないし１重量％の量の化合物ｉ）および／または化合物ｉｉ）と組み合わせたアルモトリプタンリンゴ酸塩の幾つかの水性液体組成物の化学的安定性を、５０℃で１週間、安定性スクリーニング試験を用いて評価した。
【００６４】
各組成物の製造のために、１７．５ｍｇのアルモトリプタン Ｄ，Ｌ 水素リンゴ酸塩を量りとり、１０ｍＬの管状琥珀色バイアル中、純水に溶解した。該混合物に、化合物ｉ）、および／または化合物ｉｉ）、ならびに所望により甘味剤を添加した。均質化後、該組成物を５０℃で１週間貯蔵した。
一週間後、全ての組成物中のアルモトリプタンの濃度は、開始濃度の９０％以上のままであった。
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、アルモトリプタンおよび特定の化合物を含む水性液体医薬組成物に関する。該組成物は安定であり、それ故に、アルモトリプタンの濃度を一定の定められたレベルに維持している。本発明はさらに、該組成物の製造方法および組成物の投与による処置方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
偏頭痛は、先行して前兆がある場合があり、また悪心、嘔吐、下痢、光に対する過敏症（光恐怖症）、音に対する過敏症（音声恐怖症）、および匂いに対する過敏症（匂い恐怖症）；睡眠障害、ならびに鬱病のような神経系および消化器系の両方の症状にしばしば関係する、一過性頭痛の重篤な、重大な消耗性の、かつ単側型の頭痛の１種である。処置をしないと、偏頭痛発作は、４ないし７２時間程度続き得る。
【０００３】
現在の偏頭痛処置剤は、予防的処置剤または頓挫療法剤に分類される。各クラスの処置剤が、頻繁かつ重篤な頭痛およびその関連症状を有する偏頭痛患者に投与される。予防的処置剤は、偏頭痛の頻度を低下させ、それらには、非ステロイド系抗炎症剤、アドレナリンベータ遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤、三環式抗鬱剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、または抗けいれん剤が含まれる。
【０００４】
偶発的偏頭痛に関して、頓挫療法剤が用いられる。頓挫療法剤は、頭痛および偏頭痛後に始まるその関連症状を除去するか、またはそれらの重篤度を低下させる。頓挫療法剤には、セロトニン受容体アゴニストまたはエルゴタミンベースの化合物、または鎮痛作用を呈する化合物が含まれる。
【０００５】
アルモトリプタンは、典型的に、偏頭痛の急性発作および群発頭痛の処置における予防薬として用いられるトリプタミン誘導体ファミリーのメンバー（“トリプタン”または“トリプタン化合物”）である。概して、それらの作用は、頭蓋内血管におけるセロトニン５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体への結合（頭蓋内血管の収縮を誘発する）、ならびにその後の、炎症誘発性神経ペプチド放出の阻害によるものである。
【０００６】
経口投与医薬組成物は、（硬および軟）カプセル剤または（非コーティングまたはコーティング）錠剤のような固体形態、ならびに溶液、エマルジョンまたは懸濁液のような液体形態を含む、多くの投与形態で患者に提供される。固体形態で投与される医薬組成物は、通常、咬まずに丸ごと服用されることを意図する。
【０００７】
小児、高齢者および多くのその他の患者（障害者または要介護者（incapacitated patient）を含む）は、しばしば、錠剤またはカプセル剤の嚥下が困難である。これらの状況において、チュアブル固体形態または液体形態の何れかの薬剤の提供が望ましい。小児および高齢患者を含む多くの患者に関して、容易に嚥下され得るために、液体経口投与量形態がチュアブル投与量形態に好ましい。さらに、患者は、薬剤の摂取が容易である程、その服用指示を遵守する傾向がある。
【０００８】
しかしながら、光および／または酸化に対して不安定なトリプタンのようないくつかの医薬成分（ＡＰＩ）、例えばアルモトリプタンは、日米欧医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）の安定性ガイドラインにおいて推薦されるような温度および湿気の悪条件下で長期に貯蔵される必要がある液体医薬品組成物中に存在するとき、とりわけ不安定であり、分解される。
【０００９】
この分解によって、組成物中に存在するアルモトリプタンの全量は、減少する。結果として、患者は、医師により処方された量よりも低用量の薬剤を使用することとなる。
【発明の概要】
【００１０】
発明の概要
本発明者らは、アルモトリプタンならびにある特定の化合物を含む液体医薬組成物が安定であり、それ故に、アルモトリプタンの濃度が所望のレベルに一定に維持される得ることを見出した。
【００１１】
本発明の水性液体医薬組成物は、
ａ）アルモトリプタン、またはその薬学的に許容される塩または水和物、ならびに
ｂ）ｉ）１’−メチル−５−（（ピロリジン−１−イルスルホニル）メチル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−２−オール、および
ｉｉ）３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（（ピロリジン−１−イルスルホニル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−オール
から選択される少なくとも１個の化合物を含む。
【００１２】
本組成物は、光および／または酸化に対して安定である。
本発明はさらに、偏頭痛および／または群発頭痛の処置または予防における使用のための上記組成物に関する。
【００１３】
本発明はさらに、偏頭痛および／または群発頭痛の処置または予防のための医薬の製造のための、上記組成物の使用に関する。
【００１４】
本発明はさらに、偏頭痛および／または群発頭痛を有する対象の処置法であって、有効量の上記水性液体医薬組成物を該対象に投与することを含む方法に関する。
【００１５】
また、アルモトリプタンの安定性を改善するための、化合物ｉ）１’−メチル−５−（（ピロリジン−１−イルスルホニル）メチル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−２−オール、および／または化合物ｉｉ）３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（（ピロリジン−１−イルスルホニル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−オールの使用も提供する。
【００１６】
発明の詳細な説明
アルモトリプタン
アルモトリプタン（３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−（ピロリジン−１−イルスルホニルメチル）−１Ｈ−インドール）は、偏頭痛および群発頭痛の処置における予防薬として用いられるトリプタミン誘導体ファミリーのメンバー（“トリプタン”または“トリプタン化合物”）である。概して、それらの作用は、頭蓋内血管におけるセロトニン５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体への結合（頭蓋内血管の収縮を誘発する）、ならびにその後の、炎症誘発性神経ペプチド放出の阻害によるものである。
【００１７】
本明細書で用いる用語「アルモトリプタン」は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
およびその薬学的に許容される塩または水和物を意味する。
【００１８】
本明細書で用いる用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される酸または塩基との塩を含む。薬学的に許容される酸は、無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硝酸、ならびに有機酸、例えば、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸の両方を含む。薬学的に許容される塩基は、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）、およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）水酸化物、ならびに有機塩基、例えば、アルキルアミン、アリールアルキルアミンおよびヘテロ環式アミンを含む。
【００１９】
本発明の他の好ましい塩は、１当量の陰イオン（Ｘ−）が、Ｎ原子の正電荷と結合する第４級アンモニウム化合物である。Ｘ−は、例えば、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫化物イオン、硝酸イオン、ホスフェートのような種々の金属酸の陰イオン、または、例えば、アセテート、マレアート、フマレート、シトレート、オキサレート、スクシネート、タートレート、マレート、マンデレート、トリフルオロアセテート、ベンゾエート、メタンスルホネートおよびｐ−トルエンスルホネートのような有機酸の陰イオンであり得る。
【００２０】
アルモトリプタンの好ましい薬学的に許容される塩は、アルモトリプタンＤ，Ｌ水素リンゴ酸塩である。
【００２１】
化合物ｉ）
１’−メチル−５−（（ピロリジン−１−イルスルホニル）メチル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−２−オールは、式（ＩＩ）
【化２】
で示される化合物である。
【００２２】
化合物ｉｉ）
３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（（ピロリジン−１−イルスルホニル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−オールは、式（ＩＩＩ）
【化３】
で示される化合物である。
【００２３】
化合物ｉ）および化合物ｉｉ）は、Bosch, J.; et al.. Tetrahedron 2001, 57, 1041−1048に記載の方法によって得られ得る。
【００２４】
水性液体医薬組成物
本発明は、
ａ）アルモトリプタン、またはその薬学的に許容される塩または水和物、ならびに
ｂ）ｉ）１’−メチル−５−（（ピロリジン−１−イルスルホニル）メチル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−２−オール、および
ｉｉ）３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（（ピロリジン−１−イルスルホニル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−オール
から選択される少なくとも１個の化合物を含む、水性液体医薬組成物を提供する。
【００２５】
本発明の好ましい水性液体医薬組成物は、
ａ）アルモトリプタン、またはその薬学的に許容される塩または水和、ならびに
ｂ）化合物ｉ）１’−メチル−５−（（ピロリジン−１−イルスルホニル）メチル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−２−オール、および化合物ｉｉ）３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（（ピロリジン−１−イルスルホニル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−オールを含む。
【００２６】
本発明によれば、アルモトリプタンの好適な薬学的に許容される塩または水和物のうち、アルモトリプタンＤ，Ｌ水素リンゴ酸塩が、特に好ましい。
【００２７】
本発明の水性液体医薬組成物中、ａ）アルモトリプタンの全量は、組成物の全重量の好ましくは０．０１ないし１重量％、より好ましくは０．０５ないし０．５０重量％、最も好ましくは０．０６ないし０．３０重量％の範囲である。
【００２８】
化合物ｉ）１’−メチル−５−（（ピロリジン−１−イルスルホニル）メチル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−２−オールの全量は、アルモトリプタンの全重量の好ましくは０．０１ないし１重量％、より好ましくは０．０２ないし０．５０重量％、最も好ましくは０．０３ないし０．３５重量％の範囲である。
【００２９】
化合物ｉｉ）３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（（ピロリジン−１−イルスルホニル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−オールの全量は、アルモトリプタンの全重量の好ましくは０．０１ないし１重量％、より好ましくは０．０２ないし０．５０重量％、最も好ましくは０．０３ないし０．３０重量％の範囲である。
【００３０】
化合物ｉ）および化合物ｉｉ）の全量（両化合物の合計）は、アルモトリプタンの全重量の好ましくは０．０１ないし１．５重量％、より好ましくは０．０２ないし１重量％、最も好ましくは０．０５ないし０．５０重量％の範囲である。
【００３１】
本発明の好ましい水性液体医薬組成物は、
ａ）組成物の全重量の０．０５ないし０．５０重量％、好ましくは０．０６ないし０．３０重量％のアルモトリプタン、その薬学的に許容される塩または水和物、より好ましくは、アルモトリプタンリンゴ酸塩、
ｂ）アルモトリプタンの全重量の０．０２ないし０．５０重量％、より好ましくは０．０３ないし０．３５重量％の化合物ｉ）１’−メチル−５−（（ピロリジン−１−イルスルホニル）メチル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−２−オール、および／または
アルモトリプタンの全重量の０．０２ないし０．５０重量％、より好ましくは０．０３ないし０．３０重量％の化合物ｉｉ）３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（（ピロリジン−１−イルスルホニル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−オール、ならびに
ｃ）全量を１００重量％とする量の水、を含む。
【００３２】
本発明のより好ましい水性液体医薬組成物は、
ａ）組成物の全重量の０．０５ないし０．５０重量％、好ましくは０．０６ないし０．３０重量％のアルモトリプタン、その薬学的に許容される塩または水和物、より好ましくはアルモトリプタンリンゴ酸塩、
ｂ）アルモトリプタンの全重量の０．０２ないし０．５０重量％、より好ましくは０．０３ないし０．３５重量％の化合物ｉ）１’−メチル−５−（（ピロリジン−１−イルスルホニル）メチル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−２−オール、および
アルモトリプタンの全重量の０．０２ないし０．５０重量％、より好ましくは０．０３ないし０．３０重量％の化合物ｉｉ）３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（（ピロリジン−１−イルスルホニル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−オール
（ここで、化合物ｉ）および化合物ｉｉ）の全量（両化合物の合計）が、アルモトリプタンの全重量の０．０２ないし１重量％、好ましくは０．０５ないし０．５０重量％である。）、ならびに
ｃ）全量を１００重量％とする量の水、を含む。
【００３３】
治療的効果を達成するのに必要とされるアルモトリプタンの量は、もちろん、特定の作用、投与経路および処置される対象によって変わり得る。
【００３４】
治療的有効量の（塩形態ではなく）その塩基として表されるアルモトリプタンを提供するため、それは、一般的に、組成物の０．３ｍｇ／ｍＬないし１５ｍｇ／ｍＬ、好ましくは、０．３５ｍｇ／ｍＬないし１０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは、０．４ｍｇ／ｍＬないし５ｍｇ／ｍＬ量で含まれる。本明細書に示される濃度は、アルモトリプタン塩基としての当量に基づく。
【００３５】
用語“治療的有効量”は、アルモトリプタンの量が、偏頭痛および／または群発頭痛、およびそれと関連する全身倦怠感の処置または管理において治療的利益を提供することを意味する。
【００３６】
化合物ｉ）および／またはｉｉ）が、アルモトリプタンの安定性を改善するのに有効であることは、本発明における発見である。本発明の好ましい組成物は、５０℃で１週間貯蔵したとき、アルモトリプタン濃度が、最初の濃度の９０％以上、好ましくは９５％以上、より好ましくは９８％以上、最も好ましくは９９％以上維持されるものである。
【００３７】
本発明はまた、アルモトリプタンの安定性を改善するための化合物ｉ）および／またはｉｉ）の使用を提供する。好ましくは、化合物ｉ）および／またはｉｉ）は、熱および／または光によるアルモトリプタンの酸化を低下させるために用いられる。典型的に、化合物ｉ）および／またはｉｉ）は、上記の水性液体医薬組成物におけるアルモトリプタンの安定性の改善のために用いられる。
【００３８】
本発明の水性液体医薬組成物は、所望によりさらにｄ）甘味剤を含んでいてよい。
【００３９】
甘味剤の例には、単糖類、二糖類および多糖類（キシロース、リボース、グルコース、マンノース、ガラクトース、フルクトース、デキストロース、スクロース、マルトース、部分的に加水分解されたデンプン（マルチトールシロップなど）またはコーンシロップ固体）；所望により酸化エチレンまたは酸化プロピレンでアルコキシル化されていてよい他のポリオール（グリセリン、プロピレングリコール）；可溶性サッカリン塩、すなわちサッカリンナトリウム塩またはサッカリンカルシウム塩、サイクラミン酸塩、アセサルフェーム−Ｋ、グリチルリチン酸アンモニウム、グリチルリチン酸二カリウムなど、およびサッカリンの遊離酸形態のような人工甘味剤；ならびに、Ｌ−アスパルチルフェニルアラニンメチルエステルのようなジペプチドベースの甘味剤、のような糖類甘味剤が含まれる。好ましい甘味剤は、キシリトールおよびマンニトールであり、キシリトールがより好ましい。
【００４０】
本発明の水性液体医薬組成物のｐＨ値は、典型的に、生理的投与に許容される範囲内であって、好ましくは３．０ないし７．０、より好ましくは４ないし６である。
【００４１】
本発明の水性液体医薬組成物は、所望により香味剤、湿潤剤、可溶化剤、濃化剤、着色料、防腐剤、緩衝剤またはそれらの混合物をさらに含んでいてよい。
【００４２】
本明細書で用いる“香味剤”は、本発明の水性液体医薬組成物の味覚または香りを増強し、より清涼にし得る物質である。好適な香味剤は、標準的な参考図書、例えばFenaroli's Handbook of Flavor Ingredients、第５版（2004）から選択され得る。
【００４３】
香味剤には、天然の香味剤、天然と同一の香味剤、人工香味剤、またはそれらの混合物が含まれ得る。
【００４４】
天然の香味物質は、物理的、微生物学的または酵素的加工工程により、植物または動物原料から得られる香味物質である。それらは、天然の状態で、またはヒトの消費用に加工されて用いられ得る。天然香味剤には、ペパーミント油、スペアミント油、ハッカ油、アニス油、クローブ油、柑橘油、桂皮油、イチゴ油、タンジェリン油、オレンジ油、ウィンターグリーン油、カッシア油、ダバナ油、松葉油、ユーカリ油、ウイキョウ油、ガルバヌム油、ジンジャー油、カモミール油、クミン油、薔薇油、ゼラニウム油、セージ油、ノコギリソウ油（yarrow oil）、スター・アニス油、タイム油、ビャクシン・ベリー油、ローズマリー油、アンゼリカ根油、およびこれらの油状物画分のような植物および果実由来の油状物が含まれるが、これらに限定されない。天然香味剤のうち、それは、アネトール、キャラウェー、カルダモン種、チェリージュース、チェリーシロップ、シナモン、クエン酸、ココア、ジンジャー、甘草、蜂蜜、オレンジ・シロップ、ペパーミント、キイチゴ・ジュース、スペアミント、バニラ、およびバニリンであってもよい。
【００４５】
天然と同一の香味剤は、化学的加工による合成または単離により得られる香味物質であって、それらは、ヒト消費用製品中に含まれ、天然に存在する香味物質と化学的に同一である。人工香味剤は、加工の有無を問わず、ヒトの消費用の天然製品と同定されない香味物質である。
【００４６】
香味剤は、単独で用いられても、または２個以上が組み合わせて用いられてもよい。さらに、天然の、天然と同一の、および人工の香味剤は、何れかの感覚的に許容される方法で組み合わされ得る。
【００４７】
香味剤は、該香味剤を含む、粉末形態、液体製剤形態、懸濁液形態、エリキシル形態またはシロップ形態で用いられ得る。
【００４８】
香味剤は、芳香物質と組み合わせることができる。均質な芳香物質の例は、例えば以下の通りである：アネトール、メントール、メントン、イソメントン、酢酸メンチル、メントフラン、ミントラクトン、オイカリプトール、リモネン、オイゲノール、ピネン、サビンネン水和物、３−オクタノール、カルボン、ガンマ−オクタラクトン、ガンマ−ノナラクトン、ゲルマクレン−Ｄ、ヴィリディフローラ（viridiflorol）、１，３Ｅ，５Ｚ−ウンデカトリエン、イソプレゴール、ピペリトン、２−ブタノン、ギ酸エチル、酢酸３−オクチル、イソ吉草酸イソアミル、ヘキサノール、ヘキサナール、シス−３−ヘキセノール、リナロール、アルファ−テルピネオール、シスおよびトランス 酢酸カルビン、ｐ−シモール、ダマセノン、ダマスコン、ローズオキシド、硫化ジメチル、フェンコール、アセトアルデヒドジエチルアセタール、シス−４−ヘプタナール、イソブチルアルデヒド、イソバレルアルデヒド、シス−ジャスモン、アニスアルデヒド、サリチル酸メチル、ミルテニルアセタート、２−フェニルエチルアルコール、イソ酪酸２−フェニルエチル、イソ吉草酸２−フェニルエチル、シンナムアルデヒド、ゲラニオール、ネロール。キラル化合物の場合、芳香物質は、ラセミ体または個々のエナンチオマーとして、または、エナンチオマーに富む混合物として存在し得る。
【００４９】
香味剤には、風味を高めるために冷却剤が含まれてよく、そして製品の口臭予防性を認識され得る。冷却剤には、メントール、エチル ｐ−メンタンカルボキサミド、Ｎ，２，３−トリメチル−２−イソプリル−ブタナミド、グルタル酸メチル、コハク酸メンチル、メントールＰＧカーボネート、メントールＥＧカーボネート、乳酸メンチル、メントングリセロールケタール、メントールグリセリルエーテル、Ｎ−ｔｅｒｔブチル−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド、ｐ−メンタン−３−カルボン酸グリセロールエステル、メチル−２−イソプリル−ビシクロ、ヘプタン−２−カルボキサミド、メントールメチルエーテル、ならびにそれらの組合せが含まれる。
【００５０】
湿潤剤（その表面張力を低下することにより液体の拡散および浸透特性を増大する化学物質）の例には、塩化ベンザルコニウム；ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンブロック共重合体；ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび油状物（ポリオキシエチレン（６）カプリル／カプリン酸モノ−およびジグリセリド）、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油のような非イオン性界面活性剤；ポリソルベート２０およびポリソルベート８０のようなポリオキシエチレンソルビタンエステル；プロピレングリコールラウレートのようなプロピレングリコール脂肪酸エステル；モノステアリン酸グリセリンのようなグリセリル脂肪酸エステル；ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテートおよびソルビタンモノステアレートのようなソルビタンエステル；グリセリル脂肪酸エステル、例えばモノステアリン酸グリセリルのような１種以上の陽イオン性界面活性剤；または、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム；オレイン酸、オレイン酸ナトリウムおよびオレイン酸トリエタノールアミンのような、それらの脂肪酸および塩のような陰イオン性界面活性剤が含まれる。
【００５１】
可溶化剤の例には、例えば、以下の群から選択される少なくとも１種の非イオン性界面活性剤が含まれる：アルキル基における、８ないし１５個の炭素を含む直鎖Ｃ８−Ｃ２２脂肪アルコール、Ｃ１２−Ｃ２２脂肪酸およびアルキルフェノール上への１ないし３０モルの酸化エチレンおよび／または０ないし５モルの酸化プロピレンを付加した製品；アルキル基およびそのエトキシ化類似体における、８ないし２２個の炭素を含むアルキルおよび／またはアルケニルオリゴグリコシド；１ないし１５モルのエチレンオキシドとヒマシ油および／または硬化ヒマシ油の付加製品；１５ないし６０モルのエチレンオキシドとヒマシ油および／または硬化ヒマシ油の付加製品；グリセロールおよび／またはソルビタンの部分的エステルと、１２ないし２２個の炭素を含む不飽和または飽和の、直鎖または分枝鎖脂肪酸、および／または３ないし１８個の炭素原子を含むヒドロキシカルボン酸、ならびに１ないし３０モルのエチレンオキシドとのその付加製品；アルコキシル化グリセリドおよびアルコキシル化グリセリン、ポリグリセロールの部分的エステル（平均自己重合度２ないし８）、ポリエチレングリコール（平均分子量４００ないし５０００）、トリメチロールプロパン、ペンタエリトリトール、糖アルコール（例えば、ソルビトール）、アルキルグルコシド（例えば、メチルグルコシド、ブチルグルコシド、ラウリルグルコシド）およびポリグルコシド（例えば、セルロース）と、１２ないし２２個の炭素を含む飽和および／または不飽和の、直鎖または分枝鎖脂肪酸、および／または３ないし１８個の炭素を含むヒドロキシカルボン酸の混合物、ならびに１ないし３０モルのエチレンオキシドとのその付加製品；ペンタエリトリトール、脂肪酸、クエン酸および脂肪アルコールの混合エステル、および／または６ないし２２個の炭素を含む脂肪酸、メチルグルコースおよびポリオール、好ましくはグリセロールまたはポリグリセロールの混合エステル；モノ−、ジ−およびトリアルキルホスフェートおよびモノ−、ジ−および／またはトリ−ＰＥＧ−アルキルホスフェート、ならびにその塩；ブロック共重合体、例えば、ポリエチレングリコール−３０ジポリヒドロキシステアレート；ポリマー乳化剤；ポリアルキレングリコールおよびアルキルグリセリルエーテル。
【００５２】
濃化剤または粘度増強剤は、一般的に、液体医薬組成物を粘稠にするために添加され得る。何れかの好適な濃化剤が本発明の組成物に含まれ得るが、用いられた場合、好ましい濃化剤には、アカシア、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウムまたはナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、グリセリン、ゼラチングアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレンカーボネート、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプントラガカント、およびキサンタンガム、ならびにそれらの組合せの１種以上が含まれる。より好ましい濃化剤は、グリセリン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびキサンタンガム、ならびに何れかのそれらの組合せである。
【００５３】
要すれば、本発明の水性液体医薬組成物はさらに、着色剤を含んでいてよい。好ましい着色剤は、例えば、FD ＆ C 赤色３号、FD ＆ C 赤色２０号、FD ＆ C 赤色４０号、FD ＆ C 黄色６号、FD ＆ C 青色２号、D ＆ C 緑色５号、D ＆ C 橙色５号が挙げられる。全てのFD ＆ CおよびD ＆ Cならびにそれらの対応する化学構造の完全な記載は、Kirk Othmer Encyclopedia of Chemical Technologyに見いだされ得る。
【００５４】
微生物汚染を防止するための好適な防腐剤の例は、アルキルパラベン、特にメチルパラベン、プロピルパラベンおよびブチルパラベン；安息香酸ナトリウム；ブチル化ヒドロキシトルエン；ブチル化ヒドロキシアニソール；エチレンジアミンテトラ酢酸；クロロブタノール；ベンジルアルコール；フェニルエチルアルコール；デヒドロ酢酸；ソルビン酸；ソルビン酸カリウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンズベンゼトニウム；および、それらの混合物である。利用される防腐剤の量は、一般的に、選択される防腐剤によって変わり得る。
【００５５】
本発明の水性液体医薬組成物のｐＨを生理的投与に許容される範囲内、好ましくは３．０ないし７．０、より好ましくは４ないし６に調節するための薬学的に許容される緩衝剤が用いられ得る。例えば、酢酸、クエン酸、フマル酸、リン酸、塩酸、乳酸または硝酸など、またはそれらの混合物のような薬学的に許容される酸が組成物中に包含される。本発明の任意の組成物は、その目的のために特にｐＨを調節する薬剤を含まないで所望の範囲にｐＨを有し得ることも理解され得る。しかしながら、典型的に、酸性の緩衝系が、望ましいｐＨを達成するために組成物中に存在する。酸性緩衝系は、酸味料および緩衝剤を含む。好適な酸味料は当業者に公知であり、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、リン酸、乳酸および硝酸など、ならびにそれらの混合物が例示される。好適な緩衝剤は同様に当業者に公知であり、メタリン酸カリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなど、ならびにそれらの混合物が例示される。
【００５６】
偏頭痛および／または群発頭痛を有する対象の処置方法であって、該対象に有効量の本発明の水性液体医薬組成物を投与することを含む方法もまた、本発明の目的の一形態である。
【００５７】
本明細書で用いる用語“対象”は、本発明の医薬組成物の投与または方法により利益を得うる哺乳動物を意味する。好ましくは、対象はヒトである。
【００５８】
本発明はさらに、ヒトまたは動物の処置に用いるための、好ましくは偏頭痛および／または群発頭痛の処置または予防に用いるための、本発明の組成物に関する。故に、本発明はさらに、偏頭痛および／または群発頭痛の処置または予防のための医薬の製造のための上記の組成物の使用に関する。
【００５９】
本発明の水性液体医薬組成物は、何れかの好適な経路で投与され、例えば、経口投与（溶液、懸濁液およびエマルジョン等として）；直腸投与、局所投与、経鼻投与、または非経腸投与（皮下、皮内、筋肉内、静脈内など）され得る。非経腸投与に関して、水性液体医薬組成物は、ポリエチレングリコールと共に製剤され得る。しかしながら、本発明の水性液体医薬組成物の好ましい投与経路は、経口投与である。
【００６０】
本発明の水性液体医薬組成物は、ＨＤＰＥボトルパック、ＰＥＴ、または琥珀色ガラスボトルパック、ガラスチューブ、管状バイアル、ガラスアンプル、熱成形包装、（アルミ箔）ポーチ、サシェおよびスティックパックのような何れかの好適な容器に包装され得る。
【００６１】
医薬組成物は、患者が、都合よく、単回用量を服用することが可能であるように単位投与量形態で存在し、当業者によく知られている何れかの方法で製造され得る。好ましくは、該単位投与量形態は、３ないし２５ｍＬ、より好ましくは５ないし２０ｍＬ、さらにより好ましくは、６ないし１５ｍＬの範囲である。
【００６２】
以下の実施例は、当業者に、本発明の十分に明確かつ完全な説明を提供するために記載されるが、本明細書の上記に記載の、その主題の重要な局面を限定するものと理解されるべきではない。
【実施例】
【００６３】
実施例
実施例１−１週間のストレス安定性試験
アルモトリプタンの全重量の０．０１重量％ないし１重量％の量の化合物ｉ）および／または化合物ｉｉ）と組み合わせたアルモトリプタンリンゴ酸塩の幾つかの水性液体組成物の化学的安定性を、５０℃で１週間、安定性スクリーニング試験を用いて評価した。
【００６４】
各組成物の製造のために、１７．５ｍｇのアルモトリプタン Ｄ，Ｌ 水素リンゴ酸塩を量りとり、１０ｍＬの管状琥珀色バイアル中、純水に溶解した。該混合物に、化合物ｉ）、および／または化合物ｉｉ）、ならびに所望により甘味剤を添加した。均質化後、該組成物を５０℃で１週間貯蔵した。
一週間後、全ての組成物中のアルモトリプタンの濃度は、開始濃度の９０％以上のままであった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）アルモトリプタン、またはその薬学的に許容される塩または水和物、ならびに
ｂ）ｉ）１’−メチル−５−（（ピロリジン−１−イルスルホニル）メチル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−２−オール、および
ｉｉ）３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（（ピロリジン−１−イルスルホニル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−オールから選択される少なくとも１個の化合物
を含む、水性液体医薬組成物。
【請求項２】
ａ）アルモトリプタンの全量が、組成物の全重量の０．０１ないし１重量％、好ましくは０．０５ないし０．５０重量％の範囲である、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
化合物ｉ）１’−メチル−５−（（ピロリジン−１−イルスルホニル）メチル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−２−オールの全量が、アルモトリプタンの全重量の０．０１ないし１重量％、好ましくは０．０２ないし０．５０重量％の範囲である、請求項１または２記載の組成物。
【請求項４】
化合物ｉｉ）３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（（ピロリジン−１−イルスルホニル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−オールの全量が、アルモトリプタンの全重量の０．０１ないし１重量％、好ましくは０．０２ないし０．５０重量％の範囲である、請求項１から３のいずれか一項記載の組成物。
【請求項５】
ａ）組成物の全重量の０．０５ないし０．５重量％のアルモトリプタン、その薬学的に許容される塩または水和物、
ｂ）アルモトリプタンの全重量の０．０２ないし０．５０重量％の化合物ｉ）１’−メチル−５−（（ピロリジン−１−イルスルホニル）メチル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−２−オール、および／または
アルモトリプタンの全重量の０．０２ないし０．５０重量％の化合物ｉｉ）３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（（ピロリジン−１−イルスルホニル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−オール、ならびに
ｃ）全重量を１００重量％とする量の水
を含む、請求項１から４のいずれか一項記載の組成物。
【請求項６】
化合物ｉ）および化合物ｉｉ）を含む、請求項１から５のいずれか一項記載の組成物。
【請求項７】
化合物ｉ）および化合物ｉｉ）（両化合物の合計）の全量が、アルモトリプタンの全重量の０．０１ないし１．５重量％、好ましくは０．０２ないし１重量％の範囲である、請求項６記載の組成物。
【請求項８】
ｄ）甘味剤をさらに含む、請求項１から７のいずれか一項記載の組成物。
【請求項９】
組成物が、３．０ないし７．０の範囲のｐＨ値を有する、請求項１から８のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１０】
偏頭痛および／または群発頭痛の処置または予防に用いるための、請求項１から９のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１１】
偏頭痛および／または群発頭痛の処置または予防のための医薬の製造のための、請求項１から９のいずれか一項記載の組成物の使用。
【請求項１２】
有効量の請求項１から９のいずれか一項記載の組成物を対象に投与することを含む、偏頭痛および／または群発頭痛を有する対象の処置方法。
【請求項１３】
アルモトリプタンの安定性を改善するための、ｉ）１’−メチル−５−（（ピロリジン−１−イルスルホニル）メチル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−２−オール、および／またはｉｉ）３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（（ピロリジン−１−イルスルホニル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−オールの使用。
【請求項１】
ａ）アルモトリプタン、またはその薬学的に許容される塩または水和物、ならびに
ｂ）ｉ）１’−メチル−５−（（ピロリジン−１−イルスルホニル）メチル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−２−オール、および
ｉｉ）３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（（ピロリジン−１−イルスルホニル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−オールから選択される少なくとも１個の化合物
を含む、水性液体医薬組成物。
【請求項２】
ａ）アルモトリプタンの全量が、組成物の全重量の０．０１ないし１重量％、好ましくは０．０５ないし０．５０重量％の範囲である、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
化合物ｉ）１’−メチル−５−（（ピロリジン−１−イルスルホニル）メチル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−２−オールの全量が、アルモトリプタンの全重量の０．０１ないし１重量％、好ましくは０．０２ないし０．５０重量％の範囲である、請求項１または２記載の組成物。
【請求項４】
化合物ｉｉ）３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（（ピロリジン−１−イルスルホニル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−オールの全量が、アルモトリプタンの全重量の０．０１ないし１重量％、好ましくは０．０２ないし０．５０重量％の範囲である、請求項１から３のいずれか一項記載の組成物。
【請求項５】
ａ）組成物の全重量の０．０５ないし０．５重量％のアルモトリプタン、その薬学的に許容される塩または水和物、
ｂ）アルモトリプタンの全重量の０．０２ないし０．５０重量％の化合物ｉ）１’−メチル−５−（（ピロリジン−１−イルスルホニル）メチル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−２−オール、および／または
アルモトリプタンの全重量の０．０２ないし０．５０重量％の化合物ｉｉ）３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（（ピロリジン−１−イルスルホニル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−オール、ならびに
ｃ）全重量を１００重量％とする量の水
を含む、請求項１から４のいずれか一項記載の組成物。
【請求項６】
化合物ｉ）および化合物ｉｉ）を含む、請求項１から５のいずれか一項記載の組成物。
【請求項７】
化合物ｉ）および化合物ｉｉ）（両化合物の合計）の全量が、アルモトリプタンの全重量の０．０１ないし１．５重量％、好ましくは０．０２ないし１重量％の範囲である、請求項６記載の組成物。
【請求項８】
ｄ）甘味剤をさらに含む、請求項１から７のいずれか一項記載の組成物。
【請求項９】
組成物が、３．０ないし７．０の範囲のｐＨ値を有する、請求項１から８のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１０】
偏頭痛および／または群発頭痛の処置または予防に用いるための、請求項１から９のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１１】
偏頭痛および／または群発頭痛の処置または予防のための医薬の製造のための、請求項１から９のいずれか一項記載の組成物の使用。
【請求項１２】
有効量の請求項１から９のいずれか一項記載の組成物を対象に投与することを含む、偏頭痛および／または群発頭痛を有する対象の処置方法。
【請求項１３】
アルモトリプタンの安定性を改善するための、ｉ）１’−メチル−５−（（ピロリジン−１−イルスルホニル）メチル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−２−オール、および／またはｉｉ）３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（（ピロリジン−１−イルスルホニル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−オールの使用。
【公表番号】特表２０１３−５１２２０４（Ｐ２０１３−５１２２０４Ａ）
【公表日】平成２５年４月１１日（２０１３．４．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４０３０３（Ｐ２０１２−５４０３０３）
【出願日】平成２２年１１月１９日（２０１０．１１．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／００７０４２
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０６３９１５
【国際公開日】平成２３年６月３日（２０１１．６．３）
【出願人】（５９８０３２１３９）アルミラル・ソシエダッド・アノニマ (69)
【氏名又は名称原語表記】Ａｌｍｉｒａｌｌ， Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年４月１１日（２０１３．４．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１１月１９日（２０１０．１１．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／００７０４２
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０６３９１５
【国際公開日】平成２３年６月３日（２０１１．６．３）
【出願人】（５９８０３２１３９）アルミラル・ソシエダッド・アノニマ (69)
【氏名又は名称原語表記】Ａｌｍｉｒａｌｌ， Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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