溶剤を用いずに医療用電気リード本体にコーティングを形成する方法
溶剤を用いずに医療用電気リード上にコーティングを形成する方法。本方法は、治療薬の粒子と流動可能な状態のポリマー材とを溶剤を用いずに混合して均質な懸濁物を形成する工程を含む。所定の量の懸濁物がリードの少なくとも一部に施された後に硬化されて治療薬溶出層が形成される。下塗り層、Ｘ線不透過性層、及び／又はトップコート層等の追加層を無溶剤方法により形成することができる。無溶剤方法を採用することにより、形成される層が硬化工程における溶剤の蒸発により収縮することを防止できる。さらに、治療薬溶出コーティングの厚さの調整が容易になる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、コーティングを有する医療用電気リードに関し、より詳細には、溶剤を用いずに医療用電気リードにコーティングを形成する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
心臓の内部又は周囲に植え込まれた電極を有するリードが、命にかかわる不整脈の治療、すなわち心臓収縮の誘発に用いられている。このようなリードにより、心臓の正常な脈拍をもたらすために電極を介して心臓に電気エネルギーが付与される。通常の場合リードは心房又は心室の上又は内部に配置され、リード端子は、皮下に植え込まれたペースメーカー又は除細動器に取り付けられる。
【０００３】
ペースメーカーリードにおける問題のひとつに、植え込み位置における電極と体組織との相互作用に起因する急性及び持続性の刺激閾値の上昇がある。閾値を減少させるためのアプローチとして、例えばデキサメタゾンやベクロメタゾン等の治療薬を入れた薬剤カラー又は薬剤プラグがリード本体に組み込まれている。しかし、治療効果をもたらし得る量の治療薬を搬送するためにはプラグ又はカラーのサイズが大きくなり、リード本体全体の小型化の妨げとなる。さらに、このような器具はリードの植え込み後の治癒反応における生理的経過の多くを適切に対処するものではない場合もある。
【０００４】
ペースメーカーリードに関するさらに別の問題としては、植え込み中又は植え込み後の視覚化を目的としてリード本体にＸ線不透過性を有させるよう設計することが困難であるという問題がある。従来技術においては、リード本体にＸ線不透過性リングを配置することにより生体内における視覚化を可能にしている。しかし、Ｘ線不透過性リングは、リード本体の不規則な形状に適合しやすいものではなく、さらに、リード本体の小型化の妨げにもなるものである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、溶剤を用いずに医療用電気リード本体にコーティングを形成する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
実施例１はリード本体を有する医療用電気リード上に溶剤を用いずに治療薬溶出コーティングを形成する方法であって、１）粘度が０．００１〜２０パスカルである未硬化状態のシリコーン医療用接着剤内に分散された２０重量％以下の少なくとも１つの治療薬の粒子を含む所定の量の無溶剤混濁物を、リード本体をリード本体の長手方向軸を中心に回転させながら自動式シリンジを用いてリード本体の外面上においてリード本体に配置された少なくとも１つの電極に近接する位置に施す工程と、２）無溶剤懸濁物を硬化させて残留溶剤を含まないポリマーマトリクス層を形成する工程と、を有する方法である。
【０００７】
実施例２は、治療薬が抗炎症剤を含む実施例１による方法である。
実施例３は、治療薬が増殖抑制剤を含む実施例１又は２による方法である。
実施例４は、治療薬が抗炎症剤及び増殖抑制剤の組み合わせを含む実施例１〜３のいずれかによる方法である。
【０００８】
実施例５は、治療薬がデキサメタゾン、デキサメタゾン誘導体、及びデキサメタゾン塩のいずれかを含む実施例１〜４のいずれかによる方法である。
実施例６は、未硬化のシリコーン医療用接着剤がＮｕＳｉｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社のＭＥＤ−６２１０を含む実施例１〜５のいずれかによる方法である。
【０００９】
実施例７は、未硬化のシリコーン医療用接着剤がＮｕＳｉｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社のＭＥＤ−６２１５を含む実施例１〜６のいずれかによる方法である。
実施例８は、未硬化状態の医療用接着剤及び少なくとも１つの治療薬を混ぜる工程が、混濁物にＸ線不透過性物質の粒子を混和させる工程をさらに含む実施例１〜７のいずれかによる方法である。
【００１０】
実施例９は、Ｘ線不透過性物質がタングステン粒子を含む実施例８による方法である。
実施例１０は、Ｘ線不透過性物質がプラチナ粒子を含む実施例８による方法である。
実施例１１は、粘度が０．００１〜２０パスカルである未硬化状態のシリコーン接着剤及びＸ線不透過性物質の粒子を含む所定の量の未硬化状態の無溶剤混合物を、リード本体をリード本体の長手方向軸を中心に回転させながら電動シリンジを用いてリード本体の外面上において少なくとも１つの電極に近接する位置に施す工程と、無溶剤混合物を硬化させてＸ線不透過性層を形成する工程と、をさらに含む実施例１〜１０のいずれかによる方法である。
【００１１】
実施例１２は、Ｘ線不透過性物質がタングステン粒子及びプラチナ粒子のいずれかを含む実施例１〜１１のいずれかによる方法である。
実施例１３は、Ｘ線不透過性粒子がタングステン粒子を含む実施例１〜１２のいずれかによる方法である。
【００１２】
実施例１４は、Ｘ線不透過性粒子がプラチナ粒子を含む実施例１〜１３のいずれかによる方法である。
実施例１５は、無溶剤混合物中のＸ線不透過性物質の粒子の量が１０〜８０重量％である実施例１〜１４のいずれかによる方法である。
【００１３】
実施例１６は、無溶剤混合物中のＸ線不透過性物質の粒子の量が５０重量％以上である実施例１〜１５のいずれかによる方法である。
実施例１７は、無溶剤混合物中のＸ線不透過性物質の粒子の量が５０〜７５重量％である実施例１〜１６のいずれかによる方法である。
【００１４】
実施例１８は、Ｘ線不透過性層がポリマーマトリクス層の上に形成される実施例１〜１７のいずれかによる方法である。
実施例１９は、ポリマーマトリクス層がＸ線不透過性層の上に形成される実施例１〜１８のいずれかによる方法である。
【００１５】
実施例２０は、Ｘ線不透過性層がリード本体の外面に接触するように同外面の上に形成される実施例１〜１９のいずれかによる方法である。
実施例２１は、所定の量の未硬化状態の無溶剤トップコート材を、リード本体を回転させながら電動シリンジを用いてＸ線不透過性層上に施す工程と、無溶剤トップコート材を硬化させ、Ｘ線不透過性層に接触するとともにＸ線不透過性層の上に位置するトップコート層を形成する工程と、をさらに含む実施例１〜２０のいずれかによる方法である。
【００１６】
実施例２２は、所定の量の無溶剤下塗り材を、リード本体をリード本体の長手方向軸を中心に回転させながら電動シリンジを用いてリード本体の外面上において少なくとも１つの電極に近接する位置に施す工程と、無溶剤下塗り材を硬化させて下塗り層を形成する工程と、形成した下塗り層の上にポリマーマトリクス層を形成する工程と、をさらに含む実施例１〜２１のいずれかによる方法である。
【００１７】
実施例２３は、所定の量の無溶剤下塗り材を、リード本体をリード本体の長手方向軸を中心に回転させながら電動シリンジを用いてリード本体の外面において少なくとも１つの電極に近接する位置に施す工程と、無溶剤下塗り材を硬化させて下塗り層を形成する工程と、下塗り層の形成後に、下塗り層に接触するとともに下塗り層の上に位置するＸ線不透過性層を形成する工程と、をさらに含む実施例１〜２２のいずれかによる方法である。
【００１８】
実施例２４は、所定の量の未硬化状態の無溶剤トップコート材を、リード本体を回転させながら電動シリンジを用いてポリマーマトリクス層上に施す工程をさらに含む実施例１〜２３のいずれかによる方法である。
【００１９】
実施例２５は、未硬化状態のトップコート材に治療薬が混和される実施例１〜２４のいずれかによる方法である。
実施例２６は、無溶剤トップコート材がポリマーマトリクス層の材料と同じシリコーン医療用接着剤を含む実施例１〜２５のいずれかによる方法である。
【００２０】
実施例２７は、未硬化状態の無溶剤トップコート材がホスホリルコリンを含む実施例１〜２６のいずれかによる方法である。
実施例２８は、未硬化状態の無溶剤トップコート材がヒアルロン酸を含む実施例１〜２７のいずれかによる方法である。
【００２１】
実施例２９は、無溶剤懸濁物中の治療薬の割合が２〜２０％（重量／重量）である実施例１〜２８のいずれかによる方法である。
実施例３０は、無溶剤懸濁物中の治療薬の割合が５〜２０％（重量／重量）である実施例１〜２９のいずれかによる方法である。
【００２２】
実施例３１は、リード本体を含む医療用電気リード上に溶剤を用いずに複数の層からなるコーティングを形成する方法であって、１）粘度が０．００１〜２０パスカルである未硬化状態のシリコーン接着剤及びＸ線不透過性物質の粒子を含む所定の量の未硬化状態の無溶剤混合物を、リード本体をリード本体の長手方向軸を中心に回転させながら電動シリンジを用いてリード本体の外面上において少なくとも１つの電極に近接する位置に施す工程と、２）無溶剤混合物を硬化させて、１０〜８０重量％のＸ線不透過性物質を含むＸ線不透過性層を形成する工程と、３）粘度が０．００１〜２０パスカルである未硬化状態のシリコーン医療用接着剤内に分散された２０重量％以下の治療薬の粒子を含む所定の量の無溶剤懸濁物を、リード本体をリード本体の長手方向軸を中心に回転させながら電動シリンジを用いてＸ線不透過性層の上に施す工程と、４）無溶剤懸濁物を硬化させて、残留溶剤を含まないポリマーマトリクス層を形成する工程と、を含む方法である。
【００２３】
実施例３２は、未硬化状態の所定の量の無溶剤トップコート材を、リード本体を回転させながら電動シリンジを用いてＸ線不透過性層の上に施す工程と、無溶剤トップコート材を硬化させて、Ｘ線不透過性層に接触するとともにＸ線不透過性層の上に位置するトップコート層を形成する工程と、をさらに含む実施例３１による方法である。
【００２４】
実施例３３は、所定の量の無溶剤下塗り材を、リード本体をリード本体の長手方向軸を中心に回転させながら電動シリンジを用いてリード本体の外面において少なくとも１つの電極に近接する位置に施す工程と、無溶剤下塗り材を硬化させて下塗り層を形成する工程と、下塗り層の形成後に、下塗り層に接触するとともに下塗り層の上に位置するＸ線不透過性層を形成する工程と、をさらに含む実施例３１又は３２による方法である。
【００２５】
実施例３４は、治療薬がデキサメタゾン、デキサメタゾン誘導体、及びデキサメタゾン塩のいずれかを含む実施例３１〜３３のいずれかによる方法である。
実施例３５は、未硬化のシリコーン医療用接着剤がＮｕＳｉｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社のＭＥＤ−６２１０及びＭＥＤ−６２１５のいずれかを含む実施例３１〜３４のいずれかによる方法である。
【００２６】
実施例３６は、Ｘ線不透過性物質がタングステン粒子を含む実施例３１〜３５のいずれかによる方法である。
実施例３７は、Ｘ線不透過性物質がプラチナ粒子を含む実施例３１〜３６のいずれかによる方法である。
【００２７】
実施例３８は、無溶剤混合物中のＸ線不透過性物質の粒子の量が５０重量％以上である実施例３１〜３７のいずれかによる方法である。
実施例３９は、無溶剤混合物中のＸ線不透過性物質の粒子の量が５０〜７５重量％である実施例３１〜３８のいずれかによる方法である。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】本発明の一実施形態による医療用電気リードを示す概略図。
【図２Ａ】本発明の一実施形態によるコーティングを含んだリードの一部を示す概略図。
【図２Ｂ】本発明の一実施形態によるコーティングを含んだリードの一部を示す概略図。
【図２Ｃ】本発明の一実施形態によるコーティングを含んだリードの一部を示す概略図。
【図２Ｄ】本発明の一実施形態によるコーティングを含んだリードの一部を示す概略図。
【図３Ａ】本発明の一実施形態によるコーティングを含んだリードの一部を示す概略図。
【図３Ｂ】本発明の一実施形態によるコーティングを含んだリードの一部を示す概略図。
【図３Ｃ】本発明の一実施形態によるコーティングを含んだリードの一部を示す概略図。
【図４】本発明の一実施形態によるリードのコーティングを形成するコーティング装置を示す図。
【図５】本発明のいくつかの実施形態により生成及びコーティングされた基材の薬剤放出特性と市販の一体的放出装置の薬剤放出特性とを比較する表。
【図６】本発明のいくつかの実施形態により生成及びコーティングされた基材の薬剤放出特性と、市販の一体的放出装置の薬剤放出特性及び溶剤を用いた方法により生成されたサンプルの薬剤放出特性とを比較する表。
【図７】１０重量％のＸ線不透過性物質を含んだＸ線不透過性層のサンプルをＸ線にて撮像した写真。
【図８】５０重量％のＸ線不透過性物質を含んだＸ線不透過性層のサンプルをＸ線にて撮像した写真。
【図９】７５重量％のＸ線不透過性物質を含んだＸ線不透過性層のサンプルをＸ線にて撮像した写真。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明は種々の変形例が可能であるが、説明のために特定の実施形態を図面及び下記の記載により示す。しかし、これらの実施形態は本発明の範囲を限定するものではない。本発明は、添付の特許請求の範囲に記載される本発明の範囲に入るすべての変形例を含むものとする。
【００３０】
図１は、本発明の様々な実施形態による医療用電気リード１０を示す断面図である。いくつかの実施形態においては、医療用電気リード１０は患者の心臓内に植え込まれるよう構成される。別の実施形態においては、医療用電気リード１０は患者の神経血管内に植え込まれるよう構成される。さらに別の実施形態においては、リード１０は蝸牛に植え込まれるよう構成される。医療用電気リード１０は、基端１６から先端２０まで延びる長尺状の絶縁性リード本体１２を有する。基端１６はコネクタ２４を介してパルス発生器に動作可能に接続される。少なくとも一本の導体３２がリード１０の基端１６においてコネクタ２４から延びて、リード１０の先端２０において１つ以上の電極２８に接続される。導体３２はコイル状導体又はケーブル導体であってもよい。複数の導体が用いられるいくつかの実施形態においては、リードはコイル状導体とケーブル導体を組み合わせたものを有していてもよい。コイル状導体は、同径構成であっても同軸構成であってもよい。
【００３１】
リード本体１２は、その全長にわたって可撓性を有するが圧縮不能であり、断面は円形である。一実施形態においては、リード本体１２の外径は約０．６６〜５ｍｍ（２〜１５フレンチ）である。多くの実施形態において、リード本体１２は薬剤カラー又は薬剤プラグを有しない。
【００３２】
医療用電気リード１０は、治療目的に応じて単極、双極、又は多極のいずれであってもよい。複数の電極２８及び複数の導体３２を用いる場合は、各導体３２は個別の電極２８に一対一の関係となるよう接続され、各電極２８を個別に扱えるようにする。さらに、リード本体１２は、リード１０を患者の心臓に搬送するためのガイドワイヤやスタイレット等のガイド要素を受容する１つ以上のルーメンを備えていてもよい。
【００３３】
電極２８は、周知のいかなる電極構成を備えていてもよい。一実施形態においては、少なくとも１つの電極がリング電極又は部分的リング電極である。別の実施形態においては、少なくとも１の電極はショックコイルである。さらに別の実施形態においては、少なくとも１つの電極２８が露出した電極部分と絶縁された電極部分を有する。いくつかの実施形態においては、複数の電極構成が組み合わされて用いられる。電極２８は、プラチナ、ステンレス鋼、ＭＰ３５Ｎ（登録商標）、プラチナイリジウム合金、又は他の類似導体材料によりコーティングされるか、これらの材料から形成される。
【００３４】
いくつかの実施形態においては、リード本体１２は１つ以上の固定部材を有する。この固定部材は、患者の体内の目的位置に１つ以上の電極２８を含むリード本体１２を固定及び安定させるためのものである。固定部材は、能動的なものであっても受動的なものであってもよい。能動的固定部材の例としては、ねじ込み式固定部材が挙げられる。受動的固定部材の例としては、血管壁に当たるようにあらかじめ形成された先端部や、リード本体１２の先端に配置された拡張可能な枝部が挙げられる。
【００３５】
図２Ａ〜２Ｄに、本発明の様々な実施形態によるリード本体１２の少なくとも一部に施された治療薬溶出コーティング３０を示す。一実施形態においては、コーティング３０は、リード本体１２の外面３４に沿って１つ以上の離間した区域に施される。別の実施形態においては、リード本体１２の基端１６から先端２０までの外面の大部分（例えば６０〜９５％）にコーティング３０が施される。さらに別の実施形態においては、外面３４において少なくとも１つの電極２８に近接してコーティング３０が施される。さらに別の実施形態においては、少なくとも１つの電極２８に近接するようにリード本体１２の先端部にコーティング３０が施される。コーティング３０を電極２８の少なくとも一部の上に施すこともできるが、電極の機能を損なわないように電極にはコーティングを施さない方がよい場合がある。
【００３６】
様々な実施形態においては、図２Ｂに示すように、コーティング３０が少なくとも１つのポリマーマトリクス層４４を含む。一実施形態においては、ポリマーマトリクス層４４には１つ以上の治療薬が混和される。別の実施形態においては、１つ以上の治療薬に加えてＸ線不透過性の粒子がポリマーマトリクス層４４に混和される。患者の体内の所望の位置にリード１０が植え込まれた後、ポリマーマトリクス層４４から治療薬が放出される。
【００３７】
図２Ｃに示す別の実施形態においては、コーティング３０はさらに下塗り層４６を含む。下塗り層４６はリード本体１２の外面３４上に施され、外面３４とポリマーマトリクス層４４の間に配置される。下塗り層４６は、リード本体１２の外面３４に対するポリマーマトリクス層４４及び他の層の付着を促進する。
【００３８】
いくつかの実施形態においては、図２Ｄに示すように、コーティング３０がさらに少なくとも１つのトップコート層４８を含む。トップコート層４８は、ポリマーマトリクス層４４からの治療薬の溶出速度を制御するために施される。一実施形態においては、１つ以上のトップコート層４８がポリマーマトリクス層４４の上にポリマーマトリクス層４４と接触して施される。いくつかの実施形態においては、トップコート層４８が治療薬を含む。トップコート層４８に混和される治療薬は、ポリマーマトリクス層４４に含まれる治療薬と異なっていても同じでもよい。例えば、トップコート層４８は、治療薬が周囲環境にまず急放出されるように構成してもよい。また、上層や中間層を追加してもよい。
【００３９】
図３Ａ〜３Ｃに示す本発明の別の実施形態においては、治療薬溶出コーティング３０は治療薬を含む少なくとも１つのポリマーマトリクス層４４と少なくとも１つのＸ線不透過性層５２とを有する。いくつかの実施形態においては、複数のＸ線不透過性層５２が設けられる。Ｘ線不透過性層５２を設けることにより、一般的な視覚化手段を用いて施術者がリードを植え込む際にリードの搬送が容易になる。また、患者を再診する際に、植え込み位置からのリードの移動等、合併症の要因を発見するための確認も容易になる。一実施形態においては、図３Ａに示すように、Ｘ線不透過性層５２は、リード本体１２の外面３４の上に施され、外面３４と、治療薬を含んだポリマーマトリクス層４４との間に配置される。図３Ｂに示すように、Ｘ線不透過性層５２と外面３４との間の接着を促進するために下塗り層４６を施してもよい。いくつかの実施形態においては、図３Ｃに示すように、Ｘ線不透過性層５２の上にトップコート層４８が施される。トップコート層４８をＸ線不透過性層５２の上に施すことにより、Ｘ線不透過性層５２の劣化を防ぐことができ、また、Ｘ線不透過性層５２内のＸ線不透過性粒子が体内に放出されてしまうことを防止することができる。
【００４０】
各層（ポリマーマトリクス層４４、下塗り層４６、トップコート層４８、及びＸ線不透過性層５２）は、無溶剤懸濁物から形成される。一実施形態においては、無溶剤懸濁物とは、約５重量％未満の溶剤を含む懸濁物を指し、より限定的には約１重量％未満の溶剤を含む懸濁物を指す。他の実施形態においては、無溶剤懸濁物は、溶剤を全く含まない懸濁物である。さらに、無溶剤コーティング組成物とは、硬化又は固化した状態において残留溶剤を含まないコーティング組成物を意味する。例えば一実施形態においては、無溶剤懸濁物が硬化又は固化した状態において、含有する残留溶剤は約１％未満、より限定的には約０．５％未満である。さらに別の実施形態においては、無溶剤懸濁物は硬化又は固化した状態において残留溶剤を全く含まない。
【００４１】
溶剤を用いない無溶剤方法にてコーティング３０の各層（ポリマーマトリクス層４４、下塗り層４６、トップコート層４８、及びＸ線不透過性層５２）を形成することにはいくつかの利点がある。利点の例としては、コーティング３０硬化時の収縮が抑制できることや、溶剤によりポリマーマトリクス層４４から治療薬が抽出されることを抑制又は防止できることが挙げられる。溶剤を有しない無溶剤懸濁物により各層を形成することにより、溶剤が治療薬を劣化させてしまうことを防止でき、その結果、薬剤の溶出特性の予測をより確かにできる。さらに、各コーティング層の形成に無溶剤コーティング組成を用いることにより、リード本体に対するコーティング層の塗布が容易になり、その結果、治療薬をより均一に分散させることができる。例えば、無溶剤コーティング組成物を用いることにより、コーティング組成物が硬化する前に下降してしまうことを抑制することができる。
【００４２】
ポリマーマトリクス層４４は、液状又流動可能状態にて施される単一のポリマー又は複数のポリマーの組み合わせを含むことができる。一実施形態においては、ポリマーマトリクス層４４の形成に用いられるポリマー材は、治療薬が添加されるときには未硬化状態である。別の実施形態においては、ポリマー材は溶解状態であってもよい。ポリマー溶解物は、非固形状態にあるか、もしくはそのポリマーの溶解温度以上の温度にさらされて変化した状態にある単一ポリマー又は複数のポリマーの組み合わせを指す。複数のポリマーの組み合わせが用いられた場合、溶解温度が最も高いポリマー材の溶解温度以上となるようにされる。
【００４３】
コーティング３０の各層を無溶剤方法により形成するためのポリマー材を選ぶ際には、いくつかの条件を考慮しなければならない。考慮すべき条件の例としては、ポリマー材の粘度、使用できるポットライフ、及びせん断速度が挙げられる。一実施形態においては、ポリマー材が硬化されるまで治療薬の粒子が均一に懸濁された状態を保つことができ、同時に、例えばシリンジを用いた自動供給が可能である粘度を有するポリマー材が選択される。
【００４４】
適切な粘性を有するポリマー材を選択することにより、懸濁状態を向上させることができる。さらに、組み合わせる工程の減少、及びリード本体１２の外面３４における各層の形成にかかる処理時間の減少も可能となる。ただし、自動供給が妨げられるほど高い粘度であってはならない。一実施形態においては、ポリマー材の粘度は約１００マイクロパスカルから約１００パスカルである。別の実施形態においては、ポリマー材の粘度は約０．００１〜２０パスカルである。さらに別の実施形態においては、ポリマー材の粘度は１〜２０パスカルである。
【００４５】
ポリマーマトリクス層４４の形成に適したポリマー材は医療用接着剤を含み、より限定的には、粘度が前述の範囲内であるシリコーンベースの医療用接着剤を含む。シリコーンベースの医療用接着剤の例としては、米国カリフォルニア州カーペンテリアに所在するＮｕＳｉｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社より入手可能であるＭＥＤ−６２１０ポリマー又はＭＥＤ−６１２５ポリマーが挙げられる。他には、蒸気硬化医療用接着剤、ＵＶ硬化医療用接着剤、及びプラチナ硬化シリコーンも用いることができる。蒸気硬化接着剤及びＵＶ硬化接着剤はシリコーンベースであってもなくてもよい。蒸気硬化接着剤の例としては、オキシム硬化シリコーン及びエトキシ硬化シリコーンが挙げられる。ＵＶ硬化医療用接着剤の例としてはＵＶ硬化シリコーンが挙げられる。
【００４６】
患者の体内に放出されたときに効果的な治療薬として機能し得るあらゆる薬剤や生体活性剤をポリマー材に組み込んで、ポリマーマトリクス層４４を形成するための無溶剤懸濁物として用いてもよい。一実施形態においては、治療薬の粒子がポリマー材の全体に均等に分散されるように治療薬がポリマー材に混入される。
【００４７】
治療薬は単一の治療薬を含んでいてもよいし、複数の治療薬の組み合わせを含んでいてもよい。治療薬の例としては、抗炎症剤及び増殖抑制剤が挙げられる。より詳細には、パクリタキセル、クロベタゾール、ラパマイシン、シロリムス、エベロリムス、タクロリムス、アクチノマイシンＤ、デキサメタゾン（デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、デキサメタゾンアセテート等）、ベタメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ビタミンＥ、ミコフェノール酸、シクロスポリン、ベクロメタゾン（無水ベクロメタゾン二プロピオン酸塩等）、これらの誘導体、類似物、塩、及びこれらの組み合わせが例として挙げられるが、これらに限定はされない。
【００４８】
ポリマー材と治療薬とを懸濁物として混合する際の分量は、ポリマーマトリクス層４４内の治療薬の割合（治療薬の重量／マトリクスの総重量×１００％）が効果的な割合となるよう設定される。懸濁物の形成には無溶剤組成物が用いられるため、懸濁物中の治療薬の割合（重量／重量％）は、硬化したポリマーマトリクス層４４内の治療薬の割合（重量／重量％）とほぼ同じになる。一実施形態においては、ポリマーマトリクス層４４の薬剤放出特性は、例えば同一又は類似の材料を用いた薬剤カラー等の、従来の一体式制御放出器具の薬剤放出特性とほぼ同じである。
【００４９】
さらに、ポリマーマトリクス層４４中の治療薬の割合を調節することにより、薬剤放出特性を即時放出、短期放出、又は持続的放出とすることができる。即時放出特性を有するポリマーマトリクス層４４は、植込み後数分から約１時間以内に治療薬を放出する。短期放出特性を有するポリマーマトリクス層４４は、よりゆっくりと、植え込み後数日から数週間かけて治療薬を放出する。持続的放出特性を有するポリマーマトリクス層４４は、さらにゆっくりと放出し、全ての治療薬の放出には数ヶ月から数年を要する。
【００５０】
一実施形態においては、ポリマーマトリクス層４４内の治療薬の割合は約２〜３５％（重量／重量）である。別の実施形態においては、約５〜２０％（重量／重量）である。一般的に、マトリクス内により高い割合の治療薬を含むポリマーマトリクス層４４は、より速い薬剤放出特性を有する。また、治療薬の放出速度は、ポリマーマトリクス層４４のポリマー材にも左右される。
【００５１】
一実施形態においては、ポリマーマトリクス層４４が１つ以上の治療薬に加えてさらにＸ線不透過性物質の粒子をさらに含む。十分なＸ線不透過性又は放射線不透過性を供するＸ線不透過性物質又は放射線不透過性物質の粒子、例えば繊維や結晶を、上記の様々なポリマー材に混ぜることができる。一般的にＸ線不透過性物質は非生体分解性のＸ線不透過性物質であり、患者の体内の長期的植え込みに適している。一実施形態においては、Ｘ線不透過性物質の粒子は、粒子がポリマー材の全体にわたって分散されるようにポリマー材に混入される。別の実施形態においては、Ｘ線不透過性物質の粒子は、粒子がポリマー材の全体にわたってほぼ均一に分散されるようにポリマー材に混入される。いくつかの実施形態においては、粒子の平均的粒径は約１〜１００ｎｍである。別の実施形態においては、粒子の平均的粒径は約６〜１２ｎｍである。
【００５２】
Ｘ線不透過性物質の例としては、ヨウ素及びその塩又は化合物、バリウム及びその塩又は化合物、タングステン、レニウム、オスミウム、貴金属、パラジウム、金、コロイド金、銀、プラチナ、タンタル、イリジウム、及びこれらの合金が挙げられるが、これらに限定されない。これらの物質は、Ｘ線透視法による視認性が高いため、ポリマーマトリクス層４４の厚さが薄い場合でも視認することができる。一実施形態においては、Ｘ線不透過性物質はタングステンである。別の実施形態においては、プラチナである。
【００５３】
いくつかの実施形態においては、ポリマーマトリクス層４４を形成するために懸濁物を塗布する前に、リード本体１２の外面３４上に無溶剤ポリマー材を塗布することによって下塗り層４６が形成される。下塗り層４６の形成に用いるポリマー材も、その粘度を考慮して選択される。一実施形態においては、下塗り層４６の形成に用いるポリマー材の粘度は約１００ミリパスカルから１００パスカルであり、より限定的には、０．００１〜２０パスカルである。下塗り層４６の形成に適した材料は、シリコーンベースの医療用接着剤（ポリマーマトリクス層の形成に用いるものと同様のもの）、エポキシ樹脂、及びポリアクリル酸塩やポリメタクリル酸などのアクリル樹脂である。一実施形態においては、下塗り層４６はポリブチルメタクリル酸（ＰＢＭＡ）から形成される。
【００５４】
別の実施形態においては、下塗り層４６を施すために、リード本体１２の外面３４が様々な表面処理手法を用いて表面処理される。例えば、外面３４にプラズマ表面処理を施して、外面３４に対する下塗り層４６及び他の追加層の接着を向上させることができる。
【００５５】
ポリマーマトリクス層４４と同様に、トップコート層４８もポリマーマトリクス層４４上にシリコーンベースの無溶剤医療用接着剤を塗布することにより形成される。トップコート層４８は、ポリマーマトリクス層４４から治療薬が放出される速度を制御する。いくつかの実施形態においては、コーティング３０の薬剤放出特性を調節するためにトップコート層４８が治療薬を含む。他の実施形態においては、トップコート層４８は治療薬を含んでおらず、これにより、ポリマーマトリクス層４４から体組織への治療薬の放出が遅くなる。ポリマーマトリクス層４４からの治療薬の放出速度に対してトップコート層４８が与える影響は様々な条件に左右される。このような条件は、トップコート層４８の材料、ポリマーマトリクス層４４上に形成されるトップコート層４８の数、各トップコート層４８の厚さ及び／又は多孔率などである。
【００５６】
トップコート層４８は、ポリマーマトリクス層４４の形成に用いたポリマー材と同じ又は異なるポリマー材から形成することができる。例えば、一実施形態においてはポリマーマトリクス層４４の形成に用いたシリコーンベース医療用接着剤がトップコート層４８の形成にも使用される。トップコート層４８の形成に適したポリマー材としては、さらに、ポリウレタン、シリコーン、シリコーンエラストマ、ハロゲン化ポリビニリデン、及びフッ化ビニリデン樹脂（ＰＶＤＦ）やポリフッ化ビニリデンヘキサフルオロプロピレン共重等のハロゲン化ポリビニリデンの共重合体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
別の実施形態においては、トップコート層４８が生化学的に有益な物質から形成される。トップコート層４８に用いる生化学的に有益な物質の例としては、ホスホリルコリン（ＰＣ）及びヒアルロン酸（ＨＡ）が挙げられるがこれらに限定されない。さらに別の実施形態においては、トップコート層４８が、前述のように、１つ以上のポリマー材に混和された１つ以上の治療薬を含む。
【００５８】
他の層（ポリマーマトリクス層４４、下塗り層４６、及びトップコート層４８）と同様に、Ｘ線不透過性層５２も無溶剤方法により形成できる。十分なＸ線不透過性又は放射線不透過性を供するＸ線不透過性物質又は放射線不透過性物質の繊維等の粒子を、他の層（ポリマーマトリクス層４４、下塗り層４６、及びトップコート層４８）の形成について前述した様々なポリマー材に混ぜることができる。これにより、Ｘ線不透過性層５２を形成するための、無溶剤懸濁物を供することができる。一般的に、Ｘ線不透過性物質は非生体分解性のＸ線不透過性物質であり、患者の体内の長期的植え込みに適している。一実施形態においては、Ｘ線不透過性物質の粒子は、粒子がポリマー材の全体にわたって分散されるようにポリマー材に混和される。別の実施形態においては、Ｘ線不透過性物質の粒子は、粒子がポリマー材の全体にはわたってほぼ均一に分散されるようにポリマー材に混和される。いくつかの実施形態においては、粒子の平均的粒径は約１〜１００ｎｍである。別の実施形態においては、粒子の平均的粒径は約６〜１２ｎｍである。Ｘ線不透過性物質の例としては、ヨウ素及びその塩又は化合物、バリウム及びその塩又は化合物、タングステン、レニウム、オスミウム、貴金属、パラジウム、金、コロイド金、銀、プラチナ、タンタル、イリジウム、及びこれらの合金が挙げられるが、これらに限定されない。これらの物質は、Ｘ線透視法による視認性が高いため、ポリマーマトリクス層４４の厚さが薄い場合でも視認することができる。一実施形態においては、Ｘ線不透過性物質はタングステンである。別の実施形態においては、プラチナである。
【００５９】
ポリマー材及びＸ線不透過性物質を混合して懸濁物を形成する際は、標準的視覚化手法（Ｘ線透視手法等）を用いてＸ線不透過性物質を視覚化し得る量のＸ線不透過性物質をＸ線不透過性層５２に含める。所望する程度のＸ線不透過性をもたらすために、複数のＸ線不透過性層５２を形成してもよい。懸濁物の形成には無溶剤組成物を用いるため、懸濁物中のＸ線不透過性物質の割合（重量／重量％）は、硬化したＸ線不透過性層５２内のＸ線不透過性物質の割合（重量／重量％）とほぼ同じになる。一実施形態においては、Ｘ線不透過性層５２を形成するための懸濁物に含まれるＸ線不透過性物質の量は、懸濁物の総重量の約１０〜８０重量％である。別の実施形態においては、懸濁物に含まれるＸ線不透過性物質の量は懸濁物の総重量の約２０〜５０重量％である。さらに別の実施形態においては、Ｘ線不透過性層５２を形成するための懸濁物に含まれるＸ線不透過性物質の量は懸濁物の総重量の約５０〜８０重量％である。また別の実施形態においては、懸濁物に含まれるＸ線不透過性物質の量は懸濁物の総重量の約１０〜２０重量％である。さらに別の実施形態においては、Ｘ線不透過性層５２を形成するための懸濁物に含まれるＸ線不透過性物質の量は懸濁物の総重量の約７５重量％である。
【００６０】
前述のように、コーティング３０の各層は、溶剤を用いないコーティング処理によりリード本体１２の外面３４上に形成される。一実施形態においては、図４に示すような自動シリンジコーティング装置１００を用いて、ポリマーマトリクス層４４、下塗り層４６、トップコート層４８、及び／又はＸ線不透過性層５２を形成するための無溶剤組成物が、リード本体１２の少なくとも一部に施される。図４に示すように、シリンジポンプ１０４に取り付けられた電動シリンジ１０２は皮下注射針を模したノズルアセンブリ１０６に連結しており、１以上の層をリード本体１２の少なくとも一部に形成するために使用される。一実施形態においては、ポンプ１０４は流体を正確に計量しながら供給する容積式ポンプであり、ポンプ１０４の動きはステップモータ等のモーター１０５により制御される。流体は、所定の量が所定の速度にて供給される。一実施形態においては、リード本体１２に施される流体の量は、形成される層の厚さに直接比例する。
【００６１】
いくつかの実施形態においては、コーティング組成物が施される間、回転装置１０８によりリード本体１２が長手方向軸を中心に回転し、リード本体１２の全面にコーティングが施される。いくつかの実施形態においては、装置１００に顕微鏡１１０が取り付けられ、コーティング処理の視認がなされる。リード本体１２は装置１００の上に載置して、顕微鏡１１０の下に配置してもよい。
【００６２】
シリンジコーティング装置１００を上記のように用いることにより、コーティング配置の制御が大幅に容易になり、コーティング組成物の浪費を減少させることができる。さらに、コーティングの厚さを均等にすることもできる。
【００６３】
リード本体１２に各層（ポリマーマトリクス層４４、下塗り層４６、トップコート層４８、及び／又はＸ線不透過性層５２）が形成されると、次の層が塗布される前にその層が硬化又は乾燥される。各層を形成するための無溶剤組成物は、熱、紫外線照射、ガンマ線照射、又は当業者に周知の他のポリマー硬化方法により硬化させることができる。
【００６４】
前述のコーティング処理は、複数の層を形成するために所望の回数繰り返すことができる。いくつかの実施形態においては、１つ以上の層（ポリマーマトリクス層４４、下塗り層４６、トップコート層４８、及び／又はＸ線不透過性層５２）からなるコーティング３０の全体的な厚さは、約１ミクロン未満から２００ミクロンの範囲である。別の実施形態においては、コーティング３０の全体的な厚さは約１〜１５０ミクロンである。さらに別の実施形態においては、約１〜１００ミクロンである。各層の厚さは約１〜２００ミクロンであり、より限定的には、約１〜１５０ミクロンである。別の実施形態においては、各層の厚さは約１〜１００ミクロンである。
【００６５】
さらに、各層（ポリマーマトリクス層４４、下塗り層４６、トップコート層４８、及び／又はＸ線不透過性層５２）の厚さは同じでなくてもよく、層ごとに異なっていてもよい。例えば、Ｘ線不透過性層の上に形成されるトップコート層４８は、Ｘ線不透過性層５２に比べて薄く形成される。さらに別の実施形態においては、コーティング３０の全体的な厚さの５０％以上がポリマーマトリクス層４４によるものであり、残りの厚さは他の層（Ｘ線不透過性層５２、下塗り層４６、及び／又はトップコート層４８）の組み合わせによるものである。別の実施形態においては、ポリマーマトリクス層４４とＸ線不透過性層５２の組み合わせがコーティング３０の全体的な厚さに占める割合が５０％以上である。さらに別の実施形態においては、ポリマーマトリクス層４４がコーティング３０の全体的厚さの７５％以上を占める。各層の厚さ、特にＸ線不透過性層５２及びポリマーマトリクス層４４の厚さは、これらの層に混和される物質の量に左右される。
【００６６】
本発明のいくつかの実施形態においては、治療薬溶出リード１０が従来の植え込み方法により視認を行いながら患者の体内の目的位置まで搬送される。植込み後は、リード本体１２の外面３４上に形成されたコーティング３０から治療薬が溶出し、周囲の体組織を治療する。このようにして、植え込みや異物の存在に起因する炎症や他の好ましくない症状を抑制することができる（例えば、炎症を低減させたり、炎症の毒性を減少させたりすることができる）。
【００６７】
さらに、電極の周囲における非興奮性の結合組織（莢膜等）の形成も抑制される（例えば、繊維状莢膜の厚さが低減される）。その結果、刺激閾値が術後に上昇してしまうことを抑制でき、急性及び持続性の両方において、安定した低い閾値を維持することができる。また、本発明の器具及び方法により、電極の上、周囲、及び近傍において筋細胞の減衰及び／又は壊死が防止されるため、低い閾値がさらに安定してもたらされる。
実施例
【実施例１】
【００６８】
溶剤を用いない方法
遠心ミキサ内にて、米国カリフォルニア州カーペンテリアに所在するＮｕＳｉｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社より入手したＭＥＤ−６２１０ポリマーを未硬化状態において２０％（重量／重量）のデキサメタゾンアセテート（ＤＸＡ）と混合し、無溶剤コーティング混合物を生成した。約１〜５μＬの無溶剤コーティング混合物が、ＰＥＥＫ（登録商標）がコーティングされたステンレス鋼ピン上に塗布された。塗布は、ピンを長手方向に回転及び平行移動させながら、容積式ポンプを介したシリンジを用いて行われた。無溶剤コーティング混合物はその場で６０〜７５度の温度において１〜３時間の環境気圧及び雰囲気下で硬化された。いくつかのサンプルは、ＤＸＡを含まないポリマーからなる第２のトップコート層によりコーティングされた。コーティングされたサンプルからのＤＸＡの放出が、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中において７〜２４日間にわたって観察された。含有量２０％（重量／重量）のサンプル（トップコートを有するものと有しないもの）からのＤＸＡの平均的な累積放出が経時的にプロットされ、現在市販されている一体的制御放出器具におけるＤＸＡのＰＢＳへの放出と比較された（図５）。コーティングされたサンプルの放出特性は、生体内での有効性が認められている市販の一体的制御放出器具の放出特性と同様であった。
【実施例２】
【００６９】
比較検証
実施例１において述べた無溶剤方法により生成されたサンプルからのＤＸＡの放出と、溶剤を基剤として用いる従来の方法により生成されたサンプルからのＤＸＡの放出とが比較された。溶剤を基剤として用いたサンプルの生成においては、所望の量のＤＸＡ、ＮｕＳｉｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社のＭＥＤ−６２１０、及び適宜な溶剤が遠心ミキサ内で混合されてコーティング混合物が形成された。二種類のコーティング混合物が生成された。第１のコーティング混合物は、２％のＤＸＡ、１０％の医療用接着剤、及び残りの割合の溶剤を含み、溶剤蒸発後のコーティングにおけるＤＸＡの比率は約２０％であった。第２のコーティング混合物は２％のＤＸＡ、２０％の医療用接着剤、及び残りの割合の溶剤を含み、溶剤蒸発後のコーティングにおけるＤＸＡの比率は約１０％であった。約１〜５μＬの各コーティング混合物が、ＰＥＥＫ（登録商標）がコーティングされたステンレス鋼ピン上に塗布された。塗布は、ピンを長手方向に回転及び平行移動させながら、容積式ポンプを介したシリンジを用いて行われた。コーティング混合物はその場で６０〜１５０度の温度において５〜６０分の間もしくは溶剤が全て蒸発されるまで環境気圧及び雰囲気下で硬化された。
【００７０】
コーティングされたピンからのＤＸＡの放出が、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中において７〜２４日間にわたって観察された。ＤＸＡ２％と基材１０％を含むサンプルとＤＸＡ２％と基材２０％を含むサンプルからのＤＸＡの平均的な累積放出が経時的にプロットされ、無溶剤方法により生成したサンプル及び現在市販されている一体的制御放出器具におけるＤＸＡのＰＢＳへの放出と比較された（図６）。図６に示されるデータからわかるように、無溶剤方法にて生成されたサンプルの放出特性は、生体内での有効性が認められている市販の一体的な制御放出器具、及び溶剤を用いて生成されたサンプルの放出特性と同様のものであった。さらに、予想したように、コーティング混合物上にトップコート層が施されている場合、コーティング基材からのＤＸＡの放出が抑制された。
【実施例３】
【００７１】
Ｘ線不透過性層の形成
適量の単結晶タングステン粉末と適量のＮｕＳｉｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社のＭＥＤ−６２１５とを混合して、２５重量％のタングステンを含む懸濁物が生成された。遠心ミキサ又は音響ミキサを用いてタングステン粉末をＭＥＤ−６２１５と混合し、均質な懸濁物が生成された。次いで、可変ゲージを有するＮｏｒｄｓｏｎ ＥＦＤ社のテーパーノズルが装着されたＨａｒｖａｒｄ Ａｐｐｒａｔｕｓ社の２５０マイクロリットルガラスシリンジに混合物が入れられた後、シリンジがＨａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ社のＮａｎｏｍｉｔｅシリンジポンプに装着された。コーティングを施す基体（例えば、ステンレス鋼ピンに固着されたＰＥＥＫ（登録商標）製の成形シェル）が、図４に関して前述したように、自動コーティング装置に装着された。コーティングを均一にするために基体を自動で回転及び平行移動させながら、懸濁物（０．２５〜１．０マイクロリットル）が基体に塗布された。懸濁物が塗布された基体は、６０〜７５度の温度において６０分間硬化され、Ｘ線不透過性層が形成された。上記の工程は、約１０重量％及び５０重量％のタングステン粉末を含む懸濁物／層が形成されるまで繰り返された。
【実施例４】
【００７２】
Ｘ線検証
前記の実施例３の工程により形成されたＸ線不透過性層のＸ線不透過性についてＸ線を用いて検証を行った。１０重量％の層、５０重量％の層、及び７５重量％の層のそれぞれがＸ線により視覚化され、これらの層のＸ線不透過性が互いに比較された。また、これらの層は、市販のペースメーカー用リードに用いられる標準的Ｘ線不透過性マーカーとも比較された。このマーカーは、薄いリボン状のプラチナである。図７〜９に、比較のために一般的なＸ線不透過性マーカー２１０を有するリード２００と共に撮像した１０重量％のＸ線不透過性層１１０、５０重量％のＸ線不透過性層１５０、及び７５重量％のＸ線不透過性層１７５の写真をそれぞれ示す。一般的Ｘ線不透過性マーカーほどＸ線不透過性は高くないとはいえ、全てのＸ線不透過性層がＸ線により視覚化された。タングステンの重量％が大きいものほどＸ線不透過性が高く、タングステン７５重量％のＸ線不透過性層のＸ線不透過性が最も高かった。また、Ｘ線不透過性層の数を増やすことによっても、高いＸ線不透過性が得られると予想される。
【００７３】
本発明の範囲から逸脱することなく、記載の例示的な実施形態に対し、様々な変更及び追加を行うことが可能である。例えば、上述の実施形態では特定の特徴を参照しているが、本発明の範囲には、異なる特徴の組み合わせを有する実施形態や、上述の特徴の必ずしもすべてを含まない実施形態が含まれる。したがって、本発明の範囲には、特許請求の範囲内にあるそのような代替、変更、及び変形のすべてや、その均等物が含まれることが意図される。
【技術分野】
【０００１】
この発明は、コーティングを有する医療用電気リードに関し、より詳細には、溶剤を用いずに医療用電気リードにコーティングを形成する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
心臓の内部又は周囲に植え込まれた電極を有するリードが、命にかかわる不整脈の治療、すなわち心臓収縮の誘発に用いられている。このようなリードにより、心臓の正常な脈拍をもたらすために電極を介して心臓に電気エネルギーが付与される。通常の場合リードは心房又は心室の上又は内部に配置され、リード端子は、皮下に植え込まれたペースメーカー又は除細動器に取り付けられる。
【０００３】
ペースメーカーリードにおける問題のひとつに、植え込み位置における電極と体組織との相互作用に起因する急性及び持続性の刺激閾値の上昇がある。閾値を減少させるためのアプローチとして、例えばデキサメタゾンやベクロメタゾン等の治療薬を入れた薬剤カラー又は薬剤プラグがリード本体に組み込まれている。しかし、治療効果をもたらし得る量の治療薬を搬送するためにはプラグ又はカラーのサイズが大きくなり、リード本体全体の小型化の妨げとなる。さらに、このような器具はリードの植え込み後の治癒反応における生理的経過の多くを適切に対処するものではない場合もある。
【０００４】
ペースメーカーリードに関するさらに別の問題としては、植え込み中又は植え込み後の視覚化を目的としてリード本体にＸ線不透過性を有させるよう設計することが困難であるという問題がある。従来技術においては、リード本体にＸ線不透過性リングを配置することにより生体内における視覚化を可能にしている。しかし、Ｘ線不透過性リングは、リード本体の不規則な形状に適合しやすいものではなく、さらに、リード本体の小型化の妨げにもなるものである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、溶剤を用いずに医療用電気リード本体にコーティングを形成する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
実施例１はリード本体を有する医療用電気リード上に溶剤を用いずに治療薬溶出コーティングを形成する方法であって、１）粘度が０．００１〜２０パスカルである未硬化状態のシリコーン医療用接着剤内に分散された２０重量％以下の少なくとも１つの治療薬の粒子を含む所定の量の無溶剤混濁物を、リード本体をリード本体の長手方向軸を中心に回転させながら自動式シリンジを用いてリード本体の外面上においてリード本体に配置された少なくとも１つの電極に近接する位置に施す工程と、２）無溶剤懸濁物を硬化させて残留溶剤を含まないポリマーマトリクス層を形成する工程と、を有する方法である。
【０００７】
実施例２は、治療薬が抗炎症剤を含む実施例１による方法である。
実施例３は、治療薬が増殖抑制剤を含む実施例１又は２による方法である。
実施例４は、治療薬が抗炎症剤及び増殖抑制剤の組み合わせを含む実施例１〜３のいずれかによる方法である。
【０００８】
実施例５は、治療薬がデキサメタゾン、デキサメタゾン誘導体、及びデキサメタゾン塩のいずれかを含む実施例１〜４のいずれかによる方法である。
実施例６は、未硬化のシリコーン医療用接着剤がＮｕＳｉｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社のＭＥＤ−６２１０を含む実施例１〜５のいずれかによる方法である。
【０００９】
実施例７は、未硬化のシリコーン医療用接着剤がＮｕＳｉｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社のＭＥＤ−６２１５を含む実施例１〜６のいずれかによる方法である。
実施例８は、未硬化状態の医療用接着剤及び少なくとも１つの治療薬を混ぜる工程が、混濁物にＸ線不透過性物質の粒子を混和させる工程をさらに含む実施例１〜７のいずれかによる方法である。
【００１０】
実施例９は、Ｘ線不透過性物質がタングステン粒子を含む実施例８による方法である。
実施例１０は、Ｘ線不透過性物質がプラチナ粒子を含む実施例８による方法である。
実施例１１は、粘度が０．００１〜２０パスカルである未硬化状態のシリコーン接着剤及びＸ線不透過性物質の粒子を含む所定の量の未硬化状態の無溶剤混合物を、リード本体をリード本体の長手方向軸を中心に回転させながら電動シリンジを用いてリード本体の外面上において少なくとも１つの電極に近接する位置に施す工程と、無溶剤混合物を硬化させてＸ線不透過性層を形成する工程と、をさらに含む実施例１〜１０のいずれかによる方法である。
【００１１】
実施例１２は、Ｘ線不透過性物質がタングステン粒子及びプラチナ粒子のいずれかを含む実施例１〜１１のいずれかによる方法である。
実施例１３は、Ｘ線不透過性粒子がタングステン粒子を含む実施例１〜１２のいずれかによる方法である。
【００１２】
実施例１４は、Ｘ線不透過性粒子がプラチナ粒子を含む実施例１〜１３のいずれかによる方法である。
実施例１５は、無溶剤混合物中のＸ線不透過性物質の粒子の量が１０〜８０重量％である実施例１〜１４のいずれかによる方法である。
【００１３】
実施例１６は、無溶剤混合物中のＸ線不透過性物質の粒子の量が５０重量％以上である実施例１〜１５のいずれかによる方法である。
実施例１７は、無溶剤混合物中のＸ線不透過性物質の粒子の量が５０〜７５重量％である実施例１〜１６のいずれかによる方法である。
【００１４】
実施例１８は、Ｘ線不透過性層がポリマーマトリクス層の上に形成される実施例１〜１７のいずれかによる方法である。
実施例１９は、ポリマーマトリクス層がＸ線不透過性層の上に形成される実施例１〜１８のいずれかによる方法である。
【００１５】
実施例２０は、Ｘ線不透過性層がリード本体の外面に接触するように同外面の上に形成される実施例１〜１９のいずれかによる方法である。
実施例２１は、所定の量の未硬化状態の無溶剤トップコート材を、リード本体を回転させながら電動シリンジを用いてＸ線不透過性層上に施す工程と、無溶剤トップコート材を硬化させ、Ｘ線不透過性層に接触するとともにＸ線不透過性層の上に位置するトップコート層を形成する工程と、をさらに含む実施例１〜２０のいずれかによる方法である。
【００１６】
実施例２２は、所定の量の無溶剤下塗り材を、リード本体をリード本体の長手方向軸を中心に回転させながら電動シリンジを用いてリード本体の外面上において少なくとも１つの電極に近接する位置に施す工程と、無溶剤下塗り材を硬化させて下塗り層を形成する工程と、形成した下塗り層の上にポリマーマトリクス層を形成する工程と、をさらに含む実施例１〜２１のいずれかによる方法である。
【００１７】
実施例２３は、所定の量の無溶剤下塗り材を、リード本体をリード本体の長手方向軸を中心に回転させながら電動シリンジを用いてリード本体の外面において少なくとも１つの電極に近接する位置に施す工程と、無溶剤下塗り材を硬化させて下塗り層を形成する工程と、下塗り層の形成後に、下塗り層に接触するとともに下塗り層の上に位置するＸ線不透過性層を形成する工程と、をさらに含む実施例１〜２２のいずれかによる方法である。
【００１８】
実施例２４は、所定の量の未硬化状態の無溶剤トップコート材を、リード本体を回転させながら電動シリンジを用いてポリマーマトリクス層上に施す工程をさらに含む実施例１〜２３のいずれかによる方法である。
【００１９】
実施例２５は、未硬化状態のトップコート材に治療薬が混和される実施例１〜２４のいずれかによる方法である。
実施例２６は、無溶剤トップコート材がポリマーマトリクス層の材料と同じシリコーン医療用接着剤を含む実施例１〜２５のいずれかによる方法である。
【００２０】
実施例２７は、未硬化状態の無溶剤トップコート材がホスホリルコリンを含む実施例１〜２６のいずれかによる方法である。
実施例２８は、未硬化状態の無溶剤トップコート材がヒアルロン酸を含む実施例１〜２７のいずれかによる方法である。
【００２１】
実施例２９は、無溶剤懸濁物中の治療薬の割合が２〜２０％（重量／重量）である実施例１〜２８のいずれかによる方法である。
実施例３０は、無溶剤懸濁物中の治療薬の割合が５〜２０％（重量／重量）である実施例１〜２９のいずれかによる方法である。
【００２２】
実施例３１は、リード本体を含む医療用電気リード上に溶剤を用いずに複数の層からなるコーティングを形成する方法であって、１）粘度が０．００１〜２０パスカルである未硬化状態のシリコーン接着剤及びＸ線不透過性物質の粒子を含む所定の量の未硬化状態の無溶剤混合物を、リード本体をリード本体の長手方向軸を中心に回転させながら電動シリンジを用いてリード本体の外面上において少なくとも１つの電極に近接する位置に施す工程と、２）無溶剤混合物を硬化させて、１０〜８０重量％のＸ線不透過性物質を含むＸ線不透過性層を形成する工程と、３）粘度が０．００１〜２０パスカルである未硬化状態のシリコーン医療用接着剤内に分散された２０重量％以下の治療薬の粒子を含む所定の量の無溶剤懸濁物を、リード本体をリード本体の長手方向軸を中心に回転させながら電動シリンジを用いてＸ線不透過性層の上に施す工程と、４）無溶剤懸濁物を硬化させて、残留溶剤を含まないポリマーマトリクス層を形成する工程と、を含む方法である。
【００２３】
実施例３２は、未硬化状態の所定の量の無溶剤トップコート材を、リード本体を回転させながら電動シリンジを用いてＸ線不透過性層の上に施す工程と、無溶剤トップコート材を硬化させて、Ｘ線不透過性層に接触するとともにＸ線不透過性層の上に位置するトップコート層を形成する工程と、をさらに含む実施例３１による方法である。
【００２４】
実施例３３は、所定の量の無溶剤下塗り材を、リード本体をリード本体の長手方向軸を中心に回転させながら電動シリンジを用いてリード本体の外面において少なくとも１つの電極に近接する位置に施す工程と、無溶剤下塗り材を硬化させて下塗り層を形成する工程と、下塗り層の形成後に、下塗り層に接触するとともに下塗り層の上に位置するＸ線不透過性層を形成する工程と、をさらに含む実施例３１又は３２による方法である。
【００２５】
実施例３４は、治療薬がデキサメタゾン、デキサメタゾン誘導体、及びデキサメタゾン塩のいずれかを含む実施例３１〜３３のいずれかによる方法である。
実施例３５は、未硬化のシリコーン医療用接着剤がＮｕＳｉｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社のＭＥＤ−６２１０及びＭＥＤ−６２１５のいずれかを含む実施例３１〜３４のいずれかによる方法である。
【００２６】
実施例３６は、Ｘ線不透過性物質がタングステン粒子を含む実施例３１〜３５のいずれかによる方法である。
実施例３７は、Ｘ線不透過性物質がプラチナ粒子を含む実施例３１〜３６のいずれかによる方法である。
【００２７】
実施例３８は、無溶剤混合物中のＸ線不透過性物質の粒子の量が５０重量％以上である実施例３１〜３７のいずれかによる方法である。
実施例３９は、無溶剤混合物中のＸ線不透過性物質の粒子の量が５０〜７５重量％である実施例３１〜３８のいずれかによる方法である。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】本発明の一実施形態による医療用電気リードを示す概略図。
【図２Ａ】本発明の一実施形態によるコーティングを含んだリードの一部を示す概略図。
【図２Ｂ】本発明の一実施形態によるコーティングを含んだリードの一部を示す概略図。
【図２Ｃ】本発明の一実施形態によるコーティングを含んだリードの一部を示す概略図。
【図２Ｄ】本発明の一実施形態によるコーティングを含んだリードの一部を示す概略図。
【図３Ａ】本発明の一実施形態によるコーティングを含んだリードの一部を示す概略図。
【図３Ｂ】本発明の一実施形態によるコーティングを含んだリードの一部を示す概略図。
【図３Ｃ】本発明の一実施形態によるコーティングを含んだリードの一部を示す概略図。
【図４】本発明の一実施形態によるリードのコーティングを形成するコーティング装置を示す図。
【図５】本発明のいくつかの実施形態により生成及びコーティングされた基材の薬剤放出特性と市販の一体的放出装置の薬剤放出特性とを比較する表。
【図６】本発明のいくつかの実施形態により生成及びコーティングされた基材の薬剤放出特性と、市販の一体的放出装置の薬剤放出特性及び溶剤を用いた方法により生成されたサンプルの薬剤放出特性とを比較する表。
【図７】１０重量％のＸ線不透過性物質を含んだＸ線不透過性層のサンプルをＸ線にて撮像した写真。
【図８】５０重量％のＸ線不透過性物質を含んだＸ線不透過性層のサンプルをＸ線にて撮像した写真。
【図９】７５重量％のＸ線不透過性物質を含んだＸ線不透過性層のサンプルをＸ線にて撮像した写真。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明は種々の変形例が可能であるが、説明のために特定の実施形態を図面及び下記の記載により示す。しかし、これらの実施形態は本発明の範囲を限定するものではない。本発明は、添付の特許請求の範囲に記載される本発明の範囲に入るすべての変形例を含むものとする。
【００３０】
図１は、本発明の様々な実施形態による医療用電気リード１０を示す断面図である。いくつかの実施形態においては、医療用電気リード１０は患者の心臓内に植え込まれるよう構成される。別の実施形態においては、医療用電気リード１０は患者の神経血管内に植え込まれるよう構成される。さらに別の実施形態においては、リード１０は蝸牛に植え込まれるよう構成される。医療用電気リード１０は、基端１６から先端２０まで延びる長尺状の絶縁性リード本体１２を有する。基端１６はコネクタ２４を介してパルス発生器に動作可能に接続される。少なくとも一本の導体３２がリード１０の基端１６においてコネクタ２４から延びて、リード１０の先端２０において１つ以上の電極２８に接続される。導体３２はコイル状導体又はケーブル導体であってもよい。複数の導体が用いられるいくつかの実施形態においては、リードはコイル状導体とケーブル導体を組み合わせたものを有していてもよい。コイル状導体は、同径構成であっても同軸構成であってもよい。
【００３１】
リード本体１２は、その全長にわたって可撓性を有するが圧縮不能であり、断面は円形である。一実施形態においては、リード本体１２の外径は約０．６６〜５ｍｍ（２〜１５フレンチ）である。多くの実施形態において、リード本体１２は薬剤カラー又は薬剤プラグを有しない。
【００３２】
医療用電気リード１０は、治療目的に応じて単極、双極、又は多極のいずれであってもよい。複数の電極２８及び複数の導体３２を用いる場合は、各導体３２は個別の電極２８に一対一の関係となるよう接続され、各電極２８を個別に扱えるようにする。さらに、リード本体１２は、リード１０を患者の心臓に搬送するためのガイドワイヤやスタイレット等のガイド要素を受容する１つ以上のルーメンを備えていてもよい。
【００３３】
電極２８は、周知のいかなる電極構成を備えていてもよい。一実施形態においては、少なくとも１つの電極がリング電極又は部分的リング電極である。別の実施形態においては、少なくとも１の電極はショックコイルである。さらに別の実施形態においては、少なくとも１つの電極２８が露出した電極部分と絶縁された電極部分を有する。いくつかの実施形態においては、複数の電極構成が組み合わされて用いられる。電極２８は、プラチナ、ステンレス鋼、ＭＰ３５Ｎ（登録商標）、プラチナイリジウム合金、又は他の類似導体材料によりコーティングされるか、これらの材料から形成される。
【００３４】
いくつかの実施形態においては、リード本体１２は１つ以上の固定部材を有する。この固定部材は、患者の体内の目的位置に１つ以上の電極２８を含むリード本体１２を固定及び安定させるためのものである。固定部材は、能動的なものであっても受動的なものであってもよい。能動的固定部材の例としては、ねじ込み式固定部材が挙げられる。受動的固定部材の例としては、血管壁に当たるようにあらかじめ形成された先端部や、リード本体１２の先端に配置された拡張可能な枝部が挙げられる。
【００３５】
図２Ａ〜２Ｄに、本発明の様々な実施形態によるリード本体１２の少なくとも一部に施された治療薬溶出コーティング３０を示す。一実施形態においては、コーティング３０は、リード本体１２の外面３４に沿って１つ以上の離間した区域に施される。別の実施形態においては、リード本体１２の基端１６から先端２０までの外面の大部分（例えば６０〜９５％）にコーティング３０が施される。さらに別の実施形態においては、外面３４において少なくとも１つの電極２８に近接してコーティング３０が施される。さらに別の実施形態においては、少なくとも１つの電極２８に近接するようにリード本体１２の先端部にコーティング３０が施される。コーティング３０を電極２８の少なくとも一部の上に施すこともできるが、電極の機能を損なわないように電極にはコーティングを施さない方がよい場合がある。
【００３６】
様々な実施形態においては、図２Ｂに示すように、コーティング３０が少なくとも１つのポリマーマトリクス層４４を含む。一実施形態においては、ポリマーマトリクス層４４には１つ以上の治療薬が混和される。別の実施形態においては、１つ以上の治療薬に加えてＸ線不透過性の粒子がポリマーマトリクス層４４に混和される。患者の体内の所望の位置にリード１０が植え込まれた後、ポリマーマトリクス層４４から治療薬が放出される。
【００３７】
図２Ｃに示す別の実施形態においては、コーティング３０はさらに下塗り層４６を含む。下塗り層４６はリード本体１２の外面３４上に施され、外面３４とポリマーマトリクス層４４の間に配置される。下塗り層４６は、リード本体１２の外面３４に対するポリマーマトリクス層４４及び他の層の付着を促進する。
【００３８】
いくつかの実施形態においては、図２Ｄに示すように、コーティング３０がさらに少なくとも１つのトップコート層４８を含む。トップコート層４８は、ポリマーマトリクス層４４からの治療薬の溶出速度を制御するために施される。一実施形態においては、１つ以上のトップコート層４８がポリマーマトリクス層４４の上にポリマーマトリクス層４４と接触して施される。いくつかの実施形態においては、トップコート層４８が治療薬を含む。トップコート層４８に混和される治療薬は、ポリマーマトリクス層４４に含まれる治療薬と異なっていても同じでもよい。例えば、トップコート層４８は、治療薬が周囲環境にまず急放出されるように構成してもよい。また、上層や中間層を追加してもよい。
【００３９】
図３Ａ〜３Ｃに示す本発明の別の実施形態においては、治療薬溶出コーティング３０は治療薬を含む少なくとも１つのポリマーマトリクス層４４と少なくとも１つのＸ線不透過性層５２とを有する。いくつかの実施形態においては、複数のＸ線不透過性層５２が設けられる。Ｘ線不透過性層５２を設けることにより、一般的な視覚化手段を用いて施術者がリードを植え込む際にリードの搬送が容易になる。また、患者を再診する際に、植え込み位置からのリードの移動等、合併症の要因を発見するための確認も容易になる。一実施形態においては、図３Ａに示すように、Ｘ線不透過性層５２は、リード本体１２の外面３４の上に施され、外面３４と、治療薬を含んだポリマーマトリクス層４４との間に配置される。図３Ｂに示すように、Ｘ線不透過性層５２と外面３４との間の接着を促進するために下塗り層４６を施してもよい。いくつかの実施形態においては、図３Ｃに示すように、Ｘ線不透過性層５２の上にトップコート層４８が施される。トップコート層４８をＸ線不透過性層５２の上に施すことにより、Ｘ線不透過性層５２の劣化を防ぐことができ、また、Ｘ線不透過性層５２内のＸ線不透過性粒子が体内に放出されてしまうことを防止することができる。
【００４０】
各層（ポリマーマトリクス層４４、下塗り層４６、トップコート層４８、及びＸ線不透過性層５２）は、無溶剤懸濁物から形成される。一実施形態においては、無溶剤懸濁物とは、約５重量％未満の溶剤を含む懸濁物を指し、より限定的には約１重量％未満の溶剤を含む懸濁物を指す。他の実施形態においては、無溶剤懸濁物は、溶剤を全く含まない懸濁物である。さらに、無溶剤コーティング組成物とは、硬化又は固化した状態において残留溶剤を含まないコーティング組成物を意味する。例えば一実施形態においては、無溶剤懸濁物が硬化又は固化した状態において、含有する残留溶剤は約１％未満、より限定的には約０．５％未満である。さらに別の実施形態においては、無溶剤懸濁物は硬化又は固化した状態において残留溶剤を全く含まない。
【００４１】
溶剤を用いない無溶剤方法にてコーティング３０の各層（ポリマーマトリクス層４４、下塗り層４６、トップコート層４８、及びＸ線不透過性層５２）を形成することにはいくつかの利点がある。利点の例としては、コーティング３０硬化時の収縮が抑制できることや、溶剤によりポリマーマトリクス層４４から治療薬が抽出されることを抑制又は防止できることが挙げられる。溶剤を有しない無溶剤懸濁物により各層を形成することにより、溶剤が治療薬を劣化させてしまうことを防止でき、その結果、薬剤の溶出特性の予測をより確かにできる。さらに、各コーティング層の形成に無溶剤コーティング組成を用いることにより、リード本体に対するコーティング層の塗布が容易になり、その結果、治療薬をより均一に分散させることができる。例えば、無溶剤コーティング組成物を用いることにより、コーティング組成物が硬化する前に下降してしまうことを抑制することができる。
【００４２】
ポリマーマトリクス層４４は、液状又流動可能状態にて施される単一のポリマー又は複数のポリマーの組み合わせを含むことができる。一実施形態においては、ポリマーマトリクス層４４の形成に用いられるポリマー材は、治療薬が添加されるときには未硬化状態である。別の実施形態においては、ポリマー材は溶解状態であってもよい。ポリマー溶解物は、非固形状態にあるか、もしくはそのポリマーの溶解温度以上の温度にさらされて変化した状態にある単一ポリマー又は複数のポリマーの組み合わせを指す。複数のポリマーの組み合わせが用いられた場合、溶解温度が最も高いポリマー材の溶解温度以上となるようにされる。
【００４３】
コーティング３０の各層を無溶剤方法により形成するためのポリマー材を選ぶ際には、いくつかの条件を考慮しなければならない。考慮すべき条件の例としては、ポリマー材の粘度、使用できるポットライフ、及びせん断速度が挙げられる。一実施形態においては、ポリマー材が硬化されるまで治療薬の粒子が均一に懸濁された状態を保つことができ、同時に、例えばシリンジを用いた自動供給が可能である粘度を有するポリマー材が選択される。
【００４４】
適切な粘性を有するポリマー材を選択することにより、懸濁状態を向上させることができる。さらに、組み合わせる工程の減少、及びリード本体１２の外面３４における各層の形成にかかる処理時間の減少も可能となる。ただし、自動供給が妨げられるほど高い粘度であってはならない。一実施形態においては、ポリマー材の粘度は約１００マイクロパスカルから約１００パスカルである。別の実施形態においては、ポリマー材の粘度は約０．００１〜２０パスカルである。さらに別の実施形態においては、ポリマー材の粘度は１〜２０パスカルである。
【００４５】
ポリマーマトリクス層４４の形成に適したポリマー材は医療用接着剤を含み、より限定的には、粘度が前述の範囲内であるシリコーンベースの医療用接着剤を含む。シリコーンベースの医療用接着剤の例としては、米国カリフォルニア州カーペンテリアに所在するＮｕＳｉｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社より入手可能であるＭＥＤ−６２１０ポリマー又はＭＥＤ−６１２５ポリマーが挙げられる。他には、蒸気硬化医療用接着剤、ＵＶ硬化医療用接着剤、及びプラチナ硬化シリコーンも用いることができる。蒸気硬化接着剤及びＵＶ硬化接着剤はシリコーンベースであってもなくてもよい。蒸気硬化接着剤の例としては、オキシム硬化シリコーン及びエトキシ硬化シリコーンが挙げられる。ＵＶ硬化医療用接着剤の例としてはＵＶ硬化シリコーンが挙げられる。
【００４６】
患者の体内に放出されたときに効果的な治療薬として機能し得るあらゆる薬剤や生体活性剤をポリマー材に組み込んで、ポリマーマトリクス層４４を形成するための無溶剤懸濁物として用いてもよい。一実施形態においては、治療薬の粒子がポリマー材の全体に均等に分散されるように治療薬がポリマー材に混入される。
【００４７】
治療薬は単一の治療薬を含んでいてもよいし、複数の治療薬の組み合わせを含んでいてもよい。治療薬の例としては、抗炎症剤及び増殖抑制剤が挙げられる。より詳細には、パクリタキセル、クロベタゾール、ラパマイシン、シロリムス、エベロリムス、タクロリムス、アクチノマイシンＤ、デキサメタゾン（デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、デキサメタゾンアセテート等）、ベタメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ビタミンＥ、ミコフェノール酸、シクロスポリン、ベクロメタゾン（無水ベクロメタゾン二プロピオン酸塩等）、これらの誘導体、類似物、塩、及びこれらの組み合わせが例として挙げられるが、これらに限定はされない。
【００４８】
ポリマー材と治療薬とを懸濁物として混合する際の分量は、ポリマーマトリクス層４４内の治療薬の割合（治療薬の重量／マトリクスの総重量×１００％）が効果的な割合となるよう設定される。懸濁物の形成には無溶剤組成物が用いられるため、懸濁物中の治療薬の割合（重量／重量％）は、硬化したポリマーマトリクス層４４内の治療薬の割合（重量／重量％）とほぼ同じになる。一実施形態においては、ポリマーマトリクス層４４の薬剤放出特性は、例えば同一又は類似の材料を用いた薬剤カラー等の、従来の一体式制御放出器具の薬剤放出特性とほぼ同じである。
【００４９】
さらに、ポリマーマトリクス層４４中の治療薬の割合を調節することにより、薬剤放出特性を即時放出、短期放出、又は持続的放出とすることができる。即時放出特性を有するポリマーマトリクス層４４は、植込み後数分から約１時間以内に治療薬を放出する。短期放出特性を有するポリマーマトリクス層４４は、よりゆっくりと、植え込み後数日から数週間かけて治療薬を放出する。持続的放出特性を有するポリマーマトリクス層４４は、さらにゆっくりと放出し、全ての治療薬の放出には数ヶ月から数年を要する。
【００５０】
一実施形態においては、ポリマーマトリクス層４４内の治療薬の割合は約２〜３５％（重量／重量）である。別の実施形態においては、約５〜２０％（重量／重量）である。一般的に、マトリクス内により高い割合の治療薬を含むポリマーマトリクス層４４は、より速い薬剤放出特性を有する。また、治療薬の放出速度は、ポリマーマトリクス層４４のポリマー材にも左右される。
【００５１】
一実施形態においては、ポリマーマトリクス層４４が１つ以上の治療薬に加えてさらにＸ線不透過性物質の粒子をさらに含む。十分なＸ線不透過性又は放射線不透過性を供するＸ線不透過性物質又は放射線不透過性物質の粒子、例えば繊維や結晶を、上記の様々なポリマー材に混ぜることができる。一般的にＸ線不透過性物質は非生体分解性のＸ線不透過性物質であり、患者の体内の長期的植え込みに適している。一実施形態においては、Ｘ線不透過性物質の粒子は、粒子がポリマー材の全体にわたって分散されるようにポリマー材に混入される。別の実施形態においては、Ｘ線不透過性物質の粒子は、粒子がポリマー材の全体にわたってほぼ均一に分散されるようにポリマー材に混入される。いくつかの実施形態においては、粒子の平均的粒径は約１〜１００ｎｍである。別の実施形態においては、粒子の平均的粒径は約６〜１２ｎｍである。
【００５２】
Ｘ線不透過性物質の例としては、ヨウ素及びその塩又は化合物、バリウム及びその塩又は化合物、タングステン、レニウム、オスミウム、貴金属、パラジウム、金、コロイド金、銀、プラチナ、タンタル、イリジウム、及びこれらの合金が挙げられるが、これらに限定されない。これらの物質は、Ｘ線透視法による視認性が高いため、ポリマーマトリクス層４４の厚さが薄い場合でも視認することができる。一実施形態においては、Ｘ線不透過性物質はタングステンである。別の実施形態においては、プラチナである。
【００５３】
いくつかの実施形態においては、ポリマーマトリクス層４４を形成するために懸濁物を塗布する前に、リード本体１２の外面３４上に無溶剤ポリマー材を塗布することによって下塗り層４６が形成される。下塗り層４６の形成に用いるポリマー材も、その粘度を考慮して選択される。一実施形態においては、下塗り層４６の形成に用いるポリマー材の粘度は約１００ミリパスカルから１００パスカルであり、より限定的には、０．００１〜２０パスカルである。下塗り層４６の形成に適した材料は、シリコーンベースの医療用接着剤（ポリマーマトリクス層の形成に用いるものと同様のもの）、エポキシ樹脂、及びポリアクリル酸塩やポリメタクリル酸などのアクリル樹脂である。一実施形態においては、下塗り層４６はポリブチルメタクリル酸（ＰＢＭＡ）から形成される。
【００５４】
別の実施形態においては、下塗り層４６を施すために、リード本体１２の外面３４が様々な表面処理手法を用いて表面処理される。例えば、外面３４にプラズマ表面処理を施して、外面３４に対する下塗り層４６及び他の追加層の接着を向上させることができる。
【００５５】
ポリマーマトリクス層４４と同様に、トップコート層４８もポリマーマトリクス層４４上にシリコーンベースの無溶剤医療用接着剤を塗布することにより形成される。トップコート層４８は、ポリマーマトリクス層４４から治療薬が放出される速度を制御する。いくつかの実施形態においては、コーティング３０の薬剤放出特性を調節するためにトップコート層４８が治療薬を含む。他の実施形態においては、トップコート層４８は治療薬を含んでおらず、これにより、ポリマーマトリクス層４４から体組織への治療薬の放出が遅くなる。ポリマーマトリクス層４４からの治療薬の放出速度に対してトップコート層４８が与える影響は様々な条件に左右される。このような条件は、トップコート層４８の材料、ポリマーマトリクス層４４上に形成されるトップコート層４８の数、各トップコート層４８の厚さ及び／又は多孔率などである。
【００５６】
トップコート層４８は、ポリマーマトリクス層４４の形成に用いたポリマー材と同じ又は異なるポリマー材から形成することができる。例えば、一実施形態においてはポリマーマトリクス層４４の形成に用いたシリコーンベース医療用接着剤がトップコート層４８の形成にも使用される。トップコート層４８の形成に適したポリマー材としては、さらに、ポリウレタン、シリコーン、シリコーンエラストマ、ハロゲン化ポリビニリデン、及びフッ化ビニリデン樹脂（ＰＶＤＦ）やポリフッ化ビニリデンヘキサフルオロプロピレン共重等のハロゲン化ポリビニリデンの共重合体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
別の実施形態においては、トップコート層４８が生化学的に有益な物質から形成される。トップコート層４８に用いる生化学的に有益な物質の例としては、ホスホリルコリン（ＰＣ）及びヒアルロン酸（ＨＡ）が挙げられるがこれらに限定されない。さらに別の実施形態においては、トップコート層４８が、前述のように、１つ以上のポリマー材に混和された１つ以上の治療薬を含む。
【００５８】
他の層（ポリマーマトリクス層４４、下塗り層４６、及びトップコート層４８）と同様に、Ｘ線不透過性層５２も無溶剤方法により形成できる。十分なＸ線不透過性又は放射線不透過性を供するＸ線不透過性物質又は放射線不透過性物質の繊維等の粒子を、他の層（ポリマーマトリクス層４４、下塗り層４６、及びトップコート層４８）の形成について前述した様々なポリマー材に混ぜることができる。これにより、Ｘ線不透過性層５２を形成するための、無溶剤懸濁物を供することができる。一般的に、Ｘ線不透過性物質は非生体分解性のＸ線不透過性物質であり、患者の体内の長期的植え込みに適している。一実施形態においては、Ｘ線不透過性物質の粒子は、粒子がポリマー材の全体にわたって分散されるようにポリマー材に混和される。別の実施形態においては、Ｘ線不透過性物質の粒子は、粒子がポリマー材の全体にはわたってほぼ均一に分散されるようにポリマー材に混和される。いくつかの実施形態においては、粒子の平均的粒径は約１〜１００ｎｍである。別の実施形態においては、粒子の平均的粒径は約６〜１２ｎｍである。Ｘ線不透過性物質の例としては、ヨウ素及びその塩又は化合物、バリウム及びその塩又は化合物、タングステン、レニウム、オスミウム、貴金属、パラジウム、金、コロイド金、銀、プラチナ、タンタル、イリジウム、及びこれらの合金が挙げられるが、これらに限定されない。これらの物質は、Ｘ線透視法による視認性が高いため、ポリマーマトリクス層４４の厚さが薄い場合でも視認することができる。一実施形態においては、Ｘ線不透過性物質はタングステンである。別の実施形態においては、プラチナである。
【００５９】
ポリマー材及びＸ線不透過性物質を混合して懸濁物を形成する際は、標準的視覚化手法（Ｘ線透視手法等）を用いてＸ線不透過性物質を視覚化し得る量のＸ線不透過性物質をＸ線不透過性層５２に含める。所望する程度のＸ線不透過性をもたらすために、複数のＸ線不透過性層５２を形成してもよい。懸濁物の形成には無溶剤組成物を用いるため、懸濁物中のＸ線不透過性物質の割合（重量／重量％）は、硬化したＸ線不透過性層５２内のＸ線不透過性物質の割合（重量／重量％）とほぼ同じになる。一実施形態においては、Ｘ線不透過性層５２を形成するための懸濁物に含まれるＸ線不透過性物質の量は、懸濁物の総重量の約１０〜８０重量％である。別の実施形態においては、懸濁物に含まれるＸ線不透過性物質の量は懸濁物の総重量の約２０〜５０重量％である。さらに別の実施形態においては、Ｘ線不透過性層５２を形成するための懸濁物に含まれるＸ線不透過性物質の量は懸濁物の総重量の約５０〜８０重量％である。また別の実施形態においては、懸濁物に含まれるＸ線不透過性物質の量は懸濁物の総重量の約１０〜２０重量％である。さらに別の実施形態においては、Ｘ線不透過性層５２を形成するための懸濁物に含まれるＸ線不透過性物質の量は懸濁物の総重量の約７５重量％である。
【００６０】
前述のように、コーティング３０の各層は、溶剤を用いないコーティング処理によりリード本体１２の外面３４上に形成される。一実施形態においては、図４に示すような自動シリンジコーティング装置１００を用いて、ポリマーマトリクス層４４、下塗り層４６、トップコート層４８、及び／又はＸ線不透過性層５２を形成するための無溶剤組成物が、リード本体１２の少なくとも一部に施される。図４に示すように、シリンジポンプ１０４に取り付けられた電動シリンジ１０２は皮下注射針を模したノズルアセンブリ１０６に連結しており、１以上の層をリード本体１２の少なくとも一部に形成するために使用される。一実施形態においては、ポンプ１０４は流体を正確に計量しながら供給する容積式ポンプであり、ポンプ１０４の動きはステップモータ等のモーター１０５により制御される。流体は、所定の量が所定の速度にて供給される。一実施形態においては、リード本体１２に施される流体の量は、形成される層の厚さに直接比例する。
【００６１】
いくつかの実施形態においては、コーティング組成物が施される間、回転装置１０８によりリード本体１２が長手方向軸を中心に回転し、リード本体１２の全面にコーティングが施される。いくつかの実施形態においては、装置１００に顕微鏡１１０が取り付けられ、コーティング処理の視認がなされる。リード本体１２は装置１００の上に載置して、顕微鏡１１０の下に配置してもよい。
【００６２】
シリンジコーティング装置１００を上記のように用いることにより、コーティング配置の制御が大幅に容易になり、コーティング組成物の浪費を減少させることができる。さらに、コーティングの厚さを均等にすることもできる。
【００６３】
リード本体１２に各層（ポリマーマトリクス層４４、下塗り層４６、トップコート層４８、及び／又はＸ線不透過性層５２）が形成されると、次の層が塗布される前にその層が硬化又は乾燥される。各層を形成するための無溶剤組成物は、熱、紫外線照射、ガンマ線照射、又は当業者に周知の他のポリマー硬化方法により硬化させることができる。
【００６４】
前述のコーティング処理は、複数の層を形成するために所望の回数繰り返すことができる。いくつかの実施形態においては、１つ以上の層（ポリマーマトリクス層４４、下塗り層４６、トップコート層４８、及び／又はＸ線不透過性層５２）からなるコーティング３０の全体的な厚さは、約１ミクロン未満から２００ミクロンの範囲である。別の実施形態においては、コーティング３０の全体的な厚さは約１〜１５０ミクロンである。さらに別の実施形態においては、約１〜１００ミクロンである。各層の厚さは約１〜２００ミクロンであり、より限定的には、約１〜１５０ミクロンである。別の実施形態においては、各層の厚さは約１〜１００ミクロンである。
【００６５】
さらに、各層（ポリマーマトリクス層４４、下塗り層４６、トップコート層４８、及び／又はＸ線不透過性層５２）の厚さは同じでなくてもよく、層ごとに異なっていてもよい。例えば、Ｘ線不透過性層の上に形成されるトップコート層４８は、Ｘ線不透過性層５２に比べて薄く形成される。さらに別の実施形態においては、コーティング３０の全体的な厚さの５０％以上がポリマーマトリクス層４４によるものであり、残りの厚さは他の層（Ｘ線不透過性層５２、下塗り層４６、及び／又はトップコート層４８）の組み合わせによるものである。別の実施形態においては、ポリマーマトリクス層４４とＸ線不透過性層５２の組み合わせがコーティング３０の全体的な厚さに占める割合が５０％以上である。さらに別の実施形態においては、ポリマーマトリクス層４４がコーティング３０の全体的厚さの７５％以上を占める。各層の厚さ、特にＸ線不透過性層５２及びポリマーマトリクス層４４の厚さは、これらの層に混和される物質の量に左右される。
【００６６】
本発明のいくつかの実施形態においては、治療薬溶出リード１０が従来の植え込み方法により視認を行いながら患者の体内の目的位置まで搬送される。植込み後は、リード本体１２の外面３４上に形成されたコーティング３０から治療薬が溶出し、周囲の体組織を治療する。このようにして、植え込みや異物の存在に起因する炎症や他の好ましくない症状を抑制することができる（例えば、炎症を低減させたり、炎症の毒性を減少させたりすることができる）。
【００６７】
さらに、電極の周囲における非興奮性の結合組織（莢膜等）の形成も抑制される（例えば、繊維状莢膜の厚さが低減される）。その結果、刺激閾値が術後に上昇してしまうことを抑制でき、急性及び持続性の両方において、安定した低い閾値を維持することができる。また、本発明の器具及び方法により、電極の上、周囲、及び近傍において筋細胞の減衰及び／又は壊死が防止されるため、低い閾値がさらに安定してもたらされる。
実施例
【実施例１】
【００６８】
溶剤を用いない方法
遠心ミキサ内にて、米国カリフォルニア州カーペンテリアに所在するＮｕＳｉｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社より入手したＭＥＤ−６２１０ポリマーを未硬化状態において２０％（重量／重量）のデキサメタゾンアセテート（ＤＸＡ）と混合し、無溶剤コーティング混合物を生成した。約１〜５μＬの無溶剤コーティング混合物が、ＰＥＥＫ（登録商標）がコーティングされたステンレス鋼ピン上に塗布された。塗布は、ピンを長手方向に回転及び平行移動させながら、容積式ポンプを介したシリンジを用いて行われた。無溶剤コーティング混合物はその場で６０〜７５度の温度において１〜３時間の環境気圧及び雰囲気下で硬化された。いくつかのサンプルは、ＤＸＡを含まないポリマーからなる第２のトップコート層によりコーティングされた。コーティングされたサンプルからのＤＸＡの放出が、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中において７〜２４日間にわたって観察された。含有量２０％（重量／重量）のサンプル（トップコートを有するものと有しないもの）からのＤＸＡの平均的な累積放出が経時的にプロットされ、現在市販されている一体的制御放出器具におけるＤＸＡのＰＢＳへの放出と比較された（図５）。コーティングされたサンプルの放出特性は、生体内での有効性が認められている市販の一体的制御放出器具の放出特性と同様であった。
【実施例２】
【００６９】
比較検証
実施例１において述べた無溶剤方法により生成されたサンプルからのＤＸＡの放出と、溶剤を基剤として用いる従来の方法により生成されたサンプルからのＤＸＡの放出とが比較された。溶剤を基剤として用いたサンプルの生成においては、所望の量のＤＸＡ、ＮｕＳｉｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社のＭＥＤ−６２１０、及び適宜な溶剤が遠心ミキサ内で混合されてコーティング混合物が形成された。二種類のコーティング混合物が生成された。第１のコーティング混合物は、２％のＤＸＡ、１０％の医療用接着剤、及び残りの割合の溶剤を含み、溶剤蒸発後のコーティングにおけるＤＸＡの比率は約２０％であった。第２のコーティング混合物は２％のＤＸＡ、２０％の医療用接着剤、及び残りの割合の溶剤を含み、溶剤蒸発後のコーティングにおけるＤＸＡの比率は約１０％であった。約１〜５μＬの各コーティング混合物が、ＰＥＥＫ（登録商標）がコーティングされたステンレス鋼ピン上に塗布された。塗布は、ピンを長手方向に回転及び平行移動させながら、容積式ポンプを介したシリンジを用いて行われた。コーティング混合物はその場で６０〜１５０度の温度において５〜６０分の間もしくは溶剤が全て蒸発されるまで環境気圧及び雰囲気下で硬化された。
【００７０】
コーティングされたピンからのＤＸＡの放出が、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中において７〜２４日間にわたって観察された。ＤＸＡ２％と基材１０％を含むサンプルとＤＸＡ２％と基材２０％を含むサンプルからのＤＸＡの平均的な累積放出が経時的にプロットされ、無溶剤方法により生成したサンプル及び現在市販されている一体的制御放出器具におけるＤＸＡのＰＢＳへの放出と比較された（図６）。図６に示されるデータからわかるように、無溶剤方法にて生成されたサンプルの放出特性は、生体内での有効性が認められている市販の一体的な制御放出器具、及び溶剤を用いて生成されたサンプルの放出特性と同様のものであった。さらに、予想したように、コーティング混合物上にトップコート層が施されている場合、コーティング基材からのＤＸＡの放出が抑制された。
【実施例３】
【００７１】
Ｘ線不透過性層の形成
適量の単結晶タングステン粉末と適量のＮｕＳｉｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社のＭＥＤ−６２１５とを混合して、２５重量％のタングステンを含む懸濁物が生成された。遠心ミキサ又は音響ミキサを用いてタングステン粉末をＭＥＤ−６２１５と混合し、均質な懸濁物が生成された。次いで、可変ゲージを有するＮｏｒｄｓｏｎ ＥＦＤ社のテーパーノズルが装着されたＨａｒｖａｒｄ Ａｐｐｒａｔｕｓ社の２５０マイクロリットルガラスシリンジに混合物が入れられた後、シリンジがＨａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ社のＮａｎｏｍｉｔｅシリンジポンプに装着された。コーティングを施す基体（例えば、ステンレス鋼ピンに固着されたＰＥＥＫ（登録商標）製の成形シェル）が、図４に関して前述したように、自動コーティング装置に装着された。コーティングを均一にするために基体を自動で回転及び平行移動させながら、懸濁物（０．２５〜１．０マイクロリットル）が基体に塗布された。懸濁物が塗布された基体は、６０〜７５度の温度において６０分間硬化され、Ｘ線不透過性層が形成された。上記の工程は、約１０重量％及び５０重量％のタングステン粉末を含む懸濁物／層が形成されるまで繰り返された。
【実施例４】
【００７２】
Ｘ線検証
前記の実施例３の工程により形成されたＸ線不透過性層のＸ線不透過性についてＸ線を用いて検証を行った。１０重量％の層、５０重量％の層、及び７５重量％の層のそれぞれがＸ線により視覚化され、これらの層のＸ線不透過性が互いに比較された。また、これらの層は、市販のペースメーカー用リードに用いられる標準的Ｘ線不透過性マーカーとも比較された。このマーカーは、薄いリボン状のプラチナである。図７〜９に、比較のために一般的なＸ線不透過性マーカー２１０を有するリード２００と共に撮像した１０重量％のＸ線不透過性層１１０、５０重量％のＸ線不透過性層１５０、及び７５重量％のＸ線不透過性層１７５の写真をそれぞれ示す。一般的Ｘ線不透過性マーカーほどＸ線不透過性は高くないとはいえ、全てのＸ線不透過性層がＸ線により視覚化された。タングステンの重量％が大きいものほどＸ線不透過性が高く、タングステン７５重量％のＸ線不透過性層のＸ線不透過性が最も高かった。また、Ｘ線不透過性層の数を増やすことによっても、高いＸ線不透過性が得られると予想される。
【００７３】
本発明の範囲から逸脱することなく、記載の例示的な実施形態に対し、様々な変更及び追加を行うことが可能である。例えば、上述の実施形態では特定の特徴を参照しているが、本発明の範囲には、異なる特徴の組み合わせを有する実施形態や、上述の特徴の必ずしもすべてを含まない実施形態が含まれる。したがって、本発明の範囲には、特許請求の範囲内にあるそのような代替、変更、及び変形のすべてや、その均等物が含まれることが意図される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
リード本体を有する医療用電気リード上に溶剤を用いずに治療薬溶出コーティングを形成する方法であって、
粘度が０．００１〜２０パスカルである未硬化状態のシリコーン医療用接着剤内に分散された２０重量％以下の少なくとも１つの治療薬の粒子を含む所定の量の無溶剤混濁物を、前記リード本体をリード本体の長手方向軸を中心に回転させながら自動式シリンジを用いてリード本体の外面上においてリード本体に配置された少なくとも１つの電極に近接する位置に施す工程と、
前記無溶剤懸濁物を硬化させて残留溶剤を含まないポリマーマトリクス層を形成する工程と、を有する方法。
【請求項２】
前記治療薬が抗炎症剤を含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記治療薬が増殖抑制剤を含む請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記治療薬が抗炎症剤及び増殖抑制剤の組み合わせを含む請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記治療薬がデキサメタゾン、デキサメタゾン誘導体、及びデキサメタゾン塩のいずれかを含む請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記未硬化のシリコーン医療用接着剤がＮｕＳｉｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社のＭＥＤ−６２１０及びＭＥＤ−６２１５のいずれかを含む請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記無溶剤懸濁物がさらにＸ線不透過性物質の粒子を含む請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記Ｘ線不透過性物質がタングステン粒子を含む請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記Ｘ線不透過性物質がプラチナ粒子を含む請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
粘度が０．００１〜２０パスカルである未硬化状態のシリコーン接着剤及びＸ線不透過性物質の粒子を含む所定の量の未硬化状態の無溶剤混合物を、前記リード本体をリード本体の長手方向軸を中心に回転させながら電動シリンジを用いてリード本体の外面上において前記少なくとも１つの電極に近接する位置に施す工程と、
前記無溶剤混合物を硬化させてＸ線不透過性層を形成する工程と、をさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記Ｘ線不透過性物質がタングステン粒子及びプラチナ粒子のいずれかを含む請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記無溶剤混合物中のＸ線不透過性物質の粒子の量が１０〜８０重量％である請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記無溶剤混合物中のＸ線不透過性物質の粒子の量が５０重量％以上である請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記無溶剤混合物中のＸ線不透過性物質の粒子の量が５０〜７５重量％である請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
前記Ｘ線不透過性層がポリマーマトリクス層の上に形成される請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
前記ポリマーマトリクス層がＸ線不透過性層の上に形成される請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】
前記Ｘ線不透過性層がリード本体の外面に接触するように同外面の上に形成される請求項１０に記載の方法。
【請求項１８】
所定の量の未硬化状態の無溶剤トップコート材を、前記リード本体を回転させながら電動シリンジを用いて前記Ｘ線不透過性層上に施す工程と、
前記トップコート材を硬化させ、前記Ｘ線不透過性層に接触するとともにＸ線不透過性層の上に位置するトップコート層を形成する工程と、をさらに含む請求項１０に記載の方法。
【請求項１９】
所定の量の無溶剤下塗り材を、前記リード本体をリード本体の長手方向軸を中心に回転させながら電動シリンジを用いてリード本体の外面上において前記少なくとも１つの電極に近接する位置に施す工程と、
前記無溶剤下塗り材を硬化させて下塗り層を形成する工程と、
形成した下塗り層の上に前記ポリマーマトリクス層を形成する工程と、をさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
所定の量の無溶剤下塗り材を、前記リード本体をリード本体の長手方向軸を中心に回転させながら電動シリンジを用いてリード本体の外面上において前記少なくとも１つの電極に近接する位置に施す工程と、
前記無溶剤下塗り材を硬化させて下塗り層を形成する工程と、
前記下塗り層の形成後に、下塗り層に接触するとともに下塗り層の上に位置するＸ線不透過性層を形成する工程と、をさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
所定の量の未硬化状態の無溶剤トップコート材を、前記リード本体を回転させながら電動シリンジを用いて前記ポリマーマトリクス層上に施す工程をさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記無溶剤懸濁物中の治療薬の割合が２〜２０％（重量／重量）である請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
リード本体を含む医療用電気リード上に溶剤を用いずに複数の層からなるコーティングを形成する方法であって、
粘度が０．００１〜２０パスカルである未硬化状態のシリコーン接着剤及びＸ線不透過性物質の粒子を含む所定の量の未硬化状態の無溶剤混合物を、前記リード本体をリード本体の長手方向軸を中心に回転させながらリード本体の外面上において少なくとも１つの電極に近接する位置に施す工程と、
前記無溶剤混合物を硬化させて、１０〜８０重量％のＸ線不透過性物質を含むＸ線不透過性層を形成する工程と、
粘度が０．００１〜２０パスカルである未硬化状態のシリコーン医療用接着剤内に分散された２０％（重量／重量）以下の治療薬の粒子を含む所定の量の無溶剤懸濁物を、前記リード本体をリード本体の長手方向軸を中心に回転させながら自動式シリンジを用いて前記Ｘ線不透過性層の上に施す工程と、
前記無溶剤懸濁物を硬化させて、残留溶剤を含まないポリマーマトリクス層を形成する工程と、を含む方法。
【請求項２４】
未硬化状態の所定の量の無溶剤トップコート材を、前記リード本体を回転させながら電動シリンジを用いて前記Ｘ線不透過性層の上に施す工程と、
前記トップコート材を硬化させて、Ｘ線不透過性層に接触するとともにＸ線不透過性層の上に位置するトップコート層を形成する工程と、をさらに含む請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
所定の量の無溶剤下塗り材を、前記リード本体をリード本体の長手方向軸を中心に回転させながら電動シリンジを用いてリード本体の外面において前記少なくとも１つの電極に近接する位置に施す工程と、
前記無溶剤下塗り材を硬化させて下塗り層を形成する工程と、
前記下塗り層の形成後に、下塗り層に接触するとともに下塗り層の上に位置するＸ線不透過性層を形成する工程と、をさらに含む請求項２３に記載の方法。
【請求項１】
リード本体を有する医療用電気リード上に溶剤を用いずに治療薬溶出コーティングを形成する方法であって、
粘度が０．００１〜２０パスカルである未硬化状態のシリコーン医療用接着剤内に分散された２０重量％以下の少なくとも１つの治療薬の粒子を含む所定の量の無溶剤混濁物を、前記リード本体をリード本体の長手方向軸を中心に回転させながら自動式シリンジを用いてリード本体の外面上においてリード本体に配置された少なくとも１つの電極に近接する位置に施す工程と、
前記無溶剤懸濁物を硬化させて残留溶剤を含まないポリマーマトリクス層を形成する工程と、を有する方法。
【請求項２】
前記治療薬が抗炎症剤を含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記治療薬が増殖抑制剤を含む請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記治療薬が抗炎症剤及び増殖抑制剤の組み合わせを含む請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記治療薬がデキサメタゾン、デキサメタゾン誘導体、及びデキサメタゾン塩のいずれかを含む請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記未硬化のシリコーン医療用接着剤がＮｕＳｉｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社のＭＥＤ−６２１０及びＭＥＤ−６２１５のいずれかを含む請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記無溶剤懸濁物がさらにＸ線不透過性物質の粒子を含む請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記Ｘ線不透過性物質がタングステン粒子を含む請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記Ｘ線不透過性物質がプラチナ粒子を含む請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
粘度が０．００１〜２０パスカルである未硬化状態のシリコーン接着剤及びＸ線不透過性物質の粒子を含む所定の量の未硬化状態の無溶剤混合物を、前記リード本体をリード本体の長手方向軸を中心に回転させながら電動シリンジを用いてリード本体の外面上において前記少なくとも１つの電極に近接する位置に施す工程と、
前記無溶剤混合物を硬化させてＸ線不透過性層を形成する工程と、をさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記Ｘ線不透過性物質がタングステン粒子及びプラチナ粒子のいずれかを含む請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記無溶剤混合物中のＸ線不透過性物質の粒子の量が１０〜８０重量％である請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記無溶剤混合物中のＸ線不透過性物質の粒子の量が５０重量％以上である請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記無溶剤混合物中のＸ線不透過性物質の粒子の量が５０〜７５重量％である請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
前記Ｘ線不透過性層がポリマーマトリクス層の上に形成される請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
前記ポリマーマトリクス層がＸ線不透過性層の上に形成される請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】
前記Ｘ線不透過性層がリード本体の外面に接触するように同外面の上に形成される請求項１０に記載の方法。
【請求項１８】
所定の量の未硬化状態の無溶剤トップコート材を、前記リード本体を回転させながら電動シリンジを用いて前記Ｘ線不透過性層上に施す工程と、
前記トップコート材を硬化させ、前記Ｘ線不透過性層に接触するとともにＸ線不透過性層の上に位置するトップコート層を形成する工程と、をさらに含む請求項１０に記載の方法。
【請求項１９】
所定の量の無溶剤下塗り材を、前記リード本体をリード本体の長手方向軸を中心に回転させながら電動シリンジを用いてリード本体の外面上において前記少なくとも１つの電極に近接する位置に施す工程と、
前記無溶剤下塗り材を硬化させて下塗り層を形成する工程と、
形成した下塗り層の上に前記ポリマーマトリクス層を形成する工程と、をさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
所定の量の無溶剤下塗り材を、前記リード本体をリード本体の長手方向軸を中心に回転させながら電動シリンジを用いてリード本体の外面上において前記少なくとも１つの電極に近接する位置に施す工程と、
前記無溶剤下塗り材を硬化させて下塗り層を形成する工程と、
前記下塗り層の形成後に、下塗り層に接触するとともに下塗り層の上に位置するＸ線不透過性層を形成する工程と、をさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
所定の量の未硬化状態の無溶剤トップコート材を、前記リード本体を回転させながら電動シリンジを用いて前記ポリマーマトリクス層上に施す工程をさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記無溶剤懸濁物中の治療薬の割合が２〜２０％（重量／重量）である請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
リード本体を含む医療用電気リード上に溶剤を用いずに複数の層からなるコーティングを形成する方法であって、
粘度が０．００１〜２０パスカルである未硬化状態のシリコーン接着剤及びＸ線不透過性物質の粒子を含む所定の量の未硬化状態の無溶剤混合物を、前記リード本体をリード本体の長手方向軸を中心に回転させながらリード本体の外面上において少なくとも１つの電極に近接する位置に施す工程と、
前記無溶剤混合物を硬化させて、１０〜８０重量％のＸ線不透過性物質を含むＸ線不透過性層を形成する工程と、
粘度が０．００１〜２０パスカルである未硬化状態のシリコーン医療用接着剤内に分散された２０％（重量／重量）以下の治療薬の粒子を含む所定の量の無溶剤懸濁物を、前記リード本体をリード本体の長手方向軸を中心に回転させながら自動式シリンジを用いて前記Ｘ線不透過性層の上に施す工程と、
前記無溶剤懸濁物を硬化させて、残留溶剤を含まないポリマーマトリクス層を形成する工程と、を含む方法。
【請求項２４】
未硬化状態の所定の量の無溶剤トップコート材を、前記リード本体を回転させながら電動シリンジを用いて前記Ｘ線不透過性層の上に施す工程と、
前記トップコート材を硬化させて、Ｘ線不透過性層に接触するとともにＸ線不透過性層の上に位置するトップコート層を形成する工程と、をさらに含む請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
所定の量の無溶剤下塗り材を、前記リード本体をリード本体の長手方向軸を中心に回転させながら電動シリンジを用いてリード本体の外面において前記少なくとも１つの電極に近接する位置に施す工程と、
前記無溶剤下塗り材を硬化させて下塗り層を形成する工程と、
前記下塗り層の形成後に、下塗り層に接触するとともに下塗り層の上に位置するＸ線不透過性層を形成する工程と、をさらに含む請求項２３に記載の方法。
【図１】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図２Ｃ】
【図２Ｄ】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図３Ｃ】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図２Ｃ】
【図２Ｄ】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図３Ｃ】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【公表番号】特表２０１３−５００７６５（Ｐ２０１３−５００７６５Ａ）
【公表日】平成２５年１月１０日（２０１３．１．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２２８７２（Ｐ２０１２−５２２８７２）
【出願日】平成２２年７月１２日（２０１０．７．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４１６９４
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０２８３２４
【国際公開日】平成２３年３月１０日（２０１１．３．１０）
【出願人】（５０５００３５２８）カーディアック ペースメイカーズ， インコーポレイテッド (466)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年１月１０日（２０１３．１．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年７月１２日（２０１０．７．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４１６９４
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０２８３２４
【国際公開日】平成２３年３月１０日（２０１１．３．１０）
【出願人】（５０５００３５２８）カーディアック ペースメイカーズ， インコーポレイテッド (466)
【Ｆターム（参考）】
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