濃縮イソプレゴールの調製方法
本発明は、イソプレゴールを含む溶融物からの晶析により濃縮イソプレゴールを調製する方法に関する。本発明は、特に、鏡像体過剰率が低い光学活性イソプレゴールから開始し、溶融物からの晶析により鏡像異性体が濃縮されたn-イソプレゴールを調製する方法に関する。また、溶融物からの晶析により得られた鏡像異性体および／またはジアステレオマーが濃縮されたn-イソプレゴールから開始し、メントールを調製する方法も開示する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イソプレゴールを含む溶融物からの晶析により濃縮イソプレゴールを調製する方法に関する。本発明は、具体的には、鏡像体過剰率が比較的低い光学活性イソプレゴールから開始し、溶融物からの晶析により鏡像異性的に濃縮されたn-イソプレゴールを調製する方法に関する。さらに、本発明は、溶融物からの晶析により調製した、鏡像異性的および／またはジアステレオ異性的に濃縮されたn-イソプレゴールから開始し、メントールを調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
メントールは、薬学、化粧品、および食品業界で広く使用される天然の活性成分である。天然源、例えばペパーミントオイルでは、メントールは、４つのジアステレオマーの鏡像異性体対の形態で存在し、その中で、主成分である(-)-メントールのみが、望ましい味質および他の感覚特性を有する。従って、天然メントールの多段階精製は常に必至である。合成によりメントールを得る場合、その合成経路によって確実に最終生成物が純粋な(-)-メントールになるようにする必要がある。一般的に、完全にはこれを実行できないので、仮に行うとしても、ここでも製造技術方法により、反応生成物を互いに分離する必要がある。(-)-および(+)-メントールに加えて、存在する別のジアステレオマーは、相当な費用がかかり不便ではあるが、蒸留によって除去することができる。それに対して、(-)-および(+)-メントールは、その物性が同一であるために、この方法では分離することができない。
【０００３】
一般的な光学異性体、または具体的には(+)-および(-)-メントールを分離する方法は多数知られている。重要な方法群は、ａ）溶媒または溶融物から活性成分を直接晶析する方法、ｂ）キラル剤によりジアステレオマー誘導体を形成し（例えば、塩またはエステルの形態）、その物性が異なる、形成されたジアステレオマー混合物を晶析または蒸留する方法、ｃ）クロマトグラフィー法、およびｄ）酵素による方法である。さらに、あるとすれば、実験的として見なされる実験室での方法もあるが、それらは工業用途には重要ではない。全ての関連する方法およびそれらの様々な実施形態の包括的概説は、例えば、非特許文献１に見ることができる。
【０００４】
極めて困難なメントールの直接結晶形成法は数多く研究されてきた。メントールが、融点近辺で相互変換できる数種の多形で結晶化することは以前から知られている（参照、非特許文献２）。Kuhnert-Brandstatterらにより非特許文献３に記載されているように、記載の多形は、温度に応じて、同三形の(isotrimorphic)混晶を形成する極めて複雑な相系を形成する。この異常な挙動により、固体状態において異性体が実質的に相互に混和し（いわゆる固溶体）、通常、直接晶析による異性体の分離が妨げられる。
【０００５】
技術水準
溶媒を使用しない非常に低い温度（−６０℃）での溶融物からのメントールの晶析が特許文献１に記載されている。この事例では、天然源から得られ、さらに多数の成分を含む油からメントールが単離される。
【０００６】
−３５℃に下げた温度での晶析により、精油からメントールを単離する類似の方法が、S. Tandonらによって非特許文献４に記載されている。
【０００７】
特許文献２は、種晶を適用する冷却表面での晶析によって液体共晶混合物を分離する方法に関し、個々の種類の結晶はその表面で成長し、表面を加熱した後に液体の形で除去される。
【０００８】
合成メントールは、通常、イソプレゴールの中間体段階を経由して得られるが、このイソプレゴールはイソプロピル側鎖の二重結合によってのみメントールと異なる。メントールは、立体特異性を失うことなく水素化によってそこから放出される。晶析によりメントールの異性体分離を達成する方法は、困難を伴ってしか達成できないが、特許文献３に開示されている：そこでは、−４０℃〜−７５℃の温度で石油エーテルまたはアセトンから分別晶出するイソプレゴールの精製法が記載されている。これにより、その３種の別のジアステレオマーからイソプレゴールを分離することができる。
【０００９】
特許文献４には、−２０℃〜−６０℃の温度で、石油エーテルから、または有利にはアセトンから晶析する(-)-n-イソプレゴールの精製法が開示されている。この方法によっても、光学純度を上げることができる。
【特許文献１】国際公開第０３／０８３０２８号
【特許文献２】独国特許発明第１９５３６８２７号
【特許文献３】仏国特許発明第１，３７４，７３２号
【特許文献４】米国特許第５，６６３，４６０号
【非特許文献１】Jaques, J.ら、Enantiomers, Racemates and Resolutions, Krieger Publishing Co. 1994
【非特許文献２】K. Schaum, Lieb. Ann. Chem. 308 (1899), p. 37
【非特許文献３】Archiv der Pharmazie 307 (1974) p. 497
【非特許文献４】Journal of Medicinal and Aromatic Plant Sciences, 20, (1998) 25-27
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従来技術から前進して、イソプレゴールを化学的にも光学的にも高い純度で提供でき、そして工業規模で安価に実施可能な使用に適した方法を提供することが本発明の目的である。調製しようとするイソプレゴールまたはその変換生成物のヒトにおける使用に関しては、生理学的に安全でない試薬または有機溶媒を実質的に使用しないものとする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
この目的は、本発明に従って、式（Ｉ）のイソプレゴール
【化１】
を含む溶融物からの晶析により、式（Ｉ）の濃縮イソプレゴールを調製する方法を提供することによって達成される。
【００１２】
従って、本発明は、イソプレゴールに加えて、他の望ましくない不純物または化合物、例えば、使用するイソプレゴールの調製で生じる副生成物も含むが、溶媒は本質的に含まない溶融物からの晶析によるイソプレゴールの精製法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明との関連において、「濃縮イソプレゴール」という用語は、化学純度が少なくとも約９０重量％、好ましくは少なくとも約９５重量％、より好ましくは約９５〜約９９．９５重量％であるものを意味すると理解される。式（Ｉ）のイソプレゴールは、イソプレゴールの４種の可能なジアステレオマー、すなわちn-イソプレゴール、イソ−イソプレゴール、ネオ−イソプレゴールおよびネオイソ−イソプレゴールの混合物を意味すると理解される。
【００１４】
本発明による方法を実施するのに適した出発物質は、任意の起源のイソプレゴール、すなわち、天然源から単離したイソプレゴールまたは合成イソプレゴールである。本発明に従って使用する溶融物は、好ましくは少なくとも約７０重量％程度、より好ましくは少なくとも約７５重量％程度、さらにいっそう好ましくは約８０〜約１００重量％程度、そして特に好ましくは約８５〜約１００重量％程度でイソプレゴールを含む。
【００１５】
本発明は、具体的には、式（ＩＩ）のn-イソプレゴール
【化２】
と、イソプレゴールの別のジアステレオマーとを含む溶融物、または式（ＩＩ）のn-イソプレゴールを含むが、イソプレゴールの別のジアステレオマーを含まない溶融物からの晶析により、鏡像異性的および／またはジアステレオ異性的に濃縮された式（ＩＩ）のn-イソプレゴールを調製するための方法に関する。
【００１６】
好ましい出発物質またはその溶融物は、少なくとも約７０重量％程度、より好ましくは少なくとも約７５重量％程度、より好ましくは約８０〜約１００重量％程度、そして最も好ましくは約８５〜約１００重量％の式（ＩＩ）のn-イソプレゴールを含む。そのような溶融物は、その起源および本発明に従って変換されるn-イソプレゴールの調製の種類に従って、様々な比率で、そして様々な程度でイソプレゴールの前記ジアステレオマーもまた含みうる。
【００１７】
本発明の晶析法により溶融物から得ることができる式（ＩＩ）のn-イソプレゴールは、典型的にはジアステレオ異性的に濃縮された形で得られる。「ジアステレオ異性的に濃縮された」という用語は、本発明に従って得ることができる生成物が、本発明に従って使用する溶融物よりも、その他の前記ジアステレオマーに比べて高い含有率で所望のn-イソプレゴールジアステレオマーを含むことを意味すると理解すべきである。
【００１８】
光学活性な出発物質、すなわちn-イソプレゴールの２種の鏡像異性体が同じ比率で存在しない出発物質を使用する場合には、本発明による晶析法で鏡像異性的に濃縮されたn-イソプレゴールが得られる。「鏡像異性的に濃縮された」という用語は、本発明に従って得ることができる生成物が、本発明に従って使用する溶融物よりも、n-イソプレゴールの一方の鏡像異性体の含有率が他方の鏡像異性体に比べて高いこと、すなわち鏡像体過剰率（ｅｅ）が高いことを意味すると理解すべきである。
【００１９】
従って、本発明による方法によって、比較的低い鏡像体過剰率の光学活性n-イソプレゴールを含む溶融物からの晶析により、鏡像異性的およびジアステレオ異性的に濃縮されたn-イソプレゴールの調製もできる。
【００２０】
本発明に従って好ましい出発物質またはその溶融物には、鏡像体過剰率が少なくとも約７５％ｅｅ、より好ましくは少なくとも約８０％ｅｅ、そして最も好ましくは約８５〜約９０％ｅｅのn-イソプレゴールが含まれる。
【００２１】
本発明による方法において、光学活性の出発物質を上記のように使用する場合、得られるものは、典型的には、鏡像体過剰率が少なくとも約８５％ｅｅ、好ましくは約９０〜約１００％ｅｅ、より好ましくは約９５〜約９９．９％ｅｅ、そして最も好ましくは約９７〜約９９．９％ｅｅのn-イソプレゴールである。
【００２２】
好ましい実施形態では、本発明による晶析法は、L-(-)-n-イソプレゴールを含む溶融物を晶析することにより、鏡像異性的に濃縮された式（ＩＩ＊）のL-(-)-n-イソプレゴール
【化３】
を調製するのに適切であり、式中、いずれの場合にも、「＊」は図示する絶対配置の不斉炭素原子を表す。
【００２３】
「溶融物からの晶析」または「溶融晶析」という用語は、当業者に周知であり、例えば、G.F. Arkenbout, Melt Crystallization Technology, Lancaster/PA, Technomic Publ. Co., 1995に詳述されている。本発明との関連において、これは、別の成分、例えば、溶媒または他の助剤を加えることなしに、溶融物から、すなわち液体混合物、すなわち溶融し、場合により既に固化している出発物質から実施する晶析を意味すると理解すべきである。
【００２４】
本発明の溶融晶析は、層晶析(layer crystallization)の形で、または懸濁晶析(suspension crystallization)の形で実施することができる。層晶析を実施するためには、典型的には、出発物質として使用する光学的に活性または不活性なイソプレゴールの溶融物に、冷却した表面を導入する。その後、導入した冷却表面上に鏡像異性的および／またはジアステレオ異性的に濃縮された、または濃縮されていないイソプレゴールの結晶層が形成され、次いでその残りの母溶融物からこの結晶層を分離することができる。このようにして得られた結晶性の濃縮イソプレゴールは、さらなる助剤不使用精製ステップ（例えば、純粋な生成物による洗浄、融点よりわずかに低い温度での「発汗」によるステップ）で再度溶融することができる。続いて、所望により、この操作を繰り返して、溶融結晶および母溶融物における純度および収量を高めることができる。一般的に、本発明に従って有利に実施される層晶析法との関連において、動的方法と静的方法は区別されるべきである。動的方法では、母相、すなわち溶融出発物質は、結晶または冷却表面に沿って能動的にまたは受動的に移動する。静的方法では、本発明の溶融晶析は静置溶融物中で実施される。
【００２５】
従って、本発明による方法は、動的層晶析の形で実施することもできる。好ましい実施形態では、この変形型は、G.F. Arkenbout, Melt Crystallization Technology, Lancaster/PA, Technomic Publ. Co., 1995 (chap. 6.2)に記載されているような管束熱交換器で実施される。この方法では、溶融物および冷却剤は、例えば細流膜（trickle film）の形で熱交換器の内壁と外壁に沿って伝導される。そのような装置によって、母溶融物から得られる結晶性イソプレゴール、および重力作用下で単純な流出によって得られるあらゆる発汗画分の除去が容易であり、循環ポンプは別として、スターラーユニットを必要としない。
動的層晶析を実施するためには、通常、その融点を超え、溶融図から読み取ることができる温度で、出発物質として働く光学的に活性または不活性なイソプレゴールを上記のような溶融晶析装置に導入し、ポンプ循環によって、冷却した管束熱交換器中に伝導する。有利な晶析結果を得るためには、約０．５時間〜約１０時間以内に、好ましくは約１時間〜約４時間以内に、厚さ約１ｍｍ〜約５０ｍｍ、好ましくは約５ｍｍ〜約２０ｍｍの結晶層が形成されるように、低温担体温度の低下を選択するのが好ましい。この目的のために必要な冷却剤の温度は、一般的に特定の融点より約１Ｋ〜約４０Ｋ、好ましくは約５Ｋ〜約２０Ｋ低い。
【００２６】
動的層晶析を実施した後、通常、残りの母溶融物は排出される。熱交換器の加熱または冷却媒体の温度を上げることによって、付着しているあらゆる母溶融物残留物または含まれているあらゆる不純物を溶融すること、またはドレナージによってそれらを除去することができる。有利な熱担体温度は、約１５℃〜約６０℃の範囲であり、約２０〜約３０℃が特に有利である。「発汗」と称するこの方法では、純度の要件に従って、約１〜約５０重量％、しばしば約５〜約２０重量％の晶析したイソプレゴールを再度溶融させることができる。最後に、残りの鏡像異性的またはジアステレオ異性的に濃縮された結晶層は有利に溶融され、その次の使用に送られるか、あるいはさらに精製するために、または鏡像異性体過剰率もしくはジアステレオマー過剰率を高めるために再度晶析される。記載したように除去された母溶融物および発汗によって放出された画分は、収量を高めるために本発明による方法に再利用することができる。あるいは、結晶層の「発汗」の前に、溶融した純粋な生成物と接触させることによって結晶層を洗浄する、すなわち、強固に付着しているあらゆる母液を結晶層から除去することがあり得る。
【００２７】
あるいは、本発明の溶融晶析は、懸濁晶析の形で実施することもできる。この場合は、典型的には、結晶層を形成する必要はなく、結晶はその母溶融物中に懸濁した形で得られる。一定の温度での連続法および温度を徐々に下げる不連続法が可能である。ここで、有用な冷却表面は、例えば、クローズクリアランススターラーを備えた攪拌槽、いわゆるスクラッチングクーラーの壁、または冷却ディスク晶析装置の拭き取られた表面である。あるいは、溶融物は、有用な物質（または、あまり好ましくはないが助剤として添加された溶媒）を真空および断熱蒸発することによって冷却することもできる。次いで、懸濁している結晶は、当業者には公知の方法で、例えば、任意のフィルターユニット、例えば、吸引フィルター、遠心分離機、またはベルトフィルターによって除去することができる。原理上達成可能な極めて高い精製作用のために、洗浄カラムによって除去することもでき、その場合、上部からフィルターに向けて伝導され、底で溶融した純粋な生成物の懸濁液は、洗浄媒体として反対方向に伝導される。
【００２８】
溶融物からイソプレゴールまたはn-イソプレゴールを晶析する本発明の方法は、約−２０℃〜約１５℃の温度範囲で実施するのが有利であり、約−１０℃〜約１５℃の範囲が好ましく、約−５℃〜約１４℃の範囲がより好ましい。温度範囲の正確な位置は、出発物質の光学的および化学的出発純度、ならびに所望する収量にのみ依存し、特定の場合に使用するイソプレゴールの溶融図から当業者が読み取ることができる。
【００２９】
濃縮された、好ましくは鏡像異性的またはジアステレオ異性的に濃縮されたイソプレゴールのための本発明による調製方法の場合には、記載の方法全てを使用し良好な成果を挙げることができる。本発明による方法の好ましい実施形態では、内部熱交換器表面を備えた静的層晶析装置で晶析を実施する。記載の熱交換器表面の構成に特定の要件は求められない。典型的には、溶融図から読み取ることができ、その融点を超える温度で出発物質として使用されるイソプレゴールを溶融晶析装置に導入し、そして出発物質の純度に応じて、晶析装置の内容物を約５時間〜約３０時間、好ましくは約１０〜約２０時間以内に、約−２０℃〜約１５℃、好ましくは約−１０℃〜約１５℃の温度に冷却する。有利な晶析結果を得るためには、約０．１Ｋ／ｈ〜約２０Ｋ／ｈ、より好ましくは約０．５Ｋ／ｈ〜約５Ｋ／ｈの冷却速度を選択するのが好ましい。
【００３０】
所望の量の出発物質を晶析した後、残りの母溶融物を排出するのが有利である。熱交換器の熱／冷却媒体の温度を静かに上昇させることによって、付着しているあらゆる母溶融物残留物または含まれているあらゆる不純物を溶融すること、またはドレナージによってそれらを除去することができる。有利な加熱速度は、約０．１〜約２０Ｋ／ｈの範囲であり、約０．５〜約５Ｋ／ｈの範囲が好ましい。「発汗」と称するこの方法では、純度の要件に従って、晶析したイソプレゴールの約３〜約６０重量％、しばしば約１０〜約３０重量％を再度溶融することができる。最後に、鏡像異性的に濃縮された残りの結晶層を有利に溶融し、その次の使用に送り、あるいはさらに精製し、または鏡像体過剰率を高めるために再度晶析することができる。記載のように除去された母溶融物および発汗により放出された画分は、収量を増大させるために本発明による方法に再利用することができる。
【００３１】
本発明による方法のさらに好ましい実施形態では、光学的に活性または不活性なイソプレゴールの動的懸濁晶析も実施することができる。この目的のためには、適切な攪拌晶析リアクター、例えば、クローズクリアランススターラーを備えたリアクターで、または、例えば、拭き取られた冷却表面を備えた冷却ディスク晶析装置で、上記のような懸濁晶析を実施する。この懸濁晶析は、バッチ式に、または連続的に行うことができる。バッチ式懸濁晶析を実施するためには、溶融図から読み取ることができ、その融点を超える温度で、溶融晶析装置に、出発物質として働く光学的に活性または不活性なイソプレゴールを導入し、そして出発物質の純度に応じて、晶析装置の内容物を約０．５時間〜約１２時間、好ましくは約２〜約６時間以内に、約−２０℃〜約１５℃、好ましくは約−１０℃〜約１５℃の温度に冷却する。有利な晶析結果を得るために、約０．１Ｋ／ｈ〜約２０Ｋ／ｈ、より好ましくは約２Ｋ／ｈ〜約１０Ｋ／ｈの冷却速度を選択するのが好ましい。
【００３２】
バッチ式の懸濁晶析を実施するためには、典型的には、出発物質として働く光学活性イソプレゴールを、溶融図から読み取ることができ、その融点を超える温度で、上記のような溶融晶析装置に導入し、出発物質の特定の純度および所望の収量に従って、溶融図から読み取ることができる温度に冷却する。この一定の温度で、典型的には、連続的に、または一部分ずつ晶析装置に新鮮な出発物質を供給しつつ、他方で等量の多量の結晶含有懸濁液を連続的に、または一部分ずつ晶析装置から取り除く。有利な晶析結果を得るために、結晶の滞留時間が約０．５時間〜約１２時間、より好ましくは約２時間〜約６時間となるように、晶析装置の大きさを選択するのが好ましい。
【００３３】
本発明による方法によって、鏡像異性体純度またはジアステレオマー純度が低いイソプレゴールから開始し、鏡像異性的またはジアステレオ異性的に濃縮されたイソプレゴールを得るための経済的に特に有利な経路が開かれる。同時に、本方法は、１工程のみで、非常に単純な装置または製造技術条件下、技術的にも経済的にも非常に効率よく実現できる温度で実施することができる。本発明による方法は、有機溶媒の非存在下、そして別の助剤または成分、例えば種晶を添加せずに行われる。その鏡像体過剰率に関して、精製しようとする出発化合物を誘導体化する必要もない。
【００３４】
最初に記載したように、イソプレゴールまたはその異性体は、メントールまたはその異性体を調製するための重要な中間体である。メントールは、当業者に周知の水素化法、具体的には、例えば、Pickardら、J. Chem. Soc. 1920, 1253; Ohloffら、Chem. Ber. 1962, 95, 1400; Paviaら、Bull. Soc. Chim. Fr. 1981, 24, Otsukaら、Synthesis 1991, 665、または欧州特許第１０５３９７４号に記載されているような、適切な遷移金属触媒による触媒的水素化によってイソプレゴールから得ることができる。反応条件が適切に選択されている場合には、使用するイソプレゴールの相対的または絶対的配置は、実質的に、そして多くの場合に完全に保存される。よって、本発明に従って得ることができる鏡像異性的またはジアステレオ異性的に濃縮されたイソプレゴールは、鏡像異性的またはジアステレオ異性的に濃縮されたメントールを調製するための魅力的な出発物質を構成する。
【００３５】
従って、本発明はまた、メントールを調製する方法であって、
ａ）式（ＩＩ）または（ＩＩ＊）のn-イソプレゴール、および適切であれば、上記のイソプレゴールの別のジアステレオマーを含む溶融物からの晶析により、鏡像異性的および／またはジアステレオ異性的に濃縮された式（ＩＩ）または（ＩＩ＊）のn-イソプレゴールを調製するステップ、および
ｂ）ステップａ）で得られた鏡像異性的および／またはジアステレオ異性的に濃縮されたn-イソプレゴールを水素化するステップ
を含む、上記方法にも関する。
【００３６】
好ましい実施形態では、本方法は、L-(-)-イソプレゴールから開始し、L-(-)-メントールを調製するのに適している。L-(-)-イソプレゴールは、当業者に周知の様々な方法、例えば、欧州特許第１２２５１６３号に記載されているように、例えば、トリス（２，６−ジアリールフェノキシ）アルミニウム触媒の存在下、光学的に活性なシトロネラールを環化オキソ−エン反応することによって得られる。
【００３７】
これに関連して、晶析によるメントールの精製または鏡像体過剰率の上昇が、現在まで技術的に不適切な方法でしか解決されていないという問題を構成していることは特に注目に値する。イソプレゴールとメントールの顕著な化学的および立体的類似性を考慮すると、メントールの場合と同じ不利な混晶を形成して本発明のイソプレゴール溶融晶析は達成できないと考えられるべきであり、驚くべきことである。
【００３８】
以下の実施例は、本発明を説明するためのものであり、決して本発明を制限するものではない。
【実施例１】
【００３９】
イソプレゴール溶融物の静的層晶析
最初に、晶析装置のジャケット式ガラス製チューブに、温度１５℃で、融点が１３℃であり、組成が９５％(-)-n-イソプレゴールおよび５％(+)-n-イソプレゴール（９０％ｅｅ）のイソプレゴール２０５ｇを充填した。３０時間以内に晶析装置を９℃に冷却した。最初の液体生成物は、この実験の最後には大部分が固化した形態で存在した。続いて、１０時間以内にジャケット温度を１３℃から２５℃に上げた。母液７０ｇおよび発汗画分５０ｇに加えて、溶融した結晶層８５ｇが得られた。(-)-イソプレゴールに基づいて、この最終生成物の光学純度は９９．９％ｅｅであった。
【実施例２】
【００４０】
イソプレゴール溶融物の動的層晶析
最初に、（G.F. Arkenbout, Melt Crystallization Technology, Lancaster/PA, Technomic Publ. Co., 1995 (ch. 10.4.1)に記載されているような）ジャケットによって冷却する平底攪拌装置に、温度１２℃で、融点が１０℃であり、組成が９４．７％(-)-n-イソプレゴールおよび５．３％(+)-n-イソプレゴール（８９．４％ｅｅ）のイソプレゴール１００３ｇを充填した。晶析装置底部の冷却ジャケットを２時間のうちに−１４℃に冷却した。この過程で、重量が１２４ｇであり１２ｍｍ厚の結晶層が形成された。続いて、装置を１８０°回転させ、１０時間以内にジャケット温度を８℃から１３℃に上げた。これにより、発汗画分５２ｇおよび溶融した結晶層１２４ｇが得られた。(-)-n-イソプレゴールに基づいて、この最終生成物の光学純度は９９％であった。
【実施例３】
【００４１】
イソプレゴール溶融物の懸濁晶析
最初に、（Arkenbout, ch. 10.4.2に記載されているような）１ｌの攪拌晶析装置に、溶融物として、(-)-n-イソプレゴールに基づく光学純度が９５．２％（９０．４％ｅｅ）のイソプレゴール異性体混合物８６０ｇを充填した。混合物の融点は約１０℃であった。使用したスターラーは、クローズクリアランスへリカルスターラーであった。３℃に短時間冷却し、続いて９℃に加熱することによって溶融物のインサイチュシーディング(in situ seeding)を行った。続いて、１．５時間以内に攪拌しながら装置を７℃に冷却した。これにより、懸濁液の固形分が約３５重量％になった。この懸濁液から、試料を採取し、遠心分離によって付着している母液を除去した。１分間遠心分離した後、結晶の純度は(-)-n-イソプレゴールに基づいて９９％ｅｅであり、５分間遠心分離した後は９９．４％であった。
【００４２】
比較例１
メントールの溶液晶析
１ｌの攪拌晶析装置で、メントール異性体混合物（８０％ｅｅ、(-)-メントールに基づく純度：９０％）５６０ｇをアセトン２４０ｇに溶解した。混合物の飽和温度は５．８℃であった。５．７℃に冷却後、過飽和溶液に純粋な(-)-メントールの種晶１４ｇを添加し、０．５〜１Ｋ／ｈの速度でさらに冷却した。温度が−６．９℃、かつ懸濁液中の固形分が２２．４重量％に達したとき、試料を採取し、遠心分離によって付着している母液を除去した。結晶の純度は９８．２％（９６．４％ｅｅ）であった。
【００４３】
比較例２
メントールの溶融晶析
最初に、晶析装置としてのジャケット式ガラス製チューブに、組成が９５％(-)-メントールおよび５％(+)-メントール（９０％ｅｅ）のメントール３２４ｇを充填した。混合物の融点は３８℃であった。１５時間のうちに晶析装置を３８．４℃から３７．４℃に冷却した。最初の液体生成物は、この実験の最後ではほぼ完全に固化した形態で存在した。続いて、５時間以内にジャケット温度を３８℃から３９℃に上げた。これにより、２つの発汗画分（５１ｇおよび１９８ｇ）と溶融した結晶層７５ｇが得られた。分析によって、出発溶液、２つの発汗画分、および結晶層が、約９０％という事実上同一のｅｅ値を有することが示された。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イソプレゴールを含む溶融物からの晶析により濃縮イソプレゴールを調製する方法に関する。本発明は、具体的には、鏡像体過剰率が比較的低い光学活性イソプレゴールから開始し、溶融物からの晶析により鏡像異性的に濃縮されたn-イソプレゴールを調製する方法に関する。さらに、本発明は、溶融物からの晶析により調製した、鏡像異性的および／またはジアステレオ異性的に濃縮されたn-イソプレゴールから開始し、メントールを調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
メントールは、薬学、化粧品、および食品業界で広く使用される天然の活性成分である。天然源、例えばペパーミントオイルでは、メントールは、４つのジアステレオマーの鏡像異性体対の形態で存在し、その中で、主成分である(-)-メントールのみが、望ましい味質および他の感覚特性を有する。従って、天然メントールの多段階精製は常に必至である。合成によりメントールを得る場合、その合成経路によって確実に最終生成物が純粋な(-)-メントールになるようにする必要がある。一般的に、完全にはこれを実行できないので、仮に行うとしても、ここでも製造技術方法により、反応生成物を互いに分離する必要がある。(-)-および(+)-メントールに加えて、存在する別のジアステレオマーは、相当な費用がかかり不便ではあるが、蒸留によって除去することができる。それに対して、(-)-および(+)-メントールは、その物性が同一であるために、この方法では分離することができない。
【０００３】
一般的な光学異性体、または具体的には(+)-および(-)-メントールを分離する方法は多数知られている。重要な方法群は、ａ）溶媒または溶融物から活性成分を直接晶析する方法、ｂ）キラル剤によりジアステレオマー誘導体を形成し（例えば、塩またはエステルの形態）、その物性が異なる、形成されたジアステレオマー混合物を晶析または蒸留する方法、ｃ）クロマトグラフィー法、およびｄ）酵素による方法である。さらに、あるとすれば、実験的として見なされる実験室での方法もあるが、それらは工業用途には重要ではない。全ての関連する方法およびそれらの様々な実施形態の包括的概説は、例えば、非特許文献１に見ることができる。
【０００４】
極めて困難なメントールの直接結晶形成法は数多く研究されてきた。メントールが、融点近辺で相互変換できる数種の多形で結晶化することは以前から知られている（参照、非特許文献２）。Kuhnert-Brandstatterらにより非特許文献３に記載されているように、記載の多形は、温度に応じて、同三形の(isotrimorphic)混晶を形成する極めて複雑な相系を形成する。この異常な挙動により、固体状態において異性体が実質的に相互に混和し（いわゆる固溶体）、通常、直接晶析による異性体の分離が妨げられる。
【０００５】
技術水準
溶媒を使用しない非常に低い温度（−６０℃）での溶融物からのメントールの晶析が特許文献１に記載されている。この事例では、天然源から得られ、さらに多数の成分を含む油からメントールが単離される。
【０００６】
−３５℃に下げた温度での晶析により、精油からメントールを単離する類似の方法が、S. Tandonらによって非特許文献４に記載されている。
【０００７】
特許文献２は、種晶を適用する冷却表面での晶析によって液体共晶混合物を分離する方法に関し、個々の種類の結晶はその表面で成長し、表面を加熱した後に液体の形で除去される。
【０００８】
合成メントールは、通常、イソプレゴールの中間体段階を経由して得られるが、このイソプレゴールはイソプロピル側鎖の二重結合によってのみメントールと異なる。メントールは、立体特異性を失うことなく水素化によってそこから放出される。晶析によりメントールの異性体分離を達成する方法は、困難を伴ってしか達成できないが、特許文献３に開示されている：そこでは、−４０℃〜−７５℃の温度で石油エーテルまたはアセトンから分別晶出するイソプレゴールの精製法が記載されている。これにより、その３種の別のジアステレオマーからイソプレゴールを分離することができる。
【０００９】
特許文献４には、−２０℃〜−６０℃の温度で、石油エーテルから、または有利にはアセトンから晶析する(-)-n-イソプレゴールの精製法が開示されている。この方法によっても、光学純度を上げることができる。
【特許文献１】国際公開第０３／０８３０２８号
【特許文献２】独国特許発明第１９５３６８２７号
【特許文献３】仏国特許発明第１，３７４，７３２号
【特許文献４】米国特許第５，６６３，４６０号
【非特許文献１】Jaques, J.ら、Enantiomers, Racemates and Resolutions, Krieger Publishing Co. 1994
【非特許文献２】K. Schaum, Lieb. Ann. Chem. 308 (1899), p. 37
【非特許文献３】Archiv der Pharmazie 307 (1974) p. 497
【非特許文献４】Journal of Medicinal and Aromatic Plant Sciences, 20, (1998) 25-27
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従来技術から前進して、イソプレゴールを化学的にも光学的にも高い純度で提供でき、そして工業規模で安価に実施可能な使用に適した方法を提供することが本発明の目的である。調製しようとするイソプレゴールまたはその変換生成物のヒトにおける使用に関しては、生理学的に安全でない試薬または有機溶媒を実質的に使用しないものとする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
この目的は、本発明に従って、式（Ｉ）のイソプレゴール
【化１】
を含む溶融物からの晶析により、式（Ｉ）の濃縮イソプレゴールを調製する方法を提供することによって達成される。
【００１２】
従って、本発明は、イソプレゴールに加えて、他の望ましくない不純物または化合物、例えば、使用するイソプレゴールの調製で生じる副生成物も含むが、溶媒は本質的に含まない溶融物からの晶析によるイソプレゴールの精製法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明との関連において、「濃縮イソプレゴール」という用語は、化学純度が少なくとも約９０重量％、好ましくは少なくとも約９５重量％、より好ましくは約９５〜約９９．９５重量％であるものを意味すると理解される。式（Ｉ）のイソプレゴールは、イソプレゴールの４種の可能なジアステレオマー、すなわちn-イソプレゴール、イソ−イソプレゴール、ネオ−イソプレゴールおよびネオイソ−イソプレゴールの混合物を意味すると理解される。
【００１４】
本発明による方法を実施するのに適した出発物質は、任意の起源のイソプレゴール、すなわち、天然源から単離したイソプレゴールまたは合成イソプレゴールである。本発明に従って使用する溶融物は、好ましくは少なくとも約７０重量％程度、より好ましくは少なくとも約７５重量％程度、さらにいっそう好ましくは約８０〜約１００重量％程度、そして特に好ましくは約８５〜約１００重量％程度でイソプレゴールを含む。
【００１５】
本発明は、具体的には、式（ＩＩ）のn-イソプレゴール
【化２】
と、イソプレゴールの別のジアステレオマーとを含む溶融物、または式（ＩＩ）のn-イソプレゴールを含むが、イソプレゴールの別のジアステレオマーを含まない溶融物からの晶析により、鏡像異性的および／またはジアステレオ異性的に濃縮された式（ＩＩ）のn-イソプレゴールを調製するための方法に関する。
【００１６】
好ましい出発物質またはその溶融物は、少なくとも約７０重量％程度、より好ましくは少なくとも約７５重量％程度、より好ましくは約８０〜約１００重量％程度、そして最も好ましくは約８５〜約１００重量％の式（ＩＩ）のn-イソプレゴールを含む。そのような溶融物は、その起源および本発明に従って変換されるn-イソプレゴールの調製の種類に従って、様々な比率で、そして様々な程度でイソプレゴールの前記ジアステレオマーもまた含みうる。
【００１７】
本発明の晶析法により溶融物から得ることができる式（ＩＩ）のn-イソプレゴールは、典型的にはジアステレオ異性的に濃縮された形で得られる。「ジアステレオ異性的に濃縮された」という用語は、本発明に従って得ることができる生成物が、本発明に従って使用する溶融物よりも、その他の前記ジアステレオマーに比べて高い含有率で所望のn-イソプレゴールジアステレオマーを含むことを意味すると理解すべきである。
【００１８】
光学活性な出発物質、すなわちn-イソプレゴールの２種の鏡像異性体が同じ比率で存在しない出発物質を使用する場合には、本発明による晶析法で鏡像異性的に濃縮されたn-イソプレゴールが得られる。「鏡像異性的に濃縮された」という用語は、本発明に従って得ることができる生成物が、本発明に従って使用する溶融物よりも、n-イソプレゴールの一方の鏡像異性体の含有率が他方の鏡像異性体に比べて高いこと、すなわち鏡像体過剰率（ｅｅ）が高いことを意味すると理解すべきである。
【００１９】
従って、本発明による方法によって、比較的低い鏡像体過剰率の光学活性n-イソプレゴールを含む溶融物からの晶析により、鏡像異性的およびジアステレオ異性的に濃縮されたn-イソプレゴールの調製もできる。
【００２０】
本発明に従って好ましい出発物質またはその溶融物には、鏡像体過剰率が少なくとも約７５％ｅｅ、より好ましくは少なくとも約８０％ｅｅ、そして最も好ましくは約８５〜約９０％ｅｅのn-イソプレゴールが含まれる。
【００２１】
本発明による方法において、光学活性の出発物質を上記のように使用する場合、得られるものは、典型的には、鏡像体過剰率が少なくとも約８５％ｅｅ、好ましくは約９０〜約１００％ｅｅ、より好ましくは約９５〜約９９．９％ｅｅ、そして最も好ましくは約９７〜約９９．９％ｅｅのn-イソプレゴールである。
【００２２】
好ましい実施形態では、本発明による晶析法は、L-(-)-n-イソプレゴールを含む溶融物を晶析することにより、鏡像異性的に濃縮された式（ＩＩ＊）のL-(-)-n-イソプレゴール
【化３】
を調製するのに適切であり、式中、いずれの場合にも、「＊」は図示する絶対配置の不斉炭素原子を表す。
【００２３】
「溶融物からの晶析」または「溶融晶析」という用語は、当業者に周知であり、例えば、G.F. Arkenbout, Melt Crystallization Technology, Lancaster/PA, Technomic Publ. Co., 1995に詳述されている。本発明との関連において、これは、別の成分、例えば、溶媒または他の助剤を加えることなしに、溶融物から、すなわち液体混合物、すなわち溶融し、場合により既に固化している出発物質から実施する晶析を意味すると理解すべきである。
【００２４】
本発明の溶融晶析は、層晶析(layer crystallization)の形で、または懸濁晶析(suspension crystallization)の形で実施することができる。層晶析を実施するためには、典型的には、出発物質として使用する光学的に活性または不活性なイソプレゴールの溶融物に、冷却した表面を導入する。その後、導入した冷却表面上に鏡像異性的および／またはジアステレオ異性的に濃縮された、または濃縮されていないイソプレゴールの結晶層が形成され、次いでその残りの母溶融物からこの結晶層を分離することができる。このようにして得られた結晶性の濃縮イソプレゴールは、さらなる助剤不使用精製ステップ（例えば、純粋な生成物による洗浄、融点よりわずかに低い温度での「発汗」によるステップ）で再度溶融することができる。続いて、所望により、この操作を繰り返して、溶融結晶および母溶融物における純度および収量を高めることができる。一般的に、本発明に従って有利に実施される層晶析法との関連において、動的方法と静的方法は区別されるべきである。動的方法では、母相、すなわち溶融出発物質は、結晶または冷却表面に沿って能動的にまたは受動的に移動する。静的方法では、本発明の溶融晶析は静置溶融物中で実施される。
【００２５】
従って、本発明による方法は、動的層晶析の形で実施することもできる。好ましい実施形態では、この変形型は、G.F. Arkenbout, Melt Crystallization Technology, Lancaster/PA, Technomic Publ. Co., 1995 (chap. 6.2)に記載されているような管束熱交換器で実施される。この方法では、溶融物および冷却剤は、例えば細流膜（trickle film）の形で熱交換器の内壁と外壁に沿って伝導される。そのような装置によって、母溶融物から得られる結晶性イソプレゴール、および重力作用下で単純な流出によって得られるあらゆる発汗画分の除去が容易であり、循環ポンプは別として、スターラーユニットを必要としない。
動的層晶析を実施するためには、通常、その融点を超え、溶融図から読み取ることができる温度で、出発物質として働く光学的に活性または不活性なイソプレゴールを上記のような溶融晶析装置に導入し、ポンプ循環によって、冷却した管束熱交換器中に伝導する。有利な晶析結果を得るためには、約０．５時間〜約１０時間以内に、好ましくは約１時間〜約４時間以内に、厚さ約１ｍｍ〜約５０ｍｍ、好ましくは約５ｍｍ〜約２０ｍｍの結晶層が形成されるように、低温担体温度の低下を選択するのが好ましい。この目的のために必要な冷却剤の温度は、一般的に特定の融点より約１Ｋ〜約４０Ｋ、好ましくは約５Ｋ〜約２０Ｋ低い。
【００２６】
動的層晶析を実施した後、通常、残りの母溶融物は排出される。熱交換器の加熱または冷却媒体の温度を上げることによって、付着しているあらゆる母溶融物残留物または含まれているあらゆる不純物を溶融すること、またはドレナージによってそれらを除去することができる。有利な熱担体温度は、約１５℃〜約６０℃の範囲であり、約２０〜約３０℃が特に有利である。「発汗」と称するこの方法では、純度の要件に従って、約１〜約５０重量％、しばしば約５〜約２０重量％の晶析したイソプレゴールを再度溶融させることができる。最後に、残りの鏡像異性的またはジアステレオ異性的に濃縮された結晶層は有利に溶融され、その次の使用に送られるか、あるいはさらに精製するために、または鏡像異性体過剰率もしくはジアステレオマー過剰率を高めるために再度晶析される。記載したように除去された母溶融物および発汗によって放出された画分は、収量を高めるために本発明による方法に再利用することができる。あるいは、結晶層の「発汗」の前に、溶融した純粋な生成物と接触させることによって結晶層を洗浄する、すなわち、強固に付着しているあらゆる母液を結晶層から除去することがあり得る。
【００２７】
あるいは、本発明の溶融晶析は、懸濁晶析の形で実施することもできる。この場合は、典型的には、結晶層を形成する必要はなく、結晶はその母溶融物中に懸濁した形で得られる。一定の温度での連続法および温度を徐々に下げる不連続法が可能である。ここで、有用な冷却表面は、例えば、クローズクリアランススターラーを備えた攪拌槽、いわゆるスクラッチングクーラーの壁、または冷却ディスク晶析装置の拭き取られた表面である。あるいは、溶融物は、有用な物質（または、あまり好ましくはないが助剤として添加された溶媒）を真空および断熱蒸発することによって冷却することもできる。次いで、懸濁している結晶は、当業者には公知の方法で、例えば、任意のフィルターユニット、例えば、吸引フィルター、遠心分離機、またはベルトフィルターによって除去することができる。原理上達成可能な極めて高い精製作用のために、洗浄カラムによって除去することもでき、その場合、上部からフィルターに向けて伝導され、底で溶融した純粋な生成物の懸濁液は、洗浄媒体として反対方向に伝導される。
【００２８】
溶融物からイソプレゴールまたはn-イソプレゴールを晶析する本発明の方法は、約−２０℃〜約１５℃の温度範囲で実施するのが有利であり、約−１０℃〜約１５℃の範囲が好ましく、約−５℃〜約１４℃の範囲がより好ましい。温度範囲の正確な位置は、出発物質の光学的および化学的出発純度、ならびに所望する収量にのみ依存し、特定の場合に使用するイソプレゴールの溶融図から当業者が読み取ることができる。
【００２９】
濃縮された、好ましくは鏡像異性的またはジアステレオ異性的に濃縮されたイソプレゴールのための本発明による調製方法の場合には、記載の方法全てを使用し良好な成果を挙げることができる。本発明による方法の好ましい実施形態では、内部熱交換器表面を備えた静的層晶析装置で晶析を実施する。記載の熱交換器表面の構成に特定の要件は求められない。典型的には、溶融図から読み取ることができ、その融点を超える温度で出発物質として使用されるイソプレゴールを溶融晶析装置に導入し、そして出発物質の純度に応じて、晶析装置の内容物を約５時間〜約３０時間、好ましくは約１０〜約２０時間以内に、約−２０℃〜約１５℃、好ましくは約−１０℃〜約１５℃の温度に冷却する。有利な晶析結果を得るためには、約０．１Ｋ／ｈ〜約２０Ｋ／ｈ、より好ましくは約０．５Ｋ／ｈ〜約５Ｋ／ｈの冷却速度を選択するのが好ましい。
【００３０】
所望の量の出発物質を晶析した後、残りの母溶融物を排出するのが有利である。熱交換器の熱／冷却媒体の温度を静かに上昇させることによって、付着しているあらゆる母溶融物残留物または含まれているあらゆる不純物を溶融すること、またはドレナージによってそれらを除去することができる。有利な加熱速度は、約０．１〜約２０Ｋ／ｈの範囲であり、約０．５〜約５Ｋ／ｈの範囲が好ましい。「発汗」と称するこの方法では、純度の要件に従って、晶析したイソプレゴールの約３〜約６０重量％、しばしば約１０〜約３０重量％を再度溶融することができる。最後に、鏡像異性的に濃縮された残りの結晶層を有利に溶融し、その次の使用に送り、あるいはさらに精製し、または鏡像体過剰率を高めるために再度晶析することができる。記載のように除去された母溶融物および発汗により放出された画分は、収量を増大させるために本発明による方法に再利用することができる。
【００３１】
本発明による方法のさらに好ましい実施形態では、光学的に活性または不活性なイソプレゴールの動的懸濁晶析も実施することができる。この目的のためには、適切な攪拌晶析リアクター、例えば、クローズクリアランススターラーを備えたリアクターで、または、例えば、拭き取られた冷却表面を備えた冷却ディスク晶析装置で、上記のような懸濁晶析を実施する。この懸濁晶析は、バッチ式に、または連続的に行うことができる。バッチ式懸濁晶析を実施するためには、溶融図から読み取ることができ、その融点を超える温度で、溶融晶析装置に、出発物質として働く光学的に活性または不活性なイソプレゴールを導入し、そして出発物質の純度に応じて、晶析装置の内容物を約０．５時間〜約１２時間、好ましくは約２〜約６時間以内に、約−２０℃〜約１５℃、好ましくは約−１０℃〜約１５℃の温度に冷却する。有利な晶析結果を得るために、約０．１Ｋ／ｈ〜約２０Ｋ／ｈ、より好ましくは約２Ｋ／ｈ〜約１０Ｋ／ｈの冷却速度を選択するのが好ましい。
【００３２】
バッチ式の懸濁晶析を実施するためには、典型的には、出発物質として働く光学活性イソプレゴールを、溶融図から読み取ることができ、その融点を超える温度で、上記のような溶融晶析装置に導入し、出発物質の特定の純度および所望の収量に従って、溶融図から読み取ることができる温度に冷却する。この一定の温度で、典型的には、連続的に、または一部分ずつ晶析装置に新鮮な出発物質を供給しつつ、他方で等量の多量の結晶含有懸濁液を連続的に、または一部分ずつ晶析装置から取り除く。有利な晶析結果を得るために、結晶の滞留時間が約０．５時間〜約１２時間、より好ましくは約２時間〜約６時間となるように、晶析装置の大きさを選択するのが好ましい。
【００３３】
本発明による方法によって、鏡像異性体純度またはジアステレオマー純度が低いイソプレゴールから開始し、鏡像異性的またはジアステレオ異性的に濃縮されたイソプレゴールを得るための経済的に特に有利な経路が開かれる。同時に、本方法は、１工程のみで、非常に単純な装置または製造技術条件下、技術的にも経済的にも非常に効率よく実現できる温度で実施することができる。本発明による方法は、有機溶媒の非存在下、そして別の助剤または成分、例えば種晶を添加せずに行われる。その鏡像体過剰率に関して、精製しようとする出発化合物を誘導体化する必要もない。
【００３４】
最初に記載したように、イソプレゴールまたはその異性体は、メントールまたはその異性体を調製するための重要な中間体である。メントールは、当業者に周知の水素化法、具体的には、例えば、Pickardら、J. Chem. Soc. 1920, 1253; Ohloffら、Chem. Ber. 1962, 95, 1400; Paviaら、Bull. Soc. Chim. Fr. 1981, 24, Otsukaら、Synthesis 1991, 665、または欧州特許第１０５３９７４号に記載されているような、適切な遷移金属触媒による触媒的水素化によってイソプレゴールから得ることができる。反応条件が適切に選択されている場合には、使用するイソプレゴールの相対的または絶対的配置は、実質的に、そして多くの場合に完全に保存される。よって、本発明に従って得ることができる鏡像異性的またはジアステレオ異性的に濃縮されたイソプレゴールは、鏡像異性的またはジアステレオ異性的に濃縮されたメントールを調製するための魅力的な出発物質を構成する。
【００３５】
従って、本発明はまた、メントールを調製する方法であって、
ａ）式（ＩＩ）または（ＩＩ＊）のn-イソプレゴール、および適切であれば、上記のイソプレゴールの別のジアステレオマーを含む溶融物からの晶析により、鏡像異性的および／またはジアステレオ異性的に濃縮された式（ＩＩ）または（ＩＩ＊）のn-イソプレゴールを調製するステップ、および
ｂ）ステップａ）で得られた鏡像異性的および／またはジアステレオ異性的に濃縮されたn-イソプレゴールを水素化するステップ
を含む、上記方法にも関する。
【００３６】
好ましい実施形態では、本方法は、L-(-)-イソプレゴールから開始し、L-(-)-メントールを調製するのに適している。L-(-)-イソプレゴールは、当業者に周知の様々な方法、例えば、欧州特許第１２２５１６３号に記載されているように、例えば、トリス（２，６−ジアリールフェノキシ）アルミニウム触媒の存在下、光学的に活性なシトロネラールを環化オキソ−エン反応することによって得られる。
【００３７】
これに関連して、晶析によるメントールの精製または鏡像体過剰率の上昇が、現在まで技術的に不適切な方法でしか解決されていないという問題を構成していることは特に注目に値する。イソプレゴールとメントールの顕著な化学的および立体的類似性を考慮すると、メントールの場合と同じ不利な混晶を形成して本発明のイソプレゴール溶融晶析は達成できないと考えられるべきであり、驚くべきことである。
【００３８】
以下の実施例は、本発明を説明するためのものであり、決して本発明を制限するものではない。
【実施例１】
【００３９】
イソプレゴール溶融物の静的層晶析
最初に、晶析装置のジャケット式ガラス製チューブに、温度１５℃で、融点が１３℃であり、組成が９５％(-)-n-イソプレゴールおよび５％(+)-n-イソプレゴール（９０％ｅｅ）のイソプレゴール２０５ｇを充填した。３０時間以内に晶析装置を９℃に冷却した。最初の液体生成物は、この実験の最後には大部分が固化した形態で存在した。続いて、１０時間以内にジャケット温度を１３℃から２５℃に上げた。母液７０ｇおよび発汗画分５０ｇに加えて、溶融した結晶層８５ｇが得られた。(-)-イソプレゴールに基づいて、この最終生成物の光学純度は９９．９％ｅｅであった。
【実施例２】
【００４０】
イソプレゴール溶融物の動的層晶析
最初に、（G.F. Arkenbout, Melt Crystallization Technology, Lancaster/PA, Technomic Publ. Co., 1995 (ch. 10.4.1)に記載されているような）ジャケットによって冷却する平底攪拌装置に、温度１２℃で、融点が１０℃であり、組成が９４．７％(-)-n-イソプレゴールおよび５．３％(+)-n-イソプレゴール（８９．４％ｅｅ）のイソプレゴール１００３ｇを充填した。晶析装置底部の冷却ジャケットを２時間のうちに−１４℃に冷却した。この過程で、重量が１２４ｇであり１２ｍｍ厚の結晶層が形成された。続いて、装置を１８０°回転させ、１０時間以内にジャケット温度を８℃から１３℃に上げた。これにより、発汗画分５２ｇおよび溶融した結晶層１２４ｇが得られた。(-)-n-イソプレゴールに基づいて、この最終生成物の光学純度は９９％であった。
【実施例３】
【００４１】
イソプレゴール溶融物の懸濁晶析
最初に、（Arkenbout, ch. 10.4.2に記載されているような）１ｌの攪拌晶析装置に、溶融物として、(-)-n-イソプレゴールに基づく光学純度が９５．２％（９０．４％ｅｅ）のイソプレゴール異性体混合物８６０ｇを充填した。混合物の融点は約１０℃であった。使用したスターラーは、クローズクリアランスへリカルスターラーであった。３℃に短時間冷却し、続いて９℃に加熱することによって溶融物のインサイチュシーディング(in situ seeding)を行った。続いて、１．５時間以内に攪拌しながら装置を７℃に冷却した。これにより、懸濁液の固形分が約３５重量％になった。この懸濁液から、試料を採取し、遠心分離によって付着している母液を除去した。１分間遠心分離した後、結晶の純度は(-)-n-イソプレゴールに基づいて９９％ｅｅであり、５分間遠心分離した後は９９．４％であった。
【００４２】
比較例１
メントールの溶液晶析
１ｌの攪拌晶析装置で、メントール異性体混合物（８０％ｅｅ、(-)-メントールに基づく純度：９０％）５６０ｇをアセトン２４０ｇに溶解した。混合物の飽和温度は５．８℃であった。５．７℃に冷却後、過飽和溶液に純粋な(-)-メントールの種晶１４ｇを添加し、０．５〜１Ｋ／ｈの速度でさらに冷却した。温度が−６．９℃、かつ懸濁液中の固形分が２２．４重量％に達したとき、試料を採取し、遠心分離によって付着している母液を除去した。結晶の純度は９８．２％（９６．４％ｅｅ）であった。
【００４３】
比較例２
メントールの溶融晶析
最初に、晶析装置としてのジャケット式ガラス製チューブに、組成が９５％(-)-メントールおよび５％(+)-メントール（９０％ｅｅ）のメントール３２４ｇを充填した。混合物の融点は３８℃であった。１５時間のうちに晶析装置を３８．４℃から３７．４℃に冷却した。最初の液体生成物は、この実験の最後ではほぼ完全に固化した形態で存在した。続いて、５時間以内にジャケット温度を３８℃から３９℃に上げた。これにより、２つの発汗画分（５１ｇおよび１９８ｇ）と溶融した結晶層７５ｇが得られた。分析によって、出発溶液、２つの発汗画分、および結晶層が、約９０％という事実上同一のｅｅ値を有することが示された。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）のイソプレゴール
【化１】
を含む溶融物からの晶析により、式（Ｉ）の濃縮イソプレゴールを調製する方法。
【請求項２】
式（ＩＩ）のn-イソプレゴール
【化２】
と、イソプレゴールの別のジアステレオマーとを含む溶融物、または式（ＩＩ）のn-イソプレゴールを含むが、イソプレゴールの別のジアステレオマーを含まない式（ＩＩ）のn-イソプレゴールを含む溶融物からの晶析により、鏡像異性的および／またはジアステレオ異性的に濃縮された式（ＩＩ）のn-イソプレゴールを調製するための、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
溶融物が、少なくとも７０重量％程度で式（Ｉ）のイソプレゴールを含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
溶融物が、少なくとも７０重量％程度で式（ＩＩ）のn-イソプレゴールを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
鏡像体過剰率が比較的低い光学活性n-イソプレゴールを含む溶融物からの晶析により、鏡像異性的およびジアステレオ異性的に濃縮されたn-イソプレゴールを調製するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
溶融物からの晶析を−２０℃〜１５℃の範囲の温度で実施する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
層晶析(layer crystallization)の形で溶融物からの晶析を実施する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
懸濁晶析(suspension crystallization)の形で溶融物からの晶析を実施する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
静的または動的に晶析を実施する、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
種晶の非存在下で溶融物からの晶析を実施する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
鏡像体過剰率が少なくとも７５％ｅｅであるn-イソプレゴールを使用する、請求項２〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
化学純度が少なくとも９５％であるイソプレゴールを調製するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
鏡像体過剰率が少なくとも８５％ｅｅであるn-イソプレゴールを調製するための、請求項２〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
鏡像異性的に濃縮されたL-(-)-n-イソプレゴールを調製するための、請求項２〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
メントールを調製する方法であって、
ａ）式（ＩＩ）のn-イソプレゴール、および適切であれば、請求項２〜１４のいずれか１項に記載のイソプレゴールの別のジアステレオマーを含む溶融物からの晶析により、鏡像異性的および／またはジアステレオ異性的に濃縮された式（ＩＩ）のn-イソプレゴールを調製するステップ、および
ｂ）ステップａ）で得られた、鏡像異性的および／またはジアステレオ異性的に濃縮されたn-イソプレゴールを水素化するステップ
を含む、上記方法。
【請求項１６】
L-(-)-n-イソプレゴールを含む溶融物を晶析するステップを含む、L-(-)-メントールを調製するための、請求項１５に記載の方法。
【請求項１】
式（Ｉ）のイソプレゴール
【化１】
を含む溶融物からの晶析により、式（Ｉ）の濃縮イソプレゴールを調製する方法。
【請求項２】
式（ＩＩ）のn-イソプレゴール
【化２】
と、イソプレゴールの別のジアステレオマーとを含む溶融物、または式（ＩＩ）のn-イソプレゴールを含むが、イソプレゴールの別のジアステレオマーを含まない式（ＩＩ）のn-イソプレゴールを含む溶融物からの晶析により、鏡像異性的および／またはジアステレオ異性的に濃縮された式（ＩＩ）のn-イソプレゴールを調製するための、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
溶融物が、少なくとも７０重量％程度で式（Ｉ）のイソプレゴールを含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
溶融物が、少なくとも７０重量％程度で式（ＩＩ）のn-イソプレゴールを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
鏡像体過剰率が比較的低い光学活性n-イソプレゴールを含む溶融物からの晶析により、鏡像異性的およびジアステレオ異性的に濃縮されたn-イソプレゴールを調製するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
溶融物からの晶析を−２０℃〜１５℃の範囲の温度で実施する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
層晶析(layer crystallization)の形で溶融物からの晶析を実施する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
懸濁晶析(suspension crystallization)の形で溶融物からの晶析を実施する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
静的または動的に晶析を実施する、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
種晶の非存在下で溶融物からの晶析を実施する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
鏡像体過剰率が少なくとも７５％ｅｅであるn-イソプレゴールを使用する、請求項２〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
化学純度が少なくとも９５％であるイソプレゴールを調製するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
鏡像体過剰率が少なくとも８５％ｅｅであるn-イソプレゴールを調製するための、請求項２〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
鏡像異性的に濃縮されたL-(-)-n-イソプレゴールを調製するための、請求項２〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
メントールを調製する方法であって、
ａ）式（ＩＩ）のn-イソプレゴール、および適切であれば、請求項２〜１４のいずれか１項に記載のイソプレゴールの別のジアステレオマーを含む溶融物からの晶析により、鏡像異性的および／またはジアステレオ異性的に濃縮された式（ＩＩ）のn-イソプレゴールを調製するステップ、および
ｂ）ステップａ）で得られた、鏡像異性的および／またはジアステレオ異性的に濃縮されたn-イソプレゴールを水素化するステップ
を含む、上記方法。
【請求項１６】
L-(-)-n-イソプレゴールを含む溶融物を晶析するステップを含む、L-(-)-メントールを調製するための、請求項１５に記載の方法。
【公表番号】特表２００９−５０６００５（Ｐ２００９−５０６００５Ａ）
【公表日】平成２１年２月１２日（２００９．２．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２７４３６（Ｐ２００８−５２７４３６）
【出願日】平成１８年８月１５日（２００６．８．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６５３２２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０２３１０９
【国際公開日】平成１９年３月１日（２００７．３．１）
【出願人】（５０８０２０１５５）ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア (2,842)
【氏名又は名称原語表記】ＢＡＳＦ ＳＥ
【住所又は居所原語表記】Ｄ−６７０５６ Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年２月１２日（２００９．２．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年８月１５日（２００６．８．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６５３２２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０２３１０９
【国際公開日】平成１９年３月１日（２００７．３．１）
【出願人】（５０８０２０１５５）ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア (2,842)
【氏名又は名称原語表記】ＢＡＳＦ ＳＥ
【住所又は居所原語表記】Ｄ−６７０５６ Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
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