炎症性および免疫介在疾患の処置のための、ラパマイシンまたはその誘導体とピメクロリムスの組み合わせを含む、医薬組成物
本発明は、例えば、炎症性疾患および自己免疫疾患を含む免疫介在疾患の処置に有用な、ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体および式Ｉの化合物の組み合わせを含む、薬組成物に関する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、例えば、炎症性疾患および自己免疫疾患を含む免疫介在疾患の処置に有用な、医薬組成物に関する。
【０００２】
一つの局面において、本発明は、ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体と式
【化１】
〔式中、
Ｒ１は式(ａ)
【化２】
(式中、
Ｒ５はクロロ、ブロモ、ヨードまたはアジドであり、
Ｒ６はヒドロキシまたはメトキシである)
の基であり、そして
Ｒ４はヒドロキシであり、そして１０、１１位の間に一重結合が存在するか；または存在せず、そして１０、１１位の間に二重結合が存在するか
または
Ｒ１が式(ｂ)または(ｃ)
【化３】
(式中、
Ｒ６は上記で定義の通りである)
の基であり、そして
Ｒ４はヒドロキシであり、そして１０、１１位の間に一重結合が存在し、
Ｒ２はオキソであり、２３、２４位の間に一重結合が存在する；所望により保護されているヒドロキシであり、そして２３、２４位の間に一重結合が存在するか；または存在せず、そして２３、２４位の間に二重結合が存在し；
Ｒ３はメチル、エチル、プロピルまたはアリルである。〕
の化合物の組み合わせと、他に少なくとも１個の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
【０００３】
ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体および式Ｉの化合物の組み合わせを含む医薬組成物を、以後、“本発明の(にしたがった)組成物”と呼ぶ。
【０００４】
他の局面において、本発明は、式Ｉの化合物が、式
【化４】
である、本発明の医薬組成物を提供する。
【０００５】
ピメクロリムス(ＩＮＮ推奨)(ＡＳＭ９８１；ElidelＴＭ)、すなわち
｛[１Ｅ−(１Ｒ,３Ｒ,４Ｓ)]１Ｒ,９Ｓ,１２Ｓ,１３Ｒ,１４Ｓ,１７Ｒ,１８Ｅ、２１Ｓ,２３Ｓ,２４Ｒ,２５Ｓ,２７Ｒ｝−１２−[２−(４−クロロ−３−メトキシシクロヘキシル)−１−メチルビニル]−１７−エチル−１,１４−ジヒドロキシ−２３,２５−ジメトキシ−１３,１９,２１,２７−テトラメチル−１１,２８,ジオキサ−４−アザトリシクロ[２２.３.１.０(４,９)]オクタコス−１８−エン−２,３,１０,１６−テトラオンは、例えばＥＰ４２７６８０(実施例６６ａの３３−エピ−３３−クロロ−ＦＲ５２０)に記載されている。
【０００６】
他の局面において、本発明は、ラパマイシン誘導体が、式
【化５】
〔式中、
Ｒ１はＣＨ３または(Ｃ３−６)アルキニルであり、
Ｒ２はＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)−２−メチル−プロパノイルまたはテトラゾリルであり、そして
Ｘは＝Ｏ、(Ｈ,Ｈ)または(Ｈ,ＯＨ)である。
ただし、Ｘが＝Ｏであり、かつＲ１がＣＨ３であるとき、Ｒ２はＨ以外である。〕
の化合物、または、Ｒ２が−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであるとき、そのプロドラッグ、例えば生理学的に加水分解可能なそのエーテルである、本発明の医薬組成物を提供する。
【０００７】
式IIの代表的ラパマイシン誘導体は、本明細書に出典明示により包含させる例えばＷＯ９６／４１８０７およびＵＳ５２５６７９０に記載のような例えば３２−水素化ラパマイシン、例えば３２−デオキソラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２−デオキソラパマイシン、例えばその内容を出典明示により本明細書に包含させるＷＯ９４／０２１３６、ＷＯ９５／１６６９１およびＷＯ９６／４１８０７に記載のような１６−Ｏ−置換ラパマイシン、例えば１６−ペント−２−イニルオキシ−３２(ＳまたはＲ)−ジヒドロ−ラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２(ＳまたはＲ)−ジヒドロ−４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、例えばすべて出典明示により本明細書に包含させるＵＳ５２５８３８９、ＷＯ９４／０９０１０、ＷＯ９２／０５１７９、ＵＳ５１１８６７７、ＵＳ５１１８６７８、ＵＳ５１００８８３、ＵＳ５１５１４１３、ＵＳ５１２０８４２、ＷＯ９３／１１１３０、ＷＯ９４／０２１３６、ＷＯ９４／０２４８５およびＷＯ９５／１４０２３に記載のような４０−Ｏ−置換ラパマイシン、例えば４０−[３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)−２−メチルプロパノエート]−ラパマイシン(ＣＣＩ７７９とも呼ばれる)または４０−エピ−(テトラゾリル)−ラパマイシン(ＡＢＴ５７８とも呼ばれる)を含む。好ましい化合物は、例えばＷＯ９４／０９０１０の実施例８に記載のような、例えば４０−０−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン(以後、化合物Ａ)、または、３２−デオキソラパマイシン、または、例えばＷＯ９６／４１８０７に記載のような、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２(Ｓ)−ジヒドロ−ラパマイシンである。ラパマイシン誘導体はまた、例えばＷＯ９８／０２４４１およびＷＯ０１／１４３８７に記載されているような、(エピ)ラパログ(rapalog)、例えば化合物ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４、ＡＰ２３６７５またはＡＰ２３８４１；または誘導体、例えば、バイオリムス７またはバイオリムス９も含み得る。ラパマイシン誘導体はまたＴＡＦＡ９３のようなラパマイシンのプロドラッグを含み得る。
【０００８】
適当なラパマイシン誘導体は、例えばまたＵＳ３９２９９９２およびＵＳ５２５８３８９に記載されている。好ましくは本発明の組成物は、シロリムスとしても既知のラパマイシン(ラパマイシン；Rapamune(登録商標))および／またはラパマイシン誘導体エベロリムス(化合物Ａ、ＲＡＤ００１；４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン；Certican(登録商標))を含む。
本明細書に引用するすべての特許文献は、出典明示により本明細書に包含させる。
【０００９】
他の局面において、本発明は、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシンおよびピメクロリムスの組み合わせと、それ以外に少なくとも１個の薬学的に許容される賦形剤、例えば充填剤、結合剤、崩壊剤、流動調節剤、滑剤、糖および甘味剤、香料、防腐剤、安定化剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含む、例えば適当な担体および／または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
本発明の組み合わせの化合物、すなわち式Ｉの化合物、例えばピメクロリムスは遊離形、塩形、溶媒和物形または塩形かつ溶媒和物形(塩および／または溶媒和物が存在するとき)であってよい。
【００１１】
他の局面において、本発明は、式Ｉの化合物が塩形である、本発明の組成物を提供する。
【００１２】
本発明の組成物は、１個またはそれ以上のラパマイシン誘導体、好ましくはラパマイシンまたは１個のラパマイシン誘導体と、１個またはそれ以上の式Ｉの化合物、好ましくは１個、例えばピメクロリムスを含んでよい。
【００１３】
本発明の組成物は、適当に、ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体、例えば式IIの化合物、および式Ｉの化合物、例えばピメクロリムスの、エマルジョン、ミクロエマルジョン、エマルジョン・プレコンセントレートまたはミクロエマルジョン・プレコンセントレート、または固体分散体、とりわけ油中水型ミクロエマルジョン・プレコンセントレートまたは水中油型ミクロエマルジョンに基づく。
【００１４】
本発明の組成物は、さらなる薬学的活性化合物をさらに含んでよい。このようなさらなる活性化合物は、例えば抗炎症剤および免疫調節剤を含む。
【００１５】
他の局面において、本発明の医薬組成物はさらに抗炎症剤および／または免疫調節剤を含む。
【００１６】
本発明の組成物は
−式Ｉの化合物、例えばピメクロリムス、およびラパマイシンまたはラパマイシン誘導体、例えば式IIの化合物、例えば化合物Ａが同じ製剤中にある、固定された組み合わせ；
−別々の製剤中の式Ｉの化合物、例えばピメクロリムス、およびラパマイシンまたはラパマイシン誘導体、例えば式IIの化合物、例えば化合物Ａが同じ包装で、例えば併用投与の指示書と共に売られているキット(＝複数部分のキット)；および
−式Ｉの化合物、例えばピメクロリムス、およびラパマイシンまたはラパマイシン誘導体、例えば式IIの化合物、例えば化合物Ａが別々に包装されているが、同時または連続投与の指示が与えられている、自由な組み合わせ
を含む。
【００１７】
他の局面において、本発明は、ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体、例えば式IIのラパマイシン誘導体、例えば化合物Ａ、および式Ｉの化合物、例えばピメクロリムスと、その他に同時または連続投与の指示書を含む、薬学的キットを提供する。
【００１８】
我々はまた驚くべきことに、式IIの化合物の化合物を含むラパマイシンまたはラパマイシン誘導体、例えば化合物Ａ、および式Ｉの化合物、例えばピメクロリムスの固定された組み合わせを活性剤として含む、錠剤のような固体の医薬組成物、例えば経口用医薬組成物を発見した。
【００１９】
他の局面において、本発明は、ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体、例えば化合物Ａ、および式Ｉの化合物、例えばピメクロリムス、および担体、例えばセルロースを、所望により上記の賦形剤の存在下に含む、固体分散体の形の、固定された組み合わせとしての医薬組成物、例えば経口用医薬組成物、例えば固体経口組成物を提供する。
【００２０】
固体分散体の形の組成物は、任意の慣用の形、例えば錠剤、カプセル、顆粒または粉末形で投与できる。
【００２１】
経口用医薬組成物を含む本発明の医薬組成物は、適当に、例えば慣用の方法または本明細書に記載の方法にしたがい、例えば準じて、製造できる。
【００２２】
本発明の固定された経口用組成物または組み合わせ、例えば錠剤の製造のために、式Ｉの化合物、例えばピメクロリムス、およびラパマイシンまたはラパマイシン誘導体、例えば式IIの化合物、および担体、例えばセルロース、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む固体分散体を使用し得る。固体分散体は既知であるか、または、適当に得ることができる。錠剤は、例えば活性剤を、担体および所望によりさらなる賦形剤と混合し、さらなる賦形剤の添加前または後に乾燥させ、得られた混合物を圧縮することにより得ることができる。さらなる賦形剤は、例えば
−滑剤、例えばＭｇ−ステアレート、
−充填剤、例えば糖、例えばラクトース、
−流動化剤、例えば、二酸化ケイ素、例えばアエロジル、
−崩壊剤、例えばポリビニルピロリドン、例えばポビドン、クロスポビドン(Ｎ−ビニル−ピロリドンのホモ−またはコ−ポリマー)
を含む。
【００２３】
本発明の経口用組成物中の式Ｉの化合物、例えばピメクロリムス、およびラパマイシンまたはラパマイシン誘導体、例えば式IIの化合物の重量比は厳密ではなく、例えば約１：１０から８００：１の重量比を、例えば含む。化合物ピメクロリムスおよび化合物Ａを活性剤として使用するとき、ピメクロリムスを好ましくは過剰に使用し、例えばピメクロリムス：化合物Ａの適当な重量比は、例えば約１０：１から８００：１の重量比を含む。
【００２４】
他の局面において、本発明は、
−活性剤としての化合物Ａおよびピメクロリムス、例えば固体分散体の形、
−担体としてのセルロース、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、
−所望により崩壊剤、例えばポリビニルピロリドン、
−所望により流動化剤、例えばアエロジル、
−所望により滑剤、例えばＭｇ−ステアレート、
−所望により充填剤、例えばラクトースのような糖
を含む、経口投与用の錠剤を提供する。
【００２５】
他の局面において、本発明は、重量％で：
−ピメクロリムス：２から８％、例えば４％；
−化合物Ａ：０.０５から０.２５％、例えば０.１３％；
−ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば３ｃｐｓ)：１０から３０％、例えば２１.４％；
−ラクトース(例えば２００メッシュ)：０.６から２.０％、例えば１.２％；
−ブチルヒドロキシトルエン：０.００５から０.０２５％、例えば０.０１３％
−噴霧乾燥ラクトース：２５.０から７０.０％、例えば５０.８％；
−クロスポビドン：１０.０から４０.０％、例えば２０.０％；
−コロイド状二酸化ケイ素(Aerosil 200(登録商標))：０.５から２.５％；例えば１.５％
−ステアリン酸マグネシウム：０.５から２.０％、例えば１.０％
を含む、本発明の錠剤を提供する。
【００２６】
このような錠剤は、例えば約１０から６０mgのピメクロリムス、例えば３０mg、および０.１から２mgの化合物Ａ、例えば１mgを、例えば含み得る。
【００２７】
他の局面において、本発明は、式IIの化合物を含むラパマイシンまたはラパマイシン誘導体、および式Ｉの化合物、例えばピメクロリムスの組み合わせの医薬としての使用を提供する。
【００２８】
他の局面において、本発明ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体、例えば式IIの化合物、および式Ｉの化合物、例えばピメクロリムスの組み合わせの、炎症性腸疾患およびそれに関連する疾患の処置用薬剤の製造における使用を提供する。
【００２９】
ヒトにおけるＩＢＤは、多くの慢性炎症性または自己免疫疾患と同様に、感受性遺伝子、環境および免疫系の間の相互作用の集約の結果として見られる。これらの因子が相互作用する程度は、疾患の徴候；クローン病(ＣＤ)または潰瘍性大腸炎(ＵＣ)および重症度および位置により決定される種々の臨床的サブグループを決定するであろう。ＩＢＤの病因における最先端の現在の仮説は、正常腸内細菌抗原に対する異常調節された免疫応答である(例えばKirsner JB, Inflammatory Bowel Disease. 5th ed; W.B. Saunders, p. 208-39, p. 299-304; p. 305-14およびp. 315-25参照)。ＣＤおよびＵＣの両方において、基底膜Ｔリンパ球の数が増加する(例えばSelby et al, (1984), Gut; 25 (1): 32-40参照)。Ｔ細胞のサプレッサーサブセットが腸で出会う正常叢に対する反応を阻止するという、大部分ＳＣＩＤ−ＩＢＤモデルのような実験モデルからの、証拠が存在する(例えばGroux H, et al, (1999), Immunol.Today; 20 (10): 442-5参照)。ＩＢＤにおいて、このバランスが崩れ、その結果として起こる炎症性カスケードが慢性応答に発展する。高レベルのＣＤ４５ＲＢを発現する同系ＣＤ４＋Ｔ細胞(ＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＢＨｉ)のＳＣＩＤマウス(ＳＣＩＤ−ＩＢＤ)への移植は重度の大腸炎および消耗病を誘発し、それは通常病理学的ＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＢＨｉＴ細胞の移植後４−８週以内の、マウスの死亡をもたらす(例えばPowrie F et al (1993), Int.Immunol.; 5 (11): 1461-71参照)。大腸炎のこの重症モデルは、ヒトＩＢＤの多くの特性を共有し、実際、１９９０年代からヒトにおけるこの疾患のさらなる理解の促進に使用されており、他のモデルよりもＩＢＤを反映すると見なされている。これらは、外的動因の投与によりまたは遺伝子操作により誘発される(例えばBlumberg RS et al, (1999) Curr.Opin.Immunol.; 11 (6): 648-56; Strober W et al, (1998), Ann.Intern.Med.; 128 (10): 848-56; Strober W et al, (1998), Scand.J.Immunol.; 48 (5): 453-8参照)。ＳＣＩＤ−ＩＢＤモデルを使用して、ＴＮＦα、ＩＦＮγおよびＩＬ−１２に対する抗体が、一過性で部分的に優れた効果を示している(例えばPowrie F et al (1994), Immunity.; 1 (7): 553-62; Simpson SJ, et al (1998), J.Exp.Med.; 187 (8): 1225-34; Mackay F et al (1998), Gastroenterology; 115 (6): 1464-75参照)。より最近、ＣＤ１３４リガンド(ＯＸ４０Ｌに対する、例えばMalmstrom V et al (2001), J.Immunol.; 166 (11): 6972-81参照)；ＣＤ１５４に対する(例えばLiu Z. et al, (2000), J.Immunol.; 164 (11): 6005-14; De Jong YP et al (2000), Gastroenterology; 119 (3): 715-23参照)およびβ７インテグリンまたはＭＡｄＣＡＭ−１に対する(例えばPicarella D et al, (1997), J.Immunol.; 158 (5): 2099-106参照)に対する抗体でも優れた効果が報告されている。これらのデータを合わせると、本疾患は、ＴＮＦαを含む主要な炎症性メディエーターおよび／またはＴｈ１タイプ分化の中和およびエフェクター機能に関与するサイトカインの中和の阻害により、または、リンパ節において発生する抗原提示段階またはこれらの細胞の白血球帰巣の工程の妨害により排除できる。
【００３０】
他の局面において、本発明は、ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体、例えば式IIの化合物、例えば化合物Ａ、および式Ｉの化合物、例えばピメクロリムスの組み合わせの、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎およびさらなる湿疹性皮膚疾患、脂漏性皮膚炎、接触過敏症、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症およびアクネからなる群から選択される疾患の処置用薬剤の製造における使用を提供する。
【００３１】
例えば、得られた結果を考慮して、本発明本発明の組み合わせまたは組成物は、ピメクロリムスを含む式Ｉの化合物、および／またはラパマイシンまたはラパマイシン誘導体が薬学的に活性である疾患、例えばアレルギー状態、例えば、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎およびさらなる湿疹性皮膚疾患、脂漏性皮膚炎、接触過敏症、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、アクネ、喘息；乾癬、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患(ＩＢＤ)、多発性硬化症、インスリン依存性糖尿病、シェーグレン症候群、内因性後部ブドウ膜炎、橋本甲状腺炎、脈管炎を含む、例えば炎症性疾患および自己免疫疾患を含む免疫介在疾患のための薬剤としての使用；または腎臓または肝臓移植を含む、異種移植片の拒絶反応；または移植片対宿主病に、好ましくはＩＢＤおよびＩＢＤに関連する疾患の予防に適応される。
【００３２】
他の局面において、本発明は、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎およびさらなる湿疹性皮膚疾患、脂漏性皮膚炎、接触過敏症、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症およびアクネからなる群から選択される疾患の処置法であり、このような処置を必要とする対象に本発明の組成物または本発明のキットを投与することを含む、方法を提供する。
【００３３】
他の局面において、本発明は、炎症性腸疾患およびそれに関連する疾患の処置法であり、このような処置を必要とする対象に本発明の組成物または本発明のキットを投与することを含む、方法を提供する。
【００３４】
本発明の組成物は、任意の適当な経路で、例えば式Ｉの化合物、例えばピメクロリムスおよびラパマイシンまたはラパマイシン誘導体、例えば式IIの化合物の投与に準じて投与できる。
【００３５】
本発明の組成物は、適当に、例えば慣用の方法に準じて、例えば式Ｉの化合物、例えばピメクロリムス、およびラパマイシンまたはラパマイシン誘導体を組み合わせでまたは各々別々に、その他に少なくとも１個の薬学的に許容される賦形剤と共に混合することにより製造できる。
【００３６】
我々はまたラパマイシンまたはラパマイシン誘導体と組み合わせたＦＫ５０６を含む化合物クラスが、炎症性および免疫介在疾患の処置に有用であることも発見した。
【００３７】
他の局面において、本発明は、ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体、例えば式IIのラパマイシン誘導体、例えば化合物Ａ、および式
【化６】
〔式中、
Ｒ１はヒドロキシまたは保護されたヒドロキシであり、
Ｒ２は水素、ヒドロキシルまたは保護されたヒドロキシルであり、
Ｒ３はメチル、エチル、プロピルまたはアリルであり、
ｎは１または２の整数であり、そして
線および点線の記号は一重結合である。〕
の化合物の、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎およびさらなる湿疹性皮膚疾患、脂漏性皮膚炎、接触過敏症、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症およびアクネからなる群から選択される疾患の処置用薬剤の製造のための使用を提供する。
【００３８】
他の局面において、本発明はラパマイシンまたはラパマイシン誘導体、例えば式IIのラパマイシン誘導体、例えば化合物Ａ、および式IIIの化合物の組み合わせの、炎症性腸疾患の処置用薬剤の製造における使用を提供する。
【００３９】
他の局面において、本発明は、ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体、例えば式IIのラパマイシン誘導体、例えば化合物Ａ、および式IIIの化合物の組み合わせの使用を提供し、ここで、式IIIの化合物は、式
【化７】
の化合物である。
【００４０】
我々は、式IIの化合物が種々の皮膚関連疾患、例えば、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎およびさらなる湿疹性皮膚疾患、脂漏性皮膚炎、接触過敏症、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症およびアクネの処置に有用であることも発見した。
【００４１】
したがって、他の局面において、本発明は、必要とする対象におけるアトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎およびさらなる湿疹性皮膚疾患、脂漏性皮膚炎、接触過敏症、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、およびアクネの処置法であって、該対象に治療的有効量の式
【化８】
〔式中、
Ｒ１はＣＨ３または(Ｃ３−６)アルキニルであり、
Ｒ２はＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)−２−メチル−プロパノイルまたはテトラゾリルであり、そして
Ｘは＝Ｏ、(Ｈ,Ｈ)または(Ｈ,ＯＨ)である。
ただし、Ｘが＝Ｏであり、かつＲ１がＣＨ３であるとき、Ｒ２はＨ以外である。〕
の化合物、または、Ｒ２が−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであるとき、そのプロドラッグ、例えば生理学的に加水分解可能なそのエーテルを投与することを含む、方法を提供する。
【００４２】
本発明のこの局面に特に好ましい式IIのラパマイシン誘導体は、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン(以後化合物Ａ)、４０−[３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)−２−メチルプロパノエート]−ラパマイシン(ＣＣＩ７７９とも呼ばれる)、４０−エピ−(テトラゾリル)−ラパマイシン(ＡＢＴ５７８とも呼ばれる)、３２−デオキソラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２(Ｓ)−ジヒドロラパマイシンまたはＴＡＦＡ−９３である。よりさらに好ましいのは化合物Ａである。
【００４３】
本発明はさらに下記を提供する：
１. 上記の皮膚関連疾患の処置に使用するための、上記の式IIのラパマイシン誘導体、例えば化合物Ａ。
２. 上記の皮膚関連疾患の処置に使用するための医薬組成物の製造に使用するための、上記の式IIのラパマイシン誘導体、例えば化合物Ａ。
３. 上記の式IIのラパマイシン誘導体、例えば化合物Ａを、１個またはそれ以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、上記の皮膚関連疾患の処置に使用するための医薬組成物。
【００４４】
式IIのラパマイシン誘導体および上記の本発明の組み合わせの上記に示した疾患および状態の処置における有用性は、例えば、下記のような標準動物試験または臨床試験で証明し得る。
【００４５】
本発明の方法の実施に必要な一日投与量は、例えば、用いる本発明の化合物の化学的性質および薬物動態データ、個々の宿主、投与の形態および処置すべき状態の性質および重症度に依存して変化する。しかしながら、一般に、大型哺乳類、例えばヒトにおいて、十分な結果を得るために指示される一日量は、式Ｉの化合物、例えばピメクロリムス、およびラパマイシンまたはラパマイシン誘導体が一般的に投与されている範囲と同様であるが、その低い範囲である。
【００４６】
好ましい一日投与量の範囲は、１回投与量としてまたは分割投与量として、約０.１から２５mgのラパマイシンまたは式IIのラパマイシン誘導体、例えば化合物Ａである。適当な患者への投与量は、例えばラパマイシンまたは式IIのラパマイシン誘導体、例えば化合物Ａの０.１から２５mg ｐ.ｏ.である。
【００４７】
本発明の組成物は、任意の適当な経路で、例えば式Ｉの化合物、例えばピメクロリムスおよびラパマイシンまたはラパマイシン誘導体、例えば式IIの化合物の投与に準じて投与できる。例えば、ラパマイシンまたは式IIのラパマイシン誘導体、例えば化合物Ａは、任意の慣用の経路で、特に、経腸的に、例えば経口で、例えば錠剤、カプセル、飲用水溶液、経鼻、肺(吸入による)または非経腸的に、例えば注射用溶液または懸濁液の形で投与できる。経口投与のための適当投与単位形は、約０.０５から１２.５mg、通常０.２５から１０mgのラパマイシンまたは式IIのラパマイシン誘導体、例えば化合物Ａを、１個またはそれ以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む。
【００４８】
本明細書において、“処置”または“処置する”なる用語は、防止的または予防的、ならびに治癒または疾患修飾治療の両方を意味し、疾患に罹るリスク患者または疾患に罹っていることが疑われる患者、ならびに、病気であるか、疾患または医学的状態に罹っていると診断されている患者の処置を含む。
【００４９】
図面の説明
図１から図３
２×１０５ ＣＤ４＋ＣＤ４５ＡＲＢＨｉＴ細胞で再構成した（reconsituted）後の、ピメクロリムス(ＡＳＭ)、化合物ＡおよびＡＳＭ＋化合物で処置したまたは非処置の、ＳＣＩＤ−ＩＢＤマウスの体重変化を示す。ＰＢＳ−マウスは非移植マウスである。処置は移植１日後に開始し、毎日続ける。データは平均％体重(０日目に対する)±ｓ.ｅ.ｍ.で、群あたりｎ＝８(ｎ＝５、６または７である若干の例外が存在する)マウスであり、＊＊ｐ＜０.０１、＊ｐ＜０.０５は媒体処置群に対する体重減少を示す。
図１は調剤１(化合物Ａ：０.１mg／kg／日、ＡＳＭ：６０mg／kg／日)を使用した結果を、
図２は調剤２(化合物Ａ：０.１mg／kg／日、ＡＳＭ：３０mg／kg／日)を使用した結果を、そして
図３は調剤３(化合物Ａ：０.０５mg／kg／日、ＡＳＭ：１０mg／kg／日)を使用した結果を示す。
図４
種々の処置後のＳＣＩＢ−ＩＢＤマウスの結腸炎症の重症度を示し、重症度スコアは実施例１に記載する通りである。
【００５０】
温度は摂氏(°)で示し、未補正である。
下記の略語を本明細書で使用する：
【表１】
【００５１】
実施例１
試験法
ＳＣＩＤ−ＩＢＤマウスモデル
雌ＢＡＬＢ／ｃＪおよびＣ.Ｂ.１７ｓｃｉｄ／ｓｃｉｄマウス(Fox Chase SCID(登録商標), Bomholtgaard, Denmark)を換気したケージ台(Micro-vent type 84-II, Allentown Caging Equipment Co., Allentown, New Jersey, USA)に、特異的無病原体条件下に維持する。マウスで行う本実験法は、ライセンスナンバーＭＡ１０４８／００(Magistratabteilung No. 58, Amt der Wiener Landesregierung)の下に承認されている。
【００５２】
簡単に言うと、ＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＢＨｉＴリンパ球をＢＡＬＢ／ｃマウス脾臓から生存／死滅ゲートを通して２色ＦＡＣＳ−選別により単離し、６−９週齢雌ＳＣＩＤマウスに注射(２×１０５細胞／マウス、ｉ.ｐ.)する。ネガティブ・コントロールマウスにＰＢＳをｉ.ｐ.で投与し、１匹のこのようなマウスは、この免疫不全コロニーにおける可能性のある感染をモニターするための見張りとして各ケージに存在する(ＰＢＳ−マウス)。
【００５３】
ＳＣＩＤマウスを最初にＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＢＨｉＴ細胞で処置し、続いて試験化合物またはコントロールとして媒体で処置する。試験化合物として、化合物Ａ(ＲＡＤ)およびピメクロリムス(ＡＳＭ)を使用する。３つの異なる投与量を使用した異なる試験を行う。全３試験とも、細胞移植１日後から２９日後まで、１群に、毎日の経口胃管栄養法により、媒体(プラセボ)を、１群に化合物Ａ単独、１群にＡＳＭ単独を、および１群に化合物Ａおよびピメクロリムスの組み合わせを投与する、４群のマウスの同じ基本プロトコールにしたがう。
【００５４】
投与する投与量：
試験１：調剤１：化合物Ａ：０.１mg／kg／日、ＡＳＭ：６０mg／kg／日
試験２：調剤２：化合物Ａ：０.１mg／kg／日、ＡＳＭ：３０mg／kg／日、および
試験３：調剤３：化合物Ａ：０.０５mg／kg／日、ＡＳＭ：１０mg／kg／日。
各マウスの体重を終始監視し、試験の終了時にマウスを秤量する。
【００５５】
マウスに試験終了時に麻酔し、血液を心臓穿刺により採取し、血清に分離してそれを凍結し、−８０°で貯蔵する。
血液をまた１０mM ＥＤＴＡ中に取り、ＦＡＣＳ分析のために調製する。
脾臓およびＭＬＮを各マウスから取り、秤量し、単一細胞懸濁液のＦＡＣＳ分析のために処理する。
開放した腹腔の写真を撮り、次いで、直腸の直ぐ上の結腸の１cm腸の切片を組織学の検査のためにホルマリンで固定する。
標本をパラフィンに包埋し、切片(３μｍ厚)を切り、Ｈ＆Ｅで染色する。
【００５６】
４色ＦＡＣＳ分析を、各マウスの血液、脾臓および腸間膜リンパ節(ＭＬＮ)から調製した細胞懸濁液で行う。
抗体をPharmingenから得る。ＣＤ３およびＣＤ４に２重陽性の細胞をリンパ球として計数する。Ｌｙ−６Ｇ(骨髄分化抗原)に陽性であり、かつ、ＣＤ３またはＣＤ４に陰性の細胞は好中球である(それらの細胞特性(前方および側面散乱)は、それらを他の細胞と区別する)。
【００５７】
サンプル当たりの細胞数を、各細胞懸濁液の総細胞数および、サンプル当たりの同定された陽性細胞の％(CellQuest Pro(登録商標)ソフトウエアを使用したFACS Calibur(登録商標))から計算する。
マウスの群におけるこれらの平均値をこのように計算できる。このデータをいくつかをさらに処理するために、決定した値を、非移植マウスで見られたバックグラウンド値を引くことにより調整し、プラセボ処置群に対する、平均細胞数の減少または実際増加の％を計算する。
【００５８】
平均値として示すすべてのデータは、ｓ.ｅ.ｍ.値により限定する。本体重データを、反復測定分析により、または、第一所見(first finding)平均ＡＵＣにより分析し、次いで、Tukey post hoc補正を有するＡＮＯＶＡ多重比較検定に付する。組織学スコアを平均重症度スコアとして示し、正確なｐ値(StatXact-5ソフトウエア)およびBonferroni post hoc補正因子を有するWilcoxon-Mann-Whitney検定で比較する。すべての他のデータを最初に正規分布について分析し、次いで、多重比較のためのＡＮＯＶＡ検定に付する。統計学的有意をｐ＜０.０５とする。
【００５９】
ＳＣＩＤマウスのＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＢＨｉＴ細胞の移入に対する増えていく反応は、Ｔ細胞増加が最初の事象であり、体重の重度の減少として測定することができる炎症性続発症、重度の結腸炎症および増加した血清ハプトグロビンレベルおよび好中球増加のような全身性徴候が続くことを示す。時間と共に増加するＴ細胞集団はまたリンパ器官の臓器の増加ももたらし、それは非移入ＳＣＩＤマウスでは比較的小さい。Ｔ細胞移入２８目までに炎症はマウスの群内で総体的に一貫し、これを試験化合物での処置の正確な効果を測定できるための、最低期間として採用する。単一の予防的化合物としての化合物ＡおよびＡＳＭの投与量の有効な範囲は、簡単に、同等な有効投与量範囲は、ＡＳＭに関して、３０から１００mg／kg／日投与、および化合物Ａの０.１から１mg／kg／日であることが判明した。本試験において、各化合物の最大下投与量を使用し、同じ試験における単一および組み合わせ処置の効果を測定する。
【００６０】
結果
ＳＣＩＤ−ＩＢＤマウスの体重減少における化合物ＡおよびＡＳＭの組み合わせ処置の相乗効果
ＳＣＩＤマウスへの疾患誘発ＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＢＨｉＴ細胞の移入によりもたらされる最初の可視徴候は、体重の重度の減少であり、通常移入２１日後に明白である。これらのマウス(これらの試験、例えば、図ではプラセボと呼ぶ)は、死ぬまで、一般的に、移入４から８週後まで、体重が減少し続ける。非移入マウス(図では“ＰＢＳ(−マウス)”と呼ぶ)は、試験中、体重が一定のままであるか、増える。本明細書に記載の３つの別々の試験において、非移入および媒体−処置マウスの間の体重の平均差％は、１６.３±１.８％と計算される。
【００６１】
移入ＳＣＩＤマウスを化合物Ａ単独またはＡＳＭ単独で処置したとき、体重減少の有意な、しかし、低い阻害が、６０mg／kg／日のＡＳＭで処置したマウスでのみ見られる。一方、いずれかの化合物単独に使用したこのような投与量では体重減少にわずかな効果しかなかったが、化合物ＡおよびＡＳＭの組み合わせ投与は、ＡＳＭ(１０mg／kg／日)および化合物Ａ(０.０５mg／kg／日)の最低の投与量でさえ、有意な保護効果を有する、例えば図３参照。化合物ＡおよびＡＳＭ単独の投与が体重減少において効果がないかわずかしか効果がなかったため、組み合わせ投与の保護効果は相加的ではなく、相乗的である。
【００６２】
本発明の組み合わせの相乗効果を確認するさらなるデータ(示していない)が得られている。
短く言うと、我々は、各々ＡＳＭが６０、３０および１０mg／kg／日および化合物Ａが０.１、０.１および０.０５mg／kg／日の最高下投与量を使用したとき、ＳＣＩＤ−ＩＢＤモデルにおけるＡＳＭおよび化合物Ａの組み合わせの相乗効果を発見している。ＡＳＭ単独の６０mg／kg／日の投与量はまだそれ自体有意な効果を引き出すが、他の１回処置群はわずかな疾患阻害しかもたらさない。
【００６３】
具体的に、我々は下記の結果を得た：
−すべての３つの組み合わせ、最も顕著にはまたＡＳＭが１０mg／kg／日および化合物Ａが０.０５mg／kg／日の最低投与量は、体重減少をもたらさなかった(データを示す、図１から３参照)
−１０および０.０５mg／kg／日の低投与量組み合わせで、結腸炎症における症状効果が示される。いずれの化合物単独でもわずかな効果しかなかったが、組み合わせ処置群における重症度スコアは最も緩和である(データは示していない)。
−ＡＳＭは、６０および３０mg／kg／日で血清ハプトグロビンレベルを有効に減少させ、一方、化合物Ａは０.１または０.０５mg／kg／日で弱く活性である。また、各化合物単独の減少％が３２.７％(ＡＳＭ１０mg／kg／日)または２７.４％(化合物Ａ、０.０５mg／kg／日)であるが、組み合わせ処置群は８１.０％まで有意に阻害される、低投与量試験において相乗性が明白である(データは示していない)。
【００６４】
−低投与量試験において、媒体−処置マウスと比較して、いずれの処置群でもリンパ球数の有意な減少はないが、組み合わせ処置群において数が減少する(各々血液、脾臓およびＭＬＮで４６.５、１９.０および４８.０％)。ＡＳＭおよび化合物Ａを高投与量(各々３０mg／kg／日および０.１mg／kg／日；試験２)で投与する試験において、リンパ球数の有意な減少があるが(各々血液、脾臓およびＭＬＮで、７３.０、８０.３および９０.７％)、単独処置群(各々ＡＳＭまたは化合物Ａを単独投与)では減少しない。
【００６５】
同様に、単独でＭＬＮのリンパ球数を減少させる(７３.５％)、高濃度のＡＳＭ(６０mg／kg／日；試験１)と、化合物Ａ(０.１mg／kg／日)の組み合わせは、ＭＬＮでの増強させた減少(９３.２％)に加えて、血液(６５.４％)および脾臓(６４.８％)での減少をもたらす。化合物Ａ単独の０.１mg／kg／日投与量のリンパ球数に対する影響は、たとえあったとしても弱い。
【００６６】
化合物Ａと組み合わせたＡＳＭ９８は、ＳＣＩＤ−ＩＢＤマウスにおける結腸炎症の減少に相乗的に働く
ＳＣＩＤ−ＩＢＤマウスにおける結腸の炎症は、クローン病の結腸の病巣組織で観察される多くの特徴を共有する。ＳＣＩＤ−ＩＢＤマウスの腸粘膜損傷を試験するために、結腸切片の組織学的試験を、定義された形態学的パラメーターにしたがい行った。ＩＢＤのこのモデルに関連する重症の結腸炎は、ところどころほとんどすべての粘膜下組織が包含される、大量の細胞性浸潤により特徴付けられる。浸潤物は混合物であり、リンパ球、マクロファージ、好中球および幾分好酸球が含まれる。また、凹窩構造(crypt architecture)の損失、広い伸長および上皮過形成も証拠である。酷く炎症を起こした結腸切片はまた凹窩膿瘍を有する。数字のスコアが以下のスキームにより示された：白血球浸潤には０から３点まであり、１点は軽度、２点は中程度および３点は粘膜下組織を含む重度である。杯状細胞枯渇に０点から２点まであり、２点は、アルシアン青染色が完全になく、０点は正常な染色の量および１点は中間である。粘膜過形成ならびに凹窩伸長、上皮過形成凹窩膿瘍の存在、腐食および上皮壊死を含む退行的変化には０点から３点まである。可能性のある最高点は８点であり、(ＰＢＳ)−マウスは０点である。
【００６７】
我々は、６０mg／kg／日 ＡＳＭ９８１単独が有意に有効であることを発見した。０.５mg／kg／日以下の化合物Ａは有意に活性ではなく、このモデルでもそうである。しかしながら、２つの化合物は、一緒に、炎症(図５)を軽度(４点以下)まで減少させ、これは各々単独の相加効果では達成されない。
【００６８】
結論として、本ＳＣＩＤ−ＩＢＤモデルにおいて、単独ではわずかな効果しか有しない投与量で、ピメクロリムスおよび化合物Ａの組み合わせ処置は、非常に有意な疾患の予防をもたらす。我々がみた体重および結腸炎症で見られた強い効果は、リンパ球数単独とは相関しない。相乗効果はリンパ球細胞に排他的でなく、リンパ球活性または機能、ならびに疾患に関与する他の細胞にも影響し得る。これらのデータは、ピメクロリムスおよび化合物Ａの組み合わせが、ＳＣＩＤ−ＩＢＤマウスモデルにおいて相乗的に作用することを確認する。
【００６９】
実施例２
化合物Ａおよびピメクロリムスを含む錠剤の製造
３０mgのピメクロリムスの固体分散体および１.００mg化合物Ａの固体分散体と、担体として１６０mgのヒドロキシプロピルメチルセルロース(３ｃｐｓ)を含む総重量７５０mgの錠剤を、８.９０ｇのラクトース(２００メッシュ)、０.１０mgのブチルヒドロキシトルエン、３８１.２５mgの噴霧乾燥ラクトース、１５０.００mgのクロスポビドン、１１.２５mgのコロイド状二酸化ケイ素(Aerosil 200(登録商標))および７.５０mgのステアリン酸マグネシウムを混合し、得られた混合物を乾式造粒に付し、得られた造粒した混合物を総重量７５０mg(±１０％)の錠剤に圧縮する。
経口使用のための錠剤を得る。
【００７０】
実施例３
本明細書に記載の疾患および状態の処置における式IIの化合物の有用性
Ａ)インビボ：アレルギー性またはアレルゲン−誘発接触性皮膚炎のモデルにおける局所投与後の活性
Ａ１)オキサゾロンアレルギー(マウス)：
１０μlの２％オキサゾロン溶液を、マウスの腹部皮膚に感作のために塗る。８日後、１０μlの２％オキサゾロン溶液への２回目の暴露を、耳介の末端の内側表面上に塗ることにより行う。２回目の暴露が攻撃反応を発生してから２時間２０分後、試験溶液を２回目の暴露位置に塗る。試験物質による炎症の阻害の評価を、試験物質を溶解するのに使用した溶媒単独で処置した非処置群との比較により行う。２回目の暴露から２４時間後、動物を殺し、分けた耳介を秤量する。２つの耳介の重量差を評価に使用する；試験群および溶媒コントロール群における個々の差異を統計的に比較する(単純分散分析により、続いて、正規分布しているとき、正規分布によるDunnet検定により、そうでなければKruskal-Wallis U-検定およびWilcoxion-Mann-Witney U-検定)。
【００７１】
Ａ２)ジニトロフルオロベンゼン(ＤＮＦＢ)アレルギー(ブタ)：
接触性アレルギーを誘発するためのＤＮＦＢまたはジニトロクロロベンゼン(ＤＮＣＢ)の使用は古典的実験手法であり、またヒトでも使用されている(P.S.Friedmann and C.Moss, Models in dermatology, 1987, Maibach, Lowe, Ed., Vol.2, p.275-281, Karger-Basel)。ブタとヒトの皮膚の類似性から、物質の局所試験のための対応するモデルがブタで構築されており、１日目および３日目に、各１００μｌの１０％ＤＮＦＢ調製物を、各々右および左腿の内部表面に塗る。１４日目に各ブタを５cm直径の円状マーキング(動物あたり８マーキング)で背中の右側および左側に印をし、各１５０μｌの５％ＤＮＦＢ調製物をその上に投与する。本物質をガレヌス組成物または溶液のいずれかの形で試験する。担体をいずれの場合もプラセボコントロールとして使用する。
【００７２】
試験産物を注意深く４回適応する(攻撃反応の開始後最初は２０分、次いで６、２４および３２時間後)。各投与前に、試験領域を赤味、腫脹および軟度について評価する。試験領域の着色を次いで繰り返し反射計で定量する。明度(Ｌ＊)および彩度(Ｃ＊)のデータから、紅斑指数を下記式にしたがい計算する：１００−Ｌ＊×Ｃ＊。平均紅斑指数は、下記の式にしたがい、活性を反映する：
【数１】
デルタ＝最初の値からの差異
【００７３】
Ｂ)インビボ：刺激誘発皮膚炎モデルにおける局所投与後の活性(マウス)：
Ｂ１)１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテート(ＴＰＡ)−誘発皮膚炎：
試験動物におけるＴＰＡでの刺激は、局所投与後のその抗炎症性活性を試験するための方法である(Maibach, Lowe, Ed. Models in Dermatology, Vol. 3, 1987, p.86-92, Karger-Basel)。ＮＭＲＩマウスに１０μlのＴＰＡ溶液を右耳介の内側および外側に投与する(２×１０μｌ／マウス＝２×０,５μｌ ＴＰＡ／マウス)。左耳介は未処置のままである。処置を刺激３０分後に、２×μｌの試験溶液を、上記のように刺激した耳表面に塗ることにより行う。試験群の評価は、右耳介が刺激溶液のみで処置されている群および試験物質のために使用した溶媒で処置されている群の比較により行う。動物を刺激物質の投与６時間後に殺し、耳介を分け、秤量する。２つの耳介の重量の差を評価に使用し、ここで、試験群の個々の差を対照群の個々の差と比較する(Ａ１に記載のように)。
【００７４】
Ｂ２)クロトン油誘発皮膚炎
クロトン油を、ＴＰＡのように、刺激誘発皮膚炎の誘発に使用でき、そこで物質をその抗炎症性活性に関して試験できる(Maibach, Lowe, Ed., Model in Dermatology, Vol.3, 1987, p.86-92, Karger-Basel)。ＮＭＲＩ−マウスに、１５μlの０.２３％クロトン油(ジメチルアセトアミド、アセトンおよびエタノール ２／４／４の混合物中)を右耳介の内側に投与する。処置を刺激と同時に行い、試験物質を耳の試験部位に適用する刺激剤の溶液中に溶解しておく。試験群の評価は、耳介に刺激剤溶液のみを投与された群との炎症の比較により行う。動物を刺激剤の投与６時間に殺し、耳介を分け、秤量する。試験群の個々の差を対照群の個々の差と比較することにより、２つの耳介の重量の差を評価に使用する(Ａ１に記載のように)。
【００７５】
Ｃ)インビボ：アトピー性皮膚炎(ヒト)：
中程度から重度のアトピー性皮膚炎の７から１２名の患者(合計)のむさき、二重盲検定において、皮膚の２００から１０００cm２の定義した症状を示す領域にわたり０.０５から２重量％の式IIの化合物(組成物の総重量に基づく)を含む組成物で３週間、１日２回処置する。処置の初日と最終日の間の紅斑、浮腫および痒みの概要の得点を評価する。試験薬剤の耐容性および慣用の安全性パラメーター(血液学および臨床化学を含む)を記録する。
【図面の簡単な説明】
【００７６】
【図１】調剤１(化合物Ａ：０.１mg／kg／日、ＡＳＭ：６０mg／kg／日)を使用した結果を示す。
【図２】調剤２(化合物Ａ：０.１mg／kg／日、ＡＳＭ：３０mg／kg／日)を使用した結果を示す。
【図３】調剤３(化合物Ａ：０.０５mg／kg／日、ＡＳＭ：１０mg／kg／日)を使用した結果を示す
【図４】種々の処置後のＳＣＩＢ−ＩＢＤマウスの結腸炎症の重症度を示し、重症度スコアは実施例１に記載する通りである。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、例えば、炎症性疾患および自己免疫疾患を含む免疫介在疾患の処置に有用な、医薬組成物に関する。
【０００２】
一つの局面において、本発明は、ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体と式
【化１】
〔式中、
Ｒ１は式(ａ)
【化２】
(式中、
Ｒ５はクロロ、ブロモ、ヨードまたはアジドであり、
Ｒ６はヒドロキシまたはメトキシである)
の基であり、そして
Ｒ４はヒドロキシであり、そして１０、１１位の間に一重結合が存在するか；または存在せず、そして１０、１１位の間に二重結合が存在するか
または
Ｒ１が式(ｂ)または(ｃ)
【化３】
(式中、
Ｒ６は上記で定義の通りである)
の基であり、そして
Ｒ４はヒドロキシであり、そして１０、１１位の間に一重結合が存在し、
Ｒ２はオキソであり、２３、２４位の間に一重結合が存在する；所望により保護されているヒドロキシであり、そして２３、２４位の間に一重結合が存在するか；または存在せず、そして２３、２４位の間に二重結合が存在し；
Ｒ３はメチル、エチル、プロピルまたはアリルである。〕
の化合物の組み合わせと、他に少なくとも１個の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
【０００３】
ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体および式Ｉの化合物の組み合わせを含む医薬組成物を、以後、“本発明の(にしたがった)組成物”と呼ぶ。
【０００４】
他の局面において、本発明は、式Ｉの化合物が、式
【化４】
である、本発明の医薬組成物を提供する。
【０００５】
ピメクロリムス(ＩＮＮ推奨)(ＡＳＭ９８１；ElidelＴＭ)、すなわち
｛[１Ｅ−(１Ｒ,３Ｒ,４Ｓ)]１Ｒ,９Ｓ,１２Ｓ,１３Ｒ,１４Ｓ,１７Ｒ,１８Ｅ、２１Ｓ,２３Ｓ,２４Ｒ,２５Ｓ,２７Ｒ｝−１２−[２−(４−クロロ−３−メトキシシクロヘキシル)−１−メチルビニル]−１７−エチル−１,１４−ジヒドロキシ−２３,２５−ジメトキシ−１３,１９,２１,２７−テトラメチル−１１,２８,ジオキサ−４−アザトリシクロ[２２.３.１.０(４,９)]オクタコス−１８−エン−２,３,１０,１６−テトラオンは、例えばＥＰ４２７６８０(実施例６６ａの３３−エピ−３３−クロロ−ＦＲ５２０)に記載されている。
【０００６】
他の局面において、本発明は、ラパマイシン誘導体が、式
【化５】
〔式中、
Ｒ１はＣＨ３または(Ｃ３−６)アルキニルであり、
Ｒ２はＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)−２−メチル−プロパノイルまたはテトラゾリルであり、そして
Ｘは＝Ｏ、(Ｈ,Ｈ)または(Ｈ,ＯＨ)である。
ただし、Ｘが＝Ｏであり、かつＲ１がＣＨ３であるとき、Ｒ２はＨ以外である。〕
の化合物、または、Ｒ２が−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであるとき、そのプロドラッグ、例えば生理学的に加水分解可能なそのエーテルである、本発明の医薬組成物を提供する。
【０００７】
式IIの代表的ラパマイシン誘導体は、本明細書に出典明示により包含させる例えばＷＯ９６／４１８０７およびＵＳ５２５６７９０に記載のような例えば３２−水素化ラパマイシン、例えば３２−デオキソラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２−デオキソラパマイシン、例えばその内容を出典明示により本明細書に包含させるＷＯ９４／０２１３６、ＷＯ９５／１６６９１およびＷＯ９６／４１８０７に記載のような１６−Ｏ−置換ラパマイシン、例えば１６−ペント−２−イニルオキシ−３２(ＳまたはＲ)−ジヒドロ−ラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２(ＳまたはＲ)−ジヒドロ−４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、例えばすべて出典明示により本明細書に包含させるＵＳ５２５８３８９、ＷＯ９４／０９０１０、ＷＯ９２／０５１７９、ＵＳ５１１８６７７、ＵＳ５１１８６７８、ＵＳ５１００８８３、ＵＳ５１５１４１３、ＵＳ５１２０８４２、ＷＯ９３／１１１３０、ＷＯ９４／０２１３６、ＷＯ９４／０２４８５およびＷＯ９５／１４０２３に記載のような４０−Ｏ−置換ラパマイシン、例えば４０−[３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)−２−メチルプロパノエート]−ラパマイシン(ＣＣＩ７７９とも呼ばれる)または４０−エピ−(テトラゾリル)−ラパマイシン(ＡＢＴ５７８とも呼ばれる)を含む。好ましい化合物は、例えばＷＯ９４／０９０１０の実施例８に記載のような、例えば４０−０−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン(以後、化合物Ａ)、または、３２−デオキソラパマイシン、または、例えばＷＯ９６／４１８０７に記載のような、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２(Ｓ)−ジヒドロ−ラパマイシンである。ラパマイシン誘導体はまた、例えばＷＯ９８／０２４４１およびＷＯ０１／１４３８７に記載されているような、(エピ)ラパログ(rapalog)、例えば化合物ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４、ＡＰ２３６７５またはＡＰ２３８４１；または誘導体、例えば、バイオリムス７またはバイオリムス９も含み得る。ラパマイシン誘導体はまたＴＡＦＡ９３のようなラパマイシンのプロドラッグを含み得る。
【０００８】
適当なラパマイシン誘導体は、例えばまたＵＳ３９２９９９２およびＵＳ５２５８３８９に記載されている。好ましくは本発明の組成物は、シロリムスとしても既知のラパマイシン(ラパマイシン；Rapamune(登録商標))および／またはラパマイシン誘導体エベロリムス(化合物Ａ、ＲＡＤ００１；４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン；Certican(登録商標))を含む。
本明細書に引用するすべての特許文献は、出典明示により本明細書に包含させる。
【０００９】
他の局面において、本発明は、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシンおよびピメクロリムスの組み合わせと、それ以外に少なくとも１個の薬学的に許容される賦形剤、例えば充填剤、結合剤、崩壊剤、流動調節剤、滑剤、糖および甘味剤、香料、防腐剤、安定化剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含む、例えば適当な担体および／または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
本発明の組み合わせの化合物、すなわち式Ｉの化合物、例えばピメクロリムスは遊離形、塩形、溶媒和物形または塩形かつ溶媒和物形(塩および／または溶媒和物が存在するとき)であってよい。
【００１１】
他の局面において、本発明は、式Ｉの化合物が塩形である、本発明の組成物を提供する。
【００１２】
本発明の組成物は、１個またはそれ以上のラパマイシン誘導体、好ましくはラパマイシンまたは１個のラパマイシン誘導体と、１個またはそれ以上の式Ｉの化合物、好ましくは１個、例えばピメクロリムスを含んでよい。
【００１３】
本発明の組成物は、適当に、ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体、例えば式IIの化合物、および式Ｉの化合物、例えばピメクロリムスの、エマルジョン、ミクロエマルジョン、エマルジョン・プレコンセントレートまたはミクロエマルジョン・プレコンセントレート、または固体分散体、とりわけ油中水型ミクロエマルジョン・プレコンセントレートまたは水中油型ミクロエマルジョンに基づく。
【００１４】
本発明の組成物は、さらなる薬学的活性化合物をさらに含んでよい。このようなさらなる活性化合物は、例えば抗炎症剤および免疫調節剤を含む。
【００１５】
他の局面において、本発明の医薬組成物はさらに抗炎症剤および／または免疫調節剤を含む。
【００１６】
本発明の組成物は
−式Ｉの化合物、例えばピメクロリムス、およびラパマイシンまたはラパマイシン誘導体、例えば式IIの化合物、例えば化合物Ａが同じ製剤中にある、固定された組み合わせ；
−別々の製剤中の式Ｉの化合物、例えばピメクロリムス、およびラパマイシンまたはラパマイシン誘導体、例えば式IIの化合物、例えば化合物Ａが同じ包装で、例えば併用投与の指示書と共に売られているキット(＝複数部分のキット)；および
−式Ｉの化合物、例えばピメクロリムス、およびラパマイシンまたはラパマイシン誘導体、例えば式IIの化合物、例えば化合物Ａが別々に包装されているが、同時または連続投与の指示が与えられている、自由な組み合わせ
を含む。
【００１７】
他の局面において、本発明は、ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体、例えば式IIのラパマイシン誘導体、例えば化合物Ａ、および式Ｉの化合物、例えばピメクロリムスと、その他に同時または連続投与の指示書を含む、薬学的キットを提供する。
【００１８】
我々はまた驚くべきことに、式IIの化合物の化合物を含むラパマイシンまたはラパマイシン誘導体、例えば化合物Ａ、および式Ｉの化合物、例えばピメクロリムスの固定された組み合わせを活性剤として含む、錠剤のような固体の医薬組成物、例えば経口用医薬組成物を発見した。
【００１９】
他の局面において、本発明は、ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体、例えば化合物Ａ、および式Ｉの化合物、例えばピメクロリムス、および担体、例えばセルロースを、所望により上記の賦形剤の存在下に含む、固体分散体の形の、固定された組み合わせとしての医薬組成物、例えば経口用医薬組成物、例えば固体経口組成物を提供する。
【００２０】
固体分散体の形の組成物は、任意の慣用の形、例えば錠剤、カプセル、顆粒または粉末形で投与できる。
【００２１】
経口用医薬組成物を含む本発明の医薬組成物は、適当に、例えば慣用の方法または本明細書に記載の方法にしたがい、例えば準じて、製造できる。
【００２２】
本発明の固定された経口用組成物または組み合わせ、例えば錠剤の製造のために、式Ｉの化合物、例えばピメクロリムス、およびラパマイシンまたはラパマイシン誘導体、例えば式IIの化合物、および担体、例えばセルロース、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む固体分散体を使用し得る。固体分散体は既知であるか、または、適当に得ることができる。錠剤は、例えば活性剤を、担体および所望によりさらなる賦形剤と混合し、さらなる賦形剤の添加前または後に乾燥させ、得られた混合物を圧縮することにより得ることができる。さらなる賦形剤は、例えば
−滑剤、例えばＭｇ−ステアレート、
−充填剤、例えば糖、例えばラクトース、
−流動化剤、例えば、二酸化ケイ素、例えばアエロジル、
−崩壊剤、例えばポリビニルピロリドン、例えばポビドン、クロスポビドン(Ｎ−ビニル−ピロリドンのホモ−またはコ−ポリマー)
を含む。
【００２３】
本発明の経口用組成物中の式Ｉの化合物、例えばピメクロリムス、およびラパマイシンまたはラパマイシン誘導体、例えば式IIの化合物の重量比は厳密ではなく、例えば約１：１０から８００：１の重量比を、例えば含む。化合物ピメクロリムスおよび化合物Ａを活性剤として使用するとき、ピメクロリムスを好ましくは過剰に使用し、例えばピメクロリムス：化合物Ａの適当な重量比は、例えば約１０：１から８００：１の重量比を含む。
【００２４】
他の局面において、本発明は、
−活性剤としての化合物Ａおよびピメクロリムス、例えば固体分散体の形、
−担体としてのセルロース、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、
−所望により崩壊剤、例えばポリビニルピロリドン、
−所望により流動化剤、例えばアエロジル、
−所望により滑剤、例えばＭｇ−ステアレート、
−所望により充填剤、例えばラクトースのような糖
を含む、経口投与用の錠剤を提供する。
【００２５】
他の局面において、本発明は、重量％で：
−ピメクロリムス：２から８％、例えば４％；
−化合物Ａ：０.０５から０.２５％、例えば０.１３％；
−ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば３ｃｐｓ)：１０から３０％、例えば２１.４％；
−ラクトース(例えば２００メッシュ)：０.６から２.０％、例えば１.２％；
−ブチルヒドロキシトルエン：０.００５から０.０２５％、例えば０.０１３％
−噴霧乾燥ラクトース：２５.０から７０.０％、例えば５０.８％；
−クロスポビドン：１０.０から４０.０％、例えば２０.０％；
−コロイド状二酸化ケイ素(Aerosil 200(登録商標))：０.５から２.５％；例えば１.５％
−ステアリン酸マグネシウム：０.５から２.０％、例えば１.０％
を含む、本発明の錠剤を提供する。
【００２６】
このような錠剤は、例えば約１０から６０mgのピメクロリムス、例えば３０mg、および０.１から２mgの化合物Ａ、例えば１mgを、例えば含み得る。
【００２７】
他の局面において、本発明は、式IIの化合物を含むラパマイシンまたはラパマイシン誘導体、および式Ｉの化合物、例えばピメクロリムスの組み合わせの医薬としての使用を提供する。
【００２８】
他の局面において、本発明ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体、例えば式IIの化合物、および式Ｉの化合物、例えばピメクロリムスの組み合わせの、炎症性腸疾患およびそれに関連する疾患の処置用薬剤の製造における使用を提供する。
【００２９】
ヒトにおけるＩＢＤは、多くの慢性炎症性または自己免疫疾患と同様に、感受性遺伝子、環境および免疫系の間の相互作用の集約の結果として見られる。これらの因子が相互作用する程度は、疾患の徴候；クローン病(ＣＤ)または潰瘍性大腸炎(ＵＣ)および重症度および位置により決定される種々の臨床的サブグループを決定するであろう。ＩＢＤの病因における最先端の現在の仮説は、正常腸内細菌抗原に対する異常調節された免疫応答である(例えばKirsner JB, Inflammatory Bowel Disease. 5th ed; W.B. Saunders, p. 208-39, p. 299-304; p. 305-14およびp. 315-25参照)。ＣＤおよびＵＣの両方において、基底膜Ｔリンパ球の数が増加する(例えばSelby et al, (1984), Gut; 25 (1): 32-40参照)。Ｔ細胞のサプレッサーサブセットが腸で出会う正常叢に対する反応を阻止するという、大部分ＳＣＩＤ−ＩＢＤモデルのような実験モデルからの、証拠が存在する(例えばGroux H, et al, (1999), Immunol.Today; 20 (10): 442-5参照)。ＩＢＤにおいて、このバランスが崩れ、その結果として起こる炎症性カスケードが慢性応答に発展する。高レベルのＣＤ４５ＲＢを発現する同系ＣＤ４＋Ｔ細胞(ＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＢＨｉ)のＳＣＩＤマウス(ＳＣＩＤ−ＩＢＤ)への移植は重度の大腸炎および消耗病を誘発し、それは通常病理学的ＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＢＨｉＴ細胞の移植後４−８週以内の、マウスの死亡をもたらす(例えばPowrie F et al (1993), Int.Immunol.; 5 (11): 1461-71参照)。大腸炎のこの重症モデルは、ヒトＩＢＤの多くの特性を共有し、実際、１９９０年代からヒトにおけるこの疾患のさらなる理解の促進に使用されており、他のモデルよりもＩＢＤを反映すると見なされている。これらは、外的動因の投与によりまたは遺伝子操作により誘発される(例えばBlumberg RS et al, (1999) Curr.Opin.Immunol.; 11 (6): 648-56; Strober W et al, (1998), Ann.Intern.Med.; 128 (10): 848-56; Strober W et al, (1998), Scand.J.Immunol.; 48 (5): 453-8参照)。ＳＣＩＤ−ＩＢＤモデルを使用して、ＴＮＦα、ＩＦＮγおよびＩＬ−１２に対する抗体が、一過性で部分的に優れた効果を示している(例えばPowrie F et al (1994), Immunity.; 1 (7): 553-62; Simpson SJ, et al (1998), J.Exp.Med.; 187 (8): 1225-34; Mackay F et al (1998), Gastroenterology; 115 (6): 1464-75参照)。より最近、ＣＤ１３４リガンド(ＯＸ４０Ｌに対する、例えばMalmstrom V et al (2001), J.Immunol.; 166 (11): 6972-81参照)；ＣＤ１５４に対する(例えばLiu Z. et al, (2000), J.Immunol.; 164 (11): 6005-14; De Jong YP et al (2000), Gastroenterology; 119 (3): 715-23参照)およびβ７インテグリンまたはＭＡｄＣＡＭ−１に対する(例えばPicarella D et al, (1997), J.Immunol.; 158 (5): 2099-106参照)に対する抗体でも優れた効果が報告されている。これらのデータを合わせると、本疾患は、ＴＮＦαを含む主要な炎症性メディエーターおよび／またはＴｈ１タイプ分化の中和およびエフェクター機能に関与するサイトカインの中和の阻害により、または、リンパ節において発生する抗原提示段階またはこれらの細胞の白血球帰巣の工程の妨害により排除できる。
【００３０】
他の局面において、本発明は、ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体、例えば式IIの化合物、例えば化合物Ａ、および式Ｉの化合物、例えばピメクロリムスの組み合わせの、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎およびさらなる湿疹性皮膚疾患、脂漏性皮膚炎、接触過敏症、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症およびアクネからなる群から選択される疾患の処置用薬剤の製造における使用を提供する。
【００３１】
例えば、得られた結果を考慮して、本発明本発明の組み合わせまたは組成物は、ピメクロリムスを含む式Ｉの化合物、および／またはラパマイシンまたはラパマイシン誘導体が薬学的に活性である疾患、例えばアレルギー状態、例えば、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎およびさらなる湿疹性皮膚疾患、脂漏性皮膚炎、接触過敏症、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、アクネ、喘息；乾癬、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患(ＩＢＤ)、多発性硬化症、インスリン依存性糖尿病、シェーグレン症候群、内因性後部ブドウ膜炎、橋本甲状腺炎、脈管炎を含む、例えば炎症性疾患および自己免疫疾患を含む免疫介在疾患のための薬剤としての使用；または腎臓または肝臓移植を含む、異種移植片の拒絶反応；または移植片対宿主病に、好ましくはＩＢＤおよびＩＢＤに関連する疾患の予防に適応される。
【００３２】
他の局面において、本発明は、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎およびさらなる湿疹性皮膚疾患、脂漏性皮膚炎、接触過敏症、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症およびアクネからなる群から選択される疾患の処置法であり、このような処置を必要とする対象に本発明の組成物または本発明のキットを投与することを含む、方法を提供する。
【００３３】
他の局面において、本発明は、炎症性腸疾患およびそれに関連する疾患の処置法であり、このような処置を必要とする対象に本発明の組成物または本発明のキットを投与することを含む、方法を提供する。
【００３４】
本発明の組成物は、任意の適当な経路で、例えば式Ｉの化合物、例えばピメクロリムスおよびラパマイシンまたはラパマイシン誘導体、例えば式IIの化合物の投与に準じて投与できる。
【００３５】
本発明の組成物は、適当に、例えば慣用の方法に準じて、例えば式Ｉの化合物、例えばピメクロリムス、およびラパマイシンまたはラパマイシン誘導体を組み合わせでまたは各々別々に、その他に少なくとも１個の薬学的に許容される賦形剤と共に混合することにより製造できる。
【００３６】
我々はまたラパマイシンまたはラパマイシン誘導体と組み合わせたＦＫ５０６を含む化合物クラスが、炎症性および免疫介在疾患の処置に有用であることも発見した。
【００３７】
他の局面において、本発明は、ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体、例えば式IIのラパマイシン誘導体、例えば化合物Ａ、および式
【化６】
〔式中、
Ｒ１はヒドロキシまたは保護されたヒドロキシであり、
Ｒ２は水素、ヒドロキシルまたは保護されたヒドロキシルであり、
Ｒ３はメチル、エチル、プロピルまたはアリルであり、
ｎは１または２の整数であり、そして
線および点線の記号は一重結合である。〕
の化合物の、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎およびさらなる湿疹性皮膚疾患、脂漏性皮膚炎、接触過敏症、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症およびアクネからなる群から選択される疾患の処置用薬剤の製造のための使用を提供する。
【００３８】
他の局面において、本発明はラパマイシンまたはラパマイシン誘導体、例えば式IIのラパマイシン誘導体、例えば化合物Ａ、および式IIIの化合物の組み合わせの、炎症性腸疾患の処置用薬剤の製造における使用を提供する。
【００３９】
他の局面において、本発明は、ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体、例えば式IIのラパマイシン誘導体、例えば化合物Ａ、および式IIIの化合物の組み合わせの使用を提供し、ここで、式IIIの化合物は、式
【化７】
の化合物である。
【００４０】
我々は、式IIの化合物が種々の皮膚関連疾患、例えば、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎およびさらなる湿疹性皮膚疾患、脂漏性皮膚炎、接触過敏症、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症およびアクネの処置に有用であることも発見した。
【００４１】
したがって、他の局面において、本発明は、必要とする対象におけるアトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎およびさらなる湿疹性皮膚疾患、脂漏性皮膚炎、接触過敏症、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、およびアクネの処置法であって、該対象に治療的有効量の式
【化８】
〔式中、
Ｒ１はＣＨ３または(Ｃ３−６)アルキニルであり、
Ｒ２はＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)−２−メチル−プロパノイルまたはテトラゾリルであり、そして
Ｘは＝Ｏ、(Ｈ,Ｈ)または(Ｈ,ＯＨ)である。
ただし、Ｘが＝Ｏであり、かつＲ１がＣＨ３であるとき、Ｒ２はＨ以外である。〕
の化合物、または、Ｒ２が−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであるとき、そのプロドラッグ、例えば生理学的に加水分解可能なそのエーテルを投与することを含む、方法を提供する。
【００４２】
本発明のこの局面に特に好ましい式IIのラパマイシン誘導体は、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン(以後化合物Ａ)、４０−[３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)−２−メチルプロパノエート]−ラパマイシン(ＣＣＩ７７９とも呼ばれる)、４０−エピ−(テトラゾリル)−ラパマイシン(ＡＢＴ５７８とも呼ばれる)、３２−デオキソラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２(Ｓ)−ジヒドロラパマイシンまたはＴＡＦＡ−９３である。よりさらに好ましいのは化合物Ａである。
【００４３】
本発明はさらに下記を提供する：
１. 上記の皮膚関連疾患の処置に使用するための、上記の式IIのラパマイシン誘導体、例えば化合物Ａ。
２. 上記の皮膚関連疾患の処置に使用するための医薬組成物の製造に使用するための、上記の式IIのラパマイシン誘導体、例えば化合物Ａ。
３. 上記の式IIのラパマイシン誘導体、例えば化合物Ａを、１個またはそれ以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、上記の皮膚関連疾患の処置に使用するための医薬組成物。
【００４４】
式IIのラパマイシン誘導体および上記の本発明の組み合わせの上記に示した疾患および状態の処置における有用性は、例えば、下記のような標準動物試験または臨床試験で証明し得る。
【００４５】
本発明の方法の実施に必要な一日投与量は、例えば、用いる本発明の化合物の化学的性質および薬物動態データ、個々の宿主、投与の形態および処置すべき状態の性質および重症度に依存して変化する。しかしながら、一般に、大型哺乳類、例えばヒトにおいて、十分な結果を得るために指示される一日量は、式Ｉの化合物、例えばピメクロリムス、およびラパマイシンまたはラパマイシン誘導体が一般的に投与されている範囲と同様であるが、その低い範囲である。
【００４６】
好ましい一日投与量の範囲は、１回投与量としてまたは分割投与量として、約０.１から２５mgのラパマイシンまたは式IIのラパマイシン誘導体、例えば化合物Ａである。適当な患者への投与量は、例えばラパマイシンまたは式IIのラパマイシン誘導体、例えば化合物Ａの０.１から２５mg ｐ.ｏ.である。
【００４７】
本発明の組成物は、任意の適当な経路で、例えば式Ｉの化合物、例えばピメクロリムスおよびラパマイシンまたはラパマイシン誘導体、例えば式IIの化合物の投与に準じて投与できる。例えば、ラパマイシンまたは式IIのラパマイシン誘導体、例えば化合物Ａは、任意の慣用の経路で、特に、経腸的に、例えば経口で、例えば錠剤、カプセル、飲用水溶液、経鼻、肺(吸入による)または非経腸的に、例えば注射用溶液または懸濁液の形で投与できる。経口投与のための適当投与単位形は、約０.０５から１２.５mg、通常０.２５から１０mgのラパマイシンまたは式IIのラパマイシン誘導体、例えば化合物Ａを、１個またはそれ以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む。
【００４８】
本明細書において、“処置”または“処置する”なる用語は、防止的または予防的、ならびに治癒または疾患修飾治療の両方を意味し、疾患に罹るリスク患者または疾患に罹っていることが疑われる患者、ならびに、病気であるか、疾患または医学的状態に罹っていると診断されている患者の処置を含む。
【００４９】
図面の説明
図１から図３
２×１０５ ＣＤ４＋ＣＤ４５ＡＲＢＨｉＴ細胞で再構成した（reconsituted）後の、ピメクロリムス(ＡＳＭ)、化合物ＡおよびＡＳＭ＋化合物で処置したまたは非処置の、ＳＣＩＤ−ＩＢＤマウスの体重変化を示す。ＰＢＳ−マウスは非移植マウスである。処置は移植１日後に開始し、毎日続ける。データは平均％体重(０日目に対する)±ｓ.ｅ.ｍ.で、群あたりｎ＝８(ｎ＝５、６または７である若干の例外が存在する)マウスであり、＊＊ｐ＜０.０１、＊ｐ＜０.０５は媒体処置群に対する体重減少を示す。
図１は調剤１(化合物Ａ：０.１mg／kg／日、ＡＳＭ：６０mg／kg／日)を使用した結果を、
図２は調剤２(化合物Ａ：０.１mg／kg／日、ＡＳＭ：３０mg／kg／日)を使用した結果を、そして
図３は調剤３(化合物Ａ：０.０５mg／kg／日、ＡＳＭ：１０mg／kg／日)を使用した結果を示す。
図４
種々の処置後のＳＣＩＢ−ＩＢＤマウスの結腸炎症の重症度を示し、重症度スコアは実施例１に記載する通りである。
【００５０】
温度は摂氏(°)で示し、未補正である。
下記の略語を本明細書で使用する：
【表１】
【００５１】
実施例１
試験法
ＳＣＩＤ−ＩＢＤマウスモデル
雌ＢＡＬＢ／ｃＪおよびＣ.Ｂ.１７ｓｃｉｄ／ｓｃｉｄマウス(Fox Chase SCID(登録商標), Bomholtgaard, Denmark)を換気したケージ台(Micro-vent type 84-II, Allentown Caging Equipment Co., Allentown, New Jersey, USA)に、特異的無病原体条件下に維持する。マウスで行う本実験法は、ライセンスナンバーＭＡ１０４８／００(Magistratabteilung No. 58, Amt der Wiener Landesregierung)の下に承認されている。
【００５２】
簡単に言うと、ＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＢＨｉＴリンパ球をＢＡＬＢ／ｃマウス脾臓から生存／死滅ゲートを通して２色ＦＡＣＳ−選別により単離し、６−９週齢雌ＳＣＩＤマウスに注射(２×１０５細胞／マウス、ｉ.ｐ.)する。ネガティブ・コントロールマウスにＰＢＳをｉ.ｐ.で投与し、１匹のこのようなマウスは、この免疫不全コロニーにおける可能性のある感染をモニターするための見張りとして各ケージに存在する(ＰＢＳ−マウス)。
【００５３】
ＳＣＩＤマウスを最初にＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＢＨｉＴ細胞で処置し、続いて試験化合物またはコントロールとして媒体で処置する。試験化合物として、化合物Ａ(ＲＡＤ)およびピメクロリムス(ＡＳＭ)を使用する。３つの異なる投与量を使用した異なる試験を行う。全３試験とも、細胞移植１日後から２９日後まで、１群に、毎日の経口胃管栄養法により、媒体(プラセボ)を、１群に化合物Ａ単独、１群にＡＳＭ単独を、および１群に化合物Ａおよびピメクロリムスの組み合わせを投与する、４群のマウスの同じ基本プロトコールにしたがう。
【００５４】
投与する投与量：
試験１：調剤１：化合物Ａ：０.１mg／kg／日、ＡＳＭ：６０mg／kg／日
試験２：調剤２：化合物Ａ：０.１mg／kg／日、ＡＳＭ：３０mg／kg／日、および
試験３：調剤３：化合物Ａ：０.０５mg／kg／日、ＡＳＭ：１０mg／kg／日。
各マウスの体重を終始監視し、試験の終了時にマウスを秤量する。
【００５５】
マウスに試験終了時に麻酔し、血液を心臓穿刺により採取し、血清に分離してそれを凍結し、−８０°で貯蔵する。
血液をまた１０mM ＥＤＴＡ中に取り、ＦＡＣＳ分析のために調製する。
脾臓およびＭＬＮを各マウスから取り、秤量し、単一細胞懸濁液のＦＡＣＳ分析のために処理する。
開放した腹腔の写真を撮り、次いで、直腸の直ぐ上の結腸の１cm腸の切片を組織学の検査のためにホルマリンで固定する。
標本をパラフィンに包埋し、切片(３μｍ厚)を切り、Ｈ＆Ｅで染色する。
【００５６】
４色ＦＡＣＳ分析を、各マウスの血液、脾臓および腸間膜リンパ節(ＭＬＮ)から調製した細胞懸濁液で行う。
抗体をPharmingenから得る。ＣＤ３およびＣＤ４に２重陽性の細胞をリンパ球として計数する。Ｌｙ−６Ｇ(骨髄分化抗原)に陽性であり、かつ、ＣＤ３またはＣＤ４に陰性の細胞は好中球である(それらの細胞特性(前方および側面散乱)は、それらを他の細胞と区別する)。
【００５７】
サンプル当たりの細胞数を、各細胞懸濁液の総細胞数および、サンプル当たりの同定された陽性細胞の％(CellQuest Pro(登録商標)ソフトウエアを使用したFACS Calibur(登録商標))から計算する。
マウスの群におけるこれらの平均値をこのように計算できる。このデータをいくつかをさらに処理するために、決定した値を、非移植マウスで見られたバックグラウンド値を引くことにより調整し、プラセボ処置群に対する、平均細胞数の減少または実際増加の％を計算する。
【００５８】
平均値として示すすべてのデータは、ｓ.ｅ.ｍ.値により限定する。本体重データを、反復測定分析により、または、第一所見(first finding)平均ＡＵＣにより分析し、次いで、Tukey post hoc補正を有するＡＮＯＶＡ多重比較検定に付する。組織学スコアを平均重症度スコアとして示し、正確なｐ値(StatXact-5ソフトウエア)およびBonferroni post hoc補正因子を有するWilcoxon-Mann-Whitney検定で比較する。すべての他のデータを最初に正規分布について分析し、次いで、多重比較のためのＡＮＯＶＡ検定に付する。統計学的有意をｐ＜０.０５とする。
【００５９】
ＳＣＩＤマウスのＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＢＨｉＴ細胞の移入に対する増えていく反応は、Ｔ細胞増加が最初の事象であり、体重の重度の減少として測定することができる炎症性続発症、重度の結腸炎症および増加した血清ハプトグロビンレベルおよび好中球増加のような全身性徴候が続くことを示す。時間と共に増加するＴ細胞集団はまたリンパ器官の臓器の増加ももたらし、それは非移入ＳＣＩＤマウスでは比較的小さい。Ｔ細胞移入２８目までに炎症はマウスの群内で総体的に一貫し、これを試験化合物での処置の正確な効果を測定できるための、最低期間として採用する。単一の予防的化合物としての化合物ＡおよびＡＳＭの投与量の有効な範囲は、簡単に、同等な有効投与量範囲は、ＡＳＭに関して、３０から１００mg／kg／日投与、および化合物Ａの０.１から１mg／kg／日であることが判明した。本試験において、各化合物の最大下投与量を使用し、同じ試験における単一および組み合わせ処置の効果を測定する。
【００６０】
結果
ＳＣＩＤ−ＩＢＤマウスの体重減少における化合物ＡおよびＡＳＭの組み合わせ処置の相乗効果
ＳＣＩＤマウスへの疾患誘発ＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＢＨｉＴ細胞の移入によりもたらされる最初の可視徴候は、体重の重度の減少であり、通常移入２１日後に明白である。これらのマウス(これらの試験、例えば、図ではプラセボと呼ぶ)は、死ぬまで、一般的に、移入４から８週後まで、体重が減少し続ける。非移入マウス(図では“ＰＢＳ(−マウス)”と呼ぶ)は、試験中、体重が一定のままであるか、増える。本明細書に記載の３つの別々の試験において、非移入および媒体−処置マウスの間の体重の平均差％は、１６.３±１.８％と計算される。
【００６１】
移入ＳＣＩＤマウスを化合物Ａ単独またはＡＳＭ単独で処置したとき、体重減少の有意な、しかし、低い阻害が、６０mg／kg／日のＡＳＭで処置したマウスでのみ見られる。一方、いずれかの化合物単独に使用したこのような投与量では体重減少にわずかな効果しかなかったが、化合物ＡおよびＡＳＭの組み合わせ投与は、ＡＳＭ(１０mg／kg／日)および化合物Ａ(０.０５mg／kg／日)の最低の投与量でさえ、有意な保護効果を有する、例えば図３参照。化合物ＡおよびＡＳＭ単独の投与が体重減少において効果がないかわずかしか効果がなかったため、組み合わせ投与の保護効果は相加的ではなく、相乗的である。
【００６２】
本発明の組み合わせの相乗効果を確認するさらなるデータ(示していない)が得られている。
短く言うと、我々は、各々ＡＳＭが６０、３０および１０mg／kg／日および化合物Ａが０.１、０.１および０.０５mg／kg／日の最高下投与量を使用したとき、ＳＣＩＤ−ＩＢＤモデルにおけるＡＳＭおよび化合物Ａの組み合わせの相乗効果を発見している。ＡＳＭ単独の６０mg／kg／日の投与量はまだそれ自体有意な効果を引き出すが、他の１回処置群はわずかな疾患阻害しかもたらさない。
【００６３】
具体的に、我々は下記の結果を得た：
−すべての３つの組み合わせ、最も顕著にはまたＡＳＭが１０mg／kg／日および化合物Ａが０.０５mg／kg／日の最低投与量は、体重減少をもたらさなかった(データを示す、図１から３参照)
−１０および０.０５mg／kg／日の低投与量組み合わせで、結腸炎症における症状効果が示される。いずれの化合物単独でもわずかな効果しかなかったが、組み合わせ処置群における重症度スコアは最も緩和である(データは示していない)。
−ＡＳＭは、６０および３０mg／kg／日で血清ハプトグロビンレベルを有効に減少させ、一方、化合物Ａは０.１または０.０５mg／kg／日で弱く活性である。また、各化合物単独の減少％が３２.７％(ＡＳＭ１０mg／kg／日)または２７.４％(化合物Ａ、０.０５mg／kg／日)であるが、組み合わせ処置群は８１.０％まで有意に阻害される、低投与量試験において相乗性が明白である(データは示していない)。
【００６４】
−低投与量試験において、媒体−処置マウスと比較して、いずれの処置群でもリンパ球数の有意な減少はないが、組み合わせ処置群において数が減少する(各々血液、脾臓およびＭＬＮで４６.５、１９.０および４８.０％)。ＡＳＭおよび化合物Ａを高投与量(各々３０mg／kg／日および０.１mg／kg／日；試験２)で投与する試験において、リンパ球数の有意な減少があるが(各々血液、脾臓およびＭＬＮで、７３.０、８０.３および９０.７％)、単独処置群(各々ＡＳＭまたは化合物Ａを単独投与)では減少しない。
【００６５】
同様に、単独でＭＬＮのリンパ球数を減少させる(７３.５％)、高濃度のＡＳＭ(６０mg／kg／日；試験１)と、化合物Ａ(０.１mg／kg／日)の組み合わせは、ＭＬＮでの増強させた減少(９３.２％)に加えて、血液(６５.４％)および脾臓(６４.８％)での減少をもたらす。化合物Ａ単独の０.１mg／kg／日投与量のリンパ球数に対する影響は、たとえあったとしても弱い。
【００６６】
化合物Ａと組み合わせたＡＳＭ９８は、ＳＣＩＤ−ＩＢＤマウスにおける結腸炎症の減少に相乗的に働く
ＳＣＩＤ−ＩＢＤマウスにおける結腸の炎症は、クローン病の結腸の病巣組織で観察される多くの特徴を共有する。ＳＣＩＤ−ＩＢＤマウスの腸粘膜損傷を試験するために、結腸切片の組織学的試験を、定義された形態学的パラメーターにしたがい行った。ＩＢＤのこのモデルに関連する重症の結腸炎は、ところどころほとんどすべての粘膜下組織が包含される、大量の細胞性浸潤により特徴付けられる。浸潤物は混合物であり、リンパ球、マクロファージ、好中球および幾分好酸球が含まれる。また、凹窩構造(crypt architecture)の損失、広い伸長および上皮過形成も証拠である。酷く炎症を起こした結腸切片はまた凹窩膿瘍を有する。数字のスコアが以下のスキームにより示された：白血球浸潤には０から３点まであり、１点は軽度、２点は中程度および３点は粘膜下組織を含む重度である。杯状細胞枯渇に０点から２点まであり、２点は、アルシアン青染色が完全になく、０点は正常な染色の量および１点は中間である。粘膜過形成ならびに凹窩伸長、上皮過形成凹窩膿瘍の存在、腐食および上皮壊死を含む退行的変化には０点から３点まである。可能性のある最高点は８点であり、(ＰＢＳ)−マウスは０点である。
【００６７】
我々は、６０mg／kg／日 ＡＳＭ９８１単独が有意に有効であることを発見した。０.５mg／kg／日以下の化合物Ａは有意に活性ではなく、このモデルでもそうである。しかしながら、２つの化合物は、一緒に、炎症(図５)を軽度(４点以下)まで減少させ、これは各々単独の相加効果では達成されない。
【００６８】
結論として、本ＳＣＩＤ−ＩＢＤモデルにおいて、単独ではわずかな効果しか有しない投与量で、ピメクロリムスおよび化合物Ａの組み合わせ処置は、非常に有意な疾患の予防をもたらす。我々がみた体重および結腸炎症で見られた強い効果は、リンパ球数単独とは相関しない。相乗効果はリンパ球細胞に排他的でなく、リンパ球活性または機能、ならびに疾患に関与する他の細胞にも影響し得る。これらのデータは、ピメクロリムスおよび化合物Ａの組み合わせが、ＳＣＩＤ−ＩＢＤマウスモデルにおいて相乗的に作用することを確認する。
【００６９】
実施例２
化合物Ａおよびピメクロリムスを含む錠剤の製造
３０mgのピメクロリムスの固体分散体および１.００mg化合物Ａの固体分散体と、担体として１６０mgのヒドロキシプロピルメチルセルロース(３ｃｐｓ)を含む総重量７５０mgの錠剤を、８.９０ｇのラクトース(２００メッシュ)、０.１０mgのブチルヒドロキシトルエン、３８１.２５mgの噴霧乾燥ラクトース、１５０.００mgのクロスポビドン、１１.２５mgのコロイド状二酸化ケイ素(Aerosil 200(登録商標))および７.５０mgのステアリン酸マグネシウムを混合し、得られた混合物を乾式造粒に付し、得られた造粒した混合物を総重量７５０mg(±１０％)の錠剤に圧縮する。
経口使用のための錠剤を得る。
【００７０】
実施例３
本明細書に記載の疾患および状態の処置における式IIの化合物の有用性
Ａ)インビボ：アレルギー性またはアレルゲン−誘発接触性皮膚炎のモデルにおける局所投与後の活性
Ａ１)オキサゾロンアレルギー(マウス)：
１０μlの２％オキサゾロン溶液を、マウスの腹部皮膚に感作のために塗る。８日後、１０μlの２％オキサゾロン溶液への２回目の暴露を、耳介の末端の内側表面上に塗ることにより行う。２回目の暴露が攻撃反応を発生してから２時間２０分後、試験溶液を２回目の暴露位置に塗る。試験物質による炎症の阻害の評価を、試験物質を溶解するのに使用した溶媒単独で処置した非処置群との比較により行う。２回目の暴露から２４時間後、動物を殺し、分けた耳介を秤量する。２つの耳介の重量差を評価に使用する；試験群および溶媒コントロール群における個々の差異を統計的に比較する(単純分散分析により、続いて、正規分布しているとき、正規分布によるDunnet検定により、そうでなければKruskal-Wallis U-検定およびWilcoxion-Mann-Witney U-検定)。
【００７１】
Ａ２)ジニトロフルオロベンゼン(ＤＮＦＢ)アレルギー(ブタ)：
接触性アレルギーを誘発するためのＤＮＦＢまたはジニトロクロロベンゼン(ＤＮＣＢ)の使用は古典的実験手法であり、またヒトでも使用されている(P.S.Friedmann and C.Moss, Models in dermatology, 1987, Maibach, Lowe, Ed., Vol.2, p.275-281, Karger-Basel)。ブタとヒトの皮膚の類似性から、物質の局所試験のための対応するモデルがブタで構築されており、１日目および３日目に、各１００μｌの１０％ＤＮＦＢ調製物を、各々右および左腿の内部表面に塗る。１４日目に各ブタを５cm直径の円状マーキング(動物あたり８マーキング)で背中の右側および左側に印をし、各１５０μｌの５％ＤＮＦＢ調製物をその上に投与する。本物質をガレヌス組成物または溶液のいずれかの形で試験する。担体をいずれの場合もプラセボコントロールとして使用する。
【００７２】
試験産物を注意深く４回適応する(攻撃反応の開始後最初は２０分、次いで６、２４および３２時間後)。各投与前に、試験領域を赤味、腫脹および軟度について評価する。試験領域の着色を次いで繰り返し反射計で定量する。明度(Ｌ＊)および彩度(Ｃ＊)のデータから、紅斑指数を下記式にしたがい計算する：１００−Ｌ＊×Ｃ＊。平均紅斑指数は、下記の式にしたがい、活性を反映する：
【数１】
デルタ＝最初の値からの差異
【００７３】
Ｂ)インビボ：刺激誘発皮膚炎モデルにおける局所投与後の活性(マウス)：
Ｂ１)１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテート(ＴＰＡ)−誘発皮膚炎：
試験動物におけるＴＰＡでの刺激は、局所投与後のその抗炎症性活性を試験するための方法である(Maibach, Lowe, Ed. Models in Dermatology, Vol. 3, 1987, p.86-92, Karger-Basel)。ＮＭＲＩマウスに１０μlのＴＰＡ溶液を右耳介の内側および外側に投与する(２×１０μｌ／マウス＝２×０,５μｌ ＴＰＡ／マウス)。左耳介は未処置のままである。処置を刺激３０分後に、２×μｌの試験溶液を、上記のように刺激した耳表面に塗ることにより行う。試験群の評価は、右耳介が刺激溶液のみで処置されている群および試験物質のために使用した溶媒で処置されている群の比較により行う。動物を刺激物質の投与６時間後に殺し、耳介を分け、秤量する。２つの耳介の重量の差を評価に使用し、ここで、試験群の個々の差を対照群の個々の差と比較する(Ａ１に記載のように)。
【００７４】
Ｂ２)クロトン油誘発皮膚炎
クロトン油を、ＴＰＡのように、刺激誘発皮膚炎の誘発に使用でき、そこで物質をその抗炎症性活性に関して試験できる(Maibach, Lowe, Ed., Model in Dermatology, Vol.3, 1987, p.86-92, Karger-Basel)。ＮＭＲＩ−マウスに、１５μlの０.２３％クロトン油(ジメチルアセトアミド、アセトンおよびエタノール ２／４／４の混合物中)を右耳介の内側に投与する。処置を刺激と同時に行い、試験物質を耳の試験部位に適用する刺激剤の溶液中に溶解しておく。試験群の評価は、耳介に刺激剤溶液のみを投与された群との炎症の比較により行う。動物を刺激剤の投与６時間に殺し、耳介を分け、秤量する。試験群の個々の差を対照群の個々の差と比較することにより、２つの耳介の重量の差を評価に使用する(Ａ１に記載のように)。
【００７５】
Ｃ)インビボ：アトピー性皮膚炎(ヒト)：
中程度から重度のアトピー性皮膚炎の７から１２名の患者(合計)のむさき、二重盲検定において、皮膚の２００から１０００cm２の定義した症状を示す領域にわたり０.０５から２重量％の式IIの化合物(組成物の総重量に基づく)を含む組成物で３週間、１日２回処置する。処置の初日と最終日の間の紅斑、浮腫および痒みの概要の得点を評価する。試験薬剤の耐容性および慣用の安全性パラメーター(血液学および臨床化学を含む)を記録する。
【図面の簡単な説明】
【００７６】
【図１】調剤１(化合物Ａ：０.１mg／kg／日、ＡＳＭ：６０mg／kg／日)を使用した結果を示す。
【図２】調剤２(化合物Ａ：０.１mg／kg／日、ＡＳＭ：３０mg／kg／日)を使用した結果を示す。
【図３】調剤３(化合物Ａ：０.０５mg／kg／日、ＡＳＭ：１０mg／kg／日)を使用した結果を示す
【図４】種々の処置後のＳＣＩＢ−ＩＢＤマウスの結腸炎症の重症度を示し、重症度スコアは実施例１に記載する通りである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体と式
【化１】
〔式中、
Ｒ１は式(ａ)
【化２】
(式中、
Ｒ５はクロロ、ブロモ、ヨードまたはアジドであり、Ｒ６はヒドロキシまたはメトキシである)
の基であり、そして
Ｒ４はヒドロキシであり、そして１０、１１位の間に一重結合が存在するか；または存在せず、そして１０、１１位の間に二重結合が存在するか
または
Ｒ１は式(ｂ)または(ｃ)
【化３】
(式中、
Ｒ６は上記で定義の通りである)
の基であり、そして
Ｒ４はヒドロキシであり、そして１０、１１位の間に一重結合が存在し、
Ｒ２はオキソであり、２３、２４位の間に一重結合が存在するか；所望により保護されているヒドロキシであり、そして２３、２４位の間に一重結合が存在するか；または存在せず、そして２３、２４位の間に二重結合が存在し；
Ｒ３はメチル、エチル、プロピルまたはアリルである。〕
の化合物の組み合わせの、炎症性腸疾患およびそれに関連する疾患の処置用薬剤の製造のための使用。
【請求項２】
アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎およびさらなる湿疹性皮膚疾患、脂漏性皮膚炎、接触過敏症、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症およびアクネからなる群から選択される疾患の処置用薬剤の製造のための、ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体と式Ｉの化合物の組み合わせの使用。
【請求項３】
式Ｉの化合物が、式
【化４】
である、請求項１または２のいずれかに記載の使用。
【請求項４】
ラパマイシン誘導体が、式
【化５】
〔式中、
Ｒ１はメチルまたは(Ｃ３−６)アルキニルであり、
Ｒ２はＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)−２−メチル−プロパノイルまたはテトラゾリルであり、
Ｘは＝Ｏ、(Ｈ,Ｈ)または(Ｈ,ＯＨ)である。
ただし、Ｘが＝Ｏであり、かつＲ１がＣＨ３であるとき、Ｒ２はＨ以外である。〕
の化合物、または、Ｒ２が−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであるとき、そのプロドラッグである、請求項１から３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
ラパマイシン誘導体が４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシンであり、式Ｉの化合物がピメクロリムスである、請求項１から４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
固体分散体の形のラパマイシンまたはラパマイシン誘導体、固体分散体の形の式Ｉの化合物および担体を含む、医薬組成物。
【請求項７】
担体がセルロースである、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体および式Ｉの化合物を錠剤の形で含む、医薬組成物。
【請求項９】
ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体、式Ｉの化合物、担体、滑剤、充填剤、流動化剤(flowing agent)および崩壊剤を含む、請求項６から８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
炎症性疾患または自己免疫疾患を含む免疫介在疾患の処置法であり、このような処置を必要とする対象に、有効量のラパマイシンまたはラパマイシン誘導体と式Ｉの化合物の組み合わせを投与することを含む、方法。
【請求項１１】
該疾患が、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎およびさらなる湿疹性皮膚疾患、脂漏性皮膚炎、接触過敏症、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症およびアクネからなる群から選択される、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
該疾患が炎症性腸疾患およびそれに関連する疾患である、請求項１０記載の方法。
【請求項１】
ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体と式
【化１】
〔式中、
Ｒ１は式(ａ)
【化２】
(式中、
Ｒ５はクロロ、ブロモ、ヨードまたはアジドであり、Ｒ６はヒドロキシまたはメトキシである)
の基であり、そして
Ｒ４はヒドロキシであり、そして１０、１１位の間に一重結合が存在するか；または存在せず、そして１０、１１位の間に二重結合が存在するか
または
Ｒ１は式(ｂ)または(ｃ)
【化３】
(式中、
Ｒ６は上記で定義の通りである)
の基であり、そして
Ｒ４はヒドロキシであり、そして１０、１１位の間に一重結合が存在し、
Ｒ２はオキソであり、２３、２４位の間に一重結合が存在するか；所望により保護されているヒドロキシであり、そして２３、２４位の間に一重結合が存在するか；または存在せず、そして２３、２４位の間に二重結合が存在し；
Ｒ３はメチル、エチル、プロピルまたはアリルである。〕
の化合物の組み合わせの、炎症性腸疾患およびそれに関連する疾患の処置用薬剤の製造のための使用。
【請求項２】
アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎およびさらなる湿疹性皮膚疾患、脂漏性皮膚炎、接触過敏症、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症およびアクネからなる群から選択される疾患の処置用薬剤の製造のための、ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体と式Ｉの化合物の組み合わせの使用。
【請求項３】
式Ｉの化合物が、式
【化４】
である、請求項１または２のいずれかに記載の使用。
【請求項４】
ラパマイシン誘導体が、式
【化５】
〔式中、
Ｒ１はメチルまたは(Ｃ３−６)アルキニルであり、
Ｒ２はＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)−２−メチル−プロパノイルまたはテトラゾリルであり、
Ｘは＝Ｏ、(Ｈ,Ｈ)または(Ｈ,ＯＨ)である。
ただし、Ｘが＝Ｏであり、かつＲ１がＣＨ３であるとき、Ｒ２はＨ以外である。〕
の化合物、または、Ｒ２が−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであるとき、そのプロドラッグである、請求項１から３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
ラパマイシン誘導体が４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシンであり、式Ｉの化合物がピメクロリムスである、請求項１から４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
固体分散体の形のラパマイシンまたはラパマイシン誘導体、固体分散体の形の式Ｉの化合物および担体を含む、医薬組成物。
【請求項７】
担体がセルロースである、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体および式Ｉの化合物を錠剤の形で含む、医薬組成物。
【請求項９】
ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体、式Ｉの化合物、担体、滑剤、充填剤、流動化剤(flowing agent)および崩壊剤を含む、請求項６から８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
炎症性疾患または自己免疫疾患を含む免疫介在疾患の処置法であり、このような処置を必要とする対象に、有効量のラパマイシンまたはラパマイシン誘導体と式Ｉの化合物の組み合わせを投与することを含む、方法。
【請求項１１】
該疾患が、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎およびさらなる湿疹性皮膚疾患、脂漏性皮膚炎、接触過敏症、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症およびアクネからなる群から選択される、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
該疾患が炎症性腸疾患およびそれに関連する疾患である、請求項１０記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公表番号】特表２００６−５１５０１７（Ｐ２００６−５１５０１７Ａ）
【公表日】平成１８年５月１８日（２００６．５．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５１８６７８（Ｐ２００５−５１８６７８）
【出願日】平成１６年３月１６日（２００４．３．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００２７１４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８２６８１
【国際公開日】平成１６年９月３０日（２００４．９．３０）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年５月１８日（２００６．５．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年３月１６日（２００４．３．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００２７１４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８２６８１
【国際公開日】平成１６年９月３０日（２００４．９．３０）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
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