環状Ｎ−置換α−イミノカルボン酸の製法
本発明は、式（Ｉ）の環状Ｎ−置換α−イミノカルボン酸の製法に関する。この方法によれば、ビフェニル−４−カルバミン酸エステルは４’−カルバミン酸エステル−ビフェニル−４−スルホン酸塩に変換され、次に該スルホン酸塩を塩素化して相当するスルホニルクロリドを得、後者の生成物をシリル化α−イミノカルボン酸と反応させて式（Ｉ）の化合物を形成させる。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は式Ｉの環状Ｎ−置換α−イミノカルボン酸の製造方法に関する。式Ｉの化合物はコラゲナーゼ（ＭＭＰ１３）の選択的阻害剤であり、それゆえ変性関節疾患の治療に使用することができる。
【背景技術】
【０００２】
環状および複素環状Ｎ−置換α−イミノヒドロキサム酸およびカルボン酸がメタロプロテイナーゼの阻害剤であることが知られている（ＥＰ０８６１２３６）。これらの化合物を製造するための既知の方法は、数多の工程を有し、収率が比較的低く、発がん性の中間体、例えばニトロビフェニル類を使用し、またラセミ体または部分的にラセミ化した化合物を生じ、これらのラセミ化化合物はその後にエナンチオマーに再分離しなければならない。さらには、既知の方法での中間体はカラムクロマトグラフィーによって精製しなければならないことが多く、これがパイロットプラントまたは生産操業における大量の物質の合成を複雑なものとする。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
上述したような不利な点が、短時間で、効率がよく、かつラセミ化のない合成法によって避けることができ、例えばカラムクロマトグラフィーのような複雑な精製工程をなしですましうることが見いだされた。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
この目的は、式ＩＩのビフェニルカルバミン酸エステルをスルホン化し、形成されたスルホン酸をアリカリ金属塩として沈殿させることによって達成される。次いで、有機塩基の存在下にハロゲン化を実施する。カルバミン酸エステル官能基の酸触媒分解反応は、できたとしても、効率悪く一段階のみで直接にクロロスルホン化できないことから、この二段階の方法で、ハロゲン化スルホニルの製造に成功したのである。次に、式Ｉの化合物は次いで初めにシリル化剤でシリル化されている化合物Ｖと反応させて製造される。
【０００５】
従って、本発明は下記の式Ｉの化合物および／または式Ｉの化合物の全ての立体異性形態および／または任意の比率のこれらの形態の混合物、および／または式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩を得る方法に関する。
【化１】
［式中、
Ｒ１は、
１．−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル（アルキルは直鎖または分枝鎖である）、
２．−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル（アルケニルは直鎖または分枝鎖である）、
３．−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル（アルキニルは直鎖または分枝鎖である）、
４．−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルフェニル、
５．−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、
６．−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルまたは
７．−ＣＨ2ＣＦ3
であり、そして
【化２】
は以下の群からの基であり、
【化３】
そして置換されていないかまたはＲ２で一、二または三置換されていて、そしてＲ２は水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである］。
【０００６】
本発明の方法は、以下のａ）、ｂ）およびｃ）を包含する：
ａ）式ＩＩの化合物
【化４】
（式中Ｒ１は式Ｉでの定義の通りである）を有機溶媒中でスルホン化試薬と反応させ、それからアルカリ金属塩水溶液を使用して式ＩＩＩの化合物に変換し
【化５】
（式中Ｘはアルカリ金属または水素である）、そして
ｂ）式ＩＩＩの化合物を有機塩基の存在下有機溶媒ＩＩ中で塩素化試薬により式ＩＶの化合物に変換し
【化６】
そして
ｃ）有機溶媒ＩＩＩ中でシリル化剤を使用して式Ｖの化合物
【化７】
を変換し、そして次に式ＩＶの化合物を使用して式Ｉの化合物に変換する。
【０００７】
用語「（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル」は、炭素鎖が直鎖または分枝鎖であって炭素原子１〜１０個を含有する炭化水素基を言うものであり、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２，３−ジメチルブチル、ネオヘキシル、ヘプチル、オクタニル、ノナニルまたはデカニルである。
【０００８】
用語「（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニル」は、炭素鎖が直鎖または分枝鎖であって炭素原子１〜１０個を含有し、そして鎖の長さの如何によって１、２または３個の二重結合を有する炭化水素基を言うものである。用語「（Ｃ2−Ｃ10）−アルキニル」は、炭素鎖が直鎖または分枝鎖であって炭素原子１〜１０個を含有し、そして鎖の長さの如何によって１、２または３個の三重結合を有する炭化水素基を言うものである。（Ｃ3−Ｃ7）−シクロルアルキル基は、例えば、３−乃至７−員の単環の化合物から誘導された例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
【０００９】
用語「スルホン化試薬」は、例えばＭ．Ｂ．ＳｍｉｔｈおよびＪ．Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｎｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１，ｐ．７０２−７０４およびそこで引用されている文献に記載の通りの化合物を言うものであり、例えばクロロスルホン酸、硫酸、塩化スルフリル、発煙硫酸カラム（ｆｕｍｉｎｇ ｓｕｌｆｕｒｉｃ ｃｏｌｕｍｎ）または三酸化硫黄またはこれらの混合物である。
【００１０】
用語「有機溶媒」は、非プロトン性溶媒を言うものであり、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ペンタン、ヘプタン、ヘキサン、テトラクロロメタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンである。
【００１１】
用語「アルカリ金属塩水溶液」は、水溶性アルカリ金属塩、例えばＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＬｉＣｌ、ＲｂＣｌまたはＣｓＣｌのようなアルカリ金属ハロゲン化物、または例えばＮａ2ＳＯ4、Ｋ2ＳＯ4、Ｌｉ2ＳＯ4、Ｒｂ2ＳＯ4またはＣｓ2ＳＯ4のようなアルカリ金属硫酸塩の溶液を言うものである。例えば、ＮａＣｌ １０ｇ〜３００ｇは水１ｌに２５℃で溶解される。
【００１２】
用語「有機溶媒ＩＩ」は、非プロトン性溶媒を言うものであり、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ペンタン、ヘプタン、ヘキサン、テトラクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンである。
【００１３】
用語「有機塩基」は、有機アミンを言うものであり、例えばキノリン、モルホリン、ピペリジン、ピリジン、トリエチルアミン、ピコリン、ルチジンである。ピリジンが好ましい。
【００１４】
用語「塩素化試薬」は、カルボン酸、スルホン酸またはそれらの塩をカルボニルクロリドまたはスルホニルクロリドに変換するのに使用し得る化合物を言うもので例えばＰＣｌ5、ＰＯＣｌ3、ＳＯＣｌ2、ＣＣｌ4中のトリフェニルホスフィンまたはこれらの塩素化試薬の混合物である。このような試薬は、例えばＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，１９９９、ｐ．１９２９−１９３０に記載されている。
【００１５】
用語「有機溶媒ＩＩＩ」は、非プロトン性溶媒を言うもので例えばアセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテルである。
【００１６】
用語「シリル化剤」は、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ，Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１，Ｃｈａｐｔｅｒ ５に記載されているようなカルボキシル基をシリル化するのに適している化合物を言うものである。シリル化剤の例はＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドまたはトリメチルシリルクロリドまたはこれらのシリル化剤の混合物である。
【００１７】
式Ｉの化合物の製造には、操作は最初に式ＩＩの化合物が有機溶媒中でスルホン化試薬と攪拌しながら反応させられる。反応温度は−４０℃〜＋２０℃、好ましくは−３０℃〜＋２０℃である。反応時間は一般には混合物の組成および選択された温度範囲の如何によって０.５〜６時間の範囲にある。次いで得られた式ＩＩＩの化合物はアルカリ金属塩水溶液を使用して沈殿させる。式ＩＩＩの化合物は次いで反応混合物から濾過により取り出される。
【００１８】
好ましくは、式ＩＩの化合物０.１〜５モルが有機溶媒１０００ｍｌに溶解される。式ＩＩの化合物1モル当りスルホン化試薬１モル〜１０モル、特に１モル〜３モル、を使用するのが好ましい。好ましいスルホン化試薬は、クロロスルホン酸、硫酸、塩化スルフリル、発煙硫酸カラムまたは三酸化硫黄である。沈殿には、式ＩＩの化合物との反応混合物１ｌを基にして０.１ｌ〜１０ｌのアルカリ金属塩水溶液を使用する。アルカリ金属塩水溶液の濃度は水１ｌ当り１０〜３００ｇであり、そしてアルカリ金属塩の総量は有機化合物１モル当り少なくとも１モルである。
【００１９】
濾過は、例えば減圧を施してＢｕｅｃｈｎｅｒ吸引フィルターおよび吸引フラスコを使用してまたは加圧フィルターを使用して実施される。
【００２０】
式ＩＩの化合物は既知であるか、または、例えばビフェニル４−イソシアネートを有機溶媒中で適切なアルコールＲ１−ＯＨと反応させることにより製造することができる。
【００２１】
次いで、式ＩＩＩの化合物および有機塩基を初めに有機溶媒ＩＩ中に装入し、そして攪拌しながら塩素化試薬と反応させる。反応温度は１０℃〜１５０℃、好ましくは３０℃〜１００℃である。反応時間は一般には混合物の組成および選択された温度範囲の如何に応じて０.５〜６時間の範囲にある。次いで、得られた式ＩＶの化合物は反応混合物から水性処理および溶媒抽出により反応混合物から取り出す。
【００２２】
好ましくは、式ＩＩＩの化合物０.２〜１０モルを有機溶媒１０００ｍｌに溶解する。
式ＩＩＩの化合物１モル当り有機塩基０.１モル〜５モル、特に０.１モル〜１モル、を使用するのが好ましい。好ましくは、式ＩＩＩの化合物１モル当り塩素化試薬１モル〜５モル、特に１モル〜２モル、を使用するのが好ましい。好ましい塩素化試薬は、ＰＣｌ5、ＰＯＣｌ3、ＳＯＣｌ2、ＣＣｌ4中のトリフェニルホスフィンまたはこれらの塩素化試薬の混合物である。得られた式ＩＶの化合物は水性処理および生成物の有機溶媒抽出によって取り出される。
【００２３】
次いで、式ＩＩＩの化合物を初めに有機溶媒ＩＩＩ中に装入し、そして攪拌しながらシリル化剤と反応させる。反応温度は１０℃〜１５０℃、好ましくは３０℃〜１００℃である。反応時間は一般には混合物の組成および選択された温度範囲の如何に応じて０.５〜１０時間の範囲にある。その後で、得られた式Ｖのシリル化化合物を同じ反応混合物中で式ＩＶの化合物と反応させられる。このために、化合物ＩＶは純粋な物質として、または有機溶媒ＩＩＩに溶解して加えられる。反応温度は１０℃〜１５０℃、好ましくは３０℃〜１００℃である。反応時間は一般には混合物の組成および選択された温度範囲の如何に応じて０.５〜１０時間の範囲にある。得られた式Ｉの化合物は水性処理および生成物の有機溶媒抽出により取り出される。
【００２４】
好ましくは、式Ｖの化合物０.１〜１０モルは有機溶媒１０００ｍｌに溶解される。式ＩＶの化合物1モル当り式Ｖの化合物０.５モル〜２モル、特に０.９モル〜１.１モル、を使用するのが好ましい。好ましくは、式Ｖの化合物１モル当りシリル化剤１モル〜５モル、特に２モル〜２.５モル、を使用するのが好ましい。好ましいシリル化剤は、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドまたはトリメチルシリルクロリドである。
【００２５】
本発明のさらなる局面は、式ＩＩの化合物および／または式ＩＩの化合物の全ての立体異性形態および／または任意の比率のこれらの形態の混合物、および／または式ＩＩの化合物の生理学的に許容し得る塩に関する。
【化８】
［式中、
Ｒ１は、
１．−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル（アルキルは直鎖または分枝鎖である）、
２．−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル（アルケニルは直鎖または分枝鎖である）、
３．−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル（アルキニルは直鎖または分枝鎖である）、
４．−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルフェニル、
５．−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、
６．−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルまたは
７．−ＣＨ2ＣＦ3
である］。
【００２６】
本発明のさらなる局面は、式ＩＩＩの化合物および／または式ＩＩＩの化合物の全ての立体異性形態および／または任意の比率のこれらの形態の混合物、および／または式ＩＩＩの化合物の生理学的に許容し得る塩に関する。
【化９】
［式中、
Ｒ１は、
１．−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル（アルキルは直鎖または分枝鎖である）、
２．−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル（アルケニルは直鎖または分枝鎖である）、
３．−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル（アルキニルは直鎖または分枝鎖である）、
４．−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルフェニル、
５．−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、
６．−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルまたは
７．−ＣＨ2ＣＦ3
であり、そして
ＸはＬｉ、Ｎａ、Ｋ、ＲｂそしてＣｓ
である］。
【００２７】
本発明のさらなる局面は、式ＩＶの化合物および／または式ＩＶの化合物の全ての立体異性形態および／または任意の比率のこれらの形態の混合物、および／または式ＩＶの化合物の生理学的に許容し得る塩に関する。
【化１０】
［式中、
Ｒ１は、
１．−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル（アルキルは直鎖または分枝鎖である）、
２．−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル（アルケニルは直鎖または分枝鎖である）、
３．−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル（アルキニルは直鎖または分枝鎖である）、
４．−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルフェニル、
５．−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、
６．−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルまたは
７．−ＣＨ2ＣＦ3
である］。
【００２８】
式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物は、コラゲナーゼ（ＭＭＰ１３）の選択性阻害剤である式Ｉの化合物を合成する中間体として適当なものである。
【００２９】
〔実施例〕
実施例を参照して以下に本発明を詳述する。
最終生成物は一般には1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ6中）；各例では、メインピークまたは二つのメインピークを特定する。温度のデータは摂氏（℃）である；ＲＴは室温（２２℃〜２６℃）を意味する。使用した略語は説明をしているか、または通例の慣行に該当しているものである。
【００３０】
実施例１
【化１１】
イソプロピルビフェニル−４−イルカルバメートの製造
トルエン１.２リットル（ｌ）中の４−ビフェニルイソシアネート（２０４ｇ、純度９６.６％、１.０モル）の懸濁液に２０℃で２分（ｍｉｎ．）以内にイソプロパノール２３０ｍｌ（３モル）を加えた。氷浴を使用して穏やかな冷却をすることにより、内部温度を適宜３０℃以下に保持した。７５分後に、混合物を５０℃に加熱し、次いで攪拌しながら２時間（ｈ）以内に２０℃に放冷し、この間に生成物が晶出した。次いで、混合物を氷浴で冷却し、析出した結晶を吸引濾取し、トルエンで洗浄した。結晶性生成物１８８ｇが得られた。濾液を減圧で濃縮し、残留物をトルエン（２００ｍｌ）で結晶化させた。このようにして、生成物をさらに５９ｇ得た。
総収率：イソプロピルビフェニル−４−イルカルバメートの２４７ｇ（９７％）、無色結晶、融点（ｍ.ｐ.）１３８.５℃〜１３９℃
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ = 1.31 (d, J= 6 Hz, 6 H), 5.04 (heptet, J=6 Hz, 1 H), 6.61 (bs, 1H), 7.31 (t, J= 7.5 H, 1 H), 7.41 (d, J= 8 Hz, 2 H), 7.45 (d, J= 9 Hz, 2 H), 7.55 (t, J= 8 Hz, 2 H) ppm。
分析値：C16H17NO2(255.32)：計算値 C 75.27, H 6.71, N 5.49 ; 実測値 C 75.27, H 6.61, N 5.57。
【００３１】
実施例２
【化１２】
４’−イソプロポキシカルボニルアミノビフェニル−４−スルホン酸ナトリウム塩の製造
ジクロロメタン（２０００ｍｌ）中のイソプロピル ビフェニル−４−イルカルバメート（２５６ｇ、１モル）の懸濁液を−１０℃に冷却し、ドライアイス−メタノール浴を使用して穏やかに冷却しながら２５分でクロロスルホン酸（３５０ｇ、２００ｍｌ、３モル）を攪拌しながら滴加した。内部温度を−４℃以下に保持した。次いで、ドライアイスーメタノール浴を氷浴と置き換え、混合物を３℃〜１４℃で１.５時間攪拌した。
その後、クロロスルホン酸（１７５ｍｌ，２.６モル）を２℃〜３℃で再び加え、混合物を３０分間再び攪拌し、次いで後処理した。このために、初めに、氷（５ｋｇ）、塩化メチレン（１０００ｍｌ）および濃ＮａＣｌ溶液（１３００ｍｌ）の混合物を激しく攪拌しながら装填し、次いで反応混合物をゆっくりと加えた。析出した固体を吸引濾取し、減圧下４５℃で乾燥した。４’−イソプロポキシカルボニルアミノビフェニル−４−スルホン酸ナトリウム塩３２９ｇ（９２％）が白色結晶性粉末として得られた。融点＞２６０℃、
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) : δ = 1.27 (d, J= 6 Hz, 6 H), 4.91 (heptet, J= 6 Hz),
1 H), 7.54-7.66 (sh, 8 H), 9.66 (bs, 1 H) ppm。
分析値：C16H16NNaO5S (357.36) : 計算値 C 53.78, H 4.51, N 3.92, Na 6.43 ; 実測値 C 54.13, H 4.39, N 4.17, Na 5.9。
【００３２】
実施例３
【化１３】
イソプロピル（４’−クロロスルホニルビフェニル−４−イル）カルバメートの製造
４’−イソプロポキシカルボニルアミノビフェニル−４−スルホン酸ナトリウム塩（２８３ｇ、０.７９モル）、トルエン（７００ｍｌ）およびピリジン（３５ｍｌ、０.４３モル）の混合物を室温で激しく攪拌し、そしてＰＯＣｌ3（２１５ｍｌ）をゆっくりと滴加して、内部温度を３０℃と４５℃との間に保持した。次いで、ＰＣｌ5（１００ｇ）をほぼ６部分量で３５℃で加え、混合物を３０分以内に６０℃に加熱した。その後に、さらにＰＣｌ5（１００ｇ）を７０℃で１５分以内に加え、混合物は、さらに加熱することなく、１時間攪拌したままにしておいた。この時に、内部温度は約３０℃に低下した。混合物をジクロロメタン（５００ｍｌ）で希釈し、次いで後処理した。このために、初めに、氷水（５ｋｇ）、飽和ＮａＣｌ溶液（１０００ｍｌ）およびジクロロメタン（１０００ｍｌ）の混合物を激しく攪拌しながら装填し、次いで反応混合物をゆっくりと加えた。この時に、氷（２ｋｇ）を加えて温度を１５℃〜２５℃に保持した。その次に、攪拌を１時間続け、この間に温度は３０℃まで上昇した。相を分離し、水相をジクロロメタン（１５００ｍｌ）を使用して二回抽出した。合わせた有機相を水（８０００ｍｌ）を使用して再抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして減圧蒸発で濃縮した。粗製生成物約３６０ｇがベージュ色の結晶として得られた。これらの結晶をジクロロメタンに取り、シリカゲル層（１５×３０ｃｍ、７０〜２００μｍ）を通して濾過し、層をジクロロメタンで洗浄し、濾液を蒸発濃縮した。イソプロピル（４’−クロロスルホニルビフェニル−４−イル）カルバメート２７０ｇ（９６％）が黄色結晶として得られた。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) ：δ = 1.33 (d, J= 6 Hz, 6 H), 5.05 (heptet, J= 6 Hz, 1
H), 6.68 (bs, 1 H), 7.53 (d, J= 9 Hz, 2 H), 7.59 (d, J= 9 Hz, 2 H), 7.88 (d, J= 9 Hz, 2 H), 8.08 (d,J= 9 Hz, 2 H) ppm。
【００３３】
実施例４
【化１４】
（Ｒ）−２−（４’−イソプロポキシカルボニルアミノビフェニル−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の製造
（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（１３９ｇ、０.７８モル）を乾燥窒素下に無水アセトニトリル（３０００ｍｌ）に懸濁させ、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（３３４ｇ、４００ｍｌ、１.６４モル）を攪拌しながら５分以内に２０℃で加えた。混合物を１.５時間加熱還流し、次に７４℃に放冷した。その次に、イソプロピル（４’−クロロスルホニルビフェニル−４−イル）カルバメート（２７７ｇ、０.７８モル）を１０分で８部分量で攪拌しながら加え、この間にガスの発生が認められた。形成された低沸点トリメチルシリルクロリドを留去し、混合物をさらに２.５時間加熱還流した。
その次に、混合物を室温に冷却し、激しく攪拌しながら水（１０ｌ）、クエン酸（８０ｇ）および酢酸エチル（１５００ｍｌ）の混合物に注加し、そして相を分離した。酢酸エチル（１０００ｍｌ／回）を使用して水相を二回抽出し、合わせた有機相を水（７ｌ）で再抽出した。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥後、混合物を減圧下に蒸発濃縮した。ベージュ色の結晶性粗製生成物５０６ｇが得られ、このものをジクロロメタン（１０００ｍｌ）からの再結晶によって精製した。
（Ｒ）−２−（４’−イソプロポキシカルボニルアミノビフェニル−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の収率３１６ｇ（７８％）、無色結晶、融点１３３℃〜１３５℃（軟化）、１７３℃〜１７５℃（ガスを発生して溶融）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ：δ = 1.27 (d, J= 6 Hz, 6 H), 3.04 (dd, J1 = 16 Hz, J2= 6 Hz, 1 H), 3.11 (dd, J1= 16 Hz, J2= 3 Hz, 1 H), 4.49 (d, J= 16 Hz, 1 H), 4.61 (d, J= 16 Hz, 1 H), 4.85-4.95 (sh, 2 H), 7.15 (m, 4 H), 7.59 (d, J= 9 Hz, 1 H), 7.67 (d, J= 9 Hz, 1 H), 7.81 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 9 Hz, 1 H), 9.74 (s, 1 H), 12.86 (bs, 1 H) ppm。
分析値：C26H26N206S (494.57) : 計算値 C 63.14, H 5.30, N 5.66 ; 実測値 C 62.81, H 5.57, N 5.49。
【００３４】
キラル相でのＨＰＬＣによるエナンチオマー純度の測定
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ／３９ ２５０×４.６、溶離剤:８：１：１ヘプタン／メタノール／エタノール＋１％ＮＨ4ＯＡｃ、［（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸］の保持時間＝７.３４９分（９９.９７％）、［（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸］の保持時間＝８.５２１分（０.０３％）。
エナンチオマー純度 ９９.９４％ｅｅ。
【技術分野】
【０００１】
本発明は式Ｉの環状Ｎ−置換α−イミノカルボン酸の製造方法に関する。式Ｉの化合物はコラゲナーゼ（ＭＭＰ１３）の選択的阻害剤であり、それゆえ変性関節疾患の治療に使用することができる。
【背景技術】
【０００２】
環状および複素環状Ｎ−置換α−イミノヒドロキサム酸およびカルボン酸がメタロプロテイナーゼの阻害剤であることが知られている（ＥＰ０８６１２３６）。これらの化合物を製造するための既知の方法は、数多の工程を有し、収率が比較的低く、発がん性の中間体、例えばニトロビフェニル類を使用し、またラセミ体または部分的にラセミ化した化合物を生じ、これらのラセミ化化合物はその後にエナンチオマーに再分離しなければならない。さらには、既知の方法での中間体はカラムクロマトグラフィーによって精製しなければならないことが多く、これがパイロットプラントまたは生産操業における大量の物質の合成を複雑なものとする。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
上述したような不利な点が、短時間で、効率がよく、かつラセミ化のない合成法によって避けることができ、例えばカラムクロマトグラフィーのような複雑な精製工程をなしですましうることが見いだされた。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
この目的は、式ＩＩのビフェニルカルバミン酸エステルをスルホン化し、形成されたスルホン酸をアリカリ金属塩として沈殿させることによって達成される。次いで、有機塩基の存在下にハロゲン化を実施する。カルバミン酸エステル官能基の酸触媒分解反応は、できたとしても、効率悪く一段階のみで直接にクロロスルホン化できないことから、この二段階の方法で、ハロゲン化スルホニルの製造に成功したのである。次に、式Ｉの化合物は次いで初めにシリル化剤でシリル化されている化合物Ｖと反応させて製造される。
【０００５】
従って、本発明は下記の式Ｉの化合物および／または式Ｉの化合物の全ての立体異性形態および／または任意の比率のこれらの形態の混合物、および／または式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩を得る方法に関する。
【化１】
［式中、
Ｒ１は、
１．−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル（アルキルは直鎖または分枝鎖である）、
２．−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル（アルケニルは直鎖または分枝鎖である）、
３．−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル（アルキニルは直鎖または分枝鎖である）、
４．−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルフェニル、
５．−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、
６．−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルまたは
７．−ＣＨ2ＣＦ3
であり、そして
【化２】
は以下の群からの基であり、
【化３】
そして置換されていないかまたはＲ２で一、二または三置換されていて、そしてＲ２は水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである］。
【０００６】
本発明の方法は、以下のａ）、ｂ）およびｃ）を包含する：
ａ）式ＩＩの化合物
【化４】
（式中Ｒ１は式Ｉでの定義の通りである）を有機溶媒中でスルホン化試薬と反応させ、それからアルカリ金属塩水溶液を使用して式ＩＩＩの化合物に変換し
【化５】
（式中Ｘはアルカリ金属または水素である）、そして
ｂ）式ＩＩＩの化合物を有機塩基の存在下有機溶媒ＩＩ中で塩素化試薬により式ＩＶの化合物に変換し
【化６】
そして
ｃ）有機溶媒ＩＩＩ中でシリル化剤を使用して式Ｖの化合物
【化７】
を変換し、そして次に式ＩＶの化合物を使用して式Ｉの化合物に変換する。
【０００７】
用語「（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル」は、炭素鎖が直鎖または分枝鎖であって炭素原子１〜１０個を含有する炭化水素基を言うものであり、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２，３−ジメチルブチル、ネオヘキシル、ヘプチル、オクタニル、ノナニルまたはデカニルである。
【０００８】
用語「（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニル」は、炭素鎖が直鎖または分枝鎖であって炭素原子１〜１０個を含有し、そして鎖の長さの如何によって１、２または３個の二重結合を有する炭化水素基を言うものである。用語「（Ｃ2−Ｃ10）−アルキニル」は、炭素鎖が直鎖または分枝鎖であって炭素原子１〜１０個を含有し、そして鎖の長さの如何によって１、２または３個の三重結合を有する炭化水素基を言うものである。（Ｃ3−Ｃ7）−シクロルアルキル基は、例えば、３−乃至７−員の単環の化合物から誘導された例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
【０００９】
用語「スルホン化試薬」は、例えばＭ．Ｂ．ＳｍｉｔｈおよびＪ．Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｎｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１，ｐ．７０２−７０４およびそこで引用されている文献に記載の通りの化合物を言うものであり、例えばクロロスルホン酸、硫酸、塩化スルフリル、発煙硫酸カラム（ｆｕｍｉｎｇ ｓｕｌｆｕｒｉｃ ｃｏｌｕｍｎ）または三酸化硫黄またはこれらの混合物である。
【００１０】
用語「有機溶媒」は、非プロトン性溶媒を言うものであり、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ペンタン、ヘプタン、ヘキサン、テトラクロロメタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンである。
【００１１】
用語「アルカリ金属塩水溶液」は、水溶性アルカリ金属塩、例えばＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＬｉＣｌ、ＲｂＣｌまたはＣｓＣｌのようなアルカリ金属ハロゲン化物、または例えばＮａ2ＳＯ4、Ｋ2ＳＯ4、Ｌｉ2ＳＯ4、Ｒｂ2ＳＯ4またはＣｓ2ＳＯ4のようなアルカリ金属硫酸塩の溶液を言うものである。例えば、ＮａＣｌ １０ｇ〜３００ｇは水１ｌに２５℃で溶解される。
【００１２】
用語「有機溶媒ＩＩ」は、非プロトン性溶媒を言うものであり、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ペンタン、ヘプタン、ヘキサン、テトラクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンである。
【００１３】
用語「有機塩基」は、有機アミンを言うものであり、例えばキノリン、モルホリン、ピペリジン、ピリジン、トリエチルアミン、ピコリン、ルチジンである。ピリジンが好ましい。
【００１４】
用語「塩素化試薬」は、カルボン酸、スルホン酸またはそれらの塩をカルボニルクロリドまたはスルホニルクロリドに変換するのに使用し得る化合物を言うもので例えばＰＣｌ5、ＰＯＣｌ3、ＳＯＣｌ2、ＣＣｌ4中のトリフェニルホスフィンまたはこれらの塩素化試薬の混合物である。このような試薬は、例えばＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，１９９９、ｐ．１９２９−１９３０に記載されている。
【００１５】
用語「有機溶媒ＩＩＩ」は、非プロトン性溶媒を言うもので例えばアセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテルである。
【００１６】
用語「シリル化剤」は、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ，Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１，Ｃｈａｐｔｅｒ ５に記載されているようなカルボキシル基をシリル化するのに適している化合物を言うものである。シリル化剤の例はＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドまたはトリメチルシリルクロリドまたはこれらのシリル化剤の混合物である。
【００１７】
式Ｉの化合物の製造には、操作は最初に式ＩＩの化合物が有機溶媒中でスルホン化試薬と攪拌しながら反応させられる。反応温度は−４０℃〜＋２０℃、好ましくは−３０℃〜＋２０℃である。反応時間は一般には混合物の組成および選択された温度範囲の如何によって０.５〜６時間の範囲にある。次いで得られた式ＩＩＩの化合物はアルカリ金属塩水溶液を使用して沈殿させる。式ＩＩＩの化合物は次いで反応混合物から濾過により取り出される。
【００１８】
好ましくは、式ＩＩの化合物０.１〜５モルが有機溶媒１０００ｍｌに溶解される。式ＩＩの化合物1モル当りスルホン化試薬１モル〜１０モル、特に１モル〜３モル、を使用するのが好ましい。好ましいスルホン化試薬は、クロロスルホン酸、硫酸、塩化スルフリル、発煙硫酸カラムまたは三酸化硫黄である。沈殿には、式ＩＩの化合物との反応混合物１ｌを基にして０.１ｌ〜１０ｌのアルカリ金属塩水溶液を使用する。アルカリ金属塩水溶液の濃度は水１ｌ当り１０〜３００ｇであり、そしてアルカリ金属塩の総量は有機化合物１モル当り少なくとも１モルである。
【００１９】
濾過は、例えば減圧を施してＢｕｅｃｈｎｅｒ吸引フィルターおよび吸引フラスコを使用してまたは加圧フィルターを使用して実施される。
【００２０】
式ＩＩの化合物は既知であるか、または、例えばビフェニル４−イソシアネートを有機溶媒中で適切なアルコールＲ１−ＯＨと反応させることにより製造することができる。
【００２１】
次いで、式ＩＩＩの化合物および有機塩基を初めに有機溶媒ＩＩ中に装入し、そして攪拌しながら塩素化試薬と反応させる。反応温度は１０℃〜１５０℃、好ましくは３０℃〜１００℃である。反応時間は一般には混合物の組成および選択された温度範囲の如何に応じて０.５〜６時間の範囲にある。次いで、得られた式ＩＶの化合物は反応混合物から水性処理および溶媒抽出により反応混合物から取り出す。
【００２２】
好ましくは、式ＩＩＩの化合物０.２〜１０モルを有機溶媒１０００ｍｌに溶解する。
式ＩＩＩの化合物１モル当り有機塩基０.１モル〜５モル、特に０.１モル〜１モル、を使用するのが好ましい。好ましくは、式ＩＩＩの化合物１モル当り塩素化試薬１モル〜５モル、特に１モル〜２モル、を使用するのが好ましい。好ましい塩素化試薬は、ＰＣｌ5、ＰＯＣｌ3、ＳＯＣｌ2、ＣＣｌ4中のトリフェニルホスフィンまたはこれらの塩素化試薬の混合物である。得られた式ＩＶの化合物は水性処理および生成物の有機溶媒抽出によって取り出される。
【００２３】
次いで、式ＩＩＩの化合物を初めに有機溶媒ＩＩＩ中に装入し、そして攪拌しながらシリル化剤と反応させる。反応温度は１０℃〜１５０℃、好ましくは３０℃〜１００℃である。反応時間は一般には混合物の組成および選択された温度範囲の如何に応じて０.５〜１０時間の範囲にある。その後で、得られた式Ｖのシリル化化合物を同じ反応混合物中で式ＩＶの化合物と反応させられる。このために、化合物ＩＶは純粋な物質として、または有機溶媒ＩＩＩに溶解して加えられる。反応温度は１０℃〜１５０℃、好ましくは３０℃〜１００℃である。反応時間は一般には混合物の組成および選択された温度範囲の如何に応じて０.５〜１０時間の範囲にある。得られた式Ｉの化合物は水性処理および生成物の有機溶媒抽出により取り出される。
【００２４】
好ましくは、式Ｖの化合物０.１〜１０モルは有機溶媒１０００ｍｌに溶解される。式ＩＶの化合物1モル当り式Ｖの化合物０.５モル〜２モル、特に０.９モル〜１.１モル、を使用するのが好ましい。好ましくは、式Ｖの化合物１モル当りシリル化剤１モル〜５モル、特に２モル〜２.５モル、を使用するのが好ましい。好ましいシリル化剤は、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドまたはトリメチルシリルクロリドである。
【００２５】
本発明のさらなる局面は、式ＩＩの化合物および／または式ＩＩの化合物の全ての立体異性形態および／または任意の比率のこれらの形態の混合物、および／または式ＩＩの化合物の生理学的に許容し得る塩に関する。
【化８】
［式中、
Ｒ１は、
１．−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル（アルキルは直鎖または分枝鎖である）、
２．−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル（アルケニルは直鎖または分枝鎖である）、
３．−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル（アルキニルは直鎖または分枝鎖である）、
４．−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルフェニル、
５．−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、
６．−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルまたは
７．−ＣＨ2ＣＦ3
である］。
【００２６】
本発明のさらなる局面は、式ＩＩＩの化合物および／または式ＩＩＩの化合物の全ての立体異性形態および／または任意の比率のこれらの形態の混合物、および／または式ＩＩＩの化合物の生理学的に許容し得る塩に関する。
【化９】
［式中、
Ｒ１は、
１．−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル（アルキルは直鎖または分枝鎖である）、
２．−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル（アルケニルは直鎖または分枝鎖である）、
３．−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル（アルキニルは直鎖または分枝鎖である）、
４．−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルフェニル、
５．−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、
６．−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルまたは
７．−ＣＨ2ＣＦ3
であり、そして
ＸはＬｉ、Ｎａ、Ｋ、ＲｂそしてＣｓ
である］。
【００２７】
本発明のさらなる局面は、式ＩＶの化合物および／または式ＩＶの化合物の全ての立体異性形態および／または任意の比率のこれらの形態の混合物、および／または式ＩＶの化合物の生理学的に許容し得る塩に関する。
【化１０】
［式中、
Ｒ１は、
１．−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル（アルキルは直鎖または分枝鎖である）、
２．−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル（アルケニルは直鎖または分枝鎖である）、
３．−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル（アルキニルは直鎖または分枝鎖である）、
４．−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルフェニル、
５．−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、
６．−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルまたは
７．−ＣＨ2ＣＦ3
である］。
【００２８】
式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物は、コラゲナーゼ（ＭＭＰ１３）の選択性阻害剤である式Ｉの化合物を合成する中間体として適当なものである。
【００２９】
〔実施例〕
実施例を参照して以下に本発明を詳述する。
最終生成物は一般には1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ6中）；各例では、メインピークまたは二つのメインピークを特定する。温度のデータは摂氏（℃）である；ＲＴは室温（２２℃〜２６℃）を意味する。使用した略語は説明をしているか、または通例の慣行に該当しているものである。
【００３０】
実施例１
【化１１】
イソプロピルビフェニル−４−イルカルバメートの製造
トルエン１.２リットル（ｌ）中の４−ビフェニルイソシアネート（２０４ｇ、純度９６.６％、１.０モル）の懸濁液に２０℃で２分（ｍｉｎ．）以内にイソプロパノール２３０ｍｌ（３モル）を加えた。氷浴を使用して穏やかな冷却をすることにより、内部温度を適宜３０℃以下に保持した。７５分後に、混合物を５０℃に加熱し、次いで攪拌しながら２時間（ｈ）以内に２０℃に放冷し、この間に生成物が晶出した。次いで、混合物を氷浴で冷却し、析出した結晶を吸引濾取し、トルエンで洗浄した。結晶性生成物１８８ｇが得られた。濾液を減圧で濃縮し、残留物をトルエン（２００ｍｌ）で結晶化させた。このようにして、生成物をさらに５９ｇ得た。
総収率：イソプロピルビフェニル−４−イルカルバメートの２４７ｇ（９７％）、無色結晶、融点（ｍ.ｐ.）１３８.５℃〜１３９℃
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ = 1.31 (d, J= 6 Hz, 6 H), 5.04 (heptet, J=6 Hz, 1 H), 6.61 (bs, 1H), 7.31 (t, J= 7.5 H, 1 H), 7.41 (d, J= 8 Hz, 2 H), 7.45 (d, J= 9 Hz, 2 H), 7.55 (t, J= 8 Hz, 2 H) ppm。
分析値：C16H17NO2(255.32)：計算値 C 75.27, H 6.71, N 5.49 ; 実測値 C 75.27, H 6.61, N 5.57。
【００３１】
実施例２
【化１２】
４’−イソプロポキシカルボニルアミノビフェニル−４−スルホン酸ナトリウム塩の製造
ジクロロメタン（２０００ｍｌ）中のイソプロピル ビフェニル−４−イルカルバメート（２５６ｇ、１モル）の懸濁液を−１０℃に冷却し、ドライアイス−メタノール浴を使用して穏やかに冷却しながら２５分でクロロスルホン酸（３５０ｇ、２００ｍｌ、３モル）を攪拌しながら滴加した。内部温度を−４℃以下に保持した。次いで、ドライアイスーメタノール浴を氷浴と置き換え、混合物を３℃〜１４℃で１.５時間攪拌した。
その後、クロロスルホン酸（１７５ｍｌ，２.６モル）を２℃〜３℃で再び加え、混合物を３０分間再び攪拌し、次いで後処理した。このために、初めに、氷（５ｋｇ）、塩化メチレン（１０００ｍｌ）および濃ＮａＣｌ溶液（１３００ｍｌ）の混合物を激しく攪拌しながら装填し、次いで反応混合物をゆっくりと加えた。析出した固体を吸引濾取し、減圧下４５℃で乾燥した。４’−イソプロポキシカルボニルアミノビフェニル−４−スルホン酸ナトリウム塩３２９ｇ（９２％）が白色結晶性粉末として得られた。融点＞２６０℃、
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) : δ = 1.27 (d, J= 6 Hz, 6 H), 4.91 (heptet, J= 6 Hz),
1 H), 7.54-7.66 (sh, 8 H), 9.66 (bs, 1 H) ppm。
分析値：C16H16NNaO5S (357.36) : 計算値 C 53.78, H 4.51, N 3.92, Na 6.43 ; 実測値 C 54.13, H 4.39, N 4.17, Na 5.9。
【００３２】
実施例３
【化１３】
イソプロピル（４’−クロロスルホニルビフェニル−４−イル）カルバメートの製造
４’−イソプロポキシカルボニルアミノビフェニル−４−スルホン酸ナトリウム塩（２８３ｇ、０.７９モル）、トルエン（７００ｍｌ）およびピリジン（３５ｍｌ、０.４３モル）の混合物を室温で激しく攪拌し、そしてＰＯＣｌ3（２１５ｍｌ）をゆっくりと滴加して、内部温度を３０℃と４５℃との間に保持した。次いで、ＰＣｌ5（１００ｇ）をほぼ６部分量で３５℃で加え、混合物を３０分以内に６０℃に加熱した。その後に、さらにＰＣｌ5（１００ｇ）を７０℃で１５分以内に加え、混合物は、さらに加熱することなく、１時間攪拌したままにしておいた。この時に、内部温度は約３０℃に低下した。混合物をジクロロメタン（５００ｍｌ）で希釈し、次いで後処理した。このために、初めに、氷水（５ｋｇ）、飽和ＮａＣｌ溶液（１０００ｍｌ）およびジクロロメタン（１０００ｍｌ）の混合物を激しく攪拌しながら装填し、次いで反応混合物をゆっくりと加えた。この時に、氷（２ｋｇ）を加えて温度を１５℃〜２５℃に保持した。その次に、攪拌を１時間続け、この間に温度は３０℃まで上昇した。相を分離し、水相をジクロロメタン（１５００ｍｌ）を使用して二回抽出した。合わせた有機相を水（８０００ｍｌ）を使用して再抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして減圧蒸発で濃縮した。粗製生成物約３６０ｇがベージュ色の結晶として得られた。これらの結晶をジクロロメタンに取り、シリカゲル層（１５×３０ｃｍ、７０〜２００μｍ）を通して濾過し、層をジクロロメタンで洗浄し、濾液を蒸発濃縮した。イソプロピル（４’−クロロスルホニルビフェニル−４−イル）カルバメート２７０ｇ（９６％）が黄色結晶として得られた。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) ：δ = 1.33 (d, J= 6 Hz, 6 H), 5.05 (heptet, J= 6 Hz, 1
H), 6.68 (bs, 1 H), 7.53 (d, J= 9 Hz, 2 H), 7.59 (d, J= 9 Hz, 2 H), 7.88 (d, J= 9 Hz, 2 H), 8.08 (d,J= 9 Hz, 2 H) ppm。
【００３３】
実施例４
【化１４】
（Ｒ）−２−（４’−イソプロポキシカルボニルアミノビフェニル−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の製造
（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（１３９ｇ、０.７８モル）を乾燥窒素下に無水アセトニトリル（３０００ｍｌ）に懸濁させ、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（３３４ｇ、４００ｍｌ、１.６４モル）を攪拌しながら５分以内に２０℃で加えた。混合物を１.５時間加熱還流し、次に７４℃に放冷した。その次に、イソプロピル（４’−クロロスルホニルビフェニル−４−イル）カルバメート（２７７ｇ、０.７８モル）を１０分で８部分量で攪拌しながら加え、この間にガスの発生が認められた。形成された低沸点トリメチルシリルクロリドを留去し、混合物をさらに２.５時間加熱還流した。
その次に、混合物を室温に冷却し、激しく攪拌しながら水（１０ｌ）、クエン酸（８０ｇ）および酢酸エチル（１５００ｍｌ）の混合物に注加し、そして相を分離した。酢酸エチル（１０００ｍｌ／回）を使用して水相を二回抽出し、合わせた有機相を水（７ｌ）で再抽出した。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥後、混合物を減圧下に蒸発濃縮した。ベージュ色の結晶性粗製生成物５０６ｇが得られ、このものをジクロロメタン（１０００ｍｌ）からの再結晶によって精製した。
（Ｒ）−２−（４’−イソプロポキシカルボニルアミノビフェニル−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の収率３１６ｇ（７８％）、無色結晶、融点１３３℃〜１３５℃（軟化）、１７３℃〜１７５℃（ガスを発生して溶融）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ：δ = 1.27 (d, J= 6 Hz, 6 H), 3.04 (dd, J1 = 16 Hz, J2= 6 Hz, 1 H), 3.11 (dd, J1= 16 Hz, J2= 3 Hz, 1 H), 4.49 (d, J= 16 Hz, 1 H), 4.61 (d, J= 16 Hz, 1 H), 4.85-4.95 (sh, 2 H), 7.15 (m, 4 H), 7.59 (d, J= 9 Hz, 1 H), 7.67 (d, J= 9 Hz, 1 H), 7.81 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 9 Hz, 1 H), 9.74 (s, 1 H), 12.86 (bs, 1 H) ppm。
分析値：C26H26N206S (494.57) : 計算値 C 63.14, H 5.30, N 5.66 ; 実測値 C 62.81, H 5.57, N 5.49。
【００３４】
キラル相でのＨＰＬＣによるエナンチオマー純度の測定
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ／３９ ２５０×４.６、溶離剤:８：１：１ヘプタン／メタノール／エタノール＋１％ＮＨ4ＯＡｃ、［（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸］の保持時間＝７.３４９分（９９.９７％）、［（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸］の保持時間＝８.５２１分（０.０３％）。
エナンチオマー純度 ９９.９４％ｅｅ。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩ：
【化１】
［式中、
Ｒ１は、
１．−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル（アルキルは直鎖または分枝鎖である）、
２．−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル（アルケニルは直鎖または分枝鎖である）、
３．−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル（アルキニルは直鎖または分枝鎖である）、
４．−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルフェニル、
５．−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、
６．−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、または
７．−ＣＨ2ＣＦ3
である］
の化合物および／または式ＩＩの化合物の全ての立体異性形態および／または任意の比率のこれらの形態の混合物、および／または式ＩＩの化合物の生理学的に許容し得る塩。
【請求項２】
式ＩＩＩ：
【化２】
［式中、
Ｒ１は、
１．−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル（アルキルは直鎖または分枝鎖である）、
２．−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル（アルケニルは直鎖または分枝鎖である）、
３．−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル（アルキニルは直鎖または分枝鎖である）、
４．−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルフェニル、
５．−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、
６．−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、または
７．−ＣＨ2ＣＦ3
であり、そして
ＸはＬｉ、Ｎａ、Ｋ、ＲｂそしてＣｓである］
の化合物および／または式ＩＩＩの化合物の全ての立体異性形態および／または任意の比率のこれらの形態の混合物、および／または式ＩＩＩの化合物の生理学的に許容し得る塩。
【請求項３】
式ＩＶ：
【化３】
［式中、
Ｒ１は、
１．−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル（アルキルは直鎖または分枝鎖である）、
２．−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル（アルケニルは直鎖または分枝鎖である）、
３．−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル（アルキニルは直鎖または分枝鎖である）、
４．−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルフェニル、
５．−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、
６．−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、または
７．−ＣＨ2ＣＦ3
である］
の化合物および／または式ＩＶの化合物の全ての立体異性形態および／または任意の比率のこれらの形態の混合物、および／または式ＩＶの化合物の生理学的に許容し得る塩。
【請求項４】
式Ｉ：
【化４】
［式中、
Ｒ１は、
１．−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル（アルキルは直鎖または分枝鎖である）、
２．−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル（アルケニルは直鎖または分枝鎖である）、
３．−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル（アルキニルは直鎖または分枝鎖である）、
４．−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルフェニル、
５．−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、
６．−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、または
７．−ＣＨ2ＣＦ3
であり、そして
【化５】
は以下の群
【化６】
からの基であり、
そして置換されていないかまたはＲ２で一、二または三置換されていて、そしてＲ２は水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである］
の化合物および／または式Ｉの化合物の全ての立体異性形態および／または任意の比率のこれらの形態の混合物、および／または式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩を得る方法であって、以下：
ａ）式ＩＩ
【化７】
（式中Ｒ１は式Ｉでの定義の通りである）の化合物を有機溶媒中でスルホン化試薬と反応させ、それからアルカリ金属塩水溶液を使用して式ＩＩＩ
【化８】
（式中Ｘはアルカリ金属または水素である）の化合物に変換し、そして
ｂ）式ＩＩＩの化合物を有機塩基の存在下有機溶媒ＩＩ中で塩素化試薬により式ＩＶ
【化９】
の化合物に変換し、そして
ｃ）有機溶媒ＩＩＩ中でシリル化剤を使用して式Ｖ
【化１０】
の化合物を変換し、そして次に式ＩＶの化合物を使用して式Ｉの化合物に変換することを包含する、上記方法。
【請求項５】
使用されるスルホン化試薬がクロロスルホン酸、硫酸、塩化スルフリル、発煙硫酸カラムまたは三酸化硫黄であり、
使用される有機溶媒がクロロホルム、ジクロロメタン、ペンタン、ヘプタン、ヘキサン、テトラクロロメタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレンであり、
使用されるアルカリ金属塩水溶液が、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＬｉＣｌ、ＲｂＣｌまたはＣｓＣｌのような水溶性アルカリ金属塩、またはＮａ2ＳＯ4、Ｋ2ＳＯ4、Ｌｉ2ＳＯ4、Ｒｂ2ＳＯ4またはＣｓ2ＳＯ4のようなアルカリ金属硫酸塩の溶液であり、
使用される有機溶媒ＩＩがクロロホルム、ジクロロメタン、ペンタン、ヘプタン、ヘキサン、テトラクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレンであり、
使用される有機塩基がキノリン、モルホリン、ピペリジン、ピリジン、トリエチルアミン、ピコリンまたはルチジンであり、
使用される塩素化試薬がＰＣｌ5、ＰＯＣｌ3、ＳＯＣｌ2、ＣＣｌ4中のトリフェニルホスフィンまたはこれらの塩素化試薬の混合物のようなカルボン酸およびスルホン酸をカルボニルクロリドまたはスルホニルクロリドに変換する化合物であり、
使用される有機溶媒ＩＩＩがアセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメトキシエタン、ジオキサンまたはジエチレングリコールジメチルエーテルであり、
使用されるシリル化剤がＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドまたはトリメチルシリルクロリドまたはこれらのシリル化剤の混合物のような化合物
である請求項４に記載の方法。
【請求項６】
式ＩＩの化合物１モル当りスルホン化試薬１モル〜１０モル、特に１モル〜３モル、を使用する請求項４または５に記載の方法。
【請求項７】
式ＩＩＩの化合物１モル当り有機塩基０.１モル〜５モル、特に０.１モル〜１モル、を使用する請求項４〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
式ＩＩＩの化合物１モル当り塩素化試薬１モル〜５モル、特に１モル〜２モル、を使用する請求項４〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
式ＩＶの化合物１モル当り式Ｖの化合物０.５モル〜２モル、特に０.９モル〜１.１モル、を使用する請求項４〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
式Ｖの化合物１モル当りシリル化剤１モル〜５モル、特に２モル〜２.５モル、を使用する請求項４〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１】
式ＩＩ：
【化１】
［式中、
Ｒ１は、
１．−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル（アルキルは直鎖または分枝鎖である）、
２．−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル（アルケニルは直鎖または分枝鎖である）、
３．−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル（アルキニルは直鎖または分枝鎖である）、
４．−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルフェニル、
５．−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、
６．−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、または
７．−ＣＨ2ＣＦ3
である］
の化合物および／または式ＩＩの化合物の全ての立体異性形態および／または任意の比率のこれらの形態の混合物、および／または式ＩＩの化合物の生理学的に許容し得る塩。
【請求項２】
式ＩＩＩ：
【化２】
［式中、
Ｒ１は、
１．−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル（アルキルは直鎖または分枝鎖である）、
２．−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル（アルケニルは直鎖または分枝鎖である）、
３．−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル（アルキニルは直鎖または分枝鎖である）、
４．−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルフェニル、
５．−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、
６．−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、または
７．−ＣＨ2ＣＦ3
であり、そして
ＸはＬｉ、Ｎａ、Ｋ、ＲｂそしてＣｓである］
の化合物および／または式ＩＩＩの化合物の全ての立体異性形態および／または任意の比率のこれらの形態の混合物、および／または式ＩＩＩの化合物の生理学的に許容し得る塩。
【請求項３】
式ＩＶ：
【化３】
［式中、
Ｒ１は、
１．−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル（アルキルは直鎖または分枝鎖である）、
２．−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル（アルケニルは直鎖または分枝鎖である）、
３．−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル（アルキニルは直鎖または分枝鎖である）、
４．−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルフェニル、
５．−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、
６．−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、または
７．−ＣＨ2ＣＦ3
である］
の化合物および／または式ＩＶの化合物の全ての立体異性形態および／または任意の比率のこれらの形態の混合物、および／または式ＩＶの化合物の生理学的に許容し得る塩。
【請求項４】
式Ｉ：
【化４】
［式中、
Ｒ１は、
１．−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル（アルキルは直鎖または分枝鎖である）、
２．−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル（アルケニルは直鎖または分枝鎖である）、
３．−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル（アルキニルは直鎖または分枝鎖である）、
４．−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルフェニル、
５．−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、
６．−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、または
７．−ＣＨ2ＣＦ3
であり、そして
【化５】
は以下の群
【化６】
からの基であり、
そして置換されていないかまたはＲ２で一、二または三置換されていて、そしてＲ２は水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである］
の化合物および／または式Ｉの化合物の全ての立体異性形態および／または任意の比率のこれらの形態の混合物、および／または式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩を得る方法であって、以下：
ａ）式ＩＩ
【化７】
（式中Ｒ１は式Ｉでの定義の通りである）の化合物を有機溶媒中でスルホン化試薬と反応させ、それからアルカリ金属塩水溶液を使用して式ＩＩＩ
【化８】
（式中Ｘはアルカリ金属または水素である）の化合物に変換し、そして
ｂ）式ＩＩＩの化合物を有機塩基の存在下有機溶媒ＩＩ中で塩素化試薬により式ＩＶ
【化９】
の化合物に変換し、そして
ｃ）有機溶媒ＩＩＩ中でシリル化剤を使用して式Ｖ
【化１０】
の化合物を変換し、そして次に式ＩＶの化合物を使用して式Ｉの化合物に変換することを包含する、上記方法。
【請求項５】
使用されるスルホン化試薬がクロロスルホン酸、硫酸、塩化スルフリル、発煙硫酸カラムまたは三酸化硫黄であり、
使用される有機溶媒がクロロホルム、ジクロロメタン、ペンタン、ヘプタン、ヘキサン、テトラクロロメタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレンであり、
使用されるアルカリ金属塩水溶液が、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＬｉＣｌ、ＲｂＣｌまたはＣｓＣｌのような水溶性アルカリ金属塩、またはＮａ2ＳＯ4、Ｋ2ＳＯ4、Ｌｉ2ＳＯ4、Ｒｂ2ＳＯ4またはＣｓ2ＳＯ4のようなアルカリ金属硫酸塩の溶液であり、
使用される有機溶媒ＩＩがクロロホルム、ジクロロメタン、ペンタン、ヘプタン、ヘキサン、テトラクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレンであり、
使用される有機塩基がキノリン、モルホリン、ピペリジン、ピリジン、トリエチルアミン、ピコリンまたはルチジンであり、
使用される塩素化試薬がＰＣｌ5、ＰＯＣｌ3、ＳＯＣｌ2、ＣＣｌ4中のトリフェニルホスフィンまたはこれらの塩素化試薬の混合物のようなカルボン酸およびスルホン酸をカルボニルクロリドまたはスルホニルクロリドに変換する化合物であり、
使用される有機溶媒ＩＩＩがアセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメトキシエタン、ジオキサンまたはジエチレングリコールジメチルエーテルであり、
使用されるシリル化剤がＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドまたはトリメチルシリルクロリドまたはこれらのシリル化剤の混合物のような化合物
である請求項４に記載の方法。
【請求項６】
式ＩＩの化合物１モル当りスルホン化試薬１モル〜１０モル、特に１モル〜３モル、を使用する請求項４または５に記載の方法。
【請求項７】
式ＩＩＩの化合物１モル当り有機塩基０.１モル〜５モル、特に０.１モル〜１モル、を使用する請求項４〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
式ＩＩＩの化合物１モル当り塩素化試薬１モル〜５モル、特に１モル〜２モル、を使用する請求項４〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
式ＩＶの化合物１モル当り式Ｖの化合物０.５モル〜２モル、特に０.９モル〜１.１モル、を使用する請求項４〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
式Ｖの化合物１モル当りシリル化剤１モル〜５モル、特に２モル〜２.５モル、を使用する請求項４〜８のいずれか１項に記載の方法。
【公表番号】特表２００７−５１３０６７（Ｐ２００７−５１３０６７Ａ）
【公表日】平成１９年５月２４日（２００７．５．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３７１４９（Ｐ２００６−５３７１４９）
【出願日】平成１６年１０月２３日（２００４．１０．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１１９９７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４７２６３
【国際公開日】平成１７年５月２６日（２００５．５．２６）
【出願人】（３９７０５６６９５）サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング (456)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年５月２４日（２００７．５．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１０月２３日（２００４．１０．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１１９９７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４７２６３
【国際公開日】平成１７年５月２６日（２００５．５．２６）
【出願人】（３９７０５６６９５）サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング (456)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]