生体高分子分析支援装置
【課題】サンプルＤＮＡの配列を容易に特定できるようにする。
【解決手段】生体高分子分析支援装置８０は、固体撮像デバイス１０と、既知の生体高分子からなり、固体撮像デバイス１０の受光面上に点在した複数種のスポット６０と、固体撮像デバイス１０を駆動し、固体撮像デバイス１０の画素の受光量に応じた信号を出力する駆動回路７０と、駆動回路７０の出力の減算をして、その差分を出力する減算器８７と、減算器８７の出力を増幅する可変利得増幅器８８と、可変利得増幅器８８の出力を量子化するＡ／Ｄ変換器８９と、を備える。減算器８７が、駆動回路７０の出力レンジの最小値を可変利得増幅器８８の入力ダイナミックレンジの下限値に揃える。可変利得増幅器８８が、減算器８７の出力レンジを調整してＡ／Ｄ変換器８９の入力ダイナミックレンジに収める。
【解決手段】生体高分子分析支援装置８０は、固体撮像デバイス１０と、既知の生体高分子からなり、固体撮像デバイス１０の受光面上に点在した複数種のスポット６０と、固体撮像デバイス１０を駆動し、固体撮像デバイス１０の画素の受光量に応じた信号を出力する駆動回路７０と、駆動回路７０の出力の減算をして、その差分を出力する減算器８７と、減算器８７の出力を増幅する可変利得増幅器８８と、可変利得増幅器８８の出力を量子化するＡ／Ｄ変換器８９と、を備える。減算器８７が、駆動回路７０の出力レンジの最小値を可変利得増幅器８８の入力ダイナミックレンジの下限値に揃える。可変利得増幅器８８が、減算器８７の出力レンジを調整してＡ／Ｄ変換器８９の入力ダイナミックレンジに収める。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、固体撮像デバイスを用いた生体高分子分析支援装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、様々な生物種の遺伝子の発現解析を行っている。遺伝子の発現解析とは、細胞で発現している遺伝子を同定することであり、具体的には、遺伝子をコードするＤＮＡから転写されているｍＲＮＡを同定することである。
【０００３】
遺伝子の発現解析のためにＤＮＡマイクロアレイ及びその読取装置が開発されている。ＤＮＡマイクロアレイは、プローブとなる既知の塩基配列のｃＤＮＡをスライドガラス等の固体担体上にマトリックス状に整列固定させたものである（例えば特許文献１参照）。ここで、既知の塩基配列のｃＤＮＡとしては、検体において既知のｍＲＮＡと同一、またはその一部と同一の塩基配列のｃＤＮＡが用いられる。ＤＮＡマイクロアレイ及びその読取装置を用いた遺伝子の発現解析は次のようにして行う。
【０００４】
まず、複数種類の配列既知のｃＤＮＡ（以下、プローブＤＮＡという）をスライドガラス等の固体担体に整列固定させたＤＮＡマイクロアレイを準備する。次に、検体からｍＲＮＡを抽出し、逆転写酵素を用いて蛍光物質で標識したｃＤＮＡ（以下、サンプルＤＮＡという）を合成する。次に、サンプルＤＮＡを蛍光物質で標識化してからＤＮＡマイクロアレイ上に添加すると、サンプルＤＮＡが相補的なプローブＤＮＡとハイブリダイズすることによりＤＮＡマイクロアレイ上に固定される。サンプルＤＮＡを標識する蛍光物質は励起されるとサンプルＤＮＡが結合したプローブＤＮＡの位置から蛍光を発することになる。
【０００５】
次いで、ＤＮＡマイクロアレイを読取装置にセッティングし、読取装置にて分析する。読取装置は、励起光の照射点をＤＮＡマイクロアレイに対して二次元的に移動し、それと共に集光レンズ及びフォトマルチプライヤーによってＤＮＡマイクロアレイを二次元走査する。励起光により励起された蛍光物質から発した蛍光を集光レンズで集光させ、蛍光強度をフォトマルチプライヤーで計測することで、ＤＮＡマイクロアレイの面内の蛍光強度分布を計測し、これにより、ＤＮＡマイクロアレイ上の蛍光強度分布が二次元の画像として出力される。出力された画像内で蛍光強度が大きい部分には、プローブＤＮＡの塩基配列と相補的な塩基配列を有したサンプルＤＮＡが含まれていることを表している。従って、二次元画像中のどの部分の蛍光強度が大きいかによって、配列既知のｍＲＮＡのうち、どれが検体で発現しているかを同定することができる。
【特許文献１】特開２０００−１３１２３７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ところで、発明者等は、固体撮像デバイスの受光面にプローブＤＮＡをスポットした生体高分子分析チップを開発している。このような生体高分子分析チップでは、固体撮像デバイスによって取得した画像のうち明るい部分が、サンプルＤＮＡの付着したスポットに相当する。そのため、その明るい部分を特定することで、サンプルＤＮＡの付着したスポットを特定することができ、サンプルＤＮＡの配列を特定することができる。かかる生体高分子分析チップではスポットが固体撮像デバイスの受光面に点在しているから、レンズ等を必要とせず、装置が小型になるという利点がある。
【０００７】
ところが、スポットから発する光が微弱であるので、固体撮像デバイスによって取得した画像のうち明るい部分と暗い部分の識別が困難であり、サンプルＤＮＡの配列を特定するのが困難である。
そこで、本発明は、このような問題点を解決しようとしてなされたものであり、サンプルＤＮＡの配列を容易に特定できるようにすることである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
以上の課題を解決するために、本発明によれば、
固体撮像デバイスと、
既知の生体高分子からなり、前記固体撮像デバイスの受光面上に点在した複数種のスポットと、
前記固体撮像デバイスを駆動し、前記固体撮像デバイスの画素の受光量に応じた信号を出力する駆動回路と、
前記駆動回路の出力の減算をして、その差分を出力する減算器と、
前記減算器の出力を増幅する増幅器と、
前記増幅器の出力を量子化するＡ／Ｄ変換器と、を備え、
前記減算器が、前記駆動回路の出力レンジの最小値を前記増幅器の入力ダイナミックレンジの下限値に揃え、
前記増幅器が、前記減算器の出力レンジを調整して前記Ａ／Ｄ変換器の入力ダイナミックレンジに収めることを特徴とする生体高分子分析支援装置が提供される。
【０００９】
好ましくは、前記増幅器が、前記減算器の出力レンジを調整して前記Ａ／Ｄ変換器の入力ダイナミックレンジに等しくする。
好ましくは、前記増幅器が可変利得増幅器であり、
前記増幅器が、前記固体撮像デバイスの画素に最大強度の光が入射している状態においてその画素の光電変換による前記駆動回路の出力を表す参照上限電圧と、前記固体撮像デバイスの画素に光が入射していない状態においてその画素の光電変換による前記駆動回路の出力を表す参照下限電圧との差分に応じた利得で前記減算器の出力を増幅する。
好ましくは、前記生体高分子分析支援装置が、
前記参照上限電圧及び前記参照下限電圧を記憶した記憶装置と、
前記記憶装置から前記参照上限電圧及び前記参照下限電圧を読み込み、それらの差に基づき前記増幅器の利得を設定するコントローラと、を備える。
好ましくは、前記減算器が、前記固体撮像デバイスの画素に光が入射していない状態においてその画素の光電変換による前記駆動回路の出力を表す参照下限電圧を前記駆動回路の出力から減算する。
好ましくは、前記生体高分子分析支援装置が、
前記参照下限電圧を記憶した記憶装置と、
前記記憶装置から前記参照下限電圧を読み込み、その参照下限電圧を前記減算器の反転入力端子に出力するコントローラと、を備え、
前記駆動回路の出力が前記減算器の非反転入力端子に入力される。
好ましくは、前記減算器が、前記固体撮像デバイスの画素に光が入射していない状態においてその画素の光電変換による前記駆動回路の出力を表す参照下限電圧を前記駆動回路の出力から減算し、
前記増幅器が可変利得増幅器であり、
前記増幅器が、前記固体撮像デバイスの画素に最大強度の光が入射している状態においてその画素の光電変換による前記駆動回路の出力を表す参照上限電圧と前記参照下限電圧との差分に応じた利得で前記減算器の出力を増幅する。
好ましくは、前記生体高分子分析支援装置が、
前記参照上限電圧及び前記参照下限電圧を記憶した記憶装置と、
前記記憶装置から前記参照上限電圧及び前記参照下限電圧を読み込み、読み込んだ前記参照下限電圧を前記減算器の反転入力端子に出力し、読み込んだ前記参照上限電圧と前記参照下限電圧の差に基づき前記増幅器の利得を設定するコントローラと、を備え、
前記駆動回路の出力が前記減算器の非反転入力端子に入力される。
好ましくは、前記記憶装置が前記固体撮像デバイスに搭載されている。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、Ａ／Ｄ変換器の出力の分解能を最大限利用することができる。従って、Ａ／Ｄ変換器から出力される画像のうち蛍光を発した部分とそうでない部分との明暗の差が大きくなる。そうすると、出力された画像の中から蛍光を発した部分の特定が容易である。つまり、蛍光標識ＤＮＡと相補的なプローブＤＮＡのスポットを特定することが容易である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
以下に、本発明を実施するための好ましい形態について図面を用いて説明する。但し、以下に述べる実施形態には、本発明を実施するために技術的に好ましい種々の限定が付されているが、発明の範囲を以下の実施形態及び図示例に限定するものではない。
【００１２】
〔１〕生体高分子分析チップの全体構成
図１は、本発明の実施形態における生体高分子分析装置に用いられる生体高分子分析チップ１及び励起光照射装置８１を示した概略斜視図である。
図１に示すように、この生体高分子分析チップ１は、固体撮像デバイス１０、スポット６０，６０…、駆動回路７０及び記憶装置８２を有する。
【００１３】
固体撮像デバイス１０は、励起光照射装置８１の下に取り付けられている。また、固体撮像デバイス１０は、励起光照射装置８１の下の位置から取り外し可能とされている。
スポット６０，６０…は、固体撮像デバイス１０の有効画素領域１１の受光面に点着されている。
駆動回路７０及び記憶装置８２は、有効画素領域１１の周囲の領域１２に搭載されている。駆動回路７０及び記憶装置８２には、フレキシブル配線シート８３が接続されている。
【００１４】
〔２〕固体撮像デバイス
図２〜図４を用いて固体撮像デバイス１０について説明する。図２は、図１における１つのスポット６０を拡大した平面図である。図３は、１つのダブルゲートトランジスタ２０を示す平面図である。図４は、図３に示されたIV−IVに沿った面の矢視断面図である。
【００１５】
図２に示すように、固体撮像デバイス１０には、複数のダブルゲートトランジスタ２０，２０，…が縦横に配列されている。また、固体撮像デバイス１０には、複数のボトムゲートライン４１、ソースライン４２、ドレインライン４３及びトップゲートライン４４が設けられている。
【００１６】
図４に示すように、固体撮像デバイス１０は、透明基板１３と、ボトムゲート絶縁膜２２と、トップゲート絶縁膜２９と、保護絶縁膜３２と、励起光遮蔽膜３３と、スポット固定層３４とを積層してなる。
【００１７】
透明基板１３は、光を透過する性質（以下、光透過性という。）を有するとともに絶縁性を有し、ガラス基板（例えば、石英ガラス製の基板）、プラスチック基板（例えば、ポリカーボネート又はＰＭＭＡ製の基板）その他の絶縁性透明基板である。
【００１８】
ボトムゲート絶縁膜２２、トップゲート絶縁膜２９及び保護絶縁膜３２は、絶縁性及び光透過性を有する。ボトムゲート絶縁膜２２、トップゲート絶縁膜２９及び保護絶縁膜３２は、絶縁性及び光透過性を有し、例えば窒化シリコン膜、酸化シリコン膜である。
励起光遮蔽膜３３は、励起光照射装置８１から放射される励起光（例えば、紫外線波長域の光）を遮蔽するとともに蛍光（例えば、可視光波長域の光）を透過する性質を有する。
スポット固定層３４は、スポット６０となるプローブとシランカップリング剤等によって共有結合することで、スポット６０を固定する。
【００１９】
この固体撮像デバイス１０においては、ダブルゲートトランジスタ２０が光電変換素子として利用され、ダブルゲートトランジスタ２０が画素である。複数のダブルゲートトランジスタ２０，２０，…が透明基板１３上において二次元アレイ状に特にマトリクス状に配列されている。これらダブルゲートトランジスタ２０，２０，…が保護絶縁膜３２によってまとめて被覆されている。なお、図３では１０行×１０列の１００個のダブルゲートトランジスタ２０，２０，…が示されている。
【００２０】
図４、図５に示すように、ダブルゲートトランジスタ２０は、ボトムゲート電極２１、半導体膜２３、チャネル保護膜２４、不純物半導体膜２５、不純物半導体膜２６、ソース電極２７、ドレイン電極２８及びトップゲート電極３１を有する。
【００２１】
ボトムゲート電極２１は透明基板１３とボトムゲート絶縁膜２２との間に形成されている。半導体膜２３、チャネル保護膜２４、不純物半導体膜２５、不純物半導体膜２６、ソース電極２７及びドレイン電極２８はボトムゲート絶縁膜２２とトップゲート絶縁膜２９との間に形成されている。トップゲート電極３１はトップゲート絶縁膜２９と保護絶縁膜３２との間に形成されている。
【００２２】
ボトムゲート電極２１は、ダブルゲートトランジスタ２０ごとに透明基板１３上に形成されている。また、透明基板１３とボトムゲート絶縁膜２２との間には、複数本のボトムゲートライン４１，４１，…が形成され、これらボトムゲートライン４１，４１，…が互いに平行となって横方向に延在している。横方向に配列された同一の行のダブルゲートトランジスタ２０，２０，…のボトムゲート電極２１が共通のボトムゲートライン４１と一体となって形成されている。ボトムゲート電極２１及びボトムゲートライン４１は、導電性及び遮光性を有し、例えばクロム、クロム合金、アルミ若しくはアルミ合金又はこれらの合金からなる。
【００２３】
半導体膜２３は、ボトムゲート電極２１との間にボトムゲート絶縁膜２２を挟んで、ボトムゲート電極２１に相対している。半導体膜２３は、ダブルゲートトランジスタ２０ごとに独立して形成されている。半導体膜２３が受光部であり、半導体膜２３に入射した光量に応じた量の電子−正孔対が半導体膜２３に形成される。半導体膜２３は、アモルファスシリコンからなる。
【００２４】
チャネル保護膜２４は、半導体膜２３の中央部上に形成されている。チャネル保護膜２４は、ダブルゲートトランジスタ２０ごとに独立してパターニングされたものである。チャネル保護膜２４は、絶縁性及び光透過性を有し、例えば窒化シリコン又は酸化シリコンからなる。チャネル保護膜２４は、パターニングに用いられるエッチャントから半導体膜２３を保護するものである。半導体膜２３に光が入射すると、入射した光量に従った量の電子−正孔対がチャネル保護膜２４と半導体膜２３との界面付近を中心に発生する。
【００２５】
不純物半導体膜２５は、半導体膜２３の一部に重なるように形成されている。不純物半導体膜２５の一部は、チャネル保護膜２４に重なっている。不純物半導体膜２６は、半導体膜２３の別の部分に重なるように形成されている。不純物半導体膜２６の一部は、チャネル保護膜２４に重なっている。不純物半導体膜２５，２６は、ダブルゲートトランジスタ２０ごとに独立してパターニングされている。不純物半導体膜２５，２６は、ｎ型の不純物（例えば、ホスフィン）を含むアモルファスシリコン（ｎ+シリコン）からなる。
【００２６】
ソース電極２７は、不純物半導体膜２５に重なっている。ドレイン電極２８は、不純物半導体膜２６に重なっている。ソース電極２７及びドレイン電極２８はダブルゲートトランジスタ２０ごとに形成されている。ボトムゲート絶縁膜２２とトップゲート絶縁膜２９との間には、複数本のソースライン４２，４２，…及びドレインライン４３，４３，…が形成され、これらソースライン４２，４２，…及びドレインライン４３，４３，…が縦方向に延在している。縦方向に配列された同一の列のダブルゲートトランジスタ２０，２０，…のソース電極２７は共通のソースライン４２と一体となって形成されており、縦方向に配列された同一の列のダブルゲートトランジスタ２０，２０，…のドレイン電極２８は共通のドレインライン４３と一体なって形成されている。ソース電極２７、ドレイン電極２８、ソースライン４２及びドレインライン４３は、導電性及び遮光性を有しており、例えばクロム、クロム合金、アルミ若しくはアルミ合金又はこれらの合金からなる。
【００２７】
トップゲート電極３１は、半導体膜２３との間にチャネル保護膜２４及びトップゲート絶縁膜２９を挟んで、半導体膜２３に相対している。トップゲート電極３１は、ダブルゲートトランジスタ２０ごとにトップゲート絶縁膜２９上に形成されている。また、トップゲート絶縁膜２９と保護絶縁膜３２との間には、複数本のトップゲートライン４４，４４，…が形成され、これらトップゲートライン４４，４４，…が互いに平行となって横方向に延在している。横方向に配列された同一の行のダブルゲートトランジスタ２０，２０，…のトップゲート電極３１が共通のトップゲートライン４４と一体となって形成されている。トップゲート電極３１及びトップゲートライン４４は、導電性及び光透過性を有し、例えば、酸化インジウム、酸化亜鉛若しくは酸化スズ又はこれらのうちの少なくとも一つを含む混合物（例えば、錫ドープ酸化インジウム（ＩＴＯ）、亜鉛ドープ酸化インジウム）で形成されている。
【００２８】
以上のように構成された固体撮像デバイス１０はスポット固定層３４の表面を受光面としており、固体撮像デバイス１０が駆動されることによってダブルゲートトランジスタ２０の半導体膜２３において受光した光量が電気信号に変換される。
【００２９】
〔３〕スポット
図１、図２に示すように、固体撮像デバイス１０の受光面（スポット固定層３４の表面）には複数のスポット６０が形成されている。各スポット６０は、プローブとなる既知の塩基配列のｃＤＮＡ（プローブＤＮＡ）や抗体等の溶液を固体撮像デバイス１０の受光面に滴下し、乾燥して形成される。以下ではプローブとして既知の塩基配列のｃＤＮＡを用いた場合について説明する。
【００３０】
１つのスポット６０では同じ塩基配列の一本鎖のプローブＤＮＡが多数集まった群集が固定化され、スポット６０ごとにプローブＤＮＡの塩基配列が異なっている。プローブＤＮＡとしては、既知のｍＲＮＡの塩基配列が用いられたり、その一部と同一の又は相補的な塩基配列のＤＮＡが用いられたりする。具体的には、例えば、蛍光標識ＤＮＡで用いるのと同じ細胞検体から作成したｃＤＮＡライブラリを用いることができる。
図２に示すように、１つのスポット６０は複数のダブルゲートトランジスタ２０上に重なるように形成されている。
【００３１】
〔４〕駆動回路
図５は、固体撮像デバイス１０及びその周辺回路を示した回路図である。
図１に示された駆動回路７０は、図５に示すようにトップゲートドライバ７１、ボトムゲートドライバ７２及びドレインドライバ７３を有する。
【００３２】
固体撮像デバイス１０のトップゲートライン４４，４４，…がトップゲートドライバ７１の端子に接続され、ボトムゲートライン４１，４１，…がボトムゲートドライバ７２の端子に接続され、ドレインライン４３，４３，…がドレインドライバ７３の端子に接続されている。また、固体撮像デバイス１０のソースライン４２，４２，…が一定電圧源に接続され、この例ではソースライン４２，４２，…が接地されている。トップゲートドライバ７１、ボトムゲートドライバ７２及びドレインドライバ７３は、協同して固体撮像デバイス１０を駆動するものである。
【００３３】
図６は、固体撮像デバイス１０を駆動するための信号の推移を示したタイミングチャートである。
図６に示すように、トップゲートドライバ７１はトップゲートライン４４，４４，…にリセットパルスを順次出力するようになっている。リセットパルスのレベルは＋５〔Ｖ〕のハイレベルである。一方、トップゲートドライバ７１は、リセットパルスを出力しない時にローレベルの−２０〔Ｖ〕の電位をそれぞれのトップゲートライン４４に印加するようになっている。トップゲートドライバ７１としては、シフトレジスタを用いることができる。
【００３４】
ボトムゲートドライバ７２は、ボトムゲートライン４１，４１，…にリードパルスを順次出力するようになっている。リードパルスのレベルは＋１０〔Ｖ〕のオンレベル（ハイレベル）であり、リードパルスが出力されていない時のレベルは±０〔Ｖ〕のオフレベル（ローレベル）である。ボトムゲートドライバ７２としては、シフトレジスタを用いることができる。
【００３５】
トップゲートドライバ７１が何れかの行のトップゲートライン４４にリセットパルスを出力した後にキャリア蓄積期間を経てボトムゲートドライバ７２が同じ行のボトムゲートライン４１にリードパルスを出力するように、トップゲートドライバ７１及びボトムゲートドライバ７２が出力信号をシフトする。つまり、各行では、リードパルスが出力されるタイミングは、リセットパルスが出力されるタイミングより遅れている。また、何れかの行のトップゲートライン４４へのリセットパルスの入力が開始してから、同じ行のボトムゲートライン４１へのリードパルスの入力が終了するまでの期間は、その行の選択期間である。リセットパルスのレベルは＋５〔Ｖ〕のハイレベルであり、リセットパルスが出力されていない時のレベルは−２０〔Ｖ〕のローレベルである。
【００３６】
ドレインドライバ７３は、それぞれの行の選択期間において、リセットパルスが出力されてからリードパルスが出力されるまでの間に、全てのドレインライン４３，４３，…にプリチャージパルスを出力するようになっている。プリチャージパルスのレベルは＋５〔Ｖ〕のハイレベルであり、プリチャージパルスが出力されていない時のレベルは±０〔Ｖ〕のローレベルである。ドレインドライバ７３は、プリチャージパルスの出力後にドレインライン４３，４３，…の電圧を列順次に出力するようになっている。
【００３７】
駆動回路７０による固体撮像デバイス１０の撮像動作について説明する。
トップゲートドライバ７１が１行目のトップゲートライン４４から最終行目のトップゲートライン４４へと順次リセットパルスを出力し、ボトムゲートドライバ７２がボトムゲートライン４１，４１，４１，…に順次リードパルスを出力する。その際、ドレインドライバ７３が各行でリセットパルスが出力されているリセット期間と各行でリードパルスが出力されている期間との間に、プリチャージパルスを全てのドレインライン４３，４３，…に出力する。
【００３８】
ｉ行目の各ダブルゲートトランジスタ２０の動作について詳細に説明する。トップゲートドライバ７１がｉ行目のトップゲートライン４４にリセットパルスを出力すると、ｉ行目のトップゲートライン４４がハイレベルになる。ｉ行目のトップゲートライン４４がハイレベルになっている間（この期間をリセット期間という。）、ｉ行目の各ダブルゲートトランジスタ２０では、半導体膜２３内や半導体膜２３とチャネル保護膜２４との界面近傍に蓄積されたキャリア（ここでは、正孔である。）が、トップゲート電極３１の電圧により反発して吐出される。
【００３９】
次に、トップゲートドライバ７１がｉ行目のトップゲートライン４４にリセットパルスを出力することを終了して、半導体膜２３に蛍光が入射することによって半導体膜２３内に生成された電子−正孔対のうちの正孔を電気的に捕捉するためのするため負電位（−２０〔Ｖ〕）をトップゲートライン４４に出力する。つまり、ｉ行目のトップゲートライン４４のリセットパルスが終了してから、ｉ行目のボトムゲートライン４１にリードパルスが出力されるまでの間（この期間をキャリア蓄積期間という。）、光量に従った量の電子−正孔対が半導体膜２３内で生成されるが、そのうちの正孔がトップゲート電極３１の電界により半導体膜２３内や半導体膜２３とチャネル保護膜２４との界面近傍に蓄積される。
【００４０】
次に、キャリア蓄積期間中に、ドレインドライバ７３が全てのドレインライン４３，４３，…にプリチャージパルスを出力する。プリチャージパルスが出力されている間（プリチャージ期間という。）では、ｉ行目の各ダブルゲートトランジスタ２０においては、トップゲート電極３１に印加されている電位が−２０〔Ｖ〕である。そうすると、この負電界によって半導体膜２３内や半導体膜２３とチャネル保護膜２４との界面近傍に蓄積された正孔による電界は、必然的に負電界を完全に相殺して半導体膜２３のチャネル領域にｎチャネルを形成する程度の正電界には成り得ない。そうすると、ボトムゲート電極２１に印加されている電位が±０〔Ｖ〕であるため、ドレイン電極２８とソース電極２７との間にプリチャージパルスの電位差が生じても半導体膜２３にはチャネルが形成されず、ドレイン電極２８とソース電極２７との間に電流は流れない。プリチャージ期間において、ドレイン電極２８とソース電極２７との間に電流が流れないため、ドレインライン４３，４３，…に出力されたプリチャージパルスによってｉ行目の各ダブルゲートトランジスタ２０のドレイン電極２８に電荷がチャージされる。
【００４１】
次に、ドレインドライバ７３がプリチャージパルスの出力を終了するとともに、ボトムゲートドライバ７２がｉ行目のボトムゲートライン４１にリードパルスを出力する。ボトムゲートドライバ７２がｉ行目のボトムゲートライン４１にリードパルスを出力している間（この期間を、リード期間という。）では、ｉ行目の各ダブルゲートトランジスタ２０のボトムゲート電極２１に＋１０〔Ｖ〕の電位が印加されているため、ｉ行目の各ダブルゲートトランジスタ２０がオン状態になる。
【００４２】
リード期間においては、キャリア蓄積期間において蓄積されたキャリアがトップゲート電極３１の負電界を緩和するように働くため、入射される光量が十分であってキャリアの量が十分であれば、ボトムゲート電極２１の正電界とあわせて半導体膜２３にｎチャネルが形成されて、ドレイン電極２８からソース電極２７に電流が流れるようになる。従って、リード期間では、ドレインライン４３，４３，…の電圧は、ドレイン−ソース間電流によって時間の経過とともに徐々に低下する傾向を示す。
【００４３】
キャリア蓄積期間において半導体膜２３に入射した光量が多くなるにつれて、蓄積されるキャリアも多くなり、蓄積されるキャリアが多くなるにつれて、リード期間においてドレイン電極２８からソース電極２７に流れる電流のレベルも大きくなる。従って、リード期間におけるドレインライン４３，４３，…の電圧の減少傾向は、キャリア蓄積期間で半導体膜２３に入射した光量に深く関連する。
【００４４】
そして、ｉ行目のリード期間から次の（ｉ＋１）行目のプリチャージ期間までの間に、リード期間が開始してから所定の時間経過後のドレインライン４３，４３，…の電圧がドレインドライバ７３によって検出される。その電圧が光量を示す。ドレインドライバ７３は、ドレインライン４３，４３，…の電圧を列順次に出力する（Ｖout）。
【００４５】
上述した一連の画像読み取り動作を１サイクルとして、全ての行の各ダブルゲートトランジスタ２０にも同等の処理手順を繰り返すことにより、固体撮像デバイス１０の受光面における光量分布が得られる。
【００４６】
〔５〕記憶装置
図１に示された記憶装置８２は、ハードディスクドライブ又は半導体記憶装置である。
記憶装置８２には、参照上限電圧Ｖmax及び参照下限電圧Ｖminが格納されている。
【００４７】
参照下限電圧Ｖminは、固体撮像デバイス１０のダブルゲートトランジスタ２０に光が入射していない状態において、そのダブルゲートトランジスタ２０の光電変換による駆動回路７０の出力電圧である。参照下限電圧Ｖminは、予備試験により得る。具体的には、固体撮像デバイス１０を光で照射せずに、固体撮像デバイス１０を駆動回路７０によって駆動し、その時のドレインドライバ７３から出力されたダブルゲートトランジスタ２０の出力電圧を測定し、その測定電圧が参照下限電圧Ｖminである。
【００４８】
参照上限電圧Ｖmaxは、固体撮像デバイス１０のダブルゲートトランジスタ２０に最大強度の光が入射している状態において、そのダブルゲートトランジスタ２０の光電変換による駆動回路７０の出力電圧である。参照上限電圧Ｖmaxは予備試験により得る。具体的には、何れかのスポット６０のプローブＤＮＡと相補的なｃＤＮＡを調整し、そのｃＤＮＡを蛍光体で標識し、蛍光標識したｃＤＮＡをそのスポット６０に塗布して、そのスポット６０のプローブＤＮＡと蛍光標識後のｃＤＮＡをハイブリダイゼーションさせる。ハイブリダイゼーション後、そのスポット６０に励起光を照射すると、蛍光体によってスポット６０から蛍光が発する。スポット６０のプローブＤＮＡと相補的なｃＤＮＡを調整したので、ほぼ１００％のプローブＤＮＡにｃＤＮＡが結合し、スポット６０から発する蛍光の強度が最大となる。その状態で、固体撮像デバイス１０を駆動回路７０によって駆動し、その時のドレインドライバ７３から出力されたダブルゲートトランジスタ２０（最大強度の蛍光を発したスポット６０の下にあるもの）の出力電圧を測定し、その測定電圧が参照上限電圧Ｖmaxである。
【００４９】
〔６〕生体高分子分析装置
生体高分子分析チップ１を生体高分子分析支援装置８０にセッティングして生体高分子分析チップ１を用いるので、生体高分子分析支援装置８０について図７を用いて説明する。図７は生体高分子分析支援装置８０の構成を示すブロック図である。
【００５０】
生体高分子分析支援装置８０は、生体高分子分析チップ１のほか、励起光照射装置８１、コントローラ８４、出力装置８５、メモリ８６、減算器８７、可変利得増幅器８８及びＡ／Ｄ変換器８９を備える。
【００５１】
図１に示されたフレキシブル配線シート８３によって記憶装置８２、トップゲートドライバ７１、ボトムゲートドライバ７２及びドレインドライバ７３がコントローラ８４に接続される。また、ドレインドライバ７３の出力端子は、フレキシブル配線シート８３によって減算器８７の非反転入力端子に接続される。
【００５２】
コントローラ８４は、励起光照射装置８１の点灯・消灯を行う機能を有する。
コントローラ８４は、記憶装置８２に格納された参照上限電圧Ｖmax及び参照下限電圧Ｖminを読み込む機能を有する。
コントローラ８４は、読み込んだ参照下限電圧Ｖminを減算器８７の反転入力端子に出力する機能を有する。
また、コントローラ８４は、読み込んだ参照上限電圧Ｖmaxと参照下限電圧Ｖminの差に基づき可変利得増幅器８８の利得
を設定する機能を有する。
また、コントローラ８４は、トップゲートドライバ７１、ボトムゲートドライバ７２及びドレインドライバ７３に制御信号を出力することによって、トップゲートドライバ７１、ボトムゲートドライバ７２及びドレインドライバ７３に固体撮像デバイス１０の駆動動作を行わせる機能を有する。
【００５３】
減算器８７は、ドレインドライバ７３の出力のレベルを調整して、ドレインドライバ７３の出力レンジの最小値を可変利得増幅器８８の入力ダイナミックレンジの下限値に等しくする。具体的には、減算器８７は、ドレインドライバ７３の出力から参照下限電圧Ｖminを減算して、その差分結果を出力する。これにより、減算器８７の出力の下限値が、可変利得増幅器８８の入力ダイナミックレンジの下限値に等しくなる。
【００５４】
可変利得増幅器８８は、減算器８７の出力レンジを調整（圧縮・伸長）して、その出力レンジをＡ／Ｄ変換器８９の入力ダイナミックレンジに収める。具体的には、可変利得増幅器８８は、コントローラ８４によって設定された利得（増幅度）に従って減算器８７の出力を増幅する。ここで、Ａ／Ｄ変換器８９の入力ダイナミックレンジをＶrange（単位：電圧）としたら、可変利得増幅器８８の利得Ｇは、以下のように設定される。
Ｇ≦Ｖrange／（Ｖmax−Ｖmin）
これにより、可変利得増幅器８８の出力レンジがＡ／Ｄ変換器８９の入力ダイナミックレンジに収まる。特に、Ｇ＝Ｖrange／（Ｖmax−Ｖmin）であれば、可変利得増幅器８８の出力レンジの最大値がＡ／Ｄ変換器８９の入力ダイナミックレンジの上限値に等しくなるとともに、可変利得増幅器８８の出力レンジの最小値がＡ／Ｄ変換器８９の入力ダイナミックレンジの下限値に等しくなる。そのため、Ａ／Ｄ変換器８９の出力の分解能を最大限利用することができる。
【００５５】
Ａ／Ｄ変換器８９は、可変利得増幅器８８の出力を量子化して出力する。
【００５６】
コントローラ８４は、Ａ／Ｄ変換器８９の出力をメモリ８６に記録する機能を有する。これにより、固体撮像デバイス１０の受光面に沿った光量分布が二次元の画像データとしてメモリ８６に記録される。
【００５７】
また、コントローラ８４は、メモリ８６に記録された画像データに従った画像を出力装置８５に出力させる機能を有する。これにより出力装置８５によって画像が出力される。出力装置８５は、例えばプロッタ、プリンタ又はディスプレイである。
【００５８】
〔７〕分析手順
生体高分子分析支援装置８０を用いて試料を分析する方法について説明するとともに、生体高分子分析支援装置８０の使用方法及び動作方法について説明する。
【００５９】
〔７−１〕蛍光標識ＤＮＡの作成
分析する試料としては、ＤＮＡを用いることができる。試料となるＤＮＡとしては、任意の細胞検体内で発現しているｍＲＮＡを抽出し、逆転写酵素を用いるＲＴ−ＰＣＲ反応により得られたｃＤＮＡを用いることができる。ｃＤＮＡは蛍光体で標識する。蛍光体としては、例えばＧＥヘルスケア バイオサイエンス株式会社製のＣｙ２（吸収波長４９１ｎｍ、蛍光波長５０９ｎｍ）、Ｃｙ３（吸収波長５５３ｎｍ、蛍光波長５６９ｎｍ）、Ｃｙ５（吸収波長６４５ｎｍ、蛍光波長６６４ｎｍ）等を用いることができる。
【００６０】
ｃＤＮＡを蛍光体で標識するには、例えば、蛍光体で標識されたオリゴｄＴプライマや、標識されたｄＮＴＰミックスを用いてＲＴ−ＰＣＲ反応を実施すればよい。以下では、この標識されたｃＤＮＡを蛍光標識ＤＮＡという。
【００６１】
〔７−２〕ハイブリダイゼーション
まず、作業者が、蛍光標識ＤＮＡを含有した溶液（以下、蛍光標識ＤＮＡ）を固体撮像デバイス１０の受光面に塗布する。蛍光標識ＤＮＡ溶液を各スポット６０，６０，…に順次又は同時に滴下してもよい。
【００６２】
このとき、ＤＮＡが一本鎖となるように蛍光標識ＤＮＡ溶液を加熱する。また、スポット６０のＤＮＡが一本鎖となるように固体撮像デバイス１０の受光面も加熱する。
【００６３】
次いで、固体撮像デバイス１０を冷却する。すると、蛍光標識ＤＮＡ溶液内の蛍光標識ＤＮＡのうち、スポット６０のプローブＤＮＡと相補的な蛍光標識ＤＮＡは、そのプローブＤＮＡとハイブリダイズする。一方、プローブＤＮＡと相補的ではない蛍光標識ＤＮＡは、このスポット６０には結合しないか、結合したとしても僅かである。
【００６４】
その後、洗浄用バッファー溶液で蛍光標識ＤＮＡ溶液を固体撮像デバイス１０の受光面から洗い流し、蛍光標識ＤＮＡのうちハイブリダイズしなかったものを固体撮像デバイス１０の受光面から除去する。
【００６５】
〔７−３〕サンプルの検出
上記処理を行った後、生体高分子分析チップ１を生体高分子分析支援装置８０にセッティングする。これにより、トップゲートドライバ７１、ボトムゲートドライバ７２、ドレインドライバ７３及び記憶装置８２がコントローラ８４に接続され、ドレインドライバ７３が減算器８７に接続される。その後、コントローラ８４を起動させる。
【００６６】
コントローラ８４が起動すると、記憶装置８２に格納された参照上限電圧Ｖmax及び参照下限電圧Ｖminがコントローラ８４によって読み取られる。
コントローラ８４は、参照下限電圧Ｖminを減算器８７の反転入力端子に出力する。これにより、減算器８７の出力レンジの最小値が可変利得増幅器８８の入力ダイナミックレンジの下限値に揃えられる。
コントローラ８４は、参照上限電圧Ｖmaxと参照下限電圧Ｖminの差に基づき可変利得増幅器８８の利得を利得Ｇに設定する。これにより可変利得増幅器８８の出力のレンジがＡ／Ｄ変換器８９の入力ダイナミックレンジに収められ、より具体的には、可変利得増幅器８８の出力レンジがＡ／Ｄ変換器８９の入力ダイナミックレンジに等しくなる。
【００６７】
続いて、コントローラ８４が励起光照射装置８１を点灯させる。励起光照射装置８１によってスポット６０，６０，…が照射される。そうすると、蛍光標識ＤＮＡがプローブＤＮＡに結合したスポット６０からは、蛍光が放出される。一方、蛍光標識ＤＮＡがプローブＤＮＡに結合したスポット６０からは、蛍光が放出されない。
【００６８】
そして、コントローラ８４は、励起光照射装置８１を点灯した状態で、トップゲートドライバ７１、ボトムゲートドライバ７２及びドレインドライバ７３に制御信号を出力する。そうすると、上述のように、固体撮像デバイス１０がトップゲートドライバ７１、ボトムゲートドライバ７２及びドレインドライバ７３によって駆動され、ダブルゲートトランジスタ２０，２０，…において光電変換が起こる。そして、ダブルゲートトランジスタ２０，２０，…における光量に従った電圧（ドレイン電極２８の電圧）がドレインドライバ７３から順次出力される。
【００６９】
ドレインドライバ７３の出力と参照下限電圧Ｖminの差が減算器８７によってとられ、その差分が減算器８７から出力される。減算器８７の出力が可変利得増幅器８８によって利得Ｇだけ増幅されて、増幅された信号が可変利得増幅器８８から出力される。可変利得増幅器８８の出力がＡ／Ｄ変換器８９によってアナログ・デジタル変換され、デジタル信号がコントローラ８４に入力される。
【００７０】
以上により、ダブルゲートトランジスタ２０，２０，…における光量を表すデジタル信号が、順次コントローラ８４に入力される。コントローラ８４は、Ａ／Ｄ変換器８９の出力をメモリ８６に記録することによって、固体撮像デバイス１０の受光面に沿った光量分布が二次元の画像データとしてメモリ８６に記録される。
【００７１】
コントローラ８４は、画像入力後、励起光照射装置８１を消灯し、メモリ８６に記録された画像データに従った画像を出力装置８５に出力させる。
【００７２】
本実施形態によれば、ドレインドライバ７３の出力が減算器８７によって減算され、更に可変利得増幅器８８によって増幅されることで、可変利得増幅器８８の出力レンジの最大値がＡ／Ｄ変換器８９の入力ダイナミックレンジの上限値以下になるとともに、可変利得増幅器８８の出力レンジの最小値がＡ／Ｄ変換器８９の入力ダイナミックレンジの下限値以上になる。そのため、Ａ／Ｄ変換器８９の出力の分解能を最大限利用することができる。つまり、Ａ／Ｄ変換器８９の分解能が８ビットであれば、２５６階調ほぼすべてがデータとして使用することができるようになる。そのことに伴い、バックグラウンドノイズレベルとシグナルの絶対値の差が大きくなるという利点がある。
【００７３】
従って、Ａ／Ｄ変換器８９からコントローラ８４に入力される画像のうち蛍光を発した部分とそうでない部分との明暗の差（コントラスト）が大きくなる。そうすると、出力された画像の中から蛍光を発した部分の特定が容易である。つまり、蛍光標識ＤＮＡと相補的なプローブＤＮＡのスポット６０を特定することが容易である。
【００７４】
なお、本発明は上記実施形態に限定されることなく、本発明の主旨を逸脱しない範囲において種々の改良及び設計の変更をおこなっても良い。
上記実施形態では、光電変換素子としてダブルゲートトランジスタ２０，２０，…を用いた固体撮像デバイス１０を例にして説明したが、光電変換素子としてフォトダイオードを用いた固体撮像デバイスに本発明を適用しても良い。フォトダイオードを用いた固体撮像デバイスとしては、ＣＣＤイメージセンサ、ＣＭＯＳイメージセンサがある。ＣＣＤイメージセンサにおいては、フォトダイオードが基板上にマトリクス状となって配列されており、それぞれのフォトダイオードの周囲には、フォトダイオードで光電変換された電気信号を転送するための垂直ＣＣＤ、水平ＣＣＤが形成されている。ＣＭＯＳイメージセンサにおいては、フォトダイオードが基板上にマトリクス状となって配列されており、それぞれのフォトダイオードの周囲にはフォトダイオードで光電変換された電気信号を増幅するための画素回路が設けられている。
【００７５】
固体撮像デバイス１０がＣＣＤイメージセンサ又はＣＭＯＳイメージセンサである場合には、駆動回路７０の回路構成はＣＣＤイメージセンサ又はＣＭＯＳイメージセンサに適したものに変更するのは勿論である。ＣＣＤイメージセンサ、ＣＭＯＳイメージセンサの駆動回路は周知であるので、ここでは説明を省略する。
【図面の簡単な説明】
【００７６】
【図１】生体高分子分析チップ及び照射装置を示した斜視図である。
【図２】生体高分子分析チップの一部を示した平面図である。
【図３】固体撮像デバイスの画素を示した平面図である。
【図４】IV−IV矢視断面図である。
【図５】固体撮像デバイス及びその周辺回路を示した図面である。
【図６】固体撮像デバイスの信号の推移を示したチャートである。
【図７】生体光高分子分析支援装置の構成を概略的に示したブロック図である。
【符号の説明】
【００７７】
１０ 固体撮像デバイス
２０ ダブルゲートトランジスタ
６０ スポット
７０ 駆動回路
８０ 生体高分子分析支援装置
８２ 記憶装置
８４ コントローラ
８７ 減算器
８８ 可変利得増幅器
８９ Ａ／Ｄ変換器
【技術分野】
【０００１】
本発明は、固体撮像デバイスを用いた生体高分子分析支援装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、様々な生物種の遺伝子の発現解析を行っている。遺伝子の発現解析とは、細胞で発現している遺伝子を同定することであり、具体的には、遺伝子をコードするＤＮＡから転写されているｍＲＮＡを同定することである。
【０００３】
遺伝子の発現解析のためにＤＮＡマイクロアレイ及びその読取装置が開発されている。ＤＮＡマイクロアレイは、プローブとなる既知の塩基配列のｃＤＮＡをスライドガラス等の固体担体上にマトリックス状に整列固定させたものである（例えば特許文献１参照）。ここで、既知の塩基配列のｃＤＮＡとしては、検体において既知のｍＲＮＡと同一、またはその一部と同一の塩基配列のｃＤＮＡが用いられる。ＤＮＡマイクロアレイ及びその読取装置を用いた遺伝子の発現解析は次のようにして行う。
【０００４】
まず、複数種類の配列既知のｃＤＮＡ（以下、プローブＤＮＡという）をスライドガラス等の固体担体に整列固定させたＤＮＡマイクロアレイを準備する。次に、検体からｍＲＮＡを抽出し、逆転写酵素を用いて蛍光物質で標識したｃＤＮＡ（以下、サンプルＤＮＡという）を合成する。次に、サンプルＤＮＡを蛍光物質で標識化してからＤＮＡマイクロアレイ上に添加すると、サンプルＤＮＡが相補的なプローブＤＮＡとハイブリダイズすることによりＤＮＡマイクロアレイ上に固定される。サンプルＤＮＡを標識する蛍光物質は励起されるとサンプルＤＮＡが結合したプローブＤＮＡの位置から蛍光を発することになる。
【０００５】
次いで、ＤＮＡマイクロアレイを読取装置にセッティングし、読取装置にて分析する。読取装置は、励起光の照射点をＤＮＡマイクロアレイに対して二次元的に移動し、それと共に集光レンズ及びフォトマルチプライヤーによってＤＮＡマイクロアレイを二次元走査する。励起光により励起された蛍光物質から発した蛍光を集光レンズで集光させ、蛍光強度をフォトマルチプライヤーで計測することで、ＤＮＡマイクロアレイの面内の蛍光強度分布を計測し、これにより、ＤＮＡマイクロアレイ上の蛍光強度分布が二次元の画像として出力される。出力された画像内で蛍光強度が大きい部分には、プローブＤＮＡの塩基配列と相補的な塩基配列を有したサンプルＤＮＡが含まれていることを表している。従って、二次元画像中のどの部分の蛍光強度が大きいかによって、配列既知のｍＲＮＡのうち、どれが検体で発現しているかを同定することができる。
【特許文献１】特開２０００−１３１２３７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ところで、発明者等は、固体撮像デバイスの受光面にプローブＤＮＡをスポットした生体高分子分析チップを開発している。このような生体高分子分析チップでは、固体撮像デバイスによって取得した画像のうち明るい部分が、サンプルＤＮＡの付着したスポットに相当する。そのため、その明るい部分を特定することで、サンプルＤＮＡの付着したスポットを特定することができ、サンプルＤＮＡの配列を特定することができる。かかる生体高分子分析チップではスポットが固体撮像デバイスの受光面に点在しているから、レンズ等を必要とせず、装置が小型になるという利点がある。
【０００７】
ところが、スポットから発する光が微弱であるので、固体撮像デバイスによって取得した画像のうち明るい部分と暗い部分の識別が困難であり、サンプルＤＮＡの配列を特定するのが困難である。
そこで、本発明は、このような問題点を解決しようとしてなされたものであり、サンプルＤＮＡの配列を容易に特定できるようにすることである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
以上の課題を解決するために、本発明によれば、
固体撮像デバイスと、
既知の生体高分子からなり、前記固体撮像デバイスの受光面上に点在した複数種のスポットと、
前記固体撮像デバイスを駆動し、前記固体撮像デバイスの画素の受光量に応じた信号を出力する駆動回路と、
前記駆動回路の出力の減算をして、その差分を出力する減算器と、
前記減算器の出力を増幅する増幅器と、
前記増幅器の出力を量子化するＡ／Ｄ変換器と、を備え、
前記減算器が、前記駆動回路の出力レンジの最小値を前記増幅器の入力ダイナミックレンジの下限値に揃え、
前記増幅器が、前記減算器の出力レンジを調整して前記Ａ／Ｄ変換器の入力ダイナミックレンジに収めることを特徴とする生体高分子分析支援装置が提供される。
【０００９】
好ましくは、前記増幅器が、前記減算器の出力レンジを調整して前記Ａ／Ｄ変換器の入力ダイナミックレンジに等しくする。
好ましくは、前記増幅器が可変利得増幅器であり、
前記増幅器が、前記固体撮像デバイスの画素に最大強度の光が入射している状態においてその画素の光電変換による前記駆動回路の出力を表す参照上限電圧と、前記固体撮像デバイスの画素に光が入射していない状態においてその画素の光電変換による前記駆動回路の出力を表す参照下限電圧との差分に応じた利得で前記減算器の出力を増幅する。
好ましくは、前記生体高分子分析支援装置が、
前記参照上限電圧及び前記参照下限電圧を記憶した記憶装置と、
前記記憶装置から前記参照上限電圧及び前記参照下限電圧を読み込み、それらの差に基づき前記増幅器の利得を設定するコントローラと、を備える。
好ましくは、前記減算器が、前記固体撮像デバイスの画素に光が入射していない状態においてその画素の光電変換による前記駆動回路の出力を表す参照下限電圧を前記駆動回路の出力から減算する。
好ましくは、前記生体高分子分析支援装置が、
前記参照下限電圧を記憶した記憶装置と、
前記記憶装置から前記参照下限電圧を読み込み、その参照下限電圧を前記減算器の反転入力端子に出力するコントローラと、を備え、
前記駆動回路の出力が前記減算器の非反転入力端子に入力される。
好ましくは、前記減算器が、前記固体撮像デバイスの画素に光が入射していない状態においてその画素の光電変換による前記駆動回路の出力を表す参照下限電圧を前記駆動回路の出力から減算し、
前記増幅器が可変利得増幅器であり、
前記増幅器が、前記固体撮像デバイスの画素に最大強度の光が入射している状態においてその画素の光電変換による前記駆動回路の出力を表す参照上限電圧と前記参照下限電圧との差分に応じた利得で前記減算器の出力を増幅する。
好ましくは、前記生体高分子分析支援装置が、
前記参照上限電圧及び前記参照下限電圧を記憶した記憶装置と、
前記記憶装置から前記参照上限電圧及び前記参照下限電圧を読み込み、読み込んだ前記参照下限電圧を前記減算器の反転入力端子に出力し、読み込んだ前記参照上限電圧と前記参照下限電圧の差に基づき前記増幅器の利得を設定するコントローラと、を備え、
前記駆動回路の出力が前記減算器の非反転入力端子に入力される。
好ましくは、前記記憶装置が前記固体撮像デバイスに搭載されている。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、Ａ／Ｄ変換器の出力の分解能を最大限利用することができる。従って、Ａ／Ｄ変換器から出力される画像のうち蛍光を発した部分とそうでない部分との明暗の差が大きくなる。そうすると、出力された画像の中から蛍光を発した部分の特定が容易である。つまり、蛍光標識ＤＮＡと相補的なプローブＤＮＡのスポットを特定することが容易である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
以下に、本発明を実施するための好ましい形態について図面を用いて説明する。但し、以下に述べる実施形態には、本発明を実施するために技術的に好ましい種々の限定が付されているが、発明の範囲を以下の実施形態及び図示例に限定するものではない。
【００１２】
〔１〕生体高分子分析チップの全体構成
図１は、本発明の実施形態における生体高分子分析装置に用いられる生体高分子分析チップ１及び励起光照射装置８１を示した概略斜視図である。
図１に示すように、この生体高分子分析チップ１は、固体撮像デバイス１０、スポット６０，６０…、駆動回路７０及び記憶装置８２を有する。
【００１３】
固体撮像デバイス１０は、励起光照射装置８１の下に取り付けられている。また、固体撮像デバイス１０は、励起光照射装置８１の下の位置から取り外し可能とされている。
スポット６０，６０…は、固体撮像デバイス１０の有効画素領域１１の受光面に点着されている。
駆動回路７０及び記憶装置８２は、有効画素領域１１の周囲の領域１２に搭載されている。駆動回路７０及び記憶装置８２には、フレキシブル配線シート８３が接続されている。
【００１４】
〔２〕固体撮像デバイス
図２〜図４を用いて固体撮像デバイス１０について説明する。図２は、図１における１つのスポット６０を拡大した平面図である。図３は、１つのダブルゲートトランジスタ２０を示す平面図である。図４は、図３に示されたIV−IVに沿った面の矢視断面図である。
【００１５】
図２に示すように、固体撮像デバイス１０には、複数のダブルゲートトランジスタ２０，２０，…が縦横に配列されている。また、固体撮像デバイス１０には、複数のボトムゲートライン４１、ソースライン４２、ドレインライン４３及びトップゲートライン４４が設けられている。
【００１６】
図４に示すように、固体撮像デバイス１０は、透明基板１３と、ボトムゲート絶縁膜２２と、トップゲート絶縁膜２９と、保護絶縁膜３２と、励起光遮蔽膜３３と、スポット固定層３４とを積層してなる。
【００１７】
透明基板１３は、光を透過する性質（以下、光透過性という。）を有するとともに絶縁性を有し、ガラス基板（例えば、石英ガラス製の基板）、プラスチック基板（例えば、ポリカーボネート又はＰＭＭＡ製の基板）その他の絶縁性透明基板である。
【００１８】
ボトムゲート絶縁膜２２、トップゲート絶縁膜２９及び保護絶縁膜３２は、絶縁性及び光透過性を有する。ボトムゲート絶縁膜２２、トップゲート絶縁膜２９及び保護絶縁膜３２は、絶縁性及び光透過性を有し、例えば窒化シリコン膜、酸化シリコン膜である。
励起光遮蔽膜３３は、励起光照射装置８１から放射される励起光（例えば、紫外線波長域の光）を遮蔽するとともに蛍光（例えば、可視光波長域の光）を透過する性質を有する。
スポット固定層３４は、スポット６０となるプローブとシランカップリング剤等によって共有結合することで、スポット６０を固定する。
【００１９】
この固体撮像デバイス１０においては、ダブルゲートトランジスタ２０が光電変換素子として利用され、ダブルゲートトランジスタ２０が画素である。複数のダブルゲートトランジスタ２０，２０，…が透明基板１３上において二次元アレイ状に特にマトリクス状に配列されている。これらダブルゲートトランジスタ２０，２０，…が保護絶縁膜３２によってまとめて被覆されている。なお、図３では１０行×１０列の１００個のダブルゲートトランジスタ２０，２０，…が示されている。
【００２０】
図４、図５に示すように、ダブルゲートトランジスタ２０は、ボトムゲート電極２１、半導体膜２３、チャネル保護膜２４、不純物半導体膜２５、不純物半導体膜２６、ソース電極２７、ドレイン電極２８及びトップゲート電極３１を有する。
【００２１】
ボトムゲート電極２１は透明基板１３とボトムゲート絶縁膜２２との間に形成されている。半導体膜２３、チャネル保護膜２４、不純物半導体膜２５、不純物半導体膜２６、ソース電極２７及びドレイン電極２８はボトムゲート絶縁膜２２とトップゲート絶縁膜２９との間に形成されている。トップゲート電極３１はトップゲート絶縁膜２９と保護絶縁膜３２との間に形成されている。
【００２２】
ボトムゲート電極２１は、ダブルゲートトランジスタ２０ごとに透明基板１３上に形成されている。また、透明基板１３とボトムゲート絶縁膜２２との間には、複数本のボトムゲートライン４１，４１，…が形成され、これらボトムゲートライン４１，４１，…が互いに平行となって横方向に延在している。横方向に配列された同一の行のダブルゲートトランジスタ２０，２０，…のボトムゲート電極２１が共通のボトムゲートライン４１と一体となって形成されている。ボトムゲート電極２１及びボトムゲートライン４１は、導電性及び遮光性を有し、例えばクロム、クロム合金、アルミ若しくはアルミ合金又はこれらの合金からなる。
【００２３】
半導体膜２３は、ボトムゲート電極２１との間にボトムゲート絶縁膜２２を挟んで、ボトムゲート電極２１に相対している。半導体膜２３は、ダブルゲートトランジスタ２０ごとに独立して形成されている。半導体膜２３が受光部であり、半導体膜２３に入射した光量に応じた量の電子−正孔対が半導体膜２３に形成される。半導体膜２３は、アモルファスシリコンからなる。
【００２４】
チャネル保護膜２４は、半導体膜２３の中央部上に形成されている。チャネル保護膜２４は、ダブルゲートトランジスタ２０ごとに独立してパターニングされたものである。チャネル保護膜２４は、絶縁性及び光透過性を有し、例えば窒化シリコン又は酸化シリコンからなる。チャネル保護膜２４は、パターニングに用いられるエッチャントから半導体膜２３を保護するものである。半導体膜２３に光が入射すると、入射した光量に従った量の電子−正孔対がチャネル保護膜２４と半導体膜２３との界面付近を中心に発生する。
【００２５】
不純物半導体膜２５は、半導体膜２３の一部に重なるように形成されている。不純物半導体膜２５の一部は、チャネル保護膜２４に重なっている。不純物半導体膜２６は、半導体膜２３の別の部分に重なるように形成されている。不純物半導体膜２６の一部は、チャネル保護膜２４に重なっている。不純物半導体膜２５，２６は、ダブルゲートトランジスタ２０ごとに独立してパターニングされている。不純物半導体膜２５，２６は、ｎ型の不純物（例えば、ホスフィン）を含むアモルファスシリコン（ｎ+シリコン）からなる。
【００２６】
ソース電極２７は、不純物半導体膜２５に重なっている。ドレイン電極２８は、不純物半導体膜２６に重なっている。ソース電極２７及びドレイン電極２８はダブルゲートトランジスタ２０ごとに形成されている。ボトムゲート絶縁膜２２とトップゲート絶縁膜２９との間には、複数本のソースライン４２，４２，…及びドレインライン４３，４３，…が形成され、これらソースライン４２，４２，…及びドレインライン４３，４３，…が縦方向に延在している。縦方向に配列された同一の列のダブルゲートトランジスタ２０，２０，…のソース電極２７は共通のソースライン４２と一体となって形成されており、縦方向に配列された同一の列のダブルゲートトランジスタ２０，２０，…のドレイン電極２８は共通のドレインライン４３と一体なって形成されている。ソース電極２７、ドレイン電極２８、ソースライン４２及びドレインライン４３は、導電性及び遮光性を有しており、例えばクロム、クロム合金、アルミ若しくはアルミ合金又はこれらの合金からなる。
【００２７】
トップゲート電極３１は、半導体膜２３との間にチャネル保護膜２４及びトップゲート絶縁膜２９を挟んで、半導体膜２３に相対している。トップゲート電極３１は、ダブルゲートトランジスタ２０ごとにトップゲート絶縁膜２９上に形成されている。また、トップゲート絶縁膜２９と保護絶縁膜３２との間には、複数本のトップゲートライン４４，４４，…が形成され、これらトップゲートライン４４，４４，…が互いに平行となって横方向に延在している。横方向に配列された同一の行のダブルゲートトランジスタ２０，２０，…のトップゲート電極３１が共通のトップゲートライン４４と一体となって形成されている。トップゲート電極３１及びトップゲートライン４４は、導電性及び光透過性を有し、例えば、酸化インジウム、酸化亜鉛若しくは酸化スズ又はこれらのうちの少なくとも一つを含む混合物（例えば、錫ドープ酸化インジウム（ＩＴＯ）、亜鉛ドープ酸化インジウム）で形成されている。
【００２８】
以上のように構成された固体撮像デバイス１０はスポット固定層３４の表面を受光面としており、固体撮像デバイス１０が駆動されることによってダブルゲートトランジスタ２０の半導体膜２３において受光した光量が電気信号に変換される。
【００２９】
〔３〕スポット
図１、図２に示すように、固体撮像デバイス１０の受光面（スポット固定層３４の表面）には複数のスポット６０が形成されている。各スポット６０は、プローブとなる既知の塩基配列のｃＤＮＡ（プローブＤＮＡ）や抗体等の溶液を固体撮像デバイス１０の受光面に滴下し、乾燥して形成される。以下ではプローブとして既知の塩基配列のｃＤＮＡを用いた場合について説明する。
【００３０】
１つのスポット６０では同じ塩基配列の一本鎖のプローブＤＮＡが多数集まった群集が固定化され、スポット６０ごとにプローブＤＮＡの塩基配列が異なっている。プローブＤＮＡとしては、既知のｍＲＮＡの塩基配列が用いられたり、その一部と同一の又は相補的な塩基配列のＤＮＡが用いられたりする。具体的には、例えば、蛍光標識ＤＮＡで用いるのと同じ細胞検体から作成したｃＤＮＡライブラリを用いることができる。
図２に示すように、１つのスポット６０は複数のダブルゲートトランジスタ２０上に重なるように形成されている。
【００３１】
〔４〕駆動回路
図５は、固体撮像デバイス１０及びその周辺回路を示した回路図である。
図１に示された駆動回路７０は、図５に示すようにトップゲートドライバ７１、ボトムゲートドライバ７２及びドレインドライバ７３を有する。
【００３２】
固体撮像デバイス１０のトップゲートライン４４，４４，…がトップゲートドライバ７１の端子に接続され、ボトムゲートライン４１，４１，…がボトムゲートドライバ７２の端子に接続され、ドレインライン４３，４３，…がドレインドライバ７３の端子に接続されている。また、固体撮像デバイス１０のソースライン４２，４２，…が一定電圧源に接続され、この例ではソースライン４２，４２，…が接地されている。トップゲートドライバ７１、ボトムゲートドライバ７２及びドレインドライバ７３は、協同して固体撮像デバイス１０を駆動するものである。
【００３３】
図６は、固体撮像デバイス１０を駆動するための信号の推移を示したタイミングチャートである。
図６に示すように、トップゲートドライバ７１はトップゲートライン４４，４４，…にリセットパルスを順次出力するようになっている。リセットパルスのレベルは＋５〔Ｖ〕のハイレベルである。一方、トップゲートドライバ７１は、リセットパルスを出力しない時にローレベルの−２０〔Ｖ〕の電位をそれぞれのトップゲートライン４４に印加するようになっている。トップゲートドライバ７１としては、シフトレジスタを用いることができる。
【００３４】
ボトムゲートドライバ７２は、ボトムゲートライン４１，４１，…にリードパルスを順次出力するようになっている。リードパルスのレベルは＋１０〔Ｖ〕のオンレベル（ハイレベル）であり、リードパルスが出力されていない時のレベルは±０〔Ｖ〕のオフレベル（ローレベル）である。ボトムゲートドライバ７２としては、シフトレジスタを用いることができる。
【００３５】
トップゲートドライバ７１が何れかの行のトップゲートライン４４にリセットパルスを出力した後にキャリア蓄積期間を経てボトムゲートドライバ７２が同じ行のボトムゲートライン４１にリードパルスを出力するように、トップゲートドライバ７１及びボトムゲートドライバ７２が出力信号をシフトする。つまり、各行では、リードパルスが出力されるタイミングは、リセットパルスが出力されるタイミングより遅れている。また、何れかの行のトップゲートライン４４へのリセットパルスの入力が開始してから、同じ行のボトムゲートライン４１へのリードパルスの入力が終了するまでの期間は、その行の選択期間である。リセットパルスのレベルは＋５〔Ｖ〕のハイレベルであり、リセットパルスが出力されていない時のレベルは−２０〔Ｖ〕のローレベルである。
【００３６】
ドレインドライバ７３は、それぞれの行の選択期間において、リセットパルスが出力されてからリードパルスが出力されるまでの間に、全てのドレインライン４３，４３，…にプリチャージパルスを出力するようになっている。プリチャージパルスのレベルは＋５〔Ｖ〕のハイレベルであり、プリチャージパルスが出力されていない時のレベルは±０〔Ｖ〕のローレベルである。ドレインドライバ７３は、プリチャージパルスの出力後にドレインライン４３，４３，…の電圧を列順次に出力するようになっている。
【００３７】
駆動回路７０による固体撮像デバイス１０の撮像動作について説明する。
トップゲートドライバ７１が１行目のトップゲートライン４４から最終行目のトップゲートライン４４へと順次リセットパルスを出力し、ボトムゲートドライバ７２がボトムゲートライン４１，４１，４１，…に順次リードパルスを出力する。その際、ドレインドライバ７３が各行でリセットパルスが出力されているリセット期間と各行でリードパルスが出力されている期間との間に、プリチャージパルスを全てのドレインライン４３，４３，…に出力する。
【００３８】
ｉ行目の各ダブルゲートトランジスタ２０の動作について詳細に説明する。トップゲートドライバ７１がｉ行目のトップゲートライン４４にリセットパルスを出力すると、ｉ行目のトップゲートライン４４がハイレベルになる。ｉ行目のトップゲートライン４４がハイレベルになっている間（この期間をリセット期間という。）、ｉ行目の各ダブルゲートトランジスタ２０では、半導体膜２３内や半導体膜２３とチャネル保護膜２４との界面近傍に蓄積されたキャリア（ここでは、正孔である。）が、トップゲート電極３１の電圧により反発して吐出される。
【００３９】
次に、トップゲートドライバ７１がｉ行目のトップゲートライン４４にリセットパルスを出力することを終了して、半導体膜２３に蛍光が入射することによって半導体膜２３内に生成された電子−正孔対のうちの正孔を電気的に捕捉するためのするため負電位（−２０〔Ｖ〕）をトップゲートライン４４に出力する。つまり、ｉ行目のトップゲートライン４４のリセットパルスが終了してから、ｉ行目のボトムゲートライン４１にリードパルスが出力されるまでの間（この期間をキャリア蓄積期間という。）、光量に従った量の電子−正孔対が半導体膜２３内で生成されるが、そのうちの正孔がトップゲート電極３１の電界により半導体膜２３内や半導体膜２３とチャネル保護膜２４との界面近傍に蓄積される。
【００４０】
次に、キャリア蓄積期間中に、ドレインドライバ７３が全てのドレインライン４３，４３，…にプリチャージパルスを出力する。プリチャージパルスが出力されている間（プリチャージ期間という。）では、ｉ行目の各ダブルゲートトランジスタ２０においては、トップゲート電極３１に印加されている電位が−２０〔Ｖ〕である。そうすると、この負電界によって半導体膜２３内や半導体膜２３とチャネル保護膜２４との界面近傍に蓄積された正孔による電界は、必然的に負電界を完全に相殺して半導体膜２３のチャネル領域にｎチャネルを形成する程度の正電界には成り得ない。そうすると、ボトムゲート電極２１に印加されている電位が±０〔Ｖ〕であるため、ドレイン電極２８とソース電極２７との間にプリチャージパルスの電位差が生じても半導体膜２３にはチャネルが形成されず、ドレイン電極２８とソース電極２７との間に電流は流れない。プリチャージ期間において、ドレイン電極２８とソース電極２７との間に電流が流れないため、ドレインライン４３，４３，…に出力されたプリチャージパルスによってｉ行目の各ダブルゲートトランジスタ２０のドレイン電極２８に電荷がチャージされる。
【００４１】
次に、ドレインドライバ７３がプリチャージパルスの出力を終了するとともに、ボトムゲートドライバ７２がｉ行目のボトムゲートライン４１にリードパルスを出力する。ボトムゲートドライバ７２がｉ行目のボトムゲートライン４１にリードパルスを出力している間（この期間を、リード期間という。）では、ｉ行目の各ダブルゲートトランジスタ２０のボトムゲート電極２１に＋１０〔Ｖ〕の電位が印加されているため、ｉ行目の各ダブルゲートトランジスタ２０がオン状態になる。
【００４２】
リード期間においては、キャリア蓄積期間において蓄積されたキャリアがトップゲート電極３１の負電界を緩和するように働くため、入射される光量が十分であってキャリアの量が十分であれば、ボトムゲート電極２１の正電界とあわせて半導体膜２３にｎチャネルが形成されて、ドレイン電極２８からソース電極２７に電流が流れるようになる。従って、リード期間では、ドレインライン４３，４３，…の電圧は、ドレイン−ソース間電流によって時間の経過とともに徐々に低下する傾向を示す。
【００４３】
キャリア蓄積期間において半導体膜２３に入射した光量が多くなるにつれて、蓄積されるキャリアも多くなり、蓄積されるキャリアが多くなるにつれて、リード期間においてドレイン電極２８からソース電極２７に流れる電流のレベルも大きくなる。従って、リード期間におけるドレインライン４３，４３，…の電圧の減少傾向は、キャリア蓄積期間で半導体膜２３に入射した光量に深く関連する。
【００４４】
そして、ｉ行目のリード期間から次の（ｉ＋１）行目のプリチャージ期間までの間に、リード期間が開始してから所定の時間経過後のドレインライン４３，４３，…の電圧がドレインドライバ７３によって検出される。その電圧が光量を示す。ドレインドライバ７３は、ドレインライン４３，４３，…の電圧を列順次に出力する（Ｖout）。
【００４５】
上述した一連の画像読み取り動作を１サイクルとして、全ての行の各ダブルゲートトランジスタ２０にも同等の処理手順を繰り返すことにより、固体撮像デバイス１０の受光面における光量分布が得られる。
【００４６】
〔５〕記憶装置
図１に示された記憶装置８２は、ハードディスクドライブ又は半導体記憶装置である。
記憶装置８２には、参照上限電圧Ｖmax及び参照下限電圧Ｖminが格納されている。
【００４７】
参照下限電圧Ｖminは、固体撮像デバイス１０のダブルゲートトランジスタ２０に光が入射していない状態において、そのダブルゲートトランジスタ２０の光電変換による駆動回路７０の出力電圧である。参照下限電圧Ｖminは、予備試験により得る。具体的には、固体撮像デバイス１０を光で照射せずに、固体撮像デバイス１０を駆動回路７０によって駆動し、その時のドレインドライバ７３から出力されたダブルゲートトランジスタ２０の出力電圧を測定し、その測定電圧が参照下限電圧Ｖminである。
【００４８】
参照上限電圧Ｖmaxは、固体撮像デバイス１０のダブルゲートトランジスタ２０に最大強度の光が入射している状態において、そのダブルゲートトランジスタ２０の光電変換による駆動回路７０の出力電圧である。参照上限電圧Ｖmaxは予備試験により得る。具体的には、何れかのスポット６０のプローブＤＮＡと相補的なｃＤＮＡを調整し、そのｃＤＮＡを蛍光体で標識し、蛍光標識したｃＤＮＡをそのスポット６０に塗布して、そのスポット６０のプローブＤＮＡと蛍光標識後のｃＤＮＡをハイブリダイゼーションさせる。ハイブリダイゼーション後、そのスポット６０に励起光を照射すると、蛍光体によってスポット６０から蛍光が発する。スポット６０のプローブＤＮＡと相補的なｃＤＮＡを調整したので、ほぼ１００％のプローブＤＮＡにｃＤＮＡが結合し、スポット６０から発する蛍光の強度が最大となる。その状態で、固体撮像デバイス１０を駆動回路７０によって駆動し、その時のドレインドライバ７３から出力されたダブルゲートトランジスタ２０（最大強度の蛍光を発したスポット６０の下にあるもの）の出力電圧を測定し、その測定電圧が参照上限電圧Ｖmaxである。
【００４９】
〔６〕生体高分子分析装置
生体高分子分析チップ１を生体高分子分析支援装置８０にセッティングして生体高分子分析チップ１を用いるので、生体高分子分析支援装置８０について図７を用いて説明する。図７は生体高分子分析支援装置８０の構成を示すブロック図である。
【００５０】
生体高分子分析支援装置８０は、生体高分子分析チップ１のほか、励起光照射装置８１、コントローラ８４、出力装置８５、メモリ８６、減算器８７、可変利得増幅器８８及びＡ／Ｄ変換器８９を備える。
【００５１】
図１に示されたフレキシブル配線シート８３によって記憶装置８２、トップゲートドライバ７１、ボトムゲートドライバ７２及びドレインドライバ７３がコントローラ８４に接続される。また、ドレインドライバ７３の出力端子は、フレキシブル配線シート８３によって減算器８７の非反転入力端子に接続される。
【００５２】
コントローラ８４は、励起光照射装置８１の点灯・消灯を行う機能を有する。
コントローラ８４は、記憶装置８２に格納された参照上限電圧Ｖmax及び参照下限電圧Ｖminを読み込む機能を有する。
コントローラ８４は、読み込んだ参照下限電圧Ｖminを減算器８７の反転入力端子に出力する機能を有する。
また、コントローラ８４は、読み込んだ参照上限電圧Ｖmaxと参照下限電圧Ｖminの差に基づき可変利得増幅器８８の利得
を設定する機能を有する。
また、コントローラ８４は、トップゲートドライバ７１、ボトムゲートドライバ７２及びドレインドライバ７３に制御信号を出力することによって、トップゲートドライバ７１、ボトムゲートドライバ７２及びドレインドライバ７３に固体撮像デバイス１０の駆動動作を行わせる機能を有する。
【００５３】
減算器８７は、ドレインドライバ７３の出力のレベルを調整して、ドレインドライバ７３の出力レンジの最小値を可変利得増幅器８８の入力ダイナミックレンジの下限値に等しくする。具体的には、減算器８７は、ドレインドライバ７３の出力から参照下限電圧Ｖminを減算して、その差分結果を出力する。これにより、減算器８７の出力の下限値が、可変利得増幅器８８の入力ダイナミックレンジの下限値に等しくなる。
【００５４】
可変利得増幅器８８は、減算器８７の出力レンジを調整（圧縮・伸長）して、その出力レンジをＡ／Ｄ変換器８９の入力ダイナミックレンジに収める。具体的には、可変利得増幅器８８は、コントローラ８４によって設定された利得（増幅度）に従って減算器８７の出力を増幅する。ここで、Ａ／Ｄ変換器８９の入力ダイナミックレンジをＶrange（単位：電圧）としたら、可変利得増幅器８８の利得Ｇは、以下のように設定される。
Ｇ≦Ｖrange／（Ｖmax−Ｖmin）
これにより、可変利得増幅器８８の出力レンジがＡ／Ｄ変換器８９の入力ダイナミックレンジに収まる。特に、Ｇ＝Ｖrange／（Ｖmax−Ｖmin）であれば、可変利得増幅器８８の出力レンジの最大値がＡ／Ｄ変換器８９の入力ダイナミックレンジの上限値に等しくなるとともに、可変利得増幅器８８の出力レンジの最小値がＡ／Ｄ変換器８９の入力ダイナミックレンジの下限値に等しくなる。そのため、Ａ／Ｄ変換器８９の出力の分解能を最大限利用することができる。
【００５５】
Ａ／Ｄ変換器８９は、可変利得増幅器８８の出力を量子化して出力する。
【００５６】
コントローラ８４は、Ａ／Ｄ変換器８９の出力をメモリ８６に記録する機能を有する。これにより、固体撮像デバイス１０の受光面に沿った光量分布が二次元の画像データとしてメモリ８６に記録される。
【００５７】
また、コントローラ８４は、メモリ８６に記録された画像データに従った画像を出力装置８５に出力させる機能を有する。これにより出力装置８５によって画像が出力される。出力装置８５は、例えばプロッタ、プリンタ又はディスプレイである。
【００５８】
〔７〕分析手順
生体高分子分析支援装置８０を用いて試料を分析する方法について説明するとともに、生体高分子分析支援装置８０の使用方法及び動作方法について説明する。
【００５９】
〔７−１〕蛍光標識ＤＮＡの作成
分析する試料としては、ＤＮＡを用いることができる。試料となるＤＮＡとしては、任意の細胞検体内で発現しているｍＲＮＡを抽出し、逆転写酵素を用いるＲＴ−ＰＣＲ反応により得られたｃＤＮＡを用いることができる。ｃＤＮＡは蛍光体で標識する。蛍光体としては、例えばＧＥヘルスケア バイオサイエンス株式会社製のＣｙ２（吸収波長４９１ｎｍ、蛍光波長５０９ｎｍ）、Ｃｙ３（吸収波長５５３ｎｍ、蛍光波長５６９ｎｍ）、Ｃｙ５（吸収波長６４５ｎｍ、蛍光波長６６４ｎｍ）等を用いることができる。
【００６０】
ｃＤＮＡを蛍光体で標識するには、例えば、蛍光体で標識されたオリゴｄＴプライマや、標識されたｄＮＴＰミックスを用いてＲＴ−ＰＣＲ反応を実施すればよい。以下では、この標識されたｃＤＮＡを蛍光標識ＤＮＡという。
【００６１】
〔７−２〕ハイブリダイゼーション
まず、作業者が、蛍光標識ＤＮＡを含有した溶液（以下、蛍光標識ＤＮＡ）を固体撮像デバイス１０の受光面に塗布する。蛍光標識ＤＮＡ溶液を各スポット６０，６０，…に順次又は同時に滴下してもよい。
【００６２】
このとき、ＤＮＡが一本鎖となるように蛍光標識ＤＮＡ溶液を加熱する。また、スポット６０のＤＮＡが一本鎖となるように固体撮像デバイス１０の受光面も加熱する。
【００６３】
次いで、固体撮像デバイス１０を冷却する。すると、蛍光標識ＤＮＡ溶液内の蛍光標識ＤＮＡのうち、スポット６０のプローブＤＮＡと相補的な蛍光標識ＤＮＡは、そのプローブＤＮＡとハイブリダイズする。一方、プローブＤＮＡと相補的ではない蛍光標識ＤＮＡは、このスポット６０には結合しないか、結合したとしても僅かである。
【００６４】
その後、洗浄用バッファー溶液で蛍光標識ＤＮＡ溶液を固体撮像デバイス１０の受光面から洗い流し、蛍光標識ＤＮＡのうちハイブリダイズしなかったものを固体撮像デバイス１０の受光面から除去する。
【００６５】
〔７−３〕サンプルの検出
上記処理を行った後、生体高分子分析チップ１を生体高分子分析支援装置８０にセッティングする。これにより、トップゲートドライバ７１、ボトムゲートドライバ７２、ドレインドライバ７３及び記憶装置８２がコントローラ８４に接続され、ドレインドライバ７３が減算器８７に接続される。その後、コントローラ８４を起動させる。
【００６６】
コントローラ８４が起動すると、記憶装置８２に格納された参照上限電圧Ｖmax及び参照下限電圧Ｖminがコントローラ８４によって読み取られる。
コントローラ８４は、参照下限電圧Ｖminを減算器８７の反転入力端子に出力する。これにより、減算器８７の出力レンジの最小値が可変利得増幅器８８の入力ダイナミックレンジの下限値に揃えられる。
コントローラ８４は、参照上限電圧Ｖmaxと参照下限電圧Ｖminの差に基づき可変利得増幅器８８の利得を利得Ｇに設定する。これにより可変利得増幅器８８の出力のレンジがＡ／Ｄ変換器８９の入力ダイナミックレンジに収められ、より具体的には、可変利得増幅器８８の出力レンジがＡ／Ｄ変換器８９の入力ダイナミックレンジに等しくなる。
【００６７】
続いて、コントローラ８４が励起光照射装置８１を点灯させる。励起光照射装置８１によってスポット６０，６０，…が照射される。そうすると、蛍光標識ＤＮＡがプローブＤＮＡに結合したスポット６０からは、蛍光が放出される。一方、蛍光標識ＤＮＡがプローブＤＮＡに結合したスポット６０からは、蛍光が放出されない。
【００６８】
そして、コントローラ８４は、励起光照射装置８１を点灯した状態で、トップゲートドライバ７１、ボトムゲートドライバ７２及びドレインドライバ７３に制御信号を出力する。そうすると、上述のように、固体撮像デバイス１０がトップゲートドライバ７１、ボトムゲートドライバ７２及びドレインドライバ７３によって駆動され、ダブルゲートトランジスタ２０，２０，…において光電変換が起こる。そして、ダブルゲートトランジスタ２０，２０，…における光量に従った電圧（ドレイン電極２８の電圧）がドレインドライバ７３から順次出力される。
【００６９】
ドレインドライバ７３の出力と参照下限電圧Ｖminの差が減算器８７によってとられ、その差分が減算器８７から出力される。減算器８７の出力が可変利得増幅器８８によって利得Ｇだけ増幅されて、増幅された信号が可変利得増幅器８８から出力される。可変利得増幅器８８の出力がＡ／Ｄ変換器８９によってアナログ・デジタル変換され、デジタル信号がコントローラ８４に入力される。
【００７０】
以上により、ダブルゲートトランジスタ２０，２０，…における光量を表すデジタル信号が、順次コントローラ８４に入力される。コントローラ８４は、Ａ／Ｄ変換器８９の出力をメモリ８６に記録することによって、固体撮像デバイス１０の受光面に沿った光量分布が二次元の画像データとしてメモリ８６に記録される。
【００７１】
コントローラ８４は、画像入力後、励起光照射装置８１を消灯し、メモリ８６に記録された画像データに従った画像を出力装置８５に出力させる。
【００７２】
本実施形態によれば、ドレインドライバ７３の出力が減算器８７によって減算され、更に可変利得増幅器８８によって増幅されることで、可変利得増幅器８８の出力レンジの最大値がＡ／Ｄ変換器８９の入力ダイナミックレンジの上限値以下になるとともに、可変利得増幅器８８の出力レンジの最小値がＡ／Ｄ変換器８９の入力ダイナミックレンジの下限値以上になる。そのため、Ａ／Ｄ変換器８９の出力の分解能を最大限利用することができる。つまり、Ａ／Ｄ変換器８９の分解能が８ビットであれば、２５６階調ほぼすべてがデータとして使用することができるようになる。そのことに伴い、バックグラウンドノイズレベルとシグナルの絶対値の差が大きくなるという利点がある。
【００７３】
従って、Ａ／Ｄ変換器８９からコントローラ８４に入力される画像のうち蛍光を発した部分とそうでない部分との明暗の差（コントラスト）が大きくなる。そうすると、出力された画像の中から蛍光を発した部分の特定が容易である。つまり、蛍光標識ＤＮＡと相補的なプローブＤＮＡのスポット６０を特定することが容易である。
【００７４】
なお、本発明は上記実施形態に限定されることなく、本発明の主旨を逸脱しない範囲において種々の改良及び設計の変更をおこなっても良い。
上記実施形態では、光電変換素子としてダブルゲートトランジスタ２０，２０，…を用いた固体撮像デバイス１０を例にして説明したが、光電変換素子としてフォトダイオードを用いた固体撮像デバイスに本発明を適用しても良い。フォトダイオードを用いた固体撮像デバイスとしては、ＣＣＤイメージセンサ、ＣＭＯＳイメージセンサがある。ＣＣＤイメージセンサにおいては、フォトダイオードが基板上にマトリクス状となって配列されており、それぞれのフォトダイオードの周囲には、フォトダイオードで光電変換された電気信号を転送するための垂直ＣＣＤ、水平ＣＣＤが形成されている。ＣＭＯＳイメージセンサにおいては、フォトダイオードが基板上にマトリクス状となって配列されており、それぞれのフォトダイオードの周囲にはフォトダイオードで光電変換された電気信号を増幅するための画素回路が設けられている。
【００７５】
固体撮像デバイス１０がＣＣＤイメージセンサ又はＣＭＯＳイメージセンサである場合には、駆動回路７０の回路構成はＣＣＤイメージセンサ又はＣＭＯＳイメージセンサに適したものに変更するのは勿論である。ＣＣＤイメージセンサ、ＣＭＯＳイメージセンサの駆動回路は周知であるので、ここでは説明を省略する。
【図面の簡単な説明】
【００７６】
【図１】生体高分子分析チップ及び照射装置を示した斜視図である。
【図２】生体高分子分析チップの一部を示した平面図である。
【図３】固体撮像デバイスの画素を示した平面図である。
【図４】IV−IV矢視断面図である。
【図５】固体撮像デバイス及びその周辺回路を示した図面である。
【図６】固体撮像デバイスの信号の推移を示したチャートである。
【図７】生体光高分子分析支援装置の構成を概略的に示したブロック図である。
【符号の説明】
【００７７】
１０ 固体撮像デバイス
２０ ダブルゲートトランジスタ
６０ スポット
７０ 駆動回路
８０ 生体高分子分析支援装置
８２ 記憶装置
８４ コントローラ
８７ 減算器
８８ 可変利得増幅器
８９ Ａ／Ｄ変換器
【特許請求の範囲】
【請求項１】
固体撮像デバイスと、
既知の生体高分子からなり、前記固体撮像デバイスの受光面上に点在した複数種のスポットと、
前記固体撮像デバイスを駆動し、前記固体撮像デバイスの画素の受光量に応じた信号を出力する駆動回路と、
前記駆動回路の出力の減算をして、その差分を出力する減算器と、
前記減算器の出力を増幅する増幅器と、
前記増幅器の出力を量子化するＡ／Ｄ変換器と、を備え、
前記減算器が、前記駆動回路の出力レンジの最小値を前記増幅器の入力ダイナミックレンジの下限値に揃え、
前記増幅器が、前記減算器の出力レンジを調整して前記Ａ／Ｄ変換器の入力ダイナミックレンジに収めることを特徴とする生体高分子分析支援装置。
【請求項２】
前記増幅器が、前記減算器の出力レンジを調整して前記Ａ／Ｄ変換器の入力ダイナミックレンジに等しくすることを特徴とする請求項１に記載の生体高分子分析支援装置。
【請求項３】
前記増幅器が可変利得増幅器であり、
前記増幅器が、前記固体撮像デバイスの画素に最大強度の光が入射している状態においてその画素の光電変換による前記駆動回路の出力を表す参照上限電圧と、前記固体撮像デバイスの画素に光が入射していない状態においてその画素の光電変換による前記駆動回路の出力を表す参照下限電圧との差分に応じた利得で前記減算器の出力を増幅することを特徴とする請求項１又は２に記載の生体高分子分析支援装置。
【請求項４】
前記参照上限電圧及び前記参照下限電圧を記憶した記憶装置と、
前記記憶装置から前記参照上限電圧及び前記参照下限電圧を読み込み、それらの差に基づき前記増幅器の利得を設定するコントローラと、を備えることを特徴とする請求項３に記載の生体高分子分析支援装置。
【請求項５】
前記減算器が、前記固体撮像デバイスの画素に光が入射していない状態においてその画素の光電変換による前記駆動回路の出力を表す参照下限電圧を前記駆動回路の出力から減算することを特徴とする請求項１又は２に記載の生体高分子分析支援装置。
【請求項６】
前記参照下限電圧を記憶した記憶装置と、
前記記憶装置から前記参照下限電圧を読み込み、その参照下限電圧を前記減算器の反転入力端子に出力するコントローラと、を備え、
前記駆動回路の出力が前記減算器の非反転入力端子に入力されることを特徴とする請求項５に記載の生体高分子分析支援装置。
【請求項７】
前記減算器が、前記固体撮像デバイスの画素に光が入射していない状態においてその画素の光電変換による前記駆動回路の出力を表す参照下限電圧を前記駆動回路の出力から減算し、
前記増幅器が可変利得増幅器であり、
前記増幅器が、前記固体撮像デバイスの画素に最大強度の光が入射している状態においてその画素の光電変換による前記駆動回路の出力を表す参照上限電圧と前記参照下限電圧との差分に応じた利得で前記減算器の出力を増幅することを特徴とする請求項１又は２に記載の生体高分子分析支援装置。
【請求項８】
前記参照上限電圧及び前記参照下限電圧を記憶した記憶装置と、
前記記憶装置から前記参照上限電圧及び前記参照下限電圧を読み込み、読み込んだ前記参照下限電圧を前記減算器の反転入力端子に出力し、読み込んだ前記参照上限電圧と前記参照下限電圧の差に基づき前記増幅器の利得を設定するコントローラと、を備え、
前記駆動回路の出力が前記減算器の非反転入力端子に入力されることを特徴とする請求項７に記載の生体高分子分析支援装置。
【請求項９】
前記記憶装置が前記固体撮像デバイスに搭載されていることを特徴とする請求項４、６又は８に記載の生体高分子分析支援装置。
【請求項１】
固体撮像デバイスと、
既知の生体高分子からなり、前記固体撮像デバイスの受光面上に点在した複数種のスポットと、
前記固体撮像デバイスを駆動し、前記固体撮像デバイスの画素の受光量に応じた信号を出力する駆動回路と、
前記駆動回路の出力の減算をして、その差分を出力する減算器と、
前記減算器の出力を増幅する増幅器と、
前記増幅器の出力を量子化するＡ／Ｄ変換器と、を備え、
前記減算器が、前記駆動回路の出力レンジの最小値を前記増幅器の入力ダイナミックレンジの下限値に揃え、
前記増幅器が、前記減算器の出力レンジを調整して前記Ａ／Ｄ変換器の入力ダイナミックレンジに収めることを特徴とする生体高分子分析支援装置。
【請求項２】
前記増幅器が、前記減算器の出力レンジを調整して前記Ａ／Ｄ変換器の入力ダイナミックレンジに等しくすることを特徴とする請求項１に記載の生体高分子分析支援装置。
【請求項３】
前記増幅器が可変利得増幅器であり、
前記増幅器が、前記固体撮像デバイスの画素に最大強度の光が入射している状態においてその画素の光電変換による前記駆動回路の出力を表す参照上限電圧と、前記固体撮像デバイスの画素に光が入射していない状態においてその画素の光電変換による前記駆動回路の出力を表す参照下限電圧との差分に応じた利得で前記減算器の出力を増幅することを特徴とする請求項１又は２に記載の生体高分子分析支援装置。
【請求項４】
前記参照上限電圧及び前記参照下限電圧を記憶した記憶装置と、
前記記憶装置から前記参照上限電圧及び前記参照下限電圧を読み込み、それらの差に基づき前記増幅器の利得を設定するコントローラと、を備えることを特徴とする請求項３に記載の生体高分子分析支援装置。
【請求項５】
前記減算器が、前記固体撮像デバイスの画素に光が入射していない状態においてその画素の光電変換による前記駆動回路の出力を表す参照下限電圧を前記駆動回路の出力から減算することを特徴とする請求項１又は２に記載の生体高分子分析支援装置。
【請求項６】
前記参照下限電圧を記憶した記憶装置と、
前記記憶装置から前記参照下限電圧を読み込み、その参照下限電圧を前記減算器の反転入力端子に出力するコントローラと、を備え、
前記駆動回路の出力が前記減算器の非反転入力端子に入力されることを特徴とする請求項５に記載の生体高分子分析支援装置。
【請求項７】
前記減算器が、前記固体撮像デバイスの画素に光が入射していない状態においてその画素の光電変換による前記駆動回路の出力を表す参照下限電圧を前記駆動回路の出力から減算し、
前記増幅器が可変利得増幅器であり、
前記増幅器が、前記固体撮像デバイスの画素に最大強度の光が入射している状態においてその画素の光電変換による前記駆動回路の出力を表す参照上限電圧と前記参照下限電圧との差分に応じた利得で前記減算器の出力を増幅することを特徴とする請求項１又は２に記載の生体高分子分析支援装置。
【請求項８】
前記参照上限電圧及び前記参照下限電圧を記憶した記憶装置と、
前記記憶装置から前記参照上限電圧及び前記参照下限電圧を読み込み、読み込んだ前記参照下限電圧を前記減算器の反転入力端子に出力し、読み込んだ前記参照上限電圧と前記参照下限電圧の差に基づき前記増幅器の利得を設定するコントローラと、を備え、
前記駆動回路の出力が前記減算器の非反転入力端子に入力されることを特徴とする請求項７に記載の生体高分子分析支援装置。
【請求項９】
前記記憶装置が前記固体撮像デバイスに搭載されていることを特徴とする請求項４、６又は８に記載の生体高分子分析支援装置。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【公開番号】特開２０１０−８５１１４（Ｐ２０１０−８５１１４Ａ）
【公開日】平成２２年４月１５日（２０１０．４．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−２５１４３６（Ｐ２００８−２５１４３６）
【出願日】平成２０年９月２９日（２００８．９．２９）
【出願人】（０００００１４４３）カシオ計算機株式会社 (8,748)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年４月１５日（２０１０．４．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年９月２９日（２００８．９．２９）
【出願人】（０００００１４４３）カシオ計算機株式会社 (8,748)
【Ｆターム（参考）】
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