生分解性ポリオキシアルキレン誘導体の製造方法
【課題】末端にオリゴ（ポリヒドロキシ酸）を含むポリオキシアルキレン化合物を用いて生分解性ポリオキシアルキレン誘導体を工業的規模で簡便に得ることの可能な製造方法を提供すること。
【解決手段】下記一般式（２）：
で表される生分解性ポリオキシアルキレン誘導体の製造方法。
【解決手段】下記一般式（２）：
で表される生分解性ポリオキシアルキレン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生分解性ポリオキシアルキレン誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、生理活性を有するタンパク質、ポリペプチド、合成化合物、及び天然資源より抽出された化合物等が数多く発見されている。それらの医薬品への応用が盛んに研究されており、薬物等の生理活性物質の副作用を低減させ、薬物の標的部位への選択的送達性を向上させる目的で薬物送達システム（ＤＤＳ）の開発が行われている。かかるＤＤＳとして、例えば、タンパク製剤等におけるポリペプチドをポリエチレングリコール等の親水性ポリマーにて修飾する方法、あるいはリポソーム又は高分子ミセル等の微粒子で薬剤等を包含する方法等が検討されている。これらの方法では血中滞留性を高めるだけでなく、ターゲット部位での薬剤の徐放を目的としてポリマー中に生分解性ユニットであるペプチドやポリ乳酸等を導入したポリマーが使用されている。
【０００３】
また、体内で薬物を徐放後、生体内で酵素的又は非酵素的に加水分解を受け、無毒な成分に分解、代謝・吸収させる目的で、ポリ乳酸、ポリグリコール酸等の生分解性ポリマーが広く用いられている。これらのポリマーは、具体的には、複数の成分をゲル化させ架橋ポリマーを形成し、薬物放出デバイス、縫合糸・骨固定剤、止血剤、組織癒着防止剤等に使用されている。
【０００４】
このような架橋ポリマーとして、例えば、次のようなものが知られている。例えば、特許文献１には、外科的癒着防止、薬物の送達等を意図して、１級アミノ基若しくはチオール基（−ＳＨ）等の複数の求核性基を含む合成ポリペプチド又はポリエチレングリコールと、スクシンイミジル基のような求電子性基を有する親水性又は疎水性ポリマーとを混合せしめた架橋性ポリマー組成物が報告されている。
【０００５】
また、特許文献２には、外科的手術中の体内での止血・接着材料、組織癒着防止剤を意図して、複数のチオール基（−ＳＨ）含有化合物を含む第１成分と、複数のチオール反応性基含有化合物を含む第２成分とを含み、第１成分又は第２成分の少なくとも１つがポリアルキレンオキシドであり、互いに反応してゲル形成する組成物が開示されているが、ポリ乳酸等の生分解性基は導入されていない。
【０００６】
更に、特許文献３には、２官能性ポリエチレングリコール（α−、ω−）や、ビスフェノールＡビスエポキシドに２官能性ポリエチレングリコールが結合した４つの水酸基（α−、ω−、ビスフェノールＡリンカー上の２つ水酸基）を有する化合物に、ポリ乳酸、ポリグリコール酸のようなオリゴ（ポリヒドロキシ酸）を導入後、その末端にアクリル基を導入したポリマー化合物が報告されている。
【特許文献１】特表２０００−５０２３８０号公報
【特許文献２】特表２００２−５４１９２３号公報
【特許文献３】米国特許第５，４１０，０１６号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
これらポリオキシアルキレン誘導体の製造においては、一般的に、ポリマー中に生分解性ユニットを有しなければ、官能基の導入反応に使用する触媒を特段の困難なく選択することが可能であるが、生分解性ユニットを有する場合には使用する触媒の種類によって生分解性ユニットが切断されるため触媒を選択する際に制約を受ける。また、生分解性ユニットにはポリ乳酸のような末端が２級水酸基を有するものがあり、カプロラクトン、グリコール酸等の末端が１級水酸基を有するものに比べて、反応性が悪く、そのため種々の官能基を導入する場合には触媒の選択が特に重要になる。
【０００８】
生分解性ユニットを有するポリマーの製造方法として、例えば、上記特許文献３には、オリゴ（ポリヒドロキシ酸）−ポリオキシアルキレンをトリエチルアミン存在下にアクリル酸クロリドと反応させて、アクリル−オリゴ（ポリヒドロキシ酸）−ポリオキシアルキレンを製造する方法が開示されているが、この方法では副生するトリエチルアミン塩酸塩の濾過が非常に遅く濾面上で冷却され固化し、濾過できなくなるという問題があり、工業的な製造には不向きである。また、温度を上げて濾過を行った場合には、アクリル基の重合反応を惹起し、また濾液中に溶出してトリエチルアミン塩酸塩が製品中へ混入する等の問題を生ずる。
【０００９】
このように、従来の生分解性ユニットを有するポリマーの製造方法においては、触媒選択に制約を受け、また精製が煩雑で不純物が混入する等の問題があり、生分解性ユニットを有するポリマーを工業的規模で簡便に得ることのできる製造方法の創製が望まれている。
【００１０】
本発明は上記問題点に鑑みてなされたものであり、その解決しようとする課題は末端にオリゴ（ポリヒドロキシ酸）を含むポリオキシアルキレン化合物を用いて生分解性ポリオキシアルキレン誘導体を工業的規模で簡便に得ることの可能な製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、下記一般式（１）で表される生分解性ポリオキシアルキレン化合物と、式（Ｉ）〜（ＩＶ）で表される化合物との反応を、特定触媒存在下に行なうことで従来の上記問題を生ずることなく下記一般式（２）で表される生分解性ポリオキシアルキレン誘導体を工業的規模で簡便に製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］下記一般式（１）で表される生分解性ポリオキシアルキレン化合物（以下、化合物（１）という）と、下記式（Ｉ）〜（ＩＶ）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）〜（ＩＶ）という）とをアルカリ性固体塩存在下に反応させる、下記一般式（２）で表される生分解性ポリオキシアルキレン誘導体（以下、化合物（２）という）の製造方法。
【００１３】
【化１】
【００１４】
式中、Ｚは２〜１０個の水酸基を有する化合物の残基を示し、Ｙは単結合又は炭素数１〜６のアルキレン基、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−（但し、ｐは１≦ｐ≦５）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｏ−（但し、ｑは２又は３）、−（ＣＨ２）２ＮＨＣ(＝Ｏ) （ＣＨ２）２−、及び−（ＣＨ２）３ＮＨＣ(＝Ｏ) （ＣＨ２）２−から選択される基を示し、Ｘはカルボキシル基、マレイミド基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、及び３，３−ジエトキシプロポキシ基から選択される基を示し、Ｒは炭素数１〜６の炭化水素基を示し、ＡＯは炭素数２〜４のオキシアルキレン基を示し、ａ、ｂはそれぞれ１≦ａ≦５００、０≦ｂ≦５００であり、ｍ１及びｍ２はそれぞれ独立に５〜２０００であり、ｍ３は０〜２０００であり、ｎ１、ｎ２はそれぞれ１≦ｎ１≦５、０≦ｎ２≦１であり、ｋ１、ｋ２、ｋ３はそれぞれ、０≦ｋ１≦８、０≦ｋ２≦８、１≦ｋ３≦１０であり、かつ２≦ｋ１＋ｋ２＋ｋ３≦１０である。
【００１５】
【化２】
【００１６】
式中、Ｅ１及びＥ２は−（ＣＨ２）ｒＱ２（但し、Ｑ２はハロゲン原子を示し、ｒは１〜５である。）を示すか、あるいはＥ１とＥ２とが一緒になってアルキレン基を示し、Ｐ１はビニル基、２−プロペニル基、ｐ−ニトロフェノキシ基、ペンタフルオロフェノキシ基、ベンゾトリアゾールオキシ基、スクシンイミジルオキシ基、及び−（ＣＨ２）ｒＱ２（但し、Ｑ２及びｒは上記と同義である。）から選択される基を示し、Ｑ１はハロゲン原子を示す。
【００１７】
【化３】
【００１８】
式中、Ｚ、Ｙ、Ｘ、Ｒ、ＡＯ、ａ、ｂ、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｎ１、ｎ２、ｋ１、ｋ２及びｋ３は上記定義と同義であり、Ｇは上記式（Ｉ）〜（ＩＶ）で表される化合物に由来の残基を示す。但し、２≦ｋ３の場合、少なくとも１つのＧは水素原子であってもよい。
【００１９】
［２］ａが１≦ａ≦３００であり、かつｂが０である、上記［１］記載の製造方法。
［３］ｋ１が０である、上記［１］又は［２］記載の製造方法。
［４］ｋ２が０である、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の製造方法。
［５］ｋ１、ｋ３がそれぞれ１≦ｋ１≦４、１≦ｋ３≦２である、上記［４］記載の製造方法。
［６］アルカリ性固体塩が炭酸カリウム又は酢酸カリウムである、上記［１］〜［５］のいずれかに記載の製造方法。
［７］式（Ｉ）で表される化合物が下記式（Ｉ−１）で表される化合物である、上記［１］〜［６］のいずれかに記載の製造方法。式中、ｔは１〜２である。
【００２０】
【化４】
【発明の効果】
【００２１】
本発明の製造方法によれば、反応触媒としてアルカリ性固体塩を使用するため、末端に２級水酸基を有する場合にも生分解性ユニットを切断することなく容易に官能基を導入することが可能である。また、トリエチルアミン等を使用する場合と異なり容易に濾過でき、しかもポリマー中に触媒が残存することがない。したがって、本発明の製造方法は工業スケールでの製造に有利であり、従来よりも高品質の生分解性ポリオキシアルキレン誘導体を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
以下、本発明をその好適な実施形態に即して詳細に説明する。
先ず、本明細書において使用する、各式中の記号の定義を説明する。
Ｚは２〜１０個の水酸基を有する化合物の残基を示すが、その構造は直鎖状、分岐状及び環状のいずれの形態であってもよい。
本明細書において、２〜１０個の水酸基を有する化合物の残基とは、該化合物の水酸基を置換する全ての基（ｋ１、ｋ２及びｋ３で括られた括弧部分）を除いた残りの部分で構成される基を意味する。
２〜１０個の水酸基を有する化合物としては、例えば、ジグリセリン、トリグリセリン、テトラグリセリン、ペンタグリセリン、ヘキサグリセリン、ヘプタグリセリン、オクタグリセリン等のポリグリセリン化合物や、エチレングリコール等の２価アルコール、グリセリン等の３価アルコール、ペンタエリスリトール等の４価アルコール等を挙げることができる。中でも、水酸基数が２〜８のアルコールが好ましく、ジグリセリン、トリグリセリン、エチレングリコール、グリセリン、ペンタエリスリトールがより好ましい。
【００２３】
ＹはＸを連結するための基であるが、単結合であってもよく、その場合、ＸがＡＯ基に直接結合する。
また、Ｙは炭素数１〜６のアルキレン基、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）２ＮＨＣ(＝Ｏ)（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ(＝Ｏ)（ＣＨ２）２−から選択される基であってもよい。炭素数１〜６のアルキレン基としては、例えば、メチレン基、エチレン基、イソプロピレン基、トリメチレン基、イソブチレン基、シクロブチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、シクロペンチレン基、ヘキサメチレン基、シクロへキシレン基等が挙げられ、直鎖状、分岐状及び環状のいずれの形態であってもよい。中でも、炭素数が１〜３である、メチレン基、エチレン基、イソプロピレン基、トリメチレン基等が好適である。
Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−基である場合、ｐは１≦ｐ≦５であるが、好ましくは１≦ｐ≦２である。また、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｏ−基である場合、ｑは２≦ｑ≦３である。
Ｙとしては、メチレン基、エチレン基、イソプロピレン基、トリメチレン基、−（ＣＨ２）２ＮＨＣ(＝Ｏ) （ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ(＝Ｏ)（ＣＨ２）２−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｏ−が好適である。
【００２４】
Ｘはカルボキシル基、マレイミド基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、３，３−ジエトキシプロポキシ基から選択される基である。中でも、カルボキシル基、マレイミド基が好適である。なお、Ｘが水酸基、アミノ基、チオール基である場合、式（Ｉ）〜（ＩＶ）で表される化合物と反応するため好ましくない。
【００２５】
Ｒは炭素数１〜６の炭化水素基である。かかる炭化水素基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロ
ペンチル基、シクロへキシル基等が挙げられ、直鎖状、分岐状及び環状のいずれの形態であってもよい。中でも、メチル基、エチル基、tert−ブチル基等の炭素数１〜４のアルキル基が好適であり、特にメチル基が好適である。
【００２６】
ＡＯは炭素数２〜４のオキシアルキレン基であり、例えば、オキシエチレン基、オキシプロピレン基、オキシトリメチレン基、オキシブチレン基等が挙げられ、直鎖状及び分岐状のいずれの形態であってもよい。中でも、オキシエチレン基、オキシプロピレン基等の炭素数２又は３のオキシアルキレン基が好適であり、特にオキシエチレン基が好ましい。
（ＡＯ）ｍ１〜３で表されるポリオキシアルキレン基を構成するオキシアルキレン基は１種のみでもよいが、２種以上のオキシアルキレン基が組み合わされていてもよい。２種以上のオキシアルキレン基が組み合わされる場合、組み合わせ方は特に限定されず、ポリオキシアルキレン基はブロック状であってもランダム状であってもよい。また、全オキシアルキレン基に対するオキシエチレン基の含有比率が低いと水溶性が低下する場合があるので、全オキシアルキレン基に対するオキシエチレン基の含有比率を５０〜１００モル％とすることが好ましい。
ｍ１、ｍ２はそれぞれ独立に５〜２０００であるが、好ましくは３０〜１０００である。ｍ３は０〜２０００であるが、好ましくは０〜１５００である。なお、ｍ１、ｍ２及びｍ３は、アルキレンオキシドの平均付加モル数を示す。
【００２７】
ａ及びｂはそれぞれ１≦ａ≦５００、０≦ｂ≦５００であり、好ましくは１≦ａ≦３００、０≦ｂ≦３００であり、より好ましくは１≦ａ≦５０、０≦ｂ≦５０である。
また、［−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ１Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ２−］及び［−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−］はブロック状に結合していることが好ましい。
ｂ＝０である場合は末端に２級水酸基を有するが、かかる２級水酸基は反応し難いため所望の官能基を導入することが困難になる。本発明においては、そのような場合においても所望の官能基を導入できる点で特に有効である。
【００２８】
ｎ１及びｎ２はそれぞれ１≦ｎ１≦５、０≦ｎ２≦１であるが、ｎ２＝０の場合、ｎ１は１又は５が好ましく、またｎ１＝０の場合、ｎ２＝１が好ましい。
【００２９】
ｋ１、ｋ２及びｋ３はそれぞれ０≦ｋ１≦８、０≦ｋ２≦８、１≦ｋ３≦１０であり、かつ２≦ｋ１＋ｋ２＋ｋ３≦１０であるが、ｋ１、ｋ２及びｋ３はそれぞれ、好ましくは１≦ｋ１≦４、０≦ｋ２≦４、１≦ｋ３≦８である。また、ｋ１＋ｋ２＋ｋ３は、好ましくは２≦ｋ１＋ｋ２＋ｋ３≦８、より好ましくは２≦ｋ１＋ｋ２＋ｋ３≦４である。
本発明に係る化合物（２）を、ゲル化等により架橋ポリマーを形成し、薬物放出デバイス、縫合糸・骨固定剤、止血剤、組織癒着防止剤等に使用する場合には、ｋ１＝ｋ２＝０、２≦ｋ３≦１０の化合物が好ましく、より好ましくは４≦ｋ３≦８である。また、この場合、ａ及びｂはそれぞれ、１≦ａ≦３００、０≦ｂ≦３００、２≦ａ＋ｂ≦３００であることがより好ましく、１≦ａ≦５０、０≦ｂ≦５０、４≦ａ＋ｂ≦５０であることが更に好ましい。
一方、本発明に係る化合物（２）を、血中滞留性を高め、ターゲット部位での薬剤の徐放を目的とするポリマーとして使用する場合には、１≦ｋ１≦４、１≦ｋ２≦４、１≦ｋ３≦２の化合物が好ましく、より好ましくは２≦ｋ１≦４、２≦ｋ２≦４、１≦ｋ３≦２であり、更に好ましくはｋ１＝２、ｋ２＝２、ｋ３＝１である。また、この場合、ａ及びｂは、１≦ａ≦９、０≦ｂ≦９であることが好ましく、１≦ａ≦５、ｂ＝０であることがより好ましい。
【００３０】
Ｅ１及びＥ２は−（ＣＨ２）ｒＱ２を示すか、あるいはＥ１とＥ２とが一緒になってアルキレン基を示すが、Ｑ２におけるハロゲン原子としてはヨウ素原子、臭素原子又は塩素原子が好適であり、より好ましくは臭素原子又は塩素原子である。また、ｒは１〜５であるが、好ましくは１〜３である。
また、Ｅ１とＥ２とが一緒になって形成されるアルキレン基としては、炭素数１〜５のアルキレン基が好適であり、具体的にはメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、イソプロピレン基、ブチレン基、イソブチレン基、１，１’−ジメチルエチレン等の直鎖状、分岐状のものが挙げられる。中でも、エチレン基、トリメチレン基、イソプロピレン基等の炭素数１〜３のアルキレン基が好適である。
【００３１】
このようなアルキレン基を有する化合物としては、例えば、下記式（Ｉ−１）で表される化合物が好ましく（ｔは１〜２）、具体的には、下記式（Ｉ−２）の無水コハク酸又は下記式（Ｉ−３）の無水グルタル酸である。
【００３２】
【化５】
【００３３】
【化６】
【００３４】
Ｐ１はビニル基、２−プロペニル基、ｐ−ニトロフェノキシ基、ペンタフルオロフェノキシ基、ベンゾトリアゾールオキシ基、スクシンイミジルオキシ基、及び−（ＣＨ２）ｒＱ２から選択される基を示すが、中でも、２−プロペニル基、ビニル基、ｐ−ニトロフェノキシ基、スクシンイミジルオキシ基が好適である。なお、ベンゾトリアゾールオキシ基は下記式（Ｐ１−１）で表される基であり、スクシンイミジルオキシ基は下記式（Ｐ１−２）で表される基であり、また−（ＣＨ２）ｒＱ２における記号の定義は上記と同義である。
【００３５】
【化７】
【００３６】
Ｑ１はハロゲン原子を示すが、ヨウ素原子、臭素原子又は塩素原子が好適であり、より好ましくは臭素原子又は塩素原子である。
【００３７】
Ｇは化合物（Ｉ）〜（ＩＶ）に由来の残基を示すが、例えば、下記式（ｉ）〜（ｉｖ）で表される基が挙げられ、下記式（ｉ）〜（ｉｖ）はそれぞれ化合物（Ｉ）〜（ＩＶ）に対応する残基である。なお、２≦ｋ３の場合、Ｇは少なくとも１つが水素原子であってもよいが、全てが化合物（Ｉ）〜（ＩＶ）に由来の残基であることが好ましい。
【００３８】
【化８】
【００３９】
また、化合物（Ｉ−１）に由来の残基としては、例えば、下記式（ｉ−１）で表される基が挙げられる。式中、ｔは上記定義と同義である。
【００４０】
【化９】
【００４１】
次に、本発明の製造方法について説明する。
本発明の製造方法で使用する化合物（１）は、例えば、ポリオキシエチレンの水酸基に３，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン、カプロラクトン、１，４−ジオキサン−２，５−ジオン、１，４−ジオキサン−２オン等のモノマーが付加した、ランダム共重合体又はブロック共重合体である。化合物（１）がランダム共重合体の場合、生分解性部位を有する分子鎖の末端には１級水酸基又は２級水酸基を有しており、すなわち末端に１級水酸基又は２級水酸基する化合物の混合物となる。また、化合物（１）の生分解性部位は、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸から選択される少なくとも１種である。
【００４２】
なお、化合物（１）は公知の方法により製造できるが、例えば、ポリオキシアルキレン−ポリラクチド誘導体やポリオキシアルキレン−カプロラクトン誘導体等である場合、ポリオキシアルキレン誘導体を有機溶媒中、オクチル酸錫（２−エチルヘキサン酸錫）存在下、３，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオンやカプロラクトン等のモノマーを重合させ、その後、晶析等を行うことによって製造することができる。
【００４３】
本発明においては、化合物（１）をアルカリ性固体塩存在下に化合物（Ｉ）〜（ＩＶ）と反応させる。その場合、これらの化合物を全て投入し反応させてもよいが、化合物（１）にアルカリ性固体塩存在下、化合物（Ｉ）〜（ＩＶ）を加えて反応させることが好ましい。また、化合物（１）は反応前に十分に脱水処理を行なうことが望ましい。
【００４４】
アルカリ性固体塩は触媒として機能し、水に溶解して水溶液にした場合のｐＨがアルカリ性を示すものである。アルカリ性固体塩としては、反応時において化合物（１）中のラクチドやカプロラクトン等の生分解性部位の結合を切断しないものであれば特に制限なく使用でき、水に溶解して水溶液にした場合のｐＨが好ましくは７．１〜１３、より好ましくはｐＨ７．１〜１１となるものが使用される。
具体的には、アルカリ金属の炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、酢酸塩等が挙げられ、具体的には、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、リン酸水素二カリウム、炭酸水素カリウム、酢酸カリウム等が挙げられる。中でも、炭酸カリウム、酢酸カリウムが好ましく、炭酸カリウムがより好ましい。
【００４５】
触媒としてリン酸カリウムやリン酸ナトリウムを使用した場合には、化合物（１）中の生分解性部位の結合が切断されるために好ましくない。リン酸水素ナトリウムの場合には反応が不十分になり、反応率が低下する恐れがある。また、金属ナトリウム、金属リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム又はｔ−ブトキシカリウムを使用した場合には、これらのモル数と化合物（１）の水酸基のモル数との比が１：１であれば反応するが、反応率が低い。また、これらの触媒のモル数を化合物（１）の水酸基のモル数よりも過剰に使用した場合には、アルカリ性が強すぎるために、化合物（１）中の生分解性部位の結合が切断されるために好ましくない。
【００４６】
アルカリ性固体塩の使用量は、全水酸基当量、すなわち、「化合物（１）の１モル当たりの水酸基数×化合物（１）のモル数」に対して、好ましくは０．１〜１０００倍モルである。１０００倍モル以下であると反応時において攪拌が容易になるので好ましく、１〜３００倍モルがより好ましく、１〜５０倍モルが更に好ましい。
【００４７】
化合物（１）と、化合物（Ｉ）〜（ＩＶ）との仕込み量は、化合物（Ｉ）〜（ＩＶ）が過剰となるように設定することが望ましい。なぜなら、化合物（Ｉ）〜（ＩＶ）が過剰である場合には後述の精製工程において未反応物を簡便に除去することが可能であるが、化合物（１）が過剰である場合には未反応の化合物（１）が残存するため、再結晶や晶析等の方法により除去することが困難になるからである。
かかる観点から、化合物（１）と、化合物（Ｉ）〜（ＩＶ）の仕込みモル比は、全水酸基当量、すなわち、「化合物（１）の１モル当たりの水酸基数×化合物（１）のモル数」に対して、好ましくは１〜１００倍モル、より好ましくは１．１〜５０倍モル、更に好ましくは１．１〜３０倍モルである。
【００４８】
なお、化合物（Ｉ）〜（ＩＶ）としては、（メタ）アクリル酸ハライド、上記式（Ｉ−２）の無水コハク酸、上記式（Ｉ−３）の無水グルタル酸、上記式（II）のジスクシンイミジルカーボナート、上記式（III）のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールが好適に使
用される。
【００４９】
上記反応は、有機溶媒の存在下に行なうことができる。有機溶媒としては、化合物（Ｉ）〜（ＩＶ）と反応可能な官能基（例えば、水酸基）を有しないもの（例えば、エタノールやメタノール等のアルコール類）であれば特に制限なく使用することができる。かかる有機溶剤としては、例えば、エステル類（例えば、酢酸エチル等の酢酸エステル）、ハロゲン溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等）、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類）等が挙げられる。中でも、トルエン、キシレン等の炭化水素類が好ましく、トルエンがより好ましい。なお、ジクロロメタン等のハロゲン溶媒でも反応性に問題はないが、低沸点であるため作業上好ましくない。
溶媒の使用量は、化合物（Ｉ）に対して、好ましくは０．１〜１００重量倍、より好ましくは１〜２０重量倍である。
【００５０】
反応温度は２０〜１４０℃、好ましくは３０〜１２０℃である。反応時間は１時間以上であり、好ましくは２〜１００時間、より好ましくは２〜５０時間である。
【００５１】
このようにして、化合物（１）と化合物（Ｉ）〜（ＩＶ）とを結合させ、所望の官能基を導入した化合物（２）を生成させることができる。
【００５２】
反応終了後、精製工程を行う。すなわち、反応液からアルカリ性固体塩を濾過した後、濾液を濃縮又は貧溶媒に投入して結晶化するなどの工程を行なう。これにより、反応液からアルカリ性固体塩を濾過により容易に除去することができ、しかも高純度かつ高収率で化合物（２）を得ることができる。
濾過に使用する濾材は、被処理液の不溶物を除去することができるものであれば特に制限はなく、通常は保留粒子細孔径が１〜１０μｍで耐溶媒性を有する紙、ガラス等の各種の材質のフィルターを使用することができる。濾過方法には制限なく、例えば、減圧濾過、加圧濾過、遠心濾過等の方法を用いることができる。
なお、得られた濾液を冷却するだけでも結晶化させることができるが、溶媒の種類によって化合物（２）が十分に析出せず溶液中に残存し、収率が低下する可能性がある。そのため、濾液に貧溶媒を用いて、好ましくは１０℃以下に冷却すれば十分に結晶化させることが可能になり、良好な収率で結晶を得ることができる。また、蒸留等により有機溶媒を除去して結晶化してもよく、必要により再結晶、再沈殿や晶析等を行なってもよい。
【００５３】
結晶化に使用する有機溶媒としては、目的物である化合物（２）を溶解するが、過剰に存在する未反応の化合物（Ｉ）〜（ＩＶ）を溶解しないか、あるいは溶解度の低い溶媒が好ましい。かかる有機溶媒としては、例えば、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、クロロホルム、アセトニトリル等が挙げられ、これらは化合物（２）の良溶媒である。
これらの良溶媒で結晶化する場合、溶解温度は好ましくは０〜１２０℃、より好ましくは２０〜７０℃である。
有機溶媒の使用量は結晶に対して、好ましくは１〜１００重量倍、より好ましくは２〜５０重量倍である。
【００５４】
また、結晶化する場合、良溶媒のみに溶解した後、冷却して結晶化させてもよいし、貧溶媒を加えて結晶化させてもよい。良溶媒に溶解後、貧溶媒を加えて結晶化させる場合、目的物である化合物（２）のみを結晶化させ、未反応の化合物（Ｉ）〜（ＩＶ）を混合溶媒に溶解させたままの状態にすることの可能な溶媒比率にするのが好ましい。なお、溶媒比率は使用する溶媒により適宜選択することができる。
【００５５】
結晶化の具体的な方法として、以下の方法を挙げることができる。
（Ａ）反応液を濾過しアルカリ性固体塩を除去した後の溶液を、そのまま冷却するか、あるいは濾過後の溶液に少なくとも１種の溶媒、すなわち、良溶媒である酢酸エチル、アセトン、トルエン等を加えて溶解した後、冷却することにより目的物である化合物（２）を析出させる。
但し、この方法の場合、溶媒の種類や化合物（１）の分子量が３，０００以下であるような場合には、化合物（２）が十分に結晶化しない場合がある。
（Ｂ）反応液を濾過しアルカリ性固体塩を除去した後の溶液に、貧溶媒であるエーテル又は炭素数５〜８の脂肪族炭化水素を用いて化合物（２）の結晶を析出させるか、あるいは濾過後の溶液に、良溶媒である酢酸エチル、アセトン、トルエン等を加えて溶解した後、貧溶媒であるエーテル又は炭素数５〜８の脂肪族炭化水素を用いて化合物（２）の結晶を析出させる。
（Ｃ）反応液を濾過しアルカリ性固体塩を除去した後の溶液に、目的物である化合物（２）が析出しない量の貧溶媒であるエーテル又は炭素数５〜８の脂肪族炭化水素の溶媒を組み合わせて溶解した後、冷却するか、あるいは濾過後の溶液に、少なくとも１種の良溶媒である酢酸エチル、アセトン、トルエン等を加え、目的物である化合物（２）が析出しない量の貧溶媒であるエーテル又は炭素数５〜８の脂肪族炭化水素の溶媒を組み合わせて溶解した後、冷却する。
【００５６】
このように、目的物である化合物（２）を高純度、かつ高収率で得るには、化合物（１）の分子量や、使用する化合物（Ｉ）〜（ＩＶ）に応じて、上記（Ａ）〜（Ｃ）の方法、溶媒の種類、温度等を適宜選択すればよい。
【００５７】
なお、貧溶媒として使用する炭素数５〜８の脂肪族炭化水素は特に制限がなく、例えば、ペンタン、イソペンタン、ネオペンタン、ヘキサン、イソヘキサン、３−メチルペンタン、ネオヘキサン、２，３−ジメチルブタン、ヘプタン、２−メチルヘキサン、３−メチルヘキサン、３−エチルペンタン、２，２−ジメチルペンタン、２，３−ジメチルペンタン、３，３−ジメチルペンタン、２，３，３−トリメチルブタン、オクタン、２−メチルヘプタン、３−メチルヘプタン、４−メチルヘプタン、３−エチルヘキサン、２，２−ジメチルヘキサン、２，３−ジメチルヘキサン、２，４−ジメチルヘキサン、２，５−ジメチルヘキサン、３，３−ジメチルヘキサン、３，４−ジメチルヘキサン、２−メチル−３−エチルペンタン、３−メチル−３−エチルペンタン、２，２，３−トリメチルペンタン、２，２，４−トリメチルペンタン、２，２，３，３−テトラメチルブタン等を使用することができる。中でも、ヘキサン、ヘプタンが好ましい。
【００５８】
本発明の方法により製造された化合物（２）は、公知の方法を用いて、活性基であるＧを、さらに官能基変換することができる。例えば、末端にカルボン酸を有するＧの場合、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドとＤＣＣ（１，１’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）を用いて、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド化でき、さらにはアミノ基等を有する化合物と反応させることができる。
例えば、化合物（２）のＧはこれらの官能基変換を行うことにより、末端がチオール基、アミノ基、アセタール基、アルデヒド基等の化合物に変換することができる。
本発明の方法により製造された化合物（２）及びその誘導体は、ゲル化等により架橋ポリマーを形成することが可能であり、医療分野において、薬物放出デバイス、縫合糸・骨固定剤、止血剤、組織癒着防止剤等に使用することができる。
また、血中滞留性を高め、ターゲット部位での薬剤の徐放を目的とするポリマーとして使用することができる。
【実施例】
【００５９】
以下に実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００６０】
（製造例１）
３Ｌ四つ口フラスコに、メトキシポリエチレングリコール（４５０ｇ，０．０２２５ｍｏｌ；ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＭＥＨ−２０Ｔ（日本油脂製：分子量２００００））、トルエン（１２００ｇ）を入れ攪拌し、１１０℃に昇温した後、脱水した（トルエン５０ｇ留去）。９０℃に冷却後、脱水トルエン（９ｇ）に溶解した２−エチルヘキサン酸錫（０．８１ｇ）、続いて、３，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン（９．７３ｇ，０．０６７５ｍｏｌ）を加えた。１１０℃に昇温後、６時間反応を行った。
反応終了後、４０℃まで冷却し、酢酸エチル（１０７０ｍＬ）、ヘキサン（１５００ｍＬ）を加え、晶析させた。結晶を濾過後、ヘキサン（１５００ｍＬ）を加え、攪拌した。結晶濾過後、減圧下にて乾燥し、メトキシポリエチレングリコール−ポリラクチド（３量体）（４４８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ１．４５−１．６１（ｍ，−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−）、３．３８（ｓ,−ＯＣＨ３）、３．４０−３．９０（ｍ，−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−）、４．２０−４．４０（ｍ，−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−）、５．０８−５．２３（ｍ，−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−）
【００６１】
（製造例２）
３Ｌ四つ口フラスコに、ペンタエリスリトール ポリエチレングリコール（３００ｇ，０．０３ｍｏｌ；ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＰＴＥ−１００００（日本油脂製：分子量１００００））、トルエン（９００ｇ）を入れ攪拌し、１１０℃に昇温した後、脱水した（トルエン１００ｇ留去）。９０℃に冷却後、脱水トルエン（２０ｇ）に溶解した２−エチルヘキサン酸錫（４．３２ｇ）、続いて、３，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン（５８．３８ｇ，０．４０５ｍｏｌ）を加えた。１１０℃に昇温後、１０時間反応を行った。
反応終了後、４０℃まで冷却し、酢酸エチル（９００ｍＬ）、ヘキサン（２７００ｍＬ）を加え、晶析させた。結晶を濾過後、ヘキサン（２７００ｍＬ）を加え、攪拌した。結晶濾過後、減圧下にて乾燥し、ペンタエリスリトール ポリエチレングリコール−ポリラクチド（４量体）（３０５．７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ１．４５−１．６１（ｍ，−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−）、３．４０−３．９０（ｍ，−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−）、４．２０−４．４０（ｍ，−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−）、５．０８−５．２３（ｍ，−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−）
【００６２】
（実施例１）
５００ｍＬ四つ口フラスコに、製造例１で得られたメトキシポリエチレングリコール−ポリラクチド（３０ｇ，０．００１５ｍｏｌ）、トルエン（２００ｇ）を入れ攪拌し、１１０℃に昇温した後、脱水した（トルエン３７ｇ留去）。６０℃に冷却後、無水グルタル酸（１．５３ｇ，０．０１３４ｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．１ｇ，０．０２２５ｍｏｌ）を入れ、６０℃にて２７時間反応を行った。
反応終了後、不溶物を濾過し、４０℃まで冷却した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）、ヘキサン（３５０ｍＬ）を加え、晶析させた。結晶を濾過後、２−プロパノール（７００ｍＬ）を加え、再結晶を行った。結晶濾過後、さらに１回再結晶を繰り返した後、結晶を濾過した。結晶をヘキサン（７００ｍＬ）にて洗浄後、濾過した。結晶を減圧下にて乾燥し、メトキシポリエチレングリコール−ポリラクチド（３量体）−グルタレート（２６．７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ１．４５−１．６１（ｍ，−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−）、１．９７（−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−，ｑｕｉｎｔ）、２．４７（−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−，ｍ）、３．３８（ｓ,−ＯＣＨ３）、３．４０−３．９０（ｍ，−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−）、４．２０−４．４０（ｍ，−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−）、５．０８−５．２３（ｍ，−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−）
【００６３】
（実施例２）
５００ｍＬ四つ口フラスコに、製造例１で得られたメトキシポリエチレングリコール−ポリラクチド（３０．０ｇ，０．００１５ｍｏｌ）、トルエン（２００ｇ）を入れ攪拌し、１１０℃に昇温した後、脱水した（トルエン４１ｇ留去）。６０℃に冷却後、炭酸カリウム（８．３ｇ，０．０６ｍｏｌ）を入れ、続いて、アクリル酸クロリド（１．４ｇ，０．０１５ｍｏｌ）を滴下し、１８時間反応を行った。
反応終了後、濾過し、４０℃まで冷却後、酢酸エチル（１００ｍＬ）、ヘキサン（３５０ｍＬ）を加え、晶析させた。結晶を濾過後、２−プロパノール（６００ｍＬ）を加え、再結晶を行った。結晶濾過後、さらに１回再結晶を繰り返した後、結晶を濾過した。結晶をヘキサン（６００ｍＬ）にて洗浄後、濾過した。結晶を減圧下にて乾燥し、メトキシポリエチレングリコール−ポリラクチド（３量体）−アクリレート（２５．５ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ１．４５−１．６１（ｍ，−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−）、３．３８（ｓ,−ＯＣＨ３）、３．４０−３．９０（ｍ，−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−）、４．２０−４．４０（ｍ，−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−）、５．０８−５．２３（ｍ，−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−）、５．８０−６．５０（ＣＨ２＝ＣＨ−、３Ｈ）
【００６４】
（実施例３）
５００ｍＬ四つ口フラスコに、製造例２で得られたペンタエリスリトール ポリエチレングリコール−ポリラクチド（５０．０ｇ，０．００４３ｍｏｌ）、トルエン（３００ｇ）を入れ攪拌し、１１０℃に昇温した後、脱水した（トルエン４０ｇ留去）。６０℃に冷却後、無水グルタル酸（２９．２ｇ，０．２５６ｍｏｌ）、炭酸カリウム（４７．１ｇ，０．３４１ｍｏｌ）を入れ、６０℃にて１６．５時間反応を行った。さらに、無水グルタル酸（１９．５ｇ）、炭酸カリウム（３１．４ｇ）を入れ、８時間反応を行った。
反応終了後、不溶物を濾過し、４０℃まで冷却後、酢酸エチル（５５０ｍＬ）、ヘキサン（３００ｍＬ）を加え、晶析させた。結晶を濾過後、酢酸エチル（６５０ｍＬ）に溶解後、ヘキサン（３００ｍＬ）を加え、晶析させた。結晶を濾過後、同様に、酢酸エチル（６５０ｍＬ）に溶解後、不溶物があったため、５Ａ濾紙、ＧＦ７５にて濾過後、ヘキサン（６００ｍＬ）を加え、晶析させた。結晶をヘキサン（６００ｍＬ）にて洗浄後、濾過した。結晶を減圧下にて乾燥し、ペンタエリスリトール ポリエチレングリコール−ポリラクチド（４量体）−テトラグルタレート（４１．０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ１．４５−１．６１（ｍ，−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−）、１．９７（−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−，ｑｕｉｎｔ）、２．４７（−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−，ｍ）、３．３８（ｓ,−ＯＣＨ３）、３．４０−３．９０（ｍ，−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−）、４．２０−４．４０（ｍ，−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−）、５．０８−５．２３（ｍ，−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−）
【００６５】
（比較例１）
５００ｍＬ四つ口フラスコに、製造例１で得られたメトキシポリエチレングリコール−ポリラクチド（３０．０ｇ，０．００１５ｍｏｌ）、塩化メチレン（１５０ｇ）を入れ攪拌し、溶解した。溶解後、０℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．４０ｇ，０．００３９ｍｏｌ）を入れ、続いて、無水グルタル酸（０．２６ｇ，０．００２２５ｍｏｌ）を加え、０℃にて１２時間反応を行った。さらに、トリエチルアミン（４．０ｇ）を入れ、続いて、無水グルタル酸（２．６ｇ）を加え、１２時間反応を行った。不溶物を濾過し、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）を加え、晶析させた。結晶を濾過後、減圧下にて乾燥した（２７．２ｇ）。
【００６６】
（比較例２）
５００ｍＬ四つ口フラスコに、製造例２で得られたペンタエリスリトール ポリエチレングリコール−ポリラクチド（５０．０ｇ，０．００４３ｍｏｌ）、塩化メチレン（２５０ｇ）を入れ攪拌し、溶解した。溶解後、０℃まで冷却した。トリエチルアミン（４．５２ｇ，０．０４４７ｍｏｌ）を入れ、続いて、アクリル酸クロリド（２．３４ｇ，０．０２５８ｍｏｌ）を加え、０℃にて１２時間反応を行った。
反応終了後、トリエチルアミン塩酸塩を濾過し、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）を加え、晶析させた。結晶を濾過後、結晶を減圧下にて乾燥し、ペンタエリスリトール ポリエチレングリコール−ポリラクチド（４量体）−テトラアクリレート（４５．１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ１．４５−１．６１（ｍ，−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−）、３．３８（ｓ,−ＯＣＨ３）、３．４０−３．９０（ｍ，−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−）、４．２０−４．４０（ｍ，−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−）、５．０８−５．２３（ｍ，−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−）、５．８０−６．５０（ＣＨ２＝ＣＨ−、３Ｈ）
【００６７】
（比較例３）
５００ｍＬ四つ口フラスコに、製造例２で得られたペンタエリスリトール ポリエチレングリコール−ポリラクチド（５０．０ｇ，０．００４３ｍｏｌ）、塩化メチレン（２５０ｇ）を入れ攪拌し、溶解した。溶解後、０℃まで冷却した。トリエチルアミン（４．５２ｇ，０．０４４７ｍｏｌ）を入れ、続いて、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（５．２０ｇ，０．０２５８ｍｏｌ）を加え、０℃にて１２時間反応を行った。
反応終了後、トリエチルアミン塩酸塩を濾過し、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）を加え、晶析させた。結晶を濾過後、結晶を減圧下にて乾燥し、ペンタエリスリトール−ポリラクチド（４量体）−テトラ−ｐ−ニトロフェニルカーボネート（４５．１ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ１．４５−１．６１（ｍ，−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−）、３．３８（ｓ,−ＯＣＨ３）、３．４０−３．９０（ｍ，−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−）、４．２０−４．４０（ｍ，−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−）、５．０８−５．２３（ｍ，−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−）、７．３９、８．２５（ｍ，−Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ（ＮＯ２）−ＣＨ＝ＣＨ−）
【００６８】
次に、実施例１〜３および比較例１〜３で最終的に得られた化合物について、１Ｈ−ＮＭＲを測定した。その結果、実施例１〜３においては目的物が得られていたが、比較例１については、δ１．９７（−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−，ｑｕｉｎｔ）、２．４７（−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−，ｍ）のグルタル酸由来のピークが見られず、目的物が得られなかった。
一方、比較例２及び３については、アクリル基のピーク（δ５．８０−６．５０（ＣＨ２＝ＣＨ−、３Ｈ））、及びｐ−ニトロフェニル基のオルト位、メタ位のピーク（δ７．３９（ｍ）、８．２５（ｍ））より目的物が得られたことを確認できたが、δ１．４３（ｔ）、δ３．１６（ｑ）のピークより、トリエチルアミン塩酸塩が残存していることが分かった。
【００６９】
次に、実施例１〜３及び比較例２〜３について、濾過時間を測定した。濾過には、ブフナーロート（φ１１０ｍｍ）、５Ａ濾紙（ＡＤＶＡＮＴＥＣ製）を使用した。それぞれの濾過速度の測定結果を表１に示す。
【００７０】
【表１】
【００７１】
表１より、実施例１〜３では５Ａ濾紙のみの場合でも濾過時間が全て１分前後と濾過は良好であったのに対し、比較例２〜３においては濾過が遅いため濾面で固化し、１５．０分経過後も濾過が出来なかった。
すなわち、比較例２〜３の場合はトリエチルアミン塩酸塩が目詰まりし、本発明でのアルカリ固体塩を用いた実施例１〜３の場合と比較し、非常に遅い結果であった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生分解性ポリオキシアルキレン誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、生理活性を有するタンパク質、ポリペプチド、合成化合物、及び天然資源より抽出された化合物等が数多く発見されている。それらの医薬品への応用が盛んに研究されており、薬物等の生理活性物質の副作用を低減させ、薬物の標的部位への選択的送達性を向上させる目的で薬物送達システム（ＤＤＳ）の開発が行われている。かかるＤＤＳとして、例えば、タンパク製剤等におけるポリペプチドをポリエチレングリコール等の親水性ポリマーにて修飾する方法、あるいはリポソーム又は高分子ミセル等の微粒子で薬剤等を包含する方法等が検討されている。これらの方法では血中滞留性を高めるだけでなく、ターゲット部位での薬剤の徐放を目的としてポリマー中に生分解性ユニットであるペプチドやポリ乳酸等を導入したポリマーが使用されている。
【０００３】
また、体内で薬物を徐放後、生体内で酵素的又は非酵素的に加水分解を受け、無毒な成分に分解、代謝・吸収させる目的で、ポリ乳酸、ポリグリコール酸等の生分解性ポリマーが広く用いられている。これらのポリマーは、具体的には、複数の成分をゲル化させ架橋ポリマーを形成し、薬物放出デバイス、縫合糸・骨固定剤、止血剤、組織癒着防止剤等に使用されている。
【０００４】
このような架橋ポリマーとして、例えば、次のようなものが知られている。例えば、特許文献１には、外科的癒着防止、薬物の送達等を意図して、１級アミノ基若しくはチオール基（−ＳＨ）等の複数の求核性基を含む合成ポリペプチド又はポリエチレングリコールと、スクシンイミジル基のような求電子性基を有する親水性又は疎水性ポリマーとを混合せしめた架橋性ポリマー組成物が報告されている。
【０００５】
また、特許文献２には、外科的手術中の体内での止血・接着材料、組織癒着防止剤を意図して、複数のチオール基（−ＳＨ）含有化合物を含む第１成分と、複数のチオール反応性基含有化合物を含む第２成分とを含み、第１成分又は第２成分の少なくとも１つがポリアルキレンオキシドであり、互いに反応してゲル形成する組成物が開示されているが、ポリ乳酸等の生分解性基は導入されていない。
【０００６】
更に、特許文献３には、２官能性ポリエチレングリコール（α−、ω−）や、ビスフェノールＡビスエポキシドに２官能性ポリエチレングリコールが結合した４つの水酸基（α−、ω−、ビスフェノールＡリンカー上の２つ水酸基）を有する化合物に、ポリ乳酸、ポリグリコール酸のようなオリゴ（ポリヒドロキシ酸）を導入後、その末端にアクリル基を導入したポリマー化合物が報告されている。
【特許文献１】特表２０００−５０２３８０号公報
【特許文献２】特表２００２−５４１９２３号公報
【特許文献３】米国特許第５，４１０，０１６号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
これらポリオキシアルキレン誘導体の製造においては、一般的に、ポリマー中に生分解性ユニットを有しなければ、官能基の導入反応に使用する触媒を特段の困難なく選択することが可能であるが、生分解性ユニットを有する場合には使用する触媒の種類によって生分解性ユニットが切断されるため触媒を選択する際に制約を受ける。また、生分解性ユニットにはポリ乳酸のような末端が２級水酸基を有するものがあり、カプロラクトン、グリコール酸等の末端が１級水酸基を有するものに比べて、反応性が悪く、そのため種々の官能基を導入する場合には触媒の選択が特に重要になる。
【０００８】
生分解性ユニットを有するポリマーの製造方法として、例えば、上記特許文献３には、オリゴ（ポリヒドロキシ酸）−ポリオキシアルキレンをトリエチルアミン存在下にアクリル酸クロリドと反応させて、アクリル−オリゴ（ポリヒドロキシ酸）−ポリオキシアルキレンを製造する方法が開示されているが、この方法では副生するトリエチルアミン塩酸塩の濾過が非常に遅く濾面上で冷却され固化し、濾過できなくなるという問題があり、工業的な製造には不向きである。また、温度を上げて濾過を行った場合には、アクリル基の重合反応を惹起し、また濾液中に溶出してトリエチルアミン塩酸塩が製品中へ混入する等の問題を生ずる。
【０００９】
このように、従来の生分解性ユニットを有するポリマーの製造方法においては、触媒選択に制約を受け、また精製が煩雑で不純物が混入する等の問題があり、生分解性ユニットを有するポリマーを工業的規模で簡便に得ることのできる製造方法の創製が望まれている。
【００１０】
本発明は上記問題点に鑑みてなされたものであり、その解決しようとする課題は末端にオリゴ（ポリヒドロキシ酸）を含むポリオキシアルキレン化合物を用いて生分解性ポリオキシアルキレン誘導体を工業的規模で簡便に得ることの可能な製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、下記一般式（１）で表される生分解性ポリオキシアルキレン化合物と、式（Ｉ）〜（ＩＶ）で表される化合物との反応を、特定触媒存在下に行なうことで従来の上記問題を生ずることなく下記一般式（２）で表される生分解性ポリオキシアルキレン誘導体を工業的規模で簡便に製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］下記一般式（１）で表される生分解性ポリオキシアルキレン化合物（以下、化合物（１）という）と、下記式（Ｉ）〜（ＩＶ）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）〜（ＩＶ）という）とをアルカリ性固体塩存在下に反応させる、下記一般式（２）で表される生分解性ポリオキシアルキレン誘導体（以下、化合物（２）という）の製造方法。
【００１３】
【化１】
【００１４】
式中、Ｚは２〜１０個の水酸基を有する化合物の残基を示し、Ｙは単結合又は炭素数１〜６のアルキレン基、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−（但し、ｐは１≦ｐ≦５）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｏ−（但し、ｑは２又は３）、−（ＣＨ２）２ＮＨＣ(＝Ｏ) （ＣＨ２）２−、及び−（ＣＨ２）３ＮＨＣ(＝Ｏ) （ＣＨ２）２−から選択される基を示し、Ｘはカルボキシル基、マレイミド基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、及び３，３−ジエトキシプロポキシ基から選択される基を示し、Ｒは炭素数１〜６の炭化水素基を示し、ＡＯは炭素数２〜４のオキシアルキレン基を示し、ａ、ｂはそれぞれ１≦ａ≦５００、０≦ｂ≦５００であり、ｍ１及びｍ２はそれぞれ独立に５〜２０００であり、ｍ３は０〜２０００であり、ｎ１、ｎ２はそれぞれ１≦ｎ１≦５、０≦ｎ２≦１であり、ｋ１、ｋ２、ｋ３はそれぞれ、０≦ｋ１≦８、０≦ｋ２≦８、１≦ｋ３≦１０であり、かつ２≦ｋ１＋ｋ２＋ｋ３≦１０である。
【００１５】
【化２】
【００１６】
式中、Ｅ１及びＥ２は−（ＣＨ２）ｒＱ２（但し、Ｑ２はハロゲン原子を示し、ｒは１〜５である。）を示すか、あるいはＥ１とＥ２とが一緒になってアルキレン基を示し、Ｐ１はビニル基、２−プロペニル基、ｐ−ニトロフェノキシ基、ペンタフルオロフェノキシ基、ベンゾトリアゾールオキシ基、スクシンイミジルオキシ基、及び−（ＣＨ２）ｒＱ２（但し、Ｑ２及びｒは上記と同義である。）から選択される基を示し、Ｑ１はハロゲン原子を示す。
【００１７】
【化３】
【００１８】
式中、Ｚ、Ｙ、Ｘ、Ｒ、ＡＯ、ａ、ｂ、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｎ１、ｎ２、ｋ１、ｋ２及びｋ３は上記定義と同義であり、Ｇは上記式（Ｉ）〜（ＩＶ）で表される化合物に由来の残基を示す。但し、２≦ｋ３の場合、少なくとも１つのＧは水素原子であってもよい。
【００１９】
［２］ａが１≦ａ≦３００であり、かつｂが０である、上記［１］記載の製造方法。
［３］ｋ１が０である、上記［１］又は［２］記載の製造方法。
［４］ｋ２が０である、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の製造方法。
［５］ｋ１、ｋ３がそれぞれ１≦ｋ１≦４、１≦ｋ３≦２である、上記［４］記載の製造方法。
［６］アルカリ性固体塩が炭酸カリウム又は酢酸カリウムである、上記［１］〜［５］のいずれかに記載の製造方法。
［７］式（Ｉ）で表される化合物が下記式（Ｉ−１）で表される化合物である、上記［１］〜［６］のいずれかに記載の製造方法。式中、ｔは１〜２である。
【００２０】
【化４】
【発明の効果】
【００２１】
本発明の製造方法によれば、反応触媒としてアルカリ性固体塩を使用するため、末端に２級水酸基を有する場合にも生分解性ユニットを切断することなく容易に官能基を導入することが可能である。また、トリエチルアミン等を使用する場合と異なり容易に濾過でき、しかもポリマー中に触媒が残存することがない。したがって、本発明の製造方法は工業スケールでの製造に有利であり、従来よりも高品質の生分解性ポリオキシアルキレン誘導体を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
以下、本発明をその好適な実施形態に即して詳細に説明する。
先ず、本明細書において使用する、各式中の記号の定義を説明する。
Ｚは２〜１０個の水酸基を有する化合物の残基を示すが、その構造は直鎖状、分岐状及び環状のいずれの形態であってもよい。
本明細書において、２〜１０個の水酸基を有する化合物の残基とは、該化合物の水酸基を置換する全ての基（ｋ１、ｋ２及びｋ３で括られた括弧部分）を除いた残りの部分で構成される基を意味する。
２〜１０個の水酸基を有する化合物としては、例えば、ジグリセリン、トリグリセリン、テトラグリセリン、ペンタグリセリン、ヘキサグリセリン、ヘプタグリセリン、オクタグリセリン等のポリグリセリン化合物や、エチレングリコール等の２価アルコール、グリセリン等の３価アルコール、ペンタエリスリトール等の４価アルコール等を挙げることができる。中でも、水酸基数が２〜８のアルコールが好ましく、ジグリセリン、トリグリセリン、エチレングリコール、グリセリン、ペンタエリスリトールがより好ましい。
【００２３】
ＹはＸを連結するための基であるが、単結合であってもよく、その場合、ＸがＡＯ基に直接結合する。
また、Ｙは炭素数１〜６のアルキレン基、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）２ＮＨＣ(＝Ｏ)（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ(＝Ｏ)（ＣＨ２）２−から選択される基であってもよい。炭素数１〜６のアルキレン基としては、例えば、メチレン基、エチレン基、イソプロピレン基、トリメチレン基、イソブチレン基、シクロブチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、シクロペンチレン基、ヘキサメチレン基、シクロへキシレン基等が挙げられ、直鎖状、分岐状及び環状のいずれの形態であってもよい。中でも、炭素数が１〜３である、メチレン基、エチレン基、イソプロピレン基、トリメチレン基等が好適である。
Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−基である場合、ｐは１≦ｐ≦５であるが、好ましくは１≦ｐ≦２である。また、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｏ−基である場合、ｑは２≦ｑ≦３である。
Ｙとしては、メチレン基、エチレン基、イソプロピレン基、トリメチレン基、−（ＣＨ２）２ＮＨＣ(＝Ｏ) （ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ(＝Ｏ)（ＣＨ２）２−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｏ−が好適である。
【００２４】
Ｘはカルボキシル基、マレイミド基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、３，３−ジエトキシプロポキシ基から選択される基である。中でも、カルボキシル基、マレイミド基が好適である。なお、Ｘが水酸基、アミノ基、チオール基である場合、式（Ｉ）〜（ＩＶ）で表される化合物と反応するため好ましくない。
【００２５】
Ｒは炭素数１〜６の炭化水素基である。かかる炭化水素基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロ
ペンチル基、シクロへキシル基等が挙げられ、直鎖状、分岐状及び環状のいずれの形態であってもよい。中でも、メチル基、エチル基、tert−ブチル基等の炭素数１〜４のアルキル基が好適であり、特にメチル基が好適である。
【００２６】
ＡＯは炭素数２〜４のオキシアルキレン基であり、例えば、オキシエチレン基、オキシプロピレン基、オキシトリメチレン基、オキシブチレン基等が挙げられ、直鎖状及び分岐状のいずれの形態であってもよい。中でも、オキシエチレン基、オキシプロピレン基等の炭素数２又は３のオキシアルキレン基が好適であり、特にオキシエチレン基が好ましい。
（ＡＯ）ｍ１〜３で表されるポリオキシアルキレン基を構成するオキシアルキレン基は１種のみでもよいが、２種以上のオキシアルキレン基が組み合わされていてもよい。２種以上のオキシアルキレン基が組み合わされる場合、組み合わせ方は特に限定されず、ポリオキシアルキレン基はブロック状であってもランダム状であってもよい。また、全オキシアルキレン基に対するオキシエチレン基の含有比率が低いと水溶性が低下する場合があるので、全オキシアルキレン基に対するオキシエチレン基の含有比率を５０〜１００モル％とすることが好ましい。
ｍ１、ｍ２はそれぞれ独立に５〜２０００であるが、好ましくは３０〜１０００である。ｍ３は０〜２０００であるが、好ましくは０〜１５００である。なお、ｍ１、ｍ２及びｍ３は、アルキレンオキシドの平均付加モル数を示す。
【００２７】
ａ及びｂはそれぞれ１≦ａ≦５００、０≦ｂ≦５００であり、好ましくは１≦ａ≦３００、０≦ｂ≦３００であり、より好ましくは１≦ａ≦５０、０≦ｂ≦５０である。
また、［−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ１Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ２−］及び［−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−］はブロック状に結合していることが好ましい。
ｂ＝０である場合は末端に２級水酸基を有するが、かかる２級水酸基は反応し難いため所望の官能基を導入することが困難になる。本発明においては、そのような場合においても所望の官能基を導入できる点で特に有効である。
【００２８】
ｎ１及びｎ２はそれぞれ１≦ｎ１≦５、０≦ｎ２≦１であるが、ｎ２＝０の場合、ｎ１は１又は５が好ましく、またｎ１＝０の場合、ｎ２＝１が好ましい。
【００２９】
ｋ１、ｋ２及びｋ３はそれぞれ０≦ｋ１≦８、０≦ｋ２≦８、１≦ｋ３≦１０であり、かつ２≦ｋ１＋ｋ２＋ｋ３≦１０であるが、ｋ１、ｋ２及びｋ３はそれぞれ、好ましくは１≦ｋ１≦４、０≦ｋ２≦４、１≦ｋ３≦８である。また、ｋ１＋ｋ２＋ｋ３は、好ましくは２≦ｋ１＋ｋ２＋ｋ３≦８、より好ましくは２≦ｋ１＋ｋ２＋ｋ３≦４である。
本発明に係る化合物（２）を、ゲル化等により架橋ポリマーを形成し、薬物放出デバイス、縫合糸・骨固定剤、止血剤、組織癒着防止剤等に使用する場合には、ｋ１＝ｋ２＝０、２≦ｋ３≦１０の化合物が好ましく、より好ましくは４≦ｋ３≦８である。また、この場合、ａ及びｂはそれぞれ、１≦ａ≦３００、０≦ｂ≦３００、２≦ａ＋ｂ≦３００であることがより好ましく、１≦ａ≦５０、０≦ｂ≦５０、４≦ａ＋ｂ≦５０であることが更に好ましい。
一方、本発明に係る化合物（２）を、血中滞留性を高め、ターゲット部位での薬剤の徐放を目的とするポリマーとして使用する場合には、１≦ｋ１≦４、１≦ｋ２≦４、１≦ｋ３≦２の化合物が好ましく、より好ましくは２≦ｋ１≦４、２≦ｋ２≦４、１≦ｋ３≦２であり、更に好ましくはｋ１＝２、ｋ２＝２、ｋ３＝１である。また、この場合、ａ及びｂは、１≦ａ≦９、０≦ｂ≦９であることが好ましく、１≦ａ≦５、ｂ＝０であることがより好ましい。
【００３０】
Ｅ１及びＥ２は−（ＣＨ２）ｒＱ２を示すか、あるいはＥ１とＥ２とが一緒になってアルキレン基を示すが、Ｑ２におけるハロゲン原子としてはヨウ素原子、臭素原子又は塩素原子が好適であり、より好ましくは臭素原子又は塩素原子である。また、ｒは１〜５であるが、好ましくは１〜３である。
また、Ｅ１とＥ２とが一緒になって形成されるアルキレン基としては、炭素数１〜５のアルキレン基が好適であり、具体的にはメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、イソプロピレン基、ブチレン基、イソブチレン基、１，１’−ジメチルエチレン等の直鎖状、分岐状のものが挙げられる。中でも、エチレン基、トリメチレン基、イソプロピレン基等の炭素数１〜３のアルキレン基が好適である。
【００３１】
このようなアルキレン基を有する化合物としては、例えば、下記式（Ｉ−１）で表される化合物が好ましく（ｔは１〜２）、具体的には、下記式（Ｉ−２）の無水コハク酸又は下記式（Ｉ−３）の無水グルタル酸である。
【００３２】
【化５】
【００３３】
【化６】
【００３４】
Ｐ１はビニル基、２−プロペニル基、ｐ−ニトロフェノキシ基、ペンタフルオロフェノキシ基、ベンゾトリアゾールオキシ基、スクシンイミジルオキシ基、及び−（ＣＨ２）ｒＱ２から選択される基を示すが、中でも、２−プロペニル基、ビニル基、ｐ−ニトロフェノキシ基、スクシンイミジルオキシ基が好適である。なお、ベンゾトリアゾールオキシ基は下記式（Ｐ１−１）で表される基であり、スクシンイミジルオキシ基は下記式（Ｐ１−２）で表される基であり、また−（ＣＨ２）ｒＱ２における記号の定義は上記と同義である。
【００３５】
【化７】
【００３６】
Ｑ１はハロゲン原子を示すが、ヨウ素原子、臭素原子又は塩素原子が好適であり、より好ましくは臭素原子又は塩素原子である。
【００３７】
Ｇは化合物（Ｉ）〜（ＩＶ）に由来の残基を示すが、例えば、下記式（ｉ）〜（ｉｖ）で表される基が挙げられ、下記式（ｉ）〜（ｉｖ）はそれぞれ化合物（Ｉ）〜（ＩＶ）に対応する残基である。なお、２≦ｋ３の場合、Ｇは少なくとも１つが水素原子であってもよいが、全てが化合物（Ｉ）〜（ＩＶ）に由来の残基であることが好ましい。
【００３８】
【化８】
【００３９】
また、化合物（Ｉ−１）に由来の残基としては、例えば、下記式（ｉ−１）で表される基が挙げられる。式中、ｔは上記定義と同義である。
【００４０】
【化９】
【００４１】
次に、本発明の製造方法について説明する。
本発明の製造方法で使用する化合物（１）は、例えば、ポリオキシエチレンの水酸基に３，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン、カプロラクトン、１，４−ジオキサン−２，５−ジオン、１，４−ジオキサン−２オン等のモノマーが付加した、ランダム共重合体又はブロック共重合体である。化合物（１）がランダム共重合体の場合、生分解性部位を有する分子鎖の末端には１級水酸基又は２級水酸基を有しており、すなわち末端に１級水酸基又は２級水酸基する化合物の混合物となる。また、化合物（１）の生分解性部位は、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸から選択される少なくとも１種である。
【００４２】
なお、化合物（１）は公知の方法により製造できるが、例えば、ポリオキシアルキレン−ポリラクチド誘導体やポリオキシアルキレン−カプロラクトン誘導体等である場合、ポリオキシアルキレン誘導体を有機溶媒中、オクチル酸錫（２−エチルヘキサン酸錫）存在下、３，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオンやカプロラクトン等のモノマーを重合させ、その後、晶析等を行うことによって製造することができる。
【００４３】
本発明においては、化合物（１）をアルカリ性固体塩存在下に化合物（Ｉ）〜（ＩＶ）と反応させる。その場合、これらの化合物を全て投入し反応させてもよいが、化合物（１）にアルカリ性固体塩存在下、化合物（Ｉ）〜（ＩＶ）を加えて反応させることが好ましい。また、化合物（１）は反応前に十分に脱水処理を行なうことが望ましい。
【００４４】
アルカリ性固体塩は触媒として機能し、水に溶解して水溶液にした場合のｐＨがアルカリ性を示すものである。アルカリ性固体塩としては、反応時において化合物（１）中のラクチドやカプロラクトン等の生分解性部位の結合を切断しないものであれば特に制限なく使用でき、水に溶解して水溶液にした場合のｐＨが好ましくは７．１〜１３、より好ましくはｐＨ７．１〜１１となるものが使用される。
具体的には、アルカリ金属の炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、酢酸塩等が挙げられ、具体的には、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、リン酸水素二カリウム、炭酸水素カリウム、酢酸カリウム等が挙げられる。中でも、炭酸カリウム、酢酸カリウムが好ましく、炭酸カリウムがより好ましい。
【００４５】
触媒としてリン酸カリウムやリン酸ナトリウムを使用した場合には、化合物（１）中の生分解性部位の結合が切断されるために好ましくない。リン酸水素ナトリウムの場合には反応が不十分になり、反応率が低下する恐れがある。また、金属ナトリウム、金属リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム又はｔ−ブトキシカリウムを使用した場合には、これらのモル数と化合物（１）の水酸基のモル数との比が１：１であれば反応するが、反応率が低い。また、これらの触媒のモル数を化合物（１）の水酸基のモル数よりも過剰に使用した場合には、アルカリ性が強すぎるために、化合物（１）中の生分解性部位の結合が切断されるために好ましくない。
【００４６】
アルカリ性固体塩の使用量は、全水酸基当量、すなわち、「化合物（１）の１モル当たりの水酸基数×化合物（１）のモル数」に対して、好ましくは０．１〜１０００倍モルである。１０００倍モル以下であると反応時において攪拌が容易になるので好ましく、１〜３００倍モルがより好ましく、１〜５０倍モルが更に好ましい。
【００４７】
化合物（１）と、化合物（Ｉ）〜（ＩＶ）との仕込み量は、化合物（Ｉ）〜（ＩＶ）が過剰となるように設定することが望ましい。なぜなら、化合物（Ｉ）〜（ＩＶ）が過剰である場合には後述の精製工程において未反応物を簡便に除去することが可能であるが、化合物（１）が過剰である場合には未反応の化合物（１）が残存するため、再結晶や晶析等の方法により除去することが困難になるからである。
かかる観点から、化合物（１）と、化合物（Ｉ）〜（ＩＶ）の仕込みモル比は、全水酸基当量、すなわち、「化合物（１）の１モル当たりの水酸基数×化合物（１）のモル数」に対して、好ましくは１〜１００倍モル、より好ましくは１．１〜５０倍モル、更に好ましくは１．１〜３０倍モルである。
【００４８】
なお、化合物（Ｉ）〜（ＩＶ）としては、（メタ）アクリル酸ハライド、上記式（Ｉ−２）の無水コハク酸、上記式（Ｉ−３）の無水グルタル酸、上記式（II）のジスクシンイミジルカーボナート、上記式（III）のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールが好適に使
用される。
【００４９】
上記反応は、有機溶媒の存在下に行なうことができる。有機溶媒としては、化合物（Ｉ）〜（ＩＶ）と反応可能な官能基（例えば、水酸基）を有しないもの（例えば、エタノールやメタノール等のアルコール類）であれば特に制限なく使用することができる。かかる有機溶剤としては、例えば、エステル類（例えば、酢酸エチル等の酢酸エステル）、ハロゲン溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等）、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類）等が挙げられる。中でも、トルエン、キシレン等の炭化水素類が好ましく、トルエンがより好ましい。なお、ジクロロメタン等のハロゲン溶媒でも反応性に問題はないが、低沸点であるため作業上好ましくない。
溶媒の使用量は、化合物（Ｉ）に対して、好ましくは０．１〜１００重量倍、より好ましくは１〜２０重量倍である。
【００５０】
反応温度は２０〜１４０℃、好ましくは３０〜１２０℃である。反応時間は１時間以上であり、好ましくは２〜１００時間、より好ましくは２〜５０時間である。
【００５１】
このようにして、化合物（１）と化合物（Ｉ）〜（ＩＶ）とを結合させ、所望の官能基を導入した化合物（２）を生成させることができる。
【００５２】
反応終了後、精製工程を行う。すなわち、反応液からアルカリ性固体塩を濾過した後、濾液を濃縮又は貧溶媒に投入して結晶化するなどの工程を行なう。これにより、反応液からアルカリ性固体塩を濾過により容易に除去することができ、しかも高純度かつ高収率で化合物（２）を得ることができる。
濾過に使用する濾材は、被処理液の不溶物を除去することができるものであれば特に制限はなく、通常は保留粒子細孔径が１〜１０μｍで耐溶媒性を有する紙、ガラス等の各種の材質のフィルターを使用することができる。濾過方法には制限なく、例えば、減圧濾過、加圧濾過、遠心濾過等の方法を用いることができる。
なお、得られた濾液を冷却するだけでも結晶化させることができるが、溶媒の種類によって化合物（２）が十分に析出せず溶液中に残存し、収率が低下する可能性がある。そのため、濾液に貧溶媒を用いて、好ましくは１０℃以下に冷却すれば十分に結晶化させることが可能になり、良好な収率で結晶を得ることができる。また、蒸留等により有機溶媒を除去して結晶化してもよく、必要により再結晶、再沈殿や晶析等を行なってもよい。
【００５３】
結晶化に使用する有機溶媒としては、目的物である化合物（２）を溶解するが、過剰に存在する未反応の化合物（Ｉ）〜（ＩＶ）を溶解しないか、あるいは溶解度の低い溶媒が好ましい。かかる有機溶媒としては、例えば、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、クロロホルム、アセトニトリル等が挙げられ、これらは化合物（２）の良溶媒である。
これらの良溶媒で結晶化する場合、溶解温度は好ましくは０〜１２０℃、より好ましくは２０〜７０℃である。
有機溶媒の使用量は結晶に対して、好ましくは１〜１００重量倍、より好ましくは２〜５０重量倍である。
【００５４】
また、結晶化する場合、良溶媒のみに溶解した後、冷却して結晶化させてもよいし、貧溶媒を加えて結晶化させてもよい。良溶媒に溶解後、貧溶媒を加えて結晶化させる場合、目的物である化合物（２）のみを結晶化させ、未反応の化合物（Ｉ）〜（ＩＶ）を混合溶媒に溶解させたままの状態にすることの可能な溶媒比率にするのが好ましい。なお、溶媒比率は使用する溶媒により適宜選択することができる。
【００５５】
結晶化の具体的な方法として、以下の方法を挙げることができる。
（Ａ）反応液を濾過しアルカリ性固体塩を除去した後の溶液を、そのまま冷却するか、あるいは濾過後の溶液に少なくとも１種の溶媒、すなわち、良溶媒である酢酸エチル、アセトン、トルエン等を加えて溶解した後、冷却することにより目的物である化合物（２）を析出させる。
但し、この方法の場合、溶媒の種類や化合物（１）の分子量が３，０００以下であるような場合には、化合物（２）が十分に結晶化しない場合がある。
（Ｂ）反応液を濾過しアルカリ性固体塩を除去した後の溶液に、貧溶媒であるエーテル又は炭素数５〜８の脂肪族炭化水素を用いて化合物（２）の結晶を析出させるか、あるいは濾過後の溶液に、良溶媒である酢酸エチル、アセトン、トルエン等を加えて溶解した後、貧溶媒であるエーテル又は炭素数５〜８の脂肪族炭化水素を用いて化合物（２）の結晶を析出させる。
（Ｃ）反応液を濾過しアルカリ性固体塩を除去した後の溶液に、目的物である化合物（２）が析出しない量の貧溶媒であるエーテル又は炭素数５〜８の脂肪族炭化水素の溶媒を組み合わせて溶解した後、冷却するか、あるいは濾過後の溶液に、少なくとも１種の良溶媒である酢酸エチル、アセトン、トルエン等を加え、目的物である化合物（２）が析出しない量の貧溶媒であるエーテル又は炭素数５〜８の脂肪族炭化水素の溶媒を組み合わせて溶解した後、冷却する。
【００５６】
このように、目的物である化合物（２）を高純度、かつ高収率で得るには、化合物（１）の分子量や、使用する化合物（Ｉ）〜（ＩＶ）に応じて、上記（Ａ）〜（Ｃ）の方法、溶媒の種類、温度等を適宜選択すればよい。
【００５７】
なお、貧溶媒として使用する炭素数５〜８の脂肪族炭化水素は特に制限がなく、例えば、ペンタン、イソペンタン、ネオペンタン、ヘキサン、イソヘキサン、３−メチルペンタン、ネオヘキサン、２，３−ジメチルブタン、ヘプタン、２−メチルヘキサン、３−メチルヘキサン、３−エチルペンタン、２，２−ジメチルペンタン、２，３−ジメチルペンタン、３，３−ジメチルペンタン、２，３，３−トリメチルブタン、オクタン、２−メチルヘプタン、３−メチルヘプタン、４−メチルヘプタン、３−エチルヘキサン、２，２−ジメチルヘキサン、２，３−ジメチルヘキサン、２，４−ジメチルヘキサン、２，５−ジメチルヘキサン、３，３−ジメチルヘキサン、３，４−ジメチルヘキサン、２−メチル−３−エチルペンタン、３−メチル−３−エチルペンタン、２，２，３−トリメチルペンタン、２，２，４−トリメチルペンタン、２，２，３，３−テトラメチルブタン等を使用することができる。中でも、ヘキサン、ヘプタンが好ましい。
【００５８】
本発明の方法により製造された化合物（２）は、公知の方法を用いて、活性基であるＧを、さらに官能基変換することができる。例えば、末端にカルボン酸を有するＧの場合、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドとＤＣＣ（１，１’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）を用いて、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド化でき、さらにはアミノ基等を有する化合物と反応させることができる。
例えば、化合物（２）のＧはこれらの官能基変換を行うことにより、末端がチオール基、アミノ基、アセタール基、アルデヒド基等の化合物に変換することができる。
本発明の方法により製造された化合物（２）及びその誘導体は、ゲル化等により架橋ポリマーを形成することが可能であり、医療分野において、薬物放出デバイス、縫合糸・骨固定剤、止血剤、組織癒着防止剤等に使用することができる。
また、血中滞留性を高め、ターゲット部位での薬剤の徐放を目的とするポリマーとして使用することができる。
【実施例】
【００５９】
以下に実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００６０】
（製造例１）
３Ｌ四つ口フラスコに、メトキシポリエチレングリコール（４５０ｇ，０．０２２５ｍｏｌ；ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＭＥＨ−２０Ｔ（日本油脂製：分子量２００００））、トルエン（１２００ｇ）を入れ攪拌し、１１０℃に昇温した後、脱水した（トルエン５０ｇ留去）。９０℃に冷却後、脱水トルエン（９ｇ）に溶解した２−エチルヘキサン酸錫（０．８１ｇ）、続いて、３，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン（９．７３ｇ，０．０６７５ｍｏｌ）を加えた。１１０℃に昇温後、６時間反応を行った。
反応終了後、４０℃まで冷却し、酢酸エチル（１０７０ｍＬ）、ヘキサン（１５００ｍＬ）を加え、晶析させた。結晶を濾過後、ヘキサン（１５００ｍＬ）を加え、攪拌した。結晶濾過後、減圧下にて乾燥し、メトキシポリエチレングリコール−ポリラクチド（３量体）（４４８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ１．４５−１．６１（ｍ，−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−）、３．３８（ｓ,−ＯＣＨ３）、３．４０−３．９０（ｍ，−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−）、４．２０−４．４０（ｍ，−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−）、５．０８−５．２３（ｍ，−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−）
【００６１】
（製造例２）
３Ｌ四つ口フラスコに、ペンタエリスリトール ポリエチレングリコール（３００ｇ，０．０３ｍｏｌ；ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＰＴＥ−１００００（日本油脂製：分子量１００００））、トルエン（９００ｇ）を入れ攪拌し、１１０℃に昇温した後、脱水した（トルエン１００ｇ留去）。９０℃に冷却後、脱水トルエン（２０ｇ）に溶解した２−エチルヘキサン酸錫（４．３２ｇ）、続いて、３，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン（５８．３８ｇ，０．４０５ｍｏｌ）を加えた。１１０℃に昇温後、１０時間反応を行った。
反応終了後、４０℃まで冷却し、酢酸エチル（９００ｍＬ）、ヘキサン（２７００ｍＬ）を加え、晶析させた。結晶を濾過後、ヘキサン（２７００ｍＬ）を加え、攪拌した。結晶濾過後、減圧下にて乾燥し、ペンタエリスリトール ポリエチレングリコール−ポリラクチド（４量体）（３０５．７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ１．４５−１．６１（ｍ，−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−）、３．４０−３．９０（ｍ，−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−）、４．２０−４．４０（ｍ，−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−）、５．０８−５．２３（ｍ，−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−）
【００６２】
（実施例１）
５００ｍＬ四つ口フラスコに、製造例１で得られたメトキシポリエチレングリコール−ポリラクチド（３０ｇ，０．００１５ｍｏｌ）、トルエン（２００ｇ）を入れ攪拌し、１１０℃に昇温した後、脱水した（トルエン３７ｇ留去）。６０℃に冷却後、無水グルタル酸（１．５３ｇ，０．０１３４ｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．１ｇ，０．０２２５ｍｏｌ）を入れ、６０℃にて２７時間反応を行った。
反応終了後、不溶物を濾過し、４０℃まで冷却した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）、ヘキサン（３５０ｍＬ）を加え、晶析させた。結晶を濾過後、２−プロパノール（７００ｍＬ）を加え、再結晶を行った。結晶濾過後、さらに１回再結晶を繰り返した後、結晶を濾過した。結晶をヘキサン（７００ｍＬ）にて洗浄後、濾過した。結晶を減圧下にて乾燥し、メトキシポリエチレングリコール−ポリラクチド（３量体）−グルタレート（２６．７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ１．４５−１．６１（ｍ，−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−）、１．９７（−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−，ｑｕｉｎｔ）、２．４７（−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−，ｍ）、３．３８（ｓ,−ＯＣＨ３）、３．４０−３．９０（ｍ，−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−）、４．２０−４．４０（ｍ，−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−）、５．０８−５．２３（ｍ，−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−）
【００６３】
（実施例２）
５００ｍＬ四つ口フラスコに、製造例１で得られたメトキシポリエチレングリコール−ポリラクチド（３０．０ｇ，０．００１５ｍｏｌ）、トルエン（２００ｇ）を入れ攪拌し、１１０℃に昇温した後、脱水した（トルエン４１ｇ留去）。６０℃に冷却後、炭酸カリウム（８．３ｇ，０．０６ｍｏｌ）を入れ、続いて、アクリル酸クロリド（１．４ｇ，０．０１５ｍｏｌ）を滴下し、１８時間反応を行った。
反応終了後、濾過し、４０℃まで冷却後、酢酸エチル（１００ｍＬ）、ヘキサン（３５０ｍＬ）を加え、晶析させた。結晶を濾過後、２−プロパノール（６００ｍＬ）を加え、再結晶を行った。結晶濾過後、さらに１回再結晶を繰り返した後、結晶を濾過した。結晶をヘキサン（６００ｍＬ）にて洗浄後、濾過した。結晶を減圧下にて乾燥し、メトキシポリエチレングリコール−ポリラクチド（３量体）−アクリレート（２５．５ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ１．４５−１．６１（ｍ，−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−）、３．３８（ｓ,−ＯＣＨ３）、３．４０−３．９０（ｍ，−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−）、４．２０−４．４０（ｍ，−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−）、５．０８−５．２３（ｍ，−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−）、５．８０−６．５０（ＣＨ２＝ＣＨ−、３Ｈ）
【００６４】
（実施例３）
５００ｍＬ四つ口フラスコに、製造例２で得られたペンタエリスリトール ポリエチレングリコール−ポリラクチド（５０．０ｇ，０．００４３ｍｏｌ）、トルエン（３００ｇ）を入れ攪拌し、１１０℃に昇温した後、脱水した（トルエン４０ｇ留去）。６０℃に冷却後、無水グルタル酸（２９．２ｇ，０．２５６ｍｏｌ）、炭酸カリウム（４７．１ｇ，０．３４１ｍｏｌ）を入れ、６０℃にて１６．５時間反応を行った。さらに、無水グルタル酸（１９．５ｇ）、炭酸カリウム（３１．４ｇ）を入れ、８時間反応を行った。
反応終了後、不溶物を濾過し、４０℃まで冷却後、酢酸エチル（５５０ｍＬ）、ヘキサン（３００ｍＬ）を加え、晶析させた。結晶を濾過後、酢酸エチル（６５０ｍＬ）に溶解後、ヘキサン（３００ｍＬ）を加え、晶析させた。結晶を濾過後、同様に、酢酸エチル（６５０ｍＬ）に溶解後、不溶物があったため、５Ａ濾紙、ＧＦ７５にて濾過後、ヘキサン（６００ｍＬ）を加え、晶析させた。結晶をヘキサン（６００ｍＬ）にて洗浄後、濾過した。結晶を減圧下にて乾燥し、ペンタエリスリトール ポリエチレングリコール−ポリラクチド（４量体）−テトラグルタレート（４１．０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ１．４５−１．６１（ｍ，−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−）、１．９７（−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−，ｑｕｉｎｔ）、２．４７（−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−，ｍ）、３．３８（ｓ,−ＯＣＨ３）、３．４０−３．９０（ｍ，−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−）、４．２０−４．４０（ｍ，−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−）、５．０８−５．２３（ｍ，−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−）
【００６５】
（比較例１）
５００ｍＬ四つ口フラスコに、製造例１で得られたメトキシポリエチレングリコール−ポリラクチド（３０．０ｇ，０．００１５ｍｏｌ）、塩化メチレン（１５０ｇ）を入れ攪拌し、溶解した。溶解後、０℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．４０ｇ，０．００３９ｍｏｌ）を入れ、続いて、無水グルタル酸（０．２６ｇ，０．００２２５ｍｏｌ）を加え、０℃にて１２時間反応を行った。さらに、トリエチルアミン（４．０ｇ）を入れ、続いて、無水グルタル酸（２．６ｇ）を加え、１２時間反応を行った。不溶物を濾過し、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）を加え、晶析させた。結晶を濾過後、減圧下にて乾燥した（２７．２ｇ）。
【００６６】
（比較例２）
５００ｍＬ四つ口フラスコに、製造例２で得られたペンタエリスリトール ポリエチレングリコール−ポリラクチド（５０．０ｇ，０．００４３ｍｏｌ）、塩化メチレン（２５０ｇ）を入れ攪拌し、溶解した。溶解後、０℃まで冷却した。トリエチルアミン（４．５２ｇ，０．０４４７ｍｏｌ）を入れ、続いて、アクリル酸クロリド（２．３４ｇ，０．０２５８ｍｏｌ）を加え、０℃にて１２時間反応を行った。
反応終了後、トリエチルアミン塩酸塩を濾過し、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）を加え、晶析させた。結晶を濾過後、結晶を減圧下にて乾燥し、ペンタエリスリトール ポリエチレングリコール−ポリラクチド（４量体）−テトラアクリレート（４５．１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ１．４５−１．６１（ｍ，−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−）、３．３８（ｓ,−ＯＣＨ３）、３．４０−３．９０（ｍ，−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−）、４．２０−４．４０（ｍ，−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−）、５．０８−５．２３（ｍ，−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−）、５．８０−６．５０（ＣＨ２＝ＣＨ−、３Ｈ）
【００６７】
（比較例３）
５００ｍＬ四つ口フラスコに、製造例２で得られたペンタエリスリトール ポリエチレングリコール−ポリラクチド（５０．０ｇ，０．００４３ｍｏｌ）、塩化メチレン（２５０ｇ）を入れ攪拌し、溶解した。溶解後、０℃まで冷却した。トリエチルアミン（４．５２ｇ，０．０４４７ｍｏｌ）を入れ、続いて、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（５．２０ｇ，０．０２５８ｍｏｌ）を加え、０℃にて１２時間反応を行った。
反応終了後、トリエチルアミン塩酸塩を濾過し、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）を加え、晶析させた。結晶を濾過後、結晶を減圧下にて乾燥し、ペンタエリスリトール−ポリラクチド（４量体）−テトラ−ｐ−ニトロフェニルカーボネート（４５．１ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ１．４５−１．６１（ｍ，−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−）、３．３８（ｓ,−ＯＣＨ３）、３．４０−３．９０（ｍ，−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−）、４．２０−４．４０（ｍ，−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−）、５．０８−５．２３（ｍ，−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−）、７．３９、８．２５（ｍ，−Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ（ＮＯ２）−ＣＨ＝ＣＨ−）
【００６８】
次に、実施例１〜３および比較例１〜３で最終的に得られた化合物について、１Ｈ−ＮＭＲを測定した。その結果、実施例１〜３においては目的物が得られていたが、比較例１については、δ１．９７（−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−，ｑｕｉｎｔ）、２．４７（−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−，ｍ）のグルタル酸由来のピークが見られず、目的物が得られなかった。
一方、比較例２及び３については、アクリル基のピーク（δ５．８０−６．５０（ＣＨ２＝ＣＨ−、３Ｈ））、及びｐ−ニトロフェニル基のオルト位、メタ位のピーク（δ７．３９（ｍ）、８．２５（ｍ））より目的物が得られたことを確認できたが、δ１．４３（ｔ）、δ３．１６（ｑ）のピークより、トリエチルアミン塩酸塩が残存していることが分かった。
【００６９】
次に、実施例１〜３及び比較例２〜３について、濾過時間を測定した。濾過には、ブフナーロート（φ１１０ｍｍ）、５Ａ濾紙（ＡＤＶＡＮＴＥＣ製）を使用した。それぞれの濾過速度の測定結果を表１に示す。
【００７０】
【表１】
【００７１】
表１より、実施例１〜３では５Ａ濾紙のみの場合でも濾過時間が全て１分前後と濾過は良好であったのに対し、比較例２〜３においては濾過が遅いため濾面で固化し、１５．０分経過後も濾過が出来なかった。
すなわち、比較例２〜３の場合はトリエチルアミン塩酸塩が目詰まりし、本発明でのアルカリ固体塩を用いた実施例１〜３の場合と比較し、非常に遅い結果であった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）：
【化１】
［式中、
Ｚは２〜１０個の水酸基を有する化合物の残基を示し、
Ｙは単結合又は炭素数１〜６のアルキレン基、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−（但し、ｐは１≦ｐ≦５）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｏ−（但し、ｑは２又は３）、−（ＣＨ２）２ＮＨＣ(＝Ｏ) （ＣＨ２）２−、及び
−（ＣＨ２）３ＮＨＣ(＝Ｏ) （ＣＨ２）２−から選択される基を示し、
Ｘはカルボキシル基、マレイミド基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、及び３，３−ジエトキシプロポキシ基から選択される基を示し、
Ｒは炭素数１〜６の炭化水素基を示し、
ＡＯは炭素数２〜４のオキシアルキレン基を示し、
ａ、ｂはそれぞれ１≦ａ≦５００、０≦ｂ≦５００であり、
ｍ１及びｍ２はそれぞれ独立に５〜２０００であり、
ｍ３は０〜２０００であり、
ｎ１、ｎ２はそれぞれ１≦ｎ１≦５、０≦ｎ２≦１であり、
ｋ１、ｋ２、ｋ３はそれぞれ、０≦ｋ１≦８、０≦ｋ２≦８、１≦ｋ３≦１０であり、かつ２≦ｋ１＋ｋ２＋ｋ３≦１０である。］
で表される生分解性ポリオキシアルキレン化合物と、
下記式（Ｉ）〜（ＩＶ）：
【化２】
［式中、
Ｅ１及びＥ２は−（ＣＨ２）ｒＱ２（但し、Ｑ２はハロゲン原子を示し、ｒは１〜５である。）を示すか、あるいはＥ１とＥ２とが一緒になってアルキレン基を示し、
Ｐ１はビニル基、２−プロペニル基、ｐ−ニトロフェノキシ基、ペンタフルオロフェノキシ基、ベンゾトリアゾールオキシ基、スクシンイミジルオキシ基、及び−（ＣＨ２）ｒＱ２（但し、Ｑ２及びｒは上記と同義である。）から選択される基を示し、
Ｑ１はハロゲン原子を示す。］
で表される化合物とをアルカリ性固体塩存在下に反応させる、下記一般式（２）：
【化３】
［式中、Ｚ、Ｙ、Ｘ、Ｒ、ＡＯ、ａ、ｂ、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｎ１、ｎ２、ｋ１、ｋ２及びｋ３は上記定義と同義であり、Ｇは上記式（Ｉ）〜（ＩＶ）で表される化合物に由来の残基を示す。但し、２≦ｋ３の場合、少なくとも１つのＧは水素原子であってもよい。］で表される生分解性ポリオキシアルキレン誘導体の製造方法。
【請求項２】
ａが１≦ａ≦３００であり、かつｂが０である、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
ｋ１が０である、請求項１又は２記載の製造方法。
【請求項４】
ｋ２が０である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項５】
ｋ１、ｋ３がそれぞれ１≦ｋ１≦４、１≦ｋ３≦２である、請求項４記載の製造方法。
【請求項６】
アルカリ性固体塩が炭酸カリウム又は酢酸カリウムである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項７】
式（Ｉ）で表される化合物が下記式（Ｉ−１）で表される化合物である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の製造方法。
【化４】
（式中、ｔは１〜２である。）
【請求項１】
下記一般式（１）：
【化１】
［式中、
Ｚは２〜１０個の水酸基を有する化合物の残基を示し、
Ｙは単結合又は炭素数１〜６のアルキレン基、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−（但し、ｐは１≦ｐ≦５）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｏ−（但し、ｑは２又は３）、−（ＣＨ２）２ＮＨＣ(＝Ｏ) （ＣＨ２）２−、及び
−（ＣＨ２）３ＮＨＣ(＝Ｏ) （ＣＨ２）２−から選択される基を示し、
Ｘはカルボキシル基、マレイミド基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、及び３，３−ジエトキシプロポキシ基から選択される基を示し、
Ｒは炭素数１〜６の炭化水素基を示し、
ＡＯは炭素数２〜４のオキシアルキレン基を示し、
ａ、ｂはそれぞれ１≦ａ≦５００、０≦ｂ≦５００であり、
ｍ１及びｍ２はそれぞれ独立に５〜２０００であり、
ｍ３は０〜２０００であり、
ｎ１、ｎ２はそれぞれ１≦ｎ１≦５、０≦ｎ２≦１であり、
ｋ１、ｋ２、ｋ３はそれぞれ、０≦ｋ１≦８、０≦ｋ２≦８、１≦ｋ３≦１０であり、かつ２≦ｋ１＋ｋ２＋ｋ３≦１０である。］
で表される生分解性ポリオキシアルキレン化合物と、
下記式（Ｉ）〜（ＩＶ）：
【化２】
［式中、
Ｅ１及びＥ２は−（ＣＨ２）ｒＱ２（但し、Ｑ２はハロゲン原子を示し、ｒは１〜５である。）を示すか、あるいはＥ１とＥ２とが一緒になってアルキレン基を示し、
Ｐ１はビニル基、２−プロペニル基、ｐ−ニトロフェノキシ基、ペンタフルオロフェノキシ基、ベンゾトリアゾールオキシ基、スクシンイミジルオキシ基、及び−（ＣＨ２）ｒＱ２（但し、Ｑ２及びｒは上記と同義である。）から選択される基を示し、
Ｑ１はハロゲン原子を示す。］
で表される化合物とをアルカリ性固体塩存在下に反応させる、下記一般式（２）：
【化３】
［式中、Ｚ、Ｙ、Ｘ、Ｒ、ＡＯ、ａ、ｂ、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｎ１、ｎ２、ｋ１、ｋ２及びｋ３は上記定義と同義であり、Ｇは上記式（Ｉ）〜（ＩＶ）で表される化合物に由来の残基を示す。但し、２≦ｋ３の場合、少なくとも１つのＧは水素原子であってもよい。］で表される生分解性ポリオキシアルキレン誘導体の製造方法。
【請求項２】
ａが１≦ａ≦３００であり、かつｂが０である、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
ｋ１が０である、請求項１又は２記載の製造方法。
【請求項４】
ｋ２が０である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項５】
ｋ１、ｋ３がそれぞれ１≦ｋ１≦４、１≦ｋ３≦２である、請求項４記載の製造方法。
【請求項６】
アルカリ性固体塩が炭酸カリウム又は酢酸カリウムである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項７】
式（Ｉ）で表される化合物が下記式（Ｉ−１）で表される化合物である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の製造方法。
【化４】
（式中、ｔは１〜２である。）
【公開番号】特開２００８−１０６２６９（Ｐ２００８−１０６２６９Ａ）
【公開日】平成２０年５月８日（２００８．５．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−２５５３１３（Ｐ２００７−２５５３１３）
【出願日】平成１９年９月２８日（２００７．９．２８）
【出願人】（０００００４３４１）日油株式会社 (896)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年５月８日（２００８．５．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年９月２８日（２００７．９．２８）
【出願人】（０００００４３４１）日油株式会社 (896)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]