生物医学的使用のためのハイドロゲルフィラメント
本明細書には、遅延制御した膨脹速度を有する放射不透過ハイドロゲルフィラメントを用いて構造物および機能不全部を閉塞する装置、組成物、システム、および関連する方法が記載されている。ハイドロゲルフィラメントは、構造物または機能不全部の中に入るとデバイスの位置を変えることができるようになる。２官能低分子量エチレン系不飽和成形性マクロマー、エチレン系不飽和モノマー、および放射不透過成分を含む、動物における移植のためのデバイスがさらに記載されている。ここで、前記デバイスは支持部材を含まない。そのようなデバイスを形成させる方法も開示されている。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２００７年１２月２１日に出願された米国仮特許出願第６１／０１６,３４２号の利益を主張し、この出願の全開示は本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、全体として医療装置および方法に関し、より詳しくは蛍光Ｘ線透視法および磁気共鳴法において見ることができるハイドロゲルフィラメント、および生物医学的治療におけるそのような材料の使用のための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
現在、脳血管疾患および／または末梢血管疾患の患者に対して、介入的神経放射線医／神経外科医には３つの主要な塞栓デバイスの選択肢、すなわち白金コイル、ハイドロゲル／白金コイル、または分解性高分子／白金コイルがある。３種類のコイルはすべて動脈瘤の中に留置され、それぞれに固有の利点および弱点がある。白金コイルは標準的なマイクロカテーテルを通して留置しやすく、広い範囲の柔らかさのものが手に入り、サイズが小さいかまたはくびれのある動脈瘤に最も適している。ハイドロゲル／白金コイルも標準的なマイクロカテーテルを通して留置しやすい。ハイドロゲル／白金コイルは白金コイルと比べると固く、動脈瘤の内部に留置するのが困難なことがあるが、より広い範囲の嚢およびくびれサイズの場合に満足な結果が得られる。分解性高分子／白金コイルは容易に移動し、動脈瘤嚢の中に留置されるが、サイズが小さいかまたはくびれのある動脈瘤の場合にしか満足な結果が得られない。
【０００４】
これら３つのコイル変化形があるものの、動脈瘤嚢の中に容易に留置され（白金コイルのように）、広範囲の動脈瘤サイズにおいて耐久性のある閉塞を行う結果となる（ハイドロゲル／白金コイルのように）塞栓デバイスへの臨床上の求めは満たされていない。本記載の装置および方法の利点の中に、白金コイルより少ない摩擦でマイクロカテーテルの中を移動し、市場にある最も軟らかな白金コイルのように動脈瘤嚢の中に留置され、ハイドロゲル／白金コイルのように膨脹し、耐久性のある動脈瘤嚢の閉塞を提供する一方、介入的神経放射線医／脳神経外科医、または外科医が標準的なマイクロカテーテルおよび他の関連装置を用いることが可能になるデバイスがある。
【０００５】
ハイドロゲル／白金コイルの向上した耐久性は、動脈瘤嚢の体積充填率の増加と、それによって得られるコイル全体の安定性の増加との結果であると思われる。現行型のハイドロゲル／白金コイルは、ハイドロゲルの膨脹を制限するオーバーコイルを有する。前臨床モデルでは、現行のオーバーコイル型ハイドロゲル／白金コイルが白金コイルより良好な結果を提供するが、オーバーコイルのないハイドロゲルデバイスの方が現行のオーバーコイル型より硬さが低くなるであろうと考えられる。本記載は、白金コイルとオーバーコイル型ハイドロゲル／白金コイルとのどちらよりも大きくなった体積充填率を提供することができ、オーバーコイル型ハイドロゲル／白金コイルより硬さが低下した塞栓デバイスを提供する。
【０００６】
大きな動脈瘤や巨大な動脈瘤ではおそらく大量の血栓形成および組織化によって炎症性合併症が起こり得る。ハイドロゲルによって提供される動脈瘤嚢の体積充填率の増加によって血栓形成および組織化の低下が起こり、結果としておそらく炎症性合併症が少なくなると考えられる。本記載は、炎症性合併症を軽減することができる塞栓デバイスを提供する。
【０００７】
コイルがコイル自体の巻き線の内部でからみ合うと、まれではあるが可能性として危険な合併症が起こる。この場合、動脈瘤部位の中でこのデバイスを変化させずにコイルを押すことも引くこともできない。唯一の選択肢は、コイルを動脈瘤部位から鼠径部に引き戻し、ほどくことである。可能性として危険な結果は伸ばされたコイルである。伸縮抵抗性コイルが開発されているが、この合併症は皆無ではなく、依然として患者への危険な脅威となっている。本記載のデバイスはこの合併症を完全になくすと考えられる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本明細書には、遅延制御した膨脹速度を有するハイドロゲルフィラメントを用いて身体の内腔中の構造物および機能不全部を閉塞する装置、組成物、システムおよび関連する方法が記載されている。ハイドロゲルフィラメントは、構造物または機能不全部の内部に入るとデバイスの位置を変えることができるようになる１つ以上の可視化剤を含んでいる。構造物および機能不全部は、任意の数の脳疾患および／または末梢疾患の結果のことがある。一般に、制御された膨脹速度はイオン化可能な官能基（例えばアミン、カルボン酸）を有するエチレン系不飽和モノマーの組み込みによって付与される。例えば、架橋された高分子ネットワークの中にアクリル酸を組み込む場合、ハイドロゲルを低ｐＨ溶液中でインキュベーションしてカルボン酸をプロトン化する。過剰の低ｐＨ溶液をすすいで除去し、ハイドロゲルを脱水した後、生理ｐＨの血液または食塩水を満たしたマイクロカテーテルを通してハイドロゲルを導入することができる。ハイドロゲルは、カルボン酸基が脱プロトンするまで膨脹することができず、膨脹しない。反対に、架橋ネットワークの中にアミン含有モノマーを組み込む場合、ハイドロゲルを高ｐＨ溶液中でインキュベーションしてアミンを脱プロトンする。過剰の高ｐＨ溶液をすすいで除去し、ハイドロゲルを脱水した後、生理ｐＨの血液または食塩水を満たしたマイクロカテーテルを通してハイドロゲルを導入することができる。ハイドロゲルは、アミン基がプロトン化するまで膨脹することができず、膨脹しない。
【０００９】
一実施態様では、２官能低分子量エチレン系不飽和成形性マクロマー、エチレン系不飽和モノマー、および可視化剤を含む移植のためのデバイスが本明細書に記載されている。デバイスは支持部材を含まない。一実施態様では、支持部材は金属である。
【００１０】
一実施態様では、マクロマーは約１００グラム／モルから約５０００グラム／モルの分子量を有する。別の実施態様では、ハイドロゲルは環境応答性である。さらに別の実施態様では、エチレン系不飽和モノマーは１つ以上のイオン化可能な官能基を含む。
【００１１】
一実施態様では、マクロマーはポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリ（テトラメチレンオキシド）、ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）ジアクリレート、ポリ（エチレングリコール）ジメタクリレート、それらの誘導体、またはそれらの組み合わせを含む。別の実施態様では、エチレン系不飽和モノマーはＮ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミド、Ｎ−ビニルピロリジノン、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、それらの誘導体、またはそれらの組み合わせを含む。
【００１２】
一実施態様では、可視化剤は単一の不飽和点および少なくとも１つのヨウ素原子を有する芳香環、タンタル、バリウム、それらの塩、またはそれらの組み合わせを含む放射不透過成分を含む。一実施態様では、単一の不飽和点および２つのヨウ素原子を有する可視化剤芳香族環。一実施態様では、可視化剤は酸化ガドリニウムまたは酸化鉄を含み、磁気共鳴画像化法において可視性を付与する。
【００１３】
一実施態様では、エチレン系不飽和モノマーおよび可視化剤は２，４，６−トリヨードフェニルペンタ−４−エノエート、５−アクリルアミド−２，４，６−トリヨード−ｎ，ｎ’−ビス−（２，３ジヒドロキシプロピル）イソフタルアミド、それらの誘導体、またはそれらの組み合わせを含む。
【００１４】
一実施態様では、マクロマーとモノマーとの重合をＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、過硫酸アンモニウム、アゾビスイソブチロニトリル、過酸化ベンゾイル、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）２塩酸塩、それらの誘導体、またはそれらの組み合わせによって開始させる。
【００１５】
一実施態様では、イオン化可能な官能基は、酸性基または塩基性基を含む。一実施態様では、塩基性基はアミン基、その誘導体、またはそれらの組み合わせを含む。別の実施態様では、酸性基はカルボン酸、その誘導体、またはそれらの組み合わせを含む。
【００１６】
一実施態様では、ハイドロゲルは実質的にアクリルアミドを含まない。別の実施態様では、ハイドロゲルは実質的に非生体再吸収性である。別の実施態様では、ハイドロゲルは生体再吸収性である。
【００１７】
本明細書に記載される一実施態様は動物における移植のためのデバイスを調製するための方法であり、この方法は、ａ）２官能低分子量エチレン系不飽和成形性マクロマー、エチレン系不飽和モノマー、可視化剤、および溶媒を一緒にしてプレポリマ溶液を調製するステップ、ｂ）プレポリマ溶液を処理して生理条件下で膨脹可能なハイドロゲルを調製するステップを含む。
【００１８】
本方法の一実施態様では、溶媒は水、ジクロロメタン、アセトン、イソプロピルアルコール、エタノール、またはそれらの組み合わせを含む。別の実施態様では、２官能低分子量エチレン系不飽和成形性マクロマーは約１００グラム／モルから約５０００グラム／モルの分子量を有する。さらに別の実施態様では、エチレン系不飽和モノマーはイオン化可能な官能基を含む。
【００１９】
本方法の一実施態様では、溶媒はプレポリマ溶液の約２０％重量／重量から約８０％重量／重量を構成する。別の実施態様では、モノマーは重量でプレポリマ溶液の約４０％から約８０％を構成する。
【００２０】
一実施態様では、本方法はプレポリマ溶液に第２のエチレン系不飽和モノマーを加えるステップをさらに含む。
【００２１】
本方法の一実施態様では、イオン化可能な官能基は塩基性基を含み、処理するステップはｐＫａより大きなｐＨで塩基性基を脱プロトンすることまたは塩基性基のｐＫａより小さなｐＨで塩基性基をプロトン化することを含む。本方法の別の実施態様では、イオン化可能な官能基は酸性基を含み、処理するステップはｐＫａより小さなｐＨで酸性基をプロトン化することまたは前記酸性基のｐＫａより大きなｐＨで酸性基を脱プロトンすることを含む。
【００２２】
別の実施態様では、移植のためのデバイスが記載され、このデバイスは、約１００グラム／モルから約５０００グラム／モルの分子量を有する２官能低分子量エチレン系不飽和成形性マクロマー、エチレン系不飽和モノマー、および可視化剤を含む。デバイスは金属支持部材を含まない。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
詳細な説明
本明細書には、１つ以上の脳血管疾患および／または末梢血管疾患の結果として生じる構造物および機能不全部を閉塞するための装置、組成物、システム、および関連する方法が記載されている。遅延制御された膨脹速度を有する１つ以上の可視化剤を含むハイドロゲルフィラメントを用いてこれらの構造物および機能不全部を処置し、それによって構造物または機能不全部の内部に入ったデバイスの位置の移動を可能にする。さらに、１つ以上の可視化剤、例えば制御された膨脹速度を有する放射不透過成分または充填材を含むハイドロゲルフィラメントによって、フィラメントを適切に配置するのに十分な時間が外科医にもたらされ、フィラメントが直ぐに膨脹するせいで急ぐ必要がなくなる。
【００２４】
一般に、制御されたハイドロゲルフィラメントの膨脹速度は、イオン化可能な官能基（例えば酸性基または塩基性基）を有するエチレン系不飽和モノマーの組み込みによって得られる。例えば、架橋された高分子ネットワークの中にアクリル酸を組み込む場合、ハイドロゲルを低ｐＨ溶液中でインキュベーションして酸性のカルボン酸をプロトン化する。過剰の低ｐＨ溶液をすすいで除き、ハイドロゲルを脱水した後、生理ｐＨの血液または食塩水で満たしたマイクロカテーテルを通してハイドロゲルを導入することができる。ハイドロゲルはカルボン酸基が脱プロトンするまで膨脹することができず、膨脹しない。反対に、架橋されたネットワークの中に塩基性のアミン含有モノマーを組み込む場合、ハイドロゲルを高ｐＨ溶液中でインキュベーションしてアミンを脱プロトンする。過剰の高ｐＨ溶液をすすいで除き、ハイドロゲルを脱水した後、生理ｐＨの血液または食塩水で満たしたマイクロカテーテルを通してハイドロゲルを導入することができる。ハイドロゲルはアミン基がプロトン化するまで膨脹することができず、膨脹しない。
【００２５】
一実施態様では、本記載によってモノマー化学種上で酸性基を利用しようが塩基性基を利用しようが、本明細書に記載されているデバイスは生理条件において膨脹可能である。本明細書中で用いられている生理条件とは、ヒトの体の内部または表面で見いだされる少なくとも１つの環境特性を有する条件を意味する。そのような特性は、等張環境、ｐＨ緩衝環境、水性環境、約７のｐＨ、またはそれらの組み合わせを含み、例えば等張液、水、血液、髄液、血漿、血清、ガラス体液、または尿中に見いだされ得る。
【００２６】
一実施態様では、一般に、２官能低分子量エチレン系不飽和成形性マクロマー、エチレン系不飽和モノマー、および可視化成分を含む移植のためのデバイスが本明細書に記載されている。デバイスは支持部材を含まない。一実施態様では、デバイスは１つ以上の支持部材を含むが、それらの支持部材は金属ではない。非金属支持部材は高分子であってよい。一実施態様では、デバイスは１つ以上の非放射不透過性または可視化性の支持部材を有する。実施態様によっては、支持部材は、本明細書に記載されるデバイスにおいてハイドロゲルの膨脹を制御するために必要でなく、従って本明細書に記載されている装置およびシステムに組み込まれない。
【００２７】
さらに、本明細書に記載されるデバイスに金属支持部材がないと、さまざまな画像化手順における解像度の向上が可能になる。例えば、金属支持部材は金属支持部材由来のフレアまたは反射を画像内に発生させることによってデバイスの画像形成を歪めることがある。従って、金属支持部材を持たないが本明細書中で教示される放射不透過成分または充填材などの１つ以上の可視化剤を含むデバイスを提供すれば、当業者は移植時と移植後との両方においてより精密で正確なデバイスの画像を実現することができる。金属支持部材を持たないそのようなデバイスは、画像化技法では見ることができない支持部材、例えば高分子支持部材を含んでよい。
【００２８】
別の実施態様では、動物における移植のためのデバイスを調製するための方法が本明細書に記載されている。この方法は、２官能低分子量エチレン系不飽和成形性マクロマー、エチレン系不飽和モノマー、可視化成分、および溶媒を一緒にしてプレポリマ溶液を調製するステップ、およびプレポリマ溶液を処理して生理条件において膨脹可能であるハイドロゲルを調製するステップを含む。
【００２９】
一般に、プレポリマ溶液は溶媒、２官能低分子量エチレン形不飽和マクロマー、１つ以上の可視化剤を有するエチレン系不飽和モノマー、イオン化可能なエチレン系不飽和モノマー、放射不透過性があってもよくなくてもよい可視化剤を有する１つ以上の任意選択のエチレン系不飽和モノマー、および任意選択のポロシゲンで構成される。あるいは、プレポリマ溶液は溶媒、２官能エチレン系不飽和マクロマー、任意選択の単数または複数のエチレン系不飽和モノマー、任意選択の架橋剤、およびバリウム、タンタル、白金、および金を含むがそれらに限定されない放射不透過成分または充填材などの１つ以上の可視化剤で構成される。
【００３０】
プレポリマ溶液中の溶媒は、すべてのマクロマーおよびモノマーをプレポリマ溶液中に完全に溶かす役目を有する。液体モノマー（例えば２−ヒドロキシエチルメタクリレート）を用いる場合には溶媒が必要でないこともある。溶媒は、必要なら、マクロマーおよびモノマーの溶解度にもとづいて選ばれる。好ましい溶媒は、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ、イソプロパノール）、エタノール、水、ジクロロメタン、およびアセトンである。しかし、複数の他の溶媒が利用可能であり、当業者に知られている。好ましい溶媒濃度はプレポリマ溶液の約２０％重量／重量から約８０％重量／重量、より好ましくは約４０％重量／重量から約６０％重量／重量の範囲である。好ましい一実施態様では、溶媒濃度はプレポリマ溶液の約３３％重量／重量である。
【００３１】
２官能低分子量エチレン系不飽和成形性マクロマーは重合時に高分子鎖を架橋し、得られる高分子に可撓性を付与する役目を有する。そのようなマクロマーは少なくとも１つのエチレン系不飽和基および２つの官能部位を含む。一実施態様では、少なくとも１つのエチレン系不飽和基が官能部位の１つであってもよく両方の官能部位であってもよい。一実施態様では、本明細書に記載されるマクロマーは低分子量を有する。本明細書に記載されるマクロマーは約１００ｇ／モルから約５，０００ｇ／モル、または約２００ｇ／モルから約２，５００ｇ／モル、より好ましくは約４００ｇ／モルから約１，０００ｇ／モルの範囲の分子量を有する。好ましいマクロマーは、その生体適合性および多彩な溶媒中の溶解度を理由としてポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミドである。得られる高分子の分解が望まれるなら、好ましいマクロマーはポリ（エチレングリコール）ジアクリレートである。あるいは、より疎水性のマクロマー、例えばポリ（プロピレングリコール）およびポリ（テトラメチレンオキシド）といったポリエーテル、またはポリオレフィンの誘導体、例えばポリ（エチレン）が適している。他の適当なマクロマーは、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、およびポリ（エチレングリコール）ジメタクリレートを含む。
【００３２】
一般に、本明細書中で用いられる「エチレン系不飽和」は、ビニル、アクリレート、メタクリレート、またはアクリルアミド基などであるがそれらに限定されない基を有する化合物を記述し、それらの誘導体、またはそれらの組み合わせを含む。
【００３３】
「成形性」マクロマーは、マクロマーの相対的な剛直さ、および特定の形状を保持するその能力を記述するために本明細書中で用いられる。例えば、本記載による成形性マクロマーは、マンドレルなどのデバイスを用いて成形することができ、得られた移植のための形状を保持することができる。
【００３４】
１つ以上の可視化剤を有するエチレン系不飽和モノマーは、得られる高分子の適切な可視化方法において可視化を付与する役目を有する。一実施態様では、エチレン系不飽和モノマーは得られる高分子に放射不透過性を付与する役目を有する単数または複数の放射不透過成分だけを含んでいる。単一の不飽和結合および１つ以上のヨウ素原子を有する芳香環が放射不透過成分を有する好ましいエチレン系不飽和モノマーである。例は２，４，６−トリヨードフェニルペンタ−４−エノエートおよび５−アクリルアミド−２，４，６−トリヨード−ｎ，ｎ’−ビス−（２，３ジヒドロキシプロピル）イソフタルアミドを含む。放射不透過成分を有する不飽和モノマーの好ましい濃度はプレポリマ溶液の約４０％重量／重量から約８０％重量／重量、より好ましくはプレポリマ溶液の約４０％重量／重量から約６０％重量／重量の範囲である。あるいは、これらの放射不透過成分の代わりに、またはこれらの放射不透過成分に加えてタンタル、バリウム、またはそれらの塩などの放射不透過成分または充填材をプレポリマ溶液に組み込んでもよい。放射不透過充填材の充填率は、得られる高分子の約４０％重量／重量から約６０％重量／重量の範囲である。
【００３５】
本明細書中で用いられる「可視化剤」は、本明細書に記載されるデバイスに加えられるかまたは内部に含まれ、移植時または移植後のいずれかにおいてデバイスを可視化する手段を付与する任意の成分を指す。可視化の方法は、Ｘ線、超音波、蛍光法、赤外放射、紫外線法、磁気共鳴、およびそれらの組み合わせを含むがそれらに限定されない。一実施態様では、可視化剤は本明細書に記載されるデバイスに放射不透過性を付与する１つ以上の放射不透過成分または充填材であってよい。別の実施態様では、可視化剤は、酸化ガドリニウムまたは酸化鉄などの非放射不透過成分または充填材であってよい。そのような非放射不透過成分または充填材は本明細書に記載されるデバイスに放射不透過性を付与せず、例えば磁気共鳴によって画像化することができる。
【００３６】
本明細書中で用いられる「放射不透過の」は本明細書に記載されるデバイスに放射不透過性を付与し、Ｘ線、超音波、蛍光法、赤外、紫外、およびそれらの組み合わせなどの電気分析放射によって検出することができる上記に記載の成分または充填材を指す。一実施態様では、本明細書に記載される放射不透過成分はＸ線または蛍光Ｘ線法を用いて検出することができる。
【００３７】
イオン化可能なエチレン系不飽和モノマーはハイドロゲルフィラメントの膨脹を遅れさせ、それによって制御された膨脹速度を確立する役目を有する。一実施態様では、モノマー溶液の少なくとも一部分、好ましくは約５％から約５０％重量／重量、より好ましくは選ばれたモノマーのプレポリマ溶液の約５％から約２５％重量／重量がイオン化可能である。好ましいイオン化可能なモノマーは、アクリル酸またはメタクリル酸であってよい。両方の酸の誘導体および塩も適当なイオン化可能成分である。あるいは、一実施態様では、イオン化可能なエチレン系不飽和モノマーを利用しない。
【００３８】
一実施態様では、重合プロセスを支援するために、デバイスに放射不透過性を付与するかまたは付与しない可視化剤を有する任意選択のエチレン系不飽和モノマーが用いられ、任意のモノまたは多官能エチレン系不飽和化合物であってよい。一実施態様では、放射不透過性のない可視化剤を有し、分子量の低いエチレン系不飽和モノマーが好ましい。ヒドロキシエチルメタクリレート（例えば２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ヒドロキシエチルアクリレート、Ｎ−ビニルピロリジノン、およびＮ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミドが好ましい放射不透過性のないエチレン系不飽和モノマー可視化剤である。放射不透過性のないエチレン系不飽和モノマー可視化剤の好ましい濃度はプレポリマ溶液の約５％重量／重量未満、より好ましくは約１％重量／重量未満である。
【００３９】
一実施態様では、本明細書に記載されるハイドロゲルおよびデバイスは、磁気共鳴画像化におけるデバイスの可視性を付与するために、放射不透過成分に加えて酸化ガドリニウムまたは酸化鉄などの可視化剤をさらに含む。他の実施態様では、放射不透過成分の代わりにまたは放射不透過成分に代えて酸化ガドリニウムまたは酸化鉄を用いる。
【００４０】
任意選択のポロシゲンは、得られる高分子中に細孔を付与する役目を有する。ハイドロゲル材料の多孔性はプレポリマ溶液中のポロシゲンの過飽和懸濁物の結果として付与される。プレポリマ溶液に溶けないが洗浄溶液に溶けるポロシゲンも用いることができる。一実施態様では、塩化ナトリウムが好ましいポロシゲンである。他の実施態様では、氷、スクロース、および重炭酸ナトリウムもポロシゲンとして用いることができる。ポロシゲンの粒子サイズは約２５ミクロン未満、より好ましくは約１０ミクロン未満であることが好ましい。小さな粒子サイズは溶媒中のポロシゲンの懸濁の助けとなる。ポロシゲンの好ましい濃度はプレポリマ溶液の約５０％重量／重量未満、より好ましくは約２０％重量／重量未満である。本記載によるいくつかの実施態様では、ポロシゲンを利用しない。
【００４１】
プレポリマ溶液は、還元−酸化、放射、熱、または当分野で既知の任意の他の方法によって架橋することができる。プレポリマ溶液の放射架橋は、適当な開始剤とともに紫外線または可視光によって、または開始剤を用いないでイオン化放射（例えば電子ビームまたはガンマ線）によって実現することができる。架橋は、加熱ウェルなどの熱源を用いて溶液を通常の方法で加熱するかまたはプレポリマ溶液への赤外光の照射のどちらかによって熱を加えて実現することができる。
【００４２】
好ましい実施態様では、架橋方法はアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）または別の水溶性ＡＩＢＮ誘導体（２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）２塩酸塩）を利用する。本記載によると有用な他の架橋剤はＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、過硫酸アンモニウム、過酸化ベンゾイル、およびアゾビスイソブチロニトリル類を含むそれらの組み合わせを含む。一実施態様では、ＡＩＢＮまたはその誘導体を高温で用いる。ＡＩＢＮの添加後、プレポリマ溶液を０．０１２インチから０．０７５インチの範囲の内径を有するポリ（エチレン）管中に注入し、８０℃で数時間インキュベーションする。ポリ（エチレン）管を選ぶことでマイクロカテーテルまたはカテーテルとの互換性が得られる。マイクロカテーテルを通す送達については約０．０１２インチから約０．０２５インチのポリ（エチレン）管直径が好ましい。フレンチサイズ（Ｆｒ）５のカテーテルを通す送達については約０．０３０インチから約０．０５０インチのポリ（エチレン）管直径が好ましい。あるいは、同じ直径のＨＹＴＲＥＬ（登録商標）（ＤｕＰｏｎｔ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）管を利用することができる。ＨＹＴＲＥＬ（登録商標）管は溶媒に溶かすことができ、管からの高分子の除去を容易にすることができる。
【００４３】
プレポリマ溶液の重合の前にマンドレルの周りをポリ（エチレン）管で包むと、主としてプレポリマ溶液中の成形性マクロマーの結果として、得られる高分子はポリ（エチレン）またはＨＹＴＲＥＬ（登録商標）管の形を保つ。この技法を用いて高分子にらせん、渦巻き、および複雑な形状を付与することができる。付与される形状の記憶はマクロマー選択の影響を強く受ける。より疎水性のマクロマーは付与された形状をより親水性のマクロマーより良く保つ。この実施態様では、エチレン系不飽和成形性マクロマーを用いることが好ましい。
【００４４】
一実施態様では、本明細書に記載されるデバイスは環境応答性である。本明細書中で用いられる環境応答性とは、デバイスが周囲の環境に応じて何らかの変化を行うことを意味する。一実施態様では、周囲の環境へのこの応答は制御された膨脹速度の形である。本明細書に記載されるハイドロゲルの制御された膨脹速度は、ハイドロゲルネットワークの内部または表面に存在するイオン化可能な官能基のプロトン化／脱プロトン化によって実現される。ハイドロゲルを調製し、取り込まれていないマクロマー、モノマーおよびオリゴマを洗浄して除くと、膨脹速度を制御するステップを実行することができる。
【００４５】
カルボン酸基を有するモノマーをハイドロゲルネットワークの中に組み込む場合、ハイドロゲルを低ｐＨ溶液中でインキュベーションする。溶液中の遊離プロトンがハイドロゲルネットワーク内のカルボン酸基をプロトン化する。インキュベーションの長さ、インキュベーションの間の温度、および溶液のｐＨが膨脹速度に対する制御の大きさに影響を及ぼす。一般に、インキュベーションの長さおよび温度は膨脹制御の大きさに正比例し、溶液ｐＨは反比例する。驚くべきことに、処理溶液の水分量も膨脹制御に影響を及ぼすことが見いだされた。水分量が増加するにつれてハイドロゲルは処理溶液中でより膨脹することができ、より多くの数のカルボン酸基をプロトン化に利用することができると考えられる。膨脹速度の制御を最大にするために水分量およびｐＨの最適化が必要なことがある。インキュベーションを終了した後、過剰の処理溶液を洗浄して除き、ハイドロゲル材料を脱水する。低ｐＨ溶液で処理したハイドロゲルは未処理のハイドロゲルより小さな寸法に脱水されることが観察された。一実施態様では、より小さな寸法のハイドロゲルを利用する。マイクロカテーテルを通すこれらのハイドロゲル材料の送達が望ましいからである。
【００４６】
これに対して、ハイドロゲルネットワークの内部または表面にアミン基を有するｐＨ感作性モノマーを組み込む場合、ハイドロゲルを高ｐＨ溶液中でインキュベーションする。高いｐＨにおいてハイドロゲルネットワークのアミン基で脱プロトン化が起こる。インキュベーションの長さ、インキュベーションの間の温度、および溶液のｐＨが膨脹速度に対する制御の大きさに影響を及ぼす。一般に、インキュベーションの長さおよび温度ならびに溶液ｐＨは膨脹制御の大きさに正比例する。インキュベーションを終了した後、過剰の処理溶液を洗浄して除き、ハイドロゲル材料を脱水する。
【００４７】
本記載によるいくつかの実施態様では、非水溶媒を利用する。そのような実施態様では、プロトン化したカルボン酸を有するモノマー（例えばアクリル酸またはメタクリル酸）を対応する塩（例えばアクリル酸ナトリウムまたはメタクリル酸ナトリウム）の代わりに用いることができる。非水溶媒中でこれらのモノマーを用いると、低ｐＨ溶液中の次の処理が必要でなくなる。
【００４８】
架橋ハイドロゲルを洗浄した後に脱水し、脱水したハイドロゲルフィラメントを製造する。長さは約０．５ｃｍから約１００ｃｍの範囲であってよく、直径は約０．０１０インチから約０．１００インチの範囲であってよい。実施態様によっては、押すことができる塞栓デバイスが必要とされる。これらの場合には、脱水ハイドロゲルフィラメントを導入管の中に充填し、包装し、殺菌する。納品後、外科医は脱水ハイドロゲルフィラメントをワイヤまたは他の押し具を用いてマイクロカテーテルまたはカテーテルに押し込む。次に、脱水ハイドロゲルフィラメントをマイクロカテーテルまたはカテーテルで塞栓部位に進ませる。
【００４９】
一実施態様では、本明細書に記載されるハイドロゲルは、実質的にアクリルアミドを含まない。従って、実質的にアクリルアミドを含まないハイドロゲルは、ハイドロゲル全体あたり約１％（重量／重量％）未満のアクリルアミドを有する。他の実施態様では、アクリルアミドはハイドロゲル全体の約０．５％未満または約０．０１％未満である。
【００５０】
他の実施態様では、ハイドロゲルは非生体再吸収性または実質的に非生体再吸収性である。本明細書中で用いられる「非生体再吸収性」ハイドロゲルは生物適合性であり、通常の生化学経路の作用によるインビボ分解を受けない。一実施態様では、ハイドロゲルは実質的に非生体再吸収性であり、移植の１年後に９５％超が変化していない。他の実施態様では、実質的に非生体再吸収性のハイドロゲルは１年後に９０％強が変化していない。
【００５１】
さらに別の実施態様では、ハイドロゲルは生体再吸収性である。これは、ハイドロゲルが生物適合性であり、通常の生化学経路の作用によってインビボで分解することを意味する。一実施態様では、ハイドロゲルは生体再吸収性であり、移植の１年後に５％未満が変化しないで残っている。他の実施態様では、ハイドロゲルは生体再吸収性であり、移植の２年後に５％未満が変化しないで残っている。他の実施態様では、ハイドロゲルは生体再吸収性であり、移植の５年後に５％未満が変化しないで残っている。
【００５２】
本記載による別の実施態様では、回収可能な塞栓デバイスが必要とされる。これらの場合には、接着法、かしめ法、または当分野で既知の他の手段によって脱水ハイドロゲルフィラメントにカプラを取り付ける。カプラによって送達押し具への取り付けが可能になる。送達押し具に取り付けた後、脱水ハイドロゲルフィラメント／送達押し具構築物を包装し、殺菌する。納品後、外科医はデバイスをマイクロカテーテルまたはカテーテルの中に導入し、塞栓部位まで進ませる。外科医は、適切に配置されるまでデバイスを押し引きすることができる。このとき、外科医は脱水ハイドロゲルフィラメントを送達押し具から脱着し、送達押し具をマイクロカテーテルまたはカテーテルから取り外すことができる。
【００５３】
別の実施態様では、流体支援注入可能塞栓デバイスを用いる。この場合、脱水ハイドロゲルフィラメントを導入器に充填し、包装し、殺菌する。納品後、外科医は食塩水または他の生理溶液で満たした注射器を用いて乾燥ハイドロゲルフィラメントをマイクロカテーテルまたはカテーテルの中に注入する。ハイドロゲルフィラメントを水和させることに加えてハイドロゲルフィラメントをカテーテルの中で進ませる上で助けとなるように食塩水または他の生理溶液を用いる。次に、続く注入によって脱水ハイドロゲルフィラメントをマイクロカテーテルまたはカテーテルで塞栓部位まで進ませる。
【実施例】
【００５４】
以下は、本明細書に記載されている可視化剤を有するハイドロゲルの生物医学的利用のいくつかの非限定的な実施例である。しかし、この材料が本明細書に示されている特定の実施例に加えて多くの他の医療および非医療用途を有することは自明である。
【００５５】
（実施例１）
ＰＥＧ１０００ジアクリルアミドの調製
最初に、２００ｍＬのトルエンとの共沸蒸留によって１８ｇのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）１０００を脱水した。次に、７．０ｍＬのトリエチルアミンを４．６ｍＬのメシルクロリドとともに加えて４時間撹拌した。次に、この溶液をろ過して塩を除去し、溶媒を蒸発させた。得られた生成物を１５０ｍＬの２５％アンモニア水酸化物に加え、２日間撹拌した。水を取り除き、トルエンとの共沸蒸留によって生成物を脱水した。得られた無水ＰＥＧジアミンを２０ｍＬのジクロロメタンおよび５０ｍＬのトルエンに溶かした。次に、７．０ｍＬのトリエチルアミンおよび４．９ｍＬのアクリロイルクロリドを加え、撹拌しながら４時間反応させた。得られた溶液をろ過し、溶媒を除去してＰＥＧ１０００ジアクリルアミドを得た。
【００５６】
（実施例２）
放射不透過モノマーの調製
最初に、９ｇのトリヨードフェノールをアルゴン下１５０ｍＬのジクロロメタンに溶かした。次に、撹拌しながら３．１５ｍＬのペンテノイルクロリドを加えた。次に、トリエチルアミンをゆっくり加え、４時間撹拌した。この溶液を１００ｍＬの水で洗浄し、蒸発乾固させて２，４，６−トリヨードフェニルペンタ−４−エノエートを得た。
【００５７】
（実施例３）
クロロホルム中の放射不透過ハイドロゲルフィラメントの調製
有機溶媒中の放射不透過ハイドロゲルを調製するために、２ｇの２，４，６−トリヨードフェニルペンタ−４−エノエート、０．６７ｇのアクリル酸、１．２ｇのＰＥＧジアクリルアミド４００、２４ｍｇのＮ，Ｎ−メチレンビスアクリルアミド、および７５ｍｇのアゾビス（２−メチルプロピオニトリル）を２．５ｍＬのクロロホルムに溶かした。次に、溶液にアルゴンを１０分間吹き込んだ後、３ｃｃの注射器を用いて０．０２０インチのポリエチレン管の中に注入した。チューブの両端を熱で封止し、８０℃のオーブンの中に一夜置いて溶液を重合させた。
【００５８】
（実施例４）
バリウム充填放射不透過ハイドロゲルフィラメントの調製
有機溶媒中のバリウム充填放射不透過ハイドロゲルを調製するために、７ｇの硫酸バリウム、０．５ｇのアクリル酸、５ｇのポリ（テトラメチレンオキシド）ジアクリルアミド１０００、１．２５ｇの２−ヒドロキシエチルメタクリレート、２１２ｍｇのＮ，Ｎ−メチレンビスアクリルアミド、および１００ｍｇのアゾビス（２−メチルプロピオニトリル）を３．５ｍＬのイソプロピルアルコールに溶かした。次に、溶液にアルゴンを１０分間吹き込んだ後、３ｃｃの注射器を用いて４ｍｍのマンドレルの周りにかぶせた０．０１０インチのＨＹＴＲＥＬ（登録商標）管の中に注入した。チューブの両端を熱で封止し、１００℃の湯浴中に１時間、次に８０℃のオーブン中に一夜置いて溶液を重合させた。
【００５９】
（実施例５）
水中の放射不透過ハイドロゲルフィラメントの調製
水中の放射不透過ハイドロゲルを調製するために、５ｇの２，５−アクリルアミド−２，４，６−トリヨード−ｎ，ｎ’−ビス−（２，３ジヒドロキシプロピル）イソフタルアミド、１．３３ｇのアクリル酸、２．５ｇのＰＥＧジアクリルアミド４００、５０ｍｇのｎ−ビニル−２−ピロリジノン、および１００ｍｇの２，２’アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）２塩酸塩を１０ｍＬの水に溶かした。次に、この溶液にアルゴンを１０分間吹き込んだ後、３ｃｃの注射器を用いて０．０２０インチのポリエチレン管の中に注入した。チューブの両端を熱で封止し、８０℃のオーブンの中に一夜置いて溶液を重合させた。
【００６０】
（実施例６）
放射不透過ハイドロゲルフィラメントの洗浄および酸処理
実施例３に従って重合したハイドロゲルの場合には管を３インチ区画に切り、アセトン中に１時間置いた。アセトン中でハイドロゲルはチューブの端を越えて膨脹し、チューブから取り出すことができた。ハイドロゲルをアセトン中で２時間洗浄した。２時間後にアセトンを取り替え、ハイドロゲルをさらに２時間洗浄した。アセトンを除去し、ハイドロゲルを真空オーブン中５０℃で２時間乾燥した。
【００６１】
実施例４によって重合したハイドロゲルの場合には、管をクロロホルム中２０％フェノールの溶液に溶かすことによってハイドロゲルを取り出した。管が溶けた後、フェノール溶液をクロロホルムに取り替え、１時間洗浄した。１時間後、クロロホルムを取り替え、ハイドロゲルをさらに１時間洗浄した。クロロホルムを取り除き、ハイドロゲルを真空オーブン中５０℃で２時間乾燥させた。未反応のモノマーをすべて除去するためにハイドロゲルをエタノールの中に１２時間置いた。１２時間後にエタノールを取り替え、２時間洗浄した。２時間後にエタノールを取り替え、ハイドロゲルをさらに２時間洗浄した。エタノールを除去し、ハイドロゲルを真空オーブン中で１２時間乾燥させた。
【００６２】
実施例５によって重合したハイドロゲルの場合には、管を３インチ区画に切り、真空オーブン中に５０℃で６時間置いた。ハイドロゲルは脱水されるとマンドレルを用いて管から押し出すことができる。ハイドロゲルを水中で２時間洗浄した。２時間後に水を取り替え、ハイドロゲルをさらに２時間洗浄した。水を取り除き、ハイドロゲルを真空オーブン中５０℃で２時間脱水した。
【００６３】
ハイドロゲルの酸処理は１Ｎ塩酸（ＨＣｌ）中３７℃で４時間インキュベーションすることからなっていた。４時間後に酸をデカンテーションして取り除いた。ハイドロゲルを９９％イソプロピルアルコール中で１時間インキュベーションして残っていた酸をすべて除去した。ハイドロゲルを真空オーブン中５０℃で１時間乾燥して残留イソプロピルアルコールを除去した。
【００６４】
（実施例７）
放射不透過ハイドロゲルフィラメントの押し具への取り付け
放射不透過ハイドロゲルフィラメントは、Ｖ−ＴＲＡＫ（登録商標）（ＭｉｃｒｏＶｅｎｔｉｏｎ Ｔｅｒｕｍｏ Ｉｎｃ．，Ａｌｉｓｏ Ｖｉｅｊｏ，ＣＡ）または油圧押し具に取り付けることができる。ハイドロゲルをＶ−ＴＲＡＣＫ（登録商標）押し具に取り付けるために０．００２２インチのポリ（エチレン）管縫合糸をカプラの中に通した。カプラは、一端を中空にしたチタン円筒体と貫通孔とからなっていた。ポリ（エチレン）管縫合糸が引き抜かれてしまわないように結び目をつくった。接着剤を用いてハイドロゲルを結び目の上でカプラに接着した。ポリ（エチレン）管糸の他方の端をＶ−ＴＲＡＫ（登録商標）押し具の中に通し、結んだ。
【００６５】
ハイドロゲルを油圧押し具に取り付けるためにブリット（ｂｕｌｌｅｔ）カプラを用いた。接着剤を用いてゲルをカプラの中に接着し、熱収縮性ＰＥＴ管を用いて油圧押し具に取り付けた。
【００６６】
（実施例８）
座屈力の測定
動脈瘤嚢の内部に留置する実施例６の放射不透過ハイドロゲルフィラメントの能力を他の現在市販されているコイルと比較するために、さまざまなデバイスの座屈力を測定した。この試験では、大体１インチのデバイスのピースをロウ付けまたはポリ（エチレン）収縮管のどちらかによって約１５インチのハイポ管のピースに取り付けた。構成物のハイポ管の端を材料の力のデータを測定するために用いたシステムであるＩｎｓｔｒｏｎ ５５４３ Ｓｉｎｇｌｅ Ｃｏｌｕｍｎ Ｔｅｓｔｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍに取り付けた。構成物をポリ（カーボネート）ブロックの中の行き止まりのチャネルの中に進ませた。デバイスがチャネルの底に達したら、座屈するように力を加え、対応する力を測定した。
【００６７】
【表１】
３種類の現在市販されているコイルシステムを試験し、実施例６の放射不透過ハイドロゲルフィラメントと比較した。試験した第１のコイルはＨＹＰＥＲＳＯＦＴ（登録商標）白金コイルであった。ＨＹＰＥＲＳＯＦＴ（登録商標）白金コイルは０．０１２インチの外径および０．００２インチの原線維サイズを有する軟白金仕上げコイルである。試験した第２のコイルはＭＩＣＲＯＰＬＥＸ（登録商標）白金コイルである。ＭＩＣＲＯＰＬＥＸ（登録商標）白金コイルは０．０１０インチの外径および０．００２インチの原線維サイズを有する白金充填コイルである。ＨＹＰＥＲＳＯＦＴ（登録商標）白金コイルおよびＭＩＣＲＯＰＬＥＸ（登録商標）白金コイルは膨脹可能なハイドロゲルを持たない軟白金らせんコイルである。試験した第３のコイルは、ＨＹＤＲＯＣＯＩＬ（登録商標）１０システムであった。ＨＹＤＲＯＣＯＩＬ（登録商標）１０システムは０．００８インチの外径および０．００２インチの原線維サイズを有する白金コイルであり、膨脹可能なポリ（アクリルアミド−ｃｏ−アクリル酸）ハイドロゲルのジャケットを有し、延伸された白金コイルをオーバーコイルとして有する。
【００６８】
放射不透過ハイドロゲルフィラメントと極めて軟らかな白金コイルであるＨＹＰＥＲＳＯＦＴ（登録商標）白金コイルとの座屈力には統計的に有意な差が観測されなかった。この実験は、放射不透過ハイドロゲルフィラメントが塞栓デバイスに適している軟らかな留置特性を有することを実証した。
【００６９】
（実施例９）
曲げ抵抗の測定
測定ベインに取り付けた５ｇのおもりを有するＧｕｒｌｅｙ ４１７１ＥＴ管状試料硬さ試験機を用いて、膨脹していないハイドロゲル試料の曲げ抵抗および注入可能な白金マイクロコイルの曲げ抵抗を得た。試料の長さは１インチであった。３回の繰り返しの平均をそれぞれ以下の表にまとめた。
【００７０】
【表２】
結果は、放射不透過ハイドロゲルフィラメントと白金マイクロコイルとの間に相対硬さの差がほとんどないことを例示している。結果は、放射不透過ハイドロゲルフィラメントによって注入可能な白金コイルの可撓性を実現することができることを実証している。
【００７１】
（実施例１０）
注入可能な放射不透過ハイドロゲルフィラメントの評価
バリウム充填放射不透過ハイドロゲル調合物から構成したデバイスを、屈曲血管に合わせた流れモデルの中で評価した。流れ誘導マイクロカテーテル（Ｂｏｓｔｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｓｐｉｎｎａｋｅｒ １．５Ｆ）を血管の中に配置した。３ｃｃの注射器を用いてマイクロカテーテルの中に５ｃｍから３０ｃｍの範囲の長さのデバイスを注入した。導入、移動、留置、および充填についてデバイスを評価した。導入、移動、および留置について合格を実現するために、インプラントは３ｃｃの注射器を用いて支障なく導入、移動、および留置しなければならない。充填について合格を実現するために、インプラントは０．００８インチ白金コイルと同様に屈曲血管の中に充填しなければならない。
【００７２】
【表３】
結果は、放射不透過ハイドロゲルフィラメントが模擬使用屈曲路の中に留置することができ、白金コイルなどの他の塞栓デバイスと同様な性能を発揮することができることを例示している。
【００７３】
（実施例１１）
実験動脈瘤中の放射不透過高分子ハイドロゲルの評価
放射不透過高分子フィラメントによって３つのウサギエラスターゼ動脈瘤を塞栓した。動脈瘤の幅、長さ、およびくびれ部はそれぞれ２．４から３．６ｍｍ、４．７から８．８ｍｍ、および２．４から４．２ｍｍの範囲であった。マイクロカテーテル（Ｃｏｒｄｉｓ ＲＡＰＩＤＴＲＡＮＳＩＴ（登録商標），Ｃｏｒｄｉｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｉａｍｉ Ｌａｋｅ，ＦＬ）を動脈瘤嚢の内部に配置した。動脈瘤嚢の中に１つから３つの放射不透過ハイドロゲルフィラメントを留置した。血管造影法は、塞栓の結果として３つの動脈瘤すべての完全な閉塞を示した。塞栓後６週の時点で血管造影法によって３つの動脈瘤すべての完全な閉塞を示した。動脈瘤を回収し、組織学的に処理した。切片は、放射不透過ハイドロゲルフィラメントによる動脈瘤嚢の完全な充填、放射不透過ハイドロゲルフィラメント間の隙間における組織化中／組織化済み線維組織、ならびにマクロファージおよびいくつかの巨大細胞からなる炎症性応答を示した。これらの結果は、放射不透過ハイドロゲルフィラメントを実験動脈瘤の中に留置し、他の塞栓デバイスと同様な異物応答を誘発することができることを示した。
【００７４】
特に明記しない限り、本明細書および請求項中で用いられる成分の量、分子量などの特性、反応条件等を表すすべての数は、すべての場合に用語「約」によって修飾されていると理解するべきである。従って、異なる意味を示さない限り、本明細書および添付の請求項中に示される数値パラメータは、本発明によって得られることを追求される所望の特性に応じて変化することがある近似値である。少なくとも、そして、均等物の原理の適用を請求項の範囲に限定する試みとしてではなく、少なくともそれぞれの数値パラメータは、報告される有効数字の桁数を考慮し、通常の丸め技法を適用することによって解釈するべきである。本発明の広義の範囲を示している数値範囲およびパラメータ設定値は近似値であるとはいえ、特定の実施例中に示される数値はできるだけ精密に報告されている。しかし、いかなる数値もそれぞれの試験測定において見いだされる標準偏差の結果として必然的に生じる特定の誤差を固有に含んでいる。
【００７５】
本発明を記載する状況で（特に以下の請求項の状況で）用いられる用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および類似の指示詞は、本明細書中で特に明記するか状況によって明らかに矛盾しない限り、単数および複数を包含すると解釈するべきである。本明細書中の値の範囲の列挙は、その範囲内に属するそれぞれの個々の値を個別に指す速記法としての役目を有するものでしかない。特に本明細書中に明記しない限り、それぞれの個別の値は、本明細書中に個別に列挙されたかのように本明細書に組み込まれる。本明細書に記載されるすべての方法は、本明細書に特に明記するかまたは状況によって明らかに矛盾しない限り、いかなる適当な順序で実行することもできる。本明細書中に提示されるあらゆる実施例または例示用文言（例えば「などの」）の使用は、本発明を明瞭にするものでしかなく、別に請求されている本発明の範囲を限定するものではない。本明細書中のいかなる文言も本発明の実施に欠かせないいかなる非請求要素を示すものとして解釈するべきではない。
【００７６】
本明細書に開示される本発明の代替要素または実施態様のグループ分けは、限定として解釈するべきではない。それぞれのグループの構成員は個別に、あるいは本明細書に見いだされる群の他の構成員または他の要素との任意の組み合せで参照され、請求されることがある。簡便さおよび／または特許化可能性の理由によって群の１つ以上の構成員が群の中に含まれるかまたは群から削除されることがあると予想される。そのような取り込みまたは削除が行われるとき、本明細書は、修飾され、添付の請求項中で用いられるすべてのＭａｒｋｕｓｈ群の書面記載を満たしている群を含むとみなされる。
【００７７】
本発明を実行するにあたって本発明者が知っている最良の形態を含む本発明の特定の実施例が本明細書に記載されている。もちろん、これらの記載された実施態様に関する変化形は、前述の記載を読めば当業者には自明となる。本発明者は、当業者がそのような変化形を適切なものとして使用すると予測し、本発明者らは、本発明が本明細書に詳しく記載されているものと異なって実施されることを意図している。従って、本発明は、本明細書に添付されている請求項中に列挙されている主題のすべての変更形および均等物を適用可能な法律によって認められているものとして含む。さらに、本明細書中に特に明記するかまたは状況によって明らかに矛盾することが示されない限り、上記に記載の要素のいかなる組み合わせもそのすべての可能な変化形で本発明に包含される。
【００７８】
さらに、本明細書全体にわたって特許および印刷刊行物への多数の参照が行われた。上記に引用した参考文献および印刷刊行物のそれぞれは、参照によってそれらの全体が本明細書中に個別に組み込まれる。
【００７９】
最後に、本明細書に開示されている本発明の実施態様は本発明の原理を例示するものであることを理解するべきである。使用されることがある他の変更形は本発明の範囲内にある。従って、例としてではあるが限定としてではなく、本明細書の教示に従って本発明の代替構成を利用してよい。従って、本発明は、示され記載されたものに厳密に限定されるものではない。
【００８０】
本明細書に開示されている特定の実施態様は、からなる、またはおよび基本的にからなるという文言を用いて請求項中でさらに限定されることがある。請求項中で用いられるとき、出願されたものであろうと補正によって追加されたものであろうと、移行語「からなる」は、請求項中に特定されていない要素、ステップ、または成分をすべて除外する。移行語「基本的にからなる」は、請求項の範囲を特定された材料またはステップ、および基本的および新規な特性（単数または複数）に有意に影響を及ぼさない材料またはステップに限定する。そのように請求される本発明の実施態様は、本明細書中に固有のものとしてまたは明示的に記載され、効力を有する。
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２００７年１２月２１日に出願された米国仮特許出願第６１／０１６,３４２号の利益を主張し、この出願の全開示は本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、全体として医療装置および方法に関し、より詳しくは蛍光Ｘ線透視法および磁気共鳴法において見ることができるハイドロゲルフィラメント、および生物医学的治療におけるそのような材料の使用のための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
現在、脳血管疾患および／または末梢血管疾患の患者に対して、介入的神経放射線医／神経外科医には３つの主要な塞栓デバイスの選択肢、すなわち白金コイル、ハイドロゲル／白金コイル、または分解性高分子／白金コイルがある。３種類のコイルはすべて動脈瘤の中に留置され、それぞれに固有の利点および弱点がある。白金コイルは標準的なマイクロカテーテルを通して留置しやすく、広い範囲の柔らかさのものが手に入り、サイズが小さいかまたはくびれのある動脈瘤に最も適している。ハイドロゲル／白金コイルも標準的なマイクロカテーテルを通して留置しやすい。ハイドロゲル／白金コイルは白金コイルと比べると固く、動脈瘤の内部に留置するのが困難なことがあるが、より広い範囲の嚢およびくびれサイズの場合に満足な結果が得られる。分解性高分子／白金コイルは容易に移動し、動脈瘤嚢の中に留置されるが、サイズが小さいかまたはくびれのある動脈瘤の場合にしか満足な結果が得られない。
【０００４】
これら３つのコイル変化形があるものの、動脈瘤嚢の中に容易に留置され（白金コイルのように）、広範囲の動脈瘤サイズにおいて耐久性のある閉塞を行う結果となる（ハイドロゲル／白金コイルのように）塞栓デバイスへの臨床上の求めは満たされていない。本記載の装置および方法の利点の中に、白金コイルより少ない摩擦でマイクロカテーテルの中を移動し、市場にある最も軟らかな白金コイルのように動脈瘤嚢の中に留置され、ハイドロゲル／白金コイルのように膨脹し、耐久性のある動脈瘤嚢の閉塞を提供する一方、介入的神経放射線医／脳神経外科医、または外科医が標準的なマイクロカテーテルおよび他の関連装置を用いることが可能になるデバイスがある。
【０００５】
ハイドロゲル／白金コイルの向上した耐久性は、動脈瘤嚢の体積充填率の増加と、それによって得られるコイル全体の安定性の増加との結果であると思われる。現行型のハイドロゲル／白金コイルは、ハイドロゲルの膨脹を制限するオーバーコイルを有する。前臨床モデルでは、現行のオーバーコイル型ハイドロゲル／白金コイルが白金コイルより良好な結果を提供するが、オーバーコイルのないハイドロゲルデバイスの方が現行のオーバーコイル型より硬さが低くなるであろうと考えられる。本記載は、白金コイルとオーバーコイル型ハイドロゲル／白金コイルとのどちらよりも大きくなった体積充填率を提供することができ、オーバーコイル型ハイドロゲル／白金コイルより硬さが低下した塞栓デバイスを提供する。
【０００６】
大きな動脈瘤や巨大な動脈瘤ではおそらく大量の血栓形成および組織化によって炎症性合併症が起こり得る。ハイドロゲルによって提供される動脈瘤嚢の体積充填率の増加によって血栓形成および組織化の低下が起こり、結果としておそらく炎症性合併症が少なくなると考えられる。本記載は、炎症性合併症を軽減することができる塞栓デバイスを提供する。
【０００７】
コイルがコイル自体の巻き線の内部でからみ合うと、まれではあるが可能性として危険な合併症が起こる。この場合、動脈瘤部位の中でこのデバイスを変化させずにコイルを押すことも引くこともできない。唯一の選択肢は、コイルを動脈瘤部位から鼠径部に引き戻し、ほどくことである。可能性として危険な結果は伸ばされたコイルである。伸縮抵抗性コイルが開発されているが、この合併症は皆無ではなく、依然として患者への危険な脅威となっている。本記載のデバイスはこの合併症を完全になくすと考えられる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本明細書には、遅延制御した膨脹速度を有するハイドロゲルフィラメントを用いて身体の内腔中の構造物および機能不全部を閉塞する装置、組成物、システムおよび関連する方法が記載されている。ハイドロゲルフィラメントは、構造物または機能不全部の内部に入るとデバイスの位置を変えることができるようになる１つ以上の可視化剤を含んでいる。構造物および機能不全部は、任意の数の脳疾患および／または末梢疾患の結果のことがある。一般に、制御された膨脹速度はイオン化可能な官能基（例えばアミン、カルボン酸）を有するエチレン系不飽和モノマーの組み込みによって付与される。例えば、架橋された高分子ネットワークの中にアクリル酸を組み込む場合、ハイドロゲルを低ｐＨ溶液中でインキュベーションしてカルボン酸をプロトン化する。過剰の低ｐＨ溶液をすすいで除去し、ハイドロゲルを脱水した後、生理ｐＨの血液または食塩水を満たしたマイクロカテーテルを通してハイドロゲルを導入することができる。ハイドロゲルは、カルボン酸基が脱プロトンするまで膨脹することができず、膨脹しない。反対に、架橋ネットワークの中にアミン含有モノマーを組み込む場合、ハイドロゲルを高ｐＨ溶液中でインキュベーションしてアミンを脱プロトンする。過剰の高ｐＨ溶液をすすいで除去し、ハイドロゲルを脱水した後、生理ｐＨの血液または食塩水を満たしたマイクロカテーテルを通してハイドロゲルを導入することができる。ハイドロゲルは、アミン基がプロトン化するまで膨脹することができず、膨脹しない。
【０００９】
一実施態様では、２官能低分子量エチレン系不飽和成形性マクロマー、エチレン系不飽和モノマー、および可視化剤を含む移植のためのデバイスが本明細書に記載されている。デバイスは支持部材を含まない。一実施態様では、支持部材は金属である。
【００１０】
一実施態様では、マクロマーは約１００グラム／モルから約５０００グラム／モルの分子量を有する。別の実施態様では、ハイドロゲルは環境応答性である。さらに別の実施態様では、エチレン系不飽和モノマーは１つ以上のイオン化可能な官能基を含む。
【００１１】
一実施態様では、マクロマーはポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリ（テトラメチレンオキシド）、ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）ジアクリレート、ポリ（エチレングリコール）ジメタクリレート、それらの誘導体、またはそれらの組み合わせを含む。別の実施態様では、エチレン系不飽和モノマーはＮ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミド、Ｎ−ビニルピロリジノン、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、それらの誘導体、またはそれらの組み合わせを含む。
【００１２】
一実施態様では、可視化剤は単一の不飽和点および少なくとも１つのヨウ素原子を有する芳香環、タンタル、バリウム、それらの塩、またはそれらの組み合わせを含む放射不透過成分を含む。一実施態様では、単一の不飽和点および２つのヨウ素原子を有する可視化剤芳香族環。一実施態様では、可視化剤は酸化ガドリニウムまたは酸化鉄を含み、磁気共鳴画像化法において可視性を付与する。
【００１３】
一実施態様では、エチレン系不飽和モノマーおよび可視化剤は２，４，６−トリヨードフェニルペンタ−４−エノエート、５−アクリルアミド−２，４，６−トリヨード−ｎ，ｎ’−ビス−（２，３ジヒドロキシプロピル）イソフタルアミド、それらの誘導体、またはそれらの組み合わせを含む。
【００１４】
一実施態様では、マクロマーとモノマーとの重合をＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、過硫酸アンモニウム、アゾビスイソブチロニトリル、過酸化ベンゾイル、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）２塩酸塩、それらの誘導体、またはそれらの組み合わせによって開始させる。
【００１５】
一実施態様では、イオン化可能な官能基は、酸性基または塩基性基を含む。一実施態様では、塩基性基はアミン基、その誘導体、またはそれらの組み合わせを含む。別の実施態様では、酸性基はカルボン酸、その誘導体、またはそれらの組み合わせを含む。
【００１６】
一実施態様では、ハイドロゲルは実質的にアクリルアミドを含まない。別の実施態様では、ハイドロゲルは実質的に非生体再吸収性である。別の実施態様では、ハイドロゲルは生体再吸収性である。
【００１７】
本明細書に記載される一実施態様は動物における移植のためのデバイスを調製するための方法であり、この方法は、ａ）２官能低分子量エチレン系不飽和成形性マクロマー、エチレン系不飽和モノマー、可視化剤、および溶媒を一緒にしてプレポリマ溶液を調製するステップ、ｂ）プレポリマ溶液を処理して生理条件下で膨脹可能なハイドロゲルを調製するステップを含む。
【００１８】
本方法の一実施態様では、溶媒は水、ジクロロメタン、アセトン、イソプロピルアルコール、エタノール、またはそれらの組み合わせを含む。別の実施態様では、２官能低分子量エチレン系不飽和成形性マクロマーは約１００グラム／モルから約５０００グラム／モルの分子量を有する。さらに別の実施態様では、エチレン系不飽和モノマーはイオン化可能な官能基を含む。
【００１９】
本方法の一実施態様では、溶媒はプレポリマ溶液の約２０％重量／重量から約８０％重量／重量を構成する。別の実施態様では、モノマーは重量でプレポリマ溶液の約４０％から約８０％を構成する。
【００２０】
一実施態様では、本方法はプレポリマ溶液に第２のエチレン系不飽和モノマーを加えるステップをさらに含む。
【００２１】
本方法の一実施態様では、イオン化可能な官能基は塩基性基を含み、処理するステップはｐＫａより大きなｐＨで塩基性基を脱プロトンすることまたは塩基性基のｐＫａより小さなｐＨで塩基性基をプロトン化することを含む。本方法の別の実施態様では、イオン化可能な官能基は酸性基を含み、処理するステップはｐＫａより小さなｐＨで酸性基をプロトン化することまたは前記酸性基のｐＫａより大きなｐＨで酸性基を脱プロトンすることを含む。
【００２２】
別の実施態様では、移植のためのデバイスが記載され、このデバイスは、約１００グラム／モルから約５０００グラム／モルの分子量を有する２官能低分子量エチレン系不飽和成形性マクロマー、エチレン系不飽和モノマー、および可視化剤を含む。デバイスは金属支持部材を含まない。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
詳細な説明
本明細書には、１つ以上の脳血管疾患および／または末梢血管疾患の結果として生じる構造物および機能不全部を閉塞するための装置、組成物、システム、および関連する方法が記載されている。遅延制御された膨脹速度を有する１つ以上の可視化剤を含むハイドロゲルフィラメントを用いてこれらの構造物および機能不全部を処置し、それによって構造物または機能不全部の内部に入ったデバイスの位置の移動を可能にする。さらに、１つ以上の可視化剤、例えば制御された膨脹速度を有する放射不透過成分または充填材を含むハイドロゲルフィラメントによって、フィラメントを適切に配置するのに十分な時間が外科医にもたらされ、フィラメントが直ぐに膨脹するせいで急ぐ必要がなくなる。
【００２４】
一般に、制御されたハイドロゲルフィラメントの膨脹速度は、イオン化可能な官能基（例えば酸性基または塩基性基）を有するエチレン系不飽和モノマーの組み込みによって得られる。例えば、架橋された高分子ネットワークの中にアクリル酸を組み込む場合、ハイドロゲルを低ｐＨ溶液中でインキュベーションして酸性のカルボン酸をプロトン化する。過剰の低ｐＨ溶液をすすいで除き、ハイドロゲルを脱水した後、生理ｐＨの血液または食塩水で満たしたマイクロカテーテルを通してハイドロゲルを導入することができる。ハイドロゲルはカルボン酸基が脱プロトンするまで膨脹することができず、膨脹しない。反対に、架橋されたネットワークの中に塩基性のアミン含有モノマーを組み込む場合、ハイドロゲルを高ｐＨ溶液中でインキュベーションしてアミンを脱プロトンする。過剰の高ｐＨ溶液をすすいで除き、ハイドロゲルを脱水した後、生理ｐＨの血液または食塩水で満たしたマイクロカテーテルを通してハイドロゲルを導入することができる。ハイドロゲルはアミン基がプロトン化するまで膨脹することができず、膨脹しない。
【００２５】
一実施態様では、本記載によってモノマー化学種上で酸性基を利用しようが塩基性基を利用しようが、本明細書に記載されているデバイスは生理条件において膨脹可能である。本明細書中で用いられている生理条件とは、ヒトの体の内部または表面で見いだされる少なくとも１つの環境特性を有する条件を意味する。そのような特性は、等張環境、ｐＨ緩衝環境、水性環境、約７のｐＨ、またはそれらの組み合わせを含み、例えば等張液、水、血液、髄液、血漿、血清、ガラス体液、または尿中に見いだされ得る。
【００２６】
一実施態様では、一般に、２官能低分子量エチレン系不飽和成形性マクロマー、エチレン系不飽和モノマー、および可視化成分を含む移植のためのデバイスが本明細書に記載されている。デバイスは支持部材を含まない。一実施態様では、デバイスは１つ以上の支持部材を含むが、それらの支持部材は金属ではない。非金属支持部材は高分子であってよい。一実施態様では、デバイスは１つ以上の非放射不透過性または可視化性の支持部材を有する。実施態様によっては、支持部材は、本明細書に記載されるデバイスにおいてハイドロゲルの膨脹を制御するために必要でなく、従って本明細書に記載されている装置およびシステムに組み込まれない。
【００２７】
さらに、本明細書に記載されるデバイスに金属支持部材がないと、さまざまな画像化手順における解像度の向上が可能になる。例えば、金属支持部材は金属支持部材由来のフレアまたは反射を画像内に発生させることによってデバイスの画像形成を歪めることがある。従って、金属支持部材を持たないが本明細書中で教示される放射不透過成分または充填材などの１つ以上の可視化剤を含むデバイスを提供すれば、当業者は移植時と移植後との両方においてより精密で正確なデバイスの画像を実現することができる。金属支持部材を持たないそのようなデバイスは、画像化技法では見ることができない支持部材、例えば高分子支持部材を含んでよい。
【００２８】
別の実施態様では、動物における移植のためのデバイスを調製するための方法が本明細書に記載されている。この方法は、２官能低分子量エチレン系不飽和成形性マクロマー、エチレン系不飽和モノマー、可視化成分、および溶媒を一緒にしてプレポリマ溶液を調製するステップ、およびプレポリマ溶液を処理して生理条件において膨脹可能であるハイドロゲルを調製するステップを含む。
【００２９】
一般に、プレポリマ溶液は溶媒、２官能低分子量エチレン形不飽和マクロマー、１つ以上の可視化剤を有するエチレン系不飽和モノマー、イオン化可能なエチレン系不飽和モノマー、放射不透過性があってもよくなくてもよい可視化剤を有する１つ以上の任意選択のエチレン系不飽和モノマー、および任意選択のポロシゲンで構成される。あるいは、プレポリマ溶液は溶媒、２官能エチレン系不飽和マクロマー、任意選択の単数または複数のエチレン系不飽和モノマー、任意選択の架橋剤、およびバリウム、タンタル、白金、および金を含むがそれらに限定されない放射不透過成分または充填材などの１つ以上の可視化剤で構成される。
【００３０】
プレポリマ溶液中の溶媒は、すべてのマクロマーおよびモノマーをプレポリマ溶液中に完全に溶かす役目を有する。液体モノマー（例えば２−ヒドロキシエチルメタクリレート）を用いる場合には溶媒が必要でないこともある。溶媒は、必要なら、マクロマーおよびモノマーの溶解度にもとづいて選ばれる。好ましい溶媒は、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ、イソプロパノール）、エタノール、水、ジクロロメタン、およびアセトンである。しかし、複数の他の溶媒が利用可能であり、当業者に知られている。好ましい溶媒濃度はプレポリマ溶液の約２０％重量／重量から約８０％重量／重量、より好ましくは約４０％重量／重量から約６０％重量／重量の範囲である。好ましい一実施態様では、溶媒濃度はプレポリマ溶液の約３３％重量／重量である。
【００３１】
２官能低分子量エチレン系不飽和成形性マクロマーは重合時に高分子鎖を架橋し、得られる高分子に可撓性を付与する役目を有する。そのようなマクロマーは少なくとも１つのエチレン系不飽和基および２つの官能部位を含む。一実施態様では、少なくとも１つのエチレン系不飽和基が官能部位の１つであってもよく両方の官能部位であってもよい。一実施態様では、本明細書に記載されるマクロマーは低分子量を有する。本明細書に記載されるマクロマーは約１００ｇ／モルから約５，０００ｇ／モル、または約２００ｇ／モルから約２，５００ｇ／モル、より好ましくは約４００ｇ／モルから約１，０００ｇ／モルの範囲の分子量を有する。好ましいマクロマーは、その生体適合性および多彩な溶媒中の溶解度を理由としてポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミドである。得られる高分子の分解が望まれるなら、好ましいマクロマーはポリ（エチレングリコール）ジアクリレートである。あるいは、より疎水性のマクロマー、例えばポリ（プロピレングリコール）およびポリ（テトラメチレンオキシド）といったポリエーテル、またはポリオレフィンの誘導体、例えばポリ（エチレン）が適している。他の適当なマクロマーは、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、およびポリ（エチレングリコール）ジメタクリレートを含む。
【００３２】
一般に、本明細書中で用いられる「エチレン系不飽和」は、ビニル、アクリレート、メタクリレート、またはアクリルアミド基などであるがそれらに限定されない基を有する化合物を記述し、それらの誘導体、またはそれらの組み合わせを含む。
【００３３】
「成形性」マクロマーは、マクロマーの相対的な剛直さ、および特定の形状を保持するその能力を記述するために本明細書中で用いられる。例えば、本記載による成形性マクロマーは、マンドレルなどのデバイスを用いて成形することができ、得られた移植のための形状を保持することができる。
【００３４】
１つ以上の可視化剤を有するエチレン系不飽和モノマーは、得られる高分子の適切な可視化方法において可視化を付与する役目を有する。一実施態様では、エチレン系不飽和モノマーは得られる高分子に放射不透過性を付与する役目を有する単数または複数の放射不透過成分だけを含んでいる。単一の不飽和結合および１つ以上のヨウ素原子を有する芳香環が放射不透過成分を有する好ましいエチレン系不飽和モノマーである。例は２，４，６−トリヨードフェニルペンタ−４−エノエートおよび５−アクリルアミド−２，４，６−トリヨード−ｎ，ｎ’−ビス−（２，３ジヒドロキシプロピル）イソフタルアミドを含む。放射不透過成分を有する不飽和モノマーの好ましい濃度はプレポリマ溶液の約４０％重量／重量から約８０％重量／重量、より好ましくはプレポリマ溶液の約４０％重量／重量から約６０％重量／重量の範囲である。あるいは、これらの放射不透過成分の代わりに、またはこれらの放射不透過成分に加えてタンタル、バリウム、またはそれらの塩などの放射不透過成分または充填材をプレポリマ溶液に組み込んでもよい。放射不透過充填材の充填率は、得られる高分子の約４０％重量／重量から約６０％重量／重量の範囲である。
【００３５】
本明細書中で用いられる「可視化剤」は、本明細書に記載されるデバイスに加えられるかまたは内部に含まれ、移植時または移植後のいずれかにおいてデバイスを可視化する手段を付与する任意の成分を指す。可視化の方法は、Ｘ線、超音波、蛍光法、赤外放射、紫外線法、磁気共鳴、およびそれらの組み合わせを含むがそれらに限定されない。一実施態様では、可視化剤は本明細書に記載されるデバイスに放射不透過性を付与する１つ以上の放射不透過成分または充填材であってよい。別の実施態様では、可視化剤は、酸化ガドリニウムまたは酸化鉄などの非放射不透過成分または充填材であってよい。そのような非放射不透過成分または充填材は本明細書に記載されるデバイスに放射不透過性を付与せず、例えば磁気共鳴によって画像化することができる。
【００３６】
本明細書中で用いられる「放射不透過の」は本明細書に記載されるデバイスに放射不透過性を付与し、Ｘ線、超音波、蛍光法、赤外、紫外、およびそれらの組み合わせなどの電気分析放射によって検出することができる上記に記載の成分または充填材を指す。一実施態様では、本明細書に記載される放射不透過成分はＸ線または蛍光Ｘ線法を用いて検出することができる。
【００３７】
イオン化可能なエチレン系不飽和モノマーはハイドロゲルフィラメントの膨脹を遅れさせ、それによって制御された膨脹速度を確立する役目を有する。一実施態様では、モノマー溶液の少なくとも一部分、好ましくは約５％から約５０％重量／重量、より好ましくは選ばれたモノマーのプレポリマ溶液の約５％から約２５％重量／重量がイオン化可能である。好ましいイオン化可能なモノマーは、アクリル酸またはメタクリル酸であってよい。両方の酸の誘導体および塩も適当なイオン化可能成分である。あるいは、一実施態様では、イオン化可能なエチレン系不飽和モノマーを利用しない。
【００３８】
一実施態様では、重合プロセスを支援するために、デバイスに放射不透過性を付与するかまたは付与しない可視化剤を有する任意選択のエチレン系不飽和モノマーが用いられ、任意のモノまたは多官能エチレン系不飽和化合物であってよい。一実施態様では、放射不透過性のない可視化剤を有し、分子量の低いエチレン系不飽和モノマーが好ましい。ヒドロキシエチルメタクリレート（例えば２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ヒドロキシエチルアクリレート、Ｎ−ビニルピロリジノン、およびＮ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミドが好ましい放射不透過性のないエチレン系不飽和モノマー可視化剤である。放射不透過性のないエチレン系不飽和モノマー可視化剤の好ましい濃度はプレポリマ溶液の約５％重量／重量未満、より好ましくは約１％重量／重量未満である。
【００３９】
一実施態様では、本明細書に記載されるハイドロゲルおよびデバイスは、磁気共鳴画像化におけるデバイスの可視性を付与するために、放射不透過成分に加えて酸化ガドリニウムまたは酸化鉄などの可視化剤をさらに含む。他の実施態様では、放射不透過成分の代わりにまたは放射不透過成分に代えて酸化ガドリニウムまたは酸化鉄を用いる。
【００４０】
任意選択のポロシゲンは、得られる高分子中に細孔を付与する役目を有する。ハイドロゲル材料の多孔性はプレポリマ溶液中のポロシゲンの過飽和懸濁物の結果として付与される。プレポリマ溶液に溶けないが洗浄溶液に溶けるポロシゲンも用いることができる。一実施態様では、塩化ナトリウムが好ましいポロシゲンである。他の実施態様では、氷、スクロース、および重炭酸ナトリウムもポロシゲンとして用いることができる。ポロシゲンの粒子サイズは約２５ミクロン未満、より好ましくは約１０ミクロン未満であることが好ましい。小さな粒子サイズは溶媒中のポロシゲンの懸濁の助けとなる。ポロシゲンの好ましい濃度はプレポリマ溶液の約５０％重量／重量未満、より好ましくは約２０％重量／重量未満である。本記載によるいくつかの実施態様では、ポロシゲンを利用しない。
【００４１】
プレポリマ溶液は、還元−酸化、放射、熱、または当分野で既知の任意の他の方法によって架橋することができる。プレポリマ溶液の放射架橋は、適当な開始剤とともに紫外線または可視光によって、または開始剤を用いないでイオン化放射（例えば電子ビームまたはガンマ線）によって実現することができる。架橋は、加熱ウェルなどの熱源を用いて溶液を通常の方法で加熱するかまたはプレポリマ溶液への赤外光の照射のどちらかによって熱を加えて実現することができる。
【００４２】
好ましい実施態様では、架橋方法はアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）または別の水溶性ＡＩＢＮ誘導体（２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）２塩酸塩）を利用する。本記載によると有用な他の架橋剤はＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、過硫酸アンモニウム、過酸化ベンゾイル、およびアゾビスイソブチロニトリル類を含むそれらの組み合わせを含む。一実施態様では、ＡＩＢＮまたはその誘導体を高温で用いる。ＡＩＢＮの添加後、プレポリマ溶液を０．０１２インチから０．０７５インチの範囲の内径を有するポリ（エチレン）管中に注入し、８０℃で数時間インキュベーションする。ポリ（エチレン）管を選ぶことでマイクロカテーテルまたはカテーテルとの互換性が得られる。マイクロカテーテルを通す送達については約０．０１２インチから約０．０２５インチのポリ（エチレン）管直径が好ましい。フレンチサイズ（Ｆｒ）５のカテーテルを通す送達については約０．０３０インチから約０．０５０インチのポリ（エチレン）管直径が好ましい。あるいは、同じ直径のＨＹＴＲＥＬ（登録商標）（ＤｕＰｏｎｔ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）管を利用することができる。ＨＹＴＲＥＬ（登録商標）管は溶媒に溶かすことができ、管からの高分子の除去を容易にすることができる。
【００４３】
プレポリマ溶液の重合の前にマンドレルの周りをポリ（エチレン）管で包むと、主としてプレポリマ溶液中の成形性マクロマーの結果として、得られる高分子はポリ（エチレン）またはＨＹＴＲＥＬ（登録商標）管の形を保つ。この技法を用いて高分子にらせん、渦巻き、および複雑な形状を付与することができる。付与される形状の記憶はマクロマー選択の影響を強く受ける。より疎水性のマクロマーは付与された形状をより親水性のマクロマーより良く保つ。この実施態様では、エチレン系不飽和成形性マクロマーを用いることが好ましい。
【００４４】
一実施態様では、本明細書に記載されるデバイスは環境応答性である。本明細書中で用いられる環境応答性とは、デバイスが周囲の環境に応じて何らかの変化を行うことを意味する。一実施態様では、周囲の環境へのこの応答は制御された膨脹速度の形である。本明細書に記載されるハイドロゲルの制御された膨脹速度は、ハイドロゲルネットワークの内部または表面に存在するイオン化可能な官能基のプロトン化／脱プロトン化によって実現される。ハイドロゲルを調製し、取り込まれていないマクロマー、モノマーおよびオリゴマを洗浄して除くと、膨脹速度を制御するステップを実行することができる。
【００４５】
カルボン酸基を有するモノマーをハイドロゲルネットワークの中に組み込む場合、ハイドロゲルを低ｐＨ溶液中でインキュベーションする。溶液中の遊離プロトンがハイドロゲルネットワーク内のカルボン酸基をプロトン化する。インキュベーションの長さ、インキュベーションの間の温度、および溶液のｐＨが膨脹速度に対する制御の大きさに影響を及ぼす。一般に、インキュベーションの長さおよび温度は膨脹制御の大きさに正比例し、溶液ｐＨは反比例する。驚くべきことに、処理溶液の水分量も膨脹制御に影響を及ぼすことが見いだされた。水分量が増加するにつれてハイドロゲルは処理溶液中でより膨脹することができ、より多くの数のカルボン酸基をプロトン化に利用することができると考えられる。膨脹速度の制御を最大にするために水分量およびｐＨの最適化が必要なことがある。インキュベーションを終了した後、過剰の処理溶液を洗浄して除き、ハイドロゲル材料を脱水する。低ｐＨ溶液で処理したハイドロゲルは未処理のハイドロゲルより小さな寸法に脱水されることが観察された。一実施態様では、より小さな寸法のハイドロゲルを利用する。マイクロカテーテルを通すこれらのハイドロゲル材料の送達が望ましいからである。
【００４６】
これに対して、ハイドロゲルネットワークの内部または表面にアミン基を有するｐＨ感作性モノマーを組み込む場合、ハイドロゲルを高ｐＨ溶液中でインキュベーションする。高いｐＨにおいてハイドロゲルネットワークのアミン基で脱プロトン化が起こる。インキュベーションの長さ、インキュベーションの間の温度、および溶液のｐＨが膨脹速度に対する制御の大きさに影響を及ぼす。一般に、インキュベーションの長さおよび温度ならびに溶液ｐＨは膨脹制御の大きさに正比例する。インキュベーションを終了した後、過剰の処理溶液を洗浄して除き、ハイドロゲル材料を脱水する。
【００４７】
本記載によるいくつかの実施態様では、非水溶媒を利用する。そのような実施態様では、プロトン化したカルボン酸を有するモノマー（例えばアクリル酸またはメタクリル酸）を対応する塩（例えばアクリル酸ナトリウムまたはメタクリル酸ナトリウム）の代わりに用いることができる。非水溶媒中でこれらのモノマーを用いると、低ｐＨ溶液中の次の処理が必要でなくなる。
【００４８】
架橋ハイドロゲルを洗浄した後に脱水し、脱水したハイドロゲルフィラメントを製造する。長さは約０．５ｃｍから約１００ｃｍの範囲であってよく、直径は約０．０１０インチから約０．１００インチの範囲であってよい。実施態様によっては、押すことができる塞栓デバイスが必要とされる。これらの場合には、脱水ハイドロゲルフィラメントを導入管の中に充填し、包装し、殺菌する。納品後、外科医は脱水ハイドロゲルフィラメントをワイヤまたは他の押し具を用いてマイクロカテーテルまたはカテーテルに押し込む。次に、脱水ハイドロゲルフィラメントをマイクロカテーテルまたはカテーテルで塞栓部位に進ませる。
【００４９】
一実施態様では、本明細書に記載されるハイドロゲルは、実質的にアクリルアミドを含まない。従って、実質的にアクリルアミドを含まないハイドロゲルは、ハイドロゲル全体あたり約１％（重量／重量％）未満のアクリルアミドを有する。他の実施態様では、アクリルアミドはハイドロゲル全体の約０．５％未満または約０．０１％未満である。
【００５０】
他の実施態様では、ハイドロゲルは非生体再吸収性または実質的に非生体再吸収性である。本明細書中で用いられる「非生体再吸収性」ハイドロゲルは生物適合性であり、通常の生化学経路の作用によるインビボ分解を受けない。一実施態様では、ハイドロゲルは実質的に非生体再吸収性であり、移植の１年後に９５％超が変化していない。他の実施態様では、実質的に非生体再吸収性のハイドロゲルは１年後に９０％強が変化していない。
【００５１】
さらに別の実施態様では、ハイドロゲルは生体再吸収性である。これは、ハイドロゲルが生物適合性であり、通常の生化学経路の作用によってインビボで分解することを意味する。一実施態様では、ハイドロゲルは生体再吸収性であり、移植の１年後に５％未満が変化しないで残っている。他の実施態様では、ハイドロゲルは生体再吸収性であり、移植の２年後に５％未満が変化しないで残っている。他の実施態様では、ハイドロゲルは生体再吸収性であり、移植の５年後に５％未満が変化しないで残っている。
【００５２】
本記載による別の実施態様では、回収可能な塞栓デバイスが必要とされる。これらの場合には、接着法、かしめ法、または当分野で既知の他の手段によって脱水ハイドロゲルフィラメントにカプラを取り付ける。カプラによって送達押し具への取り付けが可能になる。送達押し具に取り付けた後、脱水ハイドロゲルフィラメント／送達押し具構築物を包装し、殺菌する。納品後、外科医はデバイスをマイクロカテーテルまたはカテーテルの中に導入し、塞栓部位まで進ませる。外科医は、適切に配置されるまでデバイスを押し引きすることができる。このとき、外科医は脱水ハイドロゲルフィラメントを送達押し具から脱着し、送達押し具をマイクロカテーテルまたはカテーテルから取り外すことができる。
【００５３】
別の実施態様では、流体支援注入可能塞栓デバイスを用いる。この場合、脱水ハイドロゲルフィラメントを導入器に充填し、包装し、殺菌する。納品後、外科医は食塩水または他の生理溶液で満たした注射器を用いて乾燥ハイドロゲルフィラメントをマイクロカテーテルまたはカテーテルの中に注入する。ハイドロゲルフィラメントを水和させることに加えてハイドロゲルフィラメントをカテーテルの中で進ませる上で助けとなるように食塩水または他の生理溶液を用いる。次に、続く注入によって脱水ハイドロゲルフィラメントをマイクロカテーテルまたはカテーテルで塞栓部位まで進ませる。
【実施例】
【００５４】
以下は、本明細書に記載されている可視化剤を有するハイドロゲルの生物医学的利用のいくつかの非限定的な実施例である。しかし、この材料が本明細書に示されている特定の実施例に加えて多くの他の医療および非医療用途を有することは自明である。
【００５５】
（実施例１）
ＰＥＧ１０００ジアクリルアミドの調製
最初に、２００ｍＬのトルエンとの共沸蒸留によって１８ｇのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）１０００を脱水した。次に、７．０ｍＬのトリエチルアミンを４．６ｍＬのメシルクロリドとともに加えて４時間撹拌した。次に、この溶液をろ過して塩を除去し、溶媒を蒸発させた。得られた生成物を１５０ｍＬの２５％アンモニア水酸化物に加え、２日間撹拌した。水を取り除き、トルエンとの共沸蒸留によって生成物を脱水した。得られた無水ＰＥＧジアミンを２０ｍＬのジクロロメタンおよび５０ｍＬのトルエンに溶かした。次に、７．０ｍＬのトリエチルアミンおよび４．９ｍＬのアクリロイルクロリドを加え、撹拌しながら４時間反応させた。得られた溶液をろ過し、溶媒を除去してＰＥＧ１０００ジアクリルアミドを得た。
【００５６】
（実施例２）
放射不透過モノマーの調製
最初に、９ｇのトリヨードフェノールをアルゴン下１５０ｍＬのジクロロメタンに溶かした。次に、撹拌しながら３．１５ｍＬのペンテノイルクロリドを加えた。次に、トリエチルアミンをゆっくり加え、４時間撹拌した。この溶液を１００ｍＬの水で洗浄し、蒸発乾固させて２，４，６−トリヨードフェニルペンタ−４−エノエートを得た。
【００５７】
（実施例３）
クロロホルム中の放射不透過ハイドロゲルフィラメントの調製
有機溶媒中の放射不透過ハイドロゲルを調製するために、２ｇの２，４，６−トリヨードフェニルペンタ−４−エノエート、０．６７ｇのアクリル酸、１．２ｇのＰＥＧジアクリルアミド４００、２４ｍｇのＮ，Ｎ−メチレンビスアクリルアミド、および７５ｍｇのアゾビス（２−メチルプロピオニトリル）を２．５ｍＬのクロロホルムに溶かした。次に、溶液にアルゴンを１０分間吹き込んだ後、３ｃｃの注射器を用いて０．０２０インチのポリエチレン管の中に注入した。チューブの両端を熱で封止し、８０℃のオーブンの中に一夜置いて溶液を重合させた。
【００５８】
（実施例４）
バリウム充填放射不透過ハイドロゲルフィラメントの調製
有機溶媒中のバリウム充填放射不透過ハイドロゲルを調製するために、７ｇの硫酸バリウム、０．５ｇのアクリル酸、５ｇのポリ（テトラメチレンオキシド）ジアクリルアミド１０００、１．２５ｇの２−ヒドロキシエチルメタクリレート、２１２ｍｇのＮ，Ｎ−メチレンビスアクリルアミド、および１００ｍｇのアゾビス（２−メチルプロピオニトリル）を３．５ｍＬのイソプロピルアルコールに溶かした。次に、溶液にアルゴンを１０分間吹き込んだ後、３ｃｃの注射器を用いて４ｍｍのマンドレルの周りにかぶせた０．０１０インチのＨＹＴＲＥＬ（登録商標）管の中に注入した。チューブの両端を熱で封止し、１００℃の湯浴中に１時間、次に８０℃のオーブン中に一夜置いて溶液を重合させた。
【００５９】
（実施例５）
水中の放射不透過ハイドロゲルフィラメントの調製
水中の放射不透過ハイドロゲルを調製するために、５ｇの２，５−アクリルアミド−２，４，６−トリヨード−ｎ，ｎ’−ビス−（２，３ジヒドロキシプロピル）イソフタルアミド、１．３３ｇのアクリル酸、２．５ｇのＰＥＧジアクリルアミド４００、５０ｍｇのｎ−ビニル−２−ピロリジノン、および１００ｍｇの２，２’アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）２塩酸塩を１０ｍＬの水に溶かした。次に、この溶液にアルゴンを１０分間吹き込んだ後、３ｃｃの注射器を用いて０．０２０インチのポリエチレン管の中に注入した。チューブの両端を熱で封止し、８０℃のオーブンの中に一夜置いて溶液を重合させた。
【００６０】
（実施例６）
放射不透過ハイドロゲルフィラメントの洗浄および酸処理
実施例３に従って重合したハイドロゲルの場合には管を３インチ区画に切り、アセトン中に１時間置いた。アセトン中でハイドロゲルはチューブの端を越えて膨脹し、チューブから取り出すことができた。ハイドロゲルをアセトン中で２時間洗浄した。２時間後にアセトンを取り替え、ハイドロゲルをさらに２時間洗浄した。アセトンを除去し、ハイドロゲルを真空オーブン中５０℃で２時間乾燥した。
【００６１】
実施例４によって重合したハイドロゲルの場合には、管をクロロホルム中２０％フェノールの溶液に溶かすことによってハイドロゲルを取り出した。管が溶けた後、フェノール溶液をクロロホルムに取り替え、１時間洗浄した。１時間後、クロロホルムを取り替え、ハイドロゲルをさらに１時間洗浄した。クロロホルムを取り除き、ハイドロゲルを真空オーブン中５０℃で２時間乾燥させた。未反応のモノマーをすべて除去するためにハイドロゲルをエタノールの中に１２時間置いた。１２時間後にエタノールを取り替え、２時間洗浄した。２時間後にエタノールを取り替え、ハイドロゲルをさらに２時間洗浄した。エタノールを除去し、ハイドロゲルを真空オーブン中で１２時間乾燥させた。
【００６２】
実施例５によって重合したハイドロゲルの場合には、管を３インチ区画に切り、真空オーブン中に５０℃で６時間置いた。ハイドロゲルは脱水されるとマンドレルを用いて管から押し出すことができる。ハイドロゲルを水中で２時間洗浄した。２時間後に水を取り替え、ハイドロゲルをさらに２時間洗浄した。水を取り除き、ハイドロゲルを真空オーブン中５０℃で２時間脱水した。
【００６３】
ハイドロゲルの酸処理は１Ｎ塩酸（ＨＣｌ）中３７℃で４時間インキュベーションすることからなっていた。４時間後に酸をデカンテーションして取り除いた。ハイドロゲルを９９％イソプロピルアルコール中で１時間インキュベーションして残っていた酸をすべて除去した。ハイドロゲルを真空オーブン中５０℃で１時間乾燥して残留イソプロピルアルコールを除去した。
【００６４】
（実施例７）
放射不透過ハイドロゲルフィラメントの押し具への取り付け
放射不透過ハイドロゲルフィラメントは、Ｖ−ＴＲＡＫ（登録商標）（ＭｉｃｒｏＶｅｎｔｉｏｎ Ｔｅｒｕｍｏ Ｉｎｃ．，Ａｌｉｓｏ Ｖｉｅｊｏ，ＣＡ）または油圧押し具に取り付けることができる。ハイドロゲルをＶ−ＴＲＡＣＫ（登録商標）押し具に取り付けるために０．００２２インチのポリ（エチレン）管縫合糸をカプラの中に通した。カプラは、一端を中空にしたチタン円筒体と貫通孔とからなっていた。ポリ（エチレン）管縫合糸が引き抜かれてしまわないように結び目をつくった。接着剤を用いてハイドロゲルを結び目の上でカプラに接着した。ポリ（エチレン）管糸の他方の端をＶ−ＴＲＡＫ（登録商標）押し具の中に通し、結んだ。
【００６５】
ハイドロゲルを油圧押し具に取り付けるためにブリット（ｂｕｌｌｅｔ）カプラを用いた。接着剤を用いてゲルをカプラの中に接着し、熱収縮性ＰＥＴ管を用いて油圧押し具に取り付けた。
【００６６】
（実施例８）
座屈力の測定
動脈瘤嚢の内部に留置する実施例６の放射不透過ハイドロゲルフィラメントの能力を他の現在市販されているコイルと比較するために、さまざまなデバイスの座屈力を測定した。この試験では、大体１インチのデバイスのピースをロウ付けまたはポリ（エチレン）収縮管のどちらかによって約１５インチのハイポ管のピースに取り付けた。構成物のハイポ管の端を材料の力のデータを測定するために用いたシステムであるＩｎｓｔｒｏｎ ５５４３ Ｓｉｎｇｌｅ Ｃｏｌｕｍｎ Ｔｅｓｔｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍに取り付けた。構成物をポリ（カーボネート）ブロックの中の行き止まりのチャネルの中に進ませた。デバイスがチャネルの底に達したら、座屈するように力を加え、対応する力を測定した。
【００６７】
【表１】
３種類の現在市販されているコイルシステムを試験し、実施例６の放射不透過ハイドロゲルフィラメントと比較した。試験した第１のコイルはＨＹＰＥＲＳＯＦＴ（登録商標）白金コイルであった。ＨＹＰＥＲＳＯＦＴ（登録商標）白金コイルは０．０１２インチの外径および０．００２インチの原線維サイズを有する軟白金仕上げコイルである。試験した第２のコイルはＭＩＣＲＯＰＬＥＸ（登録商標）白金コイルである。ＭＩＣＲＯＰＬＥＸ（登録商標）白金コイルは０．０１０インチの外径および０．００２インチの原線維サイズを有する白金充填コイルである。ＨＹＰＥＲＳＯＦＴ（登録商標）白金コイルおよびＭＩＣＲＯＰＬＥＸ（登録商標）白金コイルは膨脹可能なハイドロゲルを持たない軟白金らせんコイルである。試験した第３のコイルは、ＨＹＤＲＯＣＯＩＬ（登録商標）１０システムであった。ＨＹＤＲＯＣＯＩＬ（登録商標）１０システムは０．００８インチの外径および０．００２インチの原線維サイズを有する白金コイルであり、膨脹可能なポリ（アクリルアミド−ｃｏ−アクリル酸）ハイドロゲルのジャケットを有し、延伸された白金コイルをオーバーコイルとして有する。
【００６８】
放射不透過ハイドロゲルフィラメントと極めて軟らかな白金コイルであるＨＹＰＥＲＳＯＦＴ（登録商標）白金コイルとの座屈力には統計的に有意な差が観測されなかった。この実験は、放射不透過ハイドロゲルフィラメントが塞栓デバイスに適している軟らかな留置特性を有することを実証した。
【００６９】
（実施例９）
曲げ抵抗の測定
測定ベインに取り付けた５ｇのおもりを有するＧｕｒｌｅｙ ４１７１ＥＴ管状試料硬さ試験機を用いて、膨脹していないハイドロゲル試料の曲げ抵抗および注入可能な白金マイクロコイルの曲げ抵抗を得た。試料の長さは１インチであった。３回の繰り返しの平均をそれぞれ以下の表にまとめた。
【００７０】
【表２】
結果は、放射不透過ハイドロゲルフィラメントと白金マイクロコイルとの間に相対硬さの差がほとんどないことを例示している。結果は、放射不透過ハイドロゲルフィラメントによって注入可能な白金コイルの可撓性を実現することができることを実証している。
【００７１】
（実施例１０）
注入可能な放射不透過ハイドロゲルフィラメントの評価
バリウム充填放射不透過ハイドロゲル調合物から構成したデバイスを、屈曲血管に合わせた流れモデルの中で評価した。流れ誘導マイクロカテーテル（Ｂｏｓｔｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｓｐｉｎｎａｋｅｒ １．５Ｆ）を血管の中に配置した。３ｃｃの注射器を用いてマイクロカテーテルの中に５ｃｍから３０ｃｍの範囲の長さのデバイスを注入した。導入、移動、留置、および充填についてデバイスを評価した。導入、移動、および留置について合格を実現するために、インプラントは３ｃｃの注射器を用いて支障なく導入、移動、および留置しなければならない。充填について合格を実現するために、インプラントは０．００８インチ白金コイルと同様に屈曲血管の中に充填しなければならない。
【００７２】
【表３】
結果は、放射不透過ハイドロゲルフィラメントが模擬使用屈曲路の中に留置することができ、白金コイルなどの他の塞栓デバイスと同様な性能を発揮することができることを例示している。
【００７３】
（実施例１１）
実験動脈瘤中の放射不透過高分子ハイドロゲルの評価
放射不透過高分子フィラメントによって３つのウサギエラスターゼ動脈瘤を塞栓した。動脈瘤の幅、長さ、およびくびれ部はそれぞれ２．４から３．６ｍｍ、４．７から８．８ｍｍ、および２．４から４．２ｍｍの範囲であった。マイクロカテーテル（Ｃｏｒｄｉｓ ＲＡＰＩＤＴＲＡＮＳＩＴ（登録商標），Ｃｏｒｄｉｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｉａｍｉ Ｌａｋｅ，ＦＬ）を動脈瘤嚢の内部に配置した。動脈瘤嚢の中に１つから３つの放射不透過ハイドロゲルフィラメントを留置した。血管造影法は、塞栓の結果として３つの動脈瘤すべての完全な閉塞を示した。塞栓後６週の時点で血管造影法によって３つの動脈瘤すべての完全な閉塞を示した。動脈瘤を回収し、組織学的に処理した。切片は、放射不透過ハイドロゲルフィラメントによる動脈瘤嚢の完全な充填、放射不透過ハイドロゲルフィラメント間の隙間における組織化中／組織化済み線維組織、ならびにマクロファージおよびいくつかの巨大細胞からなる炎症性応答を示した。これらの結果は、放射不透過ハイドロゲルフィラメントを実験動脈瘤の中に留置し、他の塞栓デバイスと同様な異物応答を誘発することができることを示した。
【００７４】
特に明記しない限り、本明細書および請求項中で用いられる成分の量、分子量などの特性、反応条件等を表すすべての数は、すべての場合に用語「約」によって修飾されていると理解するべきである。従って、異なる意味を示さない限り、本明細書および添付の請求項中に示される数値パラメータは、本発明によって得られることを追求される所望の特性に応じて変化することがある近似値である。少なくとも、そして、均等物の原理の適用を請求項の範囲に限定する試みとしてではなく、少なくともそれぞれの数値パラメータは、報告される有効数字の桁数を考慮し、通常の丸め技法を適用することによって解釈するべきである。本発明の広義の範囲を示している数値範囲およびパラメータ設定値は近似値であるとはいえ、特定の実施例中に示される数値はできるだけ精密に報告されている。しかし、いかなる数値もそれぞれの試験測定において見いだされる標準偏差の結果として必然的に生じる特定の誤差を固有に含んでいる。
【００７５】
本発明を記載する状況で（特に以下の請求項の状況で）用いられる用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および類似の指示詞は、本明細書中で特に明記するか状況によって明らかに矛盾しない限り、単数および複数を包含すると解釈するべきである。本明細書中の値の範囲の列挙は、その範囲内に属するそれぞれの個々の値を個別に指す速記法としての役目を有するものでしかない。特に本明細書中に明記しない限り、それぞれの個別の値は、本明細書中に個別に列挙されたかのように本明細書に組み込まれる。本明細書に記載されるすべての方法は、本明細書に特に明記するかまたは状況によって明らかに矛盾しない限り、いかなる適当な順序で実行することもできる。本明細書中に提示されるあらゆる実施例または例示用文言（例えば「などの」）の使用は、本発明を明瞭にするものでしかなく、別に請求されている本発明の範囲を限定するものではない。本明細書中のいかなる文言も本発明の実施に欠かせないいかなる非請求要素を示すものとして解釈するべきではない。
【００７６】
本明細書に開示される本発明の代替要素または実施態様のグループ分けは、限定として解釈するべきではない。それぞれのグループの構成員は個別に、あるいは本明細書に見いだされる群の他の構成員または他の要素との任意の組み合せで参照され、請求されることがある。簡便さおよび／または特許化可能性の理由によって群の１つ以上の構成員が群の中に含まれるかまたは群から削除されることがあると予想される。そのような取り込みまたは削除が行われるとき、本明細書は、修飾され、添付の請求項中で用いられるすべてのＭａｒｋｕｓｈ群の書面記載を満たしている群を含むとみなされる。
【００７７】
本発明を実行するにあたって本発明者が知っている最良の形態を含む本発明の特定の実施例が本明細書に記載されている。もちろん、これらの記載された実施態様に関する変化形は、前述の記載を読めば当業者には自明となる。本発明者は、当業者がそのような変化形を適切なものとして使用すると予測し、本発明者らは、本発明が本明細書に詳しく記載されているものと異なって実施されることを意図している。従って、本発明は、本明細書に添付されている請求項中に列挙されている主題のすべての変更形および均等物を適用可能な法律によって認められているものとして含む。さらに、本明細書中に特に明記するかまたは状況によって明らかに矛盾することが示されない限り、上記に記載の要素のいかなる組み合わせもそのすべての可能な変化形で本発明に包含される。
【００７８】
さらに、本明細書全体にわたって特許および印刷刊行物への多数の参照が行われた。上記に引用した参考文献および印刷刊行物のそれぞれは、参照によってそれらの全体が本明細書中に個別に組み込まれる。
【００７９】
最後に、本明細書に開示されている本発明の実施態様は本発明の原理を例示するものであることを理解するべきである。使用されることがある他の変更形は本発明の範囲内にある。従って、例としてではあるが限定としてではなく、本明細書の教示に従って本発明の代替構成を利用してよい。従って、本発明は、示され記載されたものに厳密に限定されるものではない。
【００８０】
本明細書に開示されている特定の実施態様は、からなる、またはおよび基本的にからなるという文言を用いて請求項中でさらに限定されることがある。請求項中で用いられるとき、出願されたものであろうと補正によって追加されたものであろうと、移行語「からなる」は、請求項中に特定されていない要素、ステップ、または成分をすべて除外する。移行語「基本的にからなる」は、請求項の範囲を特定された材料またはステップ、および基本的および新規な特性（単数または複数）に有意に影響を及ぼさない材料またはステップに限定する。そのように請求される本発明の実施態様は、本明細書中に固有のものとしてまたは明示的に記載され、効力を有する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２官能低分子量エチレン系不飽和成形性マクロマー、
エチレン系不飽和モノマー、および
可視化剤
を含む移植のためのデバイスであって、支持部材を含まないデバイス。
【請求項２】
前記マクロマーは、約１００グラム／モルから約５０００グラム／モルの分子量を有する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記ハイドロゲルは、環境応答性である、請求項１に記載のデバイス。
【請求項４】
前記マクロマーは、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリ（テトラメチレンオキシド）、ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）ジアクリレート、ポリ（エチレングリコール）ジメタクリレート、それらの誘導体、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項５】
前記エチレン系不飽和モノマーは、１つ以上のイオン化可能な官能基を含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項６】
前記エチレン系不飽和モノマーは、Ｎ、Ｎ’−メチレンビスアクリルアミド、Ｎ−ビニルピロリジノン、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、それらの誘導体、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項７】
前記可視化剤は、単一の不飽和点および少なくとも１つのヨウ素原子を有する芳香環を含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項８】
前記可視化剤は、酸化ガドリニウムまたは酸化鉄を含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項９】
前記エチレン系不飽和モノマーおよび前記可視化成分は、２，４，６−トリヨードフェニルペンタ−４−エノエート、５−アクリルアミド−２，４，６−トリヨード−ｎ，ｎ’−ビス−（２，３ジヒドロキシプロピル）イソフタルアミド、それらの誘導体、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１０】
前記マクロマーおよび前記モノマーは、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、過硫酸アンモニウム、アゾビスイソブチロニトリル、過酸化ベンゾイル、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）２塩酸塩、それらの誘導体、またはそれらの組み合わせを用いて架橋される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１１】
前記イオン化可能な官能基は、塩基性基または酸性基を含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１２】
前記イオン化可能な官能基は、アミン基、その誘導体、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１１に記載のデバイス。
【請求項１３】
前記酸性基は、カルボン酸、その誘導体、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１１に記載のデバイス。
【請求項１４】
前記ハイドロゲルは、実質的にアクリルアミドを含まない、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１５】
前記ハイドロゲルは、実質的に非生体再吸収性である、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１６】
前記ハイドロゲルは、生体再吸収性である、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１７】
ａ）２官能低分子量エチレン系不飽和成形性マクロマー、エチレン系不飽和モノマー、可視化剤、および溶媒を一緒にしてプレポリマ溶液を調製するステップ、および
ｂ）前記プレポリマ溶液を処理して生理条件下で膨脹可能なハイドロゲルを調製するステップ
を含む動物における移植のためのデバイスを調製するための方法。
【請求項１８】
前記溶媒は、水、ジクロロメタン、アセトン、イソプロピルアルコール、エタノール、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記２官能低分子量エチレン系不飽和成形性マクロマーは、約１００グラム／モルから約５０００グラム／モルの分子量を有する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記エチレン系不飽和モノマーは、イオン化可能な官能基を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記溶媒は、前記プレポリマ溶液の約２０％重量／重量から約８０％重量／重量を構成する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
前記モノマーは、重量で前記プレポリマ溶液の約４０％から約８０％を構成する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
前記プレポリマ溶液に第２のエチレン系不飽和モノマーを加えるステップをさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
前記イオン化可能な官能基は塩基性基を含み、前記処理するステップはｐＫａより大きなｐＨにおいて前記塩基性基を脱プロトンすることまたは前記塩基性基のｐＫａより小さなｐＨにおいて前記塩基性基をプロトン化することを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２５】
前記イオン化可能な官能基は酸性基を含み、前記処理するステップは前記ｐＫａより小さなｐＨにおいて前記酸性基をプロトン化することまたは前記酸性基の前記ｐＫａより大きなｐＨにおいて前記酸性基を脱プロトンすることを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２６】
約１００グラム／モルから約５０００グラム／モルの分子量を有する２官能低分子量エチレン系不飽和成形性マクロマー、
エチレン系不飽和モノマー、および
可視化剤
を含む動物における移植のためのデバイスであって、金属支持部材を含まないデバイス。
【請求項１】
２官能低分子量エチレン系不飽和成形性マクロマー、
エチレン系不飽和モノマー、および
可視化剤
を含む移植のためのデバイスであって、支持部材を含まないデバイス。
【請求項２】
前記マクロマーは、約１００グラム／モルから約５０００グラム／モルの分子量を有する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記ハイドロゲルは、環境応答性である、請求項１に記載のデバイス。
【請求項４】
前記マクロマーは、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリ（テトラメチレンオキシド）、ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）ジアクリレート、ポリ（エチレングリコール）ジメタクリレート、それらの誘導体、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項５】
前記エチレン系不飽和モノマーは、１つ以上のイオン化可能な官能基を含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項６】
前記エチレン系不飽和モノマーは、Ｎ、Ｎ’−メチレンビスアクリルアミド、Ｎ−ビニルピロリジノン、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、それらの誘導体、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項７】
前記可視化剤は、単一の不飽和点および少なくとも１つのヨウ素原子を有する芳香環を含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項８】
前記可視化剤は、酸化ガドリニウムまたは酸化鉄を含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項９】
前記エチレン系不飽和モノマーおよび前記可視化成分は、２，４，６−トリヨードフェニルペンタ−４−エノエート、５−アクリルアミド−２，４，６−トリヨード−ｎ，ｎ’−ビス−（２，３ジヒドロキシプロピル）イソフタルアミド、それらの誘導体、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１０】
前記マクロマーおよび前記モノマーは、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、過硫酸アンモニウム、アゾビスイソブチロニトリル、過酸化ベンゾイル、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）２塩酸塩、それらの誘導体、またはそれらの組み合わせを用いて架橋される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１１】
前記イオン化可能な官能基は、塩基性基または酸性基を含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１２】
前記イオン化可能な官能基は、アミン基、その誘導体、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１１に記載のデバイス。
【請求項１３】
前記酸性基は、カルボン酸、その誘導体、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１１に記載のデバイス。
【請求項１４】
前記ハイドロゲルは、実質的にアクリルアミドを含まない、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１５】
前記ハイドロゲルは、実質的に非生体再吸収性である、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１６】
前記ハイドロゲルは、生体再吸収性である、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１７】
ａ）２官能低分子量エチレン系不飽和成形性マクロマー、エチレン系不飽和モノマー、可視化剤、および溶媒を一緒にしてプレポリマ溶液を調製するステップ、および
ｂ）前記プレポリマ溶液を処理して生理条件下で膨脹可能なハイドロゲルを調製するステップ
を含む動物における移植のためのデバイスを調製するための方法。
【請求項１８】
前記溶媒は、水、ジクロロメタン、アセトン、イソプロピルアルコール、エタノール、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記２官能低分子量エチレン系不飽和成形性マクロマーは、約１００グラム／モルから約５０００グラム／モルの分子量を有する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記エチレン系不飽和モノマーは、イオン化可能な官能基を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記溶媒は、前記プレポリマ溶液の約２０％重量／重量から約８０％重量／重量を構成する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
前記モノマーは、重量で前記プレポリマ溶液の約４０％から約８０％を構成する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
前記プレポリマ溶液に第２のエチレン系不飽和モノマーを加えるステップをさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
前記イオン化可能な官能基は塩基性基を含み、前記処理するステップはｐＫａより大きなｐＨにおいて前記塩基性基を脱プロトンすることまたは前記塩基性基のｐＫａより小さなｐＨにおいて前記塩基性基をプロトン化することを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２５】
前記イオン化可能な官能基は酸性基を含み、前記処理するステップは前記ｐＫａより小さなｐＨにおいて前記酸性基をプロトン化することまたは前記酸性基の前記ｐＫａより大きなｐＨにおいて前記酸性基を脱プロトンすることを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２６】
約１００グラム／モルから約５０００グラム／モルの分子量を有する２官能低分子量エチレン系不飽和成形性マクロマー、
エチレン系不飽和モノマー、および
可視化剤
を含む動物における移植のためのデバイスであって、金属支持部材を含まないデバイス。
【公表番号】特表２０１１−５０７６３７（Ｐ２０１１−５０７６３７Ａ）
【公表日】平成２３年３月１０日（２０１１．３．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３９９１３（Ｐ２０１０−５３９９１３）
【出願日】平成２０年１２月１９日（２００８．１２．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８７８４６
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０８６２０８
【国際公開日】平成２１年７月９日（２００９．７．９）
【出願人】（３０８０１６２６４）マイクロベンション， インコーポレイテッド (5)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年３月１０日（２０１１．３．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１２月１９日（２００８．１２．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８７８４６
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０８６２０８
【国際公開日】平成２１年７月９日（２００９．７．９）
【出願人】（３０８０１６２６４）マイクロベンション， インコーポレイテッド (5)
【Ｆターム（参考）】
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