生物学的利用能および／または溶解度を増大させるための含浸粉末とその製造方法
本発明は、疎水相および任意選択の親水相と、少なくとも１種の界面活性剤と、前記相の少なくとも一方に溶解した少なくとも１種の活性成分とを含み、前記活性成分が、前記相の少なくとも一方に懸濁液としても存在している液媒体を含浸させた、粒子形状の固体不活性支持体を含む、少なくとも１種の活性成分の生物学的利用能および／または溶解度を増大させるための含浸粉末に関する。
そのような含浸粉末は、医薬品、準医薬品、および化粧品の分野、食品補助剤の分野、および食品加工業での様々な製剤の基材として使用される。
そのような含浸粉末は、医薬品、準医薬品、および化粧品の分野、食品補助剤の分野、および食品加工業での様々な製剤の基材として使用される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１種または複数の活性成分の生物学的利用能および／または可溶化を増大させるための含浸粉末を生成する方法に関し、あるいはその含浸粉末の投与形態をより容易にし、製造を安価にし、かつ実施を容易にするための含浸粉末を生成する方法に関する。活性成分は、医薬品、準医薬品(parapharmaceutical)、および化粧品の分野、パーソナルケア、食品補助剤、または食品加工業の分野に属して得るもので、脂溶性および／または水溶性である。そのような粉末には、１種または複数の活性成分をベースにした液体を含浸させる。そのような液体は、任意選択で、溶液および分散系の形を有してもよい。
【背景技術】
【０００２】
生物学的利用能は、投与されて体循環に至る活性成分の量に対応する。活性成分の効率は、その生物学的利用能に依存する。
【０００３】
多くの活性成分は、経口投与を経ると、生物学的利用能が低くなる。
【０００４】
活性成分は、大静脈に到達する前に、胃腸管内を運搬され、腸壁および肝臓を通過する。肝臓レベルでは、活性成分が不活性な形に代謝される可能性があり、体循環に至る前に、肝臓での初回通過効果を受ける。そのような肝臓での初回通過効果は、ほとんどの活性成分の経口生物学的利用能が低くなる原因となっている。
【０００５】
生物学的利用能が低い別の原因は、活性成分の溶解度が低いことであり、特にその水溶性は、ほとんどない。したがって吸収様式が非常に長く、または不完全であり、治療応答がランダムになる。
【０００６】
胃腸管内での滞留時間が短くても、生物学的利用能は低くなる可能性がある。活性成分が素早く溶解せず、または上皮膜に浸透しない場合（これは、大量にイオン化し、または極性活性である場合）、吸収時間が不十分になる可能性がある。そのような場合、生物学的利用能は変わり易く、非常に低い。生物学的利用能が低い別の原因は、吸収現象、すなわち錯体の形成、胃酸または消化酵素による加水分解、腸壁での結合、その他の活性成分の吸収、管腔微生物叢を介する代謝の競合反応にある。
【０００７】
生物学的利用能に関する他の情報については、Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ、ｓｅｃｔｉｏｎ ２２、Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ；ｃｈａｐｔｅｒ ２９８を参照されたい。
【０００８】
活性成分の物理化学的性質は、その吸収能力を支配するが、広く実施されている生薬(galenic)形態の特性が、活性成分の生物学的利用能および／または溶解度を決定する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって本発明の目的は、前に定義したような生物学的利用能および／または溶解度を増大させるための含浸粉末であり、より詳細には、脂肪体を固体支持体に吸着させる従来技術において一般に使用される凍結乾燥および噴霧法とは異なって、脂溶性および／または水溶性の分子（一般に生物学的利用能が低い）の投与を促進させるために、活性成分の吸収、溶解度、および／または保護を増大させることが可能であり、生成を容易にかつ安価にすることが可能な含浸粉末である。
【００１０】
本発明の目的は、疎水相および親水相と、少なくとも１種の界面活性剤と、少なくとも１種の活性成分とを含み、前記活性成分が、前記親水相または疎水相の一方に溶解しかつ前記相の他方に懸濁した懸濁液形態をとるものである液媒体を含浸させた、粒子形態の固体不活性支持体を含む、少なくとも１種の活性成分の生物学的利用能および／または溶解度を増大させるための粉末である。
【００１１】
本発明の別の目的は、生物学的利用能および／または溶解度を増大させることが可能であり、より詳細には、脂溶性および／または水溶性の分子（一般に生物学的利用能が低い）の投与をより容易にするために、活性成分の吸収、溶解度、および／または保護を増大させることが可能であり、また活性成分の完全性を維持することが可能である含浸粉末を製造するための方法を提供することである。
【００１２】
本発明のさらに別の目的は、様々な製剤の配合を目的として、前に定義したような生物学的利用能および／または溶解度を増大させるための含浸粉末の使用であり、より詳細には、脂溶性および／または水溶性の分子（一般に、生物学的利用能が低い）の投与をより容易にするために、活性成分の吸収、溶解度、および／または保護を増大させることが可能な含浸粉末の使用である。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
上述の目的は、疎水相および任意選択の親水相と、少なくとも１種の界面活性剤と、前記相の少なくとも一方の相に溶解させた少なくとも１種の活性成分とを含み、前記活性成分が、懸濁液形態で前記相の少なくとも一方にも存在しているものである液媒体を含浸させた粒子形態をとる固体不活性支持体を含む、少なくとも１種の活性成分の生物学的利用能および／または溶解度を増大させるための含浸粉末による本発明によって達成される。
【００１４】
本明細書で「懸濁液」は、固体粒子を液媒体に分散させた分散体を意味する。
【００１５】
疎水相または親水相の一方は、他方の相に分散された形をとることが好ましい。
【００１６】
液媒体は、さらに任意選択で、１種または複数の補助界面活性剤、あるいは、浸透用ビルダー(penetration
builder)や粘膜付着剤、保存剤、染料、香味料、またはこれらの混合物など、調製に必要な任意のその他のビルダーを含んでよい。
【００１７】
活性成分を溶解する相は、飽和溶液であることが好ましい。
【００１８】
含浸粉末は、以下のステップ、すなわち
疎水相および任意選択の親水相と、少なくとも１種の界面活性剤と、前記相の少なくとも一方に溶解しかつ前記相の少なくとも一方に懸濁液形態で存在する少なくとも１種の活性成分とを含む、液媒体を得るステップと、
適切な量の液媒体と、液媒体を吸収し易い粒子形態をとる適切な量の不活性固体支持体とを混合するステップと、
含浸粉末を回収するステップと
を含む方法により得ることができる。
【００１９】
溶解した活性成分、および懸濁液形態をとる活性成分は、異なる層に含まれることが好ましい。
【００２０】
第１の実施形態で、液媒体は、ある量の活性成分を前記相の一方に可溶化し、溶解した活性成分を含有する相を前記相の他方と混合し、活性成分の懸濁液が形成されるように追加量の活性成分を２相ブレンドに添加することによって得られる。
【００２１】
別の実施形態で、液媒体は、両方の相を混合し、前記相の少なくとも一方への活性成分の溶解と、その他の相の少なくとも一方への活性成分の懸濁とをもたらすのに十分な量の活性成分を添加することによって得られる。
【００２２】
活性成分は、疎水相または親水相あるいはその両方に、可溶化しまたは分散させることができる。
【００２３】
これらすべての成分の組合せによって、活性成分の生物学的利用能および／または溶解度を増大させることが可能になる。
【００２４】
生物学的利用能および／または溶解度を増大させる含浸粉末の製造方法には、実施が容易でありかつ安価であるという利点がある。当業者に知られる液体および粉末の攪拌方法のすべてが、使用可能である。
【００２５】
本発明による含浸粉末の重要な特徴は、そこに含有される活性成分の、生物学的利用能および／または溶解度の増大である。
【００２６】
本発明による、生物学的利用能および／または溶解度を増大させるための含浸粉末は、そのまま使用することができ、または様々な製剤に含めることができる。
【００２７】
したがって、本発明による生物学的利用能および／または溶解度を増大させるための含浸粉末の別の特徴は、様々な生薬形態の製造が可能になることであり、より詳細には、局所作用または全身作用を目的として、経口経路または経年膜経路（口、鼻、膣）、あるいは経皮膚経路で送達可能であることである。生薬形態は、一般に乾燥形態であり、例えば剥き出しのまたはブリスター包装された錠剤、糖衣錠、コーティング錠（可溶性コーティング、ｐＨ依存性または非依存性のコーティングで胃や腸管などで放出するもの）、基質錠、浸透錠、多層錠、発泡錠、二重コア錠（dual core tablet）、フローティング錠、胃に滞留および／またはフローティングする形態、粘膜付着形態、カプセル、粉末、多粒子形態であり、例えば顆粒、コーティングされた、またはコーティングされていない微粒剤（糖衣、可溶性のｐＨ依存性コーティングを持つもの）、粘膜付着形態、噴霧化された固形分などである。そのような含浸粉末は、体表面などに付着されるよう、布製支持体（ワイパー）表面に塗布してもよい。
【００２８】
得られる生薬形態は、任意の包装形態を有してよい。
【００２９】
本発明による、生物学的利用能および／または溶解度を増大させるための含浸粉末には、活性物質の含量が高くなるという利点もある。したがって液媒体は、活性物質を飽和させた、または飽和させない状態で、また活性物質と共に分散させた状態で、得ることができる。このように得られた液媒体は、不活性支持体表面に含浸させることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
生物学的利用能および／または溶解度を増大させるための含浸粉末の疎水相は、油相を形成するために従来から使用されている、任意の非毒性化合物から作製してもよい。
【００３１】
詳細には、疎水相は、植物油、動物油、鉱油、あるいは合成油または半合成油、モノ、ジ、またはトリグリセリド、脂肪アルコール、およびこれらの任意の誘導体、ポリオールエステル、液体パラフィン、スクアランやスクアレンなどの長鎖炭化水素、トコフェロール、およびこれらの誘導体、脂肪族脂肪酸、脂肪酸エステル、シリコーン油、リン脂質化合物、これらの誘導体、およびこれらの混合物から選択することができる。
【００３２】
油相を構成する油は、極性油、または無極性油でよい。
【００３３】
植物油には、ヒマワリ油、オリーブ油、大豆油、トウモロコシ油、ゴマ油、スイートアーモンド油、ピーナツ油、菜種精製油、ならびにアボガド油、小麦胚芽油、ヒマシ油、ココナツ油などを含めることができる。
【００３４】
動物油には、タラ肝油、サメ肝油、およびラノリン油を含めることができる。
【００３５】
鉱油には、パラフィン油を含めることができる。
【００３６】
脂肪アルコールには、ベヘニルアルコール、セチルアルコール、イソセチルアルコール、イソステアリルアルコール、ラウリルアルコール、２−オクチル−ドデカノール、オレイルアルコール、メリスチルアルコール、およびステアリルアルコールを含めることができる。
【００３７】
脂肪族脂肪酸には、イソステアリン酸、ラウリン酸、リノール酸、オレイン酸を含めることができる。
【００３８】
脂肪エステルには、アジピン酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、アジピン酸ジセチル、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジヘキシル、アジピン酸ジイソセチル、アジピン酸ジイソプロピル、ダイマー酸ジイソプロピル、セバシン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソステアリル、アジピン酸ジオクチル、セバシン酸ジオクチル、およびコハク酸ジオクチル、イソノナン酸２−エチルヘキシルやミリスチン酸２−エチルヘキシル、オキシステアリン酸２−エチルヘキシル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、ペラルゴン酸２−エチルヘキシル、ステアリン酸２−エチルヘキシル、イソデカン酸イソセチル、パルミチン酸イソセチル、イソノナン酸イソデシル、イソノナン酸イソノニル、イソステアリン酸イソプロピル、ラウリン酸イソプロピル、リノール酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソステアリル、乳酸イソステアリル、ネオペンタン酸イソステアリル、パルミチン酸イソステアリル、イソノナン酸イソプリデシル、およびリノール酸トコフェリルなどの分子鎖脂肪エステル、クエン酸トリイソセチルやトリリノール酸トリイソプロピル、トリリノール酸トリイソステアリル、クエン酸トリラウリル、およびクエン酸トリオクチルなどの３塩基酸、乳酸ラウリルやミリスチン酸ラウリル、パルミチン酸ラウリル、ステアリン酸ラウリル、乳酸メリスチル、メリスチン酸ミリスチル、ネオペンタン酸ミリスチル、プロピオン酸ミリスチル、プロピオン酸ミリスチル、ステアリン酸ミリスチル、エルカ酸オレイル、リノール酸オレイル、ミリスチン酸オレイル、オレイン酸オレイル、ステアリン酸オレイル、乳酸ステアリル、およびオレイン酸ステアリルなどの直鎖脂肪エステルを含めることができる。
【００３９】
トリグリセリドには、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、トリイソノナノイン、トリイソステアリン、トリラウリン、トリリノレイン、およびトリオレインを含めることができる。
【００４０】
シリコーン油には、ポリジメチルシロキサン油を含めることができ、より詳細には、例えばシクロメチコンなどの、ケイ素原子を３〜６個有する環状ポリジメチルシロキサン油、ならびに線状ポリジメチルシロキサンなどの、揮発性または不揮発性のポリオルガノシロキサン油が含まれる。
【００４１】
一般に、疎水相は、活性成分を含有する液媒体の総重量に対して０．１重量％〜９９．９重量％、好ましくは５重量％〜６０重量％である。
【００４２】
生物学的利用能および／または溶解度を増大させるための含浸粉末の親水相は、当業者により従来から使用されている、任意の水性の無毒相でよい。
【００４３】
したがって親水相は、水（蒸留水または脱イオン水）、含水アルコール混合物、特にエタノールなどの水／アルカノール混合物、緩衝水溶液、生理食塩水溶液、グルコース水溶液、および水−ポリエチレングリコール、水−プロピレングリコール、水−グリコール混合物にあるものでよい。
【００４４】
一般に、水相は、活性成分を含有する液媒体の総重量に対して０．１重量％〜９９．９重量％、好ましくは５重量％〜６０重量％である。
【００４５】
前述のように、活性成分を含む液媒体は、少なくとも１種の無毒性界面活性剤を含む。界面活性剤は、非イオン性、陰イオン性、陽イオン性、または両親媒性でよい。そのような液媒体は、必要とされる機能に応じ、任意選択で中性でもよくまたは負に帯電してもよい。
【００４６】
（ｉ）非イオン性界面活性剤
非イオン性界面活性剤も、それ自体が周知の化合物であり（より詳細に関しては、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ」、Ｍ．Ｒ．ＰＯＲＴＥＲ、Ｂｌａｃｋｉｅ ＆ Ｓｏｎ編（ＧｌａｓｇｏｗおよびＬｏｎｄｏｎ）、１９９１、第１１６〜１７８頁参照）、その性質は、本発明の範囲においていかなる重要な特徴も示していない。したがってこの界面活性剤は、より具体的に、アルコール、αジオール、アルキルフェノール、あるいはポリエトキシル化、ポリプロポキシル化、またはポリグリセロール化脂肪酸であって、１つの脂肪鎖が例えば炭素原子を８〜１８個含み、プロピレンオキシド基またはエチレンオキシド基の数がおそらくは２個から５０個に及び、グリセロール基の数がおそらくは２個から３０個に及ぶものの中から（非限定的なリスト）選択することができる。エチレンおよびプロピレンオキシドコポリマー、脂肪アルコール上のエチレンおよびプロピレンオキシド縮合物；好ましくは２〜３０モルのエチレンオキシドを有するポリオキシル化脂肪アミド、平均して１〜５個のグリセロール基を含み、より詳細には１．５〜４個のグリセロール基を含むポリグリセロール化脂肪アミド；２〜３０モルのエチレンオキシドを有するオキシエチレン化ソルビタン脂肪酸エステル；ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、アルキルポリグリコシド、Ｎ−アルキルグルカミン誘導体、（Ｃ１０〜Ｃ１４）アルキルアミンのオキシドなどのアミンオキシド、またはＮ−アシルアミノプロピルモルホリンオキシドを挙げることもできる。
【００４７】
非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレン化脂肪酸エステル、ショ糖エステル、ショ糖グリセリド、ラウリルエーテルおよび誘導体、ポリソルベート、ソルビタンエステル、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、スルホコハク酸ビス−２−エチルヘキシルナトリウムおよび誘導体、すべてのソルビタン誘導体、ポリオキシエチレングリコールアルキルエーテルを含む。
【００４８】
（ｉｉ）陰イオン界面活性剤
この活性剤の性質は、本発明の範囲において非常に重要な特徴をまったく示していない。
【００４９】
したがって本発明の範囲では、単独でまたは混合した状態で使用可能な陰イオン界面活性剤の例として、とりわけ（非限定的リストとして）塩を、より詳細にはアルカリ塩を挙げることができ、以下の化合物、すなわちアルキルスルフェート、アルキル−エーテルスルフェート、アルキルアミドエーテルスルフェート、アルキルアリールポリエーテルスルフェート、硫酸モノグリセリド；アルキルスルホネート、アルキルホスフェート、アルキルアミド−スルホネート、アルキルアリールスルホネート、α−オレフィン−スルホネート、パラフィン−スルホネート；アルキル−スルホスクシネート、アルキルエーテルスルホスクシネート、アルキルアミドスルホスクシネート；アルキルスルホスクシナメート；アルキルスルホアセテート；アルキルエーテルホスフェート；アシル−サルコシネート；アシルイセオチオネート、およびＮ−アチルタウレートであって、これら様々な化合物すべてのアルキルまたはアシル部分が、好ましくは炭素原子を１２〜２０個含み、アリール部分が好ましくはフェニルまたはベンジル基を表す化合物の、ナトリム塩、アンモニウム塩、アミン塩、アミノアルコール塩、またはアルカリ土類（マグネシウム）塩を含めたものを挙げることができる。さらに使用可能な陰イオン界面活性剤には、オレイン酸、リシノール酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ココヤシ油酸、または硬化ココヤシ油酸の塩などの脂肪酸塩；アシル−ラクチレートであって、アシル部分が８〜２０個の炭素原子を有するものを含めてもよい。ウロン酸ガラクトシドＤアルキル酸やその塩、ならびにポリオキシアルキル化カルボン酸エーテル（Ｃ６〜Ｃ２４）アルキル酸、ポリオキシアルキル化カルボン酸エーテルアリール（Ｃ６〜Ｃ２４）アルキル酸、ポリオキシアルキル化カルボン酸エーテルアミド（Ｃ６〜Ｃ２４）アルキル酸、およびこれらの塩などであって、特に２〜５０個のエチレンオキシド基を含むものと、これらの混合物などの、低陰イオン界面活性剤を使用することもできる。
【００５０】
陰イオン界面活性剤には、石油スルホネート、スルホン化グリセリド、αスルホネート、および石けんも含まれる。
【００５１】
陰イオン界面活性剤の中で、アルキル硫酸塩（例えばアルキル硫酸ナトリウム）およびアルキルエーテル硫酸塩、およびこれらの混合物を、本発明により使用することが好ましい。
【００５２】
（ｉｉｉ）両性界面活性剤
両性界面活性剤は、その性質が、本発明の範囲において重要な特徴をまったく示しているものではないが、より詳細には（非限定的リストとして）、脂肪族第２級または第３級アミン誘導体でよく、この脂肪族部分は、８〜２２個の炭素原子を含み、かつ少なくとも１個の水溶性陰イオン基（例えばカルボン酸基、スルホン酸基、硫酸基、リン酸基、またはホスホン酸基）を含有する、直鎖状または分枝鎖状であり、（Ｃ８〜Ｃ２０）アルキルベタイン、スルホベタイン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミドアルキル（Ｃ８〜Ｃ２０）ベタイン、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミドアルキル（Ｃ８〜Ｃ２０）スルホベタインを挙げることもできる。
【００５３】
両性界面活性剤は、グラフトを持つ、合成、半合成、天然改質(natural
modified)、天然のリン脂質（リシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、フィトグリコリピド、リソホスファチド、スフィンゴミエリン）、アルキルアミノカルボン酸を含む。
【００５４】
（ｉｖ）陽イオン界面活性剤
陽イオン界面活性剤は、その性質が、本発明の範囲において重要な特徴をまったく示していないが、より詳細には（非限定的リストとして）、アルキル化第４級アンモニウム、アルキルアミン塩、およびアミンオキシドでよい。
【００５５】
陽イオン界面活性剤には、セトリミド、第１級アミン、脂肪アミン酢酸および塩酸、第４級アンモニウム塩、置換ジアミンアミドおよび誘導体、ジエチレントリアミンアミドが含まれる。
【００５６】
一般に、含まれる界面活性剤の量は、液媒体の総重量に対して少なくとも１重量％であり、一般に２重量％〜７０重量％であり、好ましくは１０重量％〜６０重量％である。
【００５７】
液媒体は、少なくとも１種の補助界面活性剤も含有することが好ましい。補助界面活性剤は、その分子が一般に界面活性剤よりも著しく小さい化合物であり、その役割は、液媒体の形成が積極的に促進されるよう、液滴界面の分子の重なりに作用するものである。
【００５８】
好ましい補助界面活性剤には、アルカノールを含めることができ（非限定的リストとして）、より詳細には、Ｃ３〜Ｃ６アルカノール、グリコールエーテル、グリコールおよびその誘導体、プロピレングリコールおよびその誘導体、プロピレングリコールのラウリン酸エステル、ポリグリセロールおよびその誘導体、ポリグリセロールおよびエチルジグリコールのオレイン酸エステルが含まれる。
【００５９】
補助界面活性剤には、ポリオキシル化ヒマシ油、硬化ポリオキシル化ヒマシ油、ポリグリセリルおよび誘導体、有機酸（オレイン酸、ナフタレン酸、樹脂酸、二酸アルコール（酒石酸．．．）、三酸アルコール（クエン酸）、二酸（マロン酸、マレイン酸、コハク酸、アジピン酸）、親水性および／または親油性アルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ペンタノール、イソアミルアルコール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノール．．．）、親水性および／または疎水性グリコール（エチレングリコール、プロピレングリコール、イソプロピレングリコール、ブチレングリコール、２−３ブタンジオール、イソブテングリコール、２−４ブタンジオール、ヘキシレングリコール．．．）、脂肪酸およびその誘導体（ラウリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ステアリン酸）、ポリオール（グリセロール、トリメチロールプロパン、２−３−４−ペンタントリオール）、アミンおよびポリアミンおよびその誘導体（ジメチルアミン、エチレンジアミン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、テトラエチレンペンタミン．．．）、アミノ−アルコール（エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジエチルアミンエタノール．．．）が含まれる。
【００６０】
補助界面活性剤は、使用する場合、一般に、少なくとも１種の活性成分を含有する液媒体の総重量に対して０．０１重量％〜６０重量％である。
【００６１】
液媒体に含まれる活性物質は、医薬品、準医薬品、および化粧品の分野、食品補助剤の分野、または食品加工業で、特に、化粧品および／または治療の分野、好ましくは治療の分野において、活性を有する任意の活性成分でよい。そのような活性成分は、液媒体成分の１種またはその他に対して可溶性でありかつ／または分散性があるものでよい。特に、活性成分は、水溶性、脂溶性、または両親媒性にすることができる。
【００６２】
本発明により使用される、化学由来、天然由来、または生物由来の活性成分は、以下の薬物療法の分野、すなわちアレルギー学、麻酔／蘇生術、癌腫科および血液科、心臓病科および脈管科、避妊および妊娠中絶、皮膚科、内分泌科、胃腸肝臓学、婦人科学および産科学、免疫科および移植治療薬(transplantation drug)、感染症科および寄生虫学、糖尿病の代謝および栄養法、神経科／精神科、眼科、耳鼻咽喉科、呼吸器科、リウマチ科、口腔科、毒物科、泌尿器科／腎臓病科で従来から使用されているものの中から、ならびに鎮痛薬／解熱薬および鎮痙薬、抗炎症薬、放射線科で使用される造影剤、止血剤および血液治療剤および誘導体の中から選択することができる。
【００６３】
活性成分は、酢酸シプロテロンやΔ−４−アンドロステンジオン、３−ケト−デソゲストレル、デソゲストレル、ゲストデン、エストラジオールおよびその誘導体、酢酸ノルエチステロン、プロゲステロン、テストステロン、ジヒドロ−テストステロン、トリニトリン、フェンタニル、ニトログリセリン、ニコチン（Ｓ（−）ニコチン）、スコポラミン、クロニジン、二硝酸イソソルビド、エチニルエストラジオールまたはエストラジオールと併用したレボノルゲストレル、アンドロスタノロン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、フロルグルシノール、モルシドミン、ならびにこれらの組合せなど、粘膜障壁を通過しかつ体循環に到達する活性成分を含む群の中から選択することが有利である。
【００６４】
このような活性成分は、アセタゾラミドやアシクロビル、アダパレン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アムシノニド、アメレイン、硫酸バメタン＋エスシン、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、ブフェキサマク、カフェイン、カルシポトリオール一水和物、臭化セトリモニウム、プロピオン酸クロベタゾル、クリラノマー、デソニド、デキスパンテノール、ジクロフェナク、吉草酸ジフルコルトノール、ジフルプレドネート、塩酸ジフェニドラミン、硝酸エコナゾール、エリスロマイシン、ピバル酸フルメタゾン、フルシノロンアセトニド、フルシノジン、フルオコルトロン、ヘキサン酸フルオコルトロン、ピバル酸フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、イバシタビン、イブプロフェン、イミキモド、ケトコナゾール、ケトプロフェン、リドカイン、メトロニダゾール、硝酸ミコナゾール、ミノキシジル、酸性ニフルミド、ペンシクロビル、過酸化ベンゾイル、ピロキサム、ヨード化ポビドン、プロメストリエン、ピラゾニブタゾン、ロキシスロマイシン、スルファセタルミド、トリアムシノロン、タザロテン、トレチノインおよびイソトレチノイン、トリクロカルバン、一リン酸ビダラビン、ならびにこれらの組合せなど、粘膜障壁を通過しかつ局所作用を有する活性成分の中から選択してもよい。
【００６５】
このような活性成分は、以下の活性成分、すなわちアドレナリン性β−３作動薬、成長ホルモン、オキシブチニン、ブプレノルフィン、ペルゴリド、ネストロン、７α−メチル−１９−ノルテステロン、メカミラミン、サルブタモール、セレギリン、ブスピロン、ケトチフェン、リドカイン、ケトロラク、エプタゾシン、インスリン、α−インターフェロン、プロスタグランジン、５−アミノレブリン酸、ベンゾジアゼピンアルプロゾラム、ジクロフェナク、フェノプロフェン、フルビプロフェン、ケトプロフェン、メチルフェニデート、ミコナゾール、ピロクシカム、ブプレノルフィン、アルプロゾラム、デキスメデトミジン、プラゾシン（α−アドレナリン性拮抗薬）、アルプロスタジル、ツロブテロール（β−アドレナリン性作動薬）、チニルエストラジオール＋ノルエルゲストロミン、ケトロラク、フィソスチグミン、メジンドロール（β−アドレナリン性作用薬）、ロチゴチン（Ｄ２ドーパミン拮抗薬）、チアトルセリン、ならびにこれらの組合せの中から選択してもよい。
【００６６】
このような活性成分は、以下の活性成分、すなわちエソメプラゾール、メラガトラン（血栓症の場合）、ロスバスタチン、エゼチミド、ピタバスタチン（高脂血症）、ミチグリニド（ＩＩ型糖尿病）、シロミラスト、ビオザン（喘息）、アリピパゾール（精神科）、オマパトリレート（昇圧薬）、オルゼル（癌腫科）、酢酸カプスポフォンジン、ボリコナゾール（感染症）、エトリコキシブ（炎症）やバルデコキシブ（関節炎）およびパレコキシブなどの新ＣＯＸ阻害剤、Ｐ−拮抗薬物質（うつ病）、ダリフェナシン（泌尿器科）、エレトリプタン（片頭痛）、アロセトロン、テガセロド、カプラビリン（ＨＩＶ）、ならびにこれらの組合せなどの中から選択してもよい。
【００６７】
本発明による好ましい活性成分には、ビタミンＡ誘導体（例えばイソトレチノインや補酵素Ｑ１０）、抗ウイルス薬（例えばアシクロビル）、鎮痛薬（例えばインドメタシンやナプロキセン）、抗潰瘍薬（例えばオメプラゾールやランゾプラゾール）、抗カビ剤（例えばシクロスポリン）、抗生物質（セファクロル、アモキシシリン、クロキサシリン）、性ホルモン（抗エストロゲン薬、例えばラロキシフェン；エストロゲン、例えばエストラジオール、ヘキサヒドロ安息香酸エストラジオール、ウンデシル酸エストラジオール、吉草酸エストラジオール、エストラジオールエチニル；プロゲスチン、例えばエナント酸ノルエチステロン、プロゲステロン；アンドロゲン、例えばプロピオン酸テストステロン、テストステロンシクロヘキシルメチルカーボネート、および抗アンドロゲン、例えば酢酸シプロテロンを含めることができる。
【００６８】
活性成分は、化粧品、準医薬品、および食品補助剤に従来から使用されているものの中から選択してもよい。そのような活性成分の含量は、前述の分野で従来から使用されてきた通りである。
【００６９】
化粧品および準医薬品の活性成分には、皮膚軟化薬、湿潤剤、顔料および染料、皺防止剤（レチノール）、抗真菌薬、にきび防止剤、柔軟剤、香料、およびビタミンを含めることができる。
【００７０】
食品補助剤の活性物質には、ビタミン（Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｃ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ６、Ｂ９、Ｂ１２、Ｂ８Ｈ、Ｂ５、．．．）、ミネラル（カルシウム、リン、鉄、マグネシウム、亜鉛、ヨウ素）、カロテノイド（α−カロテン、β−カロテン、γ−カロテン、ルテイン、ゼアキサンチン、クリプトキサンチン、リコペン、．．．）、フィトエストロゲン、イソフラボン（ゲニステイン、ジアドゼイン、ビオカニンＡ、フォルモノネチン）、リグナン（エンテロラクトン、エンテロジオール、．．．）、クメスタン（クメストロール）、植物エキス（ウイキョウ、ヒース、クロフサスグリ、ブドウの種のエキス、ヒバマタ、チョウセンニンジン、炒っていないコーヒー豆、ショウガ、．．．）、油（マツヨイグサ、麦芽、ルリヂシャ、マロウ種、．．．）、クレイ（ジオスメスタイト−モントモリロナイト、．．．）、酵素、および酵母、ならびにリンゴペクチンを含めることができる。
【００７１】
選択された活性成分（または活性成分混合物）に応じ、いくつかの液媒体配合物を所望の放出プロフィルに合わせて利用することができる。
【００７２】
一般に、本発明による生物学的利用能および／または溶解度を増大させるための含浸粉末の活性物質含量は、その活性物質の性質に応じて、液媒体の総重量に対し０．００１重量％から７０重量％に及び、好ましくは０．５重量％から６０重量％に及ぶ。
【００７３】
液媒体は、浸透用ビルダー、または当該膜を活性分子が通過するのを改善することが意図されるビルダーの混合物を、含有してもよい。浸透用ビルダーには、ミリスチン酸イソプロピルなどの脂肪族脂肪酸エステル、オレイン酸などの脂肪酸；エタノールやプロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどのアルコールまたはポリオール；精油およびテルペン誘導体成分（オイゲノール、ゲラニオール、ネロール、ユーカリプトール、メントールなど）；好ましくは、ポリオキシエチレンソルビタン（脂肪酸エステル）やポリオキシエチレンアルキルエーテル、ヒマシ油から得られたポリオキシエチレン、ならびにこれらの混合物などの、非イオン性界面活性剤；グリセリンや尿素などの水和剤；角質溶解剤、例えばαヒドロキシ酸、２３−ラウリルエーテル、アプロチニン、窒素、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、シクロデキストリン、硫酸デキストラン、ラウリン酸、リソホスファジジルコリン、メトキサリチレート、メチルオレエート、オレイン酸、ホスファチジルコリン、ポリオキシエチレン、ポリソルベート８０、ナトリウムＥＤＴＡ、グリココール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、スルホキシド、およびアルキルグリコシドからなる群の中から選択できるものを含めることができる。
【００７４】
液媒体は、生物学的利用能および／または生体接着性溶解度を増大させる含浸粉末が最終的に得られるように、接着剤（粘膜、皮膚）を含んでもよい。接着剤には、カルボマー、ポリオキエチレン、メチルセルロース、カルボキシメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリイソブテン、ポリイソプレン、キサンタンガム、ローカストビーンガム、キトサン、ポリカルボキシレート、アクリル／メタクリル酸コポリマー、アクリル酸／アクリルアミドコポリマー、アクリル酸／メチルメタクリレートコポリマー、アクリル酸／ポリエチレングリコールコポリマー、ポリアクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、２−ヒドロキシ−エチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、３Ｍ社からＣＹＤＯＴ（登録商標）という商標で市販されている化合物（ポリイソブチレンと結合したカルボポール）、（低粘度）ペクチン、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸コポリマー、トラガカント、モノエチルエーテル、モノメチルエーテル、蝋様コーンスターチ、ステアリルフマル酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、グアールガム、アルギン酸ナトリウム、デンプン、デキストランおよびその誘導体、アクリルポリマー、シリコーンおよびシリコーン化誘導体、コロファン樹脂、およびこれらの混合物を含めることができる。
【００７５】
一般に、液媒体中に存在する接着剤の量は、この液媒体の総重量に対して０．０１重量％〜７０重量％である。
【００７６】
特に経粘膜または経皮経路による投与を行うために、ＬＵＴＲＯＬ（登録商標）およびＸＵＬＯＧＬＵＣＡＮ（登録商標）という商標で入手可能な化合物など、１種または複数の熱可逆性ポリマーを液媒体に導入することも興味深いと考えられる。したがって、本発明による含浸粉末は、粘膜または上皮との接触によってゲル化することができる。一般にそのようなポリマーは、液媒体の総重量に対して０．０１重量％から７０重量％に及ぶ量で存在する。
【００７７】
本発明には、活性成分の含量を高くすることができるという利点もある。
【００７８】
液媒体は、生物学的利用能および／または溶解度を増大させる含浸粉末の総重量に対し、一般に１％〜９９％であり、好ましくは２０％〜９０％、より好ましくは４０％〜９０％、最も好ましくは５０％〜８０％である。
【００７９】
粒子形態の不活性支持体は、活性成分を含有する液媒体およびその構成成分に対して化学的に不活性であり、また企図される適用例に適切でありかつその完全性を損なうことなく液媒体を含浸させることが可能な、任意の無毒性の支持体でよい。
【００８０】
この粉末は、一般に、それ自体の重量に等しい液体を数回吸着することのできる、強力な吸着力を有する無毒性の不活性粉末である。
【００８１】
適切な粒子不活性支持体には、天然シリカ、シリカゲル、フュームドシリカ、沈降シリカ、クレイ、タルク、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、シクロデキストリン、セルロース粉末などのいくつかのセルロース誘導体、およびこれらの混合物を含めることができる。
【００８２】
好ましい粒子不活性支持体は、シリカである。シリカは、親水性、疎水性、または両親媒性でよい。適切なシリカは、ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）（親水性、疎水性）、ＡＥＲＯＰＥＲＬ（登録商標）（親水性、疎水性）、ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）およびＳＩＰＥＲＮＡＴ（登録商標）（両親媒性）という商標で入手可能である。
【００８３】
クレイの中で、モントモリロナイトおよびベントナイトを挙げることができる。
【００８４】
マルトデキストリンは、ＬＹＣＡＴＡＢ（登録商標）という商標で入手可能である。
【００８５】
本発明による粒子不活性支持体の平均粒径は、一般に０．００１μｍから３００μｍに及び、好ましくは１μｍから１００μｍに及ぶ。
【００８６】
一般に、粒子不活性支持体は、生物学的利用能および／または溶解度を増大させる含浸粉末の総重量に対して１重量％〜９０重量％であり、好ましくは１０重量％〜８０重量％であり、より好ましくは１０重量％〜６０重量％であり、最も好ましくは２０重量％〜５０重量％である。
【００８７】
含浸粉末は、一般に、香味料や香料、精油、染料、酸化防止剤、保存剤、甘味料、充填剤など、またはこれらの混合物など（非限定的リスト）、調剤に必要な任意のその他のビルダーを含んでよい。
【００８８】
一般に、本発明による生物学的利用能および／または溶解度を増大させるための含浸粉末の粒径は、１μｍから１００μｍに及び、好ましくは２０μｍから５０μｍに及ぶ。
【００８９】
本発明による、生物学的利用能および／または溶解度を増大させるための含浸粉末は、以下の一般的な形態によって、容易に製造することができる。すなわち最初に、少なくとも１種の活性成分を溶解した形でかつ懸濁液形態で含有する液媒体を生成する。少なくとも１種の活性成分を含有する液媒体を、攪拌しながら粒子不活性支持体に徐々に含浸させる。この混合物を均質化した後、生物学的利用能および／または溶解度を増大させるための含浸粉末の形で製剤を回収する。
【００９０】
図１〜４は、本発明による、生物学的利用能および／または溶解度を増大させるための含浸粉末に関する、代替の製造方法の主なステップのブロック図を示す。
【００９１】
図１を参照すると、疎水性活性成分を含む、本発明による生物学的利用能および／または溶解度を増大させるための含浸粉末の、主な製造ステップが示されている。
【００９２】
図１に示すように、まず、親和性を持つすべての成分（疎水性媒体、界面活性剤、および任意選択で補助界面活性剤）を混合し、その後、この疎水性媒体に、疎水性活性成分を攪拌しながら可溶化する。最大の熱力学的活性を持つために、活性成分を飽和状態まで可溶化するが、この可溶化が飽和状態に至らない場合も考えられる。
【００９３】
疎水性活性成分を可溶化した後、水性媒体を攪拌しながら導入する。場合により飽和状態までの、またはそれ未満の活性成分を含有する液体が得られる。この段階で、所望の活性成分含量が得られるまで、追加量の疎水性活性成分を攪拌しながら添加する。それによって、一般に、クリーム状で不透明な半固体の形の懸濁液が得られる。
【００９４】
次いでそのような懸濁液を、単に攪拌するだけで不活性固体支持体に含浸させる。それによって、生物学的利用能を増大させるための含浸粉末が得られる。
【００９５】
図２は、図１の方法の代替例に関し、まず親水性媒体を攪拌しながら疎水性媒体に添加し、その後、懸濁液が得られるまで、所望量の疎水性活性成分を攪拌しながら添加する点が、図１とは異なっている。所望の活性成分の量は、このように得ることができる。次いで前述の場合と同様に、懸濁液を、単に攪拌しながら不活性支持体に含浸させる。
【００９６】
図３および４の方法は、図１および２の方法とそれぞれ同様であるが、親水性活性成分の取込みに関するものであり、そのためには、疎水性媒体および水性媒体の調製および取込み順序を逆にした。
【００９７】
前述のように、本発明による生物学的利用能および／または溶解度を増大させるための含浸粉末は、様々な形態を調製するのに使用することができ、特に、経口または経粘膜経路で投与される生薬形態、ならびに化粧品工業、食品補助剤、食品化工業、および準医薬品工業で使用される形態を調製するのに使用することができる。
【００９８】
両親媒性活性成分の場合、その製造方法は、前述の方法と同様のままである。
【００９９】
生物学的利用能および／または溶解度を増大させるための含浸粉末は、そのまま単独で使用してもよく、バッグ、スティック状パック、加圧されまたは加圧されていないフラスコであって、アプリケータやワイパーなどを備えまたは備えていない、様々な形態（本発明の非限定的リスト）で使用してもよい。
【０１００】
液媒体の組成、不活性粉末の中から選択された含浸支持体、選択された生薬形態に応じて、即時放出、調節放出、遅延放出、双峰性放出、パルス状放出などの様々な放出プロフィルを得ることができる。
【０１０１】
本発明の、生物学的利用能を増大させるための含浸粉末は、カプセル、スティック状パック（粉末形態のまま）、バッグ、経鼻、経口、または経膣経路用の粉末スプレー、特殊な用途に向けた粉末スプレーなどに転換してもよい。
【０１０２】
錠剤を得るには、１種または複数の希釈剤（例えば微結晶性セルロース、ラクトース、セルロース粉末、リン酸二カルシウム、スクロース、デンプン、重炭酸塩、マンニトール、．．．）、潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、．．．）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、ポビドン、．．．）、崩壊剤（デンプンおよび誘導体、グリコール酸ナトリウムデンプン、アルギン酸塩、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、．．．）、または錠剤の製造に必要なその他の賦形剤を添加するだけで十分である。
【０１０３】
錠剤は、直接圧縮、ウエットルート(wet route)顆粒化、ドライルート(dry
route)顆粒化、または当業者に知られる任意のその他の技法によって得ることができる。
【０１０４】
多層または二重コア錠、コーティング錠（腸溶コーティング、味隠し(taste-concealing)コーティング）、発泡錠、胃に滞留する錠剤、またはフローティング錠を作製することが可能である。
【実施例１】
【０１０５】
速放性プロゲステロンをベースにした錠剤の製造
活性成分を飽和させた溶液、溶液Ａ
ヒマワリ油をベースにした溶液（Ｌｅｓｉｅｕｒ）に、プロゲステロンを飽和させる。界面活性剤／補助界面活性剤の比を、７５／２５に設定する。Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０（Ｓｅｐｐｉｃ）とＭｏｎｔａｎｅ（登録商標）８０（Ｓｅｐｐｉｃ）との混合物を使用する。補助界面活性剤はＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）Ｐ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）であり、これは吸収促進剤としての役割も果たし、粘膜の通過を改善する。
【０１０６】
【表１】
【０１０７】
ヒマワリ油、Ｍｏｎｔａｎｅ（登録商標）８０、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０、およびＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）Ｐは、Ｈｅｉｄｏｌｐｈ Ｂｉｏｂｌｏｃｋ ＲＺＲ ２０５１スターラーを使用して、５００ｒｐｍで６分間、このように混合する。
【０１０８】
半透明の相が得られ、そこにプロゲステロンを投入して、その混合物を飽和させるようにする。室温で、Ｂｉｏｂｌｏｃｋ Ｈｅｉｄｏｌｐｈ ＲＺＲ ２０５１スターラーを用いて７００ｒｐｍで４分間機械的に攪拌した状態で、活性成分の可溶化プロセスを促進させるためにこの溶液を超音波浴内に数分間（６分３０秒）置くことが可能である。
【０１０９】
活性成分が溶解したら、水を添加する。この混合物を、Ｂｉｏｂｌｏｃｋ Ｈｅｉｄｏｌｐｈ ＲＺＲ ２０５１スターラーを用いて５００ｒｐｍで５分間、均質化する。
【０１１０】
それによって、澄んで黄味がかった透明な液状プロゲステロンで飽和させた溶液Ａが得られる。
【０１１１】
溶液Ａによって得られたプロゲステロン懸濁液：懸濁液Ｂ
活性成分が４０％量の懸濁液が得られるように、プロゲステロンを、前述の溶液６２．５重量％に添加する。この目的で、プロゲステロンを、Ｂｉｏｂｌｏｃｋ Ｈｅｉｄｏｌｐｈ ＲＺＲ ２０５１スターラーを用いて７００ｒｐｍで５分間機械的に攪拌しながら、溶液Ａに添加する。
【０１１２】
そのような懸濁液Ｂは、一般にクリーム状で不透明な半固形であり、以下の組成を有する。
【０１１３】
【表２】
【０１１４】
得られた混合物は、白色不透明の濃厚なクリームである。
【０１１５】
不活性支持体への懸濁液Ｂの含浸
前記懸濁液Ｂが得られたら、Ｓｉｐｅｒｎａｔ（登録商標）５０（Ｄｅｇｕｓｓａ）などのシリカに含浸させる。この操作では、Ｚａｎｃｈｅｔｔａミキサー−造粒乾燥機を使用する。
パラメータ：
− パドル速度：３００ｒｐｍ
− 懸濁液導入時間＝２０分
− 均質化時間＝７分
【０１１６】
プロゲステロン懸濁液Ｂを、シリカに含浸するよう徐々に装置に取り込む。
【０１１７】
生物学的利用能および／または溶解度を増大させる含浸粉末は、以下の組成を有する。
【０１１８】
【表３】
【０１１９】
市販の剤形：Ｕｔｒｏｇｅｓｔａｎ（登録商標）１００ｍｇ（Ｂｅｓｉｎｓ）と比較した、上記定義された生物学的利用能および／または溶解度を増大させるための含浸粉末の溶解プロフィル
生体外溶解試験を、ガラス製溶解ビーカーを備えたＡＴ７ Ｓｏｔａｘ ｄｉｓｓｏｌｕｔｅｓｔで行った。使用する溶解媒体は、１％クレプトースである。浴の温度を３７℃に維持し、パドル回転速度は１５０ｒｐｍである。
【０１２０】
計量は、ＵＶ分光分析でオンラインで行う。
【０１２１】
結果を、図５に概略的に示す。
【０１２２】
本発明の生物学的利用能を増大させるための含浸粉末の場合、全用量が１時間以内で放出されるのに対し、市販の製剤は、６時間以内で５０％を超える量の放出にはほとんど達しない。
【０１２３】
本発明の、生物学的利用能および／または溶解度を増大させるための含浸粉末の特性決定
流動性（ｐｏｕｒｉｎｇ ａｂｉｌｉｔｙ）
この試験は、欧州薬局方試験４．２、２．９．１６に従って行う。
サンプル質量＝６３．４２ｇ
流動時間＝無限
【０１２４】
バルク体積(bulk volume)
この試験は、欧州薬局方試験４．２、２．９．１５に従って行う。
サンプル質量＝６４ｇ
Ｖ０でのバルク体積＝１２２ｍｌ
Ｖ１０でのバルク体積＝１１４ｍｌ
Ｖ５００でのバルク体積＝１０４ｍｌ
沈降能力＝１０ｍｌ
【０１２５】
相対湿潤率（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｈｕｍｉｄｉｔｙ ｒａｔｅ）の測定
この測定は、Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ ＭＡ３０湿潤率分析計を使用して行う。
パラメータ：サンプル質量＝１．６９ｇ
温度＝１００℃
乾燥時間＝１５分
結果：相対湿潤率＝９．７０％
【０１２６】
粒度分析
この試験は、Ｓｉｒｏｃｃｏ ２０００振動子を備えたＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００ Ｍａｌｖｅｒｎレーザー粒度計を使用して行う。
パラメータ：圧力＝２バール、７０％振動
平均粒度分布＝２７．５μｍ
【０１２７】
錠剤の製造
使用する希釈剤は、Ｖｉｖａｐｕｒ（登録商標）１０２（Ｒｅｔｔｅｎｍａｉｅｒ）とＥｎｃｏｍｐｒｅｓｓ（登録商標）（Ｐｅｎｗｅｓｔ）との混合物である。
【０１２８】
Ｔｕｒｂｕｌａミキサーを用い、希釈剤と含浸粉末とを５分間混合する。代替の加圧機に補助された１１Ｒ１１スタンプで、前述のブレンド２０％を含んだ錠剤を製造する。
【０１２９】
錠剤の組成は以下の通りである。
【０１３０】
【表４】
【０１３１】
錠剤の特徴
− 質量＝４６０ｍｇ
− 硬さ＝４０Ｎ
− 崩壊＝２０秒
【実施例２】
【０１３２】
生物学的利用能および／または溶解度を増大させるための、速放性フェノフィブラートをベースにした含浸粉末の製造
Ａ１懸濁液を、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）ＣＣ（Ｇａｔｔｅｄｏｓｓｅ）、Ｍｏｎｔａｎｏｘ（登録商標）８５（Ｓｅｐｐｉｃ）、プロピレングリコール（Ｃｏｐｐｅｒ）、および蒸留水をベースにして作製する。最初の３つの成分を、Ｂｉｏｂｌｏｃｋ Ｈｅｉｄｏｌｐｈ ＲＺＲ２０５１スターラーを使用して、７００ｒｐｍで混合する。
【０１３３】
次いで蒸留水を添加し、Ｂｉｏｂｌｏｃｋ Ｈｅｉｄｏｌｐｈ ＲＺＲ２０５１スターラーを使用して、７００ｒｐｍで機械的に攪拌する。
【０１３４】
活性成分を前述のブレンドに添加し、その配合物を、超音波浴内に５分間送り、次いでＢｉｏｂｌｏｃｋによる１２００ｒｐｍの機械的な攪拌に、４５分間かける。
【０１３５】
配合は以下の通りである。
【０１３６】
【表５】
【０１３７】
かなり濃厚な白色溶液が得られる。
【０１３８】
フェノフィブラートを充填した懸濁液Ａ１の含浸
前記懸濁液が得られたら、Ｓｉｐｅｒｎａｔ（登録商標）５０（Ｄｅｇｕｓｓａ）などのシリカに含浸させる。この操作では、Ｚａｎｃｈｅｔｔａミキサー−造粒乾燥機を使用する。
パラメータ：
− パドル速度：３００ｒｐｍ
− 懸濁液導入時間＝２０分
− 均質化時間＝７分
【０１３９】
【表６】
【０１４０】
フェノフィブラートを充填した配合物を、シリカに含浸するよう徐々に装置に取り込む。
【０１４１】
市販の剤形：Ｌｉｐａｎｔｈｙｌ（登録商標）１６０ｍｇと比較した、上記定義された生物学的利用能および／または溶解度を増大させるための含浸粉末の溶解プロフィル
生体外溶解試験を、回転パドルを備えたＡＴ７ Ｓｏｔａｘ ｄｉｓｓｏｌｕｔｅｓｔで行った。使用する溶解媒体は、０．１Ｍ ＳＬＳである。浴の温度を３７℃に維持し、パドル回転速度は７５ｒｐｍである。
【０１４２】
計量は、ＵＶ分光分析でオンラインで行う。結果を、図６に概略的に示す。
【０１４３】
本発明の、生物学的利用能および／または溶解度を増大させるための含浸粉末では、最初の１０分間で、Ｌｉｐａｎｔｈｙｌ（登録商標）１６０よりも非常に速く活性成分を放出することが可能になる。
【０１４４】
本発明の、生物学的利用能および／または溶解度を増大させるための含浸粉末の、特性決定
流動性
この試験は、欧州薬局方試験４．２；２．９．１６に従って行う。
サンプル質量＝６５．６４ｇ
流動時間＝無限
【０１４５】
バルク体積
この試験は、欧州薬局方試験４．２；２．９．１５に従って行う。
サンプル質量＝６５．６４ｇ
Ｖ０でのバルク体積＝１５４ｍｌ
Ｖ１０でのバルク体積＝１４８ｍｌ
Ｖ５００でのバルク体積＝１２８ｍｌ
Ｖ５００でのバルク体積＝１２６ｍｌ
沈降能力＝２０ｍｌ
【０１４６】
相対湿潤率の測定
この測定は、Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ ＭＡ３０湿潤率分析計を使用して行う。
パラメータ：サンプル質量＝１．００２ｇ
温度＝１００℃
乾燥時間＝１５分
結果：相対湿潤率＝５．６９％
【０１４７】
粒度分析
この試験は、Ｓｉｒｏｃｃｏ ２０００振動子を備えたＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００ Ｍａｌｖｅｒｎレーザー粒度計を使用して行う。
パラメータ：圧力＝２バール、７０％振動
平均粒度分布＝２０．８９μｍ
【実施例３】
【０１４８】
生物学的利用能および／または溶解度を増大させるための、速放性アシクロビルをベースにした含浸粉末の製造
Ａ２懸濁液を、ｐＨ２のＨＣｌ水溶液、精製した大豆油（Ｓｉｃｔｉａ）、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０（Ｆｌｕｋａ）、プロピレングリコール（Ｃｏｏｐｅｒ）から生成する。終わりの３つの成分を、Ｂｉｏｂｌｏｃｋ Ｈｅｉｄｏｌｐｈ ＲＺＲ ２０５１スターラーを使用して、５００ｒｐｍで混合する。
【０１４９】
次いでｐＨ２のＨＣｌ水溶液を、Ｂｉｏｂｌｏｃｋ Ｈｅｉｄｏｌｐｈ ＲＺＲ ２０５１スターラーにより７００ｒｐｍで機械的に攪拌しながら添加する。
【０１５０】
活性成分を前述のブレンドに添加し、その配合物を超音波浴内に５分間送り、次いでＢｉｏｂｌｏｃｋにより、９００ｒｐｍで２０分間機械的に攪拌する。
【０１５１】
配合は以下の通りである。
【０１５２】
【表７】
【０１５３】
かなり濃厚な白色溶液が得られる。
【０１５４】
アシクロビルを充填したＡ２懸濁液の含浸
前記懸濁液が得られたら、これを、Ａｅｒｏｐｅｒｌ（登録商標）３００（Ｄｅｇｕｓｓａ）などのシリカに含浸させる。この操作では、Ｚａｎｃｈｅｔｔａミキサー−造粒乾燥機を使用する。
パラメータ：
− パドル速度＝３５０ｒｐｍ
− 懸濁液導入時間＝２５分
− 均質化時間＝９分
【０１５５】
アシクロビルを充填した配合物を、シリカに含浸するよう徐々に装置に取り込む。
【０１５６】
生物学的利用能および／または溶解度を増大させるために得られた含浸粉末配合物は、以下の通りである。
【０１５７】
【表８】
【実施例４】
【０１５８】
速放性プロゲステロンをベースにした錠剤の製造
活性成分を飽和させた溶液、溶液Ａ
ヒマワリ油をベースにした疎水相（Ｌｅｓｉｅｕｒ）に、プロゲステロンを飽和させる。界面活性剤／補助界面活性剤の比を、７５／２５に設定する。Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０（Ｓｅｐｐｉｃ）とＭｏｎｔａｎｅ（登録商標）８０（Ｓｅｐｐｉｃ）との混合物を使用する。補助界面活性剤はＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）であり、これは吸収促進剤としての役割も果たし、胃腸粘膜への通過を改善する。
【０１５９】
【表９】
【０１６０】
ヒマワリ油、Ｍｏｎｔａｎｅ８０、Ｔｗｅｅｎ８０、およびＴｒａｎｓｃｕｔｏｌは、Ｈｅｉｄｏｌｐｈ Ｂｉｏｂｌｏｃｋ ＲＺＲ ２０５１スターラーを使用して、５００ｒｐｍで６分間、室温で混合する。
【０１６１】
半透明の相が得られ、そこに、７００ｒｐｍで４分間攪拌しながら飽和状態になるまでプロゲステロンを投入する。
【０１６２】
活性成分が溶解したら、親水相（精製水）を添加する。この混合物を、Ｂｉｏｂｌｏｃｋ Ｈｅｉｄｏｌｐｈ ＲＺＥ ２０５１スターラーを用いて５００ｒｐｍで５分間、均質化する。
【０１６３】
それによって、澄んで黄味がかった透明な液状プロゲステロンで飽和させた溶液Ａが得られる。
【０１６４】
溶液Ａにより得られるプロゲステロン懸濁液：懸濁液Ｂ
【０１６５】
【表１０】
【０１６６】
プロゲステロンが４５．２８％の懸濁液が得られるまで、Ｂｉｏｂｌｏｃｋ Ｈｅｉｄｏｌｐｈ ＲＺＲ ２０５１スターラーを使用して７００ｒｐｍで５分間攪拌しながら、プロゲステロンを溶液Ａに分散させる。
【０１６７】
得られた懸濁液は、わずかに粘性があり白色である。
【０１６８】
懸濁液Ｂの、不活性支持体への含浸
懸濁液を、シリカ（Ａｅｒｏｐｅｒｌ（登録商標）３００、Ｄｅｇｕｓｓａ）などの不活性支持体に吸着させる。
【０１６９】
【表１１】
【０１７０】
吸着は、Ｒｏｔｏｌａｂ、Ｚａｎｃｈｅｔａミキサー−造粒機で行う。
【０１７１】
含浸パラメータは、以下の通りである。
− パドル速度：３００ｒｐｍ
− 懸濁液導入時間：２０ｓ
− 均質化時間＝５分
【０１７２】
プロゲステロンをベースにした含浸粉末の特性決定
【０１７３】
【表１２】
【０１７４】
プロゲステロンをベースにした含浸粉末の生体外溶解
生物学的利用能および可溶化が改善された、プロゲステロンをベースにした含浸粉末の溶解プロフィルを、Ｕｔｒｏｇｅｓｔｒａｎ（登録商標）市販製剤の場合と比較する。
【０１７５】
溶解試験を、ガラス製溶解ビーカーを備えたＡＴ７ Ｓｏｔａｘ ｄｉｓｓｏｌｕｔｅｓｔで行う。
【０１７６】
使用する溶解媒体は、１％Ｋｌｅｐｔｏｓｅ溶液である。
【０１７７】
浴の温度を３７℃に維持し、パドル回転速度は１５０ｒｐｍである。
【０１７８】
計量は、ＵＶ分光分析でオンラインで行う。
【０１７９】
結果を図７に示すが、この図は、１００ｍｇで投与された、本発明によるプロゲステロンをベースにした含浸粉末と市販の製剤との溶解プロフィル（１％Ｋｌｅｐｔｏｓｅ １５０ｒｐｍ）の比較を示している。
【０１８０】
１時間後、含浸粉末では全用量が放出されるが、市販の製剤では、わずか１０％のプロゲステロンしか放出されない。
【０１８１】
プロゲステロン含浸粉末による錠剤の取得
含浸粉末を、Ｒｏｔｏｌａｂ（登録商標）（Ｚａｎｃｈｅｔｔａ）スターラーを用いて１５０ｒｐｍで３分間、希釈剤（Ｖｉｖａｐｕｒ（登録商標）１２ ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ）および崩壊剤（Ｌｙｃａｔａｂ（登録商標）Ｃ、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ）と混合する。
【０１８２】
次いでこの混合物を、代替のＦｒｏｇｅｒａｉｓ打錠機で錠剤にする。
【０１８３】
【表１３】
【０１８４】
錠剤の生体外溶解
生物学的利用能および可溶化が改善されたプロゲステロン錠剤の溶解プロフィルを、Ｕｔｒｏｇｅｓｔｒａｎ（登録商標）市販製剤の場合と比較する。
【０１８５】
溶解試験を、ガラス製溶解ビーカーを備えたＡＴ７ Ｓｏｔａｘ ｄｉｓｓｏｌｕｔｅｓｔで行う。
【０１８６】
使用する溶解媒体は、１％Ｋｌｅｐｔｏｓｅ溶液である。
【０１８７】
浴の温度を３７℃に維持し、パドル回転速度は１５０ｒｐｍである。
【０１８８】
計量は、ＵＶ分光分析でオンラインで行う。
【０１８９】
結果を図８に示すが、この図は、それぞれプロゲステロンの用量を１００ｍｇとして、（ｉ）本発明による含浸粉末と、（ｉｉ）本発明による含浸粉末錠剤と、（ｉｉｉ）市販の製剤との、溶解プロフィル（１％Ｋｌｅｐｔｏｓｅ １５０ｒｐｍ、３７℃）の比較を示している。
【０１９０】
６０分後、含浸粉末錠剤では約９５％のプロゲステロンが放出されたが、市販の製剤ではわずか１０％のプロゲステロンしか放出されない。
【０１９１】
プロゲステロンをベースにした含浸粉末の粒径分析結果を図９に示すが、この図は、粉末粒子の粒度分布を示している。
【実施例５】
【０１９２】
速放性アシクロビルをベースにした錠剤の製造
アシクロビル懸濁液
アシクロビルを、５００ｒｐｍで１０分間、室温で、親水相（ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ２）に可溶化する。
【０１９３】
得られたＡ溶液は、透明で流動性がある。
【０１９４】
疎水相（Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）３００、Ａｂｉｔｅｃ）、界面活性剤（Ａｃｃｏｎｏｎ（登録商標）ＣＣ６、Ａｂｉｔｅｃ）、および補助界面活性剤（ｏｌｅｉｃ Ｐｌｕｒｏｌ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）を、５００ｒｐｍで５分間、室温で混合する。
【０１９５】
得られたＢ溶液は、やや黄味がかり、流動性がある。
【０１９６】
アシクロビルで飽和させたＡ溶液と、Ｂ溶液とを、５００ｒｐｍで５分間混合する。
【０１９７】
得られたＣ混合物は、流動性があり、わずかに黄味がかっている。
【０１９８】
残りのアシクロビルを、７００ｒｐｍで１０分間攪拌しながら懸濁液に入れる。
【０１９９】
６５％のアシクロビルを含んだ状態で得られたＤ懸濁液は、白色で、クリーム状である。
【０２００】
前記試験を、Ｈｅｉｄｏｌｐｈ Ｂｉｏｂｌｏｃｋ ＲＺＥ ２０５１スターラーで行う。
【０２０１】
【表１４】
【０２０２】
懸濁液Ｄの不活性支持体への含浸
懸濁液を、シリカ（Ａｅｒｏｐｅｒｌ（登録商標）３００ Ｄｅｇｕｓｓａ）などの不活性支持体に吸着させる。
【０２０３】
この吸着は、Ｒｏｔｏｌａｂ、Ｚａｎｃｈｅｔｔａミキサー−造粒機によって行う。
【０２０４】
含浸パラメータは、以下の通りである。
− パドル速度：２５０ｒｐｍ
− 懸濁液導入時間：２０秒
− 均質化時間＝５分
【０２０５】
【表１５】
【０２０６】
アシクロビルをベースにした含浸粉末の特性決定
【０２０７】
【表１６】
【０２０８】
アシクロビルをベースにした含浸粉末の生体外溶解
生物学的利用能および可溶化が改善された、アシクロビル含浸粉末の溶解プロフィルを、ＺＯＶＩＲＡＸ（登録商標）市販製剤の場合と比較する。
【０２０９】
溶解試験を、ガラス製溶解ビーカーを備えたＡＴ７ Ｓｏｔａｘ ｄｉｓｓｏｌｕｔｅｓｔで行う。
【０２１０】
使用する溶解媒体は、０．０１ＮのＨＣｌ溶液である。
【０２１１】
浴の温度を３７℃に維持し、パドル回転速度は１００ｒｐｍである。
【０２１２】
計量は、ＵＶ分光分析でオンラインで行う。
【０２１３】
溶解比較プロフィルの結果を図１０に示すが、この図は、用量を２００ｍｇとして、本発明によるアシクロビルをベースにした含浸粉末と市販のアシクロビル製剤との溶解プロフィル（媒体 ０．０１Ｎ ＨＣｌ、１００ｒｐｍ、３７℃）の比較を示している。
【０２１４】
含浸粉末では、２分未満で用量の１００％が放出される。
【０２１５】
市販の製剤では、２分後に、わずか５５％のアシクロビルしか放出しない。
【０２１６】
アシクロビル含浸粉末による錠剤の取得
含浸粉末を、Ｒｏｔｏｌａｂ（登録商標）（Ｚａｎｃｈｅｔｔａ）スターラーを用いて１５０ｒｐｍで３分間、希釈剤（Ｖｉｖａｐｕｒ（登録商標）１２、ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ）および崩壊剤（Ｌｙｃａｔａｂ（登録商標）Ｃ、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ）と混合する。
【０２１７】
次いでこの混合物を、代替のＦｒｏｇｅｒａｉｓ打錠機で錠剤にする。
【０２１８】
【表１７】
【０２１９】
含浸粉末をベースにした錠剤の生体外溶解
生物学的利用能および可溶化が改善される、含浸粉末をベースにした錠剤の溶解プロフィルを、Ｚｏｖｉｒａｘ（登録商標）市販製剤の場合と比較する。
【０２２０】
溶解試験を、ガラス製溶解ビーカーを備えたＡＴ７ Ｓｏｔａｘ ｄｉｓｓｏｌｕｔｅｓｔで行う。
【０２２１】
使用する溶解媒体は、ＨＣｌの０．０１Ｎ溶液である。
【０２２２】
浴の温度を３７℃に維持し、パドル回転速度は１００ｒｐｍである。
【０２２３】
計量は、ＵＶ分光分析でオンラインで行う。
【０２２４】
溶解プロフィルの結果を図１１に示すが、この図は、用量を２００ｍｇとして、（ｉ）本発明によるアシクロビルをベースにした含浸粉末と、（ｉｉ）そのような含浸粉末から作製された錠剤と、（ｉｉｉ）ＺＯＶＩＲＡＸ（登録商標）市販製剤との間の溶解プロフィル（ＨＣｌ ０．０１Ｎ、１００ｒｐｍ）の比較を示している。
【０２２５】
前記アシクロビルをベースにした含浸被膜粉末の粒径分析結果を、図１２に示すが、この図は、前記粉末粒子の粒度分布を示している。
【実施例６】
【０２２６】
ラウリル硫酸ナトリウムを含む、速放性の共微粉化(co-micronized)フェノフィブラートをベースにした錠剤の製造
Ｃａｐｒｙｏｌ（登録商標）９０（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）、Ａｃｃｏｎｏｎ（登録商標）ＣＣ６（Ａｂｉｔｅｃ）、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）を、Ｂｉｏｂｌｏｃｋ Ｈｅｉｄｏｌｐｈ ＲＺＥ ２０５１スターラーを使用して、５００ｒｐｍで５分間、室温で混合する。
【０２２７】
半透明の相が得られ、そこに、７００ｒｐｍで１０分間攪拌しながら飽和状態になるまで、共微粉化フェノフィブラートを投入する。
【０２２８】
活性成分が溶解したら、親水相（精製水）を添加する。この混合物を、Ｂｉｏｂｌｏｃｋ Ｈｅｉｄｏｌｐｈ ＲＺＥ ２０５１スターラーを用いて５００ｒｐｍで５分間、均質化する。
【０２２９】
それによって、澄んで黄味がかった透明な、液状の共微粉化フェノフィブラートで飽和させた、溶液Ａが得られる。
【０２３０】
共微粉化フェノフィブラートが４１．５２％として投与された懸濁液が得られるまで、ｂｉｏｂｌｏｃｋ Ｈｅｉｄｏｌｐｈ Ｒ２Ｒ ２０５１スターラーを使用して７００ｒｐｍで１０分間攪拌しながら、残りの共微粉化フェノフィブラートを溶液Ａに分散させる。
【０２３１】
得られたＢ懸濁液は、粘性があり、白色である。
【０２３２】
【表１８】
【０２３３】
懸濁液を、シリカ（Ａｅｒｏｐｅｒｌ（登録商標）３００ Ｄｅｇｕｓｓａ）などの不活性支持体に吸着させる。
【０２３４】
この吸着は、Ｒｏｔｏｌａｂ、Ｚａｎｃｈｅｔｔａミキサー−造粒機で行う。
【０２３５】
含浸パラメータは、以下の通りである。
− パドル速度：３００ｒｐｍ
− 懸濁液導入時間：２０秒
− 均質化時間＝５分
【０２３６】
【表１９】
【０２３７】
共微粉化フェノフィブラートをベースにした含浸粉末の、生体外溶解
生物学的利用能および可溶化が改善される、共微粉化フェノフィブラートをベースにした含浸粉末の溶解プロフィルを、Ｌｉｐａｎｔｈｙｌ市販製剤の場合と比較する。
【０２３８】
溶解試験を、ガラス製溶解ビーカーを備えたＡＴ７ Ｓｏｔａｘ ｄｉｓｓｏｌｕｔｅｓｔで行う。
【０２３９】
使用する溶解媒体は、ラウリル硫酸ナトリウムの０．１Ｍ溶液である。
【０２４０】
浴の温度を３７℃に維持し、パドル回転速度は１００ｒｐｍである。
【０２４１】
計量は、ＵＶ分光分析でオンラインで行う。
【０２４２】
生体外溶解プロフィルの結果を図１３に示すが、この図は、用量を１６０ｍｇとして、本発明によるフェノフィブラートをベースにした含浸粉末と、ＬＩＰＡＮＴＨＹＬ（登録商標）市販製剤との間の溶解プロフィル（ＳＬＳ ０．１Ｍ、１００ｒｐｍ）の比較を示している。
【０２４３】
フェノフィブラートの放出は、最初の６分間で、市販製剤よりも含浸粉末のほうが速い。
【図面の簡単な説明】
【０２４４】
【図１】、
【図２】、
【図３】および
【図４】本発明による、生物学的利用能および／または可溶化を増大させる含浸粉末の、様々な製造方法の主なステップのフローチャートである。
【図５】、
【図６】、
【図７】、
【図８】、
【図１０】、
【図１１】および
【図１３】市販製品の溶解プロフィルと比較した、本発明による生物学的利用能および／または可溶化を増大させる含浸粉末の、溶解プロフィルである。
【図９】および
【図１２】本発明による含浸粉末の篩い分けを示す図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１種または複数の活性成分の生物学的利用能および／または可溶化を増大させるための含浸粉末を生成する方法に関し、あるいはその含浸粉末の投与形態をより容易にし、製造を安価にし、かつ実施を容易にするための含浸粉末を生成する方法に関する。活性成分は、医薬品、準医薬品(parapharmaceutical)、および化粧品の分野、パーソナルケア、食品補助剤、または食品加工業の分野に属して得るもので、脂溶性および／または水溶性である。そのような粉末には、１種または複数の活性成分をベースにした液体を含浸させる。そのような液体は、任意選択で、溶液および分散系の形を有してもよい。
【背景技術】
【０００２】
生物学的利用能は、投与されて体循環に至る活性成分の量に対応する。活性成分の効率は、その生物学的利用能に依存する。
【０００３】
多くの活性成分は、経口投与を経ると、生物学的利用能が低くなる。
【０００４】
活性成分は、大静脈に到達する前に、胃腸管内を運搬され、腸壁および肝臓を通過する。肝臓レベルでは、活性成分が不活性な形に代謝される可能性があり、体循環に至る前に、肝臓での初回通過効果を受ける。そのような肝臓での初回通過効果は、ほとんどの活性成分の経口生物学的利用能が低くなる原因となっている。
【０００５】
生物学的利用能が低い別の原因は、活性成分の溶解度が低いことであり、特にその水溶性は、ほとんどない。したがって吸収様式が非常に長く、または不完全であり、治療応答がランダムになる。
【０００６】
胃腸管内での滞留時間が短くても、生物学的利用能は低くなる可能性がある。活性成分が素早く溶解せず、または上皮膜に浸透しない場合（これは、大量にイオン化し、または極性活性である場合）、吸収時間が不十分になる可能性がある。そのような場合、生物学的利用能は変わり易く、非常に低い。生物学的利用能が低い別の原因は、吸収現象、すなわち錯体の形成、胃酸または消化酵素による加水分解、腸壁での結合、その他の活性成分の吸収、管腔微生物叢を介する代謝の競合反応にある。
【０００７】
生物学的利用能に関する他の情報については、Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ、ｓｅｃｔｉｏｎ ２２、Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ；ｃｈａｐｔｅｒ ２９８を参照されたい。
【０００８】
活性成分の物理化学的性質は、その吸収能力を支配するが、広く実施されている生薬(galenic)形態の特性が、活性成分の生物学的利用能および／または溶解度を決定する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって本発明の目的は、前に定義したような生物学的利用能および／または溶解度を増大させるための含浸粉末であり、より詳細には、脂肪体を固体支持体に吸着させる従来技術において一般に使用される凍結乾燥および噴霧法とは異なって、脂溶性および／または水溶性の分子（一般に生物学的利用能が低い）の投与を促進させるために、活性成分の吸収、溶解度、および／または保護を増大させることが可能であり、生成を容易にかつ安価にすることが可能な含浸粉末である。
【００１０】
本発明の目的は、疎水相および親水相と、少なくとも１種の界面活性剤と、少なくとも１種の活性成分とを含み、前記活性成分が、前記親水相または疎水相の一方に溶解しかつ前記相の他方に懸濁した懸濁液形態をとるものである液媒体を含浸させた、粒子形態の固体不活性支持体を含む、少なくとも１種の活性成分の生物学的利用能および／または溶解度を増大させるための粉末である。
【００１１】
本発明の別の目的は、生物学的利用能および／または溶解度を増大させることが可能であり、より詳細には、脂溶性および／または水溶性の分子（一般に生物学的利用能が低い）の投与をより容易にするために、活性成分の吸収、溶解度、および／または保護を増大させることが可能であり、また活性成分の完全性を維持することが可能である含浸粉末を製造するための方法を提供することである。
【００１２】
本発明のさらに別の目的は、様々な製剤の配合を目的として、前に定義したような生物学的利用能および／または溶解度を増大させるための含浸粉末の使用であり、より詳細には、脂溶性および／または水溶性の分子（一般に、生物学的利用能が低い）の投与をより容易にするために、活性成分の吸収、溶解度、および／または保護を増大させることが可能な含浸粉末の使用である。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
上述の目的は、疎水相および任意選択の親水相と、少なくとも１種の界面活性剤と、前記相の少なくとも一方の相に溶解させた少なくとも１種の活性成分とを含み、前記活性成分が、懸濁液形態で前記相の少なくとも一方にも存在しているものである液媒体を含浸させた粒子形態をとる固体不活性支持体を含む、少なくとも１種の活性成分の生物学的利用能および／または溶解度を増大させるための含浸粉末による本発明によって達成される。
【００１４】
本明細書で「懸濁液」は、固体粒子を液媒体に分散させた分散体を意味する。
【００１５】
疎水相または親水相の一方は、他方の相に分散された形をとることが好ましい。
【００１６】
液媒体は、さらに任意選択で、１種または複数の補助界面活性剤、あるいは、浸透用ビルダー(penetration
builder)や粘膜付着剤、保存剤、染料、香味料、またはこれらの混合物など、調製に必要な任意のその他のビルダーを含んでよい。
【００１７】
活性成分を溶解する相は、飽和溶液であることが好ましい。
【００１８】
含浸粉末は、以下のステップ、すなわち
疎水相および任意選択の親水相と、少なくとも１種の界面活性剤と、前記相の少なくとも一方に溶解しかつ前記相の少なくとも一方に懸濁液形態で存在する少なくとも１種の活性成分とを含む、液媒体を得るステップと、
適切な量の液媒体と、液媒体を吸収し易い粒子形態をとる適切な量の不活性固体支持体とを混合するステップと、
含浸粉末を回収するステップと
を含む方法により得ることができる。
【００１９】
溶解した活性成分、および懸濁液形態をとる活性成分は、異なる層に含まれることが好ましい。
【００２０】
第１の実施形態で、液媒体は、ある量の活性成分を前記相の一方に可溶化し、溶解した活性成分を含有する相を前記相の他方と混合し、活性成分の懸濁液が形成されるように追加量の活性成分を２相ブレンドに添加することによって得られる。
【００２１】
別の実施形態で、液媒体は、両方の相を混合し、前記相の少なくとも一方への活性成分の溶解と、その他の相の少なくとも一方への活性成分の懸濁とをもたらすのに十分な量の活性成分を添加することによって得られる。
【００２２】
活性成分は、疎水相または親水相あるいはその両方に、可溶化しまたは分散させることができる。
【００２３】
これらすべての成分の組合せによって、活性成分の生物学的利用能および／または溶解度を増大させることが可能になる。
【００２４】
生物学的利用能および／または溶解度を増大させる含浸粉末の製造方法には、実施が容易でありかつ安価であるという利点がある。当業者に知られる液体および粉末の攪拌方法のすべてが、使用可能である。
【００２５】
本発明による含浸粉末の重要な特徴は、そこに含有される活性成分の、生物学的利用能および／または溶解度の増大である。
【００２６】
本発明による、生物学的利用能および／または溶解度を増大させるための含浸粉末は、そのまま使用することができ、または様々な製剤に含めることができる。
【００２７】
したがって、本発明による生物学的利用能および／または溶解度を増大させるための含浸粉末の別の特徴は、様々な生薬形態の製造が可能になることであり、より詳細には、局所作用または全身作用を目的として、経口経路または経年膜経路（口、鼻、膣）、あるいは経皮膚経路で送達可能であることである。生薬形態は、一般に乾燥形態であり、例えば剥き出しのまたはブリスター包装された錠剤、糖衣錠、コーティング錠（可溶性コーティング、ｐＨ依存性または非依存性のコーティングで胃や腸管などで放出するもの）、基質錠、浸透錠、多層錠、発泡錠、二重コア錠（dual core tablet）、フローティング錠、胃に滞留および／またはフローティングする形態、粘膜付着形態、カプセル、粉末、多粒子形態であり、例えば顆粒、コーティングされた、またはコーティングされていない微粒剤（糖衣、可溶性のｐＨ依存性コーティングを持つもの）、粘膜付着形態、噴霧化された固形分などである。そのような含浸粉末は、体表面などに付着されるよう、布製支持体（ワイパー）表面に塗布してもよい。
【００２８】
得られる生薬形態は、任意の包装形態を有してよい。
【００２９】
本発明による、生物学的利用能および／または溶解度を増大させるための含浸粉末には、活性物質の含量が高くなるという利点もある。したがって液媒体は、活性物質を飽和させた、または飽和させない状態で、また活性物質と共に分散させた状態で、得ることができる。このように得られた液媒体は、不活性支持体表面に含浸させることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
生物学的利用能および／または溶解度を増大させるための含浸粉末の疎水相は、油相を形成するために従来から使用されている、任意の非毒性化合物から作製してもよい。
【００３１】
詳細には、疎水相は、植物油、動物油、鉱油、あるいは合成油または半合成油、モノ、ジ、またはトリグリセリド、脂肪アルコール、およびこれらの任意の誘導体、ポリオールエステル、液体パラフィン、スクアランやスクアレンなどの長鎖炭化水素、トコフェロール、およびこれらの誘導体、脂肪族脂肪酸、脂肪酸エステル、シリコーン油、リン脂質化合物、これらの誘導体、およびこれらの混合物から選択することができる。
【００３２】
油相を構成する油は、極性油、または無極性油でよい。
【００３３】
植物油には、ヒマワリ油、オリーブ油、大豆油、トウモロコシ油、ゴマ油、スイートアーモンド油、ピーナツ油、菜種精製油、ならびにアボガド油、小麦胚芽油、ヒマシ油、ココナツ油などを含めることができる。
【００３４】
動物油には、タラ肝油、サメ肝油、およびラノリン油を含めることができる。
【００３５】
鉱油には、パラフィン油を含めることができる。
【００３６】
脂肪アルコールには、ベヘニルアルコール、セチルアルコール、イソセチルアルコール、イソステアリルアルコール、ラウリルアルコール、２−オクチル−ドデカノール、オレイルアルコール、メリスチルアルコール、およびステアリルアルコールを含めることができる。
【００３７】
脂肪族脂肪酸には、イソステアリン酸、ラウリン酸、リノール酸、オレイン酸を含めることができる。
【００３８】
脂肪エステルには、アジピン酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、アジピン酸ジセチル、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジヘキシル、アジピン酸ジイソセチル、アジピン酸ジイソプロピル、ダイマー酸ジイソプロピル、セバシン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソステアリル、アジピン酸ジオクチル、セバシン酸ジオクチル、およびコハク酸ジオクチル、イソノナン酸２−エチルヘキシルやミリスチン酸２−エチルヘキシル、オキシステアリン酸２−エチルヘキシル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、ペラルゴン酸２−エチルヘキシル、ステアリン酸２−エチルヘキシル、イソデカン酸イソセチル、パルミチン酸イソセチル、イソノナン酸イソデシル、イソノナン酸イソノニル、イソステアリン酸イソプロピル、ラウリン酸イソプロピル、リノール酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソステアリル、乳酸イソステアリル、ネオペンタン酸イソステアリル、パルミチン酸イソステアリル、イソノナン酸イソプリデシル、およびリノール酸トコフェリルなどの分子鎖脂肪エステル、クエン酸トリイソセチルやトリリノール酸トリイソプロピル、トリリノール酸トリイソステアリル、クエン酸トリラウリル、およびクエン酸トリオクチルなどの３塩基酸、乳酸ラウリルやミリスチン酸ラウリル、パルミチン酸ラウリル、ステアリン酸ラウリル、乳酸メリスチル、メリスチン酸ミリスチル、ネオペンタン酸ミリスチル、プロピオン酸ミリスチル、プロピオン酸ミリスチル、ステアリン酸ミリスチル、エルカ酸オレイル、リノール酸オレイル、ミリスチン酸オレイル、オレイン酸オレイル、ステアリン酸オレイル、乳酸ステアリル、およびオレイン酸ステアリルなどの直鎖脂肪エステルを含めることができる。
【００３９】
トリグリセリドには、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、トリイソノナノイン、トリイソステアリン、トリラウリン、トリリノレイン、およびトリオレインを含めることができる。
【００４０】
シリコーン油には、ポリジメチルシロキサン油を含めることができ、より詳細には、例えばシクロメチコンなどの、ケイ素原子を３〜６個有する環状ポリジメチルシロキサン油、ならびに線状ポリジメチルシロキサンなどの、揮発性または不揮発性のポリオルガノシロキサン油が含まれる。
【００４１】
一般に、疎水相は、活性成分を含有する液媒体の総重量に対して０．１重量％〜９９．９重量％、好ましくは５重量％〜６０重量％である。
【００４２】
生物学的利用能および／または溶解度を増大させるための含浸粉末の親水相は、当業者により従来から使用されている、任意の水性の無毒相でよい。
【００４３】
したがって親水相は、水（蒸留水または脱イオン水）、含水アルコール混合物、特にエタノールなどの水／アルカノール混合物、緩衝水溶液、生理食塩水溶液、グルコース水溶液、および水−ポリエチレングリコール、水−プロピレングリコール、水−グリコール混合物にあるものでよい。
【００４４】
一般に、水相は、活性成分を含有する液媒体の総重量に対して０．１重量％〜９９．９重量％、好ましくは５重量％〜６０重量％である。
【００４５】
前述のように、活性成分を含む液媒体は、少なくとも１種の無毒性界面活性剤を含む。界面活性剤は、非イオン性、陰イオン性、陽イオン性、または両親媒性でよい。そのような液媒体は、必要とされる機能に応じ、任意選択で中性でもよくまたは負に帯電してもよい。
【００４６】
（ｉ）非イオン性界面活性剤
非イオン性界面活性剤も、それ自体が周知の化合物であり（より詳細に関しては、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ」、Ｍ．Ｒ．ＰＯＲＴＥＲ、Ｂｌａｃｋｉｅ ＆ Ｓｏｎ編（ＧｌａｓｇｏｗおよびＬｏｎｄｏｎ）、１９９１、第１１６〜１７８頁参照）、その性質は、本発明の範囲においていかなる重要な特徴も示していない。したがってこの界面活性剤は、より具体的に、アルコール、αジオール、アルキルフェノール、あるいはポリエトキシル化、ポリプロポキシル化、またはポリグリセロール化脂肪酸であって、１つの脂肪鎖が例えば炭素原子を８〜１８個含み、プロピレンオキシド基またはエチレンオキシド基の数がおそらくは２個から５０個に及び、グリセロール基の数がおそらくは２個から３０個に及ぶものの中から（非限定的なリスト）選択することができる。エチレンおよびプロピレンオキシドコポリマー、脂肪アルコール上のエチレンおよびプロピレンオキシド縮合物；好ましくは２〜３０モルのエチレンオキシドを有するポリオキシル化脂肪アミド、平均して１〜５個のグリセロール基を含み、より詳細には１．５〜４個のグリセロール基を含むポリグリセロール化脂肪アミド；２〜３０モルのエチレンオキシドを有するオキシエチレン化ソルビタン脂肪酸エステル；ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、アルキルポリグリコシド、Ｎ−アルキルグルカミン誘導体、（Ｃ１０〜Ｃ１４）アルキルアミンのオキシドなどのアミンオキシド、またはＮ−アシルアミノプロピルモルホリンオキシドを挙げることもできる。
【００４７】
非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレン化脂肪酸エステル、ショ糖エステル、ショ糖グリセリド、ラウリルエーテルおよび誘導体、ポリソルベート、ソルビタンエステル、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、スルホコハク酸ビス−２−エチルヘキシルナトリウムおよび誘導体、すべてのソルビタン誘導体、ポリオキシエチレングリコールアルキルエーテルを含む。
【００４８】
（ｉｉ）陰イオン界面活性剤
この活性剤の性質は、本発明の範囲において非常に重要な特徴をまったく示していない。
【００４９】
したがって本発明の範囲では、単独でまたは混合した状態で使用可能な陰イオン界面活性剤の例として、とりわけ（非限定的リストとして）塩を、より詳細にはアルカリ塩を挙げることができ、以下の化合物、すなわちアルキルスルフェート、アルキル−エーテルスルフェート、アルキルアミドエーテルスルフェート、アルキルアリールポリエーテルスルフェート、硫酸モノグリセリド；アルキルスルホネート、アルキルホスフェート、アルキルアミド−スルホネート、アルキルアリールスルホネート、α−オレフィン−スルホネート、パラフィン−スルホネート；アルキル−スルホスクシネート、アルキルエーテルスルホスクシネート、アルキルアミドスルホスクシネート；アルキルスルホスクシナメート；アルキルスルホアセテート；アルキルエーテルホスフェート；アシル−サルコシネート；アシルイセオチオネート、およびＮ−アチルタウレートであって、これら様々な化合物すべてのアルキルまたはアシル部分が、好ましくは炭素原子を１２〜２０個含み、アリール部分が好ましくはフェニルまたはベンジル基を表す化合物の、ナトリム塩、アンモニウム塩、アミン塩、アミノアルコール塩、またはアルカリ土類（マグネシウム）塩を含めたものを挙げることができる。さらに使用可能な陰イオン界面活性剤には、オレイン酸、リシノール酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ココヤシ油酸、または硬化ココヤシ油酸の塩などの脂肪酸塩；アシル−ラクチレートであって、アシル部分が８〜２０個の炭素原子を有するものを含めてもよい。ウロン酸ガラクトシドＤアルキル酸やその塩、ならびにポリオキシアルキル化カルボン酸エーテル（Ｃ６〜Ｃ２４）アルキル酸、ポリオキシアルキル化カルボン酸エーテルアリール（Ｃ６〜Ｃ２４）アルキル酸、ポリオキシアルキル化カルボン酸エーテルアミド（Ｃ６〜Ｃ２４）アルキル酸、およびこれらの塩などであって、特に２〜５０個のエチレンオキシド基を含むものと、これらの混合物などの、低陰イオン界面活性剤を使用することもできる。
【００５０】
陰イオン界面活性剤には、石油スルホネート、スルホン化グリセリド、αスルホネート、および石けんも含まれる。
【００５１】
陰イオン界面活性剤の中で、アルキル硫酸塩（例えばアルキル硫酸ナトリウム）およびアルキルエーテル硫酸塩、およびこれらの混合物を、本発明により使用することが好ましい。
【００５２】
（ｉｉｉ）両性界面活性剤
両性界面活性剤は、その性質が、本発明の範囲において重要な特徴をまったく示しているものではないが、より詳細には（非限定的リストとして）、脂肪族第２級または第３級アミン誘導体でよく、この脂肪族部分は、８〜２２個の炭素原子を含み、かつ少なくとも１個の水溶性陰イオン基（例えばカルボン酸基、スルホン酸基、硫酸基、リン酸基、またはホスホン酸基）を含有する、直鎖状または分枝鎖状であり、（Ｃ８〜Ｃ２０）アルキルベタイン、スルホベタイン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミドアルキル（Ｃ８〜Ｃ２０）ベタイン、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミドアルキル（Ｃ８〜Ｃ２０）スルホベタインを挙げることもできる。
【００５３】
両性界面活性剤は、グラフトを持つ、合成、半合成、天然改質(natural
modified)、天然のリン脂質（リシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、フィトグリコリピド、リソホスファチド、スフィンゴミエリン）、アルキルアミノカルボン酸を含む。
【００５４】
（ｉｖ）陽イオン界面活性剤
陽イオン界面活性剤は、その性質が、本発明の範囲において重要な特徴をまったく示していないが、より詳細には（非限定的リストとして）、アルキル化第４級アンモニウム、アルキルアミン塩、およびアミンオキシドでよい。
【００５５】
陽イオン界面活性剤には、セトリミド、第１級アミン、脂肪アミン酢酸および塩酸、第４級アンモニウム塩、置換ジアミンアミドおよび誘導体、ジエチレントリアミンアミドが含まれる。
【００５６】
一般に、含まれる界面活性剤の量は、液媒体の総重量に対して少なくとも１重量％であり、一般に２重量％〜７０重量％であり、好ましくは１０重量％〜６０重量％である。
【００５７】
液媒体は、少なくとも１種の補助界面活性剤も含有することが好ましい。補助界面活性剤は、その分子が一般に界面活性剤よりも著しく小さい化合物であり、その役割は、液媒体の形成が積極的に促進されるよう、液滴界面の分子の重なりに作用するものである。
【００５８】
好ましい補助界面活性剤には、アルカノールを含めることができ（非限定的リストとして）、より詳細には、Ｃ３〜Ｃ６アルカノール、グリコールエーテル、グリコールおよびその誘導体、プロピレングリコールおよびその誘導体、プロピレングリコールのラウリン酸エステル、ポリグリセロールおよびその誘導体、ポリグリセロールおよびエチルジグリコールのオレイン酸エステルが含まれる。
【００５９】
補助界面活性剤には、ポリオキシル化ヒマシ油、硬化ポリオキシル化ヒマシ油、ポリグリセリルおよび誘導体、有機酸（オレイン酸、ナフタレン酸、樹脂酸、二酸アルコール（酒石酸．．．）、三酸アルコール（クエン酸）、二酸（マロン酸、マレイン酸、コハク酸、アジピン酸）、親水性および／または親油性アルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ペンタノール、イソアミルアルコール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノール．．．）、親水性および／または疎水性グリコール（エチレングリコール、プロピレングリコール、イソプロピレングリコール、ブチレングリコール、２−３ブタンジオール、イソブテングリコール、２−４ブタンジオール、ヘキシレングリコール．．．）、脂肪酸およびその誘導体（ラウリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ステアリン酸）、ポリオール（グリセロール、トリメチロールプロパン、２−３−４−ペンタントリオール）、アミンおよびポリアミンおよびその誘導体（ジメチルアミン、エチレンジアミン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、テトラエチレンペンタミン．．．）、アミノ−アルコール（エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジエチルアミンエタノール．．．）が含まれる。
【００６０】
補助界面活性剤は、使用する場合、一般に、少なくとも１種の活性成分を含有する液媒体の総重量に対して０．０１重量％〜６０重量％である。
【００６１】
液媒体に含まれる活性物質は、医薬品、準医薬品、および化粧品の分野、食品補助剤の分野、または食品加工業で、特に、化粧品および／または治療の分野、好ましくは治療の分野において、活性を有する任意の活性成分でよい。そのような活性成分は、液媒体成分の１種またはその他に対して可溶性でありかつ／または分散性があるものでよい。特に、活性成分は、水溶性、脂溶性、または両親媒性にすることができる。
【００６２】
本発明により使用される、化学由来、天然由来、または生物由来の活性成分は、以下の薬物療法の分野、すなわちアレルギー学、麻酔／蘇生術、癌腫科および血液科、心臓病科および脈管科、避妊および妊娠中絶、皮膚科、内分泌科、胃腸肝臓学、婦人科学および産科学、免疫科および移植治療薬(transplantation drug)、感染症科および寄生虫学、糖尿病の代謝および栄養法、神経科／精神科、眼科、耳鼻咽喉科、呼吸器科、リウマチ科、口腔科、毒物科、泌尿器科／腎臓病科で従来から使用されているものの中から、ならびに鎮痛薬／解熱薬および鎮痙薬、抗炎症薬、放射線科で使用される造影剤、止血剤および血液治療剤および誘導体の中から選択することができる。
【００６３】
活性成分は、酢酸シプロテロンやΔ−４−アンドロステンジオン、３−ケト−デソゲストレル、デソゲストレル、ゲストデン、エストラジオールおよびその誘導体、酢酸ノルエチステロン、プロゲステロン、テストステロン、ジヒドロ−テストステロン、トリニトリン、フェンタニル、ニトログリセリン、ニコチン（Ｓ（−）ニコチン）、スコポラミン、クロニジン、二硝酸イソソルビド、エチニルエストラジオールまたはエストラジオールと併用したレボノルゲストレル、アンドロスタノロン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、フロルグルシノール、モルシドミン、ならびにこれらの組合せなど、粘膜障壁を通過しかつ体循環に到達する活性成分を含む群の中から選択することが有利である。
【００６４】
このような活性成分は、アセタゾラミドやアシクロビル、アダパレン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アムシノニド、アメレイン、硫酸バメタン＋エスシン、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、ブフェキサマク、カフェイン、カルシポトリオール一水和物、臭化セトリモニウム、プロピオン酸クロベタゾル、クリラノマー、デソニド、デキスパンテノール、ジクロフェナク、吉草酸ジフルコルトノール、ジフルプレドネート、塩酸ジフェニドラミン、硝酸エコナゾール、エリスロマイシン、ピバル酸フルメタゾン、フルシノロンアセトニド、フルシノジン、フルオコルトロン、ヘキサン酸フルオコルトロン、ピバル酸フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、イバシタビン、イブプロフェン、イミキモド、ケトコナゾール、ケトプロフェン、リドカイン、メトロニダゾール、硝酸ミコナゾール、ミノキシジル、酸性ニフルミド、ペンシクロビル、過酸化ベンゾイル、ピロキサム、ヨード化ポビドン、プロメストリエン、ピラゾニブタゾン、ロキシスロマイシン、スルファセタルミド、トリアムシノロン、タザロテン、トレチノインおよびイソトレチノイン、トリクロカルバン、一リン酸ビダラビン、ならびにこれらの組合せなど、粘膜障壁を通過しかつ局所作用を有する活性成分の中から選択してもよい。
【００６５】
このような活性成分は、以下の活性成分、すなわちアドレナリン性β−３作動薬、成長ホルモン、オキシブチニン、ブプレノルフィン、ペルゴリド、ネストロン、７α−メチル−１９−ノルテステロン、メカミラミン、サルブタモール、セレギリン、ブスピロン、ケトチフェン、リドカイン、ケトロラク、エプタゾシン、インスリン、α−インターフェロン、プロスタグランジン、５−アミノレブリン酸、ベンゾジアゼピンアルプロゾラム、ジクロフェナク、フェノプロフェン、フルビプロフェン、ケトプロフェン、メチルフェニデート、ミコナゾール、ピロクシカム、ブプレノルフィン、アルプロゾラム、デキスメデトミジン、プラゾシン（α−アドレナリン性拮抗薬）、アルプロスタジル、ツロブテロール（β−アドレナリン性作動薬）、チニルエストラジオール＋ノルエルゲストロミン、ケトロラク、フィソスチグミン、メジンドロール（β−アドレナリン性作用薬）、ロチゴチン（Ｄ２ドーパミン拮抗薬）、チアトルセリン、ならびにこれらの組合せの中から選択してもよい。
【００６６】
このような活性成分は、以下の活性成分、すなわちエソメプラゾール、メラガトラン（血栓症の場合）、ロスバスタチン、エゼチミド、ピタバスタチン（高脂血症）、ミチグリニド（ＩＩ型糖尿病）、シロミラスト、ビオザン（喘息）、アリピパゾール（精神科）、オマパトリレート（昇圧薬）、オルゼル（癌腫科）、酢酸カプスポフォンジン、ボリコナゾール（感染症）、エトリコキシブ（炎症）やバルデコキシブ（関節炎）およびパレコキシブなどの新ＣＯＸ阻害剤、Ｐ−拮抗薬物質（うつ病）、ダリフェナシン（泌尿器科）、エレトリプタン（片頭痛）、アロセトロン、テガセロド、カプラビリン（ＨＩＶ）、ならびにこれらの組合せなどの中から選択してもよい。
【００６７】
本発明による好ましい活性成分には、ビタミンＡ誘導体（例えばイソトレチノインや補酵素Ｑ１０）、抗ウイルス薬（例えばアシクロビル）、鎮痛薬（例えばインドメタシンやナプロキセン）、抗潰瘍薬（例えばオメプラゾールやランゾプラゾール）、抗カビ剤（例えばシクロスポリン）、抗生物質（セファクロル、アモキシシリン、クロキサシリン）、性ホルモン（抗エストロゲン薬、例えばラロキシフェン；エストロゲン、例えばエストラジオール、ヘキサヒドロ安息香酸エストラジオール、ウンデシル酸エストラジオール、吉草酸エストラジオール、エストラジオールエチニル；プロゲスチン、例えばエナント酸ノルエチステロン、プロゲステロン；アンドロゲン、例えばプロピオン酸テストステロン、テストステロンシクロヘキシルメチルカーボネート、および抗アンドロゲン、例えば酢酸シプロテロンを含めることができる。
【００６８】
活性成分は、化粧品、準医薬品、および食品補助剤に従来から使用されているものの中から選択してもよい。そのような活性成分の含量は、前述の分野で従来から使用されてきた通りである。
【００６９】
化粧品および準医薬品の活性成分には、皮膚軟化薬、湿潤剤、顔料および染料、皺防止剤（レチノール）、抗真菌薬、にきび防止剤、柔軟剤、香料、およびビタミンを含めることができる。
【００７０】
食品補助剤の活性物質には、ビタミン（Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｃ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ６、Ｂ９、Ｂ１２、Ｂ８Ｈ、Ｂ５、．．．）、ミネラル（カルシウム、リン、鉄、マグネシウム、亜鉛、ヨウ素）、カロテノイド（α−カロテン、β−カロテン、γ−カロテン、ルテイン、ゼアキサンチン、クリプトキサンチン、リコペン、．．．）、フィトエストロゲン、イソフラボン（ゲニステイン、ジアドゼイン、ビオカニンＡ、フォルモノネチン）、リグナン（エンテロラクトン、エンテロジオール、．．．）、クメスタン（クメストロール）、植物エキス（ウイキョウ、ヒース、クロフサスグリ、ブドウの種のエキス、ヒバマタ、チョウセンニンジン、炒っていないコーヒー豆、ショウガ、．．．）、油（マツヨイグサ、麦芽、ルリヂシャ、マロウ種、．．．）、クレイ（ジオスメスタイト−モントモリロナイト、．．．）、酵素、および酵母、ならびにリンゴペクチンを含めることができる。
【００７１】
選択された活性成分（または活性成分混合物）に応じ、いくつかの液媒体配合物を所望の放出プロフィルに合わせて利用することができる。
【００７２】
一般に、本発明による生物学的利用能および／または溶解度を増大させるための含浸粉末の活性物質含量は、その活性物質の性質に応じて、液媒体の総重量に対し０．００１重量％から７０重量％に及び、好ましくは０．５重量％から６０重量％に及ぶ。
【００７３】
液媒体は、浸透用ビルダー、または当該膜を活性分子が通過するのを改善することが意図されるビルダーの混合物を、含有してもよい。浸透用ビルダーには、ミリスチン酸イソプロピルなどの脂肪族脂肪酸エステル、オレイン酸などの脂肪酸；エタノールやプロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどのアルコールまたはポリオール；精油およびテルペン誘導体成分（オイゲノール、ゲラニオール、ネロール、ユーカリプトール、メントールなど）；好ましくは、ポリオキシエチレンソルビタン（脂肪酸エステル）やポリオキシエチレンアルキルエーテル、ヒマシ油から得られたポリオキシエチレン、ならびにこれらの混合物などの、非イオン性界面活性剤；グリセリンや尿素などの水和剤；角質溶解剤、例えばαヒドロキシ酸、２３−ラウリルエーテル、アプロチニン、窒素、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、シクロデキストリン、硫酸デキストラン、ラウリン酸、リソホスファジジルコリン、メトキサリチレート、メチルオレエート、オレイン酸、ホスファチジルコリン、ポリオキシエチレン、ポリソルベート８０、ナトリウムＥＤＴＡ、グリココール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、スルホキシド、およびアルキルグリコシドからなる群の中から選択できるものを含めることができる。
【００７４】
液媒体は、生物学的利用能および／または生体接着性溶解度を増大させる含浸粉末が最終的に得られるように、接着剤（粘膜、皮膚）を含んでもよい。接着剤には、カルボマー、ポリオキエチレン、メチルセルロース、カルボキシメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリイソブテン、ポリイソプレン、キサンタンガム、ローカストビーンガム、キトサン、ポリカルボキシレート、アクリル／メタクリル酸コポリマー、アクリル酸／アクリルアミドコポリマー、アクリル酸／メチルメタクリレートコポリマー、アクリル酸／ポリエチレングリコールコポリマー、ポリアクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、２−ヒドロキシ−エチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、３Ｍ社からＣＹＤＯＴ（登録商標）という商標で市販されている化合物（ポリイソブチレンと結合したカルボポール）、（低粘度）ペクチン、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸コポリマー、トラガカント、モノエチルエーテル、モノメチルエーテル、蝋様コーンスターチ、ステアリルフマル酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、グアールガム、アルギン酸ナトリウム、デンプン、デキストランおよびその誘導体、アクリルポリマー、シリコーンおよびシリコーン化誘導体、コロファン樹脂、およびこれらの混合物を含めることができる。
【００７５】
一般に、液媒体中に存在する接着剤の量は、この液媒体の総重量に対して０．０１重量％〜７０重量％である。
【００７６】
特に経粘膜または経皮経路による投与を行うために、ＬＵＴＲＯＬ（登録商標）およびＸＵＬＯＧＬＵＣＡＮ（登録商標）という商標で入手可能な化合物など、１種または複数の熱可逆性ポリマーを液媒体に導入することも興味深いと考えられる。したがって、本発明による含浸粉末は、粘膜または上皮との接触によってゲル化することができる。一般にそのようなポリマーは、液媒体の総重量に対して０．０１重量％から７０重量％に及ぶ量で存在する。
【００７７】
本発明には、活性成分の含量を高くすることができるという利点もある。
【００７８】
液媒体は、生物学的利用能および／または溶解度を増大させる含浸粉末の総重量に対し、一般に１％〜９９％であり、好ましくは２０％〜９０％、より好ましくは４０％〜９０％、最も好ましくは５０％〜８０％である。
【００７９】
粒子形態の不活性支持体は、活性成分を含有する液媒体およびその構成成分に対して化学的に不活性であり、また企図される適用例に適切でありかつその完全性を損なうことなく液媒体を含浸させることが可能な、任意の無毒性の支持体でよい。
【００８０】
この粉末は、一般に、それ自体の重量に等しい液体を数回吸着することのできる、強力な吸着力を有する無毒性の不活性粉末である。
【００８１】
適切な粒子不活性支持体には、天然シリカ、シリカゲル、フュームドシリカ、沈降シリカ、クレイ、タルク、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、シクロデキストリン、セルロース粉末などのいくつかのセルロース誘導体、およびこれらの混合物を含めることができる。
【００８２】
好ましい粒子不活性支持体は、シリカである。シリカは、親水性、疎水性、または両親媒性でよい。適切なシリカは、ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）（親水性、疎水性）、ＡＥＲＯＰＥＲＬ（登録商標）（親水性、疎水性）、ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）およびＳＩＰＥＲＮＡＴ（登録商標）（両親媒性）という商標で入手可能である。
【００８３】
クレイの中で、モントモリロナイトおよびベントナイトを挙げることができる。
【００８４】
マルトデキストリンは、ＬＹＣＡＴＡＢ（登録商標）という商標で入手可能である。
【００８５】
本発明による粒子不活性支持体の平均粒径は、一般に０．００１μｍから３００μｍに及び、好ましくは１μｍから１００μｍに及ぶ。
【００８６】
一般に、粒子不活性支持体は、生物学的利用能および／または溶解度を増大させる含浸粉末の総重量に対して１重量％〜９０重量％であり、好ましくは１０重量％〜８０重量％であり、より好ましくは１０重量％〜６０重量％であり、最も好ましくは２０重量％〜５０重量％である。
【００８７】
含浸粉末は、一般に、香味料や香料、精油、染料、酸化防止剤、保存剤、甘味料、充填剤など、またはこれらの混合物など（非限定的リスト）、調剤に必要な任意のその他のビルダーを含んでよい。
【００８８】
一般に、本発明による生物学的利用能および／または溶解度を増大させるための含浸粉末の粒径は、１μｍから１００μｍに及び、好ましくは２０μｍから５０μｍに及ぶ。
【００８９】
本発明による、生物学的利用能および／または溶解度を増大させるための含浸粉末は、以下の一般的な形態によって、容易に製造することができる。すなわち最初に、少なくとも１種の活性成分を溶解した形でかつ懸濁液形態で含有する液媒体を生成する。少なくとも１種の活性成分を含有する液媒体を、攪拌しながら粒子不活性支持体に徐々に含浸させる。この混合物を均質化した後、生物学的利用能および／または溶解度を増大させるための含浸粉末の形で製剤を回収する。
【００９０】
図１〜４は、本発明による、生物学的利用能および／または溶解度を増大させるための含浸粉末に関する、代替の製造方法の主なステップのブロック図を示す。
【００９１】
図１を参照すると、疎水性活性成分を含む、本発明による生物学的利用能および／または溶解度を増大させるための含浸粉末の、主な製造ステップが示されている。
【００９２】
図１に示すように、まず、親和性を持つすべての成分（疎水性媒体、界面活性剤、および任意選択で補助界面活性剤）を混合し、その後、この疎水性媒体に、疎水性活性成分を攪拌しながら可溶化する。最大の熱力学的活性を持つために、活性成分を飽和状態まで可溶化するが、この可溶化が飽和状態に至らない場合も考えられる。
【００９３】
疎水性活性成分を可溶化した後、水性媒体を攪拌しながら導入する。場合により飽和状態までの、またはそれ未満の活性成分を含有する液体が得られる。この段階で、所望の活性成分含量が得られるまで、追加量の疎水性活性成分を攪拌しながら添加する。それによって、一般に、クリーム状で不透明な半固体の形の懸濁液が得られる。
【００９４】
次いでそのような懸濁液を、単に攪拌するだけで不活性固体支持体に含浸させる。それによって、生物学的利用能を増大させるための含浸粉末が得られる。
【００９５】
図２は、図１の方法の代替例に関し、まず親水性媒体を攪拌しながら疎水性媒体に添加し、その後、懸濁液が得られるまで、所望量の疎水性活性成分を攪拌しながら添加する点が、図１とは異なっている。所望の活性成分の量は、このように得ることができる。次いで前述の場合と同様に、懸濁液を、単に攪拌しながら不活性支持体に含浸させる。
【００９６】
図３および４の方法は、図１および２の方法とそれぞれ同様であるが、親水性活性成分の取込みに関するものであり、そのためには、疎水性媒体および水性媒体の調製および取込み順序を逆にした。
【００９７】
前述のように、本発明による生物学的利用能および／または溶解度を増大させるための含浸粉末は、様々な形態を調製するのに使用することができ、特に、経口または経粘膜経路で投与される生薬形態、ならびに化粧品工業、食品補助剤、食品化工業、および準医薬品工業で使用される形態を調製するのに使用することができる。
【００９８】
両親媒性活性成分の場合、その製造方法は、前述の方法と同様のままである。
【００９９】
生物学的利用能および／または溶解度を増大させるための含浸粉末は、そのまま単独で使用してもよく、バッグ、スティック状パック、加圧されまたは加圧されていないフラスコであって、アプリケータやワイパーなどを備えまたは備えていない、様々な形態（本発明の非限定的リスト）で使用してもよい。
【０１００】
液媒体の組成、不活性粉末の中から選択された含浸支持体、選択された生薬形態に応じて、即時放出、調節放出、遅延放出、双峰性放出、パルス状放出などの様々な放出プロフィルを得ることができる。
【０１０１】
本発明の、生物学的利用能を増大させるための含浸粉末は、カプセル、スティック状パック（粉末形態のまま）、バッグ、経鼻、経口、または経膣経路用の粉末スプレー、特殊な用途に向けた粉末スプレーなどに転換してもよい。
【０１０２】
錠剤を得るには、１種または複数の希釈剤（例えば微結晶性セルロース、ラクトース、セルロース粉末、リン酸二カルシウム、スクロース、デンプン、重炭酸塩、マンニトール、．．．）、潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、．．．）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、ポビドン、．．．）、崩壊剤（デンプンおよび誘導体、グリコール酸ナトリウムデンプン、アルギン酸塩、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、．．．）、または錠剤の製造に必要なその他の賦形剤を添加するだけで十分である。
【０１０３】
錠剤は、直接圧縮、ウエットルート(wet route)顆粒化、ドライルート(dry
route)顆粒化、または当業者に知られる任意のその他の技法によって得ることができる。
【０１０４】
多層または二重コア錠、コーティング錠（腸溶コーティング、味隠し(taste-concealing)コーティング）、発泡錠、胃に滞留する錠剤、またはフローティング錠を作製することが可能である。
【実施例１】
【０１０５】
速放性プロゲステロンをベースにした錠剤の製造
活性成分を飽和させた溶液、溶液Ａ
ヒマワリ油をベースにした溶液（Ｌｅｓｉｅｕｒ）に、プロゲステロンを飽和させる。界面活性剤／補助界面活性剤の比を、７５／２５に設定する。Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０（Ｓｅｐｐｉｃ）とＭｏｎｔａｎｅ（登録商標）８０（Ｓｅｐｐｉｃ）との混合物を使用する。補助界面活性剤はＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）Ｐ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）であり、これは吸収促進剤としての役割も果たし、粘膜の通過を改善する。
【０１０６】
【表１】
【０１０７】
ヒマワリ油、Ｍｏｎｔａｎｅ（登録商標）８０、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０、およびＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）Ｐは、Ｈｅｉｄｏｌｐｈ Ｂｉｏｂｌｏｃｋ ＲＺＲ ２０５１スターラーを使用して、５００ｒｐｍで６分間、このように混合する。
【０１０８】
半透明の相が得られ、そこにプロゲステロンを投入して、その混合物を飽和させるようにする。室温で、Ｂｉｏｂｌｏｃｋ Ｈｅｉｄｏｌｐｈ ＲＺＲ ２０５１スターラーを用いて７００ｒｐｍで４分間機械的に攪拌した状態で、活性成分の可溶化プロセスを促進させるためにこの溶液を超音波浴内に数分間（６分３０秒）置くことが可能である。
【０１０９】
活性成分が溶解したら、水を添加する。この混合物を、Ｂｉｏｂｌｏｃｋ Ｈｅｉｄｏｌｐｈ ＲＺＲ ２０５１スターラーを用いて５００ｒｐｍで５分間、均質化する。
【０１１０】
それによって、澄んで黄味がかった透明な液状プロゲステロンで飽和させた溶液Ａが得られる。
【０１１１】
溶液Ａによって得られたプロゲステロン懸濁液：懸濁液Ｂ
活性成分が４０％量の懸濁液が得られるように、プロゲステロンを、前述の溶液６２．５重量％に添加する。この目的で、プロゲステロンを、Ｂｉｏｂｌｏｃｋ Ｈｅｉｄｏｌｐｈ ＲＺＲ ２０５１スターラーを用いて７００ｒｐｍで５分間機械的に攪拌しながら、溶液Ａに添加する。
【０１１２】
そのような懸濁液Ｂは、一般にクリーム状で不透明な半固形であり、以下の組成を有する。
【０１１３】
【表２】
【０１１４】
得られた混合物は、白色不透明の濃厚なクリームである。
【０１１５】
不活性支持体への懸濁液Ｂの含浸
前記懸濁液Ｂが得られたら、Ｓｉｐｅｒｎａｔ（登録商標）５０（Ｄｅｇｕｓｓａ）などのシリカに含浸させる。この操作では、Ｚａｎｃｈｅｔｔａミキサー−造粒乾燥機を使用する。
パラメータ：
− パドル速度：３００ｒｐｍ
− 懸濁液導入時間＝２０分
− 均質化時間＝７分
【０１１６】
プロゲステロン懸濁液Ｂを、シリカに含浸するよう徐々に装置に取り込む。
【０１１７】
生物学的利用能および／または溶解度を増大させる含浸粉末は、以下の組成を有する。
【０１１８】
【表３】
【０１１９】
市販の剤形：Ｕｔｒｏｇｅｓｔａｎ（登録商標）１００ｍｇ（Ｂｅｓｉｎｓ）と比較した、上記定義された生物学的利用能および／または溶解度を増大させるための含浸粉末の溶解プロフィル
生体外溶解試験を、ガラス製溶解ビーカーを備えたＡＴ７ Ｓｏｔａｘ ｄｉｓｓｏｌｕｔｅｓｔで行った。使用する溶解媒体は、１％クレプトースである。浴の温度を３７℃に維持し、パドル回転速度は１５０ｒｐｍである。
【０１２０】
計量は、ＵＶ分光分析でオンラインで行う。
【０１２１】
結果を、図５に概略的に示す。
【０１２２】
本発明の生物学的利用能を増大させるための含浸粉末の場合、全用量が１時間以内で放出されるのに対し、市販の製剤は、６時間以内で５０％を超える量の放出にはほとんど達しない。
【０１２３】
本発明の、生物学的利用能および／または溶解度を増大させるための含浸粉末の特性決定
流動性（ｐｏｕｒｉｎｇ ａｂｉｌｉｔｙ）
この試験は、欧州薬局方試験４．２、２．９．１６に従って行う。
サンプル質量＝６３．４２ｇ
流動時間＝無限
【０１２４】
バルク体積(bulk volume)
この試験は、欧州薬局方試験４．２、２．９．１５に従って行う。
サンプル質量＝６４ｇ
Ｖ０でのバルク体積＝１２２ｍｌ
Ｖ１０でのバルク体積＝１１４ｍｌ
Ｖ５００でのバルク体積＝１０４ｍｌ
沈降能力＝１０ｍｌ
【０１２５】
相対湿潤率（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｈｕｍｉｄｉｔｙ ｒａｔｅ）の測定
この測定は、Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ ＭＡ３０湿潤率分析計を使用して行う。
パラメータ：サンプル質量＝１．６９ｇ
温度＝１００℃
乾燥時間＝１５分
結果：相対湿潤率＝９．７０％
【０１２６】
粒度分析
この試験は、Ｓｉｒｏｃｃｏ ２０００振動子を備えたＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００ Ｍａｌｖｅｒｎレーザー粒度計を使用して行う。
パラメータ：圧力＝２バール、７０％振動
平均粒度分布＝２７．５μｍ
【０１２７】
錠剤の製造
使用する希釈剤は、Ｖｉｖａｐｕｒ（登録商標）１０２（Ｒｅｔｔｅｎｍａｉｅｒ）とＥｎｃｏｍｐｒｅｓｓ（登録商標）（Ｐｅｎｗｅｓｔ）との混合物である。
【０１２８】
Ｔｕｒｂｕｌａミキサーを用い、希釈剤と含浸粉末とを５分間混合する。代替の加圧機に補助された１１Ｒ１１スタンプで、前述のブレンド２０％を含んだ錠剤を製造する。
【０１２９】
錠剤の組成は以下の通りである。
【０１３０】
【表４】
【０１３１】
錠剤の特徴
− 質量＝４６０ｍｇ
− 硬さ＝４０Ｎ
− 崩壊＝２０秒
【実施例２】
【０１３２】
生物学的利用能および／または溶解度を増大させるための、速放性フェノフィブラートをベースにした含浸粉末の製造
Ａ１懸濁液を、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）ＣＣ（Ｇａｔｔｅｄｏｓｓｅ）、Ｍｏｎｔａｎｏｘ（登録商標）８５（Ｓｅｐｐｉｃ）、プロピレングリコール（Ｃｏｐｐｅｒ）、および蒸留水をベースにして作製する。最初の３つの成分を、Ｂｉｏｂｌｏｃｋ Ｈｅｉｄｏｌｐｈ ＲＺＲ２０５１スターラーを使用して、７００ｒｐｍで混合する。
【０１３３】
次いで蒸留水を添加し、Ｂｉｏｂｌｏｃｋ Ｈｅｉｄｏｌｐｈ ＲＺＲ２０５１スターラーを使用して、７００ｒｐｍで機械的に攪拌する。
【０１３４】
活性成分を前述のブレンドに添加し、その配合物を、超音波浴内に５分間送り、次いでＢｉｏｂｌｏｃｋによる１２００ｒｐｍの機械的な攪拌に、４５分間かける。
【０１３５】
配合は以下の通りである。
【０１３６】
【表５】
【０１３７】
かなり濃厚な白色溶液が得られる。
【０１３８】
フェノフィブラートを充填した懸濁液Ａ１の含浸
前記懸濁液が得られたら、Ｓｉｐｅｒｎａｔ（登録商標）５０（Ｄｅｇｕｓｓａ）などのシリカに含浸させる。この操作では、Ｚａｎｃｈｅｔｔａミキサー−造粒乾燥機を使用する。
パラメータ：
− パドル速度：３００ｒｐｍ
− 懸濁液導入時間＝２０分
− 均質化時間＝７分
【０１３９】
【表６】
【０１４０】
フェノフィブラートを充填した配合物を、シリカに含浸するよう徐々に装置に取り込む。
【０１４１】
市販の剤形：Ｌｉｐａｎｔｈｙｌ（登録商標）１６０ｍｇと比較した、上記定義された生物学的利用能および／または溶解度を増大させるための含浸粉末の溶解プロフィル
生体外溶解試験を、回転パドルを備えたＡＴ７ Ｓｏｔａｘ ｄｉｓｓｏｌｕｔｅｓｔで行った。使用する溶解媒体は、０．１Ｍ ＳＬＳである。浴の温度を３７℃に維持し、パドル回転速度は７５ｒｐｍである。
【０１４２】
計量は、ＵＶ分光分析でオンラインで行う。結果を、図６に概略的に示す。
【０１４３】
本発明の、生物学的利用能および／または溶解度を増大させるための含浸粉末では、最初の１０分間で、Ｌｉｐａｎｔｈｙｌ（登録商標）１６０よりも非常に速く活性成分を放出することが可能になる。
【０１４４】
本発明の、生物学的利用能および／または溶解度を増大させるための含浸粉末の、特性決定
流動性
この試験は、欧州薬局方試験４．２；２．９．１６に従って行う。
サンプル質量＝６５．６４ｇ
流動時間＝無限
【０１４５】
バルク体積
この試験は、欧州薬局方試験４．２；２．９．１５に従って行う。
サンプル質量＝６５．６４ｇ
Ｖ０でのバルク体積＝１５４ｍｌ
Ｖ１０でのバルク体積＝１４８ｍｌ
Ｖ５００でのバルク体積＝１２８ｍｌ
Ｖ５００でのバルク体積＝１２６ｍｌ
沈降能力＝２０ｍｌ
【０１４６】
相対湿潤率の測定
この測定は、Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ ＭＡ３０湿潤率分析計を使用して行う。
パラメータ：サンプル質量＝１．００２ｇ
温度＝１００℃
乾燥時間＝１５分
結果：相対湿潤率＝５．６９％
【０１４７】
粒度分析
この試験は、Ｓｉｒｏｃｃｏ ２０００振動子を備えたＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００ Ｍａｌｖｅｒｎレーザー粒度計を使用して行う。
パラメータ：圧力＝２バール、７０％振動
平均粒度分布＝２０．８９μｍ
【実施例３】
【０１４８】
生物学的利用能および／または溶解度を増大させるための、速放性アシクロビルをベースにした含浸粉末の製造
Ａ２懸濁液を、ｐＨ２のＨＣｌ水溶液、精製した大豆油（Ｓｉｃｔｉａ）、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０（Ｆｌｕｋａ）、プロピレングリコール（Ｃｏｏｐｅｒ）から生成する。終わりの３つの成分を、Ｂｉｏｂｌｏｃｋ Ｈｅｉｄｏｌｐｈ ＲＺＲ ２０５１スターラーを使用して、５００ｒｐｍで混合する。
【０１４９】
次いでｐＨ２のＨＣｌ水溶液を、Ｂｉｏｂｌｏｃｋ Ｈｅｉｄｏｌｐｈ ＲＺＲ ２０５１スターラーにより７００ｒｐｍで機械的に攪拌しながら添加する。
【０１５０】
活性成分を前述のブレンドに添加し、その配合物を超音波浴内に５分間送り、次いでＢｉｏｂｌｏｃｋにより、９００ｒｐｍで２０分間機械的に攪拌する。
【０１５１】
配合は以下の通りである。
【０１５２】
【表７】
【０１５３】
かなり濃厚な白色溶液が得られる。
【０１５４】
アシクロビルを充填したＡ２懸濁液の含浸
前記懸濁液が得られたら、これを、Ａｅｒｏｐｅｒｌ（登録商標）３００（Ｄｅｇｕｓｓａ）などのシリカに含浸させる。この操作では、Ｚａｎｃｈｅｔｔａミキサー−造粒乾燥機を使用する。
パラメータ：
− パドル速度＝３５０ｒｐｍ
− 懸濁液導入時間＝２５分
− 均質化時間＝９分
【０１５５】
アシクロビルを充填した配合物を、シリカに含浸するよう徐々に装置に取り込む。
【０１５６】
生物学的利用能および／または溶解度を増大させるために得られた含浸粉末配合物は、以下の通りである。
【０１５７】
【表８】
【実施例４】
【０１５８】
速放性プロゲステロンをベースにした錠剤の製造
活性成分を飽和させた溶液、溶液Ａ
ヒマワリ油をベースにした疎水相（Ｌｅｓｉｅｕｒ）に、プロゲステロンを飽和させる。界面活性剤／補助界面活性剤の比を、７５／２５に設定する。Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０（Ｓｅｐｐｉｃ）とＭｏｎｔａｎｅ（登録商標）８０（Ｓｅｐｐｉｃ）との混合物を使用する。補助界面活性剤はＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）であり、これは吸収促進剤としての役割も果たし、胃腸粘膜への通過を改善する。
【０１５９】
【表９】
【０１６０】
ヒマワリ油、Ｍｏｎｔａｎｅ８０、Ｔｗｅｅｎ８０、およびＴｒａｎｓｃｕｔｏｌは、Ｈｅｉｄｏｌｐｈ Ｂｉｏｂｌｏｃｋ ＲＺＲ ２０５１スターラーを使用して、５００ｒｐｍで６分間、室温で混合する。
【０１６１】
半透明の相が得られ、そこに、７００ｒｐｍで４分間攪拌しながら飽和状態になるまでプロゲステロンを投入する。
【０１６２】
活性成分が溶解したら、親水相（精製水）を添加する。この混合物を、Ｂｉｏｂｌｏｃｋ Ｈｅｉｄｏｌｐｈ ＲＺＥ ２０５１スターラーを用いて５００ｒｐｍで５分間、均質化する。
【０１６３】
それによって、澄んで黄味がかった透明な液状プロゲステロンで飽和させた溶液Ａが得られる。
【０１６４】
溶液Ａにより得られるプロゲステロン懸濁液：懸濁液Ｂ
【０１６５】
【表１０】
【０１６６】
プロゲステロンが４５．２８％の懸濁液が得られるまで、Ｂｉｏｂｌｏｃｋ Ｈｅｉｄｏｌｐｈ ＲＺＲ ２０５１スターラーを使用して７００ｒｐｍで５分間攪拌しながら、プロゲステロンを溶液Ａに分散させる。
【０１６７】
得られた懸濁液は、わずかに粘性があり白色である。
【０１６８】
懸濁液Ｂの、不活性支持体への含浸
懸濁液を、シリカ（Ａｅｒｏｐｅｒｌ（登録商標）３００、Ｄｅｇｕｓｓａ）などの不活性支持体に吸着させる。
【０１６９】
【表１１】
【０１７０】
吸着は、Ｒｏｔｏｌａｂ、Ｚａｎｃｈｅｔａミキサー−造粒機で行う。
【０１７１】
含浸パラメータは、以下の通りである。
− パドル速度：３００ｒｐｍ
− 懸濁液導入時間：２０ｓ
− 均質化時間＝５分
【０１７２】
プロゲステロンをベースにした含浸粉末の特性決定
【０１７３】
【表１２】
【０１７４】
プロゲステロンをベースにした含浸粉末の生体外溶解
生物学的利用能および可溶化が改善された、プロゲステロンをベースにした含浸粉末の溶解プロフィルを、Ｕｔｒｏｇｅｓｔｒａｎ（登録商標）市販製剤の場合と比較する。
【０１７５】
溶解試験を、ガラス製溶解ビーカーを備えたＡＴ７ Ｓｏｔａｘ ｄｉｓｓｏｌｕｔｅｓｔで行う。
【０１７６】
使用する溶解媒体は、１％Ｋｌｅｐｔｏｓｅ溶液である。
【０１７７】
浴の温度を３７℃に維持し、パドル回転速度は１５０ｒｐｍである。
【０１７８】
計量は、ＵＶ分光分析でオンラインで行う。
【０１７９】
結果を図７に示すが、この図は、１００ｍｇで投与された、本発明によるプロゲステロンをベースにした含浸粉末と市販の製剤との溶解プロフィル（１％Ｋｌｅｐｔｏｓｅ １５０ｒｐｍ）の比較を示している。
【０１８０】
１時間後、含浸粉末では全用量が放出されるが、市販の製剤では、わずか１０％のプロゲステロンしか放出されない。
【０１８１】
プロゲステロン含浸粉末による錠剤の取得
含浸粉末を、Ｒｏｔｏｌａｂ（登録商標）（Ｚａｎｃｈｅｔｔａ）スターラーを用いて１５０ｒｐｍで３分間、希釈剤（Ｖｉｖａｐｕｒ（登録商標）１２ ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ）および崩壊剤（Ｌｙｃａｔａｂ（登録商標）Ｃ、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ）と混合する。
【０１８２】
次いでこの混合物を、代替のＦｒｏｇｅｒａｉｓ打錠機で錠剤にする。
【０１８３】
【表１３】
【０１８４】
錠剤の生体外溶解
生物学的利用能および可溶化が改善されたプロゲステロン錠剤の溶解プロフィルを、Ｕｔｒｏｇｅｓｔｒａｎ（登録商標）市販製剤の場合と比較する。
【０１８５】
溶解試験を、ガラス製溶解ビーカーを備えたＡＴ７ Ｓｏｔａｘ ｄｉｓｓｏｌｕｔｅｓｔで行う。
【０１８６】
使用する溶解媒体は、１％Ｋｌｅｐｔｏｓｅ溶液である。
【０１８７】
浴の温度を３７℃に維持し、パドル回転速度は１５０ｒｐｍである。
【０１８８】
計量は、ＵＶ分光分析でオンラインで行う。
【０１８９】
結果を図８に示すが、この図は、それぞれプロゲステロンの用量を１００ｍｇとして、（ｉ）本発明による含浸粉末と、（ｉｉ）本発明による含浸粉末錠剤と、（ｉｉｉ）市販の製剤との、溶解プロフィル（１％Ｋｌｅｐｔｏｓｅ １５０ｒｐｍ、３７℃）の比較を示している。
【０１９０】
６０分後、含浸粉末錠剤では約９５％のプロゲステロンが放出されたが、市販の製剤ではわずか１０％のプロゲステロンしか放出されない。
【０１９１】
プロゲステロンをベースにした含浸粉末の粒径分析結果を図９に示すが、この図は、粉末粒子の粒度分布を示している。
【実施例５】
【０１９２】
速放性アシクロビルをベースにした錠剤の製造
アシクロビル懸濁液
アシクロビルを、５００ｒｐｍで１０分間、室温で、親水相（ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ２）に可溶化する。
【０１９３】
得られたＡ溶液は、透明で流動性がある。
【０１９４】
疎水相（Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）３００、Ａｂｉｔｅｃ）、界面活性剤（Ａｃｃｏｎｏｎ（登録商標）ＣＣ６、Ａｂｉｔｅｃ）、および補助界面活性剤（ｏｌｅｉｃ Ｐｌｕｒｏｌ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）を、５００ｒｐｍで５分間、室温で混合する。
【０１９５】
得られたＢ溶液は、やや黄味がかり、流動性がある。
【０１９６】
アシクロビルで飽和させたＡ溶液と、Ｂ溶液とを、５００ｒｐｍで５分間混合する。
【０１９７】
得られたＣ混合物は、流動性があり、わずかに黄味がかっている。
【０１９８】
残りのアシクロビルを、７００ｒｐｍで１０分間攪拌しながら懸濁液に入れる。
【０１９９】
６５％のアシクロビルを含んだ状態で得られたＤ懸濁液は、白色で、クリーム状である。
【０２００】
前記試験を、Ｈｅｉｄｏｌｐｈ Ｂｉｏｂｌｏｃｋ ＲＺＥ ２０５１スターラーで行う。
【０２０１】
【表１４】
【０２０２】
懸濁液Ｄの不活性支持体への含浸
懸濁液を、シリカ（Ａｅｒｏｐｅｒｌ（登録商標）３００ Ｄｅｇｕｓｓａ）などの不活性支持体に吸着させる。
【０２０３】
この吸着は、Ｒｏｔｏｌａｂ、Ｚａｎｃｈｅｔｔａミキサー−造粒機によって行う。
【０２０４】
含浸パラメータは、以下の通りである。
− パドル速度：２５０ｒｐｍ
− 懸濁液導入時間：２０秒
− 均質化時間＝５分
【０２０５】
【表１５】
【０２０６】
アシクロビルをベースにした含浸粉末の特性決定
【０２０７】
【表１６】
【０２０８】
アシクロビルをベースにした含浸粉末の生体外溶解
生物学的利用能および可溶化が改善された、アシクロビル含浸粉末の溶解プロフィルを、ＺＯＶＩＲＡＸ（登録商標）市販製剤の場合と比較する。
【０２０９】
溶解試験を、ガラス製溶解ビーカーを備えたＡＴ７ Ｓｏｔａｘ ｄｉｓｓｏｌｕｔｅｓｔで行う。
【０２１０】
使用する溶解媒体は、０．０１ＮのＨＣｌ溶液である。
【０２１１】
浴の温度を３７℃に維持し、パドル回転速度は１００ｒｐｍである。
【０２１２】
計量は、ＵＶ分光分析でオンラインで行う。
【０２１３】
溶解比較プロフィルの結果を図１０に示すが、この図は、用量を２００ｍｇとして、本発明によるアシクロビルをベースにした含浸粉末と市販のアシクロビル製剤との溶解プロフィル（媒体 ０．０１Ｎ ＨＣｌ、１００ｒｐｍ、３７℃）の比較を示している。
【０２１４】
含浸粉末では、２分未満で用量の１００％が放出される。
【０２１５】
市販の製剤では、２分後に、わずか５５％のアシクロビルしか放出しない。
【０２１６】
アシクロビル含浸粉末による錠剤の取得
含浸粉末を、Ｒｏｔｏｌａｂ（登録商標）（Ｚａｎｃｈｅｔｔａ）スターラーを用いて１５０ｒｐｍで３分間、希釈剤（Ｖｉｖａｐｕｒ（登録商標）１２、ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ）および崩壊剤（Ｌｙｃａｔａｂ（登録商標）Ｃ、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ）と混合する。
【０２１７】
次いでこの混合物を、代替のＦｒｏｇｅｒａｉｓ打錠機で錠剤にする。
【０２１８】
【表１７】
【０２１９】
含浸粉末をベースにした錠剤の生体外溶解
生物学的利用能および可溶化が改善される、含浸粉末をベースにした錠剤の溶解プロフィルを、Ｚｏｖｉｒａｘ（登録商標）市販製剤の場合と比較する。
【０２２０】
溶解試験を、ガラス製溶解ビーカーを備えたＡＴ７ Ｓｏｔａｘ ｄｉｓｓｏｌｕｔｅｓｔで行う。
【０２２１】
使用する溶解媒体は、ＨＣｌの０．０１Ｎ溶液である。
【０２２２】
浴の温度を３７℃に維持し、パドル回転速度は１００ｒｐｍである。
【０２２３】
計量は、ＵＶ分光分析でオンラインで行う。
【０２２４】
溶解プロフィルの結果を図１１に示すが、この図は、用量を２００ｍｇとして、（ｉ）本発明によるアシクロビルをベースにした含浸粉末と、（ｉｉ）そのような含浸粉末から作製された錠剤と、（ｉｉｉ）ＺＯＶＩＲＡＸ（登録商標）市販製剤との間の溶解プロフィル（ＨＣｌ ０．０１Ｎ、１００ｒｐｍ）の比較を示している。
【０２２５】
前記アシクロビルをベースにした含浸被膜粉末の粒径分析結果を、図１２に示すが、この図は、前記粉末粒子の粒度分布を示している。
【実施例６】
【０２２６】
ラウリル硫酸ナトリウムを含む、速放性の共微粉化(co-micronized)フェノフィブラートをベースにした錠剤の製造
Ｃａｐｒｙｏｌ（登録商標）９０（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）、Ａｃｃｏｎｏｎ（登録商標）ＣＣ６（Ａｂｉｔｅｃ）、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）を、Ｂｉｏｂｌｏｃｋ Ｈｅｉｄｏｌｐｈ ＲＺＥ ２０５１スターラーを使用して、５００ｒｐｍで５分間、室温で混合する。
【０２２７】
半透明の相が得られ、そこに、７００ｒｐｍで１０分間攪拌しながら飽和状態になるまで、共微粉化フェノフィブラートを投入する。
【０２２８】
活性成分が溶解したら、親水相（精製水）を添加する。この混合物を、Ｂｉｏｂｌｏｃｋ Ｈｅｉｄｏｌｐｈ ＲＺＥ ２０５１スターラーを用いて５００ｒｐｍで５分間、均質化する。
【０２２９】
それによって、澄んで黄味がかった透明な、液状の共微粉化フェノフィブラートで飽和させた、溶液Ａが得られる。
【０２３０】
共微粉化フェノフィブラートが４１．５２％として投与された懸濁液が得られるまで、ｂｉｏｂｌｏｃｋ Ｈｅｉｄｏｌｐｈ Ｒ２Ｒ ２０５１スターラーを使用して７００ｒｐｍで１０分間攪拌しながら、残りの共微粉化フェノフィブラートを溶液Ａに分散させる。
【０２３１】
得られたＢ懸濁液は、粘性があり、白色である。
【０２３２】
【表１８】
【０２３３】
懸濁液を、シリカ（Ａｅｒｏｐｅｒｌ（登録商標）３００ Ｄｅｇｕｓｓａ）などの不活性支持体に吸着させる。
【０２３４】
この吸着は、Ｒｏｔｏｌａｂ、Ｚａｎｃｈｅｔｔａミキサー−造粒機で行う。
【０２３５】
含浸パラメータは、以下の通りである。
− パドル速度：３００ｒｐｍ
− 懸濁液導入時間：２０秒
− 均質化時間＝５分
【０２３６】
【表１９】
【０２３７】
共微粉化フェノフィブラートをベースにした含浸粉末の、生体外溶解
生物学的利用能および可溶化が改善される、共微粉化フェノフィブラートをベースにした含浸粉末の溶解プロフィルを、Ｌｉｐａｎｔｈｙｌ市販製剤の場合と比較する。
【０２３８】
溶解試験を、ガラス製溶解ビーカーを備えたＡＴ７ Ｓｏｔａｘ ｄｉｓｓｏｌｕｔｅｓｔで行う。
【０２３９】
使用する溶解媒体は、ラウリル硫酸ナトリウムの０．１Ｍ溶液である。
【０２４０】
浴の温度を３７℃に維持し、パドル回転速度は１００ｒｐｍである。
【０２４１】
計量は、ＵＶ分光分析でオンラインで行う。
【０２４２】
生体外溶解プロフィルの結果を図１３に示すが、この図は、用量を１６０ｍｇとして、本発明によるフェノフィブラートをベースにした含浸粉末と、ＬＩＰＡＮＴＨＹＬ（登録商標）市販製剤との間の溶解プロフィル（ＳＬＳ ０．１Ｍ、１００ｒｐｍ）の比較を示している。
【０２４３】
フェノフィブラートの放出は、最初の６分間で、市販製剤よりも含浸粉末のほうが速い。
【図面の簡単な説明】
【０２４４】
【図１】、
【図２】、
【図３】および
【図４】本発明による、生物学的利用能および／または可溶化を増大させる含浸粉末の、様々な製造方法の主なステップのフローチャートである。
【図５】、
【図６】、
【図７】、
【図８】、
【図１０】、
【図１１】および
【図１３】市販製品の溶解プロフィルと比較した、本発明による生物学的利用能および／または可溶化を増大させる含浸粉末の、溶解プロフィルである。
【図９】および
【図１２】本発明による含浸粉末の篩い分けを示す図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
疎水相および親水相と、少なくとも１種の界面活性剤と、少なくとも１種の活性成分とを含む液媒体を含浸させた、粒子形態の固体不活性支持体を含み、少なくとも１種の活性成分の生物学的利用能および／または溶解度を増大させるための含浸粉末において、前記活性成分が、前記親水相または疎水相の一方に溶解し、かつ前記２つの相の他方中では懸濁状態となっていることを特徴とする含浸粉末。
【請求項２】
前記液媒体が、少なくとも１種の補助界面活性剤をさらに含む、請求項１に記載の含浸粉末。
【請求項３】
前記補助界面活性剤が、アルコール、グリコールエーテル、グリコールおよびその誘導体、プロピレングリコールおよびその誘導体、プロピレングリコールのラウリルエステル、ポリグリセロールおよびその誘導体、ポリグリセロールおよびエチルジグリコールのオレイルエステルから選択される、請求項１または２に記載の含浸粉末。
【請求項４】
前記界面活性剤が、非イオン性、陰イオン性、陽イオン性、および両親媒性界面活性剤から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の含浸粉末。
【請求項５】
前記界面活性剤が、液体マイクロエマルジョンの重量に対して少なくとも１％であり、好ましくは２％〜７０％であり、より好ましくは１０％〜６０％である、前記請求項のいずれか一項に記載の含浸粉末。
【請求項６】
前記液媒体の前記疎水相が、植物油、動物油、鉱油、あるいは合成油、モノ−、ジ−、またはトリグリセリド、脂肪アルコールおよびこれらの誘導体、ポリオールエステル、液体パラフィン、長鎖炭化水素、トコフェロールおよびこれらの誘導体、脂肪族脂肪酸、脂肪酸エステル、シリコーン油、リン脂質化合物およびこれらの誘導体と、これらの混合物の中から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の含浸粉末。
【請求項７】
前記液媒体の前記親水相が、水、含水アルコール混合物、生理食塩水溶液、緩衝水溶液、水−ポリエチレングリコール混合物、水−グリセロール混合物、グルコース水溶液、および水−プロピレングリコール混合物の中から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の含浸粉末。
【請求項８】
前記活性成分が、水溶性活性成分、脂溶性活性成分、および両親媒性活性物質の中から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の含浸粉末。
【請求項９】
前記活性成分が、医薬品、準医薬品、および化粧品の分野と、食品補助剤および食品加工業の分野で使用されるものの中から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の乾燥含浸粉末。
【請求項１０】
前記活性物質が、以下の薬物療法の分野、すなわちアレルギー学、麻酔／蘇生術、癌腫科および血液科、心臓病科および脈管科、避妊および妊娠中絶、皮膚科、内分泌科、胃腸病理科、産婦人科、免疫科、感染症科、代謝および栄養法、神経科／精神科、眼科、耳鼻咽喉科、呼吸器科、リウマチ科、口腔科、毒物科、泌尿器科／腎臓病科で使用されているもの、ならびに鎮痛薬および鎮痙薬、抗炎症薬、放射線科で使用される造影剤、止血剤および血液治療剤、およびこれらの誘導体の中から選択される、請求項９に記載の含浸粉末。
【請求項１１】
前記液媒体が、前記液体系の総重量に対して活性物質を０．００１重量％〜７０重量％、好ましくは０．５重量％〜６０重量％含有する、前記請求項のいずれか一項に記載の含浸粉末。
【請求項１２】
前記液媒体が、少なくとも１種の接着剤をさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の含浸粉末。
【請求項１３】
前記液媒体が、少なくとも１種の浸透用ビルダーをさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の含浸粉末。
【請求項１４】
前記液媒体が、少なくとも１種の熱可逆性ポリマーをさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の含浸粉末。
【請求項１５】
前記液媒体が、含浸粉末の総重量に対して１％〜９９％であり、好ましくは２０％〜９０％であり、より好ましくは４０％〜９０％であり、最も好ましくは５０％〜８０％である、前記請求項のいずれか一項に記載の含浸粉末。
【請求項１６】
前記不活性固体支持体が、天然シリカ、シリカゲル、フュームドシリカ、沈降シリカ、クレイ、タルク、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、シクロデキストリン、セルロース誘導体、およびこれらの混合物の中から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の含浸粉末。
【請求項１７】
前記活性成分を溶解する相が、活性成分で飽和された溶液である、前記請求項のいずれか一項に記載の含浸粉末。
【請求項１８】
香味料、香料、精油、染料、酸化防止剤、保存剤、甘味料、および充填剤の中から選択された１種または複数のビルダーを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の含浸粉末。
【請求項１９】
疎水相および親水相と、少なくとも１種の界面活性剤と、前記２相の少なくとも一方に溶解しかつ前記２相の少なくとも他方に懸濁状態で存在する少なくとも１種の活性成分とを含む、液媒体を得るステップと、
適切な量の液媒体と、該液媒体を吸収し易い粒子形態をした適切な量の不活性固体支持体とを混合するステップと、
含浸粉末を回収するステップと
を含む、含浸粉末を製造するための方法。
【請求項２０】
前記液媒体が、所定量の活性成分を前記一方の相に可溶化し、溶解した活性成分を含有する相を前記他方の相に混合し、懸濁液を得るために該２相の混合物に追加量の活性成分を添加することによって得られる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記液媒体が、前記２相を混合し、前記相の少なくとも一方への活性成分の溶解と、その他の相の少なくとも一方への活性成分の懸濁とをもたらすのに十分な量の活性成分を添加することによって得られる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
そのような含浸粉末のすべてまたは一部の投与に適合し、当業者に既知の容器中に供給される、請求項１から１８のいずれか一項に記載の含浸粉末。
【請求項２３】
そのような「含浸粉末」のすべてまたは一部が、バッグ、スティック状パック、ワイパー、カプセルの形態をとるか、加圧されまたは加圧されていないフラスコ中にあるか、あるいは鼻、口、または膣経路用の粉末スプレー中にある、請求項１から１８のいずれか一項に記載の含浸粉末。
【請求項２４】
そのような「含浸粉末」のすべてまたは一部が、剥き出しのまたはブリスター包装された錠剤、糖衣錠、コーティング錠（可溶性コーティング、ｐＨ依存性または非依存性のコーティングであって、胃、腸管などで放出するもの）、基質錠、浸透錠、多層錠、発泡錠、二重コア錠、フローティング錠、胃に滞留および／またはフローティングする形態、粘膜付着形態、カプセル、粉末、多粒子形態であり、例えば顆粒、コーティングされた微粒剤（糖衣付き、可溶性のｐＨ依存性コーティングを持つもの）、またはコーティングされていない微粒剤であるもの、粘膜付着形態、噴霧化された固形分の形を有することができる、請求項１から１８のいずれか一項に記載の含浸粉末。
【請求項２５】
即時放出、調節放出、遅延放出、双峰性放出、またはパルス状放出の中から選択された放出プロフィルを有する生薬形態である、請求項１から１８と請求項２２から２４のいずれか一項に記載の含浸粉末。
【請求項２６】
剥き出しのまたはブリスター包装された錠剤、糖衣錠、コーティング錠（可溶性コーティング、ｐＨ依存性または非依存性のコーティングであって、胃、腸管などで放出するもの）、基質錠、浸透錠、多層錠、発泡錠、二重コア錠、フローティング錠、胃に滞留および／またはフローティングする形態、粘膜付着形態、カプセル、粉末、多粒子形態であり、例えば顆粒、コーティングされた微粒剤（糖衣付き、可溶性のｐＨ依存性コーティングを持つもの）、またはコーティングされていない微粒剤、粘膜付着形態、および噴霧化された固形分を製造するための、請求項１から１８のいずれか一項に記載の「含浸粉末」の使用。
【請求項１】
疎水相および親水相と、少なくとも１種の界面活性剤と、少なくとも１種の活性成分とを含む液媒体を含浸させた、粒子形態の固体不活性支持体を含み、少なくとも１種の活性成分の生物学的利用能および／または溶解度を増大させるための含浸粉末において、前記活性成分が、前記親水相または疎水相の一方に溶解し、かつ前記２つの相の他方中では懸濁状態となっていることを特徴とする含浸粉末。
【請求項２】
前記液媒体が、少なくとも１種の補助界面活性剤をさらに含む、請求項１に記載の含浸粉末。
【請求項３】
前記補助界面活性剤が、アルコール、グリコールエーテル、グリコールおよびその誘導体、プロピレングリコールおよびその誘導体、プロピレングリコールのラウリルエステル、ポリグリセロールおよびその誘導体、ポリグリセロールおよびエチルジグリコールのオレイルエステルから選択される、請求項１または２に記載の含浸粉末。
【請求項４】
前記界面活性剤が、非イオン性、陰イオン性、陽イオン性、および両親媒性界面活性剤から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の含浸粉末。
【請求項５】
前記界面活性剤が、液体マイクロエマルジョンの重量に対して少なくとも１％であり、好ましくは２％〜７０％であり、より好ましくは１０％〜６０％である、前記請求項のいずれか一項に記載の含浸粉末。
【請求項６】
前記液媒体の前記疎水相が、植物油、動物油、鉱油、あるいは合成油、モノ−、ジ−、またはトリグリセリド、脂肪アルコールおよびこれらの誘導体、ポリオールエステル、液体パラフィン、長鎖炭化水素、トコフェロールおよびこれらの誘導体、脂肪族脂肪酸、脂肪酸エステル、シリコーン油、リン脂質化合物およびこれらの誘導体と、これらの混合物の中から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の含浸粉末。
【請求項７】
前記液媒体の前記親水相が、水、含水アルコール混合物、生理食塩水溶液、緩衝水溶液、水−ポリエチレングリコール混合物、水−グリセロール混合物、グルコース水溶液、および水−プロピレングリコール混合物の中から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の含浸粉末。
【請求項８】
前記活性成分が、水溶性活性成分、脂溶性活性成分、および両親媒性活性物質の中から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の含浸粉末。
【請求項９】
前記活性成分が、医薬品、準医薬品、および化粧品の分野と、食品補助剤および食品加工業の分野で使用されるものの中から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の乾燥含浸粉末。
【請求項１０】
前記活性物質が、以下の薬物療法の分野、すなわちアレルギー学、麻酔／蘇生術、癌腫科および血液科、心臓病科および脈管科、避妊および妊娠中絶、皮膚科、内分泌科、胃腸病理科、産婦人科、免疫科、感染症科、代謝および栄養法、神経科／精神科、眼科、耳鼻咽喉科、呼吸器科、リウマチ科、口腔科、毒物科、泌尿器科／腎臓病科で使用されているもの、ならびに鎮痛薬および鎮痙薬、抗炎症薬、放射線科で使用される造影剤、止血剤および血液治療剤、およびこれらの誘導体の中から選択される、請求項９に記載の含浸粉末。
【請求項１１】
前記液媒体が、前記液体系の総重量に対して活性物質を０．００１重量％〜７０重量％、好ましくは０．５重量％〜６０重量％含有する、前記請求項のいずれか一項に記載の含浸粉末。
【請求項１２】
前記液媒体が、少なくとも１種の接着剤をさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の含浸粉末。
【請求項１３】
前記液媒体が、少なくとも１種の浸透用ビルダーをさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の含浸粉末。
【請求項１４】
前記液媒体が、少なくとも１種の熱可逆性ポリマーをさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の含浸粉末。
【請求項１５】
前記液媒体が、含浸粉末の総重量に対して１％〜９９％であり、好ましくは２０％〜９０％であり、より好ましくは４０％〜９０％であり、最も好ましくは５０％〜８０％である、前記請求項のいずれか一項に記載の含浸粉末。
【請求項１６】
前記不活性固体支持体が、天然シリカ、シリカゲル、フュームドシリカ、沈降シリカ、クレイ、タルク、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、シクロデキストリン、セルロース誘導体、およびこれらの混合物の中から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の含浸粉末。
【請求項１７】
前記活性成分を溶解する相が、活性成分で飽和された溶液である、前記請求項のいずれか一項に記載の含浸粉末。
【請求項１８】
香味料、香料、精油、染料、酸化防止剤、保存剤、甘味料、および充填剤の中から選択された１種または複数のビルダーを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の含浸粉末。
【請求項１９】
疎水相および親水相と、少なくとも１種の界面活性剤と、前記２相の少なくとも一方に溶解しかつ前記２相の少なくとも他方に懸濁状態で存在する少なくとも１種の活性成分とを含む、液媒体を得るステップと、
適切な量の液媒体と、該液媒体を吸収し易い粒子形態をした適切な量の不活性固体支持体とを混合するステップと、
含浸粉末を回収するステップと
を含む、含浸粉末を製造するための方法。
【請求項２０】
前記液媒体が、所定量の活性成分を前記一方の相に可溶化し、溶解した活性成分を含有する相を前記他方の相に混合し、懸濁液を得るために該２相の混合物に追加量の活性成分を添加することによって得られる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記液媒体が、前記２相を混合し、前記相の少なくとも一方への活性成分の溶解と、その他の相の少なくとも一方への活性成分の懸濁とをもたらすのに十分な量の活性成分を添加することによって得られる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
そのような含浸粉末のすべてまたは一部の投与に適合し、当業者に既知の容器中に供給される、請求項１から１８のいずれか一項に記載の含浸粉末。
【請求項２３】
そのような「含浸粉末」のすべてまたは一部が、バッグ、スティック状パック、ワイパー、カプセルの形態をとるか、加圧されまたは加圧されていないフラスコ中にあるか、あるいは鼻、口、または膣経路用の粉末スプレー中にある、請求項１から１８のいずれか一項に記載の含浸粉末。
【請求項２４】
そのような「含浸粉末」のすべてまたは一部が、剥き出しのまたはブリスター包装された錠剤、糖衣錠、コーティング錠（可溶性コーティング、ｐＨ依存性または非依存性のコーティングであって、胃、腸管などで放出するもの）、基質錠、浸透錠、多層錠、発泡錠、二重コア錠、フローティング錠、胃に滞留および／またはフローティングする形態、粘膜付着形態、カプセル、粉末、多粒子形態であり、例えば顆粒、コーティングされた微粒剤（糖衣付き、可溶性のｐＨ依存性コーティングを持つもの）、またはコーティングされていない微粒剤であるもの、粘膜付着形態、噴霧化された固形分の形を有することができる、請求項１から１８のいずれか一項に記載の含浸粉末。
【請求項２５】
即時放出、調節放出、遅延放出、双峰性放出、またはパルス状放出の中から選択された放出プロフィルを有する生薬形態である、請求項１から１８と請求項２２から２４のいずれか一項に記載の含浸粉末。
【請求項２６】
剥き出しのまたはブリスター包装された錠剤、糖衣錠、コーティング錠（可溶性コーティング、ｐＨ依存性または非依存性のコーティングであって、胃、腸管などで放出するもの）、基質錠、浸透錠、多層錠、発泡錠、二重コア錠、フローティング錠、胃に滞留および／またはフローティングする形態、粘膜付着形態、カプセル、粉末、多粒子形態であり、例えば顆粒、コーティングされた微粒剤（糖衣付き、可溶性のｐＨ依存性コーティングを持つもの）、またはコーティングされていない微粒剤、粘膜付着形態、および噴霧化された固形分を製造するための、請求項１から１８のいずれか一項に記載の「含浸粉末」の使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【公表番号】特表２００６−５１９８２０（Ｐ２００６−５１９８２０Ａ）
【公表日】平成１８年８月３１日（２００６．８．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０５７０４（Ｐ２００６−５０５７０４）
【出願日】平成１６年３月５日（２００４．３．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００４／０００５４１
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８０３８１
【国際公開日】平成１６年９月２３日（２００４．９．２３）
【出願人】（５０５３２５２１３）ソシエテ ア レスポンサビリテ リミテ ガルニクス イノヴァシオン (3)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年８月３１日（２００６．８．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年３月５日（２００４．３．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００４／０００５４１
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８０３８１
【国際公開日】平成１６年９月２３日（２００４．９．２３）
【出願人】（５０５３２５２１３）ソシエテ ア レスポンサビリテ リミテ ガルニクス イノヴァシオン (3)
【Ｆターム（参考）】
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