画像化技術
本発明は、特徴付けが必要とされる被検者の組織機能を特徴付ける方法に関する。該方法は、関心のある組織空間の内部で定義されるボクセル(voxel)に対して画像化技術を実施することを含み、被検者は少なくとも２つの異なる分圧の常磁性ガスを含むガスを吸入する期間中、画像データが発生する。コンパートメントモデル・アルゴリズムが、ボクセルで発生した画像データに適用され、組織の代謝機能に関する情報を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、組織を画像化する方法に関するもので、特に、酸素造影ＭＲＩ（ＯＥ−ＭＲＩ: Oxygen-Enhanced Magnetic Resonance Imaging)（但し、これに限定されない）へのコンパートメントモデル(compartmental model)の応用に関する。
【背景技術】
【０００２】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）は、分数スピン量子数を持つ原子核に作用して分極させる磁界を印加することを含む。測定の際、所定の共鳴エネルギーの高周波パルスが印加され、核スピンを反転させ、配向分布を攪乱する。そして、核が、時間依存の指数関数で初期状態に戻って（緩和し）、これにより記録可能なデータへ電子的に処理できる信号を与える。信号が空間的に微分され、十分なレベルである場合、データは体系化でき、スクリーン上に画像として表示される。例えば、有機組織内にある水のプロトンによって発生した信号の計算によって磁気共鳴映像（ＭＲＩ）を構築することが可能になり、生体中の内蔵の直接視覚化が可能になる。従って、ＮＭＲは、診断、医学治療、手術において強力なツールである。
【０００３】
臨床医は、多くの理由のため、被検者内にある組織の代謝機能を検査することを望んでいることは理解されよう。被検者の健康について殆ど判明していない患者診断の初期段階では、代謝機能検査は、患者の全体的な健康の指標を与える。さらに、多くの病気では、病巣が患者の組織エリアに発生し得る。こうした組織エリアは、診断、治療、手術計画または予後評価の目的で臨床医にとって関心の中心となるであろう。関心のあるこうした組織エリアの代謝機能を特徴付けることは、病気を診断したり、治療または手術を案内するのを支援したり、あるいは、臨床医が病気の進行について予後診断を下すのを支援する。例えば、何らかの方法で損傷を受けた組織は、変化した代謝機能を示したり、あるいは代謝機能を全く示さないことがある。特に、腫瘍性組織は、増進または低減した代謝機能を示すことがある。臨床医は、例えば、変化した代謝機能を用いて、被検者内の腫瘍の識別または特徴付けを行うことができる。幾つかの場合、増進した代謝機能は、腫瘍の新たな成長エリアなどに関する予後診断を提供する。
【０００４】
ポジトロンＣＴ（ＰＥＴ）が、低い分解能画像を生成できる核医学技術であり、被検者内の組織機能を特徴付けめために使用できる。ＰＥＴスキャンの際、放射性同位体が被検者内に導入され、スキャナが放射性同位体のシンチレーションを検出する。こうして放射性同位体は、被検者内に位置し、被検者内のその通過が追跡できる。１５Ｏは、ＰＥＴ撮影で広く用いられている造影剤である。残念ながら、この技術は、生成される画像の分解能および放射性同位体の使用の必要性によって限定されている。
【０００５】
ダイナミック造影ＭＲＩ（ＤＣＥ−ＭＲＩ: Dynamic contrast-enhanced MRI）も、過去において組織機能を特徴付けるために使用されていた。不活性外因性造影剤は、ＭＲＩスキャンによって生成される画像で視認できるもので、被検者の血液供給に導入され、被検者が走査される。得られた画像は、被検者を通る造影剤の灌流（perfusion）を示しており、組織機能の要素、例えば、組織を通る血液灌流、および造影剤に対する組織の浸透性（permeability）などを特徴付けるために使用できる。しかしながら、これらの方法は、酸素運搬または組織内代謝に関する直接的な情報を提供していない。判別されているが普通ではない代替のＭＲＩ造影剤は、１７Ｏであり、高価であって入手困難である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上記の画像化技術は、被検者の組織機能の特徴付けが可能である。しかしながら、これらの使用は、造影剤（しばしば核医学ベース）の使用を必要とする点で制限される。被検者への「異物」の造影剤の導入は、重大な病態生理学的結果を示すことがある。例えば、放射性造影剤を被検者へ導入するリスクがきちんと文書化されている。これらの理由により、最も脆弱な患者がこれらの画像化技術に適していないケースはよくある。
【０００７】
ＯＥ−ＭＲＩは、肺換気を視覚化する間接的な方法として実演されている。分子酸素（同位体のＯ２、重要には非放射性である１６Ｏ）は常磁性であり、実質(parenchymal)水に溶解した場合、Ｔ１への影響に起因してＮＭＲ造影剤として機能する。（Ｔ１は、ＮＭＲ分野の当業者にとってスピン格子緩和時間という名称で知られており、印加磁界と平行なｚ方向に沿った時定数である。）１００％酸素の呼吸は、肺組織内で溶解した酸素の濃度の増加をもたらし、対応したＴ１の減少を生じさせ、これはＴ１加重画像の局部的な信号強度の増加として検出される。１００％酸素の呼吸の場合、肺組織内で酸素飽和に到達するのに要する時間、および１００％酸素の呼吸の終了後、肺組織内の酸素濃度が通常に戻るのに要する時間を分析した研究が行われている。これらはウォッシュイン(wash-in)時間およびウォッシュアウト(wash-out)時間として知られている。
【０００８】
ＯＥ−ＭＲＩは、身体内の多くのエリア、例えば、腎皮質、脾臓、肝臓、筋肉および腫瘍にある組織機能を分析するためにも用いられている。
【０００９】
ＯＥ−ＭＲＩは、ＤＣＥ−ＭＲＩ、ＭＲＩ用１７Ｏ、およびＰＥＴイメージング用１５Ｏに比べて、大気酸素１６Ｏが豊富に入手可能であり、使用が安全である点で多くの利点を提供する。１６Ｏは、１５Ｏとは反対に非電離性であり、使用をより安全にする。また、１６Ｏは安価であり、１５Ｏや１７Ｏよりも入手が容易である。
【００１０】
従って、本発明の目的は、先行技術のスキャン方法（例えば、ＰＥＴ、ＤＣＥ−ＭＲＩ、ＯＥ−ＭＲＩ法）に関連した問題を克服することであり、健康状態および病的状態の両方での組織機能および生理機能に関して臨床的に重要な情報を提供する技術を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の第１態様によれば、特徴付けが必要とされる被検者の組織機能を特徴付ける方法を提供するものである。該方法は、被検者内で定義されるボクセル(voxel)に対して画像化技術を実施することを含み、被検者が少なくとも２つの異なる分圧の常磁性ガスを含むガスを吸入する期間中に画像データが発生し、さらに、コンパートメントモデル・アルゴリズムを、ボクセルで発生した画像データに適用して、ボクセル内の組織の代謝機能に関する情報を提供することを含む。
【００１２】
画像化技術は、当業者に知られている任意の適当な画像化技術でもよい。例えば、ＭＲＩ、ＣＴスキャン、Ｘ線など何れの形態のものでもよい。しかしながら、画像化技術はＭＲＩであることが好ましい。
【００１３】
常磁性ガスは、任意の適当な常磁性ガスでもよいが、常磁性ガスは酸素であることが好ましい。
【００１４】
画像化技術がＭＲＩである場合、常磁性ガスは酸素であることが好ましい。代替として、ＭＲＩを用いた場合、常磁性ガスは、エアロゾルまたは他の造影剤、例えば、ＭＲＩで観察した場合、組織内の信号変化を生じさせるガドリニウムベースのエアロゾルであってもよい。
【００１５】
画像化技術は、酸素造影磁気共鳴映像法（ＯＥ−ＭＲＩ）であることが最も好ましい。
【００１６】
画像データは、組織への酸素運搬および組織内の酸素代謝消費に関する情報を提供することが好ましい。
【００１７】
本発明の第１態様の方法により、正常および異常な組織機能を評価することが可能になり、病気を持つ被検者（例えば、腫瘍などの病巣または他の機能不全組織エリアを持つ被検者）あるいは、こうした傷害または病気にかかりやすい者（例えば、環境的原因や遺伝子理由から）について診断を行ったり予後診断を提供するのに有用な重要なデータを提供する。
【００１８】
用語「ボクセル(voxel)」とは、被検者内の３次元空間によって定義される格子状の体積要素を意味する。本発明では、被検者は、典型的には数立方ミリメートルである、マトリクス状のボクセルに分割されることが好ましい。
【００１９】
本発明は、ＭＲＩ、特に、ＯＥ−ＭＲＩと、画像処理の分野での発明者の知識をベースとしている。彼らは、ＯＥ−ＭＲＩが組織内の酸素運搬および代謝機能を可視化するのに有用であることを評価している。理由は、水性環境（例えば、間質液内、細胞内またはプラズマ(plasma)内）において、酸素が水中のプロトンと相互作用して、変化したＮＭＲ信号を生じさせるためである。酸素についてのこれらのＭＲＩ特性により、ＯＥ−ＭＲＩから、組織機能に関係した有意なデータを得ることが可能になるか否かを発明者が検討しているときに、本発明が行われた。彼らは、組織内と血液中との酸素濃度の相違により、ＯＥ−ＭＲＩを用いて、酸素が組織へ運搬され、関心のある組織内の代謝プロセスで消費されるレートを測定できることを理解した。こうしたデータは、関心のある組織の健康状態に関する有益なデータを臨床医に提供する点で、大きな価値がある。臨床医は、多数の状況（例えば、癌などの腫瘍性疾患）が存在しており、酸素レベル、個別には代謝レート、一般には細胞呼吸機能が、健康な組織の良好な健康指標であり、また腫瘍性組織での新たな成長のエリアなどの良好な指標であり、そして、機能の増強または障害を受けた組織エリアを視覚化するための技術は、診断または予後評価を行うのに極めて強力なものであると評価するであろう。
【００２０】
また、発明者は、ＯＥ−ＭＲＩが強力な技術となり得ることを理解した。理由は、ボクセルサイズをかなり小さく設定でき、全体の組織または腫瘍および周囲エリアまたはその一部に渡って広がるマトリクス状のボクセルからＮＭＲ信号を検出することによって、全体の組織または腫瘍および周囲エリアを視覚化するために、ＮＭＲが使用できるからである。
【００２１】
従って、本発明の方法は、好ましくは、関心のある組織内のマトリクスを形成する「ｎ」個のボクセルについてＯＥ−ＭＲＩを実施することを含む。ガス交換の効率は、各ボクセルについて測定可能であり、臨床医には、関心のある組織エリアの個別エリアにおける灌流、酸素拡散および酸素代謝に関する個別の情報が提示できる。
【００２２】
発明者は、関心のある組織エリア内の酸素消費レートを計算する最善の方法は、組織からのＮＭＲデータの連続的な動的収集によって、動脈および静脈スペース（第１コンパートメント）から組織（第２コンパートメント）への酸素の移送を分析することであり、一方、ガス供給は、変化する酸素分圧のガス混合物の間で切り替えられ、組織に到着する酸素ガス濃度での変動をもたらすことを理解した。原理上、これは、被検者に少なくとも２つの異なる濃度の酸素を吸い込むことを要求することによって達成し得る。被検者が異なる濃度の酸素を吸い込むときに収集されるＭＲＩデータは、より詳しく後述するアルゴリズムを用いて、代謝酸素消費レートを計算するために使用できる。
【００２３】
本発明の実現に寄与するさらに重要な要因は、組織内に拡散した酸素は、組織内で活動する代謝プロセスによって消費されることを発明者が理解した点である。さらに、発明者は、酸素の代謝消費は、被検者の病態生理学的評価を行う場合、極めて重要な要因となり得ることを理解し、そのため組織内の酸素の代謝消費を評価するのに特に有用な方法を開発する努力を行った。従って、本発明の方法の１つの重要な特徴は、この効果が、本発明に従って用いられるアルゴリズムに取り込まれる点である。
【００２４】
酸素の代謝消費の測定は、ガドリニウムベースのＤＣＥ−ＭＲＩなどの他の多くの医学画像化方法を用いても可能ではない。これらの画像化様式は、酸素含有量を測定しないためである。発明者は、酸素の代謝消費は、酸素に関連した画像化データ、例えば、ＯＥ−ＭＲＩデータからは直接測定できないが、被検者内の周囲媒質にある酸素の結果として時間とともに生成されるＭＲ信号から、測定値が推測できることを理解した。こうして本発明のアルゴリズムにおける代謝要因の組み込みは、組織機能を画像化する何れの先行技術の方法と比べて著しく有利である。こうした要因なしでは、ＭＲＩデータから代謝機能の測定値は得られないためである。
【００２５】
本発明の方法に従って検査される被検者は、細胞呼吸機能または組織の代謝機能を検査することが望ましい何れの被検者でもよい。被検者は、好ましくは、哺乳類（該手法は、一般に任意の生物、例えば、鳥類、爬虫類、両生類などにも適用可能である）であり、該方法は、獣医学的に重要な動物（例えば、馬、牛、犬または猫）あるいは治療（これに限定されないが、薬理学的なものを含む）開発業務で重要な動物（例えば、マウスやラット）の組織機能を検査するのに特に適している。しかしながら、被検者は、好ましくは人間であることは理解されよう。
【００２６】
該方法は、人間の被検者が、細胞呼吸機能の変化（即ち、酸素代謝の変化）によって特徴付けられる条件を有するか否かを調査するために特に有用である。代替として、被検者の組織は、こうした条件が時間とともにどのように進行するか（例えば、医療または手術の診療行為に応答して）を評価するために画像化してもよい。こうした条件は、しばしば「正常」組織とは異なるレートで酸素を消費する癌／腫瘍を含む。感染症（例えば、髄膜炎）、炎症状態（例えば、クローン病）、線維症（例えば、肺線維症）、免疫学的状態（例えば、自己免疫疾患）は全て、組織が、変化した代謝活性を示すようになり、従って、本発明の方法に従って画像化できる。該方法は、腫瘍を画像化するために使用されることが好ましい。
【００２７】
本発明の方法は、候補薬物に対して被検者がどのように応答するかを検査するために利用できることも理解されよう。薬物は、関心のある組織中での酸素レベルに対する影響（直接または間接）を有するか否かを査定するために評価される。これは、人間の被検者の臨床試験で行われたり、動物の被検者での候補薬物を検査するため研究プログラムの一部として行われることがある。
【００２８】
特に、該方法は、候補薬物が、作用する組織の代謝活性を調節し得るか否かを検査するために採用できる。例えば、癌治療で使用される候補薬物は、薬物投与前の腫瘍の代謝活性（即ち、酸素消費）を検査し（非形質転換細胞ではより大きいであろう）、そして、これと、候補薬物を用いた被検者の治療後の腫瘍の代謝活性とを比較することによって評価してもよい（有用な候補は、腫瘍の代謝活性を減少させると予想できる）。こうしたスクリーンは、好ましくは、充実性腫瘍（例えば、肝臓、膀胱、胃、大腸または肺の腫瘍）を治療するための候補薬物の有用性を評価するために使用してもよい。
【００２９】
代替として、スクリーンは、候補抗炎症剤である薬物について実施してもよい（炎症組織は、高い酸素消費を示すと予想され、一方、有効な抗炎症剤は、炎症組織での酸素消費を減少させると予想される）。
【００３０】
当業者は、該方法は、正常な健康組織と比較して、増加または減少した酸素消費によって特徴付けられることが知られている多くの病態生理学的症状のスクリーンとして有用になることは理解するであろう。
【００３１】
検査される被検者は、ＭＲＩ装置において、典型的には、必ずしもそうではないが、１．５テスラの磁界強度で位置決めする必要がある。該方法は、専門設備をほとんど必要としないため、人間または動物の用途に設計された任意のＭＲＩ装置においてＯＥ−ＭＲＩを使用することが可能である。少なくとも２つの異なる分圧の常磁性ガスを含むガスを吸入する被検者は、ＭＲＩスキャンの実施中に異なるガスが吸入できるように、ガス配給用のマスクまたは呼吸装置を装着してもよい。ガスが酸素である場合、一方の分圧酸素として大気を用いてもよく、この場合、被検者は装置の使用なしで普通に呼吸する。
【００３２】
被検者は、２つのガス（第１ガスは、比較的低い濃度の酸素（例えば、１０％〜３５％）を有し、他方のガスは、比較的高い濃度の酸素（例えば、４５％〜１００％）を含有する）を吸入することが好ましい。第１ガスは空気（約２１％の酸素を含む）で、他方は９０％〜１００％の酸素含量を含むガスであることが最も好ましい。使用するガスの選択は、被検者の健康状態に依存するであろうことは理解されよう。
【００３３】
造影剤として溶存酸素を用いたスキャンの開始前、生きている被検者の組織内の溶存酸素濃度は、常にゼロより大きい。被検者は連続的に空気を呼吸しているためであり、空気から酸素が取り込まれ、被検者の血液中で組織へ灌流される。これは、１５Ｏや１７Ｏなどの人工造影剤を使用する撮像化技術とは相違している。これらは、豊富な量の天然素材ではなく、被検者の組織内のこれらの濃度はスキャン前はゼロと推定できるためである。第１濃度の酸素の第１ガスを供給することにより、関心のあるエリアの組織内での溶存酸素濃度についてベースライン信号が検出可能になる。スキャンの際、異なる濃度の他のガスを供給することにより、被検者の呼吸による酸素濃度の増加に起因して組織内の酸素濃度が増加する過渡期において、組織内での溶存酸素濃度の変化が検出可能になる。更なる測定を、このガスの呼吸時に行ってもよい。
【００３４】
被検者は、第１ガスの呼吸または他の濃度のガスに戻ってもよい。この場合、この更なる過渡期において組織内の溶存酸素濃度の変化を検出する測定を行うことが好ましい。各ガス間の過渡期は、必要に応じて繰り返してもよい。この方法は、組織内の局部酸素濃度および酸素の代謝消費レートについて、単一のガスについて酸素濃度を単に測定することで得られるものより正確な測定を提供する。低濃度酸素から高濃度酸素への変化に要する時間は、「ウォッシュイン(wash-in)」時間として知られている。高濃度酸素から低濃度酸素への変化に要する時間は、「ウォッシュアウト(wash-out)時間」として知られている。ウォッシュイン時間およびウォッシュアウト時間の長さは、単一スキャン期間中の単一被検者についてほぼ等しい。従って、単一スキャン期間中の単一被検者についてのウォッシュイン時間およびウォッシュアウト時間の秒単位の長さは、ここでは単一の値で示している。
【００３５】
被検者の所定ボクセル内のＭＲＩ可視の酸素分圧（または濃度）の合計（ｍｍＨｇ単位）は、ここではＰＯ２として定義される。血液中だけの酸素濃度は、ＰａＯ２として定義される。他の組織（即ち、非血液）での酸素濃度は、ＰｅＯ２として定義される。従って、ＰＯ２＝ＰａＯ２＋ＰｅＯ２である。本開示の状況において特定の組織内の酸素分圧を参照することが明らかである場合など、幾つかの場合にＰＯ２を参照してもよいことは理解されよう。例えば、血液のＰＯ２への参照は、ＰａＯ２との参照と明らかに同じである。
【００３６】
血管は、吸入した酸素を肺から関心のある組織へ運搬することは理解されよう。従って、本発明に係るコンパートメントモデル・アルゴリズムは、血液についてウォッシュイン時間およびウォッシュアウト時間を考慮することが好ましい（これらは、動脈酸素濃度が最大値に到達したり、ベースラインに戻るのに要する時間を含み、換気効率および他の肺健康因子の関数である）。血液についてのウォッシュイン時間およびウォッシュアウト時間は、ここでは値（ＴＯＩＦ）で示す。ＴＯＩＦは、既知の生理的平均値から推定可能であり、被検者の脈管系全体に渡って均一な値をとり得る。後述するように、ＴＯＩＦは、本発明に従って有用なものになる。それは血液中の酸素分圧（ＰａＯ２）を計算するために使用でき、コンパートメントモデル・アルゴリズムへの入力として用いられる。代替として、血液中の酸素濃度（ＰａＯ２）の測定は、血液を含むだけのボクセルに焦点を合わせたＯＥ−ＭＲＩ法（例えば、実施例４の方法を参照のこと）、あるいは血液サンプリングなどの代替の方法を用いて実施してもよい。これらの測定は、被検者の脈管系全体に渡ってＰａＯ２を表す、より正確な値を生成するために使用できる。幾つかの実施形態では、ＰａＯ２）の値は、大動脈の領域から採られたＯＥ−ＭＲＩデータを用いて測定される。
【００３７】
低濃度酸素にある被検者から開始して、吸入したガスをある期間だけ高濃度酸素と交換し、そして、被検者は低濃度酸素ガスを再び吸入するように戻ることによって、ＯＥ−ＭＲＩデータは各ボクセルごとに記録することが好ましい。本発明の方法は、１００％酸素を吸入する前後で個々の人が通常の空気（例えば、２１％の酸素を含む医療空気）を呼吸する場合、１００％酸素が吸入、排出される被検者からＯＥ−ＭＲＩデータを生成するのが最も好ましい。造影剤として作用する異なる酸素濃度は、プロトン（主として組織内の水または液体からであるが、可能性としてＮＭＲを用いて可視化される他のプロトン運搬分子、例えば、Ｎ−アセチル・アスパラギン酸、クレアチン、乳酸またはコリンなど）あるいは、他のＮＭＲ感度の原子核（例えば、３１Ｐ，１９Ｆ，２３Ｎａ，１７Ｏ）を含む分子から検出されるＮＭＲ信号に影響を及ぼす。そして、このＯＥ−ＭＲＩデータは、本発明に従って用いられるアルゴリズムのための入力を生成するために使用してもよい。本発明に係るコンパートメントモデル・アルゴリズムは、ＯＥ−ＭＲＩデータに適合させてもよい。最も好ましい形態は、実施例において説明している。
【００３８】
ＯＥ−ＭＲＩデータは、ｓ−１単位のＴ１スピン−格子緩和時間Ｒ１（これは、Ｔ１信号からＲ１＝Ｔ１−１として直接導かれる）でもよい。Ｒ１値を、ＰＯ２を示す値に変換するために、変換係数を用いることが必要である。任意の所望の変換係数が使用できることは理解されるが、好ましい変換係数はｒ１＝４×１０−４ ｓ−１ｍｍＨｇ−１であり、実験的に確定し容認された係数である。代替の変換係数が、２．４９×１０−４であり、これはZaharchuk G, Busse RFらによって認証された（文献：Acad Radiol 2006; 13: 1016-1024）。Ｒ１（単位ｓ−１）は、Ｒ１をｒ１（単位ｓ−１ｍｍＨｇ−１）で除算することによってＰＯ２（単位ｍｍＨｇ−１）に変換できる。変換係数を、リニア係数としてＲ１値のＭＲＩデータセット全体に適用したと考えると、該方法が、酸素レベル、特に代謝消費での差を評価するために用いられる場合、変換係数の個別の値は重要でないことは理解されよう。係数は、ＭＲＩデータ値を、酸素分圧（または濃度）の範囲に変換するために用いられる。
【００３９】
健康な肺機能および健康な脈管系を持つ人では、関心のある組織の酸素造影ＭＲＩ信号は、増加して約５分間で飽和に到達するであろう。ガスが空気に切り替わる場合、信号がその正常なベースラインに減少する時間も、約５分間という同じ時間フレーム内になる。しかしながら、これらの時間スケールは、臓器や病気ごとに変化し得る。典型的には、被検者は、ガス混合物または高濃度酸素との混合物を、約１０分間の最大期間、呼吸することが要求されるようになる。高濃度酸素呼吸による副作用は、約２４時間露出後であることに注意すると、この露出時間は安全と考えられ、大多数の被検者にとって有害な影響はない。
【００４０】
生きている被検者を撮像するＭＲＩを使用する際の挑戦は、スキャン時に被検者の動きによって発生する問題である。例えば、被検者の胸郭が呼吸とともに動いて、被検者が多くの無意識な運動、あるいは自発的な運動が起こるのを防止できないことがあるであろう。これは、ＭＲＩ信号を単一ボクセルから時間とともに測定することが必要である場合、技術的な挑戦をもたらす。従って、同じ体積の組織から測定できることを確保するために、画像レジストレーション(registration)手法を適用することが好ましい。本発明の方法に従って使用できる好ましい画像レジストレーション手法の一例は、Naishらによって開発されたものである（文献: Naish et al. (2005) Magnetic Resonance in Medicine 54:464-469）。
【００４１】
本発明は、コンパートメントモデル化手法をＯＥ−ＭＲＩに適用して、組織内の局所代謝機能に関してより個別の情報を供与する、補強情報からのパラメータ抽出を可能にすることの実現化を基礎としている。コンパートメントモデルは、脈管性間隙（空気呼吸時に、動脈内で約９５ｍｍＨｇ、静脈内で４０ｍｍＨｇの分圧で酸素を含有する）である第１コンパートメントと、組織細胞および間質（空気呼吸時に、約４０ｍｍＨｇの酸素分圧を持つ組織液に溶解した酸素を含有する）を含む第２コンパートメントとをベースにしてもよい。
【００４２】
こうしたモデルの開発はかなりの技術的ハードルを意味することは理解されよう。発明者は、相当な発明努力を発揮して、身体組織のＯＥ−ＭＲＩ用のコンパートメントモデルを開発し、組織内の酸素代謝を記述するパラメータの計算を可能にした。
【００４３】
発明者の１つの特定の実現例は、ＯＥ−ＭＲＩデータを使用して、他のコントラスト増強法、例えば、１７Ｏを用いたＭＲＩ、１５Ｏを用いたＰＥＴなどでは測定できないような組織機能の状況に関する情報を生成できることである。関心のある組織空間のＯＥ−ＭＲＩによって生成したデータを解析することによって、組織空間内の酸素代謝に直接関係した情報が生成される。この情報は、ＯＥ−ＭＲＩを用いて直接に測定可能ではないが、発明者は、コンパートメントモデル化を用いて時間とともに直接測定から推定できることを実現した。
【００４４】
本発明に係る方法は、好ましくは、血液および組織内の酸素濃度に関する既知の生理学的パラメータをベースとした２−コンパートメントモデルである。こうしたコンパートメントモデルは、好ましくは、被検者の血管、特に、動脈、細動脈および毛細血管の中に存在する血液を含む第１コンパートメント（Ｃｂ）と、変化するＮＭＲ信号値から得られる、組織細胞および細胞間の間質腔を含む第２コンパートメント（Ｃｅ）とからなる、ボクセルの複合(combined)酸素濃度（ＣＴ）をモデル化している。
【００４５】
測定した値、例えば、溶存酸素濃度の値は、本発明に従って用いられるコンパートメントモデル・アルゴリズムへの入力としてもよく、及び／又は、本発明に係るコンパートメントモデルを測定値に適合させてもよいことは理解されよう。従って、上述のようにＲ１から導かれる値ＰＯ２は、ＣＴと等価であるモデルへの入力として使用してもよい。この点に関して、モデルパラメータＣＴは、スキャン期間中のボクセル内の全体酸素濃度を表し、モデルは、各ボクセルについての溶存酸素濃度の測定値（即ち、ΔＲ１から導かれるＰＯ２値）に適合される。さらに、Ｃｂを推定したり測定してもよく（Ｃｂは、ＰａＯ２と等しくてもよく、後者は推定したり測定してもよい）、アルゴリズムへの入力として用いてもよいことは理解されよう。
【００４６】
幾つかの実施形態では、Ｃｂは、推定したり測定しなくてもよく、従って、アルゴリズムへの入力ではない。むしろＣｂは、Ｃｂの形状を定義するパラメータをモデルに導入することによって、コンパートメントモデルにおいてモデル化できる。Ｃｂの基本的な形状は、台形関数(trapezoidal function)に追従することが知られている。この台形関数の１つ又はそれ以上のパラメータ（例えば、ＴＯＩＦ：増加した酸素濃度へのウォッシュインおよびそこからのウォッシュアウトの際、台形関数の傾斜を決定する）は、モデルへのパラメータとして使用できる。こうしたモデル公式化において、Ｃｂはおよびそのパラメータ、例えば、ＴＯＩＦは、モデルからの出力としてもよく、科学的かつ臨床的に有用な情報を表す。
【００４７】
コンパートメントモデルは、下記パラメータの１つ又はそれ以上を考慮したり、こうしたパラメータの計算を促進することも好ましい。即ち、ＭＲＩ可視物質(visible matter)当たりの血液の分数体積（Ｖｂ）と、ＭＲＩ可視物質当たりの組織の分数体積（Ｖｅ）と、血管系の拡散能力（Ｋｏｘ）と、第２コンパートメント内の酸素の代謝消費レート（Ｍｏｘ）と、関心のある組織エリアに到着する血液中の予測酸素濃度を定義する入力関数の形状を記述するパラメータ（即ち、上昇する酸素レベルの吸入と、組織内の最大入力酸素濃度との間の時間遅れ(time-lag)、あるいはウォッシュイン時間ＴＯＩＦ）などである。
【００４８】
Ｋｏｘを測定する好ましい実施形態の１つにおいて、Ｋｏｘは、ＤＣＥ−ＭＲＩ法で出力されるｋｔｒａｎｓとは全く相違することは理解されよう。ｋｔｒａｎｓは、血液から組織への造影剤（例えば、ガドリニウムベースの造影剤）の拡散の測定値である。造影剤は、既に存在するものに対してコントラストを提供するものであり、それ自体は被検者にとって異物であり、組織内へ自然に拡散するものではない（あるいは、少なくともＤＣＥ−ＭＲＩの場合ほど多量ではない）。こうしてｋｔｒａｎｓ測定値は、異質媒体に対する血管系の特定エリアの「漏洩(leakiness)」を示す。これに対してＫｏｘは、血液から組織への酸素の拡散の測定値であり、これは自然なプロセスである。従って、Ｋｏｘは、酸素が血液から組織へどのように移動するかを測定するのに有用であり、ｋｔｒａｎｓの目的は全く不適当である。
【００４９】
コンパートメントモデルは、血液中の酸素量、組織中の拡散酸素量および、酸素が血液から組織へ溶解するレートを考慮することが特に好ましい。
【００５０】
コンパートメントモデルは、溶存酸素が代謝消費によって組織から除去されるレート（Ｍｏｘ）に関する出力データを考慮し、提供できることが最も好ましい。モデルが酸素の代謝レートに関する情報を提供できることの実現は、本発明の方法の特定の利点と考えられる。
【００５１】
本発明に従って使用されるモデルは、別の数（即ち、２つより大きい）のモデルコンパートメント、例えば、動脈を第１コンパートメントとして割り当て、組織および間質を第２コンパートメントとして割り当て、静脈を第３コンパートメントとして割り当てる３つのコンパートメントモデルをベースとしてもよい。
【００５２】
ここで説明するコンパートメントモデルの特定の公式化は、本発明に係るアルゴリズムの応用可能性の制限として解釈されるべきでないことは、一般には理解されよう。一般に、所定ボクセル内の総酸素濃度に関与する（あるいは影響を及ぼす）関心のある任意のパラメータ、例えば、ＭｏｘやＫｏｘなどをモデルに盛り込むことは容易である。そして、モデルを、ボクセルごとの酸素濃度に関連する医療画像データにフィッティングさせることによって、そのパラメータに関する値が取得できる。
【００５３】
コンパートメントモデルは、Ｋｅｔｙによって開発された方程式の適合であることが好ましい（文献：Kety, SS (1951) Pharmacological Reviews. 3: 1-41）、これは肺胞の細胞膜を通って肺毛細管の血液への拡散レートを説明している。
【００５４】
ガス輸送に関するこのモデルが、組織内の酸素代謝をモデル化するために利用可能なように修正できるという実現は、発明者によって克服された大きな技術的課題である。
【００５５】
従って、本発明の第１態様の方法は、好ましくは、Ｋｅｔｙの２つのコンパートメントモデルをベースとしたコンパートメントモデル・アルゴリズムを応用する。アルゴリズムは、少なくとも２つの異なる酸素分圧を持つウォッシュイン吸入ガスおよびウォッシュアウト吸入ガスによって得られるＯＥ−ＭＲＩデータに適用される。好ましくは、ＭＲＩ測定は、関心のある組織エリアについて行われ、被検者は、通常の空気（２１％酸素）の呼吸から開始し、そして、１００％酸素が吸入され所定の期間（例えば、５分間）維持され、そして、１００％酸素が排出されて通常の空気（２１％酸素）の呼吸に戻る。異なる酸素濃度は、造影剤として機能し、プロトンから検出されるＮＭＲ信号に影響を及ぼし、そして、このＯＥ−ＭＲＩデータは、本発明に係る２−コンパートメントモデルによってフィッティングされる関数として用いられる。
【００５６】
本発明の第１態様の方法に従った使用のために、数多くの異なるアルゴリズムが開発できることは理解されよう。本発明の方法の発明ステップについての１つの理由は、発明者が、コンパートメントモデル、特に、Ｋｅｔｙモデルの修正が、肺内部の組織ではない組織からのＯＥ−ＭＲＩデータに適用できること（こうした手法を用いて遭遇する問題にも関わらず）を理解した最初の者であったことは、さらに理解されよう。
【００５７】
本発明の好ましい実施形態において、発明者は、下記の証明を適用することによってアルゴリズムを開発した。
【００５８】
即ち、第１コンパートメントは血液であり、第１コンパートメントでの酸素濃度はＣｂ（ＰａＯ２に対応）で表記でき、第２コンパートメントは組織および組織間にある間質腔を含み、複合酸素濃度はＣｅ（ＰｅＯ２に対応）で表記できる（図１参照）。血液であるボクセルの部分体積はＶｂで表記され、組織または間質であるボクセルの部分体積はＶｅで表記される。従って、測定した酸素濃度ＣＴ（ＰＯ２に対応）は、下記式（Ｉ）から導出できる。
【００５９】
【数１】
【００６０】
そして、発明者は、Ｖｂ＝１−Ｖｂｅを仮定することによってモデルを開発した。従って、式（Ｉ）は、下記式（ＩＩ）のように近似できる。
【００６１】
【数２】
【００６２】
Ｋｅｔｙは、不活性ガス輸送のモデル化に関係した２−コンパートメントモデルを導入した。発明者は、２−コンパートメントモデルが、Ｋｅｔｙモデルを適合させることによってＯＥ−ＭＲＩデータから組織機能をモデル化するために使用できることを実現した。従って、発明者は、Ｋｅｔｙモデルを適合させて、上昇する酸素濃度の管理下（即ち、＞室内空気の２１％）で、血管外コンパートメントでの酸素濃度Ｃｅの観測した変化レートが、毛細血管の境界を通る酸素輸送レート（Ｋｏｘ）についての項を組み込んだ表現を用いてモデル化できるようにした。追加の項は、酸素が組織内で吸収されたり代謝されるレート（Ｍｏｘ）を定義するために用いられ、下記の式（ＩＩＩ）となる。
【００６３】
【数３】
【００６４】
Ｍｏｘについての追加の項は、Ｋｅｔｙモデルでも、後の任意のＤＣＥ−ＭＲＩベースのコンパートメントモデルでも存在していない。この項は、項Ｍｏｘは、関心のあるボクセル内の酸素の代謝消費レートを示すという発明者による実現後に、ここで追加された。従って、この項は、診断または予後診断の測定値を表現するものであり、これは実施例２の結果によって生まれている。項Ｍｏｘは、組織内の酸素濃度に線形的に依存する酸素の代謝消費を表現するものと推定できる。代替の公式化が、別の形式をこの関係に強制してもよく、例えば、組織の代謝消費がこれ以上変化しない最大濃度の定義などである。所定ボクセル内の総酸素濃度に関与する（あるいは影響を及ぼす）組織機能の任意の態様は、この例示モデルでのＭｏｘやＫｏｘと同じように、式（ＩＩＩ）に盛り込むことは容易であることは、一般には理解されよう。
【００６５】
これらの計算に基づいて、発明者は、式（ＩＶ）を用いてＣｅ（即ち、ＰｅＯ２、組織または間質を含む第２コンパートメントの複合酸素濃度。上述したように計算）を解くことが可能であることを実現した。
【００６６】
【数４】
【００６７】
式（ＩＶ）の同一性は発明者によって使用され、式（ＩＶ）を式（ＩＩ）に代入することによって、式（Ｖ）で示すように、任意の所定ボクセル内の測定した酸素濃度ＣＴ（即ち、ＰＯ２）に関係する方程式を開発した。
【００６８】
【数５】
【００６９】
臨床的に意味のある情報は、Ｍｏｘ，Ｋｏｘ，Ｖｅについての値に付随してもよい。モデルは、任意の適切なアルゴリズム（例えば、レーベンバーグ・マルカート(Levenberg Marquardt)非線形最小二乗フィッティングアルゴリズム）を用いて、これらのパラメータの計算を可能にする。これは、関心のある組織エリアで変化するＮＭＲ信号から計算される動的な酸素濃度データセットに対して、コンパートメントモデルＣＴで記述される関数形式のフィッティングを可能にする（上記式（Ｖ）を参照）。
【００７０】
そして、フィッティングアルゴリズムの適用によって生成されたデータは、被検者の画像（２次元または３次元）として表示できる。画像の各画素のトーンは、対応するボクセルについてモデルによって出力されたパラメータのうちの１つを表す。
【００７１】
本発明の方法は、組織機能に関する予後および診断の両目的にとって、特に腫瘍などの組織病変の場合に、特に有用である。しかしながら、好ましい実施形態において、該方法は、予後および薬物治療の開発および監視において特に有用なものになるであろう。予後的な使用はまた、所定の治療オプションに対して多かれ少なかれ反応する患者の識別を含み、治療のための患者選択基準を改善できる。局所的な組織機能を測定するこの手法は、広範な疾病および症状（例えば、上述したもの）において組織の酸素化および代謝の測定を可能にすることになる。
【００７２】
本発明の方法は、先行技術の手法と比べて多くの利点を有することは理解されよう。本発明の以前では、他の作業者が、変化する酸素濃度で達成される信号変化の大きさの単純な比較によって、及び／又は、信号が最大増強に達するの要する時間、または信号がベースラインに落ちるのに要する時間によってＯＥ−ＭＲＩ信号を解析していた。これらの単純化した手法は、血液による酸素の灌流、組織の酸素化および組織内の酸素代謝の間の複雑な根本的な相互作用を考慮していなかった。
【００７３】
本発明の主要な利点は、臨床医が、高価で時間を要する核医学検査、例えば、ＰＥＴなどを実施する必要がなく、組織機能に関するデータを入手できることである。該方法により、検査を実行する人間が、迅速で比較的標準的なＭＲＩを実施でき（但し、被検者は、異なる酸素濃度を含む第１および追加のガスの供給のためにマスクを着ける必要がある。）、関心のある組織エリアにおける代謝機能、特に酸素の代謝消費の画像を極めて素早く生成できる。
【００７４】
ＤＣＥ−ＭＲＩは、ｋｔｒａｎｓ，νｅ，νｂについてのパラメータを生成できることが知られている。これらのパラメータは、組織機能を示すものであるが、これらの意味は本発明に従って生成されるパラメータとはしばしば異なる。ＤＣＥ−ＭＲＩでのｋｔｒａｎｓは、血漿から間質への造影剤の拡散の測定値であり、酸素に関する組織の拡散能力を推定するためには用いられない。これに対して本発明に係るＫｏｘは、血液から組織への酸素の拡散を直接示すものである。ＤＣＥ−ＭＲＩでのνｐは、ボクセル内の血漿の比例体積の測定値である。ＤＣＥ−ＭＲＩ造影剤は、血漿のみ存在し、血球には存在しないからである。これに対して本発明に係るνｂは、ボクセル内の血液の比例体積の測定値である。酸素は血漿および血球の両方に存在するからである。ＤＣＥ−ＭＲＩでのνｅは、ボクセル内の間質の比例体積の測定値である。ＤＣＥ−ＭＲＩ造影剤は、組織細胞の中に入ることができず、間質腔内に存在するためである。本発明に係るνｅは、ボクセル内の、細胞および間質を含む非血液成分の比例体積の測定値である。酸素が細胞内に入ることができるためである。
【００７５】
各ケースにおいて、測定タイプの相違は、ＤＣＥ−ＭＲＩで使用する造影剤は細胞内に入ることができず、酸素（ＯＥ−ＭＲＩでの造影剤）は細胞中に入ることができることを発明者が理解した点に基づいている。
【００７６】
本発明に係るＭｏｘは、組織内の酸素の代謝消費の測定値である。ＤＣＥ−ＭＲＩで使用する人工造影剤が何れの代謝プロセスでも消費されないことから、以前はＤＣＥ−ＭＲＩによる代謝消費を測定することは不可能であった。本発明によって提供される顕著な利点は、以前にはＤＣＥ−ＭＲＩでもＯＥ−ＭＲＩでも測定することが不可能であった酸素の代謝、生物学的プロセスを示す測定値を配給するコンパートメントモデル化またはＯＥ−ＭＲＩデータの使用において提供される。
【００７７】
組織機能の画像化に適用されるコンパートメントモデルの概念は、患者によって呼吸可能であり、関心のある組織エリアで観測される信号での変化を引き起こす他のガスまたはエアロゾルにも適用可能であることに留意すべきである。特に、関心のある組織エリアで代謝プロセスの一部として消費され得るガスまたはエアロゾルが、コンパートメントモデルが適用できるデータを生成するのに適している。
【００７８】
関心のある組織エリアでの酸素濃度および入力関数の測定と関連して、コンパートメントモデルの使用は、スキャン装置またはデータ取得方法から独立した値を有する生理学的パラメータの導出を可能にすることは理解されよう（但し、これらの要因は、導出したパラメータの品質に影響を及ぼし得ることを理解されている）。これは、ＮＭＲ信号またはＴ１値に基づいた酸素増強比またはウォッシュイン・レートを測定しようとする方法と比較した利点であり、これらの各々が磁界強度、ガスまたはエアロゾルの性質およびＮＭＲデータ取得技術の選択肢に依存することがある。
【００７９】
酸素を造影剤として使用する更なる利点は、無毒性であって、純粋酸素の供給源の設置以上に特別な準備を要しない点である。他の造影剤、例えば、ＤＣＥ−ＭＲＩで使用するもの等は、しばしば毒性があり、及び／又は、正常な組織機能または代謝に人工的な影響を及ぼすことがある。これは、病気で弱っている被検者に特別の問題を意味することがある。さらに、被検者に導入された造影剤は、腎臓によって除去されるる必要があるが、もし正常に機能していなければ、追加の負担になることがある。これらの要因は、撮像被検者が特に弱っており、及び／又は、一定の腎臓症状で苦しんでいる状況では、こうした造影剤の使用を許容しないことがある。
【００８０】
さらに、コンパートメントモデルで使用できる他の可能性のある造影剤は、一般に専門家の性質のもので（例えば、ガドリニウムベースのエアロゾル）、酸素よりも実用的でない選択肢になる。さらに、酸素は、実地訓練や生理学的問題なしで、数分間安心して呼吸できる。他の可能性のある造影剤（例えば、ガドリニウムベースのエアロゾル）は、一般には単一の呼吸管理に制限され、実用性を制限するであろう。
【００８１】
従って、造影剤としての酸素の使用は多くの利点を提供すること理解されよう（例えば、上述した問題の点で）。
【００８２】
本発明の第２態様によれば、組織機能に関するデータを生成するためのコンピュータ装置が提供される。該装置は、
プロセッサ読み取り可能な命令を格納するメモリと、
前記メモリに格納された命令を読み取って実行するように構成されたプロセッサとを備え、
前記プロセッサ読み取り可能な命令は、前記プロセッサを制御し、本発明の第１態様で定義されたアルゴリズムを組織画像データに適用する命令を含む。
【００８３】
本発明の第２態様に係る装置は、アルゴリズムの適用に追従する出力を計算し表示するのに必要なコンピュータハードウエアおよびディスプレイ装置を備えてもよい。ハードウエアおよびディスプレイ装置は、該方法で使用するスキャン装置（例えば、ＭＲＩスキャナ）とは分離した構成要素でもよく、あるいは、多くの生体医用デジタル画像化システム、例えば、ＭＲＩスキャナのように、スキャナ内に一体化していてもよい。従って、コンピュータ装置は、スキャン装置の一部であってもよい。
【００８４】
コンピュータソフトウエアが、該モデルをフィットさせるのに必要なアルゴリズムを生のＯＥ−ＭＲＩデータに適用して、出力パラメータを組織機能のヒストグラムやマップ、あるいは局所平均値に変換してもよいことは理解されよう。こうしたヒストグラムおよびマップが、ＭＲＩ用に定常的に生成される。こうしたソフトウエアを用いたＯＥ−ＭＲＩデータの操作は、使用者の入力なしで、多数のボクセルからのデータを迅速に操作でき、被検者全体またはある領域について機能の詳細な画像を提供できるという利点を有する。
【００８５】
本発明のアルゴリズムは、コンピュータソフトウエアに埋め込んでもよく、画像化装置とは分離または一体化したコンピュータハードウエアおよびディスプレイ装置を用いて実行してもよい。こうしたソフトウエアは、本発明の更なる態様を意味しており、本発明の第３態様に従って、本発明の第１態様で定義されたようなアルゴリズムを適用する方法をコンピュータに実行させるように構成された、コンピュータ読み取り可能なプログラムコードを搭載したキャリア媒体が提供される。
【００８６】
本発明を具現化したコンピュータプログラムが何れか所望の方法で提供できることは理解されよう。こうしたコンピュータプログラムは、何れの形式であっても本発明の更なる態様を意味し、本発明の第４態様に従って、本発明の第１態様で定義されたようなアルゴリズムを適用する方法をコンピュータに実行させるように構成された、コンピュータプログラムが提供される。
【００８７】
本発明の第４態様に係るソフトウエアは、何れか所望のプログラミング言語、例えば、Ｊａｖａ ＴＭ(Sun Microsystems, Inc. 901 San Antonio Road Palo Alto, CA 94303, USA)、Ｃ＋＋(One Microsoft Way Redmond, WA 98052-6399, USA)、Ｍａｔｌａｂ(The MathWorks, Inc. P.O. Box 845428 Boston, MA, USA)などで提供してもよい。
【００８８】
本発明に係るソフトウエアの使用者は、好ましくは、該ソフトウエアを入手し、該ソフトウエアを、適切なＭＲ画像データ、例えば、ＯＥ−ＭＲＩデータを受け取るように構成された適当なコンピュータシステムにインストールするであろう。
本発明の実施形態について、下記の例および図面を参照しつつ一例として説明する。
【図面の簡単な説明】
【００８９】
【図１】ＯＥ−ＭＲＩを用いた組織内での酸素運搬についての２−コンパートメントモデルを示す。第１コンパートメントは、ガス分圧濃度ＰＡＯ２に比例した溶存酸素濃度Ｃｂを持つ血液である。定数Ｋｏｘは、組織および間質を含む第２コンパートメントとの拡散レートを示す。酸素が、第２コンパートメント内で代謝プロセスにより、代謝消費レートＭｏｘで定義されるレートで消費される。
【図２】本発明の一実施形態に係る方法を表現したフローチャートを示す。
【図３】４人の患者の著しいΔＲ１を示すボックスプロット（患者１は２つの腫瘍を持つ）。異常値(outliers)は円（○）で示す。
【図４】７つの腫瘍を持つ５人の患者でのグループ平均ΔＲ１。１００％酸素（Ｏ２）および医療空気（Ａｉｒ）の呼吸の切り替えを矢印で示す。
【図５】１００％酸素の吸入時の患者人口統計データおよびΔＲ１。平均ΔＲ１、９５％信頼区間およびｐ値を示す。
【図６】入力酸素圧力ＰＩＯ２に対する酸素動脈圧ＰａＯ２の推定した変化のグラフ。ＴＯＩＦが定義される。
【図７】本発明に従って計算されるパラメータ：（ａ）Ｋｏｘ，（ｂ）Ｍｏｘ，（ｃ）Ｖｂ，（ｄ）ＴＯＩＦについてパラメータマップを示す画像。
【図８】比較のため、ＤＣＥ−ＭＲＩで測定されたパラメータ：（ａ）ｋｔｒａｎｓ，（ｂ）νｐ，（ｃ）νｅ，（ｄ）腫瘍領域のみのｋｔｒａｎｓについてパラメータマップを示す画像。
【図９】ＴＩ＝２１７ｍｓを持つ医療空気を呼吸する被検者の３０枚の画像の平均を示す画像。大動脈（符号Ａ）を明確に示している。
【図１０Ａ】喫煙者についてΔＰＯ２を時間の関数として示すグラフ。各被験者についてプロットし（薄いライン）、全被験者の平均を単一の太いラインとして示す。
【図１０Ｂ】非喫煙者についてΔＰＯ２を時間の関数として示すグラフ。各被験者についてプロットし（薄いライン）、全被験者の平均を単一の太いラインとして示す。
【発明を実施するための形態】
【００９０】
本発明の一実施形態に従って、図２のフローチャートに示した手順について説明する。被検者の組織は、ＯＥ−ＭＲＩを用いて走査され、ＯＥ−ＭＲＩから生成されたデータは、コンパートメントモデルへの入力として用いられ、被検者内の組織機能について臨床的に重要な測定値を出力する。
【００９１】
ステップＳ１において、患者が、最初に空気を約２１％のＯ２濃度（ＰＩＯ２）で呼吸し、そして、より高いＰＩＯ２を含むガス、例えば１００％のＯ２を呼吸し、続いて空気の呼吸に戻るようにした期間内で、磁気共鳴映像（ＭＲＩ）を用いて患者が画像化される。ＰＩＯ２のグラフ、即ち、被検者によって呼吸されたＯ２濃度は、スキャン期間に渡って、図６においてＰＩＯ２を付与した破線で示すようにトップハット関数に従う。ＭＲＩプロセスは、先行技術で知られており、被検者の３次元領域内にあるボクセルの各フィールドごとに一連の時間依存の値を出力する。個々の一連の値は、スキャン期間内で時間ｔごとにボクセルでＭＲスキャナによって生成された一連のＴ１測定値に関連する。従って、各値は、時間ｔにおけるボクセル内の総酸素濃度の指標を与える。
【００９２】
ステップＳ２において、３次元のボクセルフィールドは、各時間ポイントごとに位置合わせ(register)が行われ、もし被検者がスキャン期間内に動いた場合でも、これらの動きがスキャンによって出力されたデータから修正可能になる。こうしてレジストレーションが完了して、動きを計算に入れると、ボクセルのフィールドにおいて対応するボクセルは、各時間ｔについて被検者での同じ物理的位置から取得したＴ１測定値と関連すると言える。レジストレーションが本発明の任意の要素であることは理解されよう。例えば、動かないように固定された被検者のエリアをスキャンする場合、レジストレーションは必要でない。被検者での動きが存在する場合であっても、本発明は、ボクセルのフィールドを位置合わせすることなく実用的である。但し、ある組織に関するボクセルデータの品質を改善するために、レジストレーションを使用してもよい。
【００９３】
ステップＳ３において、被検者が呼吸した既知の酸素濃度（ＰＩＯ２）を用いて、被検者の血液内の酸素濃度（ＰａＯ２）の推定を行う。この推定は、血液中の増加した酸素レベル（ＴＯＩＦ）に関してウォッシュイン(wash-in)時間およびウォッシュアウト(wash-out)時間に割り当てられた値を用いて、ＰＩＯ２から行う。ＴＯＩＦの値は、既知である生理学的平均から推定される。しかしながら、ＰａＯ２の値は、種々の手法で直接または間接的に測定してもよいことは理解されよう。大動脈のＯＥ−ＭＲＩデータを用いた一手法は、実施例４において記述している。
【００９４】
ステップＳ４において、式（Ｉ）〜（Ｖ）で上述したコンパートメントモデルは、ステップＳ１で生成された各ボクセルごとのデータ（即ち、ΔＲ１値）にフィットされる。モデル出力ＣＴ（即ち、ＰＯ２）は、式（Ｖ）で定義され、パラメータＣｂ，Ｋｏｘ，Ｍｏｘ，Ｖｅによって制御された関数を表す。Ｃｂは、血液コンパートメントモデルでの酸素濃度であり、血液中の酸素圧力、即ち、ステップＳ３で定義されたＰａＯ２（例えば、ＣｂはＰａＯ２と等しいと仮定する）から直接推定してもよい。従って、この推定したＣｂは、コンパートメントモデルへの入力である。
【００９５】
関数を一連のデータにフィットさせることは、数多くの方法によって達成できることは理解されよう。しかしながら、好ましいフィッティング方法は、例えば、レーベンバーグ・マルカート(Levenberg Marquardt)アルゴリズムなどの非線形最小二乗法を使用することである。
【００９６】
スキャン期間で各ボクセルごとのデータにモデルをフィッティングすることは、各ボクセルについてＫｏｘ，Ｍｏｘ，Ｖｅの各々の値を提供し、これらは、モデルに送った場合、該ボクセルのＯＥ−ＭＲＩとの最小二乗誤差または差分が存在する関数を出力する。こうしてステップＳ４の結果は、スキャン期間に渡って３次元のボクセルフィールドでの各ボクセルと関連した一組のパラメータ（Ｋｏｘ，Ｍｏｘ，Ｖｅ）である。下記の実施例では、パラメータＫｏｘ，Ｍｏｘ，Ｖｅは、被検者の拡散能力、代謝能力および非血液物質の部分体積（ボクセル当り）を示している点で、臨床的に有用であることが立証されている。そして、パラメータＶｂは、式（ＩＩ）に関連して説明したように、Ｖｅから計算される。
【００９７】
ステップＳ５において、ボクセルフィールドをスライスする２次元平面を定義することによって、画像がボクセルフィールドから出力される。平面上に位置するボクセルは、平面上に形成された画像に含まれる。こうして各パラメータ（Ｋｏｘ，Ｍｏｘ，Ｖｅ）について画像が形成可能である。実施例２において各パラメータについて生成した例示の画像を、図６に示している。データの他の表現は、３次元ポリゴン表現または体積表現を含むモデル出力から構築することが容易であることは理解されよう。データは、数値的またはグラフ、あるいは、データが、アクセス可能な診断情報を容易に提供できる何れのフォーマットで表現してもよい。
【００９８】
特に、ＫｏｘやＭｏｘの値は、比較用のテーブル、グラフまたは画像の形式で表示してもよく、同じ被検者または２つ又はそれ以上の被検者間についての２つ又はそれ以上の別々のスキャンの際、組織内での酸素の代謝消費または拡散を比較するようにしてもよい。この手法では、有用な診断または予後の情報を、本発明に係るコンパートメントモデル化アルゴリズムの結果から収集できることは理解されよう。
【００９９】
（実施例１）
本実施例は、ＯＥ−ＭＲＩスキャンデータが多数の被検者から収集された検査について説明する。このデータは、本発明に従って使用するのに適した性質のものである。本発明によれば、コンパートメントモデルがこのデータにフィットされ、組織機能に関連したパラメータ（例えば、Ｋｏｘ，Ｍｏｘ，Ｖｂ）を出力する。本発明に係るこうしたデータの使用の一例は、実施例２において提供している。
【０１００】
ここで、我々は、腫瘍縦緩和レート（Ｒ１）の酸素誘導変調−正常な組織における前述の効果（文献：RA Jones et al., (2002) MRM 47: 728-35; and JP O'Connor et al., (2007) MRM 58: 490-6）について説明する。これは、血液酸素化レベル依存（ＢＯＬＤ）法とは区別される。我々は、進行癌を持つ患者の集団においてこの手法を評価した。
【０１０１】
（ａ）方法
倫理的承認を得た。患者は、フィリップスＩｎｔｅｒａシステム(Philips Medical Systems, Best, Netherlands)において１．５テスラで撮像した。被検者は、医療空気（２１％酸素）を吸入し、続いて１００％酸素を、そして、第２段の医療空気を１５Ｌ／分で非再呼吸回路を通してリザーバ付きマスクを用いて吸入した。初期のＴ１重み付けおよびＴ２重み付けした解剖学的手順を行って腫瘍を描写した。面内で≧３ｃｍで、少なくとも３スライスに存在する病巣だけを含めた。
【０１０２】
全身送信／受信コイルを送信／受信用に選択した。一連の３Ｄ Ｔ１重み付け高速フィールドエコー画像を取得し（ＴＲ ３．５ｍｓ，ＴＥ ０．９ｍｓ，α＝２°／８°／１７°，１平均，ＦＯＶ ３７５ｍｍ，マトリクス１２８×１２８，４ｍｍスライス厚）、組織Ｔ１を推定した。腫瘍をカバーするように、各患者で１０ｃｍ体積を選択した。測定値は、穏やかな呼吸で、呼吸停止なしで取得した。医療空気を呼吸しつつ２４個のべースライン測定値を収集し、続いて１００％酸素で４８個、そして、医療空気で２４個の測定値を収集した。各Ｔ１測定の全体取得時間は、１９．５秒であった。全体画像化時間は３１分１２秒であった。最後に、０．１ｍｍｏｌ／ｋｇのＯｍｎｉｓｃａｎ(Amersham Health, Amersham, UK)を自動注入器によって３ｍｌ／ｓで静脈内投与した。フリップ角２°／１０°／２０°／３０°と４ＮＳＡを用いて、Ｔ１の高速フィールドエコー計算ベースラインに続いて、ダイナミック造影ＭＲＩを行った（ＴＲ ４．０ｍｓ，ＴＥ ０．８２ｍｓ，α＝２０°，ガス吸入手順と同じ平均，ＦＯＶ，マトリクスおよびスライス厚）。時間分解能は４．９７ｓであった。
【０１０３】
画像解析を、社内ソフトウエアでボクセル単位のフィッティング処理を用いて行った。腫瘍体積は、Ｔ１重み付けおよびＴ２重み付けした解剖学的画像と同じであり、病巣全体を包囲するようにして、関心のある体積（ＶＯＩ）を線引きした。縦緩和レートの変化（ΔＲ１（ｔ）＝Ｒ１（ｔ）−Ｒ１（ａｉｒ））を各時間ポイントごとに計算した（文献：JP O'Connor et al., (2007) MRM 58: 490-6）。ΔＲ１は、時間ポイント（ｔ）での酸素濃度の変化に比例し、比例係数は酸素についての縦緩和定数ｒ１である。Ｒ１（ｔ）は、各時間ポイントでのＲ１値である。Ｒ１（ａｉｒ）は、平均ベースラインＲ１値（空気の呼吸時）である。測定したＲ１変化の意味は、ＳＰＳＳ １３．０． ＩＡＵＣでの一元配置分散分析によって検査した。Ｋｔｒａｎｓは、仮の動脈入力関数を持つ拡張Ｔｏｆｔｓモデルを用いて計算し（文献：GJ Parker et al., (2006) MRM 56: 993-1000）、スピアマン(Spearman)のρを用いて酸素誘導ΔＲ１との相関をとった。
【０１０４】
（ｂ）結果
進行性固形癌を持つ５人の患者を採用した（全て女性、平均年齢６２．６才）。画像化手順は、全ての被検者にうまく許容された。全体として、７個の病巣を識別した。１００％酸素の呼吸時に、各腫瘍につき０．００８７〜０．０５２６ｓ−１の平均ΔＲ１値を測定した。この変化は、５個の病巣において統計的に有意であった（図３と図５）。ΔＲ１は、１個の腫瘍のみ、医療空気に切り替えたときにベースラインに戻った（患者１ 腫瘍２；ｐ＝０．０２）。グループ解析は、酸素吸入時にΔＲ１の明らかな上昇を示し（ｐ＜０．００１）、患者が医療空気の呼吸に戻った時、ベースライン値に向かうΔＲ１の無意味な減少を示した（ｐ＝０．１１７）（図４）。患者人口統計データおよび腫瘍の詳細を表１に集約している。酸素誘導ΔＲ１の大きさと腫瘍メジアンＩＡＵＣまたはＫｔｒａｎｓとの間に有意な相関は存在しなかった。
【０１０５】
（ｃ）検討
酸素過剰ガスの吸入によるＲ１マッピングでの画像コントラストは、動脈血漿および組織液での溶解分子酸素の常磁性効果に起因する。この研究は、人間の腫瘍での効果を説明した最初のものであり、進行性上皮性卵巣癌を持つ４人の患者において、被検者が医療空気から１００％酸素に切り替えた時に有意なΔＲ１を報告している。胃腺癌を持つ患者では２つの肝転移において、緩慢で無意味なΔＲ１を検出した。動脈血流が信号変化に寄与する重要な要因になるであろうが、測定したΔＲ１は、ＩＡＵＣおよびＫｔｒａｎｓの両方によって推定される腫瘍血流から独立しており、酸素誘導ΔＲ１は、酸素の運搬、拡散、代謝の複合測定になるであろうことを示唆する。一般に、該手順はうまく許容され、許容できる信号対ノイズ比を持つ測定可能な信号変化を出力した。これらの予備結果は、有望であり、腫瘍変調Ｒ１が酸素化状態についての新規なバイオマーカーを出力し得ることを示唆しており、更なる研究に値するものである。
【０１０６】
こうして本実施例は、被検者が２つの異なる分圧の常磁性ガス（酸素）を呼吸する期間において、腫瘍の酸素化の差がＯＥ−ＭＲＩによって測定可能であることを示す。従って、このデータは、本発明に係る方法においてコンパートメントモデル化への適用に適している。
【０１０７】
（実施例２）
本実施例は、コンパートメントモデルを、例えば、実施例１で生成されたようなＯＥ−ＭＲＩデータにフィッティングすることについて説明する。例示のコンパートメントモデルの適用の結果は、ＤＣＥ−ＭＲＩから生成される標準パラメータを参照して説明する。ＤＣＥ−ＭＲＩは、実績のある診断および予後の能力を備えた、許容された医用画像取得手段(modality)である。
【０１０８】
第１実施例の方法セクションで説明したデータ取得方法を、腫瘍を有することが判明した被検者に適用して、本発明の方法の有用性を立証できた。本発明の方法に従って生成された結果は、従来の画像化手法（ＤＣＥ−ＭＲＩ）を用いて得られたものに匹敵するものであった。
【０１０９】
（ａ）方法
更なる被検者のスキャンから取得したデータは、第１実施例と関連して上述のスキャンに従って実施されたものであり、式（Ｉ）〜（Ｖ）と関連して、上述したコンパートメントモデルのフィットへの入力データとして使用した。
【０１１０】
溶存酸素は、周囲の水プロトンのＲ１の増加（上述したように）を誘導し、これは、Ｔ１重み付け画像において増加した信号によって測定される。上述のように、Ｒ１と局所酸素濃度との関係は、変化するヘマトクリット値を持つ血液において、ＨｅｕｃｋｅｌおよびＳｉｌｖｅｎｎｏｉｎｅｎによって測定された。典型的なヘマトクリット値０．４１についてこれらの実験からの適切な平均は、ｒ１＝４×１０−４ ｓ−１ｍｍＨｇ−１である。この係数は、Ｒ１をｒ１で除算することによって、Ｒ１をＰＯ２に変換するために使用できる。そして、得られたＰＯ２の値は、ＣＴとして、式（Ｉ）〜（Ｖ）で説明したモデルへの入力となり得る。
【０１１１】
Ｃｂとして入力されるデータは、図６に示すように、酸素の呼吸圧力（ＰＩＯ２）についての値に対して、変換係数を適用することによって生成した。図６は、既知の入力（即ち、呼吸）酸素圧力（ＰＩＯ２）に対して、推定した動脈酸素圧力（ＰａＯ２）を示す。ＰＩＯ２の入力圧力が増加した後、動脈圧力ＰａＯ２は相応に増加して、最大圧力に増加するまでの時間ＴＯＩＦを要することが判る。患者が呼吸した酸素圧力の続く低下は、動脈分圧ＰａＯ２での低下を引き起こし、そして、動脈分圧が入力分圧ＰＩＯ２の変化に追従するのに要する時間は、ＴＯＩＦで示される。
【０１１２】
ＰａＯ２の直接測定（例えば、実施例４を参照）を、Ｃｂの入力として用いてもよいことは理解されよう。
【０１１３】
（ｂ）結果
変換したＯＥ−ＭＲＩデータ（ＰＯ２）およびＰａＯ２データは、式（Ｖ）にＣＴおよびＣｂとしてそれぞれ入力し、レーベンバーグ・マルカート(Levenberg Marquardt)非線形最小二乗フィッティングアルゴリズムを適用した。
【０１１４】
これにより、発明者は、Ｋｏｘ，Ｍｏｘ，Ｖｅおよび、関心のある走査組織の画像として提示できる他のパラメータに関連した、臨床的に有用な情報を提供できる（図７）。
【０１１５】
比較のために、図７と図８は、（ａ）〜（ｄ）を付与した被検者の４つの軸方向像をそれぞれ示している。各画像は、被検者で同じエリアから採られたデータから生成されており、健康組織および腫瘍組織の両方からの値を示す。図７は、式（Ｉ）〜（Ｖ）を参照して上述したコンパートメントモデルを用いたＯＥ−ＭＲＩの結果を示す。図８は、同じ被検者のＤＣＥ−ＭＲＩから得られた標準値を示す。
【０１１６】
図７は、被検者についてコンパートメントモデルから計算した多数のパラメータについての組織マップを示す。図７ａは、Ｋｏｘ値を示すもので、被検者の腫瘍が画像の左側において比較的明るい卵形として見えることが判る。これは、腫瘍組織の酸素化が周囲の組織よりも良好であることを示す。腫瘍の上側エッジ部は、特によく見えており、周囲の腫瘍性組織および非腫瘍性組織よりも、影で明るい。
【０１１７】
図７ｂは、被検者の同じ場所で、Ｍｏｘ値または酸素の代謝消費を示す。画像は、腫瘍領域でより明るく、腫瘍は周囲の組織より高いレートで酸素を消費していることを示す。より明るい腫瘍の上側エッジ部が見えており、この領域での代謝活性が高いことを示す。このようにして腫瘍による酸素の消費を直接観測することは、他の知られた方法では可能ではないであろう。従って、本発明の方法は、可能性のある将来の腫瘍成長を直接評価するという優れた利点を提供する。これはＤＣＥ−ＭＲＩでは生成できないパラメータである。ＤＣＥ−ＭＲＩで用いられる可視造影剤は、代謝消費には適していないためである。その結果、Ｍｏｘは、本発明の例示の実施形態によって生成された成果であり、診断医にとって以前は利用できなかった診断情報を提供できる。
【０１１８】
図７ｃは、図７ａと図７ｂに示した被検者の同じ領域を通る、Ｖｅ値または組織対血液の比率を示す。図７ｃは、腫瘍は、その周囲エリアよりも多くの血液を有することを示している。腫瘍内の高い血液濃度は、腫瘍を検出し、より多くの血液を受け取る腫瘍は代謝活性がより高くなる点で、その機能を特徴付けるために使用できる。また、多くの腫瘍治療は、腫瘍への血流を減少させることに取り組んでおり、本発明を用いたこの値の計算は、治療などの成功を評価するために有用であろう。
【０１１９】
図７ｄは、被検者の組織内で最大酸素濃度についてのＴＯＩＦ遅れ時間を示す。図７ｄから、腫瘍は、周囲の組織とは異なって見えることが判る。但し、この画像だけは、腫瘍の検出および特徴付けにはあまり有効でないであろうことも判る。組織内のウォッシュイン時間およびウォッシュアウト時間に関してあまり正確でない値は、腫瘍のＯＥ−ＭＲＩについて過去に計算されている。
【０１２０】
図８ａ〜図８ｃは、ＤＣＥ−ＭＲＩ走査によって生成される標準的な値であるＫｔｒａｎｓ，Ｖｐ，Ｖｅ，の値を示す。ｋｔｒａｎｓは、Ｋｏｘと同一視できない。ＤＣＥ−ＭＲＩでのｋｔｒａｎｓは、血漿から間質への人工造影剤の拡散の測定値であるのに対して、本発明に係るＫｏｘは、血液から組織への酸素の拡散の測定値であるためである。同様に、ＤＣＥ−ＭＲＩでのνｐは、ボクセル内での血漿の部分体積の測定値であるのに対して、本発明に係るνｂは、ボクセル内での血液の部分体積の測定値である。ＤＣＥ−ＭＲＩでのνｅは、ボクセル内での間質の部分体積の測定値であるのに対して、本発明に係るνｅは、ボクセル内での、細胞および間質を含む非血液部の部分体積の測定値である。
【０１２１】
各ケースにおいて、測定タイプの差は、ＤＣＥ−ＭＲＩで用いられる人工造影剤は、細胞内に入れないが、酸素は入ることができる点で根拠付けされる。こうしてνｐは、血液全体の測定値ではなく、血漿だけのものである。ＤＣＥ−ＭＲＩ造影剤は、赤血球内に入り込まず、νｅ（ＤＣＥ−ＭＲＩ用）は、間質の測定値だけである。造影剤は細胞中に入らないためである。
【０１２２】
ｋｔｒａｎｓは、血管中の「漏洩(leakiness)」、即ち、造影剤を血漿から周囲の間質腔へ拡散させる血管の能力の測定値である。一方、Ｋｏｘは、酸素を血液から周囲の組織へ拡散させる血管の能力の測定値である。測定したｋｔｒａｎｓは、酸素を血液から局所組織へ拡散させる血管の能力を特徴付けためには使用できないことは理解されよう。従って、Ｋｏｘは、ＤＣＥ−ＭＲＩでは測定できない測定値を意味する。
【０１２３】
本発明に係るＭｏｘは、組織内での酸素の代謝消費の測定値である。図８は、ＤＣＥ−ＭＲＩで生成された画像のうち同程度のものを示していない。これは、人工造影剤は消費されないことから、ＤＣＥ−ＭＲＩによって代謝消費を測定することが以前は不可能であったためである。従って、本発明で提供される利点は、以前には測定できなかった生物学的プロセスを測定する能力である。
【０１２４】
本発明に従って決定されるＫｏｘ，Ｍｏｘ，Ｖｅの値は、ＯＥ−ＭＲＩデータから直接測定できないため、コンパートメントモデルを、直接測定可能な値（例えば、ＰＯ２）にフィッティングさせることによって推定する必要がある。Ｋｏｘ，Ｍｏｘ，Ｖｅに関する値を決定する本発明に係る方法は、ＤＣＥ−ＭＲＩ、あるいはコンパートメントモデル使用なしのＯＥ−ＭＲＩでは得られない測定値が得られる点で有利である。
【０１２５】
図８に示す画像は、図７に示すようなコンパートメントモデルの研究成果を立証するために使用してもよい。腫瘍が存在し、図７の結果で描かれたものと同じ寸法を有することは、図８から明らかなためである。しかしながら、図８に示した腫瘍は、その中央で暗いように見える。これは、ＤＣＥ−ＭＲＩで用いられた造影剤の腫瘍中心への灌流が欠落していることと、ＤＣＥ−ＭＲＩでは、造影剤が代謝プロセスで消費されず、代謝消費を特徴付けることができないことに起因している。図８ｄは、明確化のために腫瘍領域だけについてｋｔｒａｎｓを示している。
【０１２６】
Ｋｏｘ，ＭｏｘまたはＶｅの値の何れかからの図面で示された腫瘍を検出し可視化することが可能であることは図７から明らかである。しかし、Ｍｏｘ値は、腫瘍を検出すること、および周囲の組織とは異なるように腫瘍の代謝機能を特徴付けることの両方の点で、特に有用である。このことは、本発明がＯＥ−ＭＲＩの診断能力および予後能力で明確な利益を提供すること、そして、同じ患者のＤＣＥ−ＭＲＩの診断能力について可能性のある改善が存在することを示している。
【０１２７】
（実施例３）
本実施例において、発明者は、本発明の一態様に係るコンパートメントモデル・アルゴリズムを実施した。アルゴリズムは、Ｍａｔｌａｂスクリプト言語でソウトウエアとして実行した。発明者は、コンパクトディスクで配布するために、コンパートメントモデル・アルゴリズムを実行するＭａｔｌａｂスクリプトをパッケージ化した。
【０１２８】
該ソウトウエアを含むコンパクトディスクは、１．５Ｔ フィリップスＧｙｒｏｓｃａｎ ＮＴ Ｉｎｔｅｒａ ＭＲスキャナを所有する操作者に内密で提供した。操作者は、スキャナを使用し、第１実施例で説明した方法に従って、医療分野で広く利用されている酸素吸入装置とともにＯＥ−ＭＲＩスキャンを人間の患者に対して行った。そして、操作者は、コンパクトディスクのソウトウエアを使用し、本発明の一態様に従って、患者のＯＥ−ＭＲＩスキャンによって生成されたデータを解析し、患者の組織機能の特徴付けを行った。
【０１２９】
コンパートメントモデルは、Ｋｏｘ，Ｍｏｘ，Ｖｅなど、患者の組織機能を示す値を生成した。ソウトウエアは、コンパートメントモデルによって生成された値を、一連のグラフ、組織パラメータマップなどの種々の手法で表示した。データ値、グラフおよび組織パラメータマップは、医療専門家によって使用され、患者の代謝組織機能を解析し、患者の病気を診断した。患者内の関心のある比較的小さい組織エリアの機能に対するモデルの感度により、医療専門家は、組織内の異常酸素代謝の局所エリアを診断し、それに応じて治療を目標とすることが可能になった。コンパートメントモデル化ソウトウエアに入力されるデータを生成するために、ＯＥ−ＭＲＩの使用は特に新しく、医療専門家が酸素代謝に関連して組織機能を直接解析できる点で興味深い。この直接解析は、本発明以前では不可能であった。
【０１３０】
（実施例４）
式（Ｖ）のコンパートメントモデルにおけるパラメータＣｂ（血液コンパートメントでの酸素濃度）は、モデルへの入力であり、これは、実施例２において、血液中の分圧ＰａＯ２の推定から直接導出される。ＰａＯ２は、推定可能な血液のウォッシュイン時間およびウォッシュアウト時間（ＴＯＩＦ）の考慮により、被検者が呼吸する酸素の分圧から推定される。しかしながら、ＰａＯ２が直接測定が可能であれば、これらの推定は、Ｃｂへの入力としてもはや必要でない。本実施例は、ＰａＯ２およびＣｂが、被検者の大動脈領域から走査したＯＥ−ＭＲＩデータから直接測定可能であることの実証を提示する。本実施例から得られるデータは、実施例２のコンパートメントモデルのＣｂパラメータへの入力として用いられる推定ＰａＯ２データと容易に置換できることは理解されよう。さらに、ＰＯ２を測定する本例示の方法は、特に大動脈からのＰＯ２測定での誤差を修正する観点から、実施例２の推定と上手く組み合わせが可能であることは理解されよう。
【０１３１】
本実施例では、酸素の動脈圧ＰａＯ２の変化を表す入力関数は、実施例１，２で推定からモデル化され、ＭＲＩデータから直接測定した。これは、図６に示したような推定ＰａＯ２データの代わりに、測定したＰａＯ２をモデルパラメータＣｂへ入力することによって、モデルへの直接入力が可能であった。
【０１３２】
（ａ）方法
２４人の被検者が、１．５テスラのダイナミックＯＥ−ＭＲＩを受診した。１４人のボランティア（７人の喫煙者（Ｓ）と７人の非喫煙者（ＮＳ））が、視野内に大動脈を有し、更なる解析のために選択した。全被検者からインフォームド・コンセントを得た。図８に示すように、４４．５ｃｍ×４４．５ｃｍの視野で、１５ｍｍ厚の冠状スライスを後方に位置決めした。この体積は、反転回復ターボ磁界エコーシーケンス（ＴＲ／ＴＥ ２．２／１．０ｍｓ、フリップ角５°、取得マトリクス１２８×２５６ゼロ充填２５６×２５６）を用いて画像化して、初期の非選択反転パルス（２５回の反転回数を使用。１４３ｍｓの間隔で最短７４ｍｓ）から反転を通じて画像を取得し、Ｔ１の測定を行った。取得は、１８分間連続的に繰り返し、６秒の時間分解能でＴ１の測定を行った。ボランティアは、医療空気をハドソン(Hudson)マスクを介して最初３分間呼吸し、そして、マスクへの供給を１００％酸素に切り替えた。更に９分間後、画像取得の残りのために、供給を空気に戻した。ガスは１５Ｌ／分で供給した。
【０１３３】
関心のある領域は、大動脈（図９中の符号Ａ）についてマークし、Ｔ１のダイナミック測定値を、Ｌｏｏｋ−Ｌｏｃｋｅｒ信号方程式（文献：Henderson E, McKinnon G,et al. Magn Reson Imaging 1999;17:1163-1171）をフィッティングさせることによって抽出した。酸素吸入によるＴ１の変化は、緩和定数ｒ１＝２．４９×１０−４（文献：Zaharchuk G, Busse RF, et al. Acad Radiol 2006;13: 1016-1024）を用いて、血漿の酸素分圧の変化（ΔＰＯ２）に変換した。ダイナミックカーブの平坦域（８〜１２分の領域として選択される）での平均ΔＰＯ２は、各被験者ごとに記録した。ウィルコクソン順位和検定(Wilcoxon rank sum test)を用いて、喫煙者と非喫煙者についてこれらの値を比較した。Ｓは、可能性のある減少した酸素交換効率に起因してＮＳよりも低い平坦域ΔＰＯ２値を有するという仮定を検定した。
【０１３４】
（ｂ）結果
関心のある領域、即ち、大動脈を示す画像エリアは、４２±２０画素の平均(mean)を含む。平均ベースライン値および平坦域Ｔ１値は、Ｓに関して１３００±２００ｍｓと１２００±１００ｍｓであり、ＮＳに関して１３００±２００ｍｓと１１００±１００ｍｓであった。図１０Ａと図１０Ｂは、２つのグループでの各被験者について時間の関数としてプロットしたΔＰＯ２を示すもので、５点移動平均を用いて平滑化している。太いラインは、全ボランティアについて平均時間コースを示す（平滑化なし）。平均の平坦域値は、Ｓに関して３５０±９０ｍｍＨｇ、ＮＳに関して４３０±４０ｍｍＨｇ（ｐ＝０．０４９）であった。
【０１３５】
（ｃ）検討
少数のボランティアでは、平坦域ΔＰＯ２値は、２つのグループ間で際どく有意な差を示し、Ｓは、ＮＳよりも低い平坦域ΔＰＯ２値を示した。Ｓにおける平坦域ΔＰＯ２値の標準偏差は、ＮＳの２倍であった。空気および１００％酸素の呼吸時に、正常なボランティアにおけるＰＯ２動脈血液ガス測定値に関する文献値は、予想ΔＰＯ２は４９０±２０ｍｍＨｇであることを示唆しており（文献：Floyd TF, Clark JM, et al. J Appl Physiol 2003;95:2453-2461）、これは我々の所見と一致する。動脈血液ガスサンプリングとの直接比較は、測定を正当化するために有利であり、より多くの被検者についての研究は、ＳとＮＳと間の差に関して強力な結論を引き出すことが可能であろう。
【０１３６】
これらのカーブは、ＯＥ−ＭＲＩで用いたガス運搬システムは予想したとおり機能しており、肺が血液をどのように酸素化するかを示すことによって、包括的な肺機能の指標を与えることを示す。但し、これらはヘモグロビン運搬に関する情報を提供するものではない。動脈血漿酸素化の測定値は、実施例１，２のコンパートメントモデル、または実際には組織機能の任意の適当なモデルへの入力可能として容易に使用できる。
【０１３７】
結論として、我々は、喫煙者と非喫煙者について大動脈でのＴ１変化を測定した。これは、ｒ１に関する値を推定すると、ΔＰＯ２の測定値（大動脈で全体として測定した場合、ＰａＯ２と等しい）に変換することができ、これは文献値と一致している。これらの非侵襲測定は、広範囲の組織への酸素取り込みのモデル化、そして肺でのガス交換のモデル化に可能性を有する。
【０１３８】
これは、本発明のコンパートメントモデル・アルゴリズムへの入力ＰａＯ２（Ｃｂ）を決定する好ましい方法を意味する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、組織を画像化する方法に関するもので、特に、酸素造影ＭＲＩ（ＯＥ−ＭＲＩ: Oxygen-Enhanced Magnetic Resonance Imaging)（但し、これに限定されない）へのコンパートメントモデル(compartmental model)の応用に関する。
【背景技術】
【０００２】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）は、分数スピン量子数を持つ原子核に作用して分極させる磁界を印加することを含む。測定の際、所定の共鳴エネルギーの高周波パルスが印加され、核スピンを反転させ、配向分布を攪乱する。そして、核が、時間依存の指数関数で初期状態に戻って（緩和し）、これにより記録可能なデータへ電子的に処理できる信号を与える。信号が空間的に微分され、十分なレベルである場合、データは体系化でき、スクリーン上に画像として表示される。例えば、有機組織内にある水のプロトンによって発生した信号の計算によって磁気共鳴映像（ＭＲＩ）を構築することが可能になり、生体中の内蔵の直接視覚化が可能になる。従って、ＮＭＲは、診断、医学治療、手術において強力なツールである。
【０００３】
臨床医は、多くの理由のため、被検者内にある組織の代謝機能を検査することを望んでいることは理解されよう。被検者の健康について殆ど判明していない患者診断の初期段階では、代謝機能検査は、患者の全体的な健康の指標を与える。さらに、多くの病気では、病巣が患者の組織エリアに発生し得る。こうした組織エリアは、診断、治療、手術計画または予後評価の目的で臨床医にとって関心の中心となるであろう。関心のあるこうした組織エリアの代謝機能を特徴付けることは、病気を診断したり、治療または手術を案内するのを支援したり、あるいは、臨床医が病気の進行について予後診断を下すのを支援する。例えば、何らかの方法で損傷を受けた組織は、変化した代謝機能を示したり、あるいは代謝機能を全く示さないことがある。特に、腫瘍性組織は、増進または低減した代謝機能を示すことがある。臨床医は、例えば、変化した代謝機能を用いて、被検者内の腫瘍の識別または特徴付けを行うことができる。幾つかの場合、増進した代謝機能は、腫瘍の新たな成長エリアなどに関する予後診断を提供する。
【０００４】
ポジトロンＣＴ（ＰＥＴ）が、低い分解能画像を生成できる核医学技術であり、被検者内の組織機能を特徴付けめために使用できる。ＰＥＴスキャンの際、放射性同位体が被検者内に導入され、スキャナが放射性同位体のシンチレーションを検出する。こうして放射性同位体は、被検者内に位置し、被検者内のその通過が追跡できる。１５Ｏは、ＰＥＴ撮影で広く用いられている造影剤である。残念ながら、この技術は、生成される画像の分解能および放射性同位体の使用の必要性によって限定されている。
【０００５】
ダイナミック造影ＭＲＩ（ＤＣＥ−ＭＲＩ: Dynamic contrast-enhanced MRI）も、過去において組織機能を特徴付けるために使用されていた。不活性外因性造影剤は、ＭＲＩスキャンによって生成される画像で視認できるもので、被検者の血液供給に導入され、被検者が走査される。得られた画像は、被検者を通る造影剤の灌流（perfusion）を示しており、組織機能の要素、例えば、組織を通る血液灌流、および造影剤に対する組織の浸透性（permeability）などを特徴付けるために使用できる。しかしながら、これらの方法は、酸素運搬または組織内代謝に関する直接的な情報を提供していない。判別されているが普通ではない代替のＭＲＩ造影剤は、１７Ｏであり、高価であって入手困難である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上記の画像化技術は、被検者の組織機能の特徴付けが可能である。しかしながら、これらの使用は、造影剤（しばしば核医学ベース）の使用を必要とする点で制限される。被検者への「異物」の造影剤の導入は、重大な病態生理学的結果を示すことがある。例えば、放射性造影剤を被検者へ導入するリスクがきちんと文書化されている。これらの理由により、最も脆弱な患者がこれらの画像化技術に適していないケースはよくある。
【０００７】
ＯＥ−ＭＲＩは、肺換気を視覚化する間接的な方法として実演されている。分子酸素（同位体のＯ２、重要には非放射性である１６Ｏ）は常磁性であり、実質(parenchymal)水に溶解した場合、Ｔ１への影響に起因してＮＭＲ造影剤として機能する。（Ｔ１は、ＮＭＲ分野の当業者にとってスピン格子緩和時間という名称で知られており、印加磁界と平行なｚ方向に沿った時定数である。）１００％酸素の呼吸は、肺組織内で溶解した酸素の濃度の増加をもたらし、対応したＴ１の減少を生じさせ、これはＴ１加重画像の局部的な信号強度の増加として検出される。１００％酸素の呼吸の場合、肺組織内で酸素飽和に到達するのに要する時間、および１００％酸素の呼吸の終了後、肺組織内の酸素濃度が通常に戻るのに要する時間を分析した研究が行われている。これらはウォッシュイン(wash-in)時間およびウォッシュアウト(wash-out)時間として知られている。
【０００８】
ＯＥ−ＭＲＩは、身体内の多くのエリア、例えば、腎皮質、脾臓、肝臓、筋肉および腫瘍にある組織機能を分析するためにも用いられている。
【０００９】
ＯＥ−ＭＲＩは、ＤＣＥ−ＭＲＩ、ＭＲＩ用１７Ｏ、およびＰＥＴイメージング用１５Ｏに比べて、大気酸素１６Ｏが豊富に入手可能であり、使用が安全である点で多くの利点を提供する。１６Ｏは、１５Ｏとは反対に非電離性であり、使用をより安全にする。また、１６Ｏは安価であり、１５Ｏや１７Ｏよりも入手が容易である。
【００１０】
従って、本発明の目的は、先行技術のスキャン方法（例えば、ＰＥＴ、ＤＣＥ−ＭＲＩ、ＯＥ−ＭＲＩ法）に関連した問題を克服することであり、健康状態および病的状態の両方での組織機能および生理機能に関して臨床的に重要な情報を提供する技術を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の第１態様によれば、特徴付けが必要とされる被検者の組織機能を特徴付ける方法を提供するものである。該方法は、被検者内で定義されるボクセル(voxel)に対して画像化技術を実施することを含み、被検者が少なくとも２つの異なる分圧の常磁性ガスを含むガスを吸入する期間中に画像データが発生し、さらに、コンパートメントモデル・アルゴリズムを、ボクセルで発生した画像データに適用して、ボクセル内の組織の代謝機能に関する情報を提供することを含む。
【００１２】
画像化技術は、当業者に知られている任意の適当な画像化技術でもよい。例えば、ＭＲＩ、ＣＴスキャン、Ｘ線など何れの形態のものでもよい。しかしながら、画像化技術はＭＲＩであることが好ましい。
【００１３】
常磁性ガスは、任意の適当な常磁性ガスでもよいが、常磁性ガスは酸素であることが好ましい。
【００１４】
画像化技術がＭＲＩである場合、常磁性ガスは酸素であることが好ましい。代替として、ＭＲＩを用いた場合、常磁性ガスは、エアロゾルまたは他の造影剤、例えば、ＭＲＩで観察した場合、組織内の信号変化を生じさせるガドリニウムベースのエアロゾルであってもよい。
【００１５】
画像化技術は、酸素造影磁気共鳴映像法（ＯＥ−ＭＲＩ）であることが最も好ましい。
【００１６】
画像データは、組織への酸素運搬および組織内の酸素代謝消費に関する情報を提供することが好ましい。
【００１７】
本発明の第１態様の方法により、正常および異常な組織機能を評価することが可能になり、病気を持つ被検者（例えば、腫瘍などの病巣または他の機能不全組織エリアを持つ被検者）あるいは、こうした傷害または病気にかかりやすい者（例えば、環境的原因や遺伝子理由から）について診断を行ったり予後診断を提供するのに有用な重要なデータを提供する。
【００１８】
用語「ボクセル(voxel)」とは、被検者内の３次元空間によって定義される格子状の体積要素を意味する。本発明では、被検者は、典型的には数立方ミリメートルである、マトリクス状のボクセルに分割されることが好ましい。
【００１９】
本発明は、ＭＲＩ、特に、ＯＥ−ＭＲＩと、画像処理の分野での発明者の知識をベースとしている。彼らは、ＯＥ−ＭＲＩが組織内の酸素運搬および代謝機能を可視化するのに有用であることを評価している。理由は、水性環境（例えば、間質液内、細胞内またはプラズマ(plasma)内）において、酸素が水中のプロトンと相互作用して、変化したＮＭＲ信号を生じさせるためである。酸素についてのこれらのＭＲＩ特性により、ＯＥ−ＭＲＩから、組織機能に関係した有意なデータを得ることが可能になるか否かを発明者が検討しているときに、本発明が行われた。彼らは、組織内と血液中との酸素濃度の相違により、ＯＥ−ＭＲＩを用いて、酸素が組織へ運搬され、関心のある組織内の代謝プロセスで消費されるレートを測定できることを理解した。こうしたデータは、関心のある組織の健康状態に関する有益なデータを臨床医に提供する点で、大きな価値がある。臨床医は、多数の状況（例えば、癌などの腫瘍性疾患）が存在しており、酸素レベル、個別には代謝レート、一般には細胞呼吸機能が、健康な組織の良好な健康指標であり、また腫瘍性組織での新たな成長のエリアなどの良好な指標であり、そして、機能の増強または障害を受けた組織エリアを視覚化するための技術は、診断または予後評価を行うのに極めて強力なものであると評価するであろう。
【００２０】
また、発明者は、ＯＥ−ＭＲＩが強力な技術となり得ることを理解した。理由は、ボクセルサイズをかなり小さく設定でき、全体の組織または腫瘍および周囲エリアまたはその一部に渡って広がるマトリクス状のボクセルからＮＭＲ信号を検出することによって、全体の組織または腫瘍および周囲エリアを視覚化するために、ＮＭＲが使用できるからである。
【００２１】
従って、本発明の方法は、好ましくは、関心のある組織内のマトリクスを形成する「ｎ」個のボクセルについてＯＥ−ＭＲＩを実施することを含む。ガス交換の効率は、各ボクセルについて測定可能であり、臨床医には、関心のある組織エリアの個別エリアにおける灌流、酸素拡散および酸素代謝に関する個別の情報が提示できる。
【００２２】
発明者は、関心のある組織エリア内の酸素消費レートを計算する最善の方法は、組織からのＮＭＲデータの連続的な動的収集によって、動脈および静脈スペース（第１コンパートメント）から組織（第２コンパートメント）への酸素の移送を分析することであり、一方、ガス供給は、変化する酸素分圧のガス混合物の間で切り替えられ、組織に到着する酸素ガス濃度での変動をもたらすことを理解した。原理上、これは、被検者に少なくとも２つの異なる濃度の酸素を吸い込むことを要求することによって達成し得る。被検者が異なる濃度の酸素を吸い込むときに収集されるＭＲＩデータは、より詳しく後述するアルゴリズムを用いて、代謝酸素消費レートを計算するために使用できる。
【００２３】
本発明の実現に寄与するさらに重要な要因は、組織内に拡散した酸素は、組織内で活動する代謝プロセスによって消費されることを発明者が理解した点である。さらに、発明者は、酸素の代謝消費は、被検者の病態生理学的評価を行う場合、極めて重要な要因となり得ることを理解し、そのため組織内の酸素の代謝消費を評価するのに特に有用な方法を開発する努力を行った。従って、本発明の方法の１つの重要な特徴は、この効果が、本発明に従って用いられるアルゴリズムに取り込まれる点である。
【００２４】
酸素の代謝消費の測定は、ガドリニウムベースのＤＣＥ−ＭＲＩなどの他の多くの医学画像化方法を用いても可能ではない。これらの画像化様式は、酸素含有量を測定しないためである。発明者は、酸素の代謝消費は、酸素に関連した画像化データ、例えば、ＯＥ−ＭＲＩデータからは直接測定できないが、被検者内の周囲媒質にある酸素の結果として時間とともに生成されるＭＲ信号から、測定値が推測できることを理解した。こうして本発明のアルゴリズムにおける代謝要因の組み込みは、組織機能を画像化する何れの先行技術の方法と比べて著しく有利である。こうした要因なしでは、ＭＲＩデータから代謝機能の測定値は得られないためである。
【００２５】
本発明の方法に従って検査される被検者は、細胞呼吸機能または組織の代謝機能を検査することが望ましい何れの被検者でもよい。被検者は、好ましくは、哺乳類（該手法は、一般に任意の生物、例えば、鳥類、爬虫類、両生類などにも適用可能である）であり、該方法は、獣医学的に重要な動物（例えば、馬、牛、犬または猫）あるいは治療（これに限定されないが、薬理学的なものを含む）開発業務で重要な動物（例えば、マウスやラット）の組織機能を検査するのに特に適している。しかしながら、被検者は、好ましくは人間であることは理解されよう。
【００２６】
該方法は、人間の被検者が、細胞呼吸機能の変化（即ち、酸素代謝の変化）によって特徴付けられる条件を有するか否かを調査するために特に有用である。代替として、被検者の組織は、こうした条件が時間とともにどのように進行するか（例えば、医療または手術の診療行為に応答して）を評価するために画像化してもよい。こうした条件は、しばしば「正常」組織とは異なるレートで酸素を消費する癌／腫瘍を含む。感染症（例えば、髄膜炎）、炎症状態（例えば、クローン病）、線維症（例えば、肺線維症）、免疫学的状態（例えば、自己免疫疾患）は全て、組織が、変化した代謝活性を示すようになり、従って、本発明の方法に従って画像化できる。該方法は、腫瘍を画像化するために使用されることが好ましい。
【００２７】
本発明の方法は、候補薬物に対して被検者がどのように応答するかを検査するために利用できることも理解されよう。薬物は、関心のある組織中での酸素レベルに対する影響（直接または間接）を有するか否かを査定するために評価される。これは、人間の被検者の臨床試験で行われたり、動物の被検者での候補薬物を検査するため研究プログラムの一部として行われることがある。
【００２８】
特に、該方法は、候補薬物が、作用する組織の代謝活性を調節し得るか否かを検査するために採用できる。例えば、癌治療で使用される候補薬物は、薬物投与前の腫瘍の代謝活性（即ち、酸素消費）を検査し（非形質転換細胞ではより大きいであろう）、そして、これと、候補薬物を用いた被検者の治療後の腫瘍の代謝活性とを比較することによって評価してもよい（有用な候補は、腫瘍の代謝活性を減少させると予想できる）。こうしたスクリーンは、好ましくは、充実性腫瘍（例えば、肝臓、膀胱、胃、大腸または肺の腫瘍）を治療するための候補薬物の有用性を評価するために使用してもよい。
【００２９】
代替として、スクリーンは、候補抗炎症剤である薬物について実施してもよい（炎症組織は、高い酸素消費を示すと予想され、一方、有効な抗炎症剤は、炎症組織での酸素消費を減少させると予想される）。
【００３０】
当業者は、該方法は、正常な健康組織と比較して、増加または減少した酸素消費によって特徴付けられることが知られている多くの病態生理学的症状のスクリーンとして有用になることは理解するであろう。
【００３１】
検査される被検者は、ＭＲＩ装置において、典型的には、必ずしもそうではないが、１．５テスラの磁界強度で位置決めする必要がある。該方法は、専門設備をほとんど必要としないため、人間または動物の用途に設計された任意のＭＲＩ装置においてＯＥ−ＭＲＩを使用することが可能である。少なくとも２つの異なる分圧の常磁性ガスを含むガスを吸入する被検者は、ＭＲＩスキャンの実施中に異なるガスが吸入できるように、ガス配給用のマスクまたは呼吸装置を装着してもよい。ガスが酸素である場合、一方の分圧酸素として大気を用いてもよく、この場合、被検者は装置の使用なしで普通に呼吸する。
【００３２】
被検者は、２つのガス（第１ガスは、比較的低い濃度の酸素（例えば、１０％〜３５％）を有し、他方のガスは、比較的高い濃度の酸素（例えば、４５％〜１００％）を含有する）を吸入することが好ましい。第１ガスは空気（約２１％の酸素を含む）で、他方は９０％〜１００％の酸素含量を含むガスであることが最も好ましい。使用するガスの選択は、被検者の健康状態に依存するであろうことは理解されよう。
【００３３】
造影剤として溶存酸素を用いたスキャンの開始前、生きている被検者の組織内の溶存酸素濃度は、常にゼロより大きい。被検者は連続的に空気を呼吸しているためであり、空気から酸素が取り込まれ、被検者の血液中で組織へ灌流される。これは、１５Ｏや１７Ｏなどの人工造影剤を使用する撮像化技術とは相違している。これらは、豊富な量の天然素材ではなく、被検者の組織内のこれらの濃度はスキャン前はゼロと推定できるためである。第１濃度の酸素の第１ガスを供給することにより、関心のあるエリアの組織内での溶存酸素濃度についてベースライン信号が検出可能になる。スキャンの際、異なる濃度の他のガスを供給することにより、被検者の呼吸による酸素濃度の増加に起因して組織内の酸素濃度が増加する過渡期において、組織内での溶存酸素濃度の変化が検出可能になる。更なる測定を、このガスの呼吸時に行ってもよい。
【００３４】
被検者は、第１ガスの呼吸または他の濃度のガスに戻ってもよい。この場合、この更なる過渡期において組織内の溶存酸素濃度の変化を検出する測定を行うことが好ましい。各ガス間の過渡期は、必要に応じて繰り返してもよい。この方法は、組織内の局部酸素濃度および酸素の代謝消費レートについて、単一のガスについて酸素濃度を単に測定することで得られるものより正確な測定を提供する。低濃度酸素から高濃度酸素への変化に要する時間は、「ウォッシュイン(wash-in)」時間として知られている。高濃度酸素から低濃度酸素への変化に要する時間は、「ウォッシュアウト(wash-out)時間」として知られている。ウォッシュイン時間およびウォッシュアウト時間の長さは、単一スキャン期間中の単一被検者についてほぼ等しい。従って、単一スキャン期間中の単一被検者についてのウォッシュイン時間およびウォッシュアウト時間の秒単位の長さは、ここでは単一の値で示している。
【００３５】
被検者の所定ボクセル内のＭＲＩ可視の酸素分圧（または濃度）の合計（ｍｍＨｇ単位）は、ここではＰＯ２として定義される。血液中だけの酸素濃度は、ＰａＯ２として定義される。他の組織（即ち、非血液）での酸素濃度は、ＰｅＯ２として定義される。従って、ＰＯ２＝ＰａＯ２＋ＰｅＯ２である。本開示の状況において特定の組織内の酸素分圧を参照することが明らかである場合など、幾つかの場合にＰＯ２を参照してもよいことは理解されよう。例えば、血液のＰＯ２への参照は、ＰａＯ２との参照と明らかに同じである。
【００３６】
血管は、吸入した酸素を肺から関心のある組織へ運搬することは理解されよう。従って、本発明に係るコンパートメントモデル・アルゴリズムは、血液についてウォッシュイン時間およびウォッシュアウト時間を考慮することが好ましい（これらは、動脈酸素濃度が最大値に到達したり、ベースラインに戻るのに要する時間を含み、換気効率および他の肺健康因子の関数である）。血液についてのウォッシュイン時間およびウォッシュアウト時間は、ここでは値（ＴＯＩＦ）で示す。ＴＯＩＦは、既知の生理的平均値から推定可能であり、被検者の脈管系全体に渡って均一な値をとり得る。後述するように、ＴＯＩＦは、本発明に従って有用なものになる。それは血液中の酸素分圧（ＰａＯ２）を計算するために使用でき、コンパートメントモデル・アルゴリズムへの入力として用いられる。代替として、血液中の酸素濃度（ＰａＯ２）の測定は、血液を含むだけのボクセルに焦点を合わせたＯＥ−ＭＲＩ法（例えば、実施例４の方法を参照のこと）、あるいは血液サンプリングなどの代替の方法を用いて実施してもよい。これらの測定は、被検者の脈管系全体に渡ってＰａＯ２を表す、より正確な値を生成するために使用できる。幾つかの実施形態では、ＰａＯ２）の値は、大動脈の領域から採られたＯＥ−ＭＲＩデータを用いて測定される。
【００３７】
低濃度酸素にある被検者から開始して、吸入したガスをある期間だけ高濃度酸素と交換し、そして、被検者は低濃度酸素ガスを再び吸入するように戻ることによって、ＯＥ−ＭＲＩデータは各ボクセルごとに記録することが好ましい。本発明の方法は、１００％酸素を吸入する前後で個々の人が通常の空気（例えば、２１％の酸素を含む医療空気）を呼吸する場合、１００％酸素が吸入、排出される被検者からＯＥ−ＭＲＩデータを生成するのが最も好ましい。造影剤として作用する異なる酸素濃度は、プロトン（主として組織内の水または液体からであるが、可能性としてＮＭＲを用いて可視化される他のプロトン運搬分子、例えば、Ｎ−アセチル・アスパラギン酸、クレアチン、乳酸またはコリンなど）あるいは、他のＮＭＲ感度の原子核（例えば、３１Ｐ，１９Ｆ，２３Ｎａ，１７Ｏ）を含む分子から検出されるＮＭＲ信号に影響を及ぼす。そして、このＯＥ−ＭＲＩデータは、本発明に従って用いられるアルゴリズムのための入力を生成するために使用してもよい。本発明に係るコンパートメントモデル・アルゴリズムは、ＯＥ−ＭＲＩデータに適合させてもよい。最も好ましい形態は、実施例において説明している。
【００３８】
ＯＥ−ＭＲＩデータは、ｓ−１単位のＴ１スピン−格子緩和時間Ｒ１（これは、Ｔ１信号からＲ１＝Ｔ１−１として直接導かれる）でもよい。Ｒ１値を、ＰＯ２を示す値に変換するために、変換係数を用いることが必要である。任意の所望の変換係数が使用できることは理解されるが、好ましい変換係数はｒ１＝４×１０−４ ｓ−１ｍｍＨｇ−１であり、実験的に確定し容認された係数である。代替の変換係数が、２．４９×１０−４であり、これはZaharchuk G, Busse RFらによって認証された（文献：Acad Radiol 2006; 13: 1016-1024）。Ｒ１（単位ｓ−１）は、Ｒ１をｒ１（単位ｓ−１ｍｍＨｇ−１）で除算することによってＰＯ２（単位ｍｍＨｇ−１）に変換できる。変換係数を、リニア係数としてＲ１値のＭＲＩデータセット全体に適用したと考えると、該方法が、酸素レベル、特に代謝消費での差を評価するために用いられる場合、変換係数の個別の値は重要でないことは理解されよう。係数は、ＭＲＩデータ値を、酸素分圧（または濃度）の範囲に変換するために用いられる。
【００３９】
健康な肺機能および健康な脈管系を持つ人では、関心のある組織の酸素造影ＭＲＩ信号は、増加して約５分間で飽和に到達するであろう。ガスが空気に切り替わる場合、信号がその正常なベースラインに減少する時間も、約５分間という同じ時間フレーム内になる。しかしながら、これらの時間スケールは、臓器や病気ごとに変化し得る。典型的には、被検者は、ガス混合物または高濃度酸素との混合物を、約１０分間の最大期間、呼吸することが要求されるようになる。高濃度酸素呼吸による副作用は、約２４時間露出後であることに注意すると、この露出時間は安全と考えられ、大多数の被検者にとって有害な影響はない。
【００４０】
生きている被検者を撮像するＭＲＩを使用する際の挑戦は、スキャン時に被検者の動きによって発生する問題である。例えば、被検者の胸郭が呼吸とともに動いて、被検者が多くの無意識な運動、あるいは自発的な運動が起こるのを防止できないことがあるであろう。これは、ＭＲＩ信号を単一ボクセルから時間とともに測定することが必要である場合、技術的な挑戦をもたらす。従って、同じ体積の組織から測定できることを確保するために、画像レジストレーション(registration)手法を適用することが好ましい。本発明の方法に従って使用できる好ましい画像レジストレーション手法の一例は、Naishらによって開発されたものである（文献: Naish et al. (2005) Magnetic Resonance in Medicine 54:464-469）。
【００４１】
本発明は、コンパートメントモデル化手法をＯＥ−ＭＲＩに適用して、組織内の局所代謝機能に関してより個別の情報を供与する、補強情報からのパラメータ抽出を可能にすることの実現化を基礎としている。コンパートメントモデルは、脈管性間隙（空気呼吸時に、動脈内で約９５ｍｍＨｇ、静脈内で４０ｍｍＨｇの分圧で酸素を含有する）である第１コンパートメントと、組織細胞および間質（空気呼吸時に、約４０ｍｍＨｇの酸素分圧を持つ組織液に溶解した酸素を含有する）を含む第２コンパートメントとをベースにしてもよい。
【００４２】
こうしたモデルの開発はかなりの技術的ハードルを意味することは理解されよう。発明者は、相当な発明努力を発揮して、身体組織のＯＥ−ＭＲＩ用のコンパートメントモデルを開発し、組織内の酸素代謝を記述するパラメータの計算を可能にした。
【００４３】
発明者の１つの特定の実現例は、ＯＥ−ＭＲＩデータを使用して、他のコントラスト増強法、例えば、１７Ｏを用いたＭＲＩ、１５Ｏを用いたＰＥＴなどでは測定できないような組織機能の状況に関する情報を生成できることである。関心のある組織空間のＯＥ−ＭＲＩによって生成したデータを解析することによって、組織空間内の酸素代謝に直接関係した情報が生成される。この情報は、ＯＥ−ＭＲＩを用いて直接に測定可能ではないが、発明者は、コンパートメントモデル化を用いて時間とともに直接測定から推定できることを実現した。
【００４４】
本発明に係る方法は、好ましくは、血液および組織内の酸素濃度に関する既知の生理学的パラメータをベースとした２−コンパートメントモデルである。こうしたコンパートメントモデルは、好ましくは、被検者の血管、特に、動脈、細動脈および毛細血管の中に存在する血液を含む第１コンパートメント（Ｃｂ）と、変化するＮＭＲ信号値から得られる、組織細胞および細胞間の間質腔を含む第２コンパートメント（Ｃｅ）とからなる、ボクセルの複合(combined)酸素濃度（ＣＴ）をモデル化している。
【００４５】
測定した値、例えば、溶存酸素濃度の値は、本発明に従って用いられるコンパートメントモデル・アルゴリズムへの入力としてもよく、及び／又は、本発明に係るコンパートメントモデルを測定値に適合させてもよいことは理解されよう。従って、上述のようにＲ１から導かれる値ＰＯ２は、ＣＴと等価であるモデルへの入力として使用してもよい。この点に関して、モデルパラメータＣＴは、スキャン期間中のボクセル内の全体酸素濃度を表し、モデルは、各ボクセルについての溶存酸素濃度の測定値（即ち、ΔＲ１から導かれるＰＯ２値）に適合される。さらに、Ｃｂを推定したり測定してもよく（Ｃｂは、ＰａＯ２と等しくてもよく、後者は推定したり測定してもよい）、アルゴリズムへの入力として用いてもよいことは理解されよう。
【００４６】
幾つかの実施形態では、Ｃｂは、推定したり測定しなくてもよく、従って、アルゴリズムへの入力ではない。むしろＣｂは、Ｃｂの形状を定義するパラメータをモデルに導入することによって、コンパートメントモデルにおいてモデル化できる。Ｃｂの基本的な形状は、台形関数(trapezoidal function)に追従することが知られている。この台形関数の１つ又はそれ以上のパラメータ（例えば、ＴＯＩＦ：増加した酸素濃度へのウォッシュインおよびそこからのウォッシュアウトの際、台形関数の傾斜を決定する）は、モデルへのパラメータとして使用できる。こうしたモデル公式化において、Ｃｂはおよびそのパラメータ、例えば、ＴＯＩＦは、モデルからの出力としてもよく、科学的かつ臨床的に有用な情報を表す。
【００４７】
コンパートメントモデルは、下記パラメータの１つ又はそれ以上を考慮したり、こうしたパラメータの計算を促進することも好ましい。即ち、ＭＲＩ可視物質(visible matter)当たりの血液の分数体積（Ｖｂ）と、ＭＲＩ可視物質当たりの組織の分数体積（Ｖｅ）と、血管系の拡散能力（Ｋｏｘ）と、第２コンパートメント内の酸素の代謝消費レート（Ｍｏｘ）と、関心のある組織エリアに到着する血液中の予測酸素濃度を定義する入力関数の形状を記述するパラメータ（即ち、上昇する酸素レベルの吸入と、組織内の最大入力酸素濃度との間の時間遅れ(time-lag)、あるいはウォッシュイン時間ＴＯＩＦ）などである。
【００４８】
Ｋｏｘを測定する好ましい実施形態の１つにおいて、Ｋｏｘは、ＤＣＥ−ＭＲＩ法で出力されるｋｔｒａｎｓとは全く相違することは理解されよう。ｋｔｒａｎｓは、血液から組織への造影剤（例えば、ガドリニウムベースの造影剤）の拡散の測定値である。造影剤は、既に存在するものに対してコントラストを提供するものであり、それ自体は被検者にとって異物であり、組織内へ自然に拡散するものではない（あるいは、少なくともＤＣＥ−ＭＲＩの場合ほど多量ではない）。こうしてｋｔｒａｎｓ測定値は、異質媒体に対する血管系の特定エリアの「漏洩(leakiness)」を示す。これに対してＫｏｘは、血液から組織への酸素の拡散の測定値であり、これは自然なプロセスである。従って、Ｋｏｘは、酸素が血液から組織へどのように移動するかを測定するのに有用であり、ｋｔｒａｎｓの目的は全く不適当である。
【００４９】
コンパートメントモデルは、血液中の酸素量、組織中の拡散酸素量および、酸素が血液から組織へ溶解するレートを考慮することが特に好ましい。
【００５０】
コンパートメントモデルは、溶存酸素が代謝消費によって組織から除去されるレート（Ｍｏｘ）に関する出力データを考慮し、提供できることが最も好ましい。モデルが酸素の代謝レートに関する情報を提供できることの実現は、本発明の方法の特定の利点と考えられる。
【００５１】
本発明に従って使用されるモデルは、別の数（即ち、２つより大きい）のモデルコンパートメント、例えば、動脈を第１コンパートメントとして割り当て、組織および間質を第２コンパートメントとして割り当て、静脈を第３コンパートメントとして割り当てる３つのコンパートメントモデルをベースとしてもよい。
【００５２】
ここで説明するコンパートメントモデルの特定の公式化は、本発明に係るアルゴリズムの応用可能性の制限として解釈されるべきでないことは、一般には理解されよう。一般に、所定ボクセル内の総酸素濃度に関与する（あるいは影響を及ぼす）関心のある任意のパラメータ、例えば、ＭｏｘやＫｏｘなどをモデルに盛り込むことは容易である。そして、モデルを、ボクセルごとの酸素濃度に関連する医療画像データにフィッティングさせることによって、そのパラメータに関する値が取得できる。
【００５３】
コンパートメントモデルは、Ｋｅｔｙによって開発された方程式の適合であることが好ましい（文献：Kety, SS (1951) Pharmacological Reviews. 3: 1-41）、これは肺胞の細胞膜を通って肺毛細管の血液への拡散レートを説明している。
【００５４】
ガス輸送に関するこのモデルが、組織内の酸素代謝をモデル化するために利用可能なように修正できるという実現は、発明者によって克服された大きな技術的課題である。
【００５５】
従って、本発明の第１態様の方法は、好ましくは、Ｋｅｔｙの２つのコンパートメントモデルをベースとしたコンパートメントモデル・アルゴリズムを応用する。アルゴリズムは、少なくとも２つの異なる酸素分圧を持つウォッシュイン吸入ガスおよびウォッシュアウト吸入ガスによって得られるＯＥ−ＭＲＩデータに適用される。好ましくは、ＭＲＩ測定は、関心のある組織エリアについて行われ、被検者は、通常の空気（２１％酸素）の呼吸から開始し、そして、１００％酸素が吸入され所定の期間（例えば、５分間）維持され、そして、１００％酸素が排出されて通常の空気（２１％酸素）の呼吸に戻る。異なる酸素濃度は、造影剤として機能し、プロトンから検出されるＮＭＲ信号に影響を及ぼし、そして、このＯＥ−ＭＲＩデータは、本発明に係る２−コンパートメントモデルによってフィッティングされる関数として用いられる。
【００５６】
本発明の第１態様の方法に従った使用のために、数多くの異なるアルゴリズムが開発できることは理解されよう。本発明の方法の発明ステップについての１つの理由は、発明者が、コンパートメントモデル、特に、Ｋｅｔｙモデルの修正が、肺内部の組織ではない組織からのＯＥ−ＭＲＩデータに適用できること（こうした手法を用いて遭遇する問題にも関わらず）を理解した最初の者であったことは、さらに理解されよう。
【００５７】
本発明の好ましい実施形態において、発明者は、下記の証明を適用することによってアルゴリズムを開発した。
【００５８】
即ち、第１コンパートメントは血液であり、第１コンパートメントでの酸素濃度はＣｂ（ＰａＯ２に対応）で表記でき、第２コンパートメントは組織および組織間にある間質腔を含み、複合酸素濃度はＣｅ（ＰｅＯ２に対応）で表記できる（図１参照）。血液であるボクセルの部分体積はＶｂで表記され、組織または間質であるボクセルの部分体積はＶｅで表記される。従って、測定した酸素濃度ＣＴ（ＰＯ２に対応）は、下記式（Ｉ）から導出できる。
【００５９】
【数１】
【００６０】
そして、発明者は、Ｖｂ＝１−Ｖｂｅを仮定することによってモデルを開発した。従って、式（Ｉ）は、下記式（ＩＩ）のように近似できる。
【００６１】
【数２】
【００６２】
Ｋｅｔｙは、不活性ガス輸送のモデル化に関係した２−コンパートメントモデルを導入した。発明者は、２−コンパートメントモデルが、Ｋｅｔｙモデルを適合させることによってＯＥ−ＭＲＩデータから組織機能をモデル化するために使用できることを実現した。従って、発明者は、Ｋｅｔｙモデルを適合させて、上昇する酸素濃度の管理下（即ち、＞室内空気の２１％）で、血管外コンパートメントでの酸素濃度Ｃｅの観測した変化レートが、毛細血管の境界を通る酸素輸送レート（Ｋｏｘ）についての項を組み込んだ表現を用いてモデル化できるようにした。追加の項は、酸素が組織内で吸収されたり代謝されるレート（Ｍｏｘ）を定義するために用いられ、下記の式（ＩＩＩ）となる。
【００６３】
【数３】
【００６４】
Ｍｏｘについての追加の項は、Ｋｅｔｙモデルでも、後の任意のＤＣＥ−ＭＲＩベースのコンパートメントモデルでも存在していない。この項は、項Ｍｏｘは、関心のあるボクセル内の酸素の代謝消費レートを示すという発明者による実現後に、ここで追加された。従って、この項は、診断または予後診断の測定値を表現するものであり、これは実施例２の結果によって生まれている。項Ｍｏｘは、組織内の酸素濃度に線形的に依存する酸素の代謝消費を表現するものと推定できる。代替の公式化が、別の形式をこの関係に強制してもよく、例えば、組織の代謝消費がこれ以上変化しない最大濃度の定義などである。所定ボクセル内の総酸素濃度に関与する（あるいは影響を及ぼす）組織機能の任意の態様は、この例示モデルでのＭｏｘやＫｏｘと同じように、式（ＩＩＩ）に盛り込むことは容易であることは、一般には理解されよう。
【００６５】
これらの計算に基づいて、発明者は、式（ＩＶ）を用いてＣｅ（即ち、ＰｅＯ２、組織または間質を含む第２コンパートメントの複合酸素濃度。上述したように計算）を解くことが可能であることを実現した。
【００６６】
【数４】
【００６７】
式（ＩＶ）の同一性は発明者によって使用され、式（ＩＶ）を式（ＩＩ）に代入することによって、式（Ｖ）で示すように、任意の所定ボクセル内の測定した酸素濃度ＣＴ（即ち、ＰＯ２）に関係する方程式を開発した。
【００６８】
【数５】
【００６９】
臨床的に意味のある情報は、Ｍｏｘ，Ｋｏｘ，Ｖｅについての値に付随してもよい。モデルは、任意の適切なアルゴリズム（例えば、レーベンバーグ・マルカート(Levenberg Marquardt)非線形最小二乗フィッティングアルゴリズム）を用いて、これらのパラメータの計算を可能にする。これは、関心のある組織エリアで変化するＮＭＲ信号から計算される動的な酸素濃度データセットに対して、コンパートメントモデルＣＴで記述される関数形式のフィッティングを可能にする（上記式（Ｖ）を参照）。
【００７０】
そして、フィッティングアルゴリズムの適用によって生成されたデータは、被検者の画像（２次元または３次元）として表示できる。画像の各画素のトーンは、対応するボクセルについてモデルによって出力されたパラメータのうちの１つを表す。
【００７１】
本発明の方法は、組織機能に関する予後および診断の両目的にとって、特に腫瘍などの組織病変の場合に、特に有用である。しかしながら、好ましい実施形態において、該方法は、予後および薬物治療の開発および監視において特に有用なものになるであろう。予後的な使用はまた、所定の治療オプションに対して多かれ少なかれ反応する患者の識別を含み、治療のための患者選択基準を改善できる。局所的な組織機能を測定するこの手法は、広範な疾病および症状（例えば、上述したもの）において組織の酸素化および代謝の測定を可能にすることになる。
【００７２】
本発明の方法は、先行技術の手法と比べて多くの利点を有することは理解されよう。本発明の以前では、他の作業者が、変化する酸素濃度で達成される信号変化の大きさの単純な比較によって、及び／又は、信号が最大増強に達するの要する時間、または信号がベースラインに落ちるのに要する時間によってＯＥ−ＭＲＩ信号を解析していた。これらの単純化した手法は、血液による酸素の灌流、組織の酸素化および組織内の酸素代謝の間の複雑な根本的な相互作用を考慮していなかった。
【００７３】
本発明の主要な利点は、臨床医が、高価で時間を要する核医学検査、例えば、ＰＥＴなどを実施する必要がなく、組織機能に関するデータを入手できることである。該方法により、検査を実行する人間が、迅速で比較的標準的なＭＲＩを実施でき（但し、被検者は、異なる酸素濃度を含む第１および追加のガスの供給のためにマスクを着ける必要がある。）、関心のある組織エリアにおける代謝機能、特に酸素の代謝消費の画像を極めて素早く生成できる。
【００７４】
ＤＣＥ−ＭＲＩは、ｋｔｒａｎｓ，νｅ，νｂについてのパラメータを生成できることが知られている。これらのパラメータは、組織機能を示すものであるが、これらの意味は本発明に従って生成されるパラメータとはしばしば異なる。ＤＣＥ−ＭＲＩでのｋｔｒａｎｓは、血漿から間質への造影剤の拡散の測定値であり、酸素に関する組織の拡散能力を推定するためには用いられない。これに対して本発明に係るＫｏｘは、血液から組織への酸素の拡散を直接示すものである。ＤＣＥ−ＭＲＩでのνｐは、ボクセル内の血漿の比例体積の測定値である。ＤＣＥ−ＭＲＩ造影剤は、血漿のみ存在し、血球には存在しないからである。これに対して本発明に係るνｂは、ボクセル内の血液の比例体積の測定値である。酸素は血漿および血球の両方に存在するからである。ＤＣＥ−ＭＲＩでのνｅは、ボクセル内の間質の比例体積の測定値である。ＤＣＥ−ＭＲＩ造影剤は、組織細胞の中に入ることができず、間質腔内に存在するためである。本発明に係るνｅは、ボクセル内の、細胞および間質を含む非血液成分の比例体積の測定値である。酸素が細胞内に入ることができるためである。
【００７５】
各ケースにおいて、測定タイプの相違は、ＤＣＥ−ＭＲＩで使用する造影剤は細胞内に入ることができず、酸素（ＯＥ−ＭＲＩでの造影剤）は細胞中に入ることができることを発明者が理解した点に基づいている。
【００７６】
本発明に係るＭｏｘは、組織内の酸素の代謝消費の測定値である。ＤＣＥ−ＭＲＩで使用する人工造影剤が何れの代謝プロセスでも消費されないことから、以前はＤＣＥ−ＭＲＩによる代謝消費を測定することは不可能であった。本発明によって提供される顕著な利点は、以前にはＤＣＥ−ＭＲＩでもＯＥ−ＭＲＩでも測定することが不可能であった酸素の代謝、生物学的プロセスを示す測定値を配給するコンパートメントモデル化またはＯＥ−ＭＲＩデータの使用において提供される。
【００７７】
組織機能の画像化に適用されるコンパートメントモデルの概念は、患者によって呼吸可能であり、関心のある組織エリアで観測される信号での変化を引き起こす他のガスまたはエアロゾルにも適用可能であることに留意すべきである。特に、関心のある組織エリアで代謝プロセスの一部として消費され得るガスまたはエアロゾルが、コンパートメントモデルが適用できるデータを生成するのに適している。
【００７８】
関心のある組織エリアでの酸素濃度および入力関数の測定と関連して、コンパートメントモデルの使用は、スキャン装置またはデータ取得方法から独立した値を有する生理学的パラメータの導出を可能にすることは理解されよう（但し、これらの要因は、導出したパラメータの品質に影響を及ぼし得ることを理解されている）。これは、ＮＭＲ信号またはＴ１値に基づいた酸素増強比またはウォッシュイン・レートを測定しようとする方法と比較した利点であり、これらの各々が磁界強度、ガスまたはエアロゾルの性質およびＮＭＲデータ取得技術の選択肢に依存することがある。
【００７９】
酸素を造影剤として使用する更なる利点は、無毒性であって、純粋酸素の供給源の設置以上に特別な準備を要しない点である。他の造影剤、例えば、ＤＣＥ−ＭＲＩで使用するもの等は、しばしば毒性があり、及び／又は、正常な組織機能または代謝に人工的な影響を及ぼすことがある。これは、病気で弱っている被検者に特別の問題を意味することがある。さらに、被検者に導入された造影剤は、腎臓によって除去されるる必要があるが、もし正常に機能していなければ、追加の負担になることがある。これらの要因は、撮像被検者が特に弱っており、及び／又は、一定の腎臓症状で苦しんでいる状況では、こうした造影剤の使用を許容しないことがある。
【００８０】
さらに、コンパートメントモデルで使用できる他の可能性のある造影剤は、一般に専門家の性質のもので（例えば、ガドリニウムベースのエアロゾル）、酸素よりも実用的でない選択肢になる。さらに、酸素は、実地訓練や生理学的問題なしで、数分間安心して呼吸できる。他の可能性のある造影剤（例えば、ガドリニウムベースのエアロゾル）は、一般には単一の呼吸管理に制限され、実用性を制限するであろう。
【００８１】
従って、造影剤としての酸素の使用は多くの利点を提供すること理解されよう（例えば、上述した問題の点で）。
【００８２】
本発明の第２態様によれば、組織機能に関するデータを生成するためのコンピュータ装置が提供される。該装置は、
プロセッサ読み取り可能な命令を格納するメモリと、
前記メモリに格納された命令を読み取って実行するように構成されたプロセッサとを備え、
前記プロセッサ読み取り可能な命令は、前記プロセッサを制御し、本発明の第１態様で定義されたアルゴリズムを組織画像データに適用する命令を含む。
【００８３】
本発明の第２態様に係る装置は、アルゴリズムの適用に追従する出力を計算し表示するのに必要なコンピュータハードウエアおよびディスプレイ装置を備えてもよい。ハードウエアおよびディスプレイ装置は、該方法で使用するスキャン装置（例えば、ＭＲＩスキャナ）とは分離した構成要素でもよく、あるいは、多くの生体医用デジタル画像化システム、例えば、ＭＲＩスキャナのように、スキャナ内に一体化していてもよい。従って、コンピュータ装置は、スキャン装置の一部であってもよい。
【００８４】
コンピュータソフトウエアが、該モデルをフィットさせるのに必要なアルゴリズムを生のＯＥ−ＭＲＩデータに適用して、出力パラメータを組織機能のヒストグラムやマップ、あるいは局所平均値に変換してもよいことは理解されよう。こうしたヒストグラムおよびマップが、ＭＲＩ用に定常的に生成される。こうしたソフトウエアを用いたＯＥ−ＭＲＩデータの操作は、使用者の入力なしで、多数のボクセルからのデータを迅速に操作でき、被検者全体またはある領域について機能の詳細な画像を提供できるという利点を有する。
【００８５】
本発明のアルゴリズムは、コンピュータソフトウエアに埋め込んでもよく、画像化装置とは分離または一体化したコンピュータハードウエアおよびディスプレイ装置を用いて実行してもよい。こうしたソフトウエアは、本発明の更なる態様を意味しており、本発明の第３態様に従って、本発明の第１態様で定義されたようなアルゴリズムを適用する方法をコンピュータに実行させるように構成された、コンピュータ読み取り可能なプログラムコードを搭載したキャリア媒体が提供される。
【００８６】
本発明を具現化したコンピュータプログラムが何れか所望の方法で提供できることは理解されよう。こうしたコンピュータプログラムは、何れの形式であっても本発明の更なる態様を意味し、本発明の第４態様に従って、本発明の第１態様で定義されたようなアルゴリズムを適用する方法をコンピュータに実行させるように構成された、コンピュータプログラムが提供される。
【００８７】
本発明の第４態様に係るソフトウエアは、何れか所望のプログラミング言語、例えば、Ｊａｖａ ＴＭ(Sun Microsystems, Inc. 901 San Antonio Road Palo Alto, CA 94303, USA)、Ｃ＋＋(One Microsoft Way Redmond, WA 98052-6399, USA)、Ｍａｔｌａｂ(The MathWorks, Inc. P.O. Box 845428 Boston, MA, USA)などで提供してもよい。
【００８８】
本発明に係るソフトウエアの使用者は、好ましくは、該ソフトウエアを入手し、該ソフトウエアを、適切なＭＲ画像データ、例えば、ＯＥ−ＭＲＩデータを受け取るように構成された適当なコンピュータシステムにインストールするであろう。
本発明の実施形態について、下記の例および図面を参照しつつ一例として説明する。
【図面の簡単な説明】
【００８９】
【図１】ＯＥ−ＭＲＩを用いた組織内での酸素運搬についての２−コンパートメントモデルを示す。第１コンパートメントは、ガス分圧濃度ＰＡＯ２に比例した溶存酸素濃度Ｃｂを持つ血液である。定数Ｋｏｘは、組織および間質を含む第２コンパートメントとの拡散レートを示す。酸素が、第２コンパートメント内で代謝プロセスにより、代謝消費レートＭｏｘで定義されるレートで消費される。
【図２】本発明の一実施形態に係る方法を表現したフローチャートを示す。
【図３】４人の患者の著しいΔＲ１を示すボックスプロット（患者１は２つの腫瘍を持つ）。異常値(outliers)は円（○）で示す。
【図４】７つの腫瘍を持つ５人の患者でのグループ平均ΔＲ１。１００％酸素（Ｏ２）および医療空気（Ａｉｒ）の呼吸の切り替えを矢印で示す。
【図５】１００％酸素の吸入時の患者人口統計データおよびΔＲ１。平均ΔＲ１、９５％信頼区間およびｐ値を示す。
【図６】入力酸素圧力ＰＩＯ２に対する酸素動脈圧ＰａＯ２の推定した変化のグラフ。ＴＯＩＦが定義される。
【図７】本発明に従って計算されるパラメータ：（ａ）Ｋｏｘ，（ｂ）Ｍｏｘ，（ｃ）Ｖｂ，（ｄ）ＴＯＩＦについてパラメータマップを示す画像。
【図８】比較のため、ＤＣＥ−ＭＲＩで測定されたパラメータ：（ａ）ｋｔｒａｎｓ，（ｂ）νｐ，（ｃ）νｅ，（ｄ）腫瘍領域のみのｋｔｒａｎｓについてパラメータマップを示す画像。
【図９】ＴＩ＝２１７ｍｓを持つ医療空気を呼吸する被検者の３０枚の画像の平均を示す画像。大動脈（符号Ａ）を明確に示している。
【図１０Ａ】喫煙者についてΔＰＯ２を時間の関数として示すグラフ。各被験者についてプロットし（薄いライン）、全被験者の平均を単一の太いラインとして示す。
【図１０Ｂ】非喫煙者についてΔＰＯ２を時間の関数として示すグラフ。各被験者についてプロットし（薄いライン）、全被験者の平均を単一の太いラインとして示す。
【発明を実施するための形態】
【００９０】
本発明の一実施形態に従って、図２のフローチャートに示した手順について説明する。被検者の組織は、ＯＥ−ＭＲＩを用いて走査され、ＯＥ−ＭＲＩから生成されたデータは、コンパートメントモデルへの入力として用いられ、被検者内の組織機能について臨床的に重要な測定値を出力する。
【００９１】
ステップＳ１において、患者が、最初に空気を約２１％のＯ２濃度（ＰＩＯ２）で呼吸し、そして、より高いＰＩＯ２を含むガス、例えば１００％のＯ２を呼吸し、続いて空気の呼吸に戻るようにした期間内で、磁気共鳴映像（ＭＲＩ）を用いて患者が画像化される。ＰＩＯ２のグラフ、即ち、被検者によって呼吸されたＯ２濃度は、スキャン期間に渡って、図６においてＰＩＯ２を付与した破線で示すようにトップハット関数に従う。ＭＲＩプロセスは、先行技術で知られており、被検者の３次元領域内にあるボクセルの各フィールドごとに一連の時間依存の値を出力する。個々の一連の値は、スキャン期間内で時間ｔごとにボクセルでＭＲスキャナによって生成された一連のＴ１測定値に関連する。従って、各値は、時間ｔにおけるボクセル内の総酸素濃度の指標を与える。
【００９２】
ステップＳ２において、３次元のボクセルフィールドは、各時間ポイントごとに位置合わせ(register)が行われ、もし被検者がスキャン期間内に動いた場合でも、これらの動きがスキャンによって出力されたデータから修正可能になる。こうしてレジストレーションが完了して、動きを計算に入れると、ボクセルのフィールドにおいて対応するボクセルは、各時間ｔについて被検者での同じ物理的位置から取得したＴ１測定値と関連すると言える。レジストレーションが本発明の任意の要素であることは理解されよう。例えば、動かないように固定された被検者のエリアをスキャンする場合、レジストレーションは必要でない。被検者での動きが存在する場合であっても、本発明は、ボクセルのフィールドを位置合わせすることなく実用的である。但し、ある組織に関するボクセルデータの品質を改善するために、レジストレーションを使用してもよい。
【００９３】
ステップＳ３において、被検者が呼吸した既知の酸素濃度（ＰＩＯ２）を用いて、被検者の血液内の酸素濃度（ＰａＯ２）の推定を行う。この推定は、血液中の増加した酸素レベル（ＴＯＩＦ）に関してウォッシュイン(wash-in)時間およびウォッシュアウト(wash-out)時間に割り当てられた値を用いて、ＰＩＯ２から行う。ＴＯＩＦの値は、既知である生理学的平均から推定される。しかしながら、ＰａＯ２の値は、種々の手法で直接または間接的に測定してもよいことは理解されよう。大動脈のＯＥ−ＭＲＩデータを用いた一手法は、実施例４において記述している。
【００９４】
ステップＳ４において、式（Ｉ）〜（Ｖ）で上述したコンパートメントモデルは、ステップＳ１で生成された各ボクセルごとのデータ（即ち、ΔＲ１値）にフィットされる。モデル出力ＣＴ（即ち、ＰＯ２）は、式（Ｖ）で定義され、パラメータＣｂ，Ｋｏｘ，Ｍｏｘ，Ｖｅによって制御された関数を表す。Ｃｂは、血液コンパートメントモデルでの酸素濃度であり、血液中の酸素圧力、即ち、ステップＳ３で定義されたＰａＯ２（例えば、ＣｂはＰａＯ２と等しいと仮定する）から直接推定してもよい。従って、この推定したＣｂは、コンパートメントモデルへの入力である。
【００９５】
関数を一連のデータにフィットさせることは、数多くの方法によって達成できることは理解されよう。しかしながら、好ましいフィッティング方法は、例えば、レーベンバーグ・マルカート(Levenberg Marquardt)アルゴリズムなどの非線形最小二乗法を使用することである。
【００９６】
スキャン期間で各ボクセルごとのデータにモデルをフィッティングすることは、各ボクセルについてＫｏｘ，Ｍｏｘ，Ｖｅの各々の値を提供し、これらは、モデルに送った場合、該ボクセルのＯＥ−ＭＲＩとの最小二乗誤差または差分が存在する関数を出力する。こうしてステップＳ４の結果は、スキャン期間に渡って３次元のボクセルフィールドでの各ボクセルと関連した一組のパラメータ（Ｋｏｘ，Ｍｏｘ，Ｖｅ）である。下記の実施例では、パラメータＫｏｘ，Ｍｏｘ，Ｖｅは、被検者の拡散能力、代謝能力および非血液物質の部分体積（ボクセル当り）を示している点で、臨床的に有用であることが立証されている。そして、パラメータＶｂは、式（ＩＩ）に関連して説明したように、Ｖｅから計算される。
【００９７】
ステップＳ５において、ボクセルフィールドをスライスする２次元平面を定義することによって、画像がボクセルフィールドから出力される。平面上に位置するボクセルは、平面上に形成された画像に含まれる。こうして各パラメータ（Ｋｏｘ，Ｍｏｘ，Ｖｅ）について画像が形成可能である。実施例２において各パラメータについて生成した例示の画像を、図６に示している。データの他の表現は、３次元ポリゴン表現または体積表現を含むモデル出力から構築することが容易であることは理解されよう。データは、数値的またはグラフ、あるいは、データが、アクセス可能な診断情報を容易に提供できる何れのフォーマットで表現してもよい。
【００９８】
特に、ＫｏｘやＭｏｘの値は、比較用のテーブル、グラフまたは画像の形式で表示してもよく、同じ被検者または２つ又はそれ以上の被検者間についての２つ又はそれ以上の別々のスキャンの際、組織内での酸素の代謝消費または拡散を比較するようにしてもよい。この手法では、有用な診断または予後の情報を、本発明に係るコンパートメントモデル化アルゴリズムの結果から収集できることは理解されよう。
【００９９】
（実施例１）
本実施例は、ＯＥ−ＭＲＩスキャンデータが多数の被検者から収集された検査について説明する。このデータは、本発明に従って使用するのに適した性質のものである。本発明によれば、コンパートメントモデルがこのデータにフィットされ、組織機能に関連したパラメータ（例えば、Ｋｏｘ，Ｍｏｘ，Ｖｂ）を出力する。本発明に係るこうしたデータの使用の一例は、実施例２において提供している。
【０１００】
ここで、我々は、腫瘍縦緩和レート（Ｒ１）の酸素誘導変調−正常な組織における前述の効果（文献：RA Jones et al., (2002) MRM 47: 728-35; and JP O'Connor et al., (2007) MRM 58: 490-6）について説明する。これは、血液酸素化レベル依存（ＢＯＬＤ）法とは区別される。我々は、進行癌を持つ患者の集団においてこの手法を評価した。
【０１０１】
（ａ）方法
倫理的承認を得た。患者は、フィリップスＩｎｔｅｒａシステム(Philips Medical Systems, Best, Netherlands)において１．５テスラで撮像した。被検者は、医療空気（２１％酸素）を吸入し、続いて１００％酸素を、そして、第２段の医療空気を１５Ｌ／分で非再呼吸回路を通してリザーバ付きマスクを用いて吸入した。初期のＴ１重み付けおよびＴ２重み付けした解剖学的手順を行って腫瘍を描写した。面内で≧３ｃｍで、少なくとも３スライスに存在する病巣だけを含めた。
【０１０２】
全身送信／受信コイルを送信／受信用に選択した。一連の３Ｄ Ｔ１重み付け高速フィールドエコー画像を取得し（ＴＲ ３．５ｍｓ，ＴＥ ０．９ｍｓ，α＝２°／８°／１７°，１平均，ＦＯＶ ３７５ｍｍ，マトリクス１２８×１２８，４ｍｍスライス厚）、組織Ｔ１を推定した。腫瘍をカバーするように、各患者で１０ｃｍ体積を選択した。測定値は、穏やかな呼吸で、呼吸停止なしで取得した。医療空気を呼吸しつつ２４個のべースライン測定値を収集し、続いて１００％酸素で４８個、そして、医療空気で２４個の測定値を収集した。各Ｔ１測定の全体取得時間は、１９．５秒であった。全体画像化時間は３１分１２秒であった。最後に、０．１ｍｍｏｌ／ｋｇのＯｍｎｉｓｃａｎ(Amersham Health, Amersham, UK)を自動注入器によって３ｍｌ／ｓで静脈内投与した。フリップ角２°／１０°／２０°／３０°と４ＮＳＡを用いて、Ｔ１の高速フィールドエコー計算ベースラインに続いて、ダイナミック造影ＭＲＩを行った（ＴＲ ４．０ｍｓ，ＴＥ ０．８２ｍｓ，α＝２０°，ガス吸入手順と同じ平均，ＦＯＶ，マトリクスおよびスライス厚）。時間分解能は４．９７ｓであった。
【０１０３】
画像解析を、社内ソフトウエアでボクセル単位のフィッティング処理を用いて行った。腫瘍体積は、Ｔ１重み付けおよびＴ２重み付けした解剖学的画像と同じであり、病巣全体を包囲するようにして、関心のある体積（ＶＯＩ）を線引きした。縦緩和レートの変化（ΔＲ１（ｔ）＝Ｒ１（ｔ）−Ｒ１（ａｉｒ））を各時間ポイントごとに計算した（文献：JP O'Connor et al., (2007) MRM 58: 490-6）。ΔＲ１は、時間ポイント（ｔ）での酸素濃度の変化に比例し、比例係数は酸素についての縦緩和定数ｒ１である。Ｒ１（ｔ）は、各時間ポイントでのＲ１値である。Ｒ１（ａｉｒ）は、平均ベースラインＲ１値（空気の呼吸時）である。測定したＲ１変化の意味は、ＳＰＳＳ １３．０． ＩＡＵＣでの一元配置分散分析によって検査した。Ｋｔｒａｎｓは、仮の動脈入力関数を持つ拡張Ｔｏｆｔｓモデルを用いて計算し（文献：GJ Parker et al., (2006) MRM 56: 993-1000）、スピアマン(Spearman)のρを用いて酸素誘導ΔＲ１との相関をとった。
【０１０４】
（ｂ）結果
進行性固形癌を持つ５人の患者を採用した（全て女性、平均年齢６２．６才）。画像化手順は、全ての被検者にうまく許容された。全体として、７個の病巣を識別した。１００％酸素の呼吸時に、各腫瘍につき０．００８７〜０．０５２６ｓ−１の平均ΔＲ１値を測定した。この変化は、５個の病巣において統計的に有意であった（図３と図５）。ΔＲ１は、１個の腫瘍のみ、医療空気に切り替えたときにベースラインに戻った（患者１ 腫瘍２；ｐ＝０．０２）。グループ解析は、酸素吸入時にΔＲ１の明らかな上昇を示し（ｐ＜０．００１）、患者が医療空気の呼吸に戻った時、ベースライン値に向かうΔＲ１の無意味な減少を示した（ｐ＝０．１１７）（図４）。患者人口統計データおよび腫瘍の詳細を表１に集約している。酸素誘導ΔＲ１の大きさと腫瘍メジアンＩＡＵＣまたはＫｔｒａｎｓとの間に有意な相関は存在しなかった。
【０１０５】
（ｃ）検討
酸素過剰ガスの吸入によるＲ１マッピングでの画像コントラストは、動脈血漿および組織液での溶解分子酸素の常磁性効果に起因する。この研究は、人間の腫瘍での効果を説明した最初のものであり、進行性上皮性卵巣癌を持つ４人の患者において、被検者が医療空気から１００％酸素に切り替えた時に有意なΔＲ１を報告している。胃腺癌を持つ患者では２つの肝転移において、緩慢で無意味なΔＲ１を検出した。動脈血流が信号変化に寄与する重要な要因になるであろうが、測定したΔＲ１は、ＩＡＵＣおよびＫｔｒａｎｓの両方によって推定される腫瘍血流から独立しており、酸素誘導ΔＲ１は、酸素の運搬、拡散、代謝の複合測定になるであろうことを示唆する。一般に、該手順はうまく許容され、許容できる信号対ノイズ比を持つ測定可能な信号変化を出力した。これらの予備結果は、有望であり、腫瘍変調Ｒ１が酸素化状態についての新規なバイオマーカーを出力し得ることを示唆しており、更なる研究に値するものである。
【０１０６】
こうして本実施例は、被検者が２つの異なる分圧の常磁性ガス（酸素）を呼吸する期間において、腫瘍の酸素化の差がＯＥ−ＭＲＩによって測定可能であることを示す。従って、このデータは、本発明に係る方法においてコンパートメントモデル化への適用に適している。
【０１０７】
（実施例２）
本実施例は、コンパートメントモデルを、例えば、実施例１で生成されたようなＯＥ−ＭＲＩデータにフィッティングすることについて説明する。例示のコンパートメントモデルの適用の結果は、ＤＣＥ−ＭＲＩから生成される標準パラメータを参照して説明する。ＤＣＥ−ＭＲＩは、実績のある診断および予後の能力を備えた、許容された医用画像取得手段(modality)である。
【０１０８】
第１実施例の方法セクションで説明したデータ取得方法を、腫瘍を有することが判明した被検者に適用して、本発明の方法の有用性を立証できた。本発明の方法に従って生成された結果は、従来の画像化手法（ＤＣＥ−ＭＲＩ）を用いて得られたものに匹敵するものであった。
【０１０９】
（ａ）方法
更なる被検者のスキャンから取得したデータは、第１実施例と関連して上述のスキャンに従って実施されたものであり、式（Ｉ）〜（Ｖ）と関連して、上述したコンパートメントモデルのフィットへの入力データとして使用した。
【０１１０】
溶存酸素は、周囲の水プロトンのＲ１の増加（上述したように）を誘導し、これは、Ｔ１重み付け画像において増加した信号によって測定される。上述のように、Ｒ１と局所酸素濃度との関係は、変化するヘマトクリット値を持つ血液において、ＨｅｕｃｋｅｌおよびＳｉｌｖｅｎｎｏｉｎｅｎによって測定された。典型的なヘマトクリット値０．４１についてこれらの実験からの適切な平均は、ｒ１＝４×１０−４ ｓ−１ｍｍＨｇ−１である。この係数は、Ｒ１をｒ１で除算することによって、Ｒ１をＰＯ２に変換するために使用できる。そして、得られたＰＯ２の値は、ＣＴとして、式（Ｉ）〜（Ｖ）で説明したモデルへの入力となり得る。
【０１１１】
Ｃｂとして入力されるデータは、図６に示すように、酸素の呼吸圧力（ＰＩＯ２）についての値に対して、変換係数を適用することによって生成した。図６は、既知の入力（即ち、呼吸）酸素圧力（ＰＩＯ２）に対して、推定した動脈酸素圧力（ＰａＯ２）を示す。ＰＩＯ２の入力圧力が増加した後、動脈圧力ＰａＯ２は相応に増加して、最大圧力に増加するまでの時間ＴＯＩＦを要することが判る。患者が呼吸した酸素圧力の続く低下は、動脈分圧ＰａＯ２での低下を引き起こし、そして、動脈分圧が入力分圧ＰＩＯ２の変化に追従するのに要する時間は、ＴＯＩＦで示される。
【０１１２】
ＰａＯ２の直接測定（例えば、実施例４を参照）を、Ｃｂの入力として用いてもよいことは理解されよう。
【０１１３】
（ｂ）結果
変換したＯＥ−ＭＲＩデータ（ＰＯ２）およびＰａＯ２データは、式（Ｖ）にＣＴおよびＣｂとしてそれぞれ入力し、レーベンバーグ・マルカート(Levenberg Marquardt)非線形最小二乗フィッティングアルゴリズムを適用した。
【０１１４】
これにより、発明者は、Ｋｏｘ，Ｍｏｘ，Ｖｅおよび、関心のある走査組織の画像として提示できる他のパラメータに関連した、臨床的に有用な情報を提供できる（図７）。
【０１１５】
比較のために、図７と図８は、（ａ）〜（ｄ）を付与した被検者の４つの軸方向像をそれぞれ示している。各画像は、被検者で同じエリアから採られたデータから生成されており、健康組織および腫瘍組織の両方からの値を示す。図７は、式（Ｉ）〜（Ｖ）を参照して上述したコンパートメントモデルを用いたＯＥ−ＭＲＩの結果を示す。図８は、同じ被検者のＤＣＥ−ＭＲＩから得られた標準値を示す。
【０１１６】
図７は、被検者についてコンパートメントモデルから計算した多数のパラメータについての組織マップを示す。図７ａは、Ｋｏｘ値を示すもので、被検者の腫瘍が画像の左側において比較的明るい卵形として見えることが判る。これは、腫瘍組織の酸素化が周囲の組織よりも良好であることを示す。腫瘍の上側エッジ部は、特によく見えており、周囲の腫瘍性組織および非腫瘍性組織よりも、影で明るい。
【０１１７】
図７ｂは、被検者の同じ場所で、Ｍｏｘ値または酸素の代謝消費を示す。画像は、腫瘍領域でより明るく、腫瘍は周囲の組織より高いレートで酸素を消費していることを示す。より明るい腫瘍の上側エッジ部が見えており、この領域での代謝活性が高いことを示す。このようにして腫瘍による酸素の消費を直接観測することは、他の知られた方法では可能ではないであろう。従って、本発明の方法は、可能性のある将来の腫瘍成長を直接評価するという優れた利点を提供する。これはＤＣＥ−ＭＲＩでは生成できないパラメータである。ＤＣＥ−ＭＲＩで用いられる可視造影剤は、代謝消費には適していないためである。その結果、Ｍｏｘは、本発明の例示の実施形態によって生成された成果であり、診断医にとって以前は利用できなかった診断情報を提供できる。
【０１１８】
図７ｃは、図７ａと図７ｂに示した被検者の同じ領域を通る、Ｖｅ値または組織対血液の比率を示す。図７ｃは、腫瘍は、その周囲エリアよりも多くの血液を有することを示している。腫瘍内の高い血液濃度は、腫瘍を検出し、より多くの血液を受け取る腫瘍は代謝活性がより高くなる点で、その機能を特徴付けるために使用できる。また、多くの腫瘍治療は、腫瘍への血流を減少させることに取り組んでおり、本発明を用いたこの値の計算は、治療などの成功を評価するために有用であろう。
【０１１９】
図７ｄは、被検者の組織内で最大酸素濃度についてのＴＯＩＦ遅れ時間を示す。図７ｄから、腫瘍は、周囲の組織とは異なって見えることが判る。但し、この画像だけは、腫瘍の検出および特徴付けにはあまり有効でないであろうことも判る。組織内のウォッシュイン時間およびウォッシュアウト時間に関してあまり正確でない値は、腫瘍のＯＥ−ＭＲＩについて過去に計算されている。
【０１２０】
図８ａ〜図８ｃは、ＤＣＥ−ＭＲＩ走査によって生成される標準的な値であるＫｔｒａｎｓ，Ｖｐ，Ｖｅ，の値を示す。ｋｔｒａｎｓは、Ｋｏｘと同一視できない。ＤＣＥ−ＭＲＩでのｋｔｒａｎｓは、血漿から間質への人工造影剤の拡散の測定値であるのに対して、本発明に係るＫｏｘは、血液から組織への酸素の拡散の測定値であるためである。同様に、ＤＣＥ−ＭＲＩでのνｐは、ボクセル内での血漿の部分体積の測定値であるのに対して、本発明に係るνｂは、ボクセル内での血液の部分体積の測定値である。ＤＣＥ−ＭＲＩでのνｅは、ボクセル内での間質の部分体積の測定値であるのに対して、本発明に係るνｅは、ボクセル内での、細胞および間質を含む非血液部の部分体積の測定値である。
【０１２１】
各ケースにおいて、測定タイプの差は、ＤＣＥ−ＭＲＩで用いられる人工造影剤は、細胞内に入れないが、酸素は入ることができる点で根拠付けされる。こうしてνｐは、血液全体の測定値ではなく、血漿だけのものである。ＤＣＥ−ＭＲＩ造影剤は、赤血球内に入り込まず、νｅ（ＤＣＥ−ＭＲＩ用）は、間質の測定値だけである。造影剤は細胞中に入らないためである。
【０１２２】
ｋｔｒａｎｓは、血管中の「漏洩(leakiness)」、即ち、造影剤を血漿から周囲の間質腔へ拡散させる血管の能力の測定値である。一方、Ｋｏｘは、酸素を血液から周囲の組織へ拡散させる血管の能力の測定値である。測定したｋｔｒａｎｓは、酸素を血液から局所組織へ拡散させる血管の能力を特徴付けためには使用できないことは理解されよう。従って、Ｋｏｘは、ＤＣＥ−ＭＲＩでは測定できない測定値を意味する。
【０１２３】
本発明に係るＭｏｘは、組織内での酸素の代謝消費の測定値である。図８は、ＤＣＥ−ＭＲＩで生成された画像のうち同程度のものを示していない。これは、人工造影剤は消費されないことから、ＤＣＥ−ＭＲＩによって代謝消費を測定することが以前は不可能であったためである。従って、本発明で提供される利点は、以前には測定できなかった生物学的プロセスを測定する能力である。
【０１２４】
本発明に従って決定されるＫｏｘ，Ｍｏｘ，Ｖｅの値は、ＯＥ−ＭＲＩデータから直接測定できないため、コンパートメントモデルを、直接測定可能な値（例えば、ＰＯ２）にフィッティングさせることによって推定する必要がある。Ｋｏｘ，Ｍｏｘ，Ｖｅに関する値を決定する本発明に係る方法は、ＤＣＥ−ＭＲＩ、あるいはコンパートメントモデル使用なしのＯＥ−ＭＲＩでは得られない測定値が得られる点で有利である。
【０１２５】
図８に示す画像は、図７に示すようなコンパートメントモデルの研究成果を立証するために使用してもよい。腫瘍が存在し、図７の結果で描かれたものと同じ寸法を有することは、図８から明らかなためである。しかしながら、図８に示した腫瘍は、その中央で暗いように見える。これは、ＤＣＥ−ＭＲＩで用いられた造影剤の腫瘍中心への灌流が欠落していることと、ＤＣＥ−ＭＲＩでは、造影剤が代謝プロセスで消費されず、代謝消費を特徴付けることができないことに起因している。図８ｄは、明確化のために腫瘍領域だけについてｋｔｒａｎｓを示している。
【０１２６】
Ｋｏｘ，ＭｏｘまたはＶｅの値の何れかからの図面で示された腫瘍を検出し可視化することが可能であることは図７から明らかである。しかし、Ｍｏｘ値は、腫瘍を検出すること、および周囲の組織とは異なるように腫瘍の代謝機能を特徴付けることの両方の点で、特に有用である。このことは、本発明がＯＥ−ＭＲＩの診断能力および予後能力で明確な利益を提供すること、そして、同じ患者のＤＣＥ−ＭＲＩの診断能力について可能性のある改善が存在することを示している。
【０１２７】
（実施例３）
本実施例において、発明者は、本発明の一態様に係るコンパートメントモデル・アルゴリズムを実施した。アルゴリズムは、Ｍａｔｌａｂスクリプト言語でソウトウエアとして実行した。発明者は、コンパクトディスクで配布するために、コンパートメントモデル・アルゴリズムを実行するＭａｔｌａｂスクリプトをパッケージ化した。
【０１２８】
該ソウトウエアを含むコンパクトディスクは、１．５Ｔ フィリップスＧｙｒｏｓｃａｎ ＮＴ Ｉｎｔｅｒａ ＭＲスキャナを所有する操作者に内密で提供した。操作者は、スキャナを使用し、第１実施例で説明した方法に従って、医療分野で広く利用されている酸素吸入装置とともにＯＥ−ＭＲＩスキャンを人間の患者に対して行った。そして、操作者は、コンパクトディスクのソウトウエアを使用し、本発明の一態様に従って、患者のＯＥ−ＭＲＩスキャンによって生成されたデータを解析し、患者の組織機能の特徴付けを行った。
【０１２９】
コンパートメントモデルは、Ｋｏｘ，Ｍｏｘ，Ｖｅなど、患者の組織機能を示す値を生成した。ソウトウエアは、コンパートメントモデルによって生成された値を、一連のグラフ、組織パラメータマップなどの種々の手法で表示した。データ値、グラフおよび組織パラメータマップは、医療専門家によって使用され、患者の代謝組織機能を解析し、患者の病気を診断した。患者内の関心のある比較的小さい組織エリアの機能に対するモデルの感度により、医療専門家は、組織内の異常酸素代謝の局所エリアを診断し、それに応じて治療を目標とすることが可能になった。コンパートメントモデル化ソウトウエアに入力されるデータを生成するために、ＯＥ−ＭＲＩの使用は特に新しく、医療専門家が酸素代謝に関連して組織機能を直接解析できる点で興味深い。この直接解析は、本発明以前では不可能であった。
【０１３０】
（実施例４）
式（Ｖ）のコンパートメントモデルにおけるパラメータＣｂ（血液コンパートメントでの酸素濃度）は、モデルへの入力であり、これは、実施例２において、血液中の分圧ＰａＯ２の推定から直接導出される。ＰａＯ２は、推定可能な血液のウォッシュイン時間およびウォッシュアウト時間（ＴＯＩＦ）の考慮により、被検者が呼吸する酸素の分圧から推定される。しかしながら、ＰａＯ２が直接測定が可能であれば、これらの推定は、Ｃｂへの入力としてもはや必要でない。本実施例は、ＰａＯ２およびＣｂが、被検者の大動脈領域から走査したＯＥ−ＭＲＩデータから直接測定可能であることの実証を提示する。本実施例から得られるデータは、実施例２のコンパートメントモデルのＣｂパラメータへの入力として用いられる推定ＰａＯ２データと容易に置換できることは理解されよう。さらに、ＰＯ２を測定する本例示の方法は、特に大動脈からのＰＯ２測定での誤差を修正する観点から、実施例２の推定と上手く組み合わせが可能であることは理解されよう。
【０１３１】
本実施例では、酸素の動脈圧ＰａＯ２の変化を表す入力関数は、実施例１，２で推定からモデル化され、ＭＲＩデータから直接測定した。これは、図６に示したような推定ＰａＯ２データの代わりに、測定したＰａＯ２をモデルパラメータＣｂへ入力することによって、モデルへの直接入力が可能であった。
【０１３２】
（ａ）方法
２４人の被検者が、１．５テスラのダイナミックＯＥ−ＭＲＩを受診した。１４人のボランティア（７人の喫煙者（Ｓ）と７人の非喫煙者（ＮＳ））が、視野内に大動脈を有し、更なる解析のために選択した。全被検者からインフォームド・コンセントを得た。図８に示すように、４４．５ｃｍ×４４．５ｃｍの視野で、１５ｍｍ厚の冠状スライスを後方に位置決めした。この体積は、反転回復ターボ磁界エコーシーケンス（ＴＲ／ＴＥ ２．２／１．０ｍｓ、フリップ角５°、取得マトリクス１２８×２５６ゼロ充填２５６×２５６）を用いて画像化して、初期の非選択反転パルス（２５回の反転回数を使用。１４３ｍｓの間隔で最短７４ｍｓ）から反転を通じて画像を取得し、Ｔ１の測定を行った。取得は、１８分間連続的に繰り返し、６秒の時間分解能でＴ１の測定を行った。ボランティアは、医療空気をハドソン(Hudson)マスクを介して最初３分間呼吸し、そして、マスクへの供給を１００％酸素に切り替えた。更に９分間後、画像取得の残りのために、供給を空気に戻した。ガスは１５Ｌ／分で供給した。
【０１３３】
関心のある領域は、大動脈（図９中の符号Ａ）についてマークし、Ｔ１のダイナミック測定値を、Ｌｏｏｋ−Ｌｏｃｋｅｒ信号方程式（文献：Henderson E, McKinnon G,et al. Magn Reson Imaging 1999;17:1163-1171）をフィッティングさせることによって抽出した。酸素吸入によるＴ１の変化は、緩和定数ｒ１＝２．４９×１０−４（文献：Zaharchuk G, Busse RF, et al. Acad Radiol 2006;13: 1016-1024）を用いて、血漿の酸素分圧の変化（ΔＰＯ２）に変換した。ダイナミックカーブの平坦域（８〜１２分の領域として選択される）での平均ΔＰＯ２は、各被験者ごとに記録した。ウィルコクソン順位和検定(Wilcoxon rank sum test)を用いて、喫煙者と非喫煙者についてこれらの値を比較した。Ｓは、可能性のある減少した酸素交換効率に起因してＮＳよりも低い平坦域ΔＰＯ２値を有するという仮定を検定した。
【０１３４】
（ｂ）結果
関心のある領域、即ち、大動脈を示す画像エリアは、４２±２０画素の平均(mean)を含む。平均ベースライン値および平坦域Ｔ１値は、Ｓに関して１３００±２００ｍｓと１２００±１００ｍｓであり、ＮＳに関して１３００±２００ｍｓと１１００±１００ｍｓであった。図１０Ａと図１０Ｂは、２つのグループでの各被験者について時間の関数としてプロットしたΔＰＯ２を示すもので、５点移動平均を用いて平滑化している。太いラインは、全ボランティアについて平均時間コースを示す（平滑化なし）。平均の平坦域値は、Ｓに関して３５０±９０ｍｍＨｇ、ＮＳに関して４３０±４０ｍｍＨｇ（ｐ＝０．０４９）であった。
【０１３５】
（ｃ）検討
少数のボランティアでは、平坦域ΔＰＯ２値は、２つのグループ間で際どく有意な差を示し、Ｓは、ＮＳよりも低い平坦域ΔＰＯ２値を示した。Ｓにおける平坦域ΔＰＯ２値の標準偏差は、ＮＳの２倍であった。空気および１００％酸素の呼吸時に、正常なボランティアにおけるＰＯ２動脈血液ガス測定値に関する文献値は、予想ΔＰＯ２は４９０±２０ｍｍＨｇであることを示唆しており（文献：Floyd TF, Clark JM, et al. J Appl Physiol 2003;95:2453-2461）、これは我々の所見と一致する。動脈血液ガスサンプリングとの直接比較は、測定を正当化するために有利であり、より多くの被検者についての研究は、ＳとＮＳと間の差に関して強力な結論を引き出すことが可能であろう。
【０１３６】
これらのカーブは、ＯＥ−ＭＲＩで用いたガス運搬システムは予想したとおり機能しており、肺が血液をどのように酸素化するかを示すことによって、包括的な肺機能の指標を与えることを示す。但し、これらはヘモグロビン運搬に関する情報を提供するものではない。動脈血漿酸素化の測定値は、実施例１，２のコンパートメントモデル、または実際には組織機能の任意の適当なモデルへの入力可能として容易に使用できる。
【０１３７】
結論として、我々は、喫煙者と非喫煙者について大動脈でのＴ１変化を測定した。これは、ｒ１に関する値を推定すると、ΔＰＯ２の測定値（大動脈で全体として測定した場合、ＰａＯ２と等しい）に変換することができ、これは文献値と一致している。これらの非侵襲測定は、広範囲の組織への酸素取り込みのモデル化、そして肺でのガス交換のモデル化に可能性を有する。
【０１３８】
これは、本発明のコンパートメントモデル・アルゴリズムへの入力ＰａＯ２（Ｃｂ）を決定する好ましい方法を意味する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
特徴付けが必要とされる被検者の組織機能を特徴付ける方法であって、
関心のある組織空間内で定義されるボクセルに対して画像化技術を実施することを含み、被検者が少なくとも２つの異なる分圧の常磁性ガスを含むガスを吸入する期間中に画像データが発生し、
さらに、コンパートメントモデル・アルゴリズムを、ボクセルで発生した画像データに適用して、組織の代謝機能に関する情報を提供することを含む方法。
【請求項２】
画像化技術は、酸素造影磁気共鳴映像法（ＯＥ−ＭＲＩ）であり、常磁性ガスは酸素である請求項１記載の方法。
【請求項３】
組織は、マトリクス状のボクセルに分割され、ＯＥ−ＭＲＩデータは各ボクセルについて生成される請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
被検者が、最初に０％〜３５％の酸素分圧を持つ第１ガスを吸入し、続いて４５％〜１００％の酸素分圧を持つ第２ガスを呼吸し、最後に第１ガスを再吸入するときに、ＯＥ−ＭＲＩデータが生成される。請求項２または３記載の方法。
【請求項５】
第１ガスは空気であり、第２ガスは１００％酸素である請求項４記載の方法。
【請求項６】
組織は、腫瘍を含む請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
画像化技術が時間とともに同じボクセルについて実施されることを確保するための画像レジストレーションを改善する手法が適用される請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
コンパートメントモデル・アルゴリズムは、運搬、拡散および代謝のレートについての生理学的パラメータをベースとした２−コンパートメントモデルである請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
コンパートメントモデル・アルゴリズムは、細胞および間質を含む第２コンパートメント（Ｃｅ）の複合酸素濃度を計算するようにした請求項８記載の方法。
【請求項１０】
コンパートメントモデル・アルゴリズムは、ＭＲＩ可視物質当たりの血液の分数体積（Ｖｂ）を計算するようにした請求項８または９記載の方法。
【請求項１１】
コンパートメントモデル・アルゴリズムは、血管系の拡散能力（Ｋｏｘ）を計算するようにした請求項８〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
コンパートメントモデル・アルゴリズムは、代謝消費レート（Ｍｏｘ）を計算するようにした請求項８〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
コンパートメントモデル・アルゴリズムは、血液中の酸素濃度（Ｃｂ）を示す項を組み込むようにした請求項８〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
血液中の酸素濃度（Ｃｂ）は、呼吸した酸素濃度ＰＩＯ２から計算される請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
Ｃｂは、血液について推定したウォッシュイン時間またはウォッシュアウト時間（ＴＯＩＦ）に関して計算される請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
Ｃｂは、血液中の酸素濃度の測定値から決定される請求項１３記載の方法。
【請求項１７】
血液中の酸素濃度の測定値は、ＯＥ−ＭＲＩデータから測定される請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
ＯＥ−ＭＲＩデータは、大血管を含む、被検者のある領域から採られる請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
アルゴリズムは、Ｋｅｔｙによって開発され、（文献：Kety, SS (1951) Pharmacological Reviews. 3: 1-41）に公開された方程式をベースとしている請求項８〜１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
アルゴリズムは、ここで定義されたような下記の式である請求項８〜１９のいずれかに記載の方法。
【数１】
【請求項２１】
コンパートメントモデルまたはアルゴリズムは、代替の用語または異なる数のコンパートメントを組み込むように変更されるとともに、Ｋｅｔｙによって開発され、（文献：Kety, SS (1951) Pharmacological Reviews. 3: 1-41）に公開された方程式に基づいて、自由拡散するトレーサのコンパートメントモデル化の使用を基礎とする基本原理に従うようにした請求項８〜２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
診断または予後の目的のため、あるいは治療開発のため、人間または動物での組織機能を評価するようにした請求項１〜２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
組織機能に関するデータを生成するためのコンピュータ装置であって、
プロセッサ読み取り可能な命令を格納するメモリと、
前記メモリに格納された命令を読み取って実行するように構成されたプロセッサとを備え、
前記プロセッサ読み取り可能な命令は、前記プロセッサを制御し、請求項８〜２１のいずれかに記載のアルゴリズムを、請求項１〜７のいずれかに記載の画像データに適用する命令を含むようにした装置。
【請求項２４】
請求項８〜２１のいずれかに記載のアルゴリズムを、請求項１〜７のいずれかに記載の画像データに適用する方法をコンピュータに実行させるように構成された、コンピュータ読み取り可能なプログラムコードを搭載したキャリア媒体。
【請求項２５】
請求項８〜２１のいずれかに記載のアルゴリズムを、請求項１〜７のいずれかに記載の画像データに適用する方法をコンピュータに実行させるように構成されたコンピュータプログラム。
【請求項１】
特徴付けが必要とされる被検者の組織機能を特徴付ける方法であって、
関心のある組織空間内で定義されるボクセルに対して画像化技術を実施することを含み、被検者が少なくとも２つの異なる分圧の常磁性ガスを含むガスを吸入する期間中に画像データが発生し、
さらに、コンパートメントモデル・アルゴリズムを、ボクセルで発生した画像データに適用して、組織の代謝機能に関する情報を提供することを含む方法。
【請求項２】
画像化技術は、酸素造影磁気共鳴映像法（ＯＥ−ＭＲＩ）であり、常磁性ガスは酸素である請求項１記載の方法。
【請求項３】
組織は、マトリクス状のボクセルに分割され、ＯＥ−ＭＲＩデータは各ボクセルについて生成される請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
被検者が、最初に０％〜３５％の酸素分圧を持つ第１ガスを吸入し、続いて４５％〜１００％の酸素分圧を持つ第２ガスを呼吸し、最後に第１ガスを再吸入するときに、ＯＥ−ＭＲＩデータが生成される。請求項２または３記載の方法。
【請求項５】
第１ガスは空気であり、第２ガスは１００％酸素である請求項４記載の方法。
【請求項６】
組織は、腫瘍を含む請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
画像化技術が時間とともに同じボクセルについて実施されることを確保するための画像レジストレーションを改善する手法が適用される請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
コンパートメントモデル・アルゴリズムは、運搬、拡散および代謝のレートについての生理学的パラメータをベースとした２−コンパートメントモデルである請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
コンパートメントモデル・アルゴリズムは、細胞および間質を含む第２コンパートメント（Ｃｅ）の複合酸素濃度を計算するようにした請求項８記載の方法。
【請求項１０】
コンパートメントモデル・アルゴリズムは、ＭＲＩ可視物質当たりの血液の分数体積（Ｖｂ）を計算するようにした請求項８または９記載の方法。
【請求項１１】
コンパートメントモデル・アルゴリズムは、血管系の拡散能力（Ｋｏｘ）を計算するようにした請求項８〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
コンパートメントモデル・アルゴリズムは、代謝消費レート（Ｍｏｘ）を計算するようにした請求項８〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
コンパートメントモデル・アルゴリズムは、血液中の酸素濃度（Ｃｂ）を示す項を組み込むようにした請求項８〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
血液中の酸素濃度（Ｃｂ）は、呼吸した酸素濃度ＰＩＯ２から計算される請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
Ｃｂは、血液について推定したウォッシュイン時間またはウォッシュアウト時間（ＴＯＩＦ）に関して計算される請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
Ｃｂは、血液中の酸素濃度の測定値から決定される請求項１３記載の方法。
【請求項１７】
血液中の酸素濃度の測定値は、ＯＥ−ＭＲＩデータから測定される請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
ＯＥ−ＭＲＩデータは、大血管を含む、被検者のある領域から採られる請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
アルゴリズムは、Ｋｅｔｙによって開発され、（文献：Kety, SS (1951) Pharmacological Reviews. 3: 1-41）に公開された方程式をベースとしている請求項８〜１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
アルゴリズムは、ここで定義されたような下記の式である請求項８〜１９のいずれかに記載の方法。
【数１】
【請求項２１】
コンパートメントモデルまたはアルゴリズムは、代替の用語または異なる数のコンパートメントを組み込むように変更されるとともに、Ｋｅｔｙによって開発され、（文献：Kety, SS (1951) Pharmacological Reviews. 3: 1-41）に公開された方程式に基づいて、自由拡散するトレーサのコンパートメントモデル化の使用を基礎とする基本原理に従うようにした請求項８〜２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
診断または予後の目的のため、あるいは治療開発のため、人間または動物での組織機能を評価するようにした請求項１〜２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
組織機能に関するデータを生成するためのコンピュータ装置であって、
プロセッサ読み取り可能な命令を格納するメモリと、
前記メモリに格納された命令を読み取って実行するように構成されたプロセッサとを備え、
前記プロセッサ読み取り可能な命令は、前記プロセッサを制御し、請求項８〜２１のいずれかに記載のアルゴリズムを、請求項１〜７のいずれかに記載の画像データに適用する命令を含むようにした装置。
【請求項２４】
請求項８〜２１のいずれかに記載のアルゴリズムを、請求項１〜７のいずれかに記載の画像データに適用する方法をコンピュータに実行させるように構成された、コンピュータ読み取り可能なプログラムコードを搭載したキャリア媒体。
【請求項２５】
請求項８〜２１のいずれかに記載のアルゴリズムを、請求項１〜７のいずれかに記載の画像データに適用する方法をコンピュータに実行させるように構成されたコンピュータプログラム。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図９】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図７】
【図８】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図９】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図７】
【図８】
【公表番号】特表２０１１−５１９２９１（Ｐ２０１１−５１９２９１Ａ）
【公表日】平成２３年７月７日（２０１１．７．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０４５２８（Ｐ２０１１−５０４５２８）
【出願日】平成２１年４月１７日（２００９．４．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００９／０００９７９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１２７８２７
【国際公開日】平成２１年１０月２２日（２００９．１０．２２）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＪＡＶＡ
【出願人】（５０５３９５８５８）ザ・ユニバーシティ・オブ・マンチェスター (18)
【氏名又は名称原語表記】ＴＨＥ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＯＦ ＭＡＮＣＨＥＳＴＥＲ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年７月７日（２０１１．７．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年４月１７日（２００９．４．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００９／０００９７９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１２７８２７
【国際公開日】平成２１年１０月２２日（２００９．１０．２２）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＪＡＶＡ
【出願人】（５０５３９５８５８）ザ・ユニバーシティ・オブ・マンチェスター (18)
【氏名又は名称原語表記】ＴＨＥ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＯＦ ＭＡＮＣＨＥＳＴＥＲ
【Ｆターム（参考）】
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