病状の重症度を反映した定量的測定を生成するシステム及び方法
本発明は，病状の重症度を反映した定量的測定を生成する方法及びシステムに関する。受信装置は，さまざまな程度の前記病状を有する患者の集団から収集される生体信号データを受信する。プロセッサは，前記集団内の各患者に対する参照特徴量を決定するために前記生体信号データを使用し，該決定は，所定の参照特徴の組に従って行われる。前記プロセッサは，次に，前記患者の集団内の各患者に，ベクトル要素として前記患者に関連した参照特徴量を有する前記参照特徴ベクトルを割り当てる。前記プロセッサはまた，前記データの分散を表す前記特徴の組み合わせを決定する上での入力として前記患者の前記参照特徴量を使用し，前記組み合わせの大きさは，前記病状の重症度を示す。本発明は，さらに，定量的測定を実行することでプローブ化合物の成功指標を決定するために前記定量的測定を使用する方法及びシステムに関し，受信装置は，前記プローブ化合物を被験者に投与した後に前記被験者から収集される生体信号データを受信し，プロセッサは，前記患者の集団に対する決定と同様に類似特徴ベクトルを決定する。最後に，前記プロセッサは，前記被験者に対して決定される前記特徴ベクトルと前記データの分散を表す前記特徴の組み合わせとの間のスカラー積を決定する。該スカラー積は，前記プローブ化合物がどれくらい成功であるかを示す成功指標となる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は，病状の重症度を反映した定量的測定を生成するシステムに関する。本発明は，さらに，該定量的測定を実行することにより，少なくとも１つのプローブ化合物に対する成功指標を測定する成功監視システム及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー（ＡＤ）型認知症は，高齢者に最も多く見られる認知症の病態である。アルツハイマー病の診断は，主として標準臨床基準（Ｓｍａｌｌ ｅｔ ａｌ ＪＡＭＡ １９９７）に基づいている。診断の基礎は，患者及び血縁者の詳細な症状の経歴，並びに，定量的な神経放射線学的方法（ＣＴ，ＭＲＩ，ＳＰＥＣＴ，ＰＥＴ）及び主観的な神経心理学の助けである。軽度又は中程度の障害患者におけるＡＤの臨床診断の精度はかなり高い。
【０００３】
国際公開第２００６／０９４７９７号パンフレットは，神経生理学的効果を有する少なくとも１つのプローブ化合物を提供する，神経学的疾患の識別信号を生成する方法及びシステムを開示している。該参照文献は，２つのパートに分けられうる。１つのパートでは，参照分布を定義し，もう１つのパートでは，該参照分布を用いて，識別信号を生成，すなわち，対象が特定の疾患に罹患しているかどうかを突き止めている。
【０００４】
パート１において，特定の疾患に罹っている特定群（例えば，アルツハイマー群。これは，健常者群とすることもできる）内の参照候補からデータを収集し，これを用いて参照ツールを定義している。これは，以下のステップを適用することにより行う。領域要素として特徴のさまざまな組み合わせを含む特徴属性領域Ｖを定義する。一例として，特徴の数が３，すなわち，ｆ１，ｆ２，及びｆ３である場合，特徴属性領域Ｖは，例えば，Ｖ＝｛（ｆ１，ｆ２）；（ｆ１，ｆ３）；（ｆ２，ｆ３）｝と定義することができ，ｆ１，ｆ２，及びｆ３は，絶対δパワー，絶対θパワー，絶対αパワー，であり得る。特定群（例えば，群Ａ）内の各対象に対して，事後確率ベクトルＰ＝｛ｐ（ｆ１，ｆ２）；ｐ（ｆ１，ｆ３）；ｐ（ｆ２，ｆ３）｝を領域要素ごとに計算する。事後確率ベクトルのベクトル要素は，特定の参照対象が，特徴属性領域Ｖに対して，特定群，例えば，群Ａ，に属するか否かの可能性を示す。次に，フィルター処理を行い，所定の閾値よりも大きい又は小さいベクトル又はベクトル要素を除外する。閾値は，例えば，「０．７」と選択しうる。こうして，群Ａ内の特定の対象に対し，事後確率ベクトルがＰ＝｛０．９；０．８；０．９５｝であれば，これは，該特定の対象が参照分布に使用するのに有望な候補であることを示し，一方，Ｐ＝｛０．９；０．１；０．５｝を有する参照対象は，潜在的候補であるとはみなされない（あるいは，少なくともＰの最後の２つの要素について）。該フィルター処理を特定の参照群（例えば，アルツハイマー病に罹患している対象群）内のすべての候補に対して行う。例えば群Ａ内のすべての対象に対し該フィルター処理を行った後，領域要素（ｆ１，ｆ２）；（ｆ１，ｆ３）；（ｆ２，ｆ３）に関して類似の特徴を有する対象を選び出す。従って，該参照ツールは，参照分布であり，Ｘ軸は，領域要素Ｖ（例えば，（ｆ１，ｆ２）；（ｆ１，ｆ３）；（ｆ２，ｆ３））であり，Ｙ軸は，対象が，それぞれ，（ｆ１，ｆ２）；（ｆ１，ｆ３）；（ｆ２，ｆ３）に属する確率である。従って，「領域」は，これら３つのＸ値の分布から形成される。
【０００５】
パート２において，類似の生体信号データは，試験対象／試験対象に関する患者に対する測定である。同様の計算を行う，すなわち，事後確率ベクトルＰ＝｛ｐ（ｆ１，ｆ２）；ｐ（ｆ１，ｆ３）；ｐ（ｆ２，ｆ３）｝を計算する。最後に，Ｐの値を参照対象の分布と比較する，すなわち，Ｐの値が上述の分布内にあるかどうかをチェックする。例えばすべてのＰの要素が該分布内に存在する場合，該試験対象は，群Ａに属する，すなわち，アルツハイマー病に罹患している可能性が高い。仮に，Ｐの要素の一部しか該分布内に存在しない場合，それは，該対象をさらに調査すべきであることを示しうる。
【０００６】
国際公開第２００６／０９４７９７号パンフレットの結果は，他の従来技術の方法よりも早く，神経学的病状に苦しんでいる対象を診断することができる，ということである。従って，神経学的病状を治療する又は神経学的病状を予防する可能性は，より厳格になる。
【０００７】
しかしながら，国際公開第２００６／０９４７９７号パンフレットは，特定の治療法が成功であるか否かを何ら示していない。
【０００８】
治療法を開発し，該治療法の成功を監視できるようにするために，疾患の重症度の測定が必要となる。例えば，医薬品開発企業が複数の医薬品候補を有し，該候補の中から選択する必要がある場合，該候補の有効性の比較が必要となる。
【０００９】
疾患の重症度は，対象の認知機能障害の重症度によって決定される。この目的のために広く認められた定量的測定は存在しない。ＡＤの重症度を予測する１つの方法は，ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）によるものである。該検査は，短期記憶，簡単な指示に従う能力，簡単な問題を解決する能力，時間と場所の認識，などの能力に対応する。該検査の結果，０〜３０の範囲の数値スコアが得られる。該疾患の重症度の評価の主な問題点は，それが，対症的であり，主観的であることである。該評価は，疾患の病態生理に直接結びついていない。これは，該評価が対象の社会的及び環境的背景に依存することを意味している。例えば，長期の学校教育を受けたアルツハイマー患者は，初等教育しか受けていない患者よりも高いＭＭＳＥスコアを取る傾向がある。ＭＭＳＥの結果はまた，対象のその日の体調にも依存する。さらにもう一つの該検査の問題点は，治療法を監視又は開発する場合のように該検査を繰り返すと，対象が検査の手順と答えを覚えてしまう可能性があるということである。これらの欠陥の結果，医薬品開発及び他の治療法の開発は，必要十分な統計的有意性を得るために，極めて大規模な臨床試験を必要とする。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は，病状の病態生理に対応した定量的測定を提供するシステム及び方法を提供することにより，上述の欠点を克服することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
一側面によれば，本発明は，病状の重症度を反映した定量的測定を生成するシステムに関し，該システムは，
・Ｍ人の患者の集団から収集される生体信号データを受信する受信装置であって，該集団は，該患者がさまざまな程度の病状を有するように選択される，受信装置と，
・プロセッサであって，
−該生体信号データを入力として使用し，該集団内の各患者に対する参照特徴量を決定するように構成され，該決定は，予め定義した参照特徴のセット［ｆ１，・・・，ｆＮ］に基づいて行われ，結果として参照特徴ベクトルの結果Ｆ１・・・Ｍ＝［ｖａｌｕｅ（ｆ１），ｖａｌｕｅ（ｆ２），・・・，ｖａｌｕｅ（ｆＮ）］が得られ，該患者の該参照特徴ベクトルは，その後にＭ×Ｎ行列Ａに編成され，及び
−該行列Ａを該特徴の無相関線形結合ｘ１・ｆｓ＋ｘ２・ｆｐ・・・ｘｎ・ｆｔに変換するように構成され，インデックスｘ１・・・，ｘｎは，データの分散を表し，インデックスｘ１・・・，ｘｎの大きさは，該病状の重症度を示す，
プロセッサと，
を含む。
【００１２】
結果として，定性的測定ではなく，病状の重症度を反映した定量的測定が提供される。従って，病状の重症度を反映するために該測定を使用することの信頼性は，極めて高くなる。一例として，４つの異なる特徴（例えば，生体信号データがＥＥＧデータであり，特徴１が絶対θパワー，特徴２が全エントロピー，特徴３が相対γパワー，特徴４がピーク周波数，であるとする）及び，例えば，４０人の患者の集団に対して，前記行列Ａは，４列４０行（又はその逆）からなる。該特徴の線形結合は，０．７絶対γパワー；０．１５全エントロピー；０．１０絶対θパワー；０．０５ピーク周波数となりうる。該結合は，予め設定した特徴の分散の配列を示す。これは，特定の疾患（例えば，アルツハイマー病）の病理に最も影響される特徴は，絶対γパワーであり，２番目に影響される特徴は，全エントロピー，等々であることを示す。
【００１３】
一実施形態において，前記病状は，神経学的疾患である。
【００１４】
一実施形態において，前記神経学的疾患は，アルツハイマー型（ＡＤ群）である。
【００１５】
一実施形態において，前記神経学的疾患は，以下から選択される：
・アルツハイマー病
・多発性硬化症
・鬱病を含む精神障害
・双極性障害及び統合失調症
・パーキンソン病
・てんかん，片頭痛
・血管性認知症（ＶａＤ）
・前頭側頭様型認知症
・レヴィー小体認知症
・クロイツ・フェルトヤコブ病
・ｖＣＪＤ（変異型クロイツ・フェルトヤコブ病）（「狂牛」病）
・ＡＤ／ＨＤ（注意欠陥／多動性障害）
【００１６】
一実施形態において，受信装置は，脳波（ＥＥＧ）測定装置と接続されるように構成され，受信データは，脳波（ＥＥＧ）データである。
【００１７】
一実施形態において，受信装置は，以下：
・磁気共鳴映像（ＭＲＩ）装置
・機能的磁気共鳴映像（ＦＭＲＩ）装置
・脳磁気（ＭＥＧ）測定装置
・ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）装置
・ＣＡＴスキャン（コンピュータ体軸断層撮影）装置
・単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）装置
・１つ以上の前記測定装置の組み合わせ
から選択される少なくとも１つの測定装置と接続されるように構成され，前記生体信号データは，１つ以上の該装置からの測定データである。
【００１８】
一実施形態において，前記所定の参照特徴のセットは，以下から選択される：
・絶対δパワー
・絶対θパワー
・絶対αパワー
・絶対βパワー
・絶対γパワー
・相対δパワー
・相対θパワー
・相対αパワー
・相対βパワー
・相対γパワー
・全パワー
・ピーク周波数
・中央周波数
・スペクトル周波数
・ＤＦＡスケーリング指数（α帯域振動）
・ＤＦＡスケーリング指数（β帯域振動）及び
・全エントロピー
【００１９】
一実施形態において，前記データの分散を表す前記特徴の組み合わせの決定は，主成分分析（ＰＣＡ）を使用する手段を含む。
【００２０】
別の側面によれば，本発明は，病状の重症度を反映した定量的測定を生成する方法に関し，該方法は，
・さまざまな程度の該病状を有する患者の集団から収集される生体信号データを受信するステップと，
・該生体信号データを入力として使用し，該集団内の各患者に対する参照特徴量を決定するステップであって，該決定は，予め定義した参照特徴のセット［ｆ１，・・・，ｆＮ］に基づいて行われ，結果として参照特徴ベクトルの結果Ｆ１・・・Ｍ＝［ｖａｌｕｅ（ｆ１），ｖａｌｕｅ（ｆ２），・・・，ｖａｌｕｅ（ｆＮ）］が得られ，該患者の該参照特徴ベクトルは，その後にＭ×Ｎ行列Ａに編成される，ステップと，
・該行列Ａを該特徴の無相関線形結合ｘ１・ｆｓ＋ｘ２・ｆｐ・・・ｘｎ・ｆｔに変換するステップであって，インデックスｘ１・・・，ｘｎは，データの分散を表し，インデックスｘ１・・・，ｘｎの大きさは，該病状の重症度を示す，ステップと，
を含む。
【００２１】
一実施形態において，前記方法は，さらに，データの分散を表す特徴の組み合わせに関する相関関係測定を，該データの分散を表す該特徴の組み合わせと既存の測定とを比較することにより行うステップを含む。一実施形態において，該既存の測定は，ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）測定である。
【００２２】
従って，既存の測定に関する定量的測定の性能を最適化することができる。
【００２３】
一実施形態において，相関関係測定を行うステップは，以下：
・データの分散を表す特徴の組み合わせの除外又はデータの分散を表す特徴の組み合わせの変更を繰り返し行うステップと，その後に
・データの分散を表す特徴の組み合わせの結果と既存の測定との相関関係を決定するステップと，
を含み，該相関関係に寄与しない又は該相関関係を弱める除外部分は，該データの分散を表す該特徴の組み合わせから除外される。
【００２４】
一実施形態において，データの分散を表す特徴の組み合わせを決定するステップは，主成分分析（ＰＣＡ）を用いて行われ，該データの分散を表す該特徴の組み合わせは，その結果得られるＰＣＡベクトルである。
【００２５】
さらに別の側面によれば，本発明は，製品がコンピュータで実行される際，病状の重症度を反映した定量的測定を生成する方法を実行するように処理装置に指示するコンピュータプログラム製品に関する。
【００２６】
さらに別の側面によれば，本発明は，システムにより決定される定量的測定を実行することにより，少なくとも１つのプローブ化合物に対する成功指標を決定する成功監視システム（３００）に関し，該成功監視システムは，
・該少なくとも１つのプローブ化合物を試験対象に投与した後に該試験対象対象から収集される生体信号データを受信する受信装置と，
・プロセッサであって，
−前記Ｍ人の患者の集団に対する決定と同様に，該試験対象に対して類似特徴ベクトルＦ１・・・Ｍ＝［ｔｅｓｔ＿ｓｕｂｊ（ｆ１），ｔｅｓｔ＿ｓｕｂｊ（ｆ２），・・・，ｔｅｓｔ＿ｓｕｂｊ（ｆＮ）］を決定するように構成され，及び
−該試験対象に対して決定される該特徴ベクトルＦ１・・・Ｍ＝［ｔｅｓｔ＿ｓｕｂｊ（ｆ１），ｔｅｓｔ＿ｓｕｂｊ（ｆ２），・・・，ｔｅｓｔ＿ｓｕｂｊ（ｆＮ）］と該データの分散を表す該特徴の組み合わせｘ１・ｆｓ＋ｘ２・ｆｐ・・・ｘｎ・ｆｔのスカラー積を決定するように構成され，該スカラー積は，成功指標となる，
プロセッサと，
を含む。
【００２７】
さらに別の側面によれば，本発明は，少なくとも１つのプローブに対する成功指標を決定する上で病状の重症度を反映した定量的測定を使用する方法に関し，該方法は，
・該少なくとも１つのプローブ化合物を試験対象に投与した後に該試験対象から収集される生体信号データを受信するステップと，
・前記Ｍ人の患者の集団に対する決定と同様に，該試験対象に対して類似特徴ベクトルＦ１・・・Ｍ＝［ｔｅｓｔ＿ｓｕｂｊ（ｆ１），ｔｅｓｔ＿ｓｕｂｊ（ｆ２），・・・，ｔｅｓｔ＿ｓｕｂｊ（ｆＮ）］を決定するステップと，
・該試験対象に対して決定される該特徴ベクトルＦ１・・・Ｍ＝［ｔｅｓｔ＿ｓｕｂｊ（ｆ１），ｔｅｓｔ＿ｓｕｂｊ（ｆ２），・・・，ｔｅｓｔ＿ｓｕｂｊ（ｆＮ）］と該データの分散を表す該特徴の組み合わせｘ１・ｆｓ＋ｘ２・ｆｐ・・・ｘｎ・ｆｔのスカラー積を決定するステップであって，該スカラー積は，成功指標となる，ステップと，
を含む。
【００２８】
治療法を開発し，該治療法の成功を監視できるようにするために，疾患の重症度の測定が必要となる。前記システム及び方法は，特定の疾患の重症度の良好な測定を適宜提供する。医薬品開発企業が複数の医薬品候補を有し，該候補の中から選択する必要がある状況にある場合，該候補の有効性の比較が必要となる。
【００２９】
さらに別の側面によれば，本発明は，製品がコンピュータで実行される際，少なくとも１つのプローブに対する成功指標を決定する上で病状の重症度を反映し記定量的測定を使用する方法を実行するように処理装置に指示するコンピュータプログラム製品に関する。
【００３０】
本発明の各側面は，それぞれ，他の任意の側面と併用されうる。本発明のこれら及び他の側面は，後述の実施形態から明らかとなり，それらを参照して解明されるであろう。
【００３１】
本発明の実施形態について，例示のみを目的として，図面を参照しながら説明する。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】図１は，本発明による，病状の重症度を反映した定量的測定を生成するシステムを示す。
【図２】図２は，本発明による，病状の重症度を反映した定量的測定を生成する方法のフローチャートを示す。
【図３】図３は，本発明による，図１及び図２の下に述べる定量的測定を実行することにより少なくとも１つのプローブ化合物に対する成功指標を決定する成功監視システムを示す。
【図４】図４は，本発明による，少なくとも１つのプローブ化合物に対する成功指標を決定する上で図１及び図２の下に述べる前記定量的測定を使用した方法のフローチャートを示す。
【図５】図５は，ＭＭＳＥスコアに対してプロットした患者の固有ベクトル（ｐｃ１）を示すプロットである。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
図１は，本発明による，病状の重症度を反映した定量的測定を生成するシステム１００を示す。該システムは，さまざまな程度の該病状を有する患者の集団１０１から収集される生体信号データを受信する受信装置（Ｒ）１０２を含む。さまざまな程度の該病状を有することの重要性は，一定レベルの程度レベルの分布を得ることにある。
【００３４】
一実施形態において，前記生体信号データは，脳波（ＥＥＧ）データである。該データは，１つ以上の以下の測定装置からの生体信号データをも含みうる：磁気共鳴映像（ＭＲＩ）装置，機能的磁気共鳴映像（ＦＭＲＩ）装置，脳磁気（ＭＥＧ）測定装置，ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）装置，ＣＡＴスキャン（コンピュータ体軸断層撮影）装置，及び単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）装置。
【００３５】
一実施形態において，前記病状は，神経学的疾患であり，例として，アルツハイマー型（ＡＤ集団），多発性硬化症，鬱病を含む精神障害，双極性障害及び統合失調症，パーキンソン病，てんかん，片頭痛，血管性認知症（ＶａＤ），前頭側頭様型認知症，レヴィー小体認知症，クロイツ・フェルトヤコブ病，ｖＣＪＤ（変異型クロイツ・フェルトヤコブ病）（「狂牛」病），及びＡＤ／ＨＤ（注意欠陥／多動性障害）が挙げられる。
【００３６】
前記システムは，さらに，前記生体信号データを使用して前記集団内の各患者に対する参照特徴量を決定するように構成されるプロセッサ（Ｐ）１０３を含む。
【００３７】
一実施形態において，所定の参照特徴の組は，絶対δパワー，絶対θパワー，絶対αパワー，絶対βパワー，絶対γパワー，相対δパワー，相対θパワー，相対αパワー，相対βパワー，相対γパワー，全パワー，ピーク周波数，中央周波数，スペクトル周波数，ＤＦＡスケーリング指数（α帯域振動），ＤＦＡスケーリング指数（β帯域振動），及び全エントロピー，から選択される。従って，前記所定の参照特徴の組は，例えば，［絶対θパワー；絶対γパワー；相対γパワー；ピーク周波数］となる。各患者に対する決定参照特徴量は，その結果，［値１（絶対θパワー）；値２（絶対γパワー）；値３（相対γパワー）；値４（ピーク周波数）］となる。
【００３８】
前記プロセッサ（Ｐ）１０３は，さらに，前記患者の集団１０１内の各患者に対して，ベクトル要素として該患者と関連した参照特徴量，すなわち，（上記例を参照すると）ベクトル＝［絶対θパワーを表す値１；全エントロピーを表す値２；相対γパワーを表す値３；ピーク周波数を表す値４］を有する参照特徴量を割り当てるように構成される。その結果が行列Ａであり，各行は各患者に割り当てられたベクトルを示す。患者数が４０の場合，行列の行数は４０となる。
【００３９】
その後，プロセッサ（Ｐ）１０３は，患者の参照特徴ベクトルを入力として使用し，データの分散１０４を表す特徴の組み合わせを決定する。該組み合わせの大きさは，該病状の重症度を示す指標となる。一例として，該プロセッサは，固有ベクトル及び行列Ａの共分散行列の値を決定するために主成分分析（ＰＣＡ）を行いうる。その結果は，前記データの分散に関する固有値を有する該特徴の無相関線形結合のセットとなる。従って，その結果は，データセットの新たな座標系を選択する線形変換となり，データセットの任意の予測による最大分散が第１軸（よって，第１主成分と呼ばれる）上に，２番目に大きい分散が第２軸上に，等々位置するようになる。
【００４０】
上記例を参照すると，前記行列Ａは，４つの異なる特徴（行列の列数）を有し，結果として得られる特徴の組み合わせは，Ｃ＝［０．７絶対γパワー；０．１５全エントロピー；０．１０絶対θパワー；０．０５ピーク周波数］となる。該組み合わせ，すなわち，定量的測定ベクトルＣ １０４は，前記予め設定した特徴（上記例参照）の分散の配列を示す。これは，特定の疾患（例えば，アルツハイマー病）の病変に最も影響される特徴は，絶対γパワーであり，２番目に影響される特徴は，全エントロピー，等々であることを示す。
【００４１】
一実施形態において，受信装置（Ｒ）１０２は，少なくとも１つの測定装置１０６と接続される。これらは，例えば，脳波計（ＥＥＧ），磁気共鳴映像（ＭＲＩ）装置，機能的磁気共鳴映像（ＦＭＲＩ）装置，脳磁気（ＭＥＧ）測定装置，ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）装置，ＣＡＴスキャン（コンピュータ体軸断層撮影）装置，単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）装置，１つ以上の前記測定装置の組み合わせ，等々である。受信装置（Ｒ）１０２はまた，通信チャネルを通じて外部メモリ１０５に接続されるように構成されうる。
【００４２】
図２は，本発明による，病状の重症度を反映した定量的測定を生成する方法のフローチャートを示す。
【００４３】
一実施形態において，前記方法は，さまざまな程度の前記病状を有する患者の集団から収集される生体信号データを受信するステップ（Ｓ１）２０１と，該生体信号データを使用して前記集団内の各患者に対する参照特徴量を決定するステップ（Ｓ２）２０２と，を含み，該決定は，所定の参照特徴のセットに従って行われる。該方法は，さらに，該患者の集団内の各患者にベクトル要素として該患者と関連した参照特徴量を有する参照特徴ベクトルを割り当てるステップ（Ｓ３）２０３と，該患者の該参照特徴ベクトルを該データの分散を表す該特徴の組み合わせを決定する上での入力として使用するステップ（Ｓ４）２０４と，を含み，該組み合わせの大きさは，病状の重症度を示す指標となる。
【００４４】
図３は，本発明による，図１及び図２の下に述べる定量的測定を実行することにより少なくとも１つのプローブ化合物に対する成功指標３０３を決定する成功監視システム３００を示す。該成功監視システムは，該少なくとも１つのプローブ化合物を試験対象３０１に投与した後に該試験対象３０１から収集される生体信号データを受信する受信装置（Ｒ）３０２と，該患者の集団に対する決定と同様に類似特徴ベクトルを決定するプロセッサ（Ｐ）３０３と，を含む。前記プロセッサ（Ｐ）３０３は，さらに，該試験対象に対して決定される該特徴ベクトルとデータの表す該特徴の組み合わせとの間のスカラー積を決定するために実行され，該スカラー積は，成功指標を示す。
【００４５】
上述の例を参照すると，ベクトル＝［絶対θパワーを表す値１；全エントロピーを表す値２；相対γパワーを表す値３；ピーク周波数を表す値４］であり，これは，単なる四次元ベクトルである。前記ベクトルに，一定値，ここでは＋／−３０３，を出力する前記Ｃ＝［０．７絶対γパワー；０．１５全エントロピー；０．１０絶対θパワー；０．０５ピーク周波数］を乗じる。まさにこの値３０３が，前記プローブ化合物，例えば任意の新薬，が特定の疾患の治療に奏功するかどうかを示す非常に良好な兆候を提供する。
【００４６】
図４は，本発明による，少なくとも１つのプローブ化合物に対する成功指標を決定する上で図１及び図２の下に述べる前記定量的測定を使用した方法のフローチャートを示す。
【００４７】
一実施形態において，前記方法は，前記少なくとも１つのプローブ化合物を試験対象に投与した後に該試験対象から収集される生体信号データを受信するステップ（Ｓ１）４０１と，該患者の集団に対する決定と同様に類似特徴ベクトルを決定するステップ（Ｓ２）４０２と，該試験対象に対して決定される該特徴ベクトルと該データの分散を表す該特徴の組み合わせとの間のスカラー積を決定するステップ（Ｓ３）４０３と，を含み，該スカラー積は，成功指標を示す。
【００４８】
定量的測定の確立
定量的生理学的測定が特定の疾患の重症度を反映することを確立するためには，たとえ，究極の判断基準が存在せず，その測定が主観的あるいは間接的なものであっても，該測定が重症度に対応した既存の測定と相関することを実証する必要がある。定量的測定を探す一つの方法は，さまざまな程度の該疾患に罹患しやすい患者の集団から収集される生理学的測定から得られる特徴のデータベースを構築することである。従って，データベース中の試験対象は，均一の集団を表さず，該生理学的データ又はその一部が関連する病変に対応する場合，前記疾患の重症度に関連したある程度のデータの分散を見込める。該データが患者の状態を十分に反映している場合，データベース中のデータの分散の大半は，さまざまな程度の該疾患によるものであると見込める。もしそうだとすれば，主成分分析（ＰＣＡ）などの因子分析，固有ベクトル，及び特徴の相関行列の値は，データの分散を表す特徴の非相関線形結合を明らかにするであろう。その場合，最大固有値を有する主成分は，データの最大分散を表し，該疾患の重症度と相関することになる。この場合，既存の測定とデータベースから見出される主成分との間の相関関係を推定することにより，該疾患の重症度を検証しうる。該相関関係は必ずしも高い必要がないことに留意すべきである。既存の測定が，アルツハイマー病患者の状態を表すＭＭＳＥ（ミニメンタルステート検査）スコアの場合のように，主観的で疾患に関連のない外部状況からの影響を受けやすい場合，定量的測定を確認するために，単に有意な有限相関関係を確立するだけでよい。その後，新たな定量的測定の品質を決定するために，独自試験又は臨床試験を実施する必要がある。上述した方策を用いて，既存の測定と新たな定量的測定との間の相関関係に寄与しない，あるいは減少させさえする，データ部分を繰り返し除外することによって，新たな測定の性能を最適化することができる。該手順に体系的に従うことによって，例えば，遺伝的アルゴリズム法を用いたり，単にすべての組み合わせを試験したりして，既存の測定に関連した新たな測定の性能を最適化することができる。
【００４９】
実施例（アルツハイマー病）
脳波記録（ＥＥＧ）は，脳の電気的活動を記録する。該活動は，脳の状態に関する情報を含む。ＥＥＧは，生理的であり，このため，アルツハイマー病などの特定の疾患の病変がＥＥＧに影響を及ぼすと，それは，該疾患の重症度に対応した定量的測定としての候補となる。
【００５０】
特徴のデータベースを構築するために臨床試験を行った。さまざまな程度の病状を有する６０人のアルツハイマー病患者群を募り，各患者のＥＥＧを記録した。各対象から３分間の記録を収集した。その間患者は目を閉じたままで安静であった。コンピュータ測定装置を用いて脳波信号を記録した。該記録は，従来の国際１０−２０電極配置法を用いて行った。収集したデータは，後の分析のために，記憶装置にローフォーマットで（ｉｎ ｒａｗ ｆｏｒｍａｔ）記憶する。記録中，該信号は，同時にコンピュータ画面上に表示される。これにより，オペレータは，電極が緩んできていないかを監視したり，特定のイベントを示すマークを入力したりすることができる。該イベントは，記録プロトコルの特定部分の開始や該記録に含まれるアーチファクトにつながりうる事象を示しうる。該事象には，対象が瞬きしたり，嚥下したり，動いたり，又は，一般にプロトコルに背く，といった行為が含まれる。特徴の抽出中，該イベントからの影響を除外した。特徴は，アーチファクトフリーの４０秒間の記録を用いて抽出した。抽出した特徴は，科学文献（Ａｄｌｅｒ Ｇ． ｅｔ ａｌ． ２００３， Ｂａｂｉｌｏｎｉ Ｃ． ｅｔ ａｌ． ２００４， Ｂｅｎｎｙｓ Ｋ． ｅｔ ａｌ． ２００１， Ｂｒｕｎｏｖｓｋｙ Ｍ． ｅｔ ａｌ． ２００３， Ｃｉｃｈｏｃｋｉ ｅｔ ａｌ． ２００４， Ｃｈｏ Ｓ．Ｙ． ２００３， Ｃｌａｕｓ Ｊ．Ｊ． ｅｔ ａｌ． １９９９， Ｈａｒａ Ｊ． ｅｔ ａｌ． １９９９， Ｈｏｌｓｃｈｎｅｉｄｅｒ Ｄ．Ｐ． ｅｔ ａｌ． ２０００， Ｈｏｎｇｚｈｉ Ｑ．Ｉ． ｅｔ ａｌ． ２００４， Ｈｕａｎｇ Ｃ． ｅｔ ａｌ． ２０００， Ｈｙｕｎｇ−Ｒａｅ Ｋ． ｅｔ ａｌ． １９９９， Ｊｅｌｌｅｓ Ｂ． ｅｔ ａｌ． １９９９， Ｊｅｏｎｇ Ｊ． ｅｔ ａｌ． １９９８， ２００１， ２００４， Ｊｏｎｋｍａｎ Ｅ． Ｊ． １９９７， Ｋｉｋｕｃｈｉ Ｍ． ｅｔ ａｌ． ２００２， Ｋｏｅｎｉｇ Ｔ． ｅｔ ａｌ． ２００４， Ｌｏｃａｔｅｌｌｉ Ｔ． ｅｔ ａｌ． １９９８， Ｌｏｎｄｏｓ Ｅ． ｅｔ ａｌ． ２００３， Ｍｏｎｔｐｌａｉｓｉｒ Ｊ． ｅｔ ａｌ． １９９８， Ｍｏｒｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ． ２００４， Ｍｕｓｈａ Ｔ． ｅｔ ａｌ． ２００２， Ｐｉｊｎｅｎｂｕｒｇ Ｙ．Ａ．Ｌ． ｅｔ ａｌ． ２００４， Ｐｕｃｃｉ Ｅ． ｅｔ ａｌ． １９９８，１９９９， Ｒｏｄｒｉｑｕｅｚ Ｇ． ｅｔ ａｌ． １９９９， Ｓｉｇｎｏｒｉｎｏ Ｍ． ｅｔ ａｌ． １９９５， Ｓｔａｍ Ｃ． Ｊ． ｅｔ ａｌ． ２００３， ２００４， Ｓｔｅｖｅｎｓ Ａ． ｅｔ ａｌ． １９９８， ２００１， Ｓｔｒｉｋ Ｗ．Ｋ． ｅｔ ａｌ． １９９７， Ｖｅｓｎａ Ｊ． ｅｔ ａｌ． ２０００， Ｗａｄａ Ｙ． ｅｔ ａｌ． １９９８， Ｂｅｎｖｅｎｕｔｏ Ｊ． ｅｔ ａｌ． ２００２， Ｊｉｍｅｎｅｚ−Ｅｓｃｒｉｇ Ａ． ｅｔ ａｌ． ２００１， Ｓｕｍｉ Ｎ． ｅｔ ａｌ． ２０００）で報告されている結果に由来するものであり，参照により本明細書に全文が組み込まれる。本実施例において使用した特徴に以下のように番号を付した。各チャネルから１６の参照特徴を選択・抽出した。
１．絶対δパワー
２．絶対θパワー
３．絶対αパワー
４．絶対βパワー
５．絶対γパワー
６．相対δパワー
７．相対θパワー
８．相対αパワー
９．相対βパワー
１０．相対γパワー
１１．全パワー
１２．ピーク周波数
１３．中央周波数
１４．スペクトル周波数
１５．ＤＦＡスケーリング指数（α帯域振動）
１６．ＤＦＡスケーリング指数（β帯域振動）
【００５１】
データベースに収集したデータを行列Ｘに編成した。各列は，特定の患者の記録から抽出したすべての特徴を含んでいた。従って，該行列の次元は，対象数×抽出特徴数であった。次に，Ｘに対して主成分分析を行った。その後，各被験者の最大固有値（ｐｃ１）を有する主成分を同じ被験者のＭＭＳＥスコアに対してプロットした。図５から，ｐｃ１とＭＭＳＥとの間には傾向があるのがわかる。ｐｃ１とＭＭＳＥとの間の相関関係を立証するために，ピアソンの線形相関係数ρとケンドールのτを求めた。その結果，ρ＝０．５１［０．３３，０．６５］及びτ＝０．３８［０．２４，０．５１］であった。該２つの標準偏差は，ブートストラップリサンプリング法を用いて推定した。ｐｃ１とＭＭＳＥとの間の相関関係が有意であり，従って，ｐｃ１が該疾患の重症度に関連する定量的測定であることが立証された。我々は，従って，アルツハイマー病の進行を追跡可能な，ＥＥＧ記録及び患者データのデータベースに基づいた，定量的測定を発見した。
【００５２】
開示した実施形態のある特定の詳細は，本発明の明確かつ十分な理解を提供するために，限定というよりはむしろ説明のために記載した。しかしながら，当業者は，本開示の精神及び要旨から著しく逸脱することなく，本明細書に記載の詳細に完全に合致しない他の実施形態において本発明を実施可能であることを理解すべきである。さらに，この文脈において，また，簡略化と明確化を目的として，不必要な詳細および潜在的混乱を回避するために，周知の装置，回路，及び方法論を省略した。
【００５３】
参照符号が特許請求の範囲に含まれているが，前記参照符号の含入は，明確化のために過ぎず，特許請求の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【００５４】
参照文献のリスト
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【技術分野】
【０００１】
本発明は，病状の重症度を反映した定量的測定を生成するシステムに関する。本発明は，さらに，該定量的測定を実行することにより，少なくとも１つのプローブ化合物に対する成功指標を測定する成功監視システム及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー（ＡＤ）型認知症は，高齢者に最も多く見られる認知症の病態である。アルツハイマー病の診断は，主として標準臨床基準（Ｓｍａｌｌ ｅｔ ａｌ ＪＡＭＡ １９９７）に基づいている。診断の基礎は，患者及び血縁者の詳細な症状の経歴，並びに，定量的な神経放射線学的方法（ＣＴ，ＭＲＩ，ＳＰＥＣＴ，ＰＥＴ）及び主観的な神経心理学の助けである。軽度又は中程度の障害患者におけるＡＤの臨床診断の精度はかなり高い。
【０００３】
国際公開第２００６／０９４７９７号パンフレットは，神経生理学的効果を有する少なくとも１つのプローブ化合物を提供する，神経学的疾患の識別信号を生成する方法及びシステムを開示している。該参照文献は，２つのパートに分けられうる。１つのパートでは，参照分布を定義し，もう１つのパートでは，該参照分布を用いて，識別信号を生成，すなわち，対象が特定の疾患に罹患しているかどうかを突き止めている。
【０００４】
パート１において，特定の疾患に罹っている特定群（例えば，アルツハイマー群。これは，健常者群とすることもできる）内の参照候補からデータを収集し，これを用いて参照ツールを定義している。これは，以下のステップを適用することにより行う。領域要素として特徴のさまざまな組み合わせを含む特徴属性領域Ｖを定義する。一例として，特徴の数が３，すなわち，ｆ１，ｆ２，及びｆ３である場合，特徴属性領域Ｖは，例えば，Ｖ＝｛（ｆ１，ｆ２）；（ｆ１，ｆ３）；（ｆ２，ｆ３）｝と定義することができ，ｆ１，ｆ２，及びｆ３は，絶対δパワー，絶対θパワー，絶対αパワー，であり得る。特定群（例えば，群Ａ）内の各対象に対して，事後確率ベクトルＰ＝｛ｐ（ｆ１，ｆ２）；ｐ（ｆ１，ｆ３）；ｐ（ｆ２，ｆ３）｝を領域要素ごとに計算する。事後確率ベクトルのベクトル要素は，特定の参照対象が，特徴属性領域Ｖに対して，特定群，例えば，群Ａ，に属するか否かの可能性を示す。次に，フィルター処理を行い，所定の閾値よりも大きい又は小さいベクトル又はベクトル要素を除外する。閾値は，例えば，「０．７」と選択しうる。こうして，群Ａ内の特定の対象に対し，事後確率ベクトルがＰ＝｛０．９；０．８；０．９５｝であれば，これは，該特定の対象が参照分布に使用するのに有望な候補であることを示し，一方，Ｐ＝｛０．９；０．１；０．５｝を有する参照対象は，潜在的候補であるとはみなされない（あるいは，少なくともＰの最後の２つの要素について）。該フィルター処理を特定の参照群（例えば，アルツハイマー病に罹患している対象群）内のすべての候補に対して行う。例えば群Ａ内のすべての対象に対し該フィルター処理を行った後，領域要素（ｆ１，ｆ２）；（ｆ１，ｆ３）；（ｆ２，ｆ３）に関して類似の特徴を有する対象を選び出す。従って，該参照ツールは，参照分布であり，Ｘ軸は，領域要素Ｖ（例えば，（ｆ１，ｆ２）；（ｆ１，ｆ３）；（ｆ２，ｆ３））であり，Ｙ軸は，対象が，それぞれ，（ｆ１，ｆ２）；（ｆ１，ｆ３）；（ｆ２，ｆ３）に属する確率である。従って，「領域」は，これら３つのＸ値の分布から形成される。
【０００５】
パート２において，類似の生体信号データは，試験対象／試験対象に関する患者に対する測定である。同様の計算を行う，すなわち，事後確率ベクトルＰ＝｛ｐ（ｆ１，ｆ２）；ｐ（ｆ１，ｆ３）；ｐ（ｆ２，ｆ３）｝を計算する。最後に，Ｐの値を参照対象の分布と比較する，すなわち，Ｐの値が上述の分布内にあるかどうかをチェックする。例えばすべてのＰの要素が該分布内に存在する場合，該試験対象は，群Ａに属する，すなわち，アルツハイマー病に罹患している可能性が高い。仮に，Ｐの要素の一部しか該分布内に存在しない場合，それは，該対象をさらに調査すべきであることを示しうる。
【０００６】
国際公開第２００６／０９４７９７号パンフレットの結果は，他の従来技術の方法よりも早く，神経学的病状に苦しんでいる対象を診断することができる，ということである。従って，神経学的病状を治療する又は神経学的病状を予防する可能性は，より厳格になる。
【０００７】
しかしながら，国際公開第２００６／０９４７９７号パンフレットは，特定の治療法が成功であるか否かを何ら示していない。
【０００８】
治療法を開発し，該治療法の成功を監視できるようにするために，疾患の重症度の測定が必要となる。例えば，医薬品開発企業が複数の医薬品候補を有し，該候補の中から選択する必要がある場合，該候補の有効性の比較が必要となる。
【０００９】
疾患の重症度は，対象の認知機能障害の重症度によって決定される。この目的のために広く認められた定量的測定は存在しない。ＡＤの重症度を予測する１つの方法は，ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）によるものである。該検査は，短期記憶，簡単な指示に従う能力，簡単な問題を解決する能力，時間と場所の認識，などの能力に対応する。該検査の結果，０〜３０の範囲の数値スコアが得られる。該疾患の重症度の評価の主な問題点は，それが，対症的であり，主観的であることである。該評価は，疾患の病態生理に直接結びついていない。これは，該評価が対象の社会的及び環境的背景に依存することを意味している。例えば，長期の学校教育を受けたアルツハイマー患者は，初等教育しか受けていない患者よりも高いＭＭＳＥスコアを取る傾向がある。ＭＭＳＥの結果はまた，対象のその日の体調にも依存する。さらにもう一つの該検査の問題点は，治療法を監視又は開発する場合のように該検査を繰り返すと，対象が検査の手順と答えを覚えてしまう可能性があるということである。これらの欠陥の結果，医薬品開発及び他の治療法の開発は，必要十分な統計的有意性を得るために，極めて大規模な臨床試験を必要とする。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は，病状の病態生理に対応した定量的測定を提供するシステム及び方法を提供することにより，上述の欠点を克服することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
一側面によれば，本発明は，病状の重症度を反映した定量的測定を生成するシステムに関し，該システムは，
・Ｍ人の患者の集団から収集される生体信号データを受信する受信装置であって，該集団は，該患者がさまざまな程度の病状を有するように選択される，受信装置と，
・プロセッサであって，
−該生体信号データを入力として使用し，該集団内の各患者に対する参照特徴量を決定するように構成され，該決定は，予め定義した参照特徴のセット［ｆ１，・・・，ｆＮ］に基づいて行われ，結果として参照特徴ベクトルの結果Ｆ１・・・Ｍ＝［ｖａｌｕｅ（ｆ１），ｖａｌｕｅ（ｆ２），・・・，ｖａｌｕｅ（ｆＮ）］が得られ，該患者の該参照特徴ベクトルは，その後にＭ×Ｎ行列Ａに編成され，及び
−該行列Ａを該特徴の無相関線形結合ｘ１・ｆｓ＋ｘ２・ｆｐ・・・ｘｎ・ｆｔに変換するように構成され，インデックスｘ１・・・，ｘｎは，データの分散を表し，インデックスｘ１・・・，ｘｎの大きさは，該病状の重症度を示す，
プロセッサと，
を含む。
【００１２】
結果として，定性的測定ではなく，病状の重症度を反映した定量的測定が提供される。従って，病状の重症度を反映するために該測定を使用することの信頼性は，極めて高くなる。一例として，４つの異なる特徴（例えば，生体信号データがＥＥＧデータであり，特徴１が絶対θパワー，特徴２が全エントロピー，特徴３が相対γパワー，特徴４がピーク周波数，であるとする）及び，例えば，４０人の患者の集団に対して，前記行列Ａは，４列４０行（又はその逆）からなる。該特徴の線形結合は，０．７絶対γパワー；０．１５全エントロピー；０．１０絶対θパワー；０．０５ピーク周波数となりうる。該結合は，予め設定した特徴の分散の配列を示す。これは，特定の疾患（例えば，アルツハイマー病）の病理に最も影響される特徴は，絶対γパワーであり，２番目に影響される特徴は，全エントロピー，等々であることを示す。
【００１３】
一実施形態において，前記病状は，神経学的疾患である。
【００１４】
一実施形態において，前記神経学的疾患は，アルツハイマー型（ＡＤ群）である。
【００１５】
一実施形態において，前記神経学的疾患は，以下から選択される：
・アルツハイマー病
・多発性硬化症
・鬱病を含む精神障害
・双極性障害及び統合失調症
・パーキンソン病
・てんかん，片頭痛
・血管性認知症（ＶａＤ）
・前頭側頭様型認知症
・レヴィー小体認知症
・クロイツ・フェルトヤコブ病
・ｖＣＪＤ（変異型クロイツ・フェルトヤコブ病）（「狂牛」病）
・ＡＤ／ＨＤ（注意欠陥／多動性障害）
【００１６】
一実施形態において，受信装置は，脳波（ＥＥＧ）測定装置と接続されるように構成され，受信データは，脳波（ＥＥＧ）データである。
【００１７】
一実施形態において，受信装置は，以下：
・磁気共鳴映像（ＭＲＩ）装置
・機能的磁気共鳴映像（ＦＭＲＩ）装置
・脳磁気（ＭＥＧ）測定装置
・ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）装置
・ＣＡＴスキャン（コンピュータ体軸断層撮影）装置
・単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）装置
・１つ以上の前記測定装置の組み合わせ
から選択される少なくとも１つの測定装置と接続されるように構成され，前記生体信号データは，１つ以上の該装置からの測定データである。
【００１８】
一実施形態において，前記所定の参照特徴のセットは，以下から選択される：
・絶対δパワー
・絶対θパワー
・絶対αパワー
・絶対βパワー
・絶対γパワー
・相対δパワー
・相対θパワー
・相対αパワー
・相対βパワー
・相対γパワー
・全パワー
・ピーク周波数
・中央周波数
・スペクトル周波数
・ＤＦＡスケーリング指数（α帯域振動）
・ＤＦＡスケーリング指数（β帯域振動）及び
・全エントロピー
【００１９】
一実施形態において，前記データの分散を表す前記特徴の組み合わせの決定は，主成分分析（ＰＣＡ）を使用する手段を含む。
【００２０】
別の側面によれば，本発明は，病状の重症度を反映した定量的測定を生成する方法に関し，該方法は，
・さまざまな程度の該病状を有する患者の集団から収集される生体信号データを受信するステップと，
・該生体信号データを入力として使用し，該集団内の各患者に対する参照特徴量を決定するステップであって，該決定は，予め定義した参照特徴のセット［ｆ１，・・・，ｆＮ］に基づいて行われ，結果として参照特徴ベクトルの結果Ｆ１・・・Ｍ＝［ｖａｌｕｅ（ｆ１），ｖａｌｕｅ（ｆ２），・・・，ｖａｌｕｅ（ｆＮ）］が得られ，該患者の該参照特徴ベクトルは，その後にＭ×Ｎ行列Ａに編成される，ステップと，
・該行列Ａを該特徴の無相関線形結合ｘ１・ｆｓ＋ｘ２・ｆｐ・・・ｘｎ・ｆｔに変換するステップであって，インデックスｘ１・・・，ｘｎは，データの分散を表し，インデックスｘ１・・・，ｘｎの大きさは，該病状の重症度を示す，ステップと，
を含む。
【００２１】
一実施形態において，前記方法は，さらに，データの分散を表す特徴の組み合わせに関する相関関係測定を，該データの分散を表す該特徴の組み合わせと既存の測定とを比較することにより行うステップを含む。一実施形態において，該既存の測定は，ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）測定である。
【００２２】
従って，既存の測定に関する定量的測定の性能を最適化することができる。
【００２３】
一実施形態において，相関関係測定を行うステップは，以下：
・データの分散を表す特徴の組み合わせの除外又はデータの分散を表す特徴の組み合わせの変更を繰り返し行うステップと，その後に
・データの分散を表す特徴の組み合わせの結果と既存の測定との相関関係を決定するステップと，
を含み，該相関関係に寄与しない又は該相関関係を弱める除外部分は，該データの分散を表す該特徴の組み合わせから除外される。
【００２４】
一実施形態において，データの分散を表す特徴の組み合わせを決定するステップは，主成分分析（ＰＣＡ）を用いて行われ，該データの分散を表す該特徴の組み合わせは，その結果得られるＰＣＡベクトルである。
【００２５】
さらに別の側面によれば，本発明は，製品がコンピュータで実行される際，病状の重症度を反映した定量的測定を生成する方法を実行するように処理装置に指示するコンピュータプログラム製品に関する。
【００２６】
さらに別の側面によれば，本発明は，システムにより決定される定量的測定を実行することにより，少なくとも１つのプローブ化合物に対する成功指標を決定する成功監視システム（３００）に関し，該成功監視システムは，
・該少なくとも１つのプローブ化合物を試験対象に投与した後に該試験対象対象から収集される生体信号データを受信する受信装置と，
・プロセッサであって，
−前記Ｍ人の患者の集団に対する決定と同様に，該試験対象に対して類似特徴ベクトルＦ１・・・Ｍ＝［ｔｅｓｔ＿ｓｕｂｊ（ｆ１），ｔｅｓｔ＿ｓｕｂｊ（ｆ２），・・・，ｔｅｓｔ＿ｓｕｂｊ（ｆＮ）］を決定するように構成され，及び
−該試験対象に対して決定される該特徴ベクトルＦ１・・・Ｍ＝［ｔｅｓｔ＿ｓｕｂｊ（ｆ１），ｔｅｓｔ＿ｓｕｂｊ（ｆ２），・・・，ｔｅｓｔ＿ｓｕｂｊ（ｆＮ）］と該データの分散を表す該特徴の組み合わせｘ１・ｆｓ＋ｘ２・ｆｐ・・・ｘｎ・ｆｔのスカラー積を決定するように構成され，該スカラー積は，成功指標となる，
プロセッサと，
を含む。
【００２７】
さらに別の側面によれば，本発明は，少なくとも１つのプローブに対する成功指標を決定する上で病状の重症度を反映した定量的測定を使用する方法に関し，該方法は，
・該少なくとも１つのプローブ化合物を試験対象に投与した後に該試験対象から収集される生体信号データを受信するステップと，
・前記Ｍ人の患者の集団に対する決定と同様に，該試験対象に対して類似特徴ベクトルＦ１・・・Ｍ＝［ｔｅｓｔ＿ｓｕｂｊ（ｆ１），ｔｅｓｔ＿ｓｕｂｊ（ｆ２），・・・，ｔｅｓｔ＿ｓｕｂｊ（ｆＮ）］を決定するステップと，
・該試験対象に対して決定される該特徴ベクトルＦ１・・・Ｍ＝［ｔｅｓｔ＿ｓｕｂｊ（ｆ１），ｔｅｓｔ＿ｓｕｂｊ（ｆ２），・・・，ｔｅｓｔ＿ｓｕｂｊ（ｆＮ）］と該データの分散を表す該特徴の組み合わせｘ１・ｆｓ＋ｘ２・ｆｐ・・・ｘｎ・ｆｔのスカラー積を決定するステップであって，該スカラー積は，成功指標となる，ステップと，
を含む。
【００２８】
治療法を開発し，該治療法の成功を監視できるようにするために，疾患の重症度の測定が必要となる。前記システム及び方法は，特定の疾患の重症度の良好な測定を適宜提供する。医薬品開発企業が複数の医薬品候補を有し，該候補の中から選択する必要がある状況にある場合，該候補の有効性の比較が必要となる。
【００２９】
さらに別の側面によれば，本発明は，製品がコンピュータで実行される際，少なくとも１つのプローブに対する成功指標を決定する上で病状の重症度を反映し記定量的測定を使用する方法を実行するように処理装置に指示するコンピュータプログラム製品に関する。
【００３０】
本発明の各側面は，それぞれ，他の任意の側面と併用されうる。本発明のこれら及び他の側面は，後述の実施形態から明らかとなり，それらを参照して解明されるであろう。
【００３１】
本発明の実施形態について，例示のみを目的として，図面を参照しながら説明する。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】図１は，本発明による，病状の重症度を反映した定量的測定を生成するシステムを示す。
【図２】図２は，本発明による，病状の重症度を反映した定量的測定を生成する方法のフローチャートを示す。
【図３】図３は，本発明による，図１及び図２の下に述べる定量的測定を実行することにより少なくとも１つのプローブ化合物に対する成功指標を決定する成功監視システムを示す。
【図４】図４は，本発明による，少なくとも１つのプローブ化合物に対する成功指標を決定する上で図１及び図２の下に述べる前記定量的測定を使用した方法のフローチャートを示す。
【図５】図５は，ＭＭＳＥスコアに対してプロットした患者の固有ベクトル（ｐｃ１）を示すプロットである。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
図１は，本発明による，病状の重症度を反映した定量的測定を生成するシステム１００を示す。該システムは，さまざまな程度の該病状を有する患者の集団１０１から収集される生体信号データを受信する受信装置（Ｒ）１０２を含む。さまざまな程度の該病状を有することの重要性は，一定レベルの程度レベルの分布を得ることにある。
【００３４】
一実施形態において，前記生体信号データは，脳波（ＥＥＧ）データである。該データは，１つ以上の以下の測定装置からの生体信号データをも含みうる：磁気共鳴映像（ＭＲＩ）装置，機能的磁気共鳴映像（ＦＭＲＩ）装置，脳磁気（ＭＥＧ）測定装置，ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）装置，ＣＡＴスキャン（コンピュータ体軸断層撮影）装置，及び単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）装置。
【００３５】
一実施形態において，前記病状は，神経学的疾患であり，例として，アルツハイマー型（ＡＤ集団），多発性硬化症，鬱病を含む精神障害，双極性障害及び統合失調症，パーキンソン病，てんかん，片頭痛，血管性認知症（ＶａＤ），前頭側頭様型認知症，レヴィー小体認知症，クロイツ・フェルトヤコブ病，ｖＣＪＤ（変異型クロイツ・フェルトヤコブ病）（「狂牛」病），及びＡＤ／ＨＤ（注意欠陥／多動性障害）が挙げられる。
【００３６】
前記システムは，さらに，前記生体信号データを使用して前記集団内の各患者に対する参照特徴量を決定するように構成されるプロセッサ（Ｐ）１０３を含む。
【００３７】
一実施形態において，所定の参照特徴の組は，絶対δパワー，絶対θパワー，絶対αパワー，絶対βパワー，絶対γパワー，相対δパワー，相対θパワー，相対αパワー，相対βパワー，相対γパワー，全パワー，ピーク周波数，中央周波数，スペクトル周波数，ＤＦＡスケーリング指数（α帯域振動），ＤＦＡスケーリング指数（β帯域振動），及び全エントロピー，から選択される。従って，前記所定の参照特徴の組は，例えば，［絶対θパワー；絶対γパワー；相対γパワー；ピーク周波数］となる。各患者に対する決定参照特徴量は，その結果，［値１（絶対θパワー）；値２（絶対γパワー）；値３（相対γパワー）；値４（ピーク周波数）］となる。
【００３８】
前記プロセッサ（Ｐ）１０３は，さらに，前記患者の集団１０１内の各患者に対して，ベクトル要素として該患者と関連した参照特徴量，すなわち，（上記例を参照すると）ベクトル＝［絶対θパワーを表す値１；全エントロピーを表す値２；相対γパワーを表す値３；ピーク周波数を表す値４］を有する参照特徴量を割り当てるように構成される。その結果が行列Ａであり，各行は各患者に割り当てられたベクトルを示す。患者数が４０の場合，行列の行数は４０となる。
【００３９】
その後，プロセッサ（Ｐ）１０３は，患者の参照特徴ベクトルを入力として使用し，データの分散１０４を表す特徴の組み合わせを決定する。該組み合わせの大きさは，該病状の重症度を示す指標となる。一例として，該プロセッサは，固有ベクトル及び行列Ａの共分散行列の値を決定するために主成分分析（ＰＣＡ）を行いうる。その結果は，前記データの分散に関する固有値を有する該特徴の無相関線形結合のセットとなる。従って，その結果は，データセットの新たな座標系を選択する線形変換となり，データセットの任意の予測による最大分散が第１軸（よって，第１主成分と呼ばれる）上に，２番目に大きい分散が第２軸上に，等々位置するようになる。
【００４０】
上記例を参照すると，前記行列Ａは，４つの異なる特徴（行列の列数）を有し，結果として得られる特徴の組み合わせは，Ｃ＝［０．７絶対γパワー；０．１５全エントロピー；０．１０絶対θパワー；０．０５ピーク周波数］となる。該組み合わせ，すなわち，定量的測定ベクトルＣ １０４は，前記予め設定した特徴（上記例参照）の分散の配列を示す。これは，特定の疾患（例えば，アルツハイマー病）の病変に最も影響される特徴は，絶対γパワーであり，２番目に影響される特徴は，全エントロピー，等々であることを示す。
【００４１】
一実施形態において，受信装置（Ｒ）１０２は，少なくとも１つの測定装置１０６と接続される。これらは，例えば，脳波計（ＥＥＧ），磁気共鳴映像（ＭＲＩ）装置，機能的磁気共鳴映像（ＦＭＲＩ）装置，脳磁気（ＭＥＧ）測定装置，ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）装置，ＣＡＴスキャン（コンピュータ体軸断層撮影）装置，単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）装置，１つ以上の前記測定装置の組み合わせ，等々である。受信装置（Ｒ）１０２はまた，通信チャネルを通じて外部メモリ１０５に接続されるように構成されうる。
【００４２】
図２は，本発明による，病状の重症度を反映した定量的測定を生成する方法のフローチャートを示す。
【００４３】
一実施形態において，前記方法は，さまざまな程度の前記病状を有する患者の集団から収集される生体信号データを受信するステップ（Ｓ１）２０１と，該生体信号データを使用して前記集団内の各患者に対する参照特徴量を決定するステップ（Ｓ２）２０２と，を含み，該決定は，所定の参照特徴のセットに従って行われる。該方法は，さらに，該患者の集団内の各患者にベクトル要素として該患者と関連した参照特徴量を有する参照特徴ベクトルを割り当てるステップ（Ｓ３）２０３と，該患者の該参照特徴ベクトルを該データの分散を表す該特徴の組み合わせを決定する上での入力として使用するステップ（Ｓ４）２０４と，を含み，該組み合わせの大きさは，病状の重症度を示す指標となる。
【００４４】
図３は，本発明による，図１及び図２の下に述べる定量的測定を実行することにより少なくとも１つのプローブ化合物に対する成功指標３０３を決定する成功監視システム３００を示す。該成功監視システムは，該少なくとも１つのプローブ化合物を試験対象３０１に投与した後に該試験対象３０１から収集される生体信号データを受信する受信装置（Ｒ）３０２と，該患者の集団に対する決定と同様に類似特徴ベクトルを決定するプロセッサ（Ｐ）３０３と，を含む。前記プロセッサ（Ｐ）３０３は，さらに，該試験対象に対して決定される該特徴ベクトルとデータの表す該特徴の組み合わせとの間のスカラー積を決定するために実行され，該スカラー積は，成功指標を示す。
【００４５】
上述の例を参照すると，ベクトル＝［絶対θパワーを表す値１；全エントロピーを表す値２；相対γパワーを表す値３；ピーク周波数を表す値４］であり，これは，単なる四次元ベクトルである。前記ベクトルに，一定値，ここでは＋／−３０３，を出力する前記Ｃ＝［０．７絶対γパワー；０．１５全エントロピー；０．１０絶対θパワー；０．０５ピーク周波数］を乗じる。まさにこの値３０３が，前記プローブ化合物，例えば任意の新薬，が特定の疾患の治療に奏功するかどうかを示す非常に良好な兆候を提供する。
【００４６】
図４は，本発明による，少なくとも１つのプローブ化合物に対する成功指標を決定する上で図１及び図２の下に述べる前記定量的測定を使用した方法のフローチャートを示す。
【００４７】
一実施形態において，前記方法は，前記少なくとも１つのプローブ化合物を試験対象に投与した後に該試験対象から収集される生体信号データを受信するステップ（Ｓ１）４０１と，該患者の集団に対する決定と同様に類似特徴ベクトルを決定するステップ（Ｓ２）４０２と，該試験対象に対して決定される該特徴ベクトルと該データの分散を表す該特徴の組み合わせとの間のスカラー積を決定するステップ（Ｓ３）４０３と，を含み，該スカラー積は，成功指標を示す。
【００４８】
定量的測定の確立
定量的生理学的測定が特定の疾患の重症度を反映することを確立するためには，たとえ，究極の判断基準が存在せず，その測定が主観的あるいは間接的なものであっても，該測定が重症度に対応した既存の測定と相関することを実証する必要がある。定量的測定を探す一つの方法は，さまざまな程度の該疾患に罹患しやすい患者の集団から収集される生理学的測定から得られる特徴のデータベースを構築することである。従って，データベース中の試験対象は，均一の集団を表さず，該生理学的データ又はその一部が関連する病変に対応する場合，前記疾患の重症度に関連したある程度のデータの分散を見込める。該データが患者の状態を十分に反映している場合，データベース中のデータの分散の大半は，さまざまな程度の該疾患によるものであると見込める。もしそうだとすれば，主成分分析（ＰＣＡ）などの因子分析，固有ベクトル，及び特徴の相関行列の値は，データの分散を表す特徴の非相関線形結合を明らかにするであろう。その場合，最大固有値を有する主成分は，データの最大分散を表し，該疾患の重症度と相関することになる。この場合，既存の測定とデータベースから見出される主成分との間の相関関係を推定することにより，該疾患の重症度を検証しうる。該相関関係は必ずしも高い必要がないことに留意すべきである。既存の測定が，アルツハイマー病患者の状態を表すＭＭＳＥ（ミニメンタルステート検査）スコアの場合のように，主観的で疾患に関連のない外部状況からの影響を受けやすい場合，定量的測定を確認するために，単に有意な有限相関関係を確立するだけでよい。その後，新たな定量的測定の品質を決定するために，独自試験又は臨床試験を実施する必要がある。上述した方策を用いて，既存の測定と新たな定量的測定との間の相関関係に寄与しない，あるいは減少させさえする，データ部分を繰り返し除外することによって，新たな測定の性能を最適化することができる。該手順に体系的に従うことによって，例えば，遺伝的アルゴリズム法を用いたり，単にすべての組み合わせを試験したりして，既存の測定に関連した新たな測定の性能を最適化することができる。
【００４９】
実施例（アルツハイマー病）
脳波記録（ＥＥＧ）は，脳の電気的活動を記録する。該活動は，脳の状態に関する情報を含む。ＥＥＧは，生理的であり，このため，アルツハイマー病などの特定の疾患の病変がＥＥＧに影響を及ぼすと，それは，該疾患の重症度に対応した定量的測定としての候補となる。
【００５０】
特徴のデータベースを構築するために臨床試験を行った。さまざまな程度の病状を有する６０人のアルツハイマー病患者群を募り，各患者のＥＥＧを記録した。各対象から３分間の記録を収集した。その間患者は目を閉じたままで安静であった。コンピュータ測定装置を用いて脳波信号を記録した。該記録は，従来の国際１０−２０電極配置法を用いて行った。収集したデータは，後の分析のために，記憶装置にローフォーマットで（ｉｎ ｒａｗ ｆｏｒｍａｔ）記憶する。記録中，該信号は，同時にコンピュータ画面上に表示される。これにより，オペレータは，電極が緩んできていないかを監視したり，特定のイベントを示すマークを入力したりすることができる。該イベントは，記録プロトコルの特定部分の開始や該記録に含まれるアーチファクトにつながりうる事象を示しうる。該事象には，対象が瞬きしたり，嚥下したり，動いたり，又は，一般にプロトコルに背く，といった行為が含まれる。特徴の抽出中，該イベントからの影響を除外した。特徴は，アーチファクトフリーの４０秒間の記録を用いて抽出した。抽出した特徴は，科学文献（Ａｄｌｅｒ Ｇ． ｅｔ ａｌ． ２００３， Ｂａｂｉｌｏｎｉ Ｃ． ｅｔ ａｌ． ２００４， Ｂｅｎｎｙｓ Ｋ． ｅｔ ａｌ． ２００１， Ｂｒｕｎｏｖｓｋｙ Ｍ． ｅｔ ａｌ． ２００３， Ｃｉｃｈｏｃｋｉ ｅｔ ａｌ． ２００４， Ｃｈｏ Ｓ．Ｙ． ２００３， Ｃｌａｕｓ Ｊ．Ｊ． ｅｔ ａｌ． １９９９， Ｈａｒａ Ｊ． ｅｔ ａｌ． １９９９， Ｈｏｌｓｃｈｎｅｉｄｅｒ Ｄ．Ｐ． ｅｔ ａｌ． ２０００， Ｈｏｎｇｚｈｉ Ｑ．Ｉ． ｅｔ ａｌ． ２００４， Ｈｕａｎｇ Ｃ． ｅｔ ａｌ． ２０００， Ｈｙｕｎｇ−Ｒａｅ Ｋ． ｅｔ ａｌ． １９９９， Ｊｅｌｌｅｓ Ｂ． ｅｔ ａｌ． １９９９， Ｊｅｏｎｇ Ｊ． ｅｔ ａｌ． １９９８， ２００１， ２００４， Ｊｏｎｋｍａｎ Ｅ． Ｊ． １９９７， Ｋｉｋｕｃｈｉ Ｍ． ｅｔ ａｌ． ２００２， Ｋｏｅｎｉｇ Ｔ． ｅｔ ａｌ． ２００４， Ｌｏｃａｔｅｌｌｉ Ｔ． ｅｔ ａｌ． １９９８， Ｌｏｎｄｏｓ Ｅ． ｅｔ ａｌ． ２００３， Ｍｏｎｔｐｌａｉｓｉｒ Ｊ． ｅｔ ａｌ． １９９８， Ｍｏｒｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ． ２００４， Ｍｕｓｈａ Ｔ． ｅｔ ａｌ． ２００２， Ｐｉｊｎｅｎｂｕｒｇ Ｙ．Ａ．Ｌ． ｅｔ ａｌ． ２００４， Ｐｕｃｃｉ Ｅ． ｅｔ ａｌ． １９９８，１９９９， Ｒｏｄｒｉｑｕｅｚ Ｇ． ｅｔ ａｌ． １９９９， Ｓｉｇｎｏｒｉｎｏ Ｍ． ｅｔ ａｌ． １９９５， Ｓｔａｍ Ｃ． Ｊ． ｅｔ ａｌ． ２００３， ２００４， Ｓｔｅｖｅｎｓ Ａ． ｅｔ ａｌ． １９９８， ２００１， Ｓｔｒｉｋ Ｗ．Ｋ． ｅｔ ａｌ． １９９７， Ｖｅｓｎａ Ｊ． ｅｔ ａｌ． ２０００， Ｗａｄａ Ｙ． ｅｔ ａｌ． １９９８， Ｂｅｎｖｅｎｕｔｏ Ｊ． ｅｔ ａｌ． ２００２， Ｊｉｍｅｎｅｚ−Ｅｓｃｒｉｇ Ａ． ｅｔ ａｌ． ２００１， Ｓｕｍｉ Ｎ． ｅｔ ａｌ． ２０００）で報告されている結果に由来するものであり，参照により本明細書に全文が組み込まれる。本実施例において使用した特徴に以下のように番号を付した。各チャネルから１６の参照特徴を選択・抽出した。
１．絶対δパワー
２．絶対θパワー
３．絶対αパワー
４．絶対βパワー
５．絶対γパワー
６．相対δパワー
７．相対θパワー
８．相対αパワー
９．相対βパワー
１０．相対γパワー
１１．全パワー
１２．ピーク周波数
１３．中央周波数
１４．スペクトル周波数
１５．ＤＦＡスケーリング指数（α帯域振動）
１６．ＤＦＡスケーリング指数（β帯域振動）
【００５１】
データベースに収集したデータを行列Ｘに編成した。各列は，特定の患者の記録から抽出したすべての特徴を含んでいた。従って，該行列の次元は，対象数×抽出特徴数であった。次に，Ｘに対して主成分分析を行った。その後，各被験者の最大固有値（ｐｃ１）を有する主成分を同じ被験者のＭＭＳＥスコアに対してプロットした。図５から，ｐｃ１とＭＭＳＥとの間には傾向があるのがわかる。ｐｃ１とＭＭＳＥとの間の相関関係を立証するために，ピアソンの線形相関係数ρとケンドールのτを求めた。その結果，ρ＝０．５１［０．３３，０．６５］及びτ＝０．３８［０．２４，０．５１］であった。該２つの標準偏差は，ブートストラップリサンプリング法を用いて推定した。ｐｃ１とＭＭＳＥとの間の相関関係が有意であり，従って，ｐｃ１が該疾患の重症度に関連する定量的測定であることが立証された。我々は，従って，アルツハイマー病の進行を追跡可能な，ＥＥＧ記録及び患者データのデータベースに基づいた，定量的測定を発見した。
【００５２】
開示した実施形態のある特定の詳細は，本発明の明確かつ十分な理解を提供するために，限定というよりはむしろ説明のために記載した。しかしながら，当業者は，本開示の精神及び要旨から著しく逸脱することなく，本明細書に記載の詳細に完全に合致しない他の実施形態において本発明を実施可能であることを理解すべきである。さらに，この文脈において，また，簡略化と明確化を目的として，不必要な詳細および潜在的混乱を回避するために，周知の装置，回路，及び方法論を省略した。
【００５３】
参照符号が特許請求の範囲に含まれているが，前記参照符号の含入は，明確化のために過ぎず，特許請求の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【００５４】
参照文献のリスト
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Ｓｈａｗｅ−Ｔａｙｌｏｒ Ｊ ａｎｄ Ｃｒｉｓｔｉａｎｉｎｉ Ｎ， Ｋｅｒｎｅｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｐａｔｔｅｒｎ Ａｎａｌｙｓｉｓ， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， ２００４．
Ｓｉｇｎｏｒｉｎｏ Ｍ． ｅｔ ａｌ． ＥＥＧ ｓｐｅｃｔｒａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ ｖａｓｃｕｌａｒ ａｎｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｅｍｅｎｔｉａ． Ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｒａｐｈｙ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ９４：３１３−３２５， １９９５．
Ｓｕｍｉ， Ｎ． ｅｔ ａｌ． Ｉｎｔｅｒｐｅａｋ ｌａｔｅｎｃｙ ｏｆ ａｕｄｉｔｏｒｙ ｅｖｅｎｔ−ｒｅｌａｔｅｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ （Ｐ３００） ｉｎ ｓｅｎｉｌｅ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｄｅｍｅｎｔｉａ ｏｆ ｔｈｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｔｙｐｅ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， ５４， ６７９−６８４， ２０００．
Ｓｔａｍ ＣＪ． ｅｔ ａｌ． ＥＥＧ ｓｙｎｃｈｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ ｍｉｌｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ａｎｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ． Ａｃｔａ Ｎｅｕｒａｌ Ｓｃａｎｄ １０８， ９０−９６， ２００３．
Ｓｔａｍ ＣＪ． ｅｔ ａｌ． Ｄｉｓｔｕｒｂｅｄ ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｒｅｓｔｉｎｇ ｓｔａｔｅ ＥＥＧ ｓｙｎｃｈｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ， Ｉｎ−ｐｒｅｓｓ， ２００４．
Ｓｔｅｖｅｎｓ Ａ． ｅｔ ａｌ． Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｄｅｃｌｉｎｅ ｕｎｌｉｋｅ ｎｏｒｍａｌ ａｇｉｎｇ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ ＥＥＧ ｔｅｍｐｏｒｏ−ｓｐａｔｉａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ．． Ｅｕｒ Ａｒｃｈ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｃｌｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２４８：２５９−２６６， １９９８．
Ｓｔｅｖｅｎｓ Ａ． ｅｔ ａｌ． Ｄｙｎａｍｉｃ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＥＥＧ ｐｏｗｅｒ ａｎｄ ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ ｉｓ ｌｏｓｔ ｅａｒｌｙ ａｎｄ ｇｌｏｂａｌｌｙ ｉｎ ｐｒｏｂａｂｌｅ ＤＡＴ． Ｅｕｒ Ａｒｃｈ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｃｌｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２５１ ： １９９−２０４， ２００１．
Ｓｔｒｉｋ， Ｗ．Ｋ． ｅｔ ａｌ． Ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ＥＥＧ ｍｉｃｒｏｓｔａｔｅ ｄｕｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｎｔｅｒｉｏｒｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｆｉｅｌｄｓ ｉｎ ｍｉｌｄ ａｎｄ ｍｏｄｅｒａｔｅ ｄｅｍｅｎｔｉａ ｏｆ ｔｈｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｔｙｐｅ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ： Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ Ｓｅｃｔｉｏｎ， ７５， １８３−１９１ （１９９７）．
Ｖｅｓｎａ Ｊ． ｅｔ ａｌ． Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｒａｐｈｙ ｉｎ ｍｉｌｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ： ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ ｃｈａｎｇｅｓ ａｎｄ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ａｇｉｎｇ ２１， ５３３−５４０， ２０００．
Ｗａｄａ Ｙ．ｅｔ ａｌ． Ａｂｎｏｒｍａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ： ｉｎｔｒａｈｅｍｉｓｐｈｅｒｅｉｃ ＥＥＧ ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ ｄｕｒｉｎｇ ｒｅｓｔ ａｎｄ ｐｈｏｔｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ． Ｅｕｒ Ａｒｃｈ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｃｌｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２４８：２０３−２０８， １９９８．
【特許請求の範囲】
【請求項１】
病状の重症度を反映した定量的測定を生成するためのシステムであって，
・Ｍ人の患者の集団から収集される生体信号データを受信する受信装置であって，該集団は，該患者がさまざまな程度の病状を有するように選択される，受信装置（１０２）と，
・プロセッサであって，
−該生体信号データを入力とし，前記集団内の各患者に対する参照特徴量を決定するように構成され，該決定は，予め定義した参照特徴のセット［ｆ１，・・・，ｆＮ］に基づいて行われ，結果として参照特徴ベクトルＦ１・・・Ｍ＝［ｖａｌｕｅ（ｆ１），ｖａｌｕｅ（ｆ２），・・・，ｖａｌｕｅ（ｆＮ）］が得られ，該患者の該参照特徴ベクトルは，その後にＭ×Ｎ行列Ａに編成され，及び
−該行列Ａを該特徴の無相関線形結合ｘ１・ｆｓ＋ｘ２・ｆｐ・・・ｘｎ・ｆｔに変換するように構成され，インデックスｘ１・・・，ｘｎは，データの分散を表し，インデックスｘ１・・・，ｘｎの大きさは，該病状の重症度を示す
プロセッサ（１０３）と，
を含むシステム（１００）。
【請求項２】
前記病状は，神経学的疾患である，
請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記神経学的疾患は，アルツハイマー型（ＡＤ群）である，
請求項２に記載のシステム。
【請求項４】
前記神経学的疾患は，以下：
・アルツハイマー病
・多発性硬化症
・鬱病を含む精神障害
・双極性障害及び統合失調症
・パーキンソン病
・てんかん，片頭痛
・血管性認知症（ＶａＤ）
・前頭側頭様型認知症
・レヴィー小体認知症
・クロイツ・フェルトヤコブ病
・ｖＣＪＤ（変異型クロイツ・フェルトヤコブ病）（「狂牛」病），及び
・ＡＤ／ＨＤ（注意欠陥／多動性障害）
から選択される，
請求項２に記載のシステム。
【請求項５】
前記受信装置は，脳波（ＥＥＧ）測定装置（１０６）と接続されるように構成され，
前記受信データは，脳波（ＥＥＧ）データである，
請求項１に記載のシステム。
【請求項６】
前記受信装置は，以下：
・磁気共鳴映像（ＭＲＩ）装置
・機能的磁気共鳴映像（ＦＭＲＩ）装置
・脳磁気（ＭＥＧ）測定装置
・ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）装置
・ＣＡＴスキャン（コンピュータ体軸断層撮影）装置
・単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）装置
・１つ以上の前記測定装置の組み合わせ
から選択される少なくとも１つの測定装置（１０６）と接続されるように構成され，
前記生体信号データは，１つ以上の前記装置からの測定データである，
請求項１に記載のシステム。
【請求項７】
前記所定の参照特徴のセットは，以下：
・絶対δパワー
・絶対θパワー
・絶対αパワー
・絶対βパワー
・絶対γパワー
・相対δパワー
・相対θパワー
・相対αパワー
・相対βパワー
・相対γパワー
・全パワー
・ピーク周波数
・中央周波数
・スペクトル周波数
・ＤＦＡスケーリング指数（α帯域振動）
・ＤＦＡスケーリング指数（β帯域振動）及び
・全エントロピー
から選択される，
請求項１に記載のシステム。
【請求項８】
前記データの分散を表す前記特徴の組み合わせの決定は，主成分分析（ＰＣＡ）を用いる手段を含む，
請求項１に記載のシステム。
【請求項９】
病状の重症度を反映した定量的測定を生成するための方法であって，
・さまざまな程度の該病状を有する患者の集団から収集される生体信号データを受信するステップ（２０１）と，
・該生体信号データを入力として使用し，該集団内の各患者に対する参照特徴量を決定するステップであって，該決定は，予め定義した参照特徴のセット［ｆ１，・・・，ｆＮ］に基づいて行われ，結果として参照特徴ベクトルの結果Ｆ１・・・Ｍ＝［ｖａｌｕｅ（ｆ１），ｖａｌｕｅ（ｆ２），・・・，ｖａｌｕｅ（ｆＮ）］が得られ，該患者の該参照特徴ベクトルは，その後にＭ×Ｎ行列Ａに編成される，ステップ（２０２）と，
−該行列Ａを該特徴の無相関線形結合ｘ１・ｆｓ＋ｘ２・ｆｐ・・・ｘｎ・ｆｔに変換するステップであって，インデックスｘ１・・・，ｘｎは，該データの分散を表し，インデックスｘ１・・・，ｘｎの大きさは，該病状の重症度を示す，ステップと，
を含む方法。
【請求項１０】
前記データの分散を表す前記特徴の組み合わせを既存の測定と比較することにより，該データの分散を表す該特徴の組み合わせに対して相関関係測定を行うステップをさらに含む，
請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記既存の測定は，ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）測定である，
請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記相関関係測定を行うためのステップは，
・前記データの分散を表す前記特徴の組み合わせからの一部の除外又は該データの分散を表す該特徴の組み合わせの変更を繰り返し行うステップと，その後に
・該データの分散を表す該属性の組み合わせの結果と前記既存の測定との相関関係を決定するステップと，
を含み，
該相関関係に寄与しない又は該相関関係を弱める除外部分は，該データの分散を表す該特徴の組み合わせから除外される，
請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記データの分散を表す前記属性の組み合わせを決定するステップは，主成分分析（ＰＣＡ）を用いて行われ，
該データの分散を表す該属性の組み合わせは，その結果得られるＰＣＡベクトルである，
請求項９〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
コンピュータプログラム製品であって，該製品をコンピュータ上で実行時に，請求項９〜１３のいずれか一項に記載の方法ステップを実行するように処理装置に指示するコンピュータプログラム製品。
【請求項１５】
請求項１〜８のいずれか一項に記載のシステムにより決定される定量的測定を実行することにより，少なくとも１つのプローブ化合物に対する成功指標を決定する成功監視システムであって，
・該少なくとも１つのプローブ化合物を試験対象に投与した後に，該試験対象から収集される生体信号データを受信する受信装置（３０２）と，
・プロセッサであって，
−前記Ｍ人の患者の集団に対する決定と同様に，該試験対象に対して類似特徴ベクトルＦ１・・・Ｍ＝［ｔｅｓｔ＿ｓｕｂｊ（ｆ１），ｔｅｓｔ＿ｓｕｂｊ（ｆ２），・・・，ｔｅｓｔ＿ｓｕｂｊ（ｆＮ）］を決定するように構成され，及び
−該試験対象に対して決定される該特徴ベクトルＦ１・・・Ｍ＝［ｔｅｓｔ＿ｓｕｂｊ（ｆ１），ｔｅｓｔ＿ｓｕｂｊ（ｆ２），・・・，ｔｅｓｔ＿ｓｕｂｊ（ｆＮ）］と該データの分散を表す前記特徴の組み合わせｘ１・ｆｓ＋ｘ２・ｆｐ・・・ｘｎ・ｆｔのスカラー積を決定するように構成され，該スカラー積は，成功指標となる，
プロセッサ（３０３）と，
を含むシステム（３００）。
【請求項１６】
少なくとも１つのプローブに対する成功指標を決定する上で請求項９に記載の病状の重症度を反映した定量的測定を使用する方法であって，
・該少なくとも１つのプローブ化合物を試験対象に投与した後に，該試験対象から収集される生体信号データを受信するステップ（４０１）と，
・前記Ｍ人の患者の集団に対する決定と同様に，該試験対象に対して類似特徴ベクトルＦ１・・・Ｍ＝［ｔｅｓｔ＿ｓｕｂｊ（ｆ１），ｔｅｓｔ＿ｓｕｂｊ（ｆ２），・・・，ｔｅｓｔ＿ｓｕｂｊ（ｆＮ）］を決定するステップ（４０２）と，
・該試験対象に対して決定される該特徴ベクトルＦ１・・・Ｍ＝［ｔｅｓｔ＿ｓｕｂｊ（ｆ１），ｔｅｓｔ＿ｓｕｂｊ（ｆ２），・・・，ｔｅｓｔ＿ｓｕｂｊ（ｆＮ）］と該データの分散を表す該特徴の組み合わせｘ１・ｆｓ＋ｘ２・ｆｐ・・・ｘｎ・ｆｔのスカラー積を決定するステップであって，該スカラー積は，成功指標となる，ステップ（４０３）と，
を含む方法。
【請求項１７】
コンピュータプログラム製品であって，該製品をコンピュータ上で実行時に，請求項１６に記載の方法ステップを実行するように処理装置に指示するコンピュータプログラム製品。
【請求項１】
病状の重症度を反映した定量的測定を生成するためのシステムであって，
・Ｍ人の患者の集団から収集される生体信号データを受信する受信装置であって，該集団は，該患者がさまざまな程度の病状を有するように選択される，受信装置（１０２）と，
・プロセッサであって，
−該生体信号データを入力とし，前記集団内の各患者に対する参照特徴量を決定するように構成され，該決定は，予め定義した参照特徴のセット［ｆ１，・・・，ｆＮ］に基づいて行われ，結果として参照特徴ベクトルＦ１・・・Ｍ＝［ｖａｌｕｅ（ｆ１），ｖａｌｕｅ（ｆ２），・・・，ｖａｌｕｅ（ｆＮ）］が得られ，該患者の該参照特徴ベクトルは，その後にＭ×Ｎ行列Ａに編成され，及び
−該行列Ａを該特徴の無相関線形結合ｘ１・ｆｓ＋ｘ２・ｆｐ・・・ｘｎ・ｆｔに変換するように構成され，インデックスｘ１・・・，ｘｎは，データの分散を表し，インデックスｘ１・・・，ｘｎの大きさは，該病状の重症度を示す
プロセッサ（１０３）と，
を含むシステム（１００）。
【請求項２】
前記病状は，神経学的疾患である，
請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記神経学的疾患は，アルツハイマー型（ＡＤ群）である，
請求項２に記載のシステム。
【請求項４】
前記神経学的疾患は，以下：
・アルツハイマー病
・多発性硬化症
・鬱病を含む精神障害
・双極性障害及び統合失調症
・パーキンソン病
・てんかん，片頭痛
・血管性認知症（ＶａＤ）
・前頭側頭様型認知症
・レヴィー小体認知症
・クロイツ・フェルトヤコブ病
・ｖＣＪＤ（変異型クロイツ・フェルトヤコブ病）（「狂牛」病），及び
・ＡＤ／ＨＤ（注意欠陥／多動性障害）
から選択される，
請求項２に記載のシステム。
【請求項５】
前記受信装置は，脳波（ＥＥＧ）測定装置（１０６）と接続されるように構成され，
前記受信データは，脳波（ＥＥＧ）データである，
請求項１に記載のシステム。
【請求項６】
前記受信装置は，以下：
・磁気共鳴映像（ＭＲＩ）装置
・機能的磁気共鳴映像（ＦＭＲＩ）装置
・脳磁気（ＭＥＧ）測定装置
・ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）装置
・ＣＡＴスキャン（コンピュータ体軸断層撮影）装置
・単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）装置
・１つ以上の前記測定装置の組み合わせ
から選択される少なくとも１つの測定装置（１０６）と接続されるように構成され，
前記生体信号データは，１つ以上の前記装置からの測定データである，
請求項１に記載のシステム。
【請求項７】
前記所定の参照特徴のセットは，以下：
・絶対δパワー
・絶対θパワー
・絶対αパワー
・絶対βパワー
・絶対γパワー
・相対δパワー
・相対θパワー
・相対αパワー
・相対βパワー
・相対γパワー
・全パワー
・ピーク周波数
・中央周波数
・スペクトル周波数
・ＤＦＡスケーリング指数（α帯域振動）
・ＤＦＡスケーリング指数（β帯域振動）及び
・全エントロピー
から選択される，
請求項１に記載のシステム。
【請求項８】
前記データの分散を表す前記特徴の組み合わせの決定は，主成分分析（ＰＣＡ）を用いる手段を含む，
請求項１に記載のシステム。
【請求項９】
病状の重症度を反映した定量的測定を生成するための方法であって，
・さまざまな程度の該病状を有する患者の集団から収集される生体信号データを受信するステップ（２０１）と，
・該生体信号データを入力として使用し，該集団内の各患者に対する参照特徴量を決定するステップであって，該決定は，予め定義した参照特徴のセット［ｆ１，・・・，ｆＮ］に基づいて行われ，結果として参照特徴ベクトルの結果Ｆ１・・・Ｍ＝［ｖａｌｕｅ（ｆ１），ｖａｌｕｅ（ｆ２），・・・，ｖａｌｕｅ（ｆＮ）］が得られ，該患者の該参照特徴ベクトルは，その後にＭ×Ｎ行列Ａに編成される，ステップ（２０２）と，
−該行列Ａを該特徴の無相関線形結合ｘ１・ｆｓ＋ｘ２・ｆｐ・・・ｘｎ・ｆｔに変換するステップであって，インデックスｘ１・・・，ｘｎは，該データの分散を表し，インデックスｘ１・・・，ｘｎの大きさは，該病状の重症度を示す，ステップと，
を含む方法。
【請求項１０】
前記データの分散を表す前記特徴の組み合わせを既存の測定と比較することにより，該データの分散を表す該特徴の組み合わせに対して相関関係測定を行うステップをさらに含む，
請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記既存の測定は，ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）測定である，
請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記相関関係測定を行うためのステップは，
・前記データの分散を表す前記特徴の組み合わせからの一部の除外又は該データの分散を表す該特徴の組み合わせの変更を繰り返し行うステップと，その後に
・該データの分散を表す該属性の組み合わせの結果と前記既存の測定との相関関係を決定するステップと，
を含み，
該相関関係に寄与しない又は該相関関係を弱める除外部分は，該データの分散を表す該特徴の組み合わせから除外される，
請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記データの分散を表す前記属性の組み合わせを決定するステップは，主成分分析（ＰＣＡ）を用いて行われ，
該データの分散を表す該属性の組み合わせは，その結果得られるＰＣＡベクトルである，
請求項９〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
コンピュータプログラム製品であって，該製品をコンピュータ上で実行時に，請求項９〜１３のいずれか一項に記載の方法ステップを実行するように処理装置に指示するコンピュータプログラム製品。
【請求項１５】
請求項１〜８のいずれか一項に記載のシステムにより決定される定量的測定を実行することにより，少なくとも１つのプローブ化合物に対する成功指標を決定する成功監視システムであって，
・該少なくとも１つのプローブ化合物を試験対象に投与した後に，該試験対象から収集される生体信号データを受信する受信装置（３０２）と，
・プロセッサであって，
−前記Ｍ人の患者の集団に対する決定と同様に，該試験対象に対して類似特徴ベクトルＦ１・・・Ｍ＝［ｔｅｓｔ＿ｓｕｂｊ（ｆ１），ｔｅｓｔ＿ｓｕｂｊ（ｆ２），・・・，ｔｅｓｔ＿ｓｕｂｊ（ｆＮ）］を決定するように構成され，及び
−該試験対象に対して決定される該特徴ベクトルＦ１・・・Ｍ＝［ｔｅｓｔ＿ｓｕｂｊ（ｆ１），ｔｅｓｔ＿ｓｕｂｊ（ｆ２），・・・，ｔｅｓｔ＿ｓｕｂｊ（ｆＮ）］と該データの分散を表す前記特徴の組み合わせｘ１・ｆｓ＋ｘ２・ｆｐ・・・ｘｎ・ｆｔのスカラー積を決定するように構成され，該スカラー積は，成功指標となる，
プロセッサ（３０３）と，
を含むシステム（３００）。
【請求項１６】
少なくとも１つのプローブに対する成功指標を決定する上で請求項９に記載の病状の重症度を反映した定量的測定を使用する方法であって，
・該少なくとも１つのプローブ化合物を試験対象に投与した後に，該試験対象から収集される生体信号データを受信するステップ（４０１）と，
・前記Ｍ人の患者の集団に対する決定と同様に，該試験対象に対して類似特徴ベクトルＦ１・・・Ｍ＝［ｔｅｓｔ＿ｓｕｂｊ（ｆ１），ｔｅｓｔ＿ｓｕｂｊ（ｆ２），・・・，ｔｅｓｔ＿ｓｕｂｊ（ｆＮ）］を決定するステップ（４０２）と，
・該試験対象に対して決定される該特徴ベクトルＦ１・・・Ｍ＝［ｔｅｓｔ＿ｓｕｂｊ（ｆ１），ｔｅｓｔ＿ｓｕｂｊ（ｆ２），・・・，ｔｅｓｔ＿ｓｕｂｊ（ｆＮ）］と該データの分散を表す該特徴の組み合わせｘ１・ｆｓ＋ｘ２・ｆｐ・・・ｘｎ・ｆｔのスカラー積を決定するステップであって，該スカラー積は，成功指標となる，ステップ（４０３）と，
を含む方法。
【請求項１７】
コンピュータプログラム製品であって，該製品をコンピュータ上で実行時に，請求項１６に記載の方法ステップを実行するように処理装置に指示するコンピュータプログラム製品。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公表番号】特表２０１０−５２８７４４（Ｐ２０１０−５２８７４４Ａ）
【公表日】平成２２年８月２６日（２０１０．８．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１０８３０（Ｐ２０１０−５１０８３０）
【出願日】平成２０年６月９日（２００８．６．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５７１６０
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１４８８９４
【国際公開日】平成２０年１２月１１日（２００８．１２．１１）
【出願人】（５０７２９５２４４）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年８月２６日（２０１０．８．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年６月９日（２００８．６．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５７１６０
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１４８８９４
【国際公開日】平成２０年１２月１１日（２００８．１２．１１）
【出願人】（５０７２９５２４４）
【Ｆターム（参考）】
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