本発明は、癒着を阻害する組成物および方法を提供する。該方法は、多糖誘導体、例えば、ヒアルロン酸、セルロースまたはデキストランの誘導体のようなヒドロゲル前駆体を含有する溶液を、例えば、外科的処置、傷害または感染の結果として癒着を形成し得る部位において被験体に投与する工程を含む。ヒドロゲル前駆体は、例えば、多糖誘導体はそれらの投与後に架橋されるようになって、組織分離を維持するヒドロゲルを形成する。本発明の特定の実施形態において、一方のまたは双方の溶液は、粒子を含有する複合ヒドロゲルが形成されるように、粒子、例えば、ポリマーナノ粒子またはマイクロ粒子を含有する。該溶液、粒子、またはその双方は、癒着の阻害に寄与する薬剤のような生物学的に活性な薬剤を含有することができる。生物学的に活性な薬剤はヒドロゲル前駆体に共有結合させることができる。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体の身体内の位置へ第一のヒドロゲル前駆体を投与する工程；および、
該被験体の身体内の位置に第二のヒドロゲル前駆体を投与する工程；
を含み、ここに、該第一のヒドロゲル前駆体はセルロース誘導体またはデキストラン誘導であり；該第二のヒドロゲル前駆体はデキストラン誘導体であり；該第一および第二のヒドロゲル前駆体は架橋されて、互いに対する該ヒドロゲル前駆体の接触後にヒドロゲルを形成し；そして、該ヒドロゲルは癒着を阻害する、癒着を阻害する方法。
【請求項２】
前記第一のヒドロゲル前駆体は第一の官能基を含み；前記第二のヒドロゲル前駆体は第二の官能基を含み；そしてここに、該第一および第二の官能基が互いと反応して、生理学的条件下で共有結合を形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第一のヒドロゲル前駆体または前記第二のヒドロゲル前駆体のうちの少なくとも１つが非多糖部分を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記セルロース誘導体がＭＣ誘導体、ＣＭＣ誘導体およびＨＰＭＣ誘導体よりなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記第一のヒドロゲル誘導体がＣＭＣ誘導体であり、前記第二のヒドロゲル誘導体がカルボキシメチルデキストラン誘導体である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記第二のヒドロゲル前駆体がＣＭＤＸ−ＡＤＨであり、前記第一のヒドロゲル前駆体がＭＣ−ＣＨＯ、ＣＭＣ−ＣＨＯ、およびＨＰＭＣ−ＣＨＯよりなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記第二のヒドロゲル前駆体がＣＭＤＸ−ＡＤＨであり、前記第一のヒドロゲル前駆体がＣＭＣ−ＣＨＯである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記第一のヒドロゲル前駆体が第一のデキストラン誘導体であり、前記第二のヒドロゲル前駆体が第二のデキストラン誘導体である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記第一のデキストラン誘導体がＣＭＤＸ−ＡＤＨであり、前記第二のデキストラン誘導体がＣＭＤＸ−ＣＨＯである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ヒドロゲル前駆体が溶液で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記ヒドロゲル前駆体が内視鏡によるか、またはシリンジを用いて投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記ヒドロゲルが、前記ヒドロゲル前駆体の互いとの接触後の１〜１００秒以内に形成される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ヒドロゲル前駆体が遊離架橋剤の実質的に非存在下で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記方法がセルロース誘導体を含む少なくとも１つの溶液を投与する工程を含み、ここに、該セルロース誘導体の濃度が５ｍｇ／ｍｌよりも大きい、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記方法がセルロース誘導体を含む少なくとも１つの溶液を投与する工程を含み、該セルロース誘導体の濃度が２５ｍｇ／ｍｌよりも大きい、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記方法がセルロース誘導体を含む少なくとも１つの溶液を投与する工程を含み、該セルロース誘導体の濃度が５０ｍｇ／ｍｌよりも大きい、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記方法がデキストラン誘導体を含む少なくとも１つの溶液を投与する工程を含み、該デキストラン誘導体の濃度が５ｍｇ／ｍｌよりも大きい、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記方法がデキストラン誘導体を含む少なくとも１つの溶液を投与する工程を含み、該デキストラン誘導体の濃度が２５ｍｇ／ｍｌよりも大きい、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記方法がデキストラン誘導体を含む少なくとも１つの溶液を投与する工程を含み、該デキストラン誘導体の濃度が５０ｍｇ／ｍｌよりも大きい、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記第一および第二のヒドロゲル前駆体の投与の前に、前記位置に存在する癒着を破壊する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記方法が、ヒドロゲル前駆体を含む溶液中かまたは別々の溶液中の生物学的に活性な薬剤を投与する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記生物学的に活性な薬剤が：抗感染剤、抗炎症剤、抗増殖剤、抗新形成剤、抗酸化剤、脈管形成インヒビター、免疫抑制剤、免疫変調剤、抗凝集剤、タンパク質分解剤、タンパク質分解を増強する薬剤、フリーラジカルスカベンジャー、抗酸化剤、線維修復のインヒビター、およびＲＮＡｉ薬剤よりなる群から選択される治療剤である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記生物学的に活性な薬剤が抗炎症剤である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記抗炎症剤が非ステロイド性抗炎症剤である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記非ステロイド性抗炎症剤がセレコキシブ、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、サリチレート、フェノプロフェン、イブプロフェン、プルビプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロファメート、メクロフェナメート、メロキシカム、ナプロキセン、ピロキシカム、スリンダク、サルサレート、ナブメトン、アスピリン、オキサプロジンおよびトルメチンよりなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記抗炎症剤がステロイド性抗炎症剤である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記ステロイド性抗炎症剤がデキサメタゾン、フルオロメトロン、プレドニゾロン、ロテプレドノール、メドリゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、ブデゾニド、コルチゾン、リメキソロン、クロベタゾール、ハロベタゾール、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、フルオシノロン、およびフルオシノニドよりなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記第一および第二のヒドロゲル前駆体が重量で１：１０と１０：１との間の比率で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
前記ヒドロゲル前駆体のうちの少なくとも１つがそれに共有結合した生物学的に活性な薬剤を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
前記生物学的に活性な薬剤が抗感染剤、抗炎症剤、抗増殖剤、抗新形成剤、抗酸化剤、脈管形成インヒビター、免疫抑制剤、免疫変調剤、抗凝固剤、タンパク質分解剤、タンパク質分解を増強する薬剤、フリーラジカルスカベンジャー、抗酸化剤、線維修復のインヒビター、およびＲＮＡｉ薬剤よりなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記生物学的に活性な薬剤が抗炎症剤である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記抗炎症剤が非ステロイド性抗炎症剤である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記非ステロイド性抗炎症剤がセレコキシブ、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、サリチレート、フェノプロフェン、イブプロフェン、プルビプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロファメート、メクロフェナメート、メロキシカム、ナプロキセン、ピロキシカム、スリンダク、サルサレート、ナブメトン、アスピリン、オキサプロジンおよびトルメチンよりなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記抗炎症剤がステロイド性抗炎症剤である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
前記ステロイド性抗炎症剤がデキサメタゾン、フルオロメトロン、プレドニゾロン、ロテプレドノール、メドリゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、ブデゾニド、コルチゾン、リメキソロン、クロベタゾール、ハロベタゾール、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、フルオシノロン、およびフルオシノニドよりなる群から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
さらに、前記ヒドロゲル前駆体と共に複数の粒子を、該粒子が該ヒドロゲル前駆体の架橋によって形成されたヒドロゲルに捕捉されるように投与する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３７】
前記粒子が：ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、ポリカプロラクトン、ポリカルボネート、ポリエステルアミド、ポリ（β−アミノエステル）、ポリ無水物、ポリ（アミド）、ポリ（アミノ酸）、ポリエチレングリコールおよびその誘導体、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリシアノアクリレート、ポリエーテルエステル、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（アルキレンアルキレート）、ポリエチレングリコールとポリオルトエステルとのコポリマー、生分解性ポリウレタン、ならびに任意の該ポリマーのブレンドまたはコポリマー、ならびにリポソームよりなる群から選択される物質を含むナノ粒子またはマイクロ粒子である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記粒子が、投与の前に、ヒドロゲル前駆体と共に溶液中に存在する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記粒子が生物学的に活性な薬剤を含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
前記生物学的に活性な薬剤が抗感染剤、抗炎症剤、抗増殖剤、抗新形成剤、抗酸化剤、脈管形成インヒビター、免疫抑制剤、免疫変調剤、抗凝固剤、タンパク質分解剤、タンパク質分解を増強する薬剤、フリーラジカルスカベンジャー、抗酸化剤、線維修復のインヒビター、およびＲＮＡｉ薬剤よりなる群から選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記生物学的に活性な薬剤が抗炎症剤である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
（ａ）セルロース誘導体；
（ｂ）デキストラン誘導体；および
（ｃ）複数の粒子；
を含む組成物。
【請求項４３】
前記粒子が：ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、ポリカプロラクトン、ポリカルボネート、ポリエステルアミド、ポリ（β−アミノエステル）、ポリ無水物、ポリ（アミド）、ポリ（アミノ酸）、ポリエチレングリコールおよびその誘導体、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリシアノアクリレート、ポリエーテルエステル、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（アルキレンアルキレート）、ポリエチレングリコールとポリオルトエステルとのコポリマー、生分解性ポリウレタン、ならびに任意の該ポリマーのブレンドまたはコポリマー、ならびにリポソームよりなる群から選択される物質を含むナノ粒子またはマイクロ粒子である、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
前記粒子が生分解性である、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４５】
前記粒子が生物学的に活性な薬剤を含む、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４６】
前記生物学的に活性な薬剤が抗感染剤、抗炎症剤、抗増殖剤、抗新形成剤、抗酸化剤、脈管形成インヒビター、免疫抑制剤、免疫変調剤、抗凝固剤、タンパク質分解剤、タンパク質分解を増強する薬剤、フリーラジカルスカベンジャー、抗酸化剤、線維修復のインヒビター、およびＲＮＡｉ薬剤よりなる群から選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記生物学的に活性な薬剤が抗炎症剤である、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４８】
前記組成物が、前記セルロース誘導体および前記デキストラン誘導体が互いに架橋したヒドロゲルである、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４９】
前記セルロース誘導体または前記デキストラン誘導体がそれに共有結合した生物学的に活性な薬剤を有する、請求項４２に記載の組成物。
【請求項５０】
前記生物学的に活性な薬剤が抗感染剤、抗炎症剤、抗増殖剤、抗新形成剤、抗酸化剤、脈管形成インヒビター、免疫抑制剤、免疫変調剤、抗凝固剤、タンパク質分解剤、タンパク質分解を増強する薬剤、フリーラジカルスカベンジャー、抗酸化剤、線維修復のインヒビター、およびＲＮＡｉ薬剤よりなる群から選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
身体内の位置に粒子を投与する方法であって：
粒子、第一のヒドロゲル前駆体、および第二のヒドロゲル前駆体を含む組成物を該位置に投与する工程；
を含み、ここに、該第一のヒドロゲル前駆体はセルロース誘導体またはデキストラン誘導体であり；該第二のヒドロゲル前駆体はデキストラン誘導体であり；そして該第一および第二のヒドロゲル前駆体は、投与後にその中に粒子を捕捉するヒドロゲルを形成する、方法。
【請求項５２】
前記組成物が、１以上の溶液として投与され、該溶液のうちの少なくとも１つが粒子を含有する、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記粒子が生物学的に活性な薬剤を含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
前記粒子が：ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、ポリカプロラクトン、ポリカルボネート、ポリエステルアミド、ポリ（β−アミノエステル）、ポリ無水物、ポリ（アミド）、ポリ（アミノ酸）、ポリエチレングリコールおよびその誘導体、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリシアノアクリレート、ポリエーテルエステル、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（アルキレンアルキレート）、ポリエチレングリコールとポリオルトエステルとのコポリマー、生分解性ポリウレタン、ならびに任意の該ポリマーのブレンドまたはコポリマー、ならびにリポソームよりなる群から選択される物質を含むナノ粒子またはマイクロ粒子である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５５】
生物学的に活性な薬剤、第一のヒドロゲル前駆体、および第二のヒドロゲル前駆体を含む組成物を位置に投与する工程；
を含み、ここに、該第一のヒドロゲル前駆体はセルロース誘導体またはデキストラン誘導体であり；ここに、該第二のヒドロゲル前駆体はデキストラン誘導体であり；そして該第一および第二のヒドロゲル前駆体は、その中に生物学的に活性な薬剤を捕捉するヒドロゲルを形成する、被験体に生物学的に活性な薬剤を投与する方法。
【請求項５６】
前記生物学的に活性な薬剤がヒトロゲル前駆体に共有結合している、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記生物学的に活性な薬剤が抗感染剤、抗炎症剤、抗増殖剤、抗新形成剤、抗酸化剤、脈管形成インヒビター、免疫抑制剤、免疫変調剤、抗凝固剤、タンパク質分解剤、タンパク質分解を増強する薬剤、フリーラジカルスカベンジャー、抗酸化剤、線維修復のインヒビター、およびＲＮＡｉ薬剤よりなる群から選択される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
前記生物学的に活性な薬剤が抗炎症剤である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５９】
前記生物学的に活性な薬剤が粒子と物理的に結合している、請求項５５に記載の方法。
【請求項６０】
前記生物学的に活性な薬剤が、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、ポリカプロラクトン、ポリカルボネート、ポリエステルアミド、ポリ（β−アミノエステル）、ポリ無水物、ポリ（アミド）、ポリ（アミノ酸）、ポリエチレングリコールおよびその誘導体、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリシアノアクリレート、ポリエーテルエステル、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（アルキレンアルキレート）、ポリエチレングリコールとポリオルトエステルとのコポリマー、生分解性ポリウレタン、ならびに任意の該ポリマーのブレンドまたはコポリマー、ならびにリポソームよりなる群から選択される物質を含むナノ粒子またはマイクロ粒子と物理的に結合している、請求項５５に記載の方法。

【図１】

【図２】

【図３Ａ】

【図３Ｂ】

【図３Ｃ】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７Ａ】

【図７Ｂ】

【図７Ｃ】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１Ａ】

【図１１Ｂ】

【図１１Ｃ】

【図１１Ｄ】

【図１２Ａ】

【図１２Ｂ】

【図１２Ｃ】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９Ａ】

【図１９Ｂ】

【図１９Ｃ】

【図２０】

【図２１Ａ】

【図２１Ｂ】

【図２１Ｃ】

【図２１Ｄ】

【図２２】

【図２２Ａ】

【図２２Ｂ】

【図２２Ｃ】

【図２２Ｄ】

【図２２Ｅ】

【図２２Ｆ】

【図２３】

【図２４Ａ】

【図２４Ｂ】

【図２４Ｃ】

【図２５】

【図２６】

【図２７Ａ】

【図２７Ｂ】

【図２８】

【図２９】

【図３０Ａ−１】

【図３０Ａ−２】

【図３０Ｂ】

【図３０Ｃ−１】

【図３０Ｃ−２】

【図３１】

【図３２】

【図３２Ａ】

【図３２Ｂ】

【図３２Ｃ】

【図３３】

【図３４】

【図３５】

【図３６】

【図３７】

【図３８】

【図３９】

【図４０】

【図４１】

【図４２】

【図４３】

【図４４Ａ】

【図４４Ｂ】

【図４４Ｃ】

【図４５Ａ】

【図４５Ｂ】

【図４５Ｃ】

【図４５Ｄ】

【図４５Ｅ】

【図４５Ｆ】

【公表番号】特表２００９−５３３４５５（Ｐ２００９−５３３４５５Ａ）
【公表日】平成２１年９月１７日（２００９．９．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５０５４９８（Ｐ２００９−５０５４９８）
【出願日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００９１２１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１２０８１８
【国際公開日】平成１９年１０月２５日（２００７．１０．２５）
【出願人】（５００４０８９３５）マサチューセッツ　インスティテュート　オブ　テクノロジー (17)
【出願人】（５０５４００１１８）イー．アイ．　デュ　ポン　デ　ヌムール　アンド　カンパニー (8)
【出願人】（５９２０１７６３３）ザ　ジェネラル　ホスピタル　コーポレイション (177)
【Ｆターム（参考）】