本開示は、概して神経変性障害に関し、さらに詳しくはプレセニリン／Gタンパ
ク質／c-src結合性ポリペプチドの群、並びにアルツハイマー病のシグナル伝達及び進行
をモジュレートするための使用方法に関する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
プレセニリン−１ポリペプチドまたはプレセニリン−２ポリペプチドのＮ末端フラグメントまたはＣ末端フラグメントのアミノ酸配列から本質的になる単離ポリペプチド。
【請求項２】
下記の配列からなる群から選択されるアミノ酸配列から本質的になる、請求項１に記載の単離ポリペプチド：
（ｉ）ＤＥＥＥＤＥＥＬ（配列番号５）、
（ｉｉ）１個〜５０個のさらなるアミノ酸をＮ末端またはＣ末端のどちらかにおいてさらに含む配列番号５（ただし、このペプチドは細胞・細胞相互作用を阻害するか、または、Ａβ産生を阻害するか、または、β−ＡＰＰに結合する）、
（ｉｉｉ）ＲＲＳＬＧＨＰＥＰＬＳＮＧＲＰ（配列番号６）、
（ｉｖ）１個〜５個の保存的アミノ酸置換をさらに含む配列番号６（ただし、このペプチドは細胞・細胞相互作用を阻害するか、または、Ａβ産生を阻害するか、または、β−ＡＰＰに結合する）、
（ｖ）１個〜５０個のさらなるアミノ酸をＮ末端またはＣ末端においてさらに含む（ｉｉｉ）または（ｉｖ）の配列（ただし、このペプチドは細胞・細胞相互作用を阻害するか、または、Ａβ産生を阻害するか、または、β−ＡＰＰに結合する）、
（ｖｉ）ＲＲＳＬＧＨＰＥＰＬＳＮＧＲＰＱＧＮＳＲＱＶＶＥＱＤＥＥＥＤＥＥＬＴＬＫＹＧＡＫ（配列番号７）、
（ｖｉｉ）１個〜５個の保存的アミノ酸置換をさらに含む配列番号７（ただし、このペプチドは細胞・細胞相互作用を阻害するか、または、Ａβ産生を阻害するか、または、β−ＡＰＰに結合する）、
（ｖｉｉｉ）１個〜５０個のさらなるアミノ酸をＮ末端またはＣ末端においてさらに含む（ｖｉ）または（ｖｉｉ）からなる配列（ただし、このペプチドは細胞・細胞相互作用を阻害するか、または、Ａβ産生を阻害するか、または、β−ＡＰＰに結合する）、および
（ｉｘ）非天然型アミノ酸またはＤ−アミノ酸を含む前記のいずれか（ただし、このペプチドは細胞・細胞相互作用を阻害するか、または、Ａβ産生を阻害するか、または、β−ＡＰＰに結合する）。
【請求項３】
前記Ｎ末端フラグメントのアミノ酸配列が長さにおいて約５個〜８０個のアミノ酸を含み、かつ、アミノ酸１からアミノ酸８０付近までの配列番号２または配列番号４に示されるような配列を有する、請求項１に記載の単離ポリペプチド。
【請求項４】
請求項１に記載されるポリペプチドからなる第１のドメインと、目的とするポリペプチドを含む第２のドメインとを含む単離ポリペプチド。
【請求項５】
目的とする前記ポリペプチドがＦｃドメインを含む、請求項４に記載の単離ポリペプチド。
【請求項６】
目的とする前記ポリペプチドが精製用ペプチドを含む、請求項４に記載の単離ポリペプチド。
【請求項７】
請求項１または請求項２に記載されるポリペプチドからなる少なくとも２つのポリペプチドを含むオリゴマーポリペプチド。
【請求項８】
請求項１または請求項２に記載されるポリペプチドをコードするヌクレオチド配列から本質的になる単離ポリヌクレオチド。
【請求項９】
請求項８に記載されるポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
【請求項１０】
請求項９に記載されるポリヌクレオチドが導入されている組換え宿主細胞。
【請求項１１】
前記ポリヌクレオチドが宿主細胞ゲノムに組み込まれている、請求項１０に記載の組換え宿主細胞。
【請求項１２】
請求項１に記載されるポリペプチドを発現させるための方法であって、前記ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドが導入されている組換え宿主細胞を培養することを含む、上記方法。
【請求項１３】
前記組換え宿主細胞が、前記ポリヌクレオチドからの前記ポリペプチドの発現を促進させる条件のもとで培養される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ポリペプチドを単離することをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１２に記載される方法によって産生される単離ポリペプチド。
【請求項１６】
Ａβの産生を阻害する方法であって、細胞を、βＡＰＰおよびプレセニリン−１（ＰＳ−１）および／またはプレセニリン−２（ＰＳ−２）の細胞間結合あるいはＧタンパク質の活性化を妨害する妨害物質と接触させることを含む、上記方法。
【請求項１７】
前記妨害物質が、ＰＳ−１またはＰＳ−２あるいはそのオリゴマーのＮ末端領域と相互作用するβＡＰＰの細胞外ドメインを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
妨害物質が、ペプチド、小分子、ペプチド模倣物または抗体である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記ペプチドがＰＳ−１またはＰＳ−２の可溶性のＮ末端ドメインまたは細胞外ドメインである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ドメインアミノ酸配列が、
（ｉ）ＤＥＥＥＤＥＥＬ（配列番号５）、
（ｉｉ）１個〜５０個のさらなるアミノ酸をＮ末端またはＣ末端のどちらかにおいてさらに含む配列番号５（ただし、このペプチドは細胞・細胞相互作用を阻害するか、または、Ａβ産生を阻害するか、または、β−ＡＰＰに結合する）、
（ｉｉｉ）ＲＲＳＬＧＨＰＥＰＬＳＮＧＲＰ（配列番号６）、
（ｉｖ）１個〜５個の保存的アミノ酸置換をさらに含む配列番号６（ただし、このペプチドは細胞・細胞相互作用を阻害するか、または、Ａβ産生を阻害するか、または、β−ＡＰＰに結合する）、
（ｖ）１個〜５０個のさらなるアミノ酸をＮ末端またはＣ末端においてさらに含む（ｉｉｉ）または（ｉｖ）の配列（ただし、このペプチドは細胞・細胞相互作用を阻害するか、または、Ａβ産生を阻害するか、または、β−ＡＰＰに結合する）、
（ｖｉ）ＲＲＳＬＧＨＰＥＰＬＳＮＧＲＰＱＧＮＳＲＱＶＶＥＱＤＥＥＥＤＥＥＬＴＬＫＹＧＡＫ（配列番号７）、
（ｖｉｉ）１個〜５個の保存的アミノ酸置換をさらに含む配列番号７（ただし、このペプチドは細胞・細胞相互作用を阻害するか、または、Ａβ産生を阻害するか、または、β−ＡＰＰに結合する）、
（ｖｉｉｉ）１個〜５０個のさらなるアミノ酸をＮ末端またはＣ末端においてさらに含む（ｖｉ）または（ｖｉｉ）からなる配列（ただし、このペプチドは細胞・細胞相互作用を阻害するか、または、Ａβ産生を阻害するか、または、β−ＡＰＰに結合する）、および
（ｉｘ）非天然型アミノ酸またはＤ−アミノ酸を含む前記のいずれか（ただし、このペプチドは細胞・細胞相互作用を阻害するか、または、Ａβ産生を阻害するか、または、β−ＡＰＰに結合する）
からなる群から選択される、請求項１７または１９に記載の方法。
【請求項２１】
ＰＳ−１および／またはＰＳ−２を発現する細胞を、ＰＳ−１および／またはＰＳ−２のＧタンパク質との相互作用を阻害する物質と接触させることによってＡβの産生を阻害する方法。
【請求項２２】
前記物質がＧ_ｏＡおよび／またはＧ_ｏＢとともにＰＳ−１および／またはＰＳ−２のＣ末端テールドメインおよび／または他の細胞質ドメインと相互作用する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ＰＳ−１および／またはＰＳ−２を発現する細胞においてチロシンキナーゼのＳｒｃファミリーのメンバーの活性を阻害することによってＡβの産生を阻害する方法であって、前記細胞を請求項１に記載されるペプチドと接触させることを含む、上記方法。
【請求項２４】
Ｇタンパク質の活性を阻害する請求項１に記載されるペプチドを対象に投与することを含む、記憶を改善するための方法。
【請求項２５】
前記Ｇタンパク質が、Ｇ_ｏ、Ｇ_ｓ、Ｇ_ｉ、Ｇ_ｚおよびＧ_ｑからなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記ペプチドが、ＰＳ−１および／またはＰＳ−２のＣ末端テールドメインおよび／または他の細胞質ドメインの、Ｇ_ｏ、Ｇ_ｓ、Ｇ_ｉ、Ｇ_ｚおよび／またはＧ_ｑとの相互作用を阻害する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記ペプチドが、ＰＳ−１および／またはＰＳ−２を発現する細胞においてチロシンキナーゼのＳｒｃファミリーのメンバーの活性を阻害する、請求項２４に記載の方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７−１】

【図７−２】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３】

【図２４】

【図２５】

【公表番号】特表２０１２−５２６５５７（Ｐ２０１２−５２６５５７Ａ）
【公表日】平成２４年１１月１日（２０１２．１１．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１０９９３（Ｐ２０１２−５１０９９３）
【出願日】平成２２年５月１２日（２０１０．５．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３４６１０
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１３２６０９
【国際公開日】平成２２年１１月１８日（２０１０．１１．１８）
【出願人】（５００４４５２９５）ザ　レジェンツ　オブ　ザ　ユニヴァースティ　オブ　カリフォルニア (28)
【Ｆターム（参考）】