糖尿病療法の支援のためのα−ケト酸を含有する栄養補助剤
糖尿病療法の支援のためのα−ケト酸を含有する栄養補助剤。本発明は、ＩＩ型糖尿病（ＤＭ）の支援療法のためのα−ケト酸を含有する栄養補助剤として使用される調製物に関する。この調製物は、α−ケトイソカプロアート（ＫＩＣ）、α−ケトイソバレラート（ＫＩＶ）、α−ケト−β−メチルバレラート（ＫＭＶ）及びα−ケトグルタラート（ＡＫＧ）の群からの少なくとも１のα−ケト酸を含有する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、糖尿病、特にＩＩ型糖尿病の支援療法のためのα−ケト酸を含有する栄養補助剤として使用される調製物に関する。
【０００２】
数々の研究が、ＩＩ型ＤＭの発生率を身体トレーニングにより低下させることができることを示している。身体トレーニングは、最良の予防的処置であり、かつ同時に、ＤＭの治療のための最も重要な治療手段でもある。身体トレーニングがグルコース物質代謝の改善を、ひいては臨床的経過の改善をも生じることが判明している。
【０００３】
身体トレーニングは筋肉順応を生じ、この場合に、特に筋肉損傷、筋肉再生、筋肉肥大又は筋肉繊維トランスフォーメーションを包含する一連の細胞プロセスが起きる。この細胞プロセスでは、エネルギー代謝又はタンパク質代謝が決定的な役割を果たす。根本的にはこの場合にアミノ酸が関与している。
【０００４】
しかし、糖尿病患者では、身体トレーニングの実施の場合には、さらに筋肉萎縮に苦しむという事情が加わるためよりいっそう困難になる。筋肉萎縮の原因の１つは、エネルギー獲得のためのグルコースの提供分が減少しているために、タンパク質がエネルギー獲得のために分解され得ることにある。
【０００５】
α−ケト酸は代謝において様々な機能を有する。分枝鎖状アミノ酸のケト酸類似体は、アミノ酸代謝において、特に骨格筋中及び肝臓中で重要な役割を果たす。筋肉タンパク質の１／３は、分枝鎖状アミノ酸からなり、これは体で形成されることができず、栄養によって吸収しなくてはならない。筋肉中では特に身体的負担をかけると、絶え間なくタンパク質が構築及び分解され、アミノ酸の分解の際には相応するα−ケト酸がこのアミノ基をキャリアーに移しながら形成される。得られるケト酸は、次いで、エネルギー獲得のために酵素により更に酸化されることができる。キャリアーは肝臓へと輸送され、ここでアンモニアを放出し、これは尿素に変換され、腎臓により排泄される。
【０００６】
栄養目的のための、分枝鎖状アミノ酸から誘導されるα−ケト酸の使用は長い間知られている。したがって、特にα−ケトイソカプロアート（ケトロイシン）は、筋肉中でのタンパク質分解の減少のために、及び、タンパク質分解から生じる尿素形成の減少のために筋肉手術後に使用されることがある（US 4,677,121）。栄養不足、筋肉ジストロフィー又は尿毒症の際の又は二次的結果としてタンパク質分解を筋肉中で結果として生じる更なる疾病の際のケトロイシンの使用もまた、ここに記載されている。ケトロイシンの投与は、この場合に経静脈により行われる。
【０００７】
機能性食品領域においては、特に分枝鎖状アミノ酸を、筋肉増強（Muskelaufbau）の支援のために、例えばスポーツマンが直接的に使用する（Shimomura, Y. et al., American Society for Nutrition）。しかし、アミノ酸を介して高められた窒素供給が強化したアンモニア放出を筋肉中で生じ、このことはやはり疲労の現象を生じることが知られている。
【０００８】
筋肉パフォーマンスの改善のための又は負荷後の筋肉回復の支援のためのα−ケト酸の使用は、US 6,100,287に記載され、その際、相応するアニオン性ケト酸と対イオンとしてのカチオン性アミノ酸、例えばアルギニン又はリシンからの塩が使用される。これによって、ポリアミンも形成されるが、ポリアミンについて知られているのは、これがアポトーシス（プログラム化細胞死）を生じ得ることである。ポリアミンの分解生成物の排泄もまた、腎臓を介して行われ、腎臓はこれによって強く負荷される。つまり、アルギニン又はリシンの吸収は推奨されない。
【０００９】
スポーツ活動の際に及びこの後に、健康及び能力（Leistungsfaehigkeit）を、糖尿病患者で、特にＩＩ型糖尿病患者で向上させ、かつ、さらに、糖尿病性物質代謝状態を正常化するのに役立つ栄養補助剤に関する要求が存在する。
【００１０】
この課題は、α−ケトイソカプロアート（ＫＩＣ）、α−ケトイソバレラート（ＫＩＶ）、α−ケト−β−メチルバレラート（ＫＭＶ）及びα−ケトグルタラート（ＡＫＧ）の群からの少なくとも１のα−ケト酸を含有し、実質的に窒素不含であり、かつ好ましくは窒素含有化合物を含まない調製物を提供することにより解決される。この調製物は栄養補助剤であり、かつ、場合によっては追加的に更なるビタミン及びミネラル物質を含有する。
【００１１】
実質的に窒素不含とは、この調製物の窒素含有量が、この全質量に対して６質量％未満、好ましくは３質量％未満、特に０．５質量％未満であることを意味する。
【００１２】
α−ケト酸の他に、その塩も本発明による調製物中に含有されていてよい。適した塩はこの場合に、特に前述のα−ケト酸のアルカリ−又はアルカリ土類金属塩、特にＮａ+−、Ｋ+−、Ｃａ2+−及びＭｇ2+塩である。
【００１３】
好ましい一実施態様は、α−ケトグルタラート及びα−ケトイソカプロラート又はα−ケトグルタラート及びα−ケトイソバレラート又はα−ケトグルタラート及びα−ケト−β−メチルバレラートからの組み合わせ、又は、全ての４つのα−ケト酸及び／又はその塩の組み合わせを有する調製物である。好ましくは、調製物中５：１〜１：５、特に３：１〜１：３、好ましくは２：１〜１：２のＡＫＧ対ＢＣＫＡ（分枝鎖状ケト酸）量比に調整される。この調製物により吸収されるα−ケト酸の一日量は、２０００ｍｇ／ｋｇ体重の量を超えてはならない。好ましくは、ＡＫＧについて１０ｍｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、そして、ＢＣＫＡｓについて１０ｍｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇの用量である。特に好ましい用量は、ＡＫＧ、ＫＩＣ、ＫＩＶ及びＫＭＶについて２５ｍｇ／ｋｇ〜１５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内にあり、但し、成体では、１．２５ｇ〜２５ｇの吸収されるα−ケト酸についてのおおよその全量が生じる。
【００１４】
さらに、この調製物には更なる添加剤が添加されることができる。特に強調されるのは、再生プロセスに必要とされる化合物、例えばビタミン、特にビタミンＡ、ビタミンＢ1、Ｂ2、Ｂ6及びＢ12、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、パントテン酸、ナイアシン、葉酸、ビオチン、コリン及びイノシトールである。さらに、酸化防止剤、例えばβ−カロチン、クエン酸カリウム、クエン酸、乳酸、トコフェロール、アスコルビン酸ナトリウム若しくは−カリウム又はアスコルビン酸が調製物中に含有されていることができる。ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、鉄、亜鉛、マンガン、銅、セレン、クロム、リン及びヨウ素の群からのミネラル物質及び微量元素が同様に添加物として可能である。前述の添加剤は、この場合に、食品領域のために通常の量で添加される。
【００１５】
調製物とは、個々に焦点を当てた物質／物質群に関して、ここで関連する技術分野でヒトの助力下で能動的に製造したか又は調合され、定義されかつ再現可能な組成を有する製品と理解され、これによって身体に狙いを定めて１又は複数の所定の物質を供給することができる。このことは無論、当該物質が調製物中で正確に計量供給されていることを包含する。調製物は相応して計量供給された形で、カプセル、タブレット又は類似物の形で投与される。
【００１６】
好ましくは調製物は例えば次のものを含有することができる（この量の記載はそのつど好ましい一日量を示す）：
１０〜５００ｍｇ ナトリウム、
１０〜５００ｍｇ カリウム、
５０〜５００ｍｇ カルシウム、
１０〜３００ｍｇ マグネシウム、
１〜２０ｍｇ 亜鉛、
５〜５０ｍｇ 鉄、
０．１〜１ｍｇ ヨウ素、
５〜１００μｇ セレン、
５〜１００μｇ クロム、
１００ｍｇまでのビタミンＢ1、
１００ｍｇまでのビタミンＢ2、
１００ｍｇまでのビタミンＢ6、
２００μｇまでのビタミンＢ12、
５ｇまでのビタミンＣ、
５００ｍｇまでのビタミンＥ、
３００ｍｇまでのパントテン酸、
１ｇまでのナイアシン、
１０ｍｇまでの葉酸、
１ｍｇまでのビオチン。
【００１７】
更なる添加剤として、飽和又は不飽和脂肪酸、特にＣ6〜Ｃ22−脂肪酸が添加物として考慮される。例えば、ヒマワリ油、ゴマ油、ナタネ油、パーム油、ヒマシ油、ヤシ油、紅花油、ダイズ油、豚脂及び牛脂の群からの脂肪及び油の脂肪酸が、使用されることができる。さらに、保存剤、食品着色剤、甘味剤、風味強化剤及び／又は芳香剤も、この栄養補助剤中に、通常の、当業者に知られている量で含有されていることができる。この使用される添加剤がより大量に使用される場合には、この場合に、窒素不含添加剤が用いられる。特に好ましい栄養補助剤は、窒素含有添加剤を含有しない。
【００１８】
請求される調製物は、例えば、粉末、タブレットの形で又は溶液又は懸濁液の形で使用されることができる。タブレット形では、このα−ケト酸又はその塩は好ましくは調製物中約３０〜９０体積パーセントでもって、好ましくは窒素不含添加剤、特に難吸収性炭水化物及び脂肪（油）の使用下で処方され、場合によってはアミノ酸、特にＬ−オルニチン又はＬ−アルギニンが含有されており、その際、この量は、この調製物の全量の挙げられた窒素含有量の範囲内に調整される。
【００１９】
粉末又はタブレットの形の調製物の直接的投与が所望される場合には、通常のキャリアーの添加が好ましいことがある。適したキャリアーは、例えば直線状又は（超）分枝鎖状ポリエステル、ポリエーテル、ポリグリセリン、ポリグリコライド、ポリラクチド、ポリラクチド−コ−グリコライド、ポリタートレート及び多糖又はポリエチレンオキシドを基礎とするデンドリマー、ポリエーテル−デンドリマー、コーティングされたＰＡＭＡＭ−デンドリマー、例えばポリラクチド−コ−グリコライド−コーティング、又はポリアリールエーテルである。
【００２０】
この粉末又はタブレットはさらに、例えばこの栄養補助剤の放出を腸管中で初めて可能にするために、被覆を備えていてよい。以下のカプセルシェル材料はこの場合に好ましく使用される：カルボキシメチルセルロース、ニトロセルロース、ポリビニルアルコール、シェラック、カラギーナン、アルギナート、ゼラチン、セルロースアセタート、フタラート、エチルセルロース、ポリグリセロール、ポリエステル又はEudragit(R)。
【００２１】
これに対して、調製物が栄養補助剤の溶液又は懸濁液の形で投与される場合には、乳化剤又はコロイドの添加が、全ての所望の成分を可能な限り良好に水溶液中に取り込むことができるようにするために、有用であり得る。適した添加剤は、例えばポリビニルアルコール、食用脂肪酸のグリセリド、その酢酸−、クエン酸−、乳酸−又は酒石酸エステル、ポリオキシエチレンステアラート、炭水化物エステル、プロピレングルコールエステル、食用脂肪酸のグリシンエステル又はソルビトールエステル又はラウリル硫酸ナトリウムである。
【００２２】
本発明の更なる主題は、請求された調製物を含有する栄養剤（機能性食品）である。これは、例えば、調製物の吸収に特に適している飲料又はバー（Riegel）であってよい。この場合に、栄養剤は自体で好ましい一実施態様において同様に言うに値しない量の窒素含有化合物を含有するか、又は、それどころか窒素含有化合物を含有しない。
【００２３】
この栄養剤は、この場合に、その調製の間に請求される調製物と混合されるか、又は後になって、栄養補助剤の処方物が栄養剤に、例えば粉末又はタブレットの形で、添加されることができる。例示的にここでは、ミネラルウォーター中への発泡タブレット又は粉末の溶解が挙げることができる。
【００２４】
請求される調製物を用いて、特に、筋肉中のタンパク質分解及びアミノ酸分解により必要となる、筋肉中の窒素解毒又はアンモニア解毒が促進される。自由になるアミノ基がケト酸に移ることによって、この相応するアミノ酸が発生し、かつ、再度、筋肉増強のために提供され、かつ、肝臓及び腎臓を介したエネルギー消費的な窒素の解毒−及び排泄が減らされる。これに応じて、より少ない窒素含有分解生成物、例えば尿素が血液又は尿中で検出される。同時に、筋肉組織の能力は向上するか、又は筋肉増強が栄養補助剤によって支援され、というのも、トランスアミノ化によりこの投与されるケト酸が筋肉中で相応するアミノ酸へと移行することができ、これはここでアナボリックな反応のために提供されるからである。最後に、この筋肉組織のより迅速な再生が現れ、かつ、身体能力が改善される。
【００２５】
アンモニア蓄積は必ず中枢神経系に対して高められた負荷又は疲労現象でもって作用を及ぼすことができるので、ケト酸のこの生物学的作用は精神身体的観点に対して作用することができ、この結果、身体トレーニングはより広い規模でかつより高い強度で、かつより短い再生時間で実施されることができる。このことは、特にＩＩ型糖尿病を有する患者にとって意味があり、というのも、この病状はしばしば欠失した身体運動及び減少した身体的負担と関連しており、このことは特に原因としてアンモニア蓄積を有することがあるからである。ケト酸の可能性のある生物学的機能によってアンモニア蓄積が身体トレーニング下で抑制されるか、又は少なくとも減少されることができ、この結果、患者はより活動的にかつより多くトレーニングできることが見出された。増加した身体トレーニングによって、より良好なグルコース物質代謝も期待できる。
【００２６】
前述の観点から、本発明による調製物及びこれを含有する食品は、特に、糖尿病、特にＩＩ型糖尿病がスポーツ活動により支援的に治療されることが望まれる糖尿病患者に指向する。知られているところによればしばしば更に制限された窒素輸送又は制限された窒素排泄能に苦しむ老齢の人間によるこの製品の使用は、同様に特に好ましい。
【００２７】
したがって、本発明の更なる主題は、糖尿病患者での糖尿病性物質代謝状態の正常化のための、筋肉増強のための、筋肉組織の能力の制限のための、負荷下で筋肉組織を細胞損傷から保護するための、及び、一般的な健康を向上するための、経口吸収可能な調製物及び製品、例えば機能性食品、タブレット、粉末その他の製造のためのケト酸の使用である。
【００２８】
試験の実施
持続力（Ausdauerfaehigkeit）の改善の決定のために、個々の嫌気性−好気性−閾値（ＩＡＡＳ）を算出する。これは、走行ベルト試験（Laufbandtest）を用いた乳酸−パフォーマンス−曲線の測定に基づき行われる（トレーニング相−プロトコル：開始６ｋｍ／ｈ、増加２ｋｍ／ｈ、これは約２５〜５０ワット／分の増加に相応する、段階期間３分）。この場合に、トレーニング段階の前及び後に３０秒間の休止時間において血液試料を取り出し、このグルコース値及び乳酸値をYSI Life Sciences社（Yellow Springs, USA）のYSI 2300 STAT plus Analyzerを用いて、そして、最大酸素吸収（ＶＯ2ｍａｘ値）を肺活量によりCosmed (Rom、イタリア)社のＫ4測定装置を用いて測定した。
【００２９】
跳躍力改善の測定は、Kistler社（Winterthur、スイス）の跳躍力測定プレートを用いて確認できる。跳躍力試験を用いた爆発力の測定のために、装置に固有のプロトコル「Squat-Jump」及び「Count-Movement Jump」を使用する。この跳躍力を測定プレート上の接触時間及び跳躍高さに基づき測定し、かつ、体重と調整して計算する。
【００３０】
筋肉細胞の損傷の測定のために、例えば身体的負荷の間に、尿酸レベルを血液及び尿中で又はクレアチンキナーゼ活性を血液中で測定する。クレアチンキナーゼ活性の増加は筋肉損傷の規模と相関し、かつ、酵素反応によりRoche Diagnostics社（Mannheim、ドイツ）のキットNr. 1087533の使用下で測定されることができる。尿酸レベルを光度測定によりBiocon Diagnostics社（Voehl / Marienhagen、ドイツ）の「Fluitest UA(R)」キットを用いて算出することができる。
【００３１】
タンパク質物質代謝に対する請求した栄養補助剤の作用は、血液又は尿中の尿素測定により検出される。尿素レベルの測定は、尿素Ｓ試験組み合わせ（試薬キットNr. 777510、Boehringer社、Mannheim、ドイツ）の使用下で波長３３４ｎｍでの光度測定による終点測定を用いて行うことができる
（Brunetti, A. and I. D. Goldfine. "RoIe of myogenin in myoblast differentiation and its regulation by fibroblast growth factor." J.Biol.Chem. 265.11 (1990): 5960-63. Fernandez, A. M., et al . "Muscle-specific inactivation of the IGF-I receptor induces compensatory hyperplasia in skeletal muscle." J. Clin. Invest 109.3 (2002): 347-55. Ragolia, L., Q. Zuo, and N. Begum. "Inhibition of myogenesis by depletion of the glycogen-associated regulatory subunit of protein phosphatase-1 in rat skeletal muscle cells." J.Biol.Chem. 275.34 (2000): 26102-08. Sun, Z., et al . "Muscular response and adaptation to diabetes mellitus." Front Biosci. 13 (2008): 4765-94）。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】図１は、プラセボ群（プラセボ）又はケト酸補給を有する群での研究期間の間の傾斜路試験の際に最大に達成される身体パフォーマンスを示す図である。
【図２】図２は、プラセボ群（プラセボ）又はケト酸補給を有する群での研究期間の間の多段階試験での個々の好気性−嫌気性−乳酸閾値での身体パフォーマンスを示す図である。
【図３】図３は、プラセボ群（プラセボ）又はケト酸補給を有する群での研究期間の間の血漿中グルコースレベル（平均値±標準偏差）を示す図である。
【図４】図４は、プラセボ群（プラセボ）又はケト酸補給を有する群での研究期間の間の血漿中ＨｂＡ１ｃを示す図である。
【図５】図５は、プラセボ群（プラセボ）又はケト酸補給を有する群での研究期間の間の量的インスリン感受性検査指数（中央値）を示す図である。
【００３３】
実施例
研究の実施：
身体トレーニングと組み合わせた分枝鎖状α−ケト酸（ＢＣＫＡｓ）及びＡＫＧの混合物の、グルコース−及びインスリン代謝、筋肉増強、筋力増加、窒素物質代謝の増加並びに一般的な健康の改善に対する作用を、ＩＩ型糖尿病患者で試験するために、以下のヒト研究を実施した：
被験者：
それぞれ１５人の被験者を有する２つの群を募集した。この３０人の被験者を研究プランの組み入れ基準（Einschlusskriterium）に相応して評価し、かつ、臨床的又は人体計測的データに基づき任命した。引き続き、被験者を「ダブルブラインド」手法によりランダム化した（第１表）。性別分布、年齢及び身長に関してこの両群の間に統計学的に有意な差は存在しない。
【００３４】
第１表：募集の際の被験者の人体計測データ
【表１】
【００３５】
トレーニング：
身体トレーニングを２つの変法において実施した。一変法をスポーツ科学者又はドクトラントの指導下でSektion Sport und Rehabilitation der Uniklinik Ulmにおいて、又は資格を有するトレーナーの監督下でフィットネススタジオ／物理療法営業所において実施した。他の変法は、被験者自身により制御されるいわゆる「自由なトレーニング」であった。プロフェッショナルにより指導されるトレーニングは「研究義務のあるトレーニング」とみなされ、すなわち、１週間あたり３つのトレーニングユニット、「補助トレーニング」としての自由トレーニングである。この研究義務のあるトレーニングは、持続トレーニング（Ausdauertraining）及び力持続トレーニング（Kraftausdauertraining）からなり、その際、トレーニングユニットはそれぞれ１５分間及び約５分間の中間休止を有する３回の繰り返しを有する持続トレーニング及び５分間にわたる力持続トレーニングを包含する。したがって、このトレーニング時間はトレーニングユニットあたり４５分間を有する持続期間及び５分間を有する力持続トレーニングにわたる研究期間に相応し、したがって１週間あたり１３５分間の持続トレーニング及び１５分間の力持続トレーニングに相応する。このトレーニングを６週間にわたり実施した。これに続き、トレーニングしていない１週間の再生相が続いた。
【００３６】
１．１ケト酸−補給
７週間（６週間のトレーニング週及び１週間の再生週）の全研究相の間、この２つの被験者群は毎日その体重により定められた量のミックス２（以下記載の組成におけるケト酸）又はプラセボ−ミックスを摂取し、その際、被験者は全期間にわたり常に同じミックスを摂取した。我々は、栄養補助剤の以下の組成を選択した：
５００ｍｇタブレットあたりのケト酸：
【表２】
【表３】
【００３７】
５００ｍｇタブレットあたりのコーティング：
【表４】
【００３８】
Eudragit(R) EPOは、メタクリラート−コポリマー（Pharma Polymere, Nr. 9, Nov. 2002, 1-4頁）である。この剤により、匂いマスキング及び風味マスキングが達成される。
【００３９】
５００ｍｇタブレットあたりのプラセボタブレットの組成（ｍｇ）：
【表５】
加えて２５０ｍｇの助剤：
C Gel LM 03411 ６．２５ｍｇ
C Pharma Gel 12012 １２．５ｍｇ
Avicel PH101 １４１．２ｍｇ
Avicel PH200 ８０．７ｍｇ
Kolliidon 25 ７．８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １．６ｍｇ。
【表６】
【００４０】
各被験者は毎日、前述の混合物の、ケト酸群０．２ｇ／体重ｋｇ／日を摂取した。研究において、ＡＫＧをナトリウム塩として、ＫＣｌ、ＫＩＶ及びＫＭＶをカルシウム塩として投与した。プラセボ群の被験者は同じ量のエネルギー及び塩を摂取し、１．４５プラセボタブレット／体重ｋｇ／日を摂取した。
【００４１】
１．１．１ 最大身体パフォーマンスに対する影響
図１には、傾斜路試験（Rampentest）の際の最大達成される身体パフォーマンスがまとめられる。この最大達成される身体パフォーマンスはトレーニングの開始前にＫＡＳ群においてはプラセボ群におけるのに比較していくらかより高いように見え、これはしかし統計学的に有意な差ではない（Ｐ＞０．０５）。全体して、身体トレーニングによるこの最大の能力の顕著な増加が、この研究期間の間に示された。全被験者で、この最大に達成される身体パフォーマンスはトレーニングプログラム後並びに再生後に顕著な増加が記録される（Ｐ＜０．０１又はＰ＜０．０５）。
【００４２】
このトレーニングはプラセボにおいても、同様にＫＡＳ群においても、身体パフォーマンスの向上を生じた。このパフォーマンス増加は、しかし、ＫＡＳ群においてより高く、かつより長く維持された。このより高いパフォーマンスにより、この身体トレーニングは改善されることができる。
【００４３】
１．１．２ 持続力に対する影響
持続力のために、個々の嫌気性−好気性−乳酸閾値で多段階試験で測定された身体パフォーマンスを評価のために考慮した。但し、このパラメーターは身体的に比較的弱い被験者では常に算出可能でなく、そのため、この症例数はさらに変動した（第２表）。
【００４４】
第２表：個々の好気性−嫌気性−閾値でのパフォーマンス（ワット、平均値±標準偏差）
【表７】
【００４５】
この結果は、この身体トレーニングにより被験者の身体パフォーマンスが全体として顕著に増加したことを示す（図２）。
【００４６】
ＫＡＳ群のパフォーマンス増大はプラセボ群よりもより強力であった。
【００４７】
１．１．３ グルコース物質代謝に対する影響
図３には、血漿中のグルコース濃度についての結果が示される。
【００４８】
血中グルコースレベルは、糖尿病患者での、グルコース物質代謝のためのコントロールパラメーターに該当する。このレベルは本研究において既にこの研究開始前に比較的良好に調節されていた。ＫＡＳ群においてはこれはわずかにより劣悪に調節された。
【００４９】
全体としてこのグルコースレベルはトレーニング前にわずかに高められることが示され、その際、これはＫＡＳ群においてはプラセボ群に比較してより高かったが、この差は統計学的に有意でなかった。
【００５０】
この場合に、このグルコースレベルは身体トレーニングにより顕著に低められ、プラセボ群において１６ｍｇ／ｄｌだけ、ＫＡＳ群において１１．５ｍｇ／ｄｌだけ低められた。１週間の再生の後にこのグルコースレベルはプラセボ群において再度わずかに増加し（Ｐ＜０．０５）、しかし、ＫＡＳ群においては再度減少した（但し、Ｐ＞０．０５）。７週間の介在期間の後に、このプラセボ群は９ｍｇ／ｍｌだけの減少を示し、これに対して、ケト群においては２０ｍｇ／ｍｌを超える。
【００５１】
プラセボ群においては、トレーニングにより血中のグルコースレベルの顕著な低下を生じ、この結果、これは生理学的範囲にあり（図３）、かつ、再生相の後にはまだなお出発水準未満のままであった。この結果は、文献中に多数記載されるように、身体トレーニングが糖尿病患者でのグルコース物質代謝に対して好ましく作用することを顕著に示す。但し、グルコース物質代謝に対するこの身体トレーニングの好ましい作用は長い間持続されないようであり、この結果、血中グルコースレベルは再度著しく増加した。このことは、糖尿病患者のための治療的手段としての身体トレーニングはむしろ「持続療法」であるはずであることを示唆する。
【００５２】
ＫＡＳ群においては、再生相中のグルコースレベルはさらに減少し、この結果、このグルコースレベルは研究期間終了時になお有意に出発水準未満のままであった。この結果は、プラセボ群に対する比較において次のことを示す：１）血中のグルコースレベルのより大幅な低下、というのも、ＫＡＳ群中の出発値は（病理学的に）より高かったからである：２）身体トレーニングのグルコース低下作用はＫＡＳによりより長期間維持されたままであった。特に、再生相におけるグルコースレベルの更なる低下は改善されたインスリン機能を示し、というのも、この相においてはトレーニングはほとんど実施されなかったからである。
【００５３】
１．２ ＨｂＡ１ｃ
グルコース物質代謝のための長期パラメーターはＨｂＡ１ｃである（図４）。被験者ではこのＨｂＡ１ｃ割合は研究開始前にはいくらか高められており、但し、ＫＡＳ群においてはより顕著であった。トレーニングにより、両群において、これは有意にほぼ正常水準に低下した。したがって、ＨｂＡ１ｃの低下の場合の「正味−利得」はＫＡＳ群において、プラセボ群におけるよりも顕著により高く、このことは、より大きな作用を説明する。
【００５４】
まとめると、身体トレーニングは糖尿病患者でのグルコース物質代謝の顕著な改善を生じたと言える。ＫＡＳは付加的にグルコースコントロールに対してより強く作用し、かつ、より長く維持される作用を有する。
【００５５】
１．３ 量的インスリン感受性検査指数（Quantitative Insulin Sensivity Check Index）（Quicki）
ＱＵＩＣＫＩ（量的インスリン感受性検査指数）は、インスリン感受性のための広く知られたパラメーターであり、かつ、基礎インスリンレベル及びグルコースレベルに基づく。増加するＱＵＩＣＫＩは改善されたインスリン感受性を示す。すなわち、所定のグルコースレベルでインスリンレベルがより低いほど、このインスリン感受性はより高い。この値は以下の式により算出される
【数１】
【００５６】
この方法の説明は以下に見出される：
Wallace TM, Levy JC and Matthew DR. Use and Abuse of HOMA Modeling, Diabetes Care 27: 1487-1495, 2004。
【００５７】
図５には、ＱＵＩＣＫＩがプラセボ群においてトレーニング後になお変更せず、再生相の後に初めて増加したことが示され、この変動は統計学的に有意ではなかった。このことは、インスリン感受性がプラセボ群においてトレーニング後に変更しないままであり、研究期間の終了時に増加したことを意味する（しかし、統計学的に有意でない）。ＫＡＳ群においては、ＱＵＩＣＫＩはプラセボ群とは異なって挙動した。トレーニング後の著しい増加及び再生相における減少が存在したが、出発水準を超える。ＫＡＳ群におけるいわゆるＱＵＩＣＫＩ値に関する著しい増加は、したがって、より改善されたインスリン感受性を暗示する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、糖尿病、特にＩＩ型糖尿病の支援療法のためのα−ケト酸を含有する栄養補助剤として使用される調製物に関する。
【０００２】
数々の研究が、ＩＩ型ＤＭの発生率を身体トレーニングにより低下させることができることを示している。身体トレーニングは、最良の予防的処置であり、かつ同時に、ＤＭの治療のための最も重要な治療手段でもある。身体トレーニングがグルコース物質代謝の改善を、ひいては臨床的経過の改善をも生じることが判明している。
【０００３】
身体トレーニングは筋肉順応を生じ、この場合に、特に筋肉損傷、筋肉再生、筋肉肥大又は筋肉繊維トランスフォーメーションを包含する一連の細胞プロセスが起きる。この細胞プロセスでは、エネルギー代謝又はタンパク質代謝が決定的な役割を果たす。根本的にはこの場合にアミノ酸が関与している。
【０００４】
しかし、糖尿病患者では、身体トレーニングの実施の場合には、さらに筋肉萎縮に苦しむという事情が加わるためよりいっそう困難になる。筋肉萎縮の原因の１つは、エネルギー獲得のためのグルコースの提供分が減少しているために、タンパク質がエネルギー獲得のために分解され得ることにある。
【０００５】
α−ケト酸は代謝において様々な機能を有する。分枝鎖状アミノ酸のケト酸類似体は、アミノ酸代謝において、特に骨格筋中及び肝臓中で重要な役割を果たす。筋肉タンパク質の１／３は、分枝鎖状アミノ酸からなり、これは体で形成されることができず、栄養によって吸収しなくてはならない。筋肉中では特に身体的負担をかけると、絶え間なくタンパク質が構築及び分解され、アミノ酸の分解の際には相応するα−ケト酸がこのアミノ基をキャリアーに移しながら形成される。得られるケト酸は、次いで、エネルギー獲得のために酵素により更に酸化されることができる。キャリアーは肝臓へと輸送され、ここでアンモニアを放出し、これは尿素に変換され、腎臓により排泄される。
【０００６】
栄養目的のための、分枝鎖状アミノ酸から誘導されるα−ケト酸の使用は長い間知られている。したがって、特にα−ケトイソカプロアート（ケトロイシン）は、筋肉中でのタンパク質分解の減少のために、及び、タンパク質分解から生じる尿素形成の減少のために筋肉手術後に使用されることがある（US 4,677,121）。栄養不足、筋肉ジストロフィー又は尿毒症の際の又は二次的結果としてタンパク質分解を筋肉中で結果として生じる更なる疾病の際のケトロイシンの使用もまた、ここに記載されている。ケトロイシンの投与は、この場合に経静脈により行われる。
【０００７】
機能性食品領域においては、特に分枝鎖状アミノ酸を、筋肉増強（Muskelaufbau）の支援のために、例えばスポーツマンが直接的に使用する（Shimomura, Y. et al., American Society for Nutrition）。しかし、アミノ酸を介して高められた窒素供給が強化したアンモニア放出を筋肉中で生じ、このことはやはり疲労の現象を生じることが知られている。
【０００８】
筋肉パフォーマンスの改善のための又は負荷後の筋肉回復の支援のためのα−ケト酸の使用は、US 6,100,287に記載され、その際、相応するアニオン性ケト酸と対イオンとしてのカチオン性アミノ酸、例えばアルギニン又はリシンからの塩が使用される。これによって、ポリアミンも形成されるが、ポリアミンについて知られているのは、これがアポトーシス（プログラム化細胞死）を生じ得ることである。ポリアミンの分解生成物の排泄もまた、腎臓を介して行われ、腎臓はこれによって強く負荷される。つまり、アルギニン又はリシンの吸収は推奨されない。
【０００９】
スポーツ活動の際に及びこの後に、健康及び能力（Leistungsfaehigkeit）を、糖尿病患者で、特にＩＩ型糖尿病患者で向上させ、かつ、さらに、糖尿病性物質代謝状態を正常化するのに役立つ栄養補助剤に関する要求が存在する。
【００１０】
この課題は、α−ケトイソカプロアート（ＫＩＣ）、α−ケトイソバレラート（ＫＩＶ）、α−ケト−β−メチルバレラート（ＫＭＶ）及びα−ケトグルタラート（ＡＫＧ）の群からの少なくとも１のα−ケト酸を含有し、実質的に窒素不含であり、かつ好ましくは窒素含有化合物を含まない調製物を提供することにより解決される。この調製物は栄養補助剤であり、かつ、場合によっては追加的に更なるビタミン及びミネラル物質を含有する。
【００１１】
実質的に窒素不含とは、この調製物の窒素含有量が、この全質量に対して６質量％未満、好ましくは３質量％未満、特に０．５質量％未満であることを意味する。
【００１２】
α−ケト酸の他に、その塩も本発明による調製物中に含有されていてよい。適した塩はこの場合に、特に前述のα−ケト酸のアルカリ−又はアルカリ土類金属塩、特にＮａ+−、Ｋ+−、Ｃａ2+−及びＭｇ2+塩である。
【００１３】
好ましい一実施態様は、α−ケトグルタラート及びα−ケトイソカプロラート又はα−ケトグルタラート及びα−ケトイソバレラート又はα−ケトグルタラート及びα−ケト−β−メチルバレラートからの組み合わせ、又は、全ての４つのα−ケト酸及び／又はその塩の組み合わせを有する調製物である。好ましくは、調製物中５：１〜１：５、特に３：１〜１：３、好ましくは２：１〜１：２のＡＫＧ対ＢＣＫＡ（分枝鎖状ケト酸）量比に調整される。この調製物により吸収されるα−ケト酸の一日量は、２０００ｍｇ／ｋｇ体重の量を超えてはならない。好ましくは、ＡＫＧについて１０ｍｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、そして、ＢＣＫＡｓについて１０ｍｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇの用量である。特に好ましい用量は、ＡＫＧ、ＫＩＣ、ＫＩＶ及びＫＭＶについて２５ｍｇ／ｋｇ〜１５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内にあり、但し、成体では、１．２５ｇ〜２５ｇの吸収されるα−ケト酸についてのおおよその全量が生じる。
【００１４】
さらに、この調製物には更なる添加剤が添加されることができる。特に強調されるのは、再生プロセスに必要とされる化合物、例えばビタミン、特にビタミンＡ、ビタミンＢ1、Ｂ2、Ｂ6及びＢ12、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、パントテン酸、ナイアシン、葉酸、ビオチン、コリン及びイノシトールである。さらに、酸化防止剤、例えばβ−カロチン、クエン酸カリウム、クエン酸、乳酸、トコフェロール、アスコルビン酸ナトリウム若しくは−カリウム又はアスコルビン酸が調製物中に含有されていることができる。ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、鉄、亜鉛、マンガン、銅、セレン、クロム、リン及びヨウ素の群からのミネラル物質及び微量元素が同様に添加物として可能である。前述の添加剤は、この場合に、食品領域のために通常の量で添加される。
【００１５】
調製物とは、個々に焦点を当てた物質／物質群に関して、ここで関連する技術分野でヒトの助力下で能動的に製造したか又は調合され、定義されかつ再現可能な組成を有する製品と理解され、これによって身体に狙いを定めて１又は複数の所定の物質を供給することができる。このことは無論、当該物質が調製物中で正確に計量供給されていることを包含する。調製物は相応して計量供給された形で、カプセル、タブレット又は類似物の形で投与される。
【００１６】
好ましくは調製物は例えば次のものを含有することができる（この量の記載はそのつど好ましい一日量を示す）：
１０〜５００ｍｇ ナトリウム、
１０〜５００ｍｇ カリウム、
５０〜５００ｍｇ カルシウム、
１０〜３００ｍｇ マグネシウム、
１〜２０ｍｇ 亜鉛、
５〜５０ｍｇ 鉄、
０．１〜１ｍｇ ヨウ素、
５〜１００μｇ セレン、
５〜１００μｇ クロム、
１００ｍｇまでのビタミンＢ1、
１００ｍｇまでのビタミンＢ2、
１００ｍｇまでのビタミンＢ6、
２００μｇまでのビタミンＢ12、
５ｇまでのビタミンＣ、
５００ｍｇまでのビタミンＥ、
３００ｍｇまでのパントテン酸、
１ｇまでのナイアシン、
１０ｍｇまでの葉酸、
１ｍｇまでのビオチン。
【００１７】
更なる添加剤として、飽和又は不飽和脂肪酸、特にＣ6〜Ｃ22−脂肪酸が添加物として考慮される。例えば、ヒマワリ油、ゴマ油、ナタネ油、パーム油、ヒマシ油、ヤシ油、紅花油、ダイズ油、豚脂及び牛脂の群からの脂肪及び油の脂肪酸が、使用されることができる。さらに、保存剤、食品着色剤、甘味剤、風味強化剤及び／又は芳香剤も、この栄養補助剤中に、通常の、当業者に知られている量で含有されていることができる。この使用される添加剤がより大量に使用される場合には、この場合に、窒素不含添加剤が用いられる。特に好ましい栄養補助剤は、窒素含有添加剤を含有しない。
【００１８】
請求される調製物は、例えば、粉末、タブレットの形で又は溶液又は懸濁液の形で使用されることができる。タブレット形では、このα−ケト酸又はその塩は好ましくは調製物中約３０〜９０体積パーセントでもって、好ましくは窒素不含添加剤、特に難吸収性炭水化物及び脂肪（油）の使用下で処方され、場合によってはアミノ酸、特にＬ−オルニチン又はＬ−アルギニンが含有されており、その際、この量は、この調製物の全量の挙げられた窒素含有量の範囲内に調整される。
【００１９】
粉末又はタブレットの形の調製物の直接的投与が所望される場合には、通常のキャリアーの添加が好ましいことがある。適したキャリアーは、例えば直線状又は（超）分枝鎖状ポリエステル、ポリエーテル、ポリグリセリン、ポリグリコライド、ポリラクチド、ポリラクチド−コ−グリコライド、ポリタートレート及び多糖又はポリエチレンオキシドを基礎とするデンドリマー、ポリエーテル−デンドリマー、コーティングされたＰＡＭＡＭ−デンドリマー、例えばポリラクチド−コ−グリコライド−コーティング、又はポリアリールエーテルである。
【００２０】
この粉末又はタブレットはさらに、例えばこの栄養補助剤の放出を腸管中で初めて可能にするために、被覆を備えていてよい。以下のカプセルシェル材料はこの場合に好ましく使用される：カルボキシメチルセルロース、ニトロセルロース、ポリビニルアルコール、シェラック、カラギーナン、アルギナート、ゼラチン、セルロースアセタート、フタラート、エチルセルロース、ポリグリセロール、ポリエステル又はEudragit(R)。
【００２１】
これに対して、調製物が栄養補助剤の溶液又は懸濁液の形で投与される場合には、乳化剤又はコロイドの添加が、全ての所望の成分を可能な限り良好に水溶液中に取り込むことができるようにするために、有用であり得る。適した添加剤は、例えばポリビニルアルコール、食用脂肪酸のグリセリド、その酢酸−、クエン酸−、乳酸−又は酒石酸エステル、ポリオキシエチレンステアラート、炭水化物エステル、プロピレングルコールエステル、食用脂肪酸のグリシンエステル又はソルビトールエステル又はラウリル硫酸ナトリウムである。
【００２２】
本発明の更なる主題は、請求された調製物を含有する栄養剤（機能性食品）である。これは、例えば、調製物の吸収に特に適している飲料又はバー（Riegel）であってよい。この場合に、栄養剤は自体で好ましい一実施態様において同様に言うに値しない量の窒素含有化合物を含有するか、又は、それどころか窒素含有化合物を含有しない。
【００２３】
この栄養剤は、この場合に、その調製の間に請求される調製物と混合されるか、又は後になって、栄養補助剤の処方物が栄養剤に、例えば粉末又はタブレットの形で、添加されることができる。例示的にここでは、ミネラルウォーター中への発泡タブレット又は粉末の溶解が挙げることができる。
【００２４】
請求される調製物を用いて、特に、筋肉中のタンパク質分解及びアミノ酸分解により必要となる、筋肉中の窒素解毒又はアンモニア解毒が促進される。自由になるアミノ基がケト酸に移ることによって、この相応するアミノ酸が発生し、かつ、再度、筋肉増強のために提供され、かつ、肝臓及び腎臓を介したエネルギー消費的な窒素の解毒−及び排泄が減らされる。これに応じて、より少ない窒素含有分解生成物、例えば尿素が血液又は尿中で検出される。同時に、筋肉組織の能力は向上するか、又は筋肉増強が栄養補助剤によって支援され、というのも、トランスアミノ化によりこの投与されるケト酸が筋肉中で相応するアミノ酸へと移行することができ、これはここでアナボリックな反応のために提供されるからである。最後に、この筋肉組織のより迅速な再生が現れ、かつ、身体能力が改善される。
【００２５】
アンモニア蓄積は必ず中枢神経系に対して高められた負荷又は疲労現象でもって作用を及ぼすことができるので、ケト酸のこの生物学的作用は精神身体的観点に対して作用することができ、この結果、身体トレーニングはより広い規模でかつより高い強度で、かつより短い再生時間で実施されることができる。このことは、特にＩＩ型糖尿病を有する患者にとって意味があり、というのも、この病状はしばしば欠失した身体運動及び減少した身体的負担と関連しており、このことは特に原因としてアンモニア蓄積を有することがあるからである。ケト酸の可能性のある生物学的機能によってアンモニア蓄積が身体トレーニング下で抑制されるか、又は少なくとも減少されることができ、この結果、患者はより活動的にかつより多くトレーニングできることが見出された。増加した身体トレーニングによって、より良好なグルコース物質代謝も期待できる。
【００２６】
前述の観点から、本発明による調製物及びこれを含有する食品は、特に、糖尿病、特にＩＩ型糖尿病がスポーツ活動により支援的に治療されることが望まれる糖尿病患者に指向する。知られているところによればしばしば更に制限された窒素輸送又は制限された窒素排泄能に苦しむ老齢の人間によるこの製品の使用は、同様に特に好ましい。
【００２７】
したがって、本発明の更なる主題は、糖尿病患者での糖尿病性物質代謝状態の正常化のための、筋肉増強のための、筋肉組織の能力の制限のための、負荷下で筋肉組織を細胞損傷から保護するための、及び、一般的な健康を向上するための、経口吸収可能な調製物及び製品、例えば機能性食品、タブレット、粉末その他の製造のためのケト酸の使用である。
【００２８】
試験の実施
持続力（Ausdauerfaehigkeit）の改善の決定のために、個々の嫌気性−好気性−閾値（ＩＡＡＳ）を算出する。これは、走行ベルト試験（Laufbandtest）を用いた乳酸−パフォーマンス−曲線の測定に基づき行われる（トレーニング相−プロトコル：開始６ｋｍ／ｈ、増加２ｋｍ／ｈ、これは約２５〜５０ワット／分の増加に相応する、段階期間３分）。この場合に、トレーニング段階の前及び後に３０秒間の休止時間において血液試料を取り出し、このグルコース値及び乳酸値をYSI Life Sciences社（Yellow Springs, USA）のYSI 2300 STAT plus Analyzerを用いて、そして、最大酸素吸収（ＶＯ2ｍａｘ値）を肺活量によりCosmed (Rom、イタリア)社のＫ4測定装置を用いて測定した。
【００２９】
跳躍力改善の測定は、Kistler社（Winterthur、スイス）の跳躍力測定プレートを用いて確認できる。跳躍力試験を用いた爆発力の測定のために、装置に固有のプロトコル「Squat-Jump」及び「Count-Movement Jump」を使用する。この跳躍力を測定プレート上の接触時間及び跳躍高さに基づき測定し、かつ、体重と調整して計算する。
【００３０】
筋肉細胞の損傷の測定のために、例えば身体的負荷の間に、尿酸レベルを血液及び尿中で又はクレアチンキナーゼ活性を血液中で測定する。クレアチンキナーゼ活性の増加は筋肉損傷の規模と相関し、かつ、酵素反応によりRoche Diagnostics社（Mannheim、ドイツ）のキットNr. 1087533の使用下で測定されることができる。尿酸レベルを光度測定によりBiocon Diagnostics社（Voehl / Marienhagen、ドイツ）の「Fluitest UA(R)」キットを用いて算出することができる。
【００３１】
タンパク質物質代謝に対する請求した栄養補助剤の作用は、血液又は尿中の尿素測定により検出される。尿素レベルの測定は、尿素Ｓ試験組み合わせ（試薬キットNr. 777510、Boehringer社、Mannheim、ドイツ）の使用下で波長３３４ｎｍでの光度測定による終点測定を用いて行うことができる
（Brunetti, A. and I. D. Goldfine. "RoIe of myogenin in myoblast differentiation and its regulation by fibroblast growth factor." J.Biol.Chem. 265.11 (1990): 5960-63. Fernandez, A. M., et al . "Muscle-specific inactivation of the IGF-I receptor induces compensatory hyperplasia in skeletal muscle." J. Clin. Invest 109.3 (2002): 347-55. Ragolia, L., Q. Zuo, and N. Begum. "Inhibition of myogenesis by depletion of the glycogen-associated regulatory subunit of protein phosphatase-1 in rat skeletal muscle cells." J.Biol.Chem. 275.34 (2000): 26102-08. Sun, Z., et al . "Muscular response and adaptation to diabetes mellitus." Front Biosci. 13 (2008): 4765-94）。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】図１は、プラセボ群（プラセボ）又はケト酸補給を有する群での研究期間の間の傾斜路試験の際に最大に達成される身体パフォーマンスを示す図である。
【図２】図２は、プラセボ群（プラセボ）又はケト酸補給を有する群での研究期間の間の多段階試験での個々の好気性−嫌気性−乳酸閾値での身体パフォーマンスを示す図である。
【図３】図３は、プラセボ群（プラセボ）又はケト酸補給を有する群での研究期間の間の血漿中グルコースレベル（平均値±標準偏差）を示す図である。
【図４】図４は、プラセボ群（プラセボ）又はケト酸補給を有する群での研究期間の間の血漿中ＨｂＡ１ｃを示す図である。
【図５】図５は、プラセボ群（プラセボ）又はケト酸補給を有する群での研究期間の間の量的インスリン感受性検査指数（中央値）を示す図である。
【００３３】
実施例
研究の実施：
身体トレーニングと組み合わせた分枝鎖状α−ケト酸（ＢＣＫＡｓ）及びＡＫＧの混合物の、グルコース−及びインスリン代謝、筋肉増強、筋力増加、窒素物質代謝の増加並びに一般的な健康の改善に対する作用を、ＩＩ型糖尿病患者で試験するために、以下のヒト研究を実施した：
被験者：
それぞれ１５人の被験者を有する２つの群を募集した。この３０人の被験者を研究プランの組み入れ基準（Einschlusskriterium）に相応して評価し、かつ、臨床的又は人体計測的データに基づき任命した。引き続き、被験者を「ダブルブラインド」手法によりランダム化した（第１表）。性別分布、年齢及び身長に関してこの両群の間に統計学的に有意な差は存在しない。
【００３４】
第１表：募集の際の被験者の人体計測データ
【表１】
【００３５】
トレーニング：
身体トレーニングを２つの変法において実施した。一変法をスポーツ科学者又はドクトラントの指導下でSektion Sport und Rehabilitation der Uniklinik Ulmにおいて、又は資格を有するトレーナーの監督下でフィットネススタジオ／物理療法営業所において実施した。他の変法は、被験者自身により制御されるいわゆる「自由なトレーニング」であった。プロフェッショナルにより指導されるトレーニングは「研究義務のあるトレーニング」とみなされ、すなわち、１週間あたり３つのトレーニングユニット、「補助トレーニング」としての自由トレーニングである。この研究義務のあるトレーニングは、持続トレーニング（Ausdauertraining）及び力持続トレーニング（Kraftausdauertraining）からなり、その際、トレーニングユニットはそれぞれ１５分間及び約５分間の中間休止を有する３回の繰り返しを有する持続トレーニング及び５分間にわたる力持続トレーニングを包含する。したがって、このトレーニング時間はトレーニングユニットあたり４５分間を有する持続期間及び５分間を有する力持続トレーニングにわたる研究期間に相応し、したがって１週間あたり１３５分間の持続トレーニング及び１５分間の力持続トレーニングに相応する。このトレーニングを６週間にわたり実施した。これに続き、トレーニングしていない１週間の再生相が続いた。
【００３６】
１．１ケト酸−補給
７週間（６週間のトレーニング週及び１週間の再生週）の全研究相の間、この２つの被験者群は毎日その体重により定められた量のミックス２（以下記載の組成におけるケト酸）又はプラセボ−ミックスを摂取し、その際、被験者は全期間にわたり常に同じミックスを摂取した。我々は、栄養補助剤の以下の組成を選択した：
５００ｍｇタブレットあたりのケト酸：
【表２】
【表３】
【００３７】
５００ｍｇタブレットあたりのコーティング：
【表４】
【００３８】
Eudragit(R) EPOは、メタクリラート−コポリマー（Pharma Polymere, Nr. 9, Nov. 2002, 1-4頁）である。この剤により、匂いマスキング及び風味マスキングが達成される。
【００３９】
５００ｍｇタブレットあたりのプラセボタブレットの組成（ｍｇ）：
【表５】
加えて２５０ｍｇの助剤：
C Gel LM 03411 ６．２５ｍｇ
C Pharma Gel 12012 １２．５ｍｇ
Avicel PH101 １４１．２ｍｇ
Avicel PH200 ８０．７ｍｇ
Kolliidon 25 ７．８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １．６ｍｇ。
【表６】
【００４０】
各被験者は毎日、前述の混合物の、ケト酸群０．２ｇ／体重ｋｇ／日を摂取した。研究において、ＡＫＧをナトリウム塩として、ＫＣｌ、ＫＩＶ及びＫＭＶをカルシウム塩として投与した。プラセボ群の被験者は同じ量のエネルギー及び塩を摂取し、１．４５プラセボタブレット／体重ｋｇ／日を摂取した。
【００４１】
１．１．１ 最大身体パフォーマンスに対する影響
図１には、傾斜路試験（Rampentest）の際の最大達成される身体パフォーマンスがまとめられる。この最大達成される身体パフォーマンスはトレーニングの開始前にＫＡＳ群においてはプラセボ群におけるのに比較していくらかより高いように見え、これはしかし統計学的に有意な差ではない（Ｐ＞０．０５）。全体して、身体トレーニングによるこの最大の能力の顕著な増加が、この研究期間の間に示された。全被験者で、この最大に達成される身体パフォーマンスはトレーニングプログラム後並びに再生後に顕著な増加が記録される（Ｐ＜０．０１又はＰ＜０．０５）。
【００４２】
このトレーニングはプラセボにおいても、同様にＫＡＳ群においても、身体パフォーマンスの向上を生じた。このパフォーマンス増加は、しかし、ＫＡＳ群においてより高く、かつより長く維持された。このより高いパフォーマンスにより、この身体トレーニングは改善されることができる。
【００４３】
１．１．２ 持続力に対する影響
持続力のために、個々の嫌気性−好気性−乳酸閾値で多段階試験で測定された身体パフォーマンスを評価のために考慮した。但し、このパラメーターは身体的に比較的弱い被験者では常に算出可能でなく、そのため、この症例数はさらに変動した（第２表）。
【００４４】
第２表：個々の好気性−嫌気性−閾値でのパフォーマンス（ワット、平均値±標準偏差）
【表７】
【００４５】
この結果は、この身体トレーニングにより被験者の身体パフォーマンスが全体として顕著に増加したことを示す（図２）。
【００４６】
ＫＡＳ群のパフォーマンス増大はプラセボ群よりもより強力であった。
【００４７】
１．１．３ グルコース物質代謝に対する影響
図３には、血漿中のグルコース濃度についての結果が示される。
【００４８】
血中グルコースレベルは、糖尿病患者での、グルコース物質代謝のためのコントロールパラメーターに該当する。このレベルは本研究において既にこの研究開始前に比較的良好に調節されていた。ＫＡＳ群においてはこれはわずかにより劣悪に調節された。
【００４９】
全体としてこのグルコースレベルはトレーニング前にわずかに高められることが示され、その際、これはＫＡＳ群においてはプラセボ群に比較してより高かったが、この差は統計学的に有意でなかった。
【００５０】
この場合に、このグルコースレベルは身体トレーニングにより顕著に低められ、プラセボ群において１６ｍｇ／ｄｌだけ、ＫＡＳ群において１１．５ｍｇ／ｄｌだけ低められた。１週間の再生の後にこのグルコースレベルはプラセボ群において再度わずかに増加し（Ｐ＜０．０５）、しかし、ＫＡＳ群においては再度減少した（但し、Ｐ＞０．０５）。７週間の介在期間の後に、このプラセボ群は９ｍｇ／ｍｌだけの減少を示し、これに対して、ケト群においては２０ｍｇ／ｍｌを超える。
【００５１】
プラセボ群においては、トレーニングにより血中のグルコースレベルの顕著な低下を生じ、この結果、これは生理学的範囲にあり（図３）、かつ、再生相の後にはまだなお出発水準未満のままであった。この結果は、文献中に多数記載されるように、身体トレーニングが糖尿病患者でのグルコース物質代謝に対して好ましく作用することを顕著に示す。但し、グルコース物質代謝に対するこの身体トレーニングの好ましい作用は長い間持続されないようであり、この結果、血中グルコースレベルは再度著しく増加した。このことは、糖尿病患者のための治療的手段としての身体トレーニングはむしろ「持続療法」であるはずであることを示唆する。
【００５２】
ＫＡＳ群においては、再生相中のグルコースレベルはさらに減少し、この結果、このグルコースレベルは研究期間終了時になお有意に出発水準未満のままであった。この結果は、プラセボ群に対する比較において次のことを示す：１）血中のグルコースレベルのより大幅な低下、というのも、ＫＡＳ群中の出発値は（病理学的に）より高かったからである：２）身体トレーニングのグルコース低下作用はＫＡＳによりより長期間維持されたままであった。特に、再生相におけるグルコースレベルの更なる低下は改善されたインスリン機能を示し、というのも、この相においてはトレーニングはほとんど実施されなかったからである。
【００５３】
１．２ ＨｂＡ１ｃ
グルコース物質代謝のための長期パラメーターはＨｂＡ１ｃである（図４）。被験者ではこのＨｂＡ１ｃ割合は研究開始前にはいくらか高められており、但し、ＫＡＳ群においてはより顕著であった。トレーニングにより、両群において、これは有意にほぼ正常水準に低下した。したがって、ＨｂＡ１ｃの低下の場合の「正味−利得」はＫＡＳ群において、プラセボ群におけるよりも顕著により高く、このことは、より大きな作用を説明する。
【００５４】
まとめると、身体トレーニングは糖尿病患者でのグルコース物質代謝の顕著な改善を生じたと言える。ＫＡＳは付加的にグルコースコントロールに対してより強く作用し、かつ、より長く維持される作用を有する。
【００５５】
１．３ 量的インスリン感受性検査指数（Quantitative Insulin Sensivity Check Index）（Quicki）
ＱＵＩＣＫＩ（量的インスリン感受性検査指数）は、インスリン感受性のための広く知られたパラメーターであり、かつ、基礎インスリンレベル及びグルコースレベルに基づく。増加するＱＵＩＣＫＩは改善されたインスリン感受性を示す。すなわち、所定のグルコースレベルでインスリンレベルがより低いほど、このインスリン感受性はより高い。この値は以下の式により算出される
【数１】
【００５６】
この方法の説明は以下に見出される：
Wallace TM, Levy JC and Matthew DR. Use and Abuse of HOMA Modeling, Diabetes Care 27: 1487-1495, 2004。
【００５７】
図５には、ＱＵＩＣＫＩがプラセボ群においてトレーニング後になお変更せず、再生相の後に初めて増加したことが示され、この変動は統計学的に有意ではなかった。このことは、インスリン感受性がプラセボ群においてトレーニング後に変更しないままであり、研究期間の終了時に増加したことを意味する（しかし、統計学的に有意でない）。ＫＡＳ群においては、ＱＵＩＣＫＩはプラセボ群とは異なって挙動した。トレーニング後の著しい増加及び再生相における減少が存在したが、出発水準を超える。ＫＡＳ群におけるいわゆるＱＵＩＣＫＩ値に関する著しい増加は、したがって、より改善されたインスリン感受性を暗示する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
α−ケトグルタラート、α−ケトイソカプロアート、α−ケトイソバレラート及びα−ケト−β−メチルバレラート及び／又はその塩の群から選択されるα−ケト酸及び／又はその塩１以上を含有し、栄養補助剤でありかつ実質的に窒素不含である調製物。
【請求項２】
前述のα−ケト酸の塩 アルカリ−又はアルカリ土類金属塩、特にＮａ+−、Ｋ+−、Ｃａ2+−及びＭｇ2+塩が含まれている請求項１記載の調製物。
【請求項３】
ケト酸をＡＫＧ／ＢＣＫＡｓの量比５：１〜１：５、特に好ましくは２：１〜１：２で含有する請求項１記載の調製物。
【請求項４】
α−ケト酸の全量に関して一日量０．５ｇ〜５０ｇ、特に好ましくは１．２５〜２５ｇを含有する請求項１又は２記載の調製物。
【請求項５】
さらに、Ｌ−オルニチン、Ｌ−リシン、Ｌ−ヒスチジン又はＬ−アルギニンを含有し、その際、この調製物の全窒素含有量が＜６質量％である請求項１から４のいずれか１項記載の調製物。
【請求項６】
アミノ酸を前述のα−ケト酸の塩として含有する請求項５記載の調製物。
【請求項７】
さらにクレアチンを含有する請求項１から６のいずれか１項記載の調製物。
【請求項８】
炭水化物、脂肪及び油、ビタミン、酸化防止剤、ミネラル及び微量元素、保存剤、食品着色剤、甘味剤、風味増強剤及び芳香剤の群から選択される更なる添加剤を含有することを特徴とする請求項１から７のいずれか１項記載の栄養補助剤。
【請求項９】
処方のために更なる助剤を含有する請求項１から８のいずれか１項記載の栄養補助剤。
【請求項１０】
コーティング助剤としてメタクリラート−コポリマー、特にEudragit(R) E POを含有する請求項１から９のいずれか１項記載の栄養補助剤。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか１項記載の栄養補助剤を含有する栄養剤。
【請求項１２】
窒素解毒に関して物質代謝を同時に軽減しつつ、糖尿病療法の支援、筋肉組織の能力の向上のための、筋肉組織を細胞−及び組織損傷から保護するための、一般的な身体能力の向上のための、及び／又は、身体的負荷後の筋肉再生の支援のための、経口吸収可能な製品の製造のための請求項１から１０のいずれか１項記載の栄養補助剤又は請求項１１記載の栄養剤の使用。
【請求項１３】
身体トレーニングの際の筋肉増強の支援のための製品の製造のための請求項１から１０のいずれか１項記載の栄養補助剤又は請求項１１記載の栄養剤の使用。
【請求項１４】
ＩＩ型糖尿病患者での身体トレーニングの支援のための製品の製造のための請求項１から１０のいずれか１項記載の栄養補助剤又は請求項１１記載の栄養剤の使用。
【請求項１５】
身体的活動と組み合わせて、糖尿病性物質代謝状態の正常化及びＨｂｃ１ａの減少を生じる製品の製造のための請求項１から１０のいずれか１項記載の栄養補助剤又は請求項１１記載の栄養剤の使用。
【請求項１６】
身体的活動と組み合わせて、糖尿病性物質代謝状態の正常化を、特に血液グルコースレベルの低下によってもたらす製品の製造のための請求項１から１０のいずれか１項記載の栄養補助剤又は請求項１１記載の栄養剤の使用。
【請求項１７】
インスリン感受性を増加させる製品の製造のための請求項１から１０のいずれか１項記載の栄養補助剤又は請求項１１記載の栄養剤の使用。
【請求項１８】
哺乳類の糖尿病療法の支援のための請求項１から７のいずれか１項記載の栄養補助剤又は請求項８記載の栄養剤。
【請求項１】
α−ケトグルタラート、α−ケトイソカプロアート、α−ケトイソバレラート及びα−ケト−β−メチルバレラート及び／又はその塩の群から選択されるα−ケト酸及び／又はその塩１以上を含有し、栄養補助剤でありかつ実質的に窒素不含である調製物。
【請求項２】
前述のα−ケト酸の塩 アルカリ−又はアルカリ土類金属塩、特にＮａ+−、Ｋ+−、Ｃａ2+−及びＭｇ2+塩が含まれている請求項１記載の調製物。
【請求項３】
ケト酸をＡＫＧ／ＢＣＫＡｓの量比５：１〜１：５、特に好ましくは２：１〜１：２で含有する請求項１記載の調製物。
【請求項４】
α−ケト酸の全量に関して一日量０．５ｇ〜５０ｇ、特に好ましくは１．２５〜２５ｇを含有する請求項１又は２記載の調製物。
【請求項５】
さらに、Ｌ−オルニチン、Ｌ−リシン、Ｌ−ヒスチジン又はＬ−アルギニンを含有し、その際、この調製物の全窒素含有量が＜６質量％である請求項１から４のいずれか１項記載の調製物。
【請求項６】
アミノ酸を前述のα−ケト酸の塩として含有する請求項５記載の調製物。
【請求項７】
さらにクレアチンを含有する請求項１から６のいずれか１項記載の調製物。
【請求項８】
炭水化物、脂肪及び油、ビタミン、酸化防止剤、ミネラル及び微量元素、保存剤、食品着色剤、甘味剤、風味増強剤及び芳香剤の群から選択される更なる添加剤を含有することを特徴とする請求項１から７のいずれか１項記載の栄養補助剤。
【請求項９】
処方のために更なる助剤を含有する請求項１から８のいずれか１項記載の栄養補助剤。
【請求項１０】
コーティング助剤としてメタクリラート−コポリマー、特にEudragit(R) E POを含有する請求項１から９のいずれか１項記載の栄養補助剤。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか１項記載の栄養補助剤を含有する栄養剤。
【請求項１２】
窒素解毒に関して物質代謝を同時に軽減しつつ、糖尿病療法の支援、筋肉組織の能力の向上のための、筋肉組織を細胞−及び組織損傷から保護するための、一般的な身体能力の向上のための、及び／又は、身体的負荷後の筋肉再生の支援のための、経口吸収可能な製品の製造のための請求項１から１０のいずれか１項記載の栄養補助剤又は請求項１１記載の栄養剤の使用。
【請求項１３】
身体トレーニングの際の筋肉増強の支援のための製品の製造のための請求項１から１０のいずれか１項記載の栄養補助剤又は請求項１１記載の栄養剤の使用。
【請求項１４】
ＩＩ型糖尿病患者での身体トレーニングの支援のための製品の製造のための請求項１から１０のいずれか１項記載の栄養補助剤又は請求項１１記載の栄養剤の使用。
【請求項１５】
身体的活動と組み合わせて、糖尿病性物質代謝状態の正常化及びＨｂｃ１ａの減少を生じる製品の製造のための請求項１から１０のいずれか１項記載の栄養補助剤又は請求項１１記載の栄養剤の使用。
【請求項１６】
身体的活動と組み合わせて、糖尿病性物質代謝状態の正常化を、特に血液グルコースレベルの低下によってもたらす製品の製造のための請求項１から１０のいずれか１項記載の栄養補助剤又は請求項１１記載の栄養剤の使用。
【請求項１７】
インスリン感受性を増加させる製品の製造のための請求項１から１０のいずれか１項記載の栄養補助剤又は請求項１１記載の栄養剤の使用。
【請求項１８】
哺乳類の糖尿病療法の支援のための請求項１から７のいずれか１項記載の栄養補助剤又は請求項８記載の栄養剤。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公表番号】特表２０１２−５２２７３９（Ｐ２０１２−５２２７３９Ａ）
【公表日】平成２４年９月２７日（２０１２．９．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０２５７０（Ｐ２０１２−５０２５７０）
【出願日】平成２２年３月２２日（２０１０．３．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５３７０４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１１２３６２
【国際公開日】平成２２年１０月７日（２０１０．１０．７）
【出願人】（５０１０７３８６２）エボニック デグサ ゲーエムベーハー (837)
【氏名又は名称原語表記】Ｅｖｏｎｉｋ Ｄｅｇｕｓｓａ ＧｍｂＨ
【住所又は居所原語表記】Ｒｅｌｌｉｎｇｈａｕｓｅｒ Ｓｔｒａｓｓｅ １−１１， Ｄ−４５１２８ Ｅｓｓｅｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年９月２７日（２０１２．９．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年３月２２日（２０１０．３．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５３７０４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１１２３６２
【国際公開日】平成２２年１０月７日（２０１０．１０．７）
【出願人】（５０１０７３８６２）エボニック デグサ ゲーエムベーハー (837)
【氏名又は名称原語表記】Ｅｖｏｎｉｋ Ｄｅｇｕｓｓａ ＧｍｂＨ
【住所又は居所原語表記】Ｒｅｌｌｉｎｇｈａｕｓｅｒ Ｓｔｒａｓｓｅ １−１１， Ｄ−４５１２８ Ｅｓｓｅｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
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