細小血管病変を測定する方法
本発明は、まず、血液経路内の血液中の第一血液成分の容積脈波変化が測定され、第一血液成分とは異なる血液経路内の第二血液成分の容積脈波変化が測定される、細小血管疾患を測定する方法に関する。その後、第一血液成分の容積脈波変化および第二血液成分の容積脈波変化における比較可能な基準点が測定される。次いで、第一血液成分および第二血液成分の容積脈波変化における測定された基準点の時間差（Δｔ）が測定される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細動脈および毛細血管の細小血管疾患を非侵襲的に測定する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
これらの病変は、動脈硬化症または糖尿病性細小血管症などに起因する可能性がある。
【０００３】
動脈硬化症とは、動脈の慢性疾患を意味し、脂肪が内膜（内膜＝血管壁の最も内側の層）に蓄積し、次いでこの血管壁が石灰化することによりその弾力性が失われ（硬化）、最終的にはその血管径が減少する（狭窄化）。科学的調査の現状によれば、脂肪細胞および炎症細胞は、損傷を受けた血管壁に最初に蓄積し、これらの細胞がさらに脂肪、カルシウム塩および種々の細胞を取り込むことにより、血管径の減少を引き起こすいわゆるプラークが生じる。血液循環の減少によって、臓器への血液供給が不足し、その結果酸素が不足する。
【０００４】
細小血管症は、糖尿病患者においてはソルバイトの含有量（Sorbit haushalts）の変化によって引き起こされる。ソルバイト濃度が増加すると、血管（内膜）の内層に腫脹が生じ、次いで血管径が狭小化することにより血液循環が減少する。
【０００５】
動脈硬化症ならびに糖尿病性細小血管症は、細小血管疾患の原因であり、可能な限り早期に診断する必要がある。以下に、現在の従来技術に基づいて、微小血管分析（すなわち毛細血管から細動脈までの状態の分析）を実施する方法をいくつか説明する。
【０００６】
細小血管症は、非侵襲的または最小侵襲的な方法で、特に顕微鏡下で、または眼底部の検鏡検査によって検出することができる。さらに、腎臓を経由した少量のタンパク質喪失などの細小血管症性の変化を示す間接的な指標も存在する。
【０００７】
眼底部の検鏡検査−糖尿病性網膜症（網膜の細小血管症）：
眼底部を検査する場合（検眼鏡検査）、眼科医は、眼球の内表面を観察することができる。眼科医は、拡大鏡を用いながら、瞳孔を介して眼の内部を診察する。眼は、光源で照射する必要がある。基本的に、眼底部検査には２つの技法がある。
・直像検眼法：眼科医は、電気式の携帯型検眼鏡（オフサルモスコープ）を使用する。この検眼鏡の光は、眼科医が目視で眼の内部を観察することができるような方法で患者の眼に誘導される。検査は比較的容易に行うことができるが、倍率が高いため、眼底部のほんの一部しか見えない。その一方で、視神経の出口点、黄色の斑（黄斑）、および中心血管などの網膜中央の詳細を極めて正確に評価することができる。
・倒像検眼法：眼科医は、患者の眼球の前の位置に伸ばした腕で拡大鏡を持つ。眼科医は拡大鏡を持っている手を患者の前額部で支え、もう一方の手で光源を持つ。この技法を使用することによって、眼底部の像が約２．５倍の倍率で上下逆さまに現れる。直像検査に優る長所は、検査範囲の大きさ、および焦点深度の向上である。しかし、倒像法では、眼科医側でいくらかより多くの所定の手順が必要となる。オフサルモスコープはまた、眼科医の中心検査機器である細隙灯（検査顕微鏡）に取り付けることもできる。これにより、検査者が両方の眼を使用して（双眼で）検査を行うことが可能になり、さらに光学的品質が向上する。
【０００８】
爪床顕微鏡法−主に糖尿病に起因する末梢の細小血管症：
特にこの疾患の初期段階において、非常に優れた方法である爪床毛細血管顕微鏡法、またはさらに優れた方法であるビデオ型の爪床毛細血管顕微鏡法により、末梢の細小血管症を検出し、評価することができる。毛細血管顕微鏡法は、唯一の簡便かつ損傷を与えない方法として、皮膚の微小循環および毛細血管の外観の直接的検査および評価を可能にする。検査にビデオ技術を使用する場合、さらに毛細血管内の動的過程を検出することが可能となる。毛細血管顕微鏡法によって、毛細血管内の血流を顕微鏡下で直接観察することができる。毛細血管の病変は、蛍光着色剤を用いることにより示すことができる。これは、体表面の各部位で、好ましくは爪床の溝で首尾よく行うことができる。最小血管の外観および空間分布、ならびに同様に観察可能な血流から、微小循環障害に関する結論を引き出すことができる。
【０００９】
尿中の微量アルブミン−糖尿病性腎症（腎臓血管の細小血管症）：
血糖値が長期間にわたり上昇している場合、体内のすべてのタンパク質がより高い程度まで糖化される。腎臓の微小血管壁もまた、濾過用の微細な網を形成するタンパク質からなる。この血管壁が糖化タンパク質で塞がれると、血管壁が膨張し、網目がより粗くなることにより、腎臓の濾過能力が低下する。このより粗い網目を介して、より大きな分子が尿中に流出し得る。アルブミンは、機能が制限される場合に腎臓を通過して尿中へ流出する最初のタンパク質の１つである。そこで、これらのタンパク質を検出することができる。現在、非常に微量の場合であっても検出に適した極めて感度の高い測定法が存在する。
【００１０】
生検（最小侵襲）：
生検では、組織試料が体内から採取される。病理医は、顕微鏡下で採取された組織を検査する。しかし、検査方法として化学分析も使用できる。生検から得られた所見により、検査下の組織の微視的構造（組織構造）に関する結論を得ることができる。
【００１１】
酸素分圧の経皮的測定：
酸素分圧の経皮的測定は、皮膚表面の酸素分圧を測定する非侵襲的な方法であり、血流状況の（概略）評価を可能にする。この検査法は、信頼性のある診断を得るためには、常に別の方法と組み合わせて実施する必要がある。
【００１２】
以下に、現在の従来技術に基づいて、大血管分析、すなわちより大きな細動脈の状態分析を行う方法を簡潔に記載する。
【００１３】
血管ドップラー法および血管放射線法ならびにプレチスモグラフ法によって、より大きな血管の状態を評価することが可能である。しかし、これらの方法はむしろ大血管症の診断の分野で扱われるもので、そのため細小血管症の存在は明確には示されない。
【００１４】
超音波：
超音波による血管診断法は、音響誘導法および画像誘導法に細分することができる。音響法は通常、いわゆるポケットドップラー法という意味で理解される。これらの方法では、血流を音響信号に変換するためにドップラー効果を使用する。この目的のために、内部結合された音波のエコー（赤血球によって散乱される）、すなわち入力信号に対してシフトしたエコーをドップラー周波数により検出する。血管の変化は、血流の変化を引き起こすことから、変化した血管上方の部位での音響信号も変化する。画像誘導ドップラー法は、ポケットドップラーによる検査と同じ規則性に基づき、違いは、記録した周波数がシフトした信号が音響信号ではなく視覚信号に変換されることである。
【００１５】
しかし、超音波診断法では、狭窄化および硬化は一般的により大きな動脈でしか検出することができない（血管径＞３ｍｍ）。より小さな血管は、超音波ではほとんど表示することができず、より小さな血管に発生しうる変化に対してはより実現不可能ですらある。この点で、より大きな血管の狭窄化が検出された場合は、動脈硬化症の病期はすでに治療不可能な段階に達している。
【００１６】
血管造影法：
血管造影法は、Ｘ線診断による血管の表示に基づく血管診断方法である。この目的のために、Ｘ線写真下で血流を強調表示する働きをするＸ線造影剤を患者に注入する。この方法の使用により、小さな血管（約１ｍｍ以下の血管径）であっても表示することができ、そのため動脈硬化による変化を早期に発見することも可能になる。しかし、血管造影法は複雑な方法であり、危険性を伴う場合がある。
【００１７】
冠動脈造影法：
冠動脈造影法は、冠血管の血管造影法であり、そのため冠動脈を可視化できる特殊なＸ線検査である。心臓カテーテルを介して、冠血管に注入されるＸ線造影剤を冠血管の内腔に充填する。充填された造影剤は、Ｘ線照射により目視できるようになり、フィルム材上、または現在はほとんどの場合デジタル蓄積メディア上に記録される。前記充填は、冠血管（冠動脈）の形態学的状態の診断法として役立ち、さらに狭窄ならびにそのタイプおよび程度を特定するのにも役立つ。
【００１８】
プレチスモグラフィー：
インピーダンスプレチスモグラフィーは、検査下の組織部分の電気的な交流抵抗性（インピーダンス）の測定に基づく医療検査方法に関する用語である。この方法では、電流が２つの電極を介して患者の組織に供給される。この電流により、検査下の組織部分では電場が発生し、この電場は血管内の動脈血の脈動の影響により変動する。動脈血管系での病理学的変化は動脈脈動波およびその波形に影響を及ぼすことから、インピーダンスプレチスモグラフィーは、脈波の走行時間の測定および脈波の形状の分析に適用される。しかし、この方法は上肢および下肢の大血管にのみ適しており、より小さな血管（指および末梢など）にはほとんど適していない。
【００１９】
プレチスモグラフィーとして記載されるものは、ほとんどの場合、血液の脈動により変化する組織部分の光吸収が記録される測光測定法である。この方法の診断上の可能性は、インピーダンスプレチスモグラフィーの可能性に相当し、違いは、この方法は小さな血管の末梢にも使用することができることである。しかし、それほど顕著ではない病期の動脈硬化症に関しては、動脈硬化症の可能性の診断評価は有意義なものではなく、これ以上治療を施すことができない明確な形態の場合にのみ、診断の信頼性がより高くなる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
信頼性の高い細小血管疾患の測定を行うための非侵襲的な方法を提供することが本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明によれば、上記の目的は請求項１の特徴により達成される。
【００２２】
細小血管疾患の非侵襲的な測定方法において、血液経路内の第一血液成分の容積脈波変化（volumenpulsverlauf）が測定される。さらに、血液経路内の第二血液成分の容積脈波変化（第二血液成分は第一血液成分と異なる）が測定される。前記第二血液成分は、例えば、血液中の総ヘモグロビンであることができる。その結果、第一血液成分の容積脈波変化ならびに第二血液成分の容積脈波変化において、極大値などの比較可能な基準点が検出される。次いで、第一血液成分および第二血液成分の容積脈波変化における、検出された種々の点の時間差が検出される。
【００２３】
ヘモグロビン誘導体の場合と同様に、第二血液成分が赤血球と結合していることが、本発明の方法の必須条件である。第一血液成分は、第二血液成分と大きさ、重量、密度などの物理的特性の点で有意に異なっていなければならない。好ましくは、第一血液成分は水である。しかし、血漿中に存在する脂質、遊離血漿タンパクなどのその他の血液成分も使用することができる。
【００２４】
本発明の方法は、細小血管疾患が特に血管透過性の変化を引き起こすという事実に基づいている。特に、毛細血管内で赤血球に対する透過性の減少が起こる。赤血球は毛細血管の実直径よりも大きいことが原因となる場合である。血管だけでなく赤血球の弾力性も高いこと、ならびに血流経路の断面積が減少しないことによって、赤血球の正常な運動およびそれに伴う十分な酸素の輸送が保証される。赤血球と血管壁との間で極めて密接に接触し、かつ可能な最大面積が当たることによって、毛細血管内のガス交換が達成される。毛細血管内の赤血球の透過性の変化により、極めて微少な水分子が狭窄部位を介してより速く移動することができ、かつ水分子の速度は血管壁の弾力性とは独立していることから、血液中におけるヘモグロビン容積脈波と水容積脈波との間での時間差が生じ、これは細動脈まで伝播する。検出された第一血液成分および第二血液成分（例えば、ヘモグロビン）の容積脈波変化の時間差から、血管状態に関する情報を得ることができる。例えば、第一血液成分の容積脈波と第二血液成分の容積脈波との間の時間差の大きさが特定の閾値を超過する場合に、細小血管疾患を診断することができる。適切な閾値の設定は、診断の態様に基づいて実施することができる。
【００２５】
細小血管疾患が存在する場合、水の容積脈波と第二血液成分の容積脈波との間の時間差とは別に、容積脈波変化の形状変化が頻繁に生じる。したがって、検出された第一血液成分の容積脈波変化および第二血液成分の容積脈波変化の形状から、さらに血管状態に関する情報も得ることができる。
【００２６】
第一血液成分および第二血液成分の流速の変化を測定することにより、さらに情報を得ることができる。流速の測定は、好ましくはレーザードップラー法に基づいて行われる。
【００２７】
これまでに記載された方法工程の背景には、細小血管症により、異なる血液成分がはるかに異なる方法かつ異なる速度で毛細管系を通過するという事実がある。このことによって、収縮周期内に毛細血管に至るまでの個々の血液成分の濃度および速度の相対的な短期的変化が引き起こされる。これらの変化は、細動脈に戻るまで持続する。このことにより、個々の血液成分の容積脈波および／または血流脈波（Strompulse）（好ましくは同時に記録される）において、互いにずれが生じる。血流脈波は、血液成分の流速であると理解される。個々の血液成分間でのずれは、一時的な変位であることもあれば、流速の変化（血流脈波変化）および／または容積脈波変化における特に特徴的な輪郭差（Konturenunterschiede）であることもある。容積脈波は好ましくはプレチスモグラフィーで記録され、血流脈波は好ましくはレーザードップラー法により記録される。
【００２８】
血液および血液成分の流量は、主に心室の収縮（すなわち「圧迫」）によって生じる。理想的には、血管抵抗がなく、１つの血流脈波のみが存在する場合を想定されたい。容積の激増および実際の血管抵抗によって、まず心収縮期後に左室流出路（大動脈）が拡張する。一方で、大動脈は体内の末梢部分に血液を分配する機能を果たし、もう一方で、大動脈はその弾力性により血液脈動流を大動脈の合流域で一定の流量に変化させる。この効果は、ウインドケッセル機能と呼ばれる。したがって、ウインドケッセル機能と同様に心室もそれぞれ血流および血流脈波に関与する。例えば、レーザードップラー流量測定によって、血流脈波曲線を検出することができ、この曲線から血管内の赤血球およびその他の血液成分の実際の流速（すなわち、粒子が前進する速度）が得られる。
【００２９】
血流（血流脈波）とは別に、脈波として記録することができる圧力および容積脈波がそれぞれ生じる。実際の血管抵抗の影響下（すなわち、心室収縮後）で、血液は、スムーズに流出することができないことから、局所的に血管拡張が引き起こされ、大動脈から末梢まで脈波の形で伝播する。これに関連するのは、それぞれ写真またはインピーダンスプレチスモグラフィーにより測定することができる圧力および容積の局所的な増加である。脈波は、心室収縮直後に開始され、血流よりもはるかに速い（平均流速は約５〜２０ｃｍ／秒、平均脈波速度は約６００〜１０００ｃｍ／秒である）。
【００３０】
したがって、流速および脈波速度は、互いに独立して検出および評価することができる相互に重複する２つの異なる現象である。流速は、ほとんどの場合時間ｖ（ｔ）の関数として表されるが、場合によっては血流脈波ｉ（ｔ）と呼ばれる。
【００３１】
第一血液成分および第二血液成分の容積脈波変化の測定は、好ましくは以下の方法によって行われる。第一に、２つの異なる波長を有する少なくとも２つの測定用放射線が放射線源から放出され、測定用放射線の放出は継続的に行うことができるが、好ましくは連続的に行う。検査される身体部分（ヒトの指など）により反射および透過されるそれぞれの波長の測定用放射線の一部が、１つまたは複数の光受信機（光ダイオードなど）によって受信される。この過程において、光強度は、水およびその他の血液成分の波長により変化する吸収能力の影響を受ける。両方の波長に対して、測定用放射線の脈動性変化が検出および記憶される。好ましくは、複数の脈動周期にわたって平均化が行われる。
【００３２】
本発明に関連する工程、例えば、使用される２つの波長の強度変化による第一血液成分およびその他の血液成分の容積脈波変化の測定と、さらに容積脈波変化における比較可能な基準点の測定と、測定した特異点の時間差の測定は、患者の身体上の身体データの検出とは独立して行われる。例えば、患者の身体上で２つの波長の吸収値を検出するための測定を行うことができ、これらの吸収値が次の処理のために記憶される。現在、本発明に必須である上述の工程を用いて、記憶された吸収値は、さらに別の部位または別の時点で処理することができる。測定した値の処理は、例えば、患者の身体とは無関係であるＰＣなどの計算装置によって行うことができる。したがって、本発明の方法に必須の工程を、患者の存在から独立して行うことができる。
【００３３】
本発明の方法を行うのに適した装置は、本出願人によって出願された特許出願「Vorrichtung zum Ermitteln von Konzentrationen von Blutbestandteilen」に記載されている。さらに、異なる血液成分の容積脈波変化を測定するのに適したその他の装置を使用することができる。
【００３４】
前記少なくとも２つの使用された波長が、実質的に第二血液成分によってのみ吸収され、第一血液成分には吸収されない第一の波長を含むことが特に好ましい。これは、例えば約５００〜６００ｎｍの範囲の波長であることができる。この波長の放射線は、実質的に血液中のヘモグロビンによってのみ吸収され、第一血液成分には吸収されない。さらに好ましくは、実質的に水によってのみ吸収され、第二血液成分には吸収されない第二の波長が使用される。これは、例えば約１１００〜１３００ｎｍの範囲の波長であることができる。この波長は、実質的に第一血液成分によってのみ吸収され、ヘモグロビンには吸収されない。これらの適した波長を使用することによって、簡単な方法で第一血液成分の容積脈波変化および第二血液成分の容積脈波変化を測定することが可能になる。本明細書の個々の血液成分の容積脈波変化は、放出されたそれぞれの波長の放射線の測定強度の変化に相当する。
【００３５】
以下に、流速を測定するためのレーザードップラー法の簡単な説明を記載する。
【００３６】
レーザードップラー型の流量測定では、レーザー光が組織へ照射される。この光の少なくとも特定の部分は、移動する赤血球に入射し、それによって光の周波数が光学的ドップラー効果によりシフトする。組織から後方に散乱される波列は、センサーの光検出器に干渉する。結果として生じた光電流に基づいて、ドップラー周波数およびこれによる血流速度の測定が行われ得る。
【００３７】
さらに、レーザードップラー法で測定される流速変化に基づいて、測定された曲線の形状分析を、容積脈波曲線の形状分析と同様に行うことができる。
【００３８】
特に好ましくは、振幅変化、極大値および極小値、上昇などに関して、測定された容積脈波曲線の形状の検査が行われる。さらに、個々の波長周期間の容積脈波曲線の形状の変動性を検査することができる。さらに可能なのは、周期内での第一血液成分の脈圧曲線と第二血液成分の脈圧曲線間での輪郭差の検査である。最後に言及された２つの工程に基づいて、総変動性を検査することが可能である。２つの容積脈波曲線間での時間差の検査において、極大値とは別に極小値を使用することも可能である。
【００３９】
以下の図を参照して、本発明の好ましい実施形態を説明する。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】水およびヘモグロビンの容積脈波変化のグラフである。
【図２】異なる血液成分の容積脈波変化を測定するのに適した装置の概略図である。
【図３】水およびヘモグロビン成分の吸収係数を表す図である。
【図４】動脈系における血流脈波曲線のグラフである。
【図５】脈波曲線形状に基づいて測定することができるパラメーターのグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
血液経路内の水画分の容積脈波変化は、波長約１２００ｎｍの測定用放射線を放出することにより測定される。この放射に関して、経時的に検査される身体部分（ヒトの指など）による前記波長の吸収が検出される。この波長はほぼ血液の水画分にのみによって吸収され、ヘモグロビンにはほとんど吸収されないことから、水画分の容積脈波変化は、測定された吸収変化から直接得ることができる。同様の方法で、総ヘモグロビンの容積脈波変化が波長約５００〜６００ｎｍで測定されるが、この波長ではヘモグロビンの吸収のみが生じ、血液中の水の吸収はほとんど生じないためである。
【００４２】
２つの容積脈波変化の相互比較を可能にするためには、比較可能な基準点（この場合、水画分の強度曲線およびヘモグロビン画分の強度曲線それぞれにおける特異点間での極大値、時間差および振幅の関連性）を測定することが好ましい。その結果、水画分およびヘモグロビン画分の強度変化において検出された極大値の時間差Δｔが測定され、時間差の比および振幅差がそれぞれ算出される。
【００４３】
図１から明らかなように、水の容積脈波変化は、ヘモグロビン画分の容積脈波変化よりもΔｔ値だけ早く移動している。このことは、血液中のヘモグロビン画分が特定の血管変化により遅延することを意味する。遅延の程度（Δｔの量）から、血管の状態に関する情報を得ることができる。特に、この方法により、非侵襲的、迅速、かつ簡便な方法で細小血管疾患を診断することができる。
【００４４】
異なる波長の強度曲線を比較するためのその他のパラメーターは、例えば、それぞれの強度曲線内での時間差の比である。したがって、重複脈に起因する脈波間隔内の強度曲線の２つの極大値の変化距離ＤｌおよびＤ２と、これにより生じる変化比Ｄ１／Ｄ２には関連性がある。
【００４５】
さらに、振幅比は互いに比較することができる。この目的のために、２つの異なる波長の脈動性振幅Ａ１およびＡ２は互いに調節される（すなわち、それぞれ１００％に設定される）のが適切である。次いで、脈波の第二極大値に関連して重複脈に起因する相対的な振幅差ＡＤ１およびＡＤ１は、最大振幅値Ａ１およびＡ２に関連付けることができ、これらの比ＡＤ１／Ａ１およびＡＤ１／Ａ２は互いに比較することができる。
【００４６】
さらに、個々の血液成分の容積脈波変化は、個々の周期（ａ１、ｂ１、ｃ１、．．．；ａ２、ｂ２、ｃ２．．．）に分割することができ、血液成分の容積脈波変化の個々の周期（ａ１、ｂ１、ｃ１，．．．）は、これらの変動性に関して検査される。容積脈波変化の２つの周期間の差から、血管の状態に関するさらなる情報を得ることができる。さらなる所見を、同じ周期の水画分の容積脈波変化の形状（ａ１）とヘモグロビン画分の容積脈波変化の形状（ａ２）間での差から得ることができる。
【００４７】
さらに、直前に言及した比較工程の組合せを、さらに広範囲の成果を得るために利用することができる。
【００４８】
時間差、形状、および振幅比に関して、２つの波長の異なる強度曲線を比較するために、絶対強度比を知ることは通常必要とされない。これは、重要なのは、最大の脈動性強度変化と比較したこれらのパラメーターの相対変化のみであるからである。
【００４９】
さらなる工程において、水およびヘモグロビン画分の流速を、例えばレーザードップラー法（同様に感度の高い方法で異なる血液成分と反応する）により測定することができ、これにより測定された流速からさらなる情報を得ることができる。
【００５０】
図４において、動脈系内の血流脈波が表示され、ここで流量は動脈系への入口部で未だ脈動しており、大動脈弁から離れるにつれてより一層継続的な特性を示す（図４の右側）。毛細血管内で、血流脈波はほぼ完全に弱まる。
【００５１】
図２は、一例として、異なる血液成分の容積脈波変化を測定するように構成される適切な装置を示す。本装置には、放射線源１２および光ダイオードの形態の第一反射放射線受信器１８（第一収納要素２８に収納されている）が含まれる。前記第一収納要素２８の反対側に配置するのが、光ダイオード２２の形態で第二放射線受信器を収納する第二収納要素３０である。第一収納要素２８および第二収納要素３０間に、検査される身体部分１６（ヒトの指など）を受け入れるのに適した収納空間３８が形成される。前記光源１２により、約５００〜６００ｎｍおよび１１００〜１３００ｎｍの測定用放射線１４が好ましくは連続的に放射される。前記測定用放射線１４の一部が反射光ダイオード１８へ反射されるのに対して、その他の測定用放射線１４の一部２４が透過光ダイオード２２へ透過される。より波長の長い測定用放射線が透過によって、さらに波長の短い放射線が反射により捕捉される場合に有利であることができる。
【００５２】
使用される波長に対する種々の血液成分の吸収差およびそれによる受信強度の差は、ランベルトベールの法則に基づく。透過強度は、以下の式に基づいて算出される。
【数１】
ここで
Ｅ＝吸光度
Ｉ＝出射／透過強度
Ｉ０＝入射強度
ε＝モル吸光係数
ｃ＝濃度
ｄ＝層厚さ
【００５３】
ランベルトベールの法則は、吸収物質を通過する場合の放射強度が、物質の濃度に応じてどのように作用するかを説明する。この点で、吸光度は、透過光線と入射光線画分との比から得られる。この場合では、層厚さの直径ｄは、血液脈動によりわずかに変化し、これにより層厚さの変化にほとんど直線的に反応する小規模な輝度変調が生じる。直線依存性は、ランベルトベールの法則の一連の変化の直接的な結果であり、ここでは線状要素の一連の変化はすでに、十分な精度で吸収と層厚さｄとの間の相互関係を記載している。さらに、層厚さの変化は、容積脈波変化に相当する。
【００５４】
また、特に記録された強度変化の特異点間での時間差の評価では、距離ｄと強度Ｉとの間の線状の相互関係は、まったく必要とされていない。
【００５５】
本発明の方法を実施するのに適した装置は、特に本出願人によって出願された特許出願「Vorrichtung zum Ermitteln vonKonzentrationen von Blutbestandteilen 」に記載される。異なる血液成分の容積脈波変化を測定するためのその他の適切な装置が存在する限りは、それらもまた使用することができる。したがって、本発明は、細小血管疾患を検出するための異なる血液成分の容積脈波変化を測定する装置にも関する。
【００５６】
２つの使用された測定用放射線１４の波に対して測定された吸収値が記憶された後、新たに測定用放射線１４の２つの波長が連続放射される。測定用放射線１４の放射がそれぞれ反復され、それぞれの波長に対して検出された吸収値が記憶され、ここで記憶された吸収値が組み合わされて、使用された測定用放射線１４のそれぞれの波長に対する吸収値の時間的変化が表示される。これらの吸収変化から、水および総ヘモグロビンの容積脈波変化を測定することができる。
【００５７】
脈波曲線から抽出できる可能なパラメーターの例を図５に示す。これらは、流速の容積脈波曲線および変化曲線からのパラメーターであることができる。これらの重要なパラメーターに基づいて、すでに記載された通り、血管状態に関する情報を得ることが可能である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細動脈および毛細血管の細小血管疾患を非侵襲的に測定する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
これらの病変は、動脈硬化症または糖尿病性細小血管症などに起因する可能性がある。
【０００３】
動脈硬化症とは、動脈の慢性疾患を意味し、脂肪が内膜（内膜＝血管壁の最も内側の層）に蓄積し、次いでこの血管壁が石灰化することによりその弾力性が失われ（硬化）、最終的にはその血管径が減少する（狭窄化）。科学的調査の現状によれば、脂肪細胞および炎症細胞は、損傷を受けた血管壁に最初に蓄積し、これらの細胞がさらに脂肪、カルシウム塩および種々の細胞を取り込むことにより、血管径の減少を引き起こすいわゆるプラークが生じる。血液循環の減少によって、臓器への血液供給が不足し、その結果酸素が不足する。
【０００４】
細小血管症は、糖尿病患者においてはソルバイトの含有量（Sorbit haushalts）の変化によって引き起こされる。ソルバイト濃度が増加すると、血管（内膜）の内層に腫脹が生じ、次いで血管径が狭小化することにより血液循環が減少する。
【０００５】
動脈硬化症ならびに糖尿病性細小血管症は、細小血管疾患の原因であり、可能な限り早期に診断する必要がある。以下に、現在の従来技術に基づいて、微小血管分析（すなわち毛細血管から細動脈までの状態の分析）を実施する方法をいくつか説明する。
【０００６】
細小血管症は、非侵襲的または最小侵襲的な方法で、特に顕微鏡下で、または眼底部の検鏡検査によって検出することができる。さらに、腎臓を経由した少量のタンパク質喪失などの細小血管症性の変化を示す間接的な指標も存在する。
【０００７】
眼底部の検鏡検査−糖尿病性網膜症（網膜の細小血管症）：
眼底部を検査する場合（検眼鏡検査）、眼科医は、眼球の内表面を観察することができる。眼科医は、拡大鏡を用いながら、瞳孔を介して眼の内部を診察する。眼は、光源で照射する必要がある。基本的に、眼底部検査には２つの技法がある。
・直像検眼法：眼科医は、電気式の携帯型検眼鏡（オフサルモスコープ）を使用する。この検眼鏡の光は、眼科医が目視で眼の内部を観察することができるような方法で患者の眼に誘導される。検査は比較的容易に行うことができるが、倍率が高いため、眼底部のほんの一部しか見えない。その一方で、視神経の出口点、黄色の斑（黄斑）、および中心血管などの網膜中央の詳細を極めて正確に評価することができる。
・倒像検眼法：眼科医は、患者の眼球の前の位置に伸ばした腕で拡大鏡を持つ。眼科医は拡大鏡を持っている手を患者の前額部で支え、もう一方の手で光源を持つ。この技法を使用することによって、眼底部の像が約２．５倍の倍率で上下逆さまに現れる。直像検査に優る長所は、検査範囲の大きさ、および焦点深度の向上である。しかし、倒像法では、眼科医側でいくらかより多くの所定の手順が必要となる。オフサルモスコープはまた、眼科医の中心検査機器である細隙灯（検査顕微鏡）に取り付けることもできる。これにより、検査者が両方の眼を使用して（双眼で）検査を行うことが可能になり、さらに光学的品質が向上する。
【０００８】
爪床顕微鏡法−主に糖尿病に起因する末梢の細小血管症：
特にこの疾患の初期段階において、非常に優れた方法である爪床毛細血管顕微鏡法、またはさらに優れた方法であるビデオ型の爪床毛細血管顕微鏡法により、末梢の細小血管症を検出し、評価することができる。毛細血管顕微鏡法は、唯一の簡便かつ損傷を与えない方法として、皮膚の微小循環および毛細血管の外観の直接的検査および評価を可能にする。検査にビデオ技術を使用する場合、さらに毛細血管内の動的過程を検出することが可能となる。毛細血管顕微鏡法によって、毛細血管内の血流を顕微鏡下で直接観察することができる。毛細血管の病変は、蛍光着色剤を用いることにより示すことができる。これは、体表面の各部位で、好ましくは爪床の溝で首尾よく行うことができる。最小血管の外観および空間分布、ならびに同様に観察可能な血流から、微小循環障害に関する結論を引き出すことができる。
【０００９】
尿中の微量アルブミン−糖尿病性腎症（腎臓血管の細小血管症）：
血糖値が長期間にわたり上昇している場合、体内のすべてのタンパク質がより高い程度まで糖化される。腎臓の微小血管壁もまた、濾過用の微細な網を形成するタンパク質からなる。この血管壁が糖化タンパク質で塞がれると、血管壁が膨張し、網目がより粗くなることにより、腎臓の濾過能力が低下する。このより粗い網目を介して、より大きな分子が尿中に流出し得る。アルブミンは、機能が制限される場合に腎臓を通過して尿中へ流出する最初のタンパク質の１つである。そこで、これらのタンパク質を検出することができる。現在、非常に微量の場合であっても検出に適した極めて感度の高い測定法が存在する。
【００１０】
生検（最小侵襲）：
生検では、組織試料が体内から採取される。病理医は、顕微鏡下で採取された組織を検査する。しかし、検査方法として化学分析も使用できる。生検から得られた所見により、検査下の組織の微視的構造（組織構造）に関する結論を得ることができる。
【００１１】
酸素分圧の経皮的測定：
酸素分圧の経皮的測定は、皮膚表面の酸素分圧を測定する非侵襲的な方法であり、血流状況の（概略）評価を可能にする。この検査法は、信頼性のある診断を得るためには、常に別の方法と組み合わせて実施する必要がある。
【００１２】
以下に、現在の従来技術に基づいて、大血管分析、すなわちより大きな細動脈の状態分析を行う方法を簡潔に記載する。
【００１３】
血管ドップラー法および血管放射線法ならびにプレチスモグラフ法によって、より大きな血管の状態を評価することが可能である。しかし、これらの方法はむしろ大血管症の診断の分野で扱われるもので、そのため細小血管症の存在は明確には示されない。
【００１４】
超音波：
超音波による血管診断法は、音響誘導法および画像誘導法に細分することができる。音響法は通常、いわゆるポケットドップラー法という意味で理解される。これらの方法では、血流を音響信号に変換するためにドップラー効果を使用する。この目的のために、内部結合された音波のエコー（赤血球によって散乱される）、すなわち入力信号に対してシフトしたエコーをドップラー周波数により検出する。血管の変化は、血流の変化を引き起こすことから、変化した血管上方の部位での音響信号も変化する。画像誘導ドップラー法は、ポケットドップラーによる検査と同じ規則性に基づき、違いは、記録した周波数がシフトした信号が音響信号ではなく視覚信号に変換されることである。
【００１５】
しかし、超音波診断法では、狭窄化および硬化は一般的により大きな動脈でしか検出することができない（血管径＞３ｍｍ）。より小さな血管は、超音波ではほとんど表示することができず、より小さな血管に発生しうる変化に対してはより実現不可能ですらある。この点で、より大きな血管の狭窄化が検出された場合は、動脈硬化症の病期はすでに治療不可能な段階に達している。
【００１６】
血管造影法：
血管造影法は、Ｘ線診断による血管の表示に基づく血管診断方法である。この目的のために、Ｘ線写真下で血流を強調表示する働きをするＸ線造影剤を患者に注入する。この方法の使用により、小さな血管（約１ｍｍ以下の血管径）であっても表示することができ、そのため動脈硬化による変化を早期に発見することも可能になる。しかし、血管造影法は複雑な方法であり、危険性を伴う場合がある。
【００１７】
冠動脈造影法：
冠動脈造影法は、冠血管の血管造影法であり、そのため冠動脈を可視化できる特殊なＸ線検査である。心臓カテーテルを介して、冠血管に注入されるＸ線造影剤を冠血管の内腔に充填する。充填された造影剤は、Ｘ線照射により目視できるようになり、フィルム材上、または現在はほとんどの場合デジタル蓄積メディア上に記録される。前記充填は、冠血管（冠動脈）の形態学的状態の診断法として役立ち、さらに狭窄ならびにそのタイプおよび程度を特定するのにも役立つ。
【００１８】
プレチスモグラフィー：
インピーダンスプレチスモグラフィーは、検査下の組織部分の電気的な交流抵抗性（インピーダンス）の測定に基づく医療検査方法に関する用語である。この方法では、電流が２つの電極を介して患者の組織に供給される。この電流により、検査下の組織部分では電場が発生し、この電場は血管内の動脈血の脈動の影響により変動する。動脈血管系での病理学的変化は動脈脈動波およびその波形に影響を及ぼすことから、インピーダンスプレチスモグラフィーは、脈波の走行時間の測定および脈波の形状の分析に適用される。しかし、この方法は上肢および下肢の大血管にのみ適しており、より小さな血管（指および末梢など）にはほとんど適していない。
【００１９】
プレチスモグラフィーとして記載されるものは、ほとんどの場合、血液の脈動により変化する組織部分の光吸収が記録される測光測定法である。この方法の診断上の可能性は、インピーダンスプレチスモグラフィーの可能性に相当し、違いは、この方法は小さな血管の末梢にも使用することができることである。しかし、それほど顕著ではない病期の動脈硬化症に関しては、動脈硬化症の可能性の診断評価は有意義なものではなく、これ以上治療を施すことができない明確な形態の場合にのみ、診断の信頼性がより高くなる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
信頼性の高い細小血管疾患の測定を行うための非侵襲的な方法を提供することが本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明によれば、上記の目的は請求項１の特徴により達成される。
【００２２】
細小血管疾患の非侵襲的な測定方法において、血液経路内の第一血液成分の容積脈波変化（volumenpulsverlauf）が測定される。さらに、血液経路内の第二血液成分の容積脈波変化（第二血液成分は第一血液成分と異なる）が測定される。前記第二血液成分は、例えば、血液中の総ヘモグロビンであることができる。その結果、第一血液成分の容積脈波変化ならびに第二血液成分の容積脈波変化において、極大値などの比較可能な基準点が検出される。次いで、第一血液成分および第二血液成分の容積脈波変化における、検出された種々の点の時間差が検出される。
【００２３】
ヘモグロビン誘導体の場合と同様に、第二血液成分が赤血球と結合していることが、本発明の方法の必須条件である。第一血液成分は、第二血液成分と大きさ、重量、密度などの物理的特性の点で有意に異なっていなければならない。好ましくは、第一血液成分は水である。しかし、血漿中に存在する脂質、遊離血漿タンパクなどのその他の血液成分も使用することができる。
【００２４】
本発明の方法は、細小血管疾患が特に血管透過性の変化を引き起こすという事実に基づいている。特に、毛細血管内で赤血球に対する透過性の減少が起こる。赤血球は毛細血管の実直径よりも大きいことが原因となる場合である。血管だけでなく赤血球の弾力性も高いこと、ならびに血流経路の断面積が減少しないことによって、赤血球の正常な運動およびそれに伴う十分な酸素の輸送が保証される。赤血球と血管壁との間で極めて密接に接触し、かつ可能な最大面積が当たることによって、毛細血管内のガス交換が達成される。毛細血管内の赤血球の透過性の変化により、極めて微少な水分子が狭窄部位を介してより速く移動することができ、かつ水分子の速度は血管壁の弾力性とは独立していることから、血液中におけるヘモグロビン容積脈波と水容積脈波との間での時間差が生じ、これは細動脈まで伝播する。検出された第一血液成分および第二血液成分（例えば、ヘモグロビン）の容積脈波変化の時間差から、血管状態に関する情報を得ることができる。例えば、第一血液成分の容積脈波と第二血液成分の容積脈波との間の時間差の大きさが特定の閾値を超過する場合に、細小血管疾患を診断することができる。適切な閾値の設定は、診断の態様に基づいて実施することができる。
【００２５】
細小血管疾患が存在する場合、水の容積脈波と第二血液成分の容積脈波との間の時間差とは別に、容積脈波変化の形状変化が頻繁に生じる。したがって、検出された第一血液成分の容積脈波変化および第二血液成分の容積脈波変化の形状から、さらに血管状態に関する情報も得ることができる。
【００２６】
第一血液成分および第二血液成分の流速の変化を測定することにより、さらに情報を得ることができる。流速の測定は、好ましくはレーザードップラー法に基づいて行われる。
【００２７】
これまでに記載された方法工程の背景には、細小血管症により、異なる血液成分がはるかに異なる方法かつ異なる速度で毛細管系を通過するという事実がある。このことによって、収縮周期内に毛細血管に至るまでの個々の血液成分の濃度および速度の相対的な短期的変化が引き起こされる。これらの変化は、細動脈に戻るまで持続する。このことにより、個々の血液成分の容積脈波および／または血流脈波（Strompulse）（好ましくは同時に記録される）において、互いにずれが生じる。血流脈波は、血液成分の流速であると理解される。個々の血液成分間でのずれは、一時的な変位であることもあれば、流速の変化（血流脈波変化）および／または容積脈波変化における特に特徴的な輪郭差（Konturenunterschiede）であることもある。容積脈波は好ましくはプレチスモグラフィーで記録され、血流脈波は好ましくはレーザードップラー法により記録される。
【００２８】
血液および血液成分の流量は、主に心室の収縮（すなわち「圧迫」）によって生じる。理想的には、血管抵抗がなく、１つの血流脈波のみが存在する場合を想定されたい。容積の激増および実際の血管抵抗によって、まず心収縮期後に左室流出路（大動脈）が拡張する。一方で、大動脈は体内の末梢部分に血液を分配する機能を果たし、もう一方で、大動脈はその弾力性により血液脈動流を大動脈の合流域で一定の流量に変化させる。この効果は、ウインドケッセル機能と呼ばれる。したがって、ウインドケッセル機能と同様に心室もそれぞれ血流および血流脈波に関与する。例えば、レーザードップラー流量測定によって、血流脈波曲線を検出することができ、この曲線から血管内の赤血球およびその他の血液成分の実際の流速（すなわち、粒子が前進する速度）が得られる。
【００２９】
血流（血流脈波）とは別に、脈波として記録することができる圧力および容積脈波がそれぞれ生じる。実際の血管抵抗の影響下（すなわち、心室収縮後）で、血液は、スムーズに流出することができないことから、局所的に血管拡張が引き起こされ、大動脈から末梢まで脈波の形で伝播する。これに関連するのは、それぞれ写真またはインピーダンスプレチスモグラフィーにより測定することができる圧力および容積の局所的な増加である。脈波は、心室収縮直後に開始され、血流よりもはるかに速い（平均流速は約５〜２０ｃｍ／秒、平均脈波速度は約６００〜１０００ｃｍ／秒である）。
【００３０】
したがって、流速および脈波速度は、互いに独立して検出および評価することができる相互に重複する２つの異なる現象である。流速は、ほとんどの場合時間ｖ（ｔ）の関数として表されるが、場合によっては血流脈波ｉ（ｔ）と呼ばれる。
【００３１】
第一血液成分および第二血液成分の容積脈波変化の測定は、好ましくは以下の方法によって行われる。第一に、２つの異なる波長を有する少なくとも２つの測定用放射線が放射線源から放出され、測定用放射線の放出は継続的に行うことができるが、好ましくは連続的に行う。検査される身体部分（ヒトの指など）により反射および透過されるそれぞれの波長の測定用放射線の一部が、１つまたは複数の光受信機（光ダイオードなど）によって受信される。この過程において、光強度は、水およびその他の血液成分の波長により変化する吸収能力の影響を受ける。両方の波長に対して、測定用放射線の脈動性変化が検出および記憶される。好ましくは、複数の脈動周期にわたって平均化が行われる。
【００３２】
本発明に関連する工程、例えば、使用される２つの波長の強度変化による第一血液成分およびその他の血液成分の容積脈波変化の測定と、さらに容積脈波変化における比較可能な基準点の測定と、測定した特異点の時間差の測定は、患者の身体上の身体データの検出とは独立して行われる。例えば、患者の身体上で２つの波長の吸収値を検出するための測定を行うことができ、これらの吸収値が次の処理のために記憶される。現在、本発明に必須である上述の工程を用いて、記憶された吸収値は、さらに別の部位または別の時点で処理することができる。測定した値の処理は、例えば、患者の身体とは無関係であるＰＣなどの計算装置によって行うことができる。したがって、本発明の方法に必須の工程を、患者の存在から独立して行うことができる。
【００３３】
本発明の方法を行うのに適した装置は、本出願人によって出願された特許出願「Vorrichtung zum Ermitteln von Konzentrationen von Blutbestandteilen」に記載されている。さらに、異なる血液成分の容積脈波変化を測定するのに適したその他の装置を使用することができる。
【００３４】
前記少なくとも２つの使用された波長が、実質的に第二血液成分によってのみ吸収され、第一血液成分には吸収されない第一の波長を含むことが特に好ましい。これは、例えば約５００〜６００ｎｍの範囲の波長であることができる。この波長の放射線は、実質的に血液中のヘモグロビンによってのみ吸収され、第一血液成分には吸収されない。さらに好ましくは、実質的に水によってのみ吸収され、第二血液成分には吸収されない第二の波長が使用される。これは、例えば約１１００〜１３００ｎｍの範囲の波長であることができる。この波長は、実質的に第一血液成分によってのみ吸収され、ヘモグロビンには吸収されない。これらの適した波長を使用することによって、簡単な方法で第一血液成分の容積脈波変化および第二血液成分の容積脈波変化を測定することが可能になる。本明細書の個々の血液成分の容積脈波変化は、放出されたそれぞれの波長の放射線の測定強度の変化に相当する。
【００３５】
以下に、流速を測定するためのレーザードップラー法の簡単な説明を記載する。
【００３６】
レーザードップラー型の流量測定では、レーザー光が組織へ照射される。この光の少なくとも特定の部分は、移動する赤血球に入射し、それによって光の周波数が光学的ドップラー効果によりシフトする。組織から後方に散乱される波列は、センサーの光検出器に干渉する。結果として生じた光電流に基づいて、ドップラー周波数およびこれによる血流速度の測定が行われ得る。
【００３７】
さらに、レーザードップラー法で測定される流速変化に基づいて、測定された曲線の形状分析を、容積脈波曲線の形状分析と同様に行うことができる。
【００３８】
特に好ましくは、振幅変化、極大値および極小値、上昇などに関して、測定された容積脈波曲線の形状の検査が行われる。さらに、個々の波長周期間の容積脈波曲線の形状の変動性を検査することができる。さらに可能なのは、周期内での第一血液成分の脈圧曲線と第二血液成分の脈圧曲線間での輪郭差の検査である。最後に言及された２つの工程に基づいて、総変動性を検査することが可能である。２つの容積脈波曲線間での時間差の検査において、極大値とは別に極小値を使用することも可能である。
【００３９】
以下の図を参照して、本発明の好ましい実施形態を説明する。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】水およびヘモグロビンの容積脈波変化のグラフである。
【図２】異なる血液成分の容積脈波変化を測定するのに適した装置の概略図である。
【図３】水およびヘモグロビン成分の吸収係数を表す図である。
【図４】動脈系における血流脈波曲線のグラフである。
【図５】脈波曲線形状に基づいて測定することができるパラメーターのグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
血液経路内の水画分の容積脈波変化は、波長約１２００ｎｍの測定用放射線を放出することにより測定される。この放射に関して、経時的に検査される身体部分（ヒトの指など）による前記波長の吸収が検出される。この波長はほぼ血液の水画分にのみによって吸収され、ヘモグロビンにはほとんど吸収されないことから、水画分の容積脈波変化は、測定された吸収変化から直接得ることができる。同様の方法で、総ヘモグロビンの容積脈波変化が波長約５００〜６００ｎｍで測定されるが、この波長ではヘモグロビンの吸収のみが生じ、血液中の水の吸収はほとんど生じないためである。
【００４２】
２つの容積脈波変化の相互比較を可能にするためには、比較可能な基準点（この場合、水画分の強度曲線およびヘモグロビン画分の強度曲線それぞれにおける特異点間での極大値、時間差および振幅の関連性）を測定することが好ましい。その結果、水画分およびヘモグロビン画分の強度変化において検出された極大値の時間差Δｔが測定され、時間差の比および振幅差がそれぞれ算出される。
【００４３】
図１から明らかなように、水の容積脈波変化は、ヘモグロビン画分の容積脈波変化よりもΔｔ値だけ早く移動している。このことは、血液中のヘモグロビン画分が特定の血管変化により遅延することを意味する。遅延の程度（Δｔの量）から、血管の状態に関する情報を得ることができる。特に、この方法により、非侵襲的、迅速、かつ簡便な方法で細小血管疾患を診断することができる。
【００４４】
異なる波長の強度曲線を比較するためのその他のパラメーターは、例えば、それぞれの強度曲線内での時間差の比である。したがって、重複脈に起因する脈波間隔内の強度曲線の２つの極大値の変化距離ＤｌおよびＤ２と、これにより生じる変化比Ｄ１／Ｄ２には関連性がある。
【００４５】
さらに、振幅比は互いに比較することができる。この目的のために、２つの異なる波長の脈動性振幅Ａ１およびＡ２は互いに調節される（すなわち、それぞれ１００％に設定される）のが適切である。次いで、脈波の第二極大値に関連して重複脈に起因する相対的な振幅差ＡＤ１およびＡＤ１は、最大振幅値Ａ１およびＡ２に関連付けることができ、これらの比ＡＤ１／Ａ１およびＡＤ１／Ａ２は互いに比較することができる。
【００４６】
さらに、個々の血液成分の容積脈波変化は、個々の周期（ａ１、ｂ１、ｃ１、．．．；ａ２、ｂ２、ｃ２．．．）に分割することができ、血液成分の容積脈波変化の個々の周期（ａ１、ｂ１、ｃ１，．．．）は、これらの変動性に関して検査される。容積脈波変化の２つの周期間の差から、血管の状態に関するさらなる情報を得ることができる。さらなる所見を、同じ周期の水画分の容積脈波変化の形状（ａ１）とヘモグロビン画分の容積脈波変化の形状（ａ２）間での差から得ることができる。
【００４７】
さらに、直前に言及した比較工程の組合せを、さらに広範囲の成果を得るために利用することができる。
【００４８】
時間差、形状、および振幅比に関して、２つの波長の異なる強度曲線を比較するために、絶対強度比を知ることは通常必要とされない。これは、重要なのは、最大の脈動性強度変化と比較したこれらのパラメーターの相対変化のみであるからである。
【００４９】
さらなる工程において、水およびヘモグロビン画分の流速を、例えばレーザードップラー法（同様に感度の高い方法で異なる血液成分と反応する）により測定することができ、これにより測定された流速からさらなる情報を得ることができる。
【００５０】
図４において、動脈系内の血流脈波が表示され、ここで流量は動脈系への入口部で未だ脈動しており、大動脈弁から離れるにつれてより一層継続的な特性を示す（図４の右側）。毛細血管内で、血流脈波はほぼ完全に弱まる。
【００５１】
図２は、一例として、異なる血液成分の容積脈波変化を測定するように構成される適切な装置を示す。本装置には、放射線源１２および光ダイオードの形態の第一反射放射線受信器１８（第一収納要素２８に収納されている）が含まれる。前記第一収納要素２８の反対側に配置するのが、光ダイオード２２の形態で第二放射線受信器を収納する第二収納要素３０である。第一収納要素２８および第二収納要素３０間に、検査される身体部分１６（ヒトの指など）を受け入れるのに適した収納空間３８が形成される。前記光源１２により、約５００〜６００ｎｍおよび１１００〜１３００ｎｍの測定用放射線１４が好ましくは連続的に放射される。前記測定用放射線１４の一部が反射光ダイオード１８へ反射されるのに対して、その他の測定用放射線１４の一部２４が透過光ダイオード２２へ透過される。より波長の長い測定用放射線が透過によって、さらに波長の短い放射線が反射により捕捉される場合に有利であることができる。
【００５２】
使用される波長に対する種々の血液成分の吸収差およびそれによる受信強度の差は、ランベルトベールの法則に基づく。透過強度は、以下の式に基づいて算出される。
【数１】
ここで
Ｅ＝吸光度
Ｉ＝出射／透過強度
Ｉ０＝入射強度
ε＝モル吸光係数
ｃ＝濃度
ｄ＝層厚さ
【００５３】
ランベルトベールの法則は、吸収物質を通過する場合の放射強度が、物質の濃度に応じてどのように作用するかを説明する。この点で、吸光度は、透過光線と入射光線画分との比から得られる。この場合では、層厚さの直径ｄは、血液脈動によりわずかに変化し、これにより層厚さの変化にほとんど直線的に反応する小規模な輝度変調が生じる。直線依存性は、ランベルトベールの法則の一連の変化の直接的な結果であり、ここでは線状要素の一連の変化はすでに、十分な精度で吸収と層厚さｄとの間の相互関係を記載している。さらに、層厚さの変化は、容積脈波変化に相当する。
【００５４】
また、特に記録された強度変化の特異点間での時間差の評価では、距離ｄと強度Ｉとの間の線状の相互関係は、まったく必要とされていない。
【００５５】
本発明の方法を実施するのに適した装置は、特に本出願人によって出願された特許出願「Vorrichtung zum Ermitteln vonKonzentrationen von Blutbestandteilen 」に記載される。異なる血液成分の容積脈波変化を測定するためのその他の適切な装置が存在する限りは、それらもまた使用することができる。したがって、本発明は、細小血管疾患を検出するための異なる血液成分の容積脈波変化を測定する装置にも関する。
【００５６】
２つの使用された測定用放射線１４の波に対して測定された吸収値が記憶された後、新たに測定用放射線１４の２つの波長が連続放射される。測定用放射線１４の放射がそれぞれ反復され、それぞれの波長に対して検出された吸収値が記憶され、ここで記憶された吸収値が組み合わされて、使用された測定用放射線１４のそれぞれの波長に対する吸収値の時間的変化が表示される。これらの吸収変化から、水および総ヘモグロビンの容積脈波変化を測定することができる。
【００５７】
脈波曲線から抽出できる可能なパラメーターの例を図５に示す。これらは、流速の容積脈波曲線および変化曲線からのパラメーターであることができる。これらの重要なパラメーターに基づいて、すでに記載された通り、血管状態に関する情報を得ることが可能である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細小血管疾患を測定する方法であって、
ａ）血液経路内の第一血液成分の容積脈波変化を測定する工程と、
ｂ）前記第一血液成分とは異なる血液経路内の第二血液成分の容積脈波変化を測定する工程と、
ｃ）前記第一血液成分の容積脈波変化および前記第二血液成分の容積脈波変化の比較可能な基準点を測定する工程と、
ｄ）前記第一血液成分および前記第二血液成分の容積脈波変化における前記測定された基準点の時間差（Δｔ）を測定する工程、ならびに／または前記第一血液成分の容積脈波変化および前記第二血液成分の容積脈波変化における基準点間での振幅および時間差をそれぞれ測定した後、前記第一血液成分および前記第二血液成分の容積脈波変化間で前記測定された振幅および時間差の比を算出する工程とを含む方法。
【請求項２】
工程ａ）およびｂ）に記載の前記第一血液成分および前記第二血液成分の容積脈波変化の測定が、
・放射線源（１２）により２つの異なる波長を有する少なくとも２つの測定用放射線を放射する工程と、
・検査される身体部分（１６）から放出された、異なる波長の測定用放射線を１つまたは複数の光受信機（１８；２２）により受信する工程と、
・血液脈動およびこの結果として生じる脈動性吸収変動によりもたらされる脈動性画分の受信強度を測定する工程と、
・直前に記載した方法工程を１回または複数回行い、前記測定用放射線（１４）のそれぞれの波長に対するそれぞれの脈動性強度変化が反復周期ごとに記憶される工程と、
・前記記憶された脈動性強度変化を組み合わせて、前記測定用放射線（１４）の使用されたそれぞれの波長に対する強度の時間的変化を表示する工程と、
・前記測定用光線（１４）の異なる波長の検出された強度変化に基づいて、前記第一血液成分および前記第二血液成分の容積脈波変化を測定する工程とを含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記測定用放射線（１４）が好ましくは継続的に放射され、これらの測定用放射線が少なくとも２つの光受信機（１８；２２）によって受信され、使用されたそれぞれの波長の１つが、構造的デザインまたは取り付けられたフィルターのいずれかを介して前記光受信機（１８；２２）により検出できることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記２つの波長それぞれに対する準連続的な強度曲線を測定することができるように、前記２つの測定用放射線（１４）がクロック式に放出され、前記１つまたは複数の光受信機（１８；２２）がこのクロック法により活性化されることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記１つまたは複数の光受信機（１８；２２）が、反射（２０）もしくは透過（２４）された測定用放射線（１４）、または検査される身体部分（１６）によって放出される測定用放射線（１４）の両画分のいずれかの検出のために構成されることを特徴とする、請求項２〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記少なくとも２つの使用された波長が、実質的に前記第二血液成分によってのみ吸収され、前記第一血液成分には吸収されない第一波長、および前記第一血液成分によってのみ実質的に吸収され、前記第二血液成分には吸収されない第二波長であることを特徴とする、請求項２〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記第一血液成分および前記第二血液成分の容積脈波変化での前記比較可能な基準点が、極大値または極小値であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記第二血液成分が血液内の総ヘモグロビンであることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記第一血液成分が、血液内の水画分であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
血管状態に関する情報が、前記時間差（Δｔ）の量、または前記第一および第二血液成分の容積脈波変化間での振幅および時間差の比からから得られることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記時間差（Δｔ）の量が閾値を超える場合に細小血管疾患が検出される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記第一血液成分および第二血液成分の流速を測定するさらなる工程を特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記第一血液成分および第二血液成分の測定された流速から血管状態に関する情報が得られる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
血管状態に関する情報が、測定された前記第一血液成分の容積脈波変化および前記第二血液成分の容積脈波変化の形状から得られることを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
血管状態に関する情報が、前記第一血液成分および前記第二血液成分の測定された流速の変化の形状から得られることを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記第一血液成分および前記第二血液成分の流速の測定が、レーザードップラー法により行われることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記第一血液成分の容積脈波変化の測定が、好ましくは透過測定のみによって行われ、前記第二血液成分の容積脈波変化の測定が、好ましくは反射測定のみによって行われ、前記第一血液成分の容積脈波変化が、前記第二血液成分に対する放射線と比較して、より波長の長い放射線により測定されることを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１】
細小血管疾患を測定する方法であって、
ａ）血液経路内の第一血液成分の容積脈波変化を測定する工程と、
ｂ）前記第一血液成分とは異なる血液経路内の第二血液成分の容積脈波変化を測定する工程と、
ｃ）前記第一血液成分の容積脈波変化および前記第二血液成分の容積脈波変化の比較可能な基準点を測定する工程と、
ｄ）前記第一血液成分および前記第二血液成分の容積脈波変化における前記測定された基準点の時間差（Δｔ）を測定する工程、ならびに／または前記第一血液成分の容積脈波変化および前記第二血液成分の容積脈波変化における基準点間での振幅および時間差をそれぞれ測定した後、前記第一血液成分および前記第二血液成分の容積脈波変化間で前記測定された振幅および時間差の比を算出する工程とを含む方法。
【請求項２】
工程ａ）およびｂ）に記載の前記第一血液成分および前記第二血液成分の容積脈波変化の測定が、
・放射線源（１２）により２つの異なる波長を有する少なくとも２つの測定用放射線を放射する工程と、
・検査される身体部分（１６）から放出された、異なる波長の測定用放射線を１つまたは複数の光受信機（１８；２２）により受信する工程と、
・血液脈動およびこの結果として生じる脈動性吸収変動によりもたらされる脈動性画分の受信強度を測定する工程と、
・直前に記載した方法工程を１回または複数回行い、前記測定用放射線（１４）のそれぞれの波長に対するそれぞれの脈動性強度変化が反復周期ごとに記憶される工程と、
・前記記憶された脈動性強度変化を組み合わせて、前記測定用放射線（１４）の使用されたそれぞれの波長に対する強度の時間的変化を表示する工程と、
・前記測定用光線（１４）の異なる波長の検出された強度変化に基づいて、前記第一血液成分および前記第二血液成分の容積脈波変化を測定する工程とを含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記測定用放射線（１４）が好ましくは継続的に放射され、これらの測定用放射線が少なくとも２つの光受信機（１８；２２）によって受信され、使用されたそれぞれの波長の１つが、構造的デザインまたは取り付けられたフィルターのいずれかを介して前記光受信機（１８；２２）により検出できることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記２つの波長それぞれに対する準連続的な強度曲線を測定することができるように、前記２つの測定用放射線（１４）がクロック式に放出され、前記１つまたは複数の光受信機（１８；２２）がこのクロック法により活性化されることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記１つまたは複数の光受信機（１８；２２）が、反射（２０）もしくは透過（２４）された測定用放射線（１４）、または検査される身体部分（１６）によって放出される測定用放射線（１４）の両画分のいずれかの検出のために構成されることを特徴とする、請求項２〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記少なくとも２つの使用された波長が、実質的に前記第二血液成分によってのみ吸収され、前記第一血液成分には吸収されない第一波長、および前記第一血液成分によってのみ実質的に吸収され、前記第二血液成分には吸収されない第二波長であることを特徴とする、請求項２〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記第一血液成分および前記第二血液成分の容積脈波変化での前記比較可能な基準点が、極大値または極小値であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記第二血液成分が血液内の総ヘモグロビンであることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記第一血液成分が、血液内の水画分であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
血管状態に関する情報が、前記時間差（Δｔ）の量、または前記第一および第二血液成分の容積脈波変化間での振幅および時間差の比からから得られることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記時間差（Δｔ）の量が閾値を超える場合に細小血管疾患が検出される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記第一血液成分および第二血液成分の流速を測定するさらなる工程を特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記第一血液成分および第二血液成分の測定された流速から血管状態に関する情報が得られる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
血管状態に関する情報が、測定された前記第一血液成分の容積脈波変化および前記第二血液成分の容積脈波変化の形状から得られることを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
血管状態に関する情報が、前記第一血液成分および前記第二血液成分の測定された流速の変化の形状から得られることを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記第一血液成分および前記第二血液成分の流速の測定が、レーザードップラー法により行われることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記第一血液成分の容積脈波変化の測定が、好ましくは透過測定のみによって行われ、前記第二血液成分の容積脈波変化の測定が、好ましくは反射測定のみによって行われ、前記第一血液成分の容積脈波変化が、前記第二血液成分に対する放射線と比較して、より波長の長い放射線により測定されることを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公表番号】特表２０１０−５２１２６７（Ｐ２０１０−５２１２６７Ａ）
【公表日】平成２２年６月２４日（２０１０．６．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５５４０４０（Ｐ２００９−５５４０４０）
【出願日】平成２０年３月２０日（２００８．３．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５３４１２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１１６８３８
【国際公開日】平成２０年１０月２日（２００８．１０．２）
【出願人】（５０９２６３５２６）エンフェルディス ゲーエムベーハー (2)
【氏名又は名称原語表記】ＥＮＶＥＲＤＩＳ ＧＭＢＨ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年６月２４日（２０１０．６．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年３月２０日（２００８．３．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５３４１２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１１６８３８
【国際公開日】平成２０年１０月２日（２００８．１０．２）
【出願人】（５０９２６３５２６）エンフェルディス ゲーエムベーハー (2)
【氏名又は名称原語表記】ＥＮＶＥＲＤＩＳ ＧＭＢＨ
【Ｆターム（参考）】
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