細菌バイオフィルムの処置および他の使用をはじめとする、生体医学的使用のための消毒薬としてのビスマス−チオール
ビスマス−チオール（ＢＴ）化合物と特定の抗生物質の間の予測されなかった相乗または増強効果をはじめとする、細菌バイオフィルムを含有する天然表面を処置して、消毒配合剤をはじめとする配合剤を提供する、新規な均質性微粒子懸濁液を含む組成物および方法が記載される。特定のグラム陽性菌感染を処置する特定のそのような組成物の適切な効力、および特定のグラム陰性菌感染を処置する特定のそのような組成物の異なる適切な効力をはじめとする、開示されたＢＴ化合物およびＢＴ化合物＋抗生物質コンビネーションの、これまで予測されなかった抗菌性および抗バイオフィルム性も記載される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビスマス−チオール（ＢＴ）化合物を含む複数の微粒子を含むビスマス−チオール組成物であって、前記微粒子の実質的に全てが、約０．４μｍ〜約５μｍの体積平均径を有し、ＢＴ化合物が、ビスマスまたはビスマス塩およびチオール含有化合物を含む、ビスマス−チオール組成物。
【請求項２】
ビスマス−チオール（ＢＴ）化合物を含む複数の微粒子を含むビスマス−チオール組成物であって、前記微粒子の実質的に全てが、約０．４μｍ〜約５μｍの体積平均径を有し、
（ａ）固体沈殿物を実質的に含まない溶液を得るのに十分となる条件および時間で、（ｉ）少なくとも５０ｍＭの濃度のビスマスを含むビスマス塩を含み、親水性、極性または有機性可溶化剤を含まない酸性水溶液を、（ii）約２５容量％のエタノールを含む混和物を得るのに十分な量のエタノールと混和すること；ならびに
（ｂ）ＢＴ化合物を含む微粒子を含む沈殿物の形成に十分となる条件および時間で、ビスマスに対して約１：３〜約３：１のモル比で反応溶液中に存在するチオール含有化合物を含むエタノール性溶液を（ａ）の混和物に添加して、反応溶液を得ること、
を含む方法により形成される、ビスマス−チオール組成物。
【請求項３】
ビスマス塩が、Ｂｉ（ＮＯ３）３である、請求項２に記載のビスマス−チオール組成物。
【請求項４】
酸性水溶液が、少なくとも５重量％、１０重量％、１５重量％、２０重量％、２２重量％または２２．５重量％のビスマスを含む、請求項２に記載のビスマス−チオール組成物。
【請求項５】
酸性水溶液が、少なくとも０．５重量％、１重量％、１．５重量％、２重量％、２．５重量％、３重量％。３．５重量％、４重量％、４．５重量％または５重量％の硝酸を含む、請求項２に記載のビスマス−チオール組成物。
【請求項６】
チオール含有化合物が、１，２−エタンジチオール、２，３−ジメルカプトプロパノール、ピリチオン、ジチオエリトリトール、３，４−ジメルカプトトルエン、２，３−ブタンジチオール、１，３−プロパンジチオール、２−ヒドロキシプロパンチオール、１−メルカプト−２−プロパノール、α−リポ酸、ジチオトレイトール、メタンチオール（ＣＨ３ＳＨ［ｍ−メルカプタン］）、エタンチオール（Ｃ２Ｈ５ＳＨ［ｅ−メルカプタン］）、１−プロパンチオール（Ｃ３Ｈ７ＳＨ［ｎ−Ｐメルカプタン］）、２−プロパンチオール（ＣＨ３ＣＨ（ＳＨ）ＣＨ３［２Ｃ３メルカプタン］）、ブタンチオール（Ｃ４Ｈ９ＳＨ［ｎ−ブチルメルカプタン］）、ｔｅｒｔ−ブチルメルカプタン（Ｃ（ＣＨ３）３ＳＨ［ｔ−ブチルメルカプタン］）、ペンタンチオール（Ｃ５Ｈ１１ＳＨ［ペンチルメルカプタン］）、コエンザイムＡ、リポアミド、グルタチオン、システイン、シスチン、２−メルカプトエタノール、２−メルカプトインドール、トランスグルタミナーゼ、（１１−メルカプトウンデシル）ヘキサ（エチレングリコール）、（１１−メルカプトウンデシル）テトラ（エチレングリコール）、（１１−メルカプトウンデシル）テトラ（エチレングリコール）官能基化金ナノ粒子、１，１’，４’，１’’−テルフェニル−４−チオール、１，１１−ウンデカンジチオール、１，１６−ヘキサデカンジチオール、技術的な等級の１，２−エタンジチオール、１，３−プロパンジチオール、１，４−ベンゼンジメタンチオール、１，４−ブタンジチオール、１，４−ブタンジチオール二酢酸塩、１，５−ペンタンジチオール、１，６−ヘキサンジチオール、１，８−オクタンジチオール、１，９−ノナンジチオール、アダマンタンチオール、１−ブタンチオール、１−デカンチオール、１−ドデカンチオール、１−ヘプタンチオール、１−ヘプタンチオールプルム（ｐｕｒｕｍ）、１−ヘキサデカンチオール、１−ヘキサンチオール、１−メルカプト（トリエチレングリコール）、１−メルカプト（トリエチレングリコール）メチルエーテル官能基化金ナノ粒子、１−メルカプト−２−プロパノール、１−ノナンチオール、１−オクタデカンチオール、１−オクタンチオール、１−ペンタデカンチオール、１−ペンタンチオール、１−プロパンチオール、１−テトラデカンチオール、１−テトラデカンチオールプルム、１−ウンデカンチオール、１１−（１Ｈ−ピロル−１−イル）ウンデカン−１−チオール、１１−アミノ−１−ウンデカンチオール塩酸塩、１１−ブロモ−１−ウンデカンチオール、１１−メルカプト−１−ウンデカノール、１１−メルカプトウンデカン酸、１１−メルカプトウンデシルトリフルオロ酢酸塩、１１−メルカプトウンデシルリン酸、１２−メルカプトドデカン酸、１５−メルカプトペンタデカン酸、１６−メルカプトヘキサデカン酸、１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデカンチオール、２，２’−（エチレンジオキシ）ジエタンチオール、２，３−ブタンジチオール、２−ブタンチオール、２−エチルヘキサンチオール、２−メチル−１−プロパンチオール、２−メチル−２−プロパンチオール、２−フェニルエタンチオール、３，３，４，４，５，５，６，６，６−ノナフルオロ−１−ヘキサンチオールプルム、３−（ジメトキシメチルシリル）−１−プロパンチオール、３−クロロ−１−プロパンチオール、３−メルカプト−１−プロパノール、３−メルカプト−２−ブタノール、３−メルカプト−Ｎ−ノニルプロピオンアミド、３−メルカプトプロピオン酸、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲル、３−メチル−１−ブタンチオール、４，４’−ビス（メルカプトメチル）ビフェニル、４，４’−ジメルカプトスチルベン、４−（６−メルカプトヘキシルオキシ）ベンジルアルコール、４−シアノ−１−ブタンチオール、４−メルカプト−１−ブタノール、６−（フェロセニル）ヘキサンチオール、６−メルカプト−１−ヘキサノール、６−メルカプトヘキサン酸、８−メルカプト−１−オクタノール、８−メルカプトオクタン酸、９−メルカプト−１−ノナノール、ビフェニル−４，４’−ジチオール、３−メルカプトプロピオン酸ブチル、１−ブタンチオール酸銅（Ｉ）、シクロヘキサンチオール、シクロペンタンチオール、デカンチオール官能基化銀ナノ粒子、ドデカンチオール官能基化金ナノ粒子、ドデカンチオール官能基化銀ナノ粒子、ヘキサ（エチレングリコール）モノ−１１−（アセチルチオ）ウンデシルエーテル、メルカプトコハク酸、３−メルカプトプロピオン酸メチル、ＮａｎｏＴｅｔｈｅｒ ＢＰＡ−ＨＨ、ＮａｎｏＴｈｉｎｋｓ（商標）１８、ＮａｎｏＴｈｉｎｋｓ（商標）８、ＮａｎｏＴｈｉｎｋｓ（商標）ＡＣＩＤ１１、ＮａｎｏＴｈｉｎｋｓ（商標）ＡＣＩＤ１６、ＮａｎｏＴｈｉｎｋｓ（商標）ＡＬＣＯ１１、ＮａｎｏＴｈｉｎｋｓ（商標）ＴＨＩＯ８、オクタンチオール官能基化金ナノ粒子、ＰＥＧジチオール平均Ｍｎ８，０００、ＰＥＧジチオール平均分子量１，５００、ＰＥＧジチオール平均分子量３，４００、Ｓ−（１１−ブロモウンデシル）チオアセタート、Ｓ−（４−シアノブチル）チオアセタート、チオフェノール、トリエチレングリコールモノ−１１−メルカプトウンデシルエーテル、トリメチロールプロパントリス（３−メルカプトプロピオナート）、［１１−（メチルカルボニルチオ）ウンデシル］テトラ（エチレングリコール）、ｍ−カルボラン−９−チオール、ｐ−テルフェニル−４，４’’−ジチオール、ｔｅｒｔ−ドデシルメルカプタン、およびｔｅｒｔ−ノニルメルカプタンからなる群より選択される薬剤を１種以上含む、請求項２に記載のビスマス−チオール組成物。
【請求項７】
ビスマス−チオール（ＢＴ）化合物を含む複数の微粒子を含むビスマス−チオール組成物を調製する方法であって、前記微粒子の実質的に全てが、約０．４μｍ〜約５μｍの体積平均径を有し、
（ａ）固体沈殿物を実質的に含まない溶液を得るのに十分となる条件および時間で、（ｉ）少なくとも５０ｍＭの濃度のビスマスを含むビスマス塩を含み、親水性、極性または有機性可溶化剤を含まない酸性水溶液を、（ii）約２５容量％のエタノールを含む混和物を得るのに十分な量のエタノールと混和するステップ；ならびに
（ｂ）ＢＴ化合物を含む微粒子を含む沈殿物の形成に十分となる条件および時間で、ビスマスに対して約１：３〜約３：１のモル比で反応溶液中に存在するチオール含有化合物を含むエタノール性溶液を（ａ）の混和物に添加して、反応溶液を得るステップ、を含む、方法。
【請求項８】
沈殿物を回収して不純物を除去することを更に含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ビスマス塩が、Ｂｉ（ＮＯ３）３である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
酸性水溶液が、少なくとも５重量％、１０重量％、１５重量％、２０重量％、２２重量％または２２．５重量％のビスマスを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
酸性水溶液が、少なくとも０．５重量％、１重量％、１．５重量％、２重量％、２．５重量％、３重量％。３．５重量％、４重量％、４．５重量％または５重量％の硝酸を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
チオール含有化合物が、１，２−エタンジチオール、２，３−ジメルカプトプロパノール、ピリチオン、ジチオエリトリトール、３，４−ジメルカプトトルエン、２，３−ブタンジチオール、１，３−プロパンジチオール、２−ヒドロキシプロパンチオール、１−メルカプト−２−プロパノール、ジチオトレイトール、α−リポ酸、メタンチオール（ＣＨ３ＳＨ［ｍ−メルカプタン］）、エタンチオール（Ｃ２Ｈ５ＳＨ［ｅ−メルカプタン］）、１−プロパンチオール（Ｃ３Ｈ７ＳＨ［ｎ−Ｐメルカプタン］）、２−プロパンチオール（ＣＨ３ＣＨ（ＳＨ）ＣＨ３［２Ｃ３メルカプタン］）、ブタンチオール（Ｃ４Ｈ９ＳＨ［ｎ−ブチルメルカプタン］）、ｔｅｒｔ−ブチルメルカプタン（Ｃ（ＣＨ３）３ＳＨ［ｔ−ブチルメルカプタン］）、ペンタンチオール（Ｃ５Ｈ１１ＳＨ［ペンチルメルカプタン］）、コエンザイムＡ、リポアミド、グルタチオン、システイン、シスチン、２−メルカプトエタノール、２−メルカプトインドール、トランスグルタミナーゼ、（１１−メルカプトウンデシル）ヘキサ（エチレングリコール）、（１１−メルカプトウンデシル）テトラ（エチレングリコール）、（１１−メルカプトウンデシル）テトラ（エチレングリコール）官能基化金ナノ粒子、１，１’，４’，１’’−テルフェニル−４−チオール、１，１１−ウンデカンジチオール、１，１６−ヘキサデカンジチオール、技術的な等級の１，２−エタンジチオール、１，３−プロパンジチオール、１，４−ベンゼンジメタンチオール、１，４−ブタンジチオール、１，４−ブタンジチオール二酢酸塩、１，５−ペンタンジチオール、１，６−ヘキサンジチオール、１，８−オクタンジチオール、１，９−ノナンジチオール、アダマンタンチオール、１−ブタンチオール、１−デカンチオール、１−ドデカンチオール、１−ヘプタンチオール、１−ヘプタンチオールプルム、１−ヘキサデカンチオール、１−ヘキサンチオール、１−メルカプト（トリエチレングリコール）、１−メルカプト（トリエチレングリコール）メチルエーテル官能基化金ナノ粒子、１−メルカプト−２−プロパノール、１−ノナンチオール、１−オクタデカンチオール、１−オクタンチオール、１−ペンタデカンチオール、１−ペンタンチオール、１−プロパンチオール、１−テトラデカンチオール、１−テトラデカンチオールプルム、１−ウンデカンチオール、１１−（１Ｈ−ピロル−１−イル）ウンデカン−１−チオール、１１−アミノ−１−ウンデカンチオール塩酸塩、１１−ブロモ−１−ウンデカンチオール、１１−メルカプト−１−ウンデカノール、１１−メルカプトウンデカン酸、１１−メルカプトウンデシルトリフルオロ酢酸塩、１１−メルカプトウンデシルリン酸、１２−メルカプトドデカン酸、１５−メルカプトペンタデカン酸、１６−メルカプトヘキサデカン酸、１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデカンチオール、２，２’−（エチレンジオキシ）ジエタンチオール、２，３−ブタンジチオール、２−ブタンチオール、２−エチルヘキサンチオール、２−メチル−１−プロパンチオール、２−メチル−２−プロパンチオール、２−フェニルエタンチオール、３，３，４，４，５，５，６，６，６−ノナフルオロ−１−ヘキサンチオールプルム、３−（ジメトキシメチルシリル）−１−プロパンチオール、３−クロロ−１−プロパンチオール、３−メルカプト−１−プロパノール、３−メルカプト−２−ブタノール、３−メルカプト−Ｎ−ノニルプロピオンアミド、３−メルカプトプロピオン酸、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲル、３−メチル−１−ブタンチオール、４，４’−ビス（メルカプトメチル）ビフェニル、４，４’−ジメルカプトスチルベン、４−（６−メルカプトヘキシルオキシ）ベンジルアルコール、４−シアノ−１−ブタンチオール、４−メルカプト−１−ブタノール、６−（フェロセニル）ヘキサンチオール、６−メルカプト−１−ヘキサノール、６−メルカプトヘキサン酸、８−メルカプト−１−オクタノール、８−メルカプトオクタン酸、９−メルカプト−１−ノナノール、ビフェニル−４，４’−ジチオール、３−メルカプトプロピオン酸ブチル、１−ブタンチオール酸銅（Ｉ）、シクロヘキサンチオール、シクロペンタンチオール、デカンチオール官能基化銀ナノ粒子、ドデカンチオール官能基化金ナノ粒子、ドデカンチオール官能基化銀ナノ粒子、ヘキサ（エチレングリコール）モノ−１１−（アセチルチオ）ウンデシルエーテル、メルカプトコハク酸、３−メルカプトプロピオン酸メチル、ＮａｎｏＴｅｔｈｅｒ ＢＰＡ−ＨＨ、ＮａｎｏＴｈｉｎｋｓ（商標）１８、ＮａｎｏＴｈｉｎｋｓ（商標）８、ＮａｎｏＴｈｉｎｋｓ（商標）ＡＣＩＤ１１、ＮａｎｏＴｈｉｎｋｓ（商標）ＡＣＩＤ１６、ＮａｎｏＴｈｉｎｋｓ（商標）ＡＬＣＯ１１、ＮａｎｏＴｈｉｎｋｓ（商標）ＴＨＩＯ８、オクタンチオール官能基化金ナノ粒子、ＰＥＧジチオール平均Ｍｎ８，０００、ＰＥＧジチオール平均分子量１，５００、ＰＥＧジチオール平均分子量３，４００、Ｓ−（１１−ブロモウンデシル）チオアセタート、Ｓ−（４−シアノブチル）チオアセタート、チオフェノール、トリエチレングリコールモノ−１１−メルカプトウンデシルエーテル、トリメチロールプロパントリス（３−メルカプトプロピオナート）、［１１−（メチルカルボニルチオ）ウンデシル］テトラ（エチレングリコール）、ｍ−カルボラン−９−チオール、ｐ−テルフェニル−４，４’’−ジチオール、ｔｅｒｔ−ドデシルメルカプタン、およびｔｅｒｔ−ノニルメルカプタンからなる群より選択される薬剤を１種以上含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
（ｉ）細菌、真菌またはウイルス病原による天然表面の感染の予防、
（ii）細菌、真菌またはウイルス病原の実質的に全てのプランクトン性細胞の細胞生存性または細胞発育の阻害、
（iii）細菌、真菌またはウイルス病原によるバイオフィルム形成の阻害、および
（iv）細菌、真菌またはウイルス病原の実質的に全てのバイオフィルム型細胞のバイオフィルム生存性またはバイオフィルム発育の阻害、
のうちの１つ以上に十分となる条件および時間で、天然表面を効果的量のＢＴ組成物と接触させることを含み、
ＢＴ組成物が、ビスマス−チオール（ＢＴ）化合物を含む複数の微粒子を含み、前記微粒子の実質的に全てが、約０．４μｍ〜約５μｍの体積平均径を有する、
細菌病原、真菌病原およびウイルス病原のうちの１種以上に対して天然表面を防御する方法。
【請求項１４】
細菌病原が、
（ｉ）１種以上のグラム陰性菌；
（ii）１種以上のグラム陽性菌；
（iii）１種以上の抗生物質感受性菌；
（iv）１種以上の抗生物質耐性菌；
（ｖ）スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓ．アウレウス）、ＭＲＳＡ（メチシリン耐性Ｓ．アウレウス）、スタフィロコッカス・エピデルミディス、ＭＲＳＥ（メチシリン耐性Ｓ．エピデルミディス）、マイコバクテリウム・ツベルクローシス、マイコバクテリウム・アビウム、シュードモナス・エルギノーサ、薬物耐性Ｐ．エルギノーサ、エシェリヒア・コリ、腸管毒素原性Ｅ．コリ、腸管出血性Ｅ．コリ、クレブシエラ・ニューモニエ、クロストリジウム・ディフィシル、ヘリコバクター・ピロリ、レジオネラ・ニューモフィラ、エンテロコッカス・フェカーリス、メチシリン感受性エンテロコッカス・フェカーリス、エンテロバクター・クロアカエ、サルモネラ・ティフィムリウム、プロテウス・ブルガリス、エルシニア・エンテロコリチカ、ビブリオ・コレレ、シゲラ・フレクスネリ、バンコマイシン耐性エンテロコッカス（ＶＲＥ）、バークホルデリア・セパシア菌群、フランシセラ・ツラレンシス、バチルス・アントラシス、エルシニア・ペスチス、シュードモナス・エルギノーサ、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ペニシリン耐性ストレプトコッカス・ニューモニエ、エシェリヒア・コリ、バークホルデリア・セパシア、バークホルデリア・マルチボランス、マイコバクテリウム・スメグマチスおよびアシネトバクター・バウマニーからなる群より選択される細菌病原、
のうちの少なくとも１つを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
細菌病原が、抗生物質耐性を示す、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
細菌病原が、メチシリン、バンコマイシン、ナフシリン、ゲンタマイシン、アンピシリン、クロラムフェニコール、ドキシサイクリンおよびトブラマイシンからなる群より選択される抗生物質に対して耐性を示す、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
表面が、表皮、真皮、呼吸器管、胃腸管および腺の内層からなる群より選択される上皮組織表面を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
接触のステップが、１回または複数回実施される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
少なくとも１回の接触ステップが、表面をスプレー、イリゲーション、浸漬および塗布することのうちの１つを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
少なくとも１回の接触ステップが、吸入、摂取および経口イリゲーションのうちの１つを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
少なくとも１回の接触ステップが、局所、腹腔内、経口、非経口、静脈内、動脈内、経皮、舌下、皮下、筋肉内、経頬、鼻腔内、吸入、眼内、耳内、心室内、脂肪内、関節内および髄腔内から選択される経路により対象へ投与することを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
ＢＴ組成物が、ＢｉｓＢＡＬ、ＢｉｓＥＤＴ、Ｂｉｓ−ジメルカプロール、Ｂｉｓ−ＤＴＴ、Ｂｉｓ−２−メルカプトエタノール、Ｂｉｓ−ＤＴＥ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ、Ｂｉｓ−Ｅｒｙ、Ｂｉｓ−Ｔｏｌ、Ｂｉｓ−ＢＤＴ、Ｂｉｓ−ＰＤＴ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／Ｂａｌ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／ＢＤＴ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／ＥＤＴ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／ＰＤＴ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／Ｔｏｌ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／Ｅｒｙ、ビスマス−１−メルカプト−２−プロパノール、およびＢｉｓ−ＥＤＴ／２−ヒドロキシ−１−プロパンチオールからなる群より選択されるＢＴ化合物を１種以上含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項２３】
細菌病原が、抗生物質耐性を示す、請求項１３に記載の方法。
【請求項２４】
前記表面をＢＴ組成物と接触させるステップに関して同時に、または連続して任意の順序で、前記表面を（ｉ）相乗性抗生物質（ｓｙｎｅｒｇｉｚｉｎｇ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ）および（ｉｉ）協調的抗微生物効力を増強する抗生物質、のうちの少なくとも一方と接触させることを更に含む、請求項１３〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
相乗性抗生物質または協調的抗微生物効力を増強する抗生物質が、アミノグリコシド系抗生物質、カルバペネム系抗生物質、セファロスポリン系抗生物質、フルオロキノロン系抗生物質、グリコペプチド系抗生物質、リンコサミド系抗生物質、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン系抗生物質、およびアミノペニシリン系抗生物質からなる群より選択される抗生物質を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
相乗性抗生物質または協調的抗微生物効力を増強する抗生物質が、アミカシン、アルベカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ロドストレプトマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシンおよびアプラマイシンからなる群より選択されるアミノグリコシド系抗生物質である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
（ｉ）上皮組織表面の、細菌病原による感染の予防、
（ii）細菌病原の実質的に全てのプランクトン性細胞の細胞生存性または細胞発育の阻害、
（iii）細菌病原によるバイオフィルム形成の阻害、および
（iv）細菌病原の実質的に全てのバイオフィルム型細胞のバイオフィルム生存性またはバイオフィルム発育の阻害、
のうちの１つ以上に十分となる条件および時間で、上皮組織表面を、効果的量の（１）少なくとも１種のビスマス−チオール（ＢＴ）組成物および（２）少なくとも１種のＢＴ組成物により増強されるか、またはそれと相乗的に作用することが可能である少なくとも１種の抗生物質と同時に、または連続して任意の順序で接触させることを含み、ＢＴ組成物が、ビスマス−チオール（ＢＴ）化合物を含む複数の微粒子を含み、前記微粒子の実質的に全てが、約０．４μｍ〜約５μｍの体積平均径を有し、それにより上皮組織表面での抗生物質耐性を克服する、抗生物質耐性菌病原が存在する天然表面で抗生物質耐性を克服する方法。
【請求項２８】
細菌病原が、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓ．アウレウス）、ＭＲＳＡ（メチシリン耐性Ｓ．アウレウス）、スタフィロコッカス・エピデルミディス、ＭＲＳＥ（メチシリン耐性Ｓ．エピデルミディス）、マイコバクテリウム・ツベルクローシス、マイコバクテリウム・アビウム、シュードモナス・エルギノーサ、薬物耐性Ｐ．エルギノーサ、エシェリヒア・コリ、腸管毒素原性Ｅ．コリ、腸管出血性Ｅ．コリ、クレブシエラ・ニューモニエ、クロストリジウム・ディフィシル、ヘリコバクター・ピロリ、レジオネラ・ニューモフィラ、エンテロコッカス・フェカーリス、メチシリン感受性エンテロコッカス・フェカーリス、エンテロバクター・クロアカエ、サルモネラ・ティフィムリウム、プロテウス・ブルガリス、エルシニア・エンテロコリチカ、ビブリオ・コレレ、シゲラ・フレクスネリ、バンコマイシン耐性エンテロコッカス（ＶＲＥ）、バークホルデリア・セパシア菌群、フランシセラ・ツラレンシス、バチルス・アントラシス、エルシニア・ペスチス、シュードモナス・エルギノーサ、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ペニシリン耐性ストレプトコッカス・ニューモニエ、エシェリヒア・コリ、バークホルデリア・セパシア、バークホルデリア・マルチボランス、マイコバクテリウム・スメグマチスおよびアシネトバクター・バウマニーからなる群より選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
細菌病原が、メチシリン、バンコマイシン、ナフシリン、ゲンタマイシン、アンピシリン、クロラムフェニコール、ドキシサイクリン、トブラマイシン、クリンダマイシンおよびガチフロキサシンからなる群より選択される抗生物質に対して耐性を示す、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
表面が、表皮、真皮、呼吸器管、胃腸管および腺の内層からなる群より選択される組織の上皮表面を含む、請求項２７記載の方法。
【請求項３１】
接触のステップが、１回または複数回実施される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
少なくとも１回の接触ステップが、表面をスプレー、イリゲーション、浸漬コーティング、および塗布することのうちの１つを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
少なくとも１回の接触ステップが、吸入、摂取および経口イリゲーションのうちの１つを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
少なくとも１回の接触ステップが、局所、腹腔内、経口、非経口、静脈内、動脈内、経皮、舌下、皮下、筋肉内、経頬、鼻腔内、吸入、眼内、耳内、心室内、脂肪内、関節内および髄腔内から選択される経路により対象へ投与することを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
ＢＴ組成物が、ＢｉｓＢＡＬ、ＢｉｓＥＤＴ、Ｂｉｓ−ジメルカプロール、Ｂｉｓ−ＤＴＴ、Ｂｉｓ−２−メルカプトエタノール、Ｂｉｓ−ＤＴＥ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ、Ｂｉｓ−Ｅｒｙ、Ｂｉｓ−Ｔｏｌ、Ｂｉｓ−ＢＤＴ、Ｂｉｓ−ＰＤＴ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／Ｂａｌ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／ＢＤＴ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／ＥＤＴ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／ＰＤＴ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／Ｔｏｌ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／Ｅｒｙ、ビスマス−１−メルカプト−２−プロパノール、およびＢｉｓ−ＥＤＴ／２−ヒドロキシ−１−プロパンチオールからなる群より選択されるＢＴ化合物を１種以上含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３６】
相乗性または増強性抗生物質が、クリンダマイシン、ガチフロキサシン、アミノグリコシド系抗生物質、カルバペネム系抗生物質、セファロスポリン系抗生物質、フルオロキノロン系抗生物質、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン系抗生物質、およびアミノペニシリン系抗生物質からなる群より選択される抗生物質を含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
相乗性または増強性抗生物質が、アミカシン、アルベカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ロドストレプトマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシンおよびアプラマイシンからなる群より選択されるアミノグリコシド系抗生物質である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
（ａ）ビスマス−チオール（ＢＴ）化合物を含む複数の微粒子を含み、前記微粒子の実質的に全てが約０．４μｍ〜約５μｍの体積平均径を有する少なくとも１種のＢＴ組成物と；
（ｂ）ＢＴ化合物と相乗的に作用すること、またはそれを増強することが可能である少なくとも１種の抗生物質化合物と、
を含む細菌バイオフィルムを含有する天然表面を処置するための消毒性組成物。
【請求項３９】
ＢＴ化合物が、ＢｉｓＢＡＬ、ＢｉｓＥＤＴ、Ｂｉｓ−ジメルカプロール、Ｂｉｓ−ＤＴＴ、Ｂｉｓ−２−メルカプトエタノール、Ｂｉｓ−ＤＴＥ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ、Ｂｉｓ−Ｅｒｙ、Ｂｉｓ−Ｔｏｌ、Ｂｉｓ−ＢＤＴ、Ｂｉｓ−ＰＤＴ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／Ｂａｌ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／ＢＤＴ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／ＥＤＴ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／ＰＤＴ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／Ｔｏｌ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／Ｅｒｙ、ビスマス−１−メルカプト−２−プロパノール、およびＢｉｓ−ＥＤＴ／２−ヒドロキシ−１−プロパンチオールからなる群より選択される、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
ＢＴ化合物が、ＢｉｓＥＤＴおよびＢｉｓＢＡＬからなる群より選択される、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４１】
抗生物質化合物が、メチシリン、バンコマイシン、ナフシリン、ゲンタマイシン、アンピシリン、クロラムフェニコール、ドキシサイクリン、トブラマイシン、クリンダマイシン、ガチフロキサシン、セファゾリンおよびアミノグリコシド系抗生物質から選択される抗生物質を含む、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４２】
アミノグリコシド系抗生物質が、アミカシン、アルベカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ロドストレプトマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシンおよびアプラマイシンからなる群より選択される、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
アミノグリコシド系抗生物質が、アミカシンである、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４４】
（ａ）天然表面上または表面内の細菌感染物を、（ｉ）グラム陽性菌、（ii）グラム陰性菌、ならびに（iii）（ｉ）および（ii）の両方、のうちの１つを含むことについて同定すること；および
（ｂ）１種以上のビスマスチオール（ＢＴ）組成物を含む配合剤を前記表面へ投与し、それにより表面を前記処置すること、
を含む、細菌バイオフィルムを含有する天然表面を処置する方法であって、ここで
（ｉ）細菌感染物がグラム陽性菌を含む場合、配合剤は効果的な量の少なくとも１種のＢＴ化合物と、リファマイシンである少なくとも１種の抗生物質とを含み、
（ii）細菌感染物がグラム陰性菌を含む場合、配合剤は効果的な量の少なくとも１種のＢＴ化合物とアミカシンとを含み、
（iii）細菌感染物がグラム陽性菌およびグラム陰性菌の両方を含む場合、配合剤はＢＴ化合物、リファマイシンおよびアミカシンのうちの１種または複数の効果的な量を含む、方法。
【請求項４５】
細菌感染物が、１種または複数の抗生物質耐性菌を含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
処置することが、（ｉ）細菌バイオフィルムを根絶すること、（ii）細菌バイオフィルムを低減すること、および（iii）細菌バイオフィルムの発育を抑制すること、のうちの少なくとも１つを含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
ＢＴ組成物が、ビスマス−チオール（ＢＴ）化合物を含む複数の微粒子を含み、前記微粒子の実質的に全てが、約０．４μｍ〜約５μｍの体積平均径を有する、請求項４４〜４６のいずれか１項記載の方法。
【請求項１】
ビスマス−チオール（ＢＴ）化合物を含む複数の微粒子を含むビスマス−チオール組成物であって、前記微粒子の実質的に全てが、約０．４μｍ〜約５μｍの体積平均径を有し、ＢＴ化合物が、ビスマスまたはビスマス塩およびチオール含有化合物を含む、ビスマス−チオール組成物。
【請求項２】
ビスマス−チオール（ＢＴ）化合物を含む複数の微粒子を含むビスマス−チオール組成物であって、前記微粒子の実質的に全てが、約０．４μｍ〜約５μｍの体積平均径を有し、
（ａ）固体沈殿物を実質的に含まない溶液を得るのに十分となる条件および時間で、（ｉ）少なくとも５０ｍＭの濃度のビスマスを含むビスマス塩を含み、親水性、極性または有機性可溶化剤を含まない酸性水溶液を、（ii）約２５容量％のエタノールを含む混和物を得るのに十分な量のエタノールと混和すること；ならびに
（ｂ）ＢＴ化合物を含む微粒子を含む沈殿物の形成に十分となる条件および時間で、ビスマスに対して約１：３〜約３：１のモル比で反応溶液中に存在するチオール含有化合物を含むエタノール性溶液を（ａ）の混和物に添加して、反応溶液を得ること、
を含む方法により形成される、ビスマス−チオール組成物。
【請求項３】
ビスマス塩が、Ｂｉ（ＮＯ３）３である、請求項２に記載のビスマス−チオール組成物。
【請求項４】
酸性水溶液が、少なくとも５重量％、１０重量％、１５重量％、２０重量％、２２重量％または２２．５重量％のビスマスを含む、請求項２に記載のビスマス−チオール組成物。
【請求項５】
酸性水溶液が、少なくとも０．５重量％、１重量％、１．５重量％、２重量％、２．５重量％、３重量％。３．５重量％、４重量％、４．５重量％または５重量％の硝酸を含む、請求項２に記載のビスマス−チオール組成物。
【請求項６】
チオール含有化合物が、１，２−エタンジチオール、２，３−ジメルカプトプロパノール、ピリチオン、ジチオエリトリトール、３，４−ジメルカプトトルエン、２，３−ブタンジチオール、１，３−プロパンジチオール、２−ヒドロキシプロパンチオール、１−メルカプト−２−プロパノール、α−リポ酸、ジチオトレイトール、メタンチオール（ＣＨ３ＳＨ［ｍ−メルカプタン］）、エタンチオール（Ｃ２Ｈ５ＳＨ［ｅ−メルカプタン］）、１−プロパンチオール（Ｃ３Ｈ７ＳＨ［ｎ−Ｐメルカプタン］）、２−プロパンチオール（ＣＨ３ＣＨ（ＳＨ）ＣＨ３［２Ｃ３メルカプタン］）、ブタンチオール（Ｃ４Ｈ９ＳＨ［ｎ−ブチルメルカプタン］）、ｔｅｒｔ−ブチルメルカプタン（Ｃ（ＣＨ３）３ＳＨ［ｔ−ブチルメルカプタン］）、ペンタンチオール（Ｃ５Ｈ１１ＳＨ［ペンチルメルカプタン］）、コエンザイムＡ、リポアミド、グルタチオン、システイン、シスチン、２−メルカプトエタノール、２−メルカプトインドール、トランスグルタミナーゼ、（１１−メルカプトウンデシル）ヘキサ（エチレングリコール）、（１１−メルカプトウンデシル）テトラ（エチレングリコール）、（１１−メルカプトウンデシル）テトラ（エチレングリコール）官能基化金ナノ粒子、１，１’，４’，１’’−テルフェニル−４−チオール、１，１１−ウンデカンジチオール、１，１６−ヘキサデカンジチオール、技術的な等級の１，２−エタンジチオール、１，３−プロパンジチオール、１，４−ベンゼンジメタンチオール、１，４−ブタンジチオール、１，４−ブタンジチオール二酢酸塩、１，５−ペンタンジチオール、１，６−ヘキサンジチオール、１，８−オクタンジチオール、１，９−ノナンジチオール、アダマンタンチオール、１−ブタンチオール、１−デカンチオール、１−ドデカンチオール、１−ヘプタンチオール、１−ヘプタンチオールプルム（ｐｕｒｕｍ）、１−ヘキサデカンチオール、１−ヘキサンチオール、１−メルカプト（トリエチレングリコール）、１−メルカプト（トリエチレングリコール）メチルエーテル官能基化金ナノ粒子、１−メルカプト−２−プロパノール、１−ノナンチオール、１−オクタデカンチオール、１−オクタンチオール、１−ペンタデカンチオール、１−ペンタンチオール、１−プロパンチオール、１−テトラデカンチオール、１−テトラデカンチオールプルム、１−ウンデカンチオール、１１−（１Ｈ−ピロル−１−イル）ウンデカン−１−チオール、１１−アミノ−１−ウンデカンチオール塩酸塩、１１−ブロモ−１−ウンデカンチオール、１１−メルカプト−１−ウンデカノール、１１−メルカプトウンデカン酸、１１−メルカプトウンデシルトリフルオロ酢酸塩、１１−メルカプトウンデシルリン酸、１２−メルカプトドデカン酸、１５−メルカプトペンタデカン酸、１６−メルカプトヘキサデカン酸、１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデカンチオール、２，２’−（エチレンジオキシ）ジエタンチオール、２，３−ブタンジチオール、２−ブタンチオール、２−エチルヘキサンチオール、２−メチル−１−プロパンチオール、２−メチル−２−プロパンチオール、２−フェニルエタンチオール、３，３，４，４，５，５，６，６，６−ノナフルオロ−１−ヘキサンチオールプルム、３−（ジメトキシメチルシリル）−１−プロパンチオール、３−クロロ−１−プロパンチオール、３−メルカプト−１−プロパノール、３−メルカプト−２−ブタノール、３−メルカプト−Ｎ−ノニルプロピオンアミド、３−メルカプトプロピオン酸、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲル、３−メチル−１−ブタンチオール、４，４’−ビス（メルカプトメチル）ビフェニル、４，４’−ジメルカプトスチルベン、４−（６−メルカプトヘキシルオキシ）ベンジルアルコール、４−シアノ−１−ブタンチオール、４−メルカプト−１−ブタノール、６−（フェロセニル）ヘキサンチオール、６−メルカプト−１−ヘキサノール、６−メルカプトヘキサン酸、８−メルカプト−１−オクタノール、８−メルカプトオクタン酸、９−メルカプト−１−ノナノール、ビフェニル−４，４’−ジチオール、３−メルカプトプロピオン酸ブチル、１−ブタンチオール酸銅（Ｉ）、シクロヘキサンチオール、シクロペンタンチオール、デカンチオール官能基化銀ナノ粒子、ドデカンチオール官能基化金ナノ粒子、ドデカンチオール官能基化銀ナノ粒子、ヘキサ（エチレングリコール）モノ−１１−（アセチルチオ）ウンデシルエーテル、メルカプトコハク酸、３−メルカプトプロピオン酸メチル、ＮａｎｏＴｅｔｈｅｒ ＢＰＡ−ＨＨ、ＮａｎｏＴｈｉｎｋｓ（商標）１８、ＮａｎｏＴｈｉｎｋｓ（商標）８、ＮａｎｏＴｈｉｎｋｓ（商標）ＡＣＩＤ１１、ＮａｎｏＴｈｉｎｋｓ（商標）ＡＣＩＤ１６、ＮａｎｏＴｈｉｎｋｓ（商標）ＡＬＣＯ１１、ＮａｎｏＴｈｉｎｋｓ（商標）ＴＨＩＯ８、オクタンチオール官能基化金ナノ粒子、ＰＥＧジチオール平均Ｍｎ８，０００、ＰＥＧジチオール平均分子量１，５００、ＰＥＧジチオール平均分子量３，４００、Ｓ−（１１−ブロモウンデシル）チオアセタート、Ｓ−（４−シアノブチル）チオアセタート、チオフェノール、トリエチレングリコールモノ−１１−メルカプトウンデシルエーテル、トリメチロールプロパントリス（３−メルカプトプロピオナート）、［１１−（メチルカルボニルチオ）ウンデシル］テトラ（エチレングリコール）、ｍ−カルボラン−９−チオール、ｐ−テルフェニル−４，４’’−ジチオール、ｔｅｒｔ−ドデシルメルカプタン、およびｔｅｒｔ−ノニルメルカプタンからなる群より選択される薬剤を１種以上含む、請求項２に記載のビスマス−チオール組成物。
【請求項７】
ビスマス−チオール（ＢＴ）化合物を含む複数の微粒子を含むビスマス−チオール組成物を調製する方法であって、前記微粒子の実質的に全てが、約０．４μｍ〜約５μｍの体積平均径を有し、
（ａ）固体沈殿物を実質的に含まない溶液を得るのに十分となる条件および時間で、（ｉ）少なくとも５０ｍＭの濃度のビスマスを含むビスマス塩を含み、親水性、極性または有機性可溶化剤を含まない酸性水溶液を、（ii）約２５容量％のエタノールを含む混和物を得るのに十分な量のエタノールと混和するステップ；ならびに
（ｂ）ＢＴ化合物を含む微粒子を含む沈殿物の形成に十分となる条件および時間で、ビスマスに対して約１：３〜約３：１のモル比で反応溶液中に存在するチオール含有化合物を含むエタノール性溶液を（ａ）の混和物に添加して、反応溶液を得るステップ、を含む、方法。
【請求項８】
沈殿物を回収して不純物を除去することを更に含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ビスマス塩が、Ｂｉ（ＮＯ３）３である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
酸性水溶液が、少なくとも５重量％、１０重量％、１５重量％、２０重量％、２２重量％または２２．５重量％のビスマスを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
酸性水溶液が、少なくとも０．５重量％、１重量％、１．５重量％、２重量％、２．５重量％、３重量％。３．５重量％、４重量％、４．５重量％または５重量％の硝酸を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
チオール含有化合物が、１，２−エタンジチオール、２，３−ジメルカプトプロパノール、ピリチオン、ジチオエリトリトール、３，４−ジメルカプトトルエン、２，３−ブタンジチオール、１，３−プロパンジチオール、２−ヒドロキシプロパンチオール、１−メルカプト−２−プロパノール、ジチオトレイトール、α−リポ酸、メタンチオール（ＣＨ３ＳＨ［ｍ−メルカプタン］）、エタンチオール（Ｃ２Ｈ５ＳＨ［ｅ−メルカプタン］）、１−プロパンチオール（Ｃ３Ｈ７ＳＨ［ｎ−Ｐメルカプタン］）、２−プロパンチオール（ＣＨ３ＣＨ（ＳＨ）ＣＨ３［２Ｃ３メルカプタン］）、ブタンチオール（Ｃ４Ｈ９ＳＨ［ｎ−ブチルメルカプタン］）、ｔｅｒｔ−ブチルメルカプタン（Ｃ（ＣＨ３）３ＳＨ［ｔ−ブチルメルカプタン］）、ペンタンチオール（Ｃ５Ｈ１１ＳＨ［ペンチルメルカプタン］）、コエンザイムＡ、リポアミド、グルタチオン、システイン、シスチン、２−メルカプトエタノール、２−メルカプトインドール、トランスグルタミナーゼ、（１１−メルカプトウンデシル）ヘキサ（エチレングリコール）、（１１−メルカプトウンデシル）テトラ（エチレングリコール）、（１１−メルカプトウンデシル）テトラ（エチレングリコール）官能基化金ナノ粒子、１，１’，４’，１’’−テルフェニル−４−チオール、１，１１−ウンデカンジチオール、１，１６−ヘキサデカンジチオール、技術的な等級の１，２−エタンジチオール、１，３−プロパンジチオール、１，４−ベンゼンジメタンチオール、１，４−ブタンジチオール、１，４−ブタンジチオール二酢酸塩、１，５−ペンタンジチオール、１，６−ヘキサンジチオール、１，８−オクタンジチオール、１，９−ノナンジチオール、アダマンタンチオール、１−ブタンチオール、１−デカンチオール、１−ドデカンチオール、１−ヘプタンチオール、１−ヘプタンチオールプルム、１−ヘキサデカンチオール、１−ヘキサンチオール、１−メルカプト（トリエチレングリコール）、１−メルカプト（トリエチレングリコール）メチルエーテル官能基化金ナノ粒子、１−メルカプト−２−プロパノール、１−ノナンチオール、１−オクタデカンチオール、１−オクタンチオール、１−ペンタデカンチオール、１−ペンタンチオール、１−プロパンチオール、１−テトラデカンチオール、１−テトラデカンチオールプルム、１−ウンデカンチオール、１１−（１Ｈ−ピロル−１−イル）ウンデカン−１−チオール、１１−アミノ−１−ウンデカンチオール塩酸塩、１１−ブロモ−１−ウンデカンチオール、１１−メルカプト−１−ウンデカノール、１１−メルカプトウンデカン酸、１１−メルカプトウンデシルトリフルオロ酢酸塩、１１−メルカプトウンデシルリン酸、１２−メルカプトドデカン酸、１５−メルカプトペンタデカン酸、１６−メルカプトヘキサデカン酸、１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデカンチオール、２，２’−（エチレンジオキシ）ジエタンチオール、２，３−ブタンジチオール、２−ブタンチオール、２−エチルヘキサンチオール、２−メチル−１−プロパンチオール、２−メチル−２−プロパンチオール、２−フェニルエタンチオール、３，３，４，４，５，５，６，６，６−ノナフルオロ−１−ヘキサンチオールプルム、３−（ジメトキシメチルシリル）−１−プロパンチオール、３−クロロ−１−プロパンチオール、３−メルカプト−１−プロパノール、３−メルカプト−２−ブタノール、３−メルカプト−Ｎ−ノニルプロピオンアミド、３−メルカプトプロピオン酸、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲル、３−メチル−１−ブタンチオール、４，４’−ビス（メルカプトメチル）ビフェニル、４，４’−ジメルカプトスチルベン、４−（６−メルカプトヘキシルオキシ）ベンジルアルコール、４−シアノ−１−ブタンチオール、４−メルカプト−１−ブタノール、６−（フェロセニル）ヘキサンチオール、６−メルカプト−１−ヘキサノール、６−メルカプトヘキサン酸、８−メルカプト−１−オクタノール、８−メルカプトオクタン酸、９−メルカプト−１−ノナノール、ビフェニル−４，４’−ジチオール、３−メルカプトプロピオン酸ブチル、１−ブタンチオール酸銅（Ｉ）、シクロヘキサンチオール、シクロペンタンチオール、デカンチオール官能基化銀ナノ粒子、ドデカンチオール官能基化金ナノ粒子、ドデカンチオール官能基化銀ナノ粒子、ヘキサ（エチレングリコール）モノ−１１−（アセチルチオ）ウンデシルエーテル、メルカプトコハク酸、３−メルカプトプロピオン酸メチル、ＮａｎｏＴｅｔｈｅｒ ＢＰＡ−ＨＨ、ＮａｎｏＴｈｉｎｋｓ（商標）１８、ＮａｎｏＴｈｉｎｋｓ（商標）８、ＮａｎｏＴｈｉｎｋｓ（商標）ＡＣＩＤ１１、ＮａｎｏＴｈｉｎｋｓ（商標）ＡＣＩＤ１６、ＮａｎｏＴｈｉｎｋｓ（商標）ＡＬＣＯ１１、ＮａｎｏＴｈｉｎｋｓ（商標）ＴＨＩＯ８、オクタンチオール官能基化金ナノ粒子、ＰＥＧジチオール平均Ｍｎ８，０００、ＰＥＧジチオール平均分子量１，５００、ＰＥＧジチオール平均分子量３，４００、Ｓ−（１１−ブロモウンデシル）チオアセタート、Ｓ−（４−シアノブチル）チオアセタート、チオフェノール、トリエチレングリコールモノ−１１−メルカプトウンデシルエーテル、トリメチロールプロパントリス（３−メルカプトプロピオナート）、［１１−（メチルカルボニルチオ）ウンデシル］テトラ（エチレングリコール）、ｍ−カルボラン−９−チオール、ｐ−テルフェニル−４，４’’−ジチオール、ｔｅｒｔ−ドデシルメルカプタン、およびｔｅｒｔ−ノニルメルカプタンからなる群より選択される薬剤を１種以上含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
（ｉ）細菌、真菌またはウイルス病原による天然表面の感染の予防、
（ii）細菌、真菌またはウイルス病原の実質的に全てのプランクトン性細胞の細胞生存性または細胞発育の阻害、
（iii）細菌、真菌またはウイルス病原によるバイオフィルム形成の阻害、および
（iv）細菌、真菌またはウイルス病原の実質的に全てのバイオフィルム型細胞のバイオフィルム生存性またはバイオフィルム発育の阻害、
のうちの１つ以上に十分となる条件および時間で、天然表面を効果的量のＢＴ組成物と接触させることを含み、
ＢＴ組成物が、ビスマス−チオール（ＢＴ）化合物を含む複数の微粒子を含み、前記微粒子の実質的に全てが、約０．４μｍ〜約５μｍの体積平均径を有する、
細菌病原、真菌病原およびウイルス病原のうちの１種以上に対して天然表面を防御する方法。
【請求項１４】
細菌病原が、
（ｉ）１種以上のグラム陰性菌；
（ii）１種以上のグラム陽性菌；
（iii）１種以上の抗生物質感受性菌；
（iv）１種以上の抗生物質耐性菌；
（ｖ）スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓ．アウレウス）、ＭＲＳＡ（メチシリン耐性Ｓ．アウレウス）、スタフィロコッカス・エピデルミディス、ＭＲＳＥ（メチシリン耐性Ｓ．エピデルミディス）、マイコバクテリウム・ツベルクローシス、マイコバクテリウム・アビウム、シュードモナス・エルギノーサ、薬物耐性Ｐ．エルギノーサ、エシェリヒア・コリ、腸管毒素原性Ｅ．コリ、腸管出血性Ｅ．コリ、クレブシエラ・ニューモニエ、クロストリジウム・ディフィシル、ヘリコバクター・ピロリ、レジオネラ・ニューモフィラ、エンテロコッカス・フェカーリス、メチシリン感受性エンテロコッカス・フェカーリス、エンテロバクター・クロアカエ、サルモネラ・ティフィムリウム、プロテウス・ブルガリス、エルシニア・エンテロコリチカ、ビブリオ・コレレ、シゲラ・フレクスネリ、バンコマイシン耐性エンテロコッカス（ＶＲＥ）、バークホルデリア・セパシア菌群、フランシセラ・ツラレンシス、バチルス・アントラシス、エルシニア・ペスチス、シュードモナス・エルギノーサ、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ペニシリン耐性ストレプトコッカス・ニューモニエ、エシェリヒア・コリ、バークホルデリア・セパシア、バークホルデリア・マルチボランス、マイコバクテリウム・スメグマチスおよびアシネトバクター・バウマニーからなる群より選択される細菌病原、
のうちの少なくとも１つを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
細菌病原が、抗生物質耐性を示す、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
細菌病原が、メチシリン、バンコマイシン、ナフシリン、ゲンタマイシン、アンピシリン、クロラムフェニコール、ドキシサイクリンおよびトブラマイシンからなる群より選択される抗生物質に対して耐性を示す、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
表面が、表皮、真皮、呼吸器管、胃腸管および腺の内層からなる群より選択される上皮組織表面を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
接触のステップが、１回または複数回実施される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
少なくとも１回の接触ステップが、表面をスプレー、イリゲーション、浸漬および塗布することのうちの１つを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
少なくとも１回の接触ステップが、吸入、摂取および経口イリゲーションのうちの１つを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
少なくとも１回の接触ステップが、局所、腹腔内、経口、非経口、静脈内、動脈内、経皮、舌下、皮下、筋肉内、経頬、鼻腔内、吸入、眼内、耳内、心室内、脂肪内、関節内および髄腔内から選択される経路により対象へ投与することを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
ＢＴ組成物が、ＢｉｓＢＡＬ、ＢｉｓＥＤＴ、Ｂｉｓ−ジメルカプロール、Ｂｉｓ−ＤＴＴ、Ｂｉｓ−２−メルカプトエタノール、Ｂｉｓ−ＤＴＥ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ、Ｂｉｓ−Ｅｒｙ、Ｂｉｓ−Ｔｏｌ、Ｂｉｓ−ＢＤＴ、Ｂｉｓ−ＰＤＴ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／Ｂａｌ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／ＢＤＴ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／ＥＤＴ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／ＰＤＴ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／Ｔｏｌ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／Ｅｒｙ、ビスマス−１−メルカプト−２−プロパノール、およびＢｉｓ−ＥＤＴ／２−ヒドロキシ−１−プロパンチオールからなる群より選択されるＢＴ化合物を１種以上含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項２３】
細菌病原が、抗生物質耐性を示す、請求項１３に記載の方法。
【請求項２４】
前記表面をＢＴ組成物と接触させるステップに関して同時に、または連続して任意の順序で、前記表面を（ｉ）相乗性抗生物質（ｓｙｎｅｒｇｉｚｉｎｇ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ）および（ｉｉ）協調的抗微生物効力を増強する抗生物質、のうちの少なくとも一方と接触させることを更に含む、請求項１３〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
相乗性抗生物質または協調的抗微生物効力を増強する抗生物質が、アミノグリコシド系抗生物質、カルバペネム系抗生物質、セファロスポリン系抗生物質、フルオロキノロン系抗生物質、グリコペプチド系抗生物質、リンコサミド系抗生物質、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン系抗生物質、およびアミノペニシリン系抗生物質からなる群より選択される抗生物質を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
相乗性抗生物質または協調的抗微生物効力を増強する抗生物質が、アミカシン、アルベカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ロドストレプトマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシンおよびアプラマイシンからなる群より選択されるアミノグリコシド系抗生物質である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
（ｉ）上皮組織表面の、細菌病原による感染の予防、
（ii）細菌病原の実質的に全てのプランクトン性細胞の細胞生存性または細胞発育の阻害、
（iii）細菌病原によるバイオフィルム形成の阻害、および
（iv）細菌病原の実質的に全てのバイオフィルム型細胞のバイオフィルム生存性またはバイオフィルム発育の阻害、
のうちの１つ以上に十分となる条件および時間で、上皮組織表面を、効果的量の（１）少なくとも１種のビスマス−チオール（ＢＴ）組成物および（２）少なくとも１種のＢＴ組成物により増強されるか、またはそれと相乗的に作用することが可能である少なくとも１種の抗生物質と同時に、または連続して任意の順序で接触させることを含み、ＢＴ組成物が、ビスマス−チオール（ＢＴ）化合物を含む複数の微粒子を含み、前記微粒子の実質的に全てが、約０．４μｍ〜約５μｍの体積平均径を有し、それにより上皮組織表面での抗生物質耐性を克服する、抗生物質耐性菌病原が存在する天然表面で抗生物質耐性を克服する方法。
【請求項２８】
細菌病原が、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓ．アウレウス）、ＭＲＳＡ（メチシリン耐性Ｓ．アウレウス）、スタフィロコッカス・エピデルミディス、ＭＲＳＥ（メチシリン耐性Ｓ．エピデルミディス）、マイコバクテリウム・ツベルクローシス、マイコバクテリウム・アビウム、シュードモナス・エルギノーサ、薬物耐性Ｐ．エルギノーサ、エシェリヒア・コリ、腸管毒素原性Ｅ．コリ、腸管出血性Ｅ．コリ、クレブシエラ・ニューモニエ、クロストリジウム・ディフィシル、ヘリコバクター・ピロリ、レジオネラ・ニューモフィラ、エンテロコッカス・フェカーリス、メチシリン感受性エンテロコッカス・フェカーリス、エンテロバクター・クロアカエ、サルモネラ・ティフィムリウム、プロテウス・ブルガリス、エルシニア・エンテロコリチカ、ビブリオ・コレレ、シゲラ・フレクスネリ、バンコマイシン耐性エンテロコッカス（ＶＲＥ）、バークホルデリア・セパシア菌群、フランシセラ・ツラレンシス、バチルス・アントラシス、エルシニア・ペスチス、シュードモナス・エルギノーサ、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ペニシリン耐性ストレプトコッカス・ニューモニエ、エシェリヒア・コリ、バークホルデリア・セパシア、バークホルデリア・マルチボランス、マイコバクテリウム・スメグマチスおよびアシネトバクター・バウマニーからなる群より選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
細菌病原が、メチシリン、バンコマイシン、ナフシリン、ゲンタマイシン、アンピシリン、クロラムフェニコール、ドキシサイクリン、トブラマイシン、クリンダマイシンおよびガチフロキサシンからなる群より選択される抗生物質に対して耐性を示す、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
表面が、表皮、真皮、呼吸器管、胃腸管および腺の内層からなる群より選択される組織の上皮表面を含む、請求項２７記載の方法。
【請求項３１】
接触のステップが、１回または複数回実施される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
少なくとも１回の接触ステップが、表面をスプレー、イリゲーション、浸漬コーティング、および塗布することのうちの１つを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
少なくとも１回の接触ステップが、吸入、摂取および経口イリゲーションのうちの１つを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
少なくとも１回の接触ステップが、局所、腹腔内、経口、非経口、静脈内、動脈内、経皮、舌下、皮下、筋肉内、経頬、鼻腔内、吸入、眼内、耳内、心室内、脂肪内、関節内および髄腔内から選択される経路により対象へ投与することを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
ＢＴ組成物が、ＢｉｓＢＡＬ、ＢｉｓＥＤＴ、Ｂｉｓ−ジメルカプロール、Ｂｉｓ−ＤＴＴ、Ｂｉｓ−２−メルカプトエタノール、Ｂｉｓ−ＤＴＥ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ、Ｂｉｓ−Ｅｒｙ、Ｂｉｓ−Ｔｏｌ、Ｂｉｓ−ＢＤＴ、Ｂｉｓ−ＰＤＴ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／Ｂａｌ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／ＢＤＴ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／ＥＤＴ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／ＰＤＴ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／Ｔｏｌ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／Ｅｒｙ、ビスマス−１−メルカプト−２−プロパノール、およびＢｉｓ−ＥＤＴ／２−ヒドロキシ−１−プロパンチオールからなる群より選択されるＢＴ化合物を１種以上含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３６】
相乗性または増強性抗生物質が、クリンダマイシン、ガチフロキサシン、アミノグリコシド系抗生物質、カルバペネム系抗生物質、セファロスポリン系抗生物質、フルオロキノロン系抗生物質、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン系抗生物質、およびアミノペニシリン系抗生物質からなる群より選択される抗生物質を含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
相乗性または増強性抗生物質が、アミカシン、アルベカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ロドストレプトマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシンおよびアプラマイシンからなる群より選択されるアミノグリコシド系抗生物質である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
（ａ）ビスマス−チオール（ＢＴ）化合物を含む複数の微粒子を含み、前記微粒子の実質的に全てが約０．４μｍ〜約５μｍの体積平均径を有する少なくとも１種のＢＴ組成物と；
（ｂ）ＢＴ化合物と相乗的に作用すること、またはそれを増強することが可能である少なくとも１種の抗生物質化合物と、
を含む細菌バイオフィルムを含有する天然表面を処置するための消毒性組成物。
【請求項３９】
ＢＴ化合物が、ＢｉｓＢＡＬ、ＢｉｓＥＤＴ、Ｂｉｓ−ジメルカプロール、Ｂｉｓ−ＤＴＴ、Ｂｉｓ−２−メルカプトエタノール、Ｂｉｓ−ＤＴＥ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ、Ｂｉｓ−Ｅｒｙ、Ｂｉｓ−Ｔｏｌ、Ｂｉｓ−ＢＤＴ、Ｂｉｓ−ＰＤＴ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／Ｂａｌ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／ＢＤＴ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／ＥＤＴ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／ＰＤＴ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／Ｔｏｌ、Ｂｉｓ−Ｐｙｒ／Ｅｒｙ、ビスマス−１−メルカプト−２−プロパノール、およびＢｉｓ−ＥＤＴ／２−ヒドロキシ−１−プロパンチオールからなる群より選択される、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
ＢＴ化合物が、ＢｉｓＥＤＴおよびＢｉｓＢＡＬからなる群より選択される、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４１】
抗生物質化合物が、メチシリン、バンコマイシン、ナフシリン、ゲンタマイシン、アンピシリン、クロラムフェニコール、ドキシサイクリン、トブラマイシン、クリンダマイシン、ガチフロキサシン、セファゾリンおよびアミノグリコシド系抗生物質から選択される抗生物質を含む、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４２】
アミノグリコシド系抗生物質が、アミカシン、アルベカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ロドストレプトマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシンおよびアプラマイシンからなる群より選択される、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
アミノグリコシド系抗生物質が、アミカシンである、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４４】
（ａ）天然表面上または表面内の細菌感染物を、（ｉ）グラム陽性菌、（ii）グラム陰性菌、ならびに（iii）（ｉ）および（ii）の両方、のうちの１つを含むことについて同定すること；および
（ｂ）１種以上のビスマスチオール（ＢＴ）組成物を含む配合剤を前記表面へ投与し、それにより表面を前記処置すること、
を含む、細菌バイオフィルムを含有する天然表面を処置する方法であって、ここで
（ｉ）細菌感染物がグラム陽性菌を含む場合、配合剤は効果的な量の少なくとも１種のＢＴ化合物と、リファマイシンである少なくとも１種の抗生物質とを含み、
（ii）細菌感染物がグラム陰性菌を含む場合、配合剤は効果的な量の少なくとも１種のＢＴ化合物とアミカシンとを含み、
（iii）細菌感染物がグラム陽性菌およびグラム陰性菌の両方を含む場合、配合剤はＢＴ化合物、リファマイシンおよびアミカシンのうちの１種または複数の効果的な量を含む、方法。
【請求項４５】
細菌感染物が、１種または複数の抗生物質耐性菌を含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
処置することが、（ｉ）細菌バイオフィルムを根絶すること、（ii）細菌バイオフィルムを低減すること、および（iii）細菌バイオフィルムの発育を抑制すること、のうちの少なくとも１つを含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
ＢＴ組成物が、ビスマス−チオール（ＢＴ）化合物を含む複数の微粒子を含み、前記微粒子の実質的に全てが、約０．４μｍ〜約５μｍの体積平均径を有する、請求項４４〜４６のいずれか１項記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【公表番号】特表２０１３−５１８８９５（Ｐ２０１３−５１８８９５Ａ）
【公表日】平成２５年５月２３日（２０１３．５．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５５２０７５（Ｐ２０１２−５５２０７５）
【出願日】平成２３年２月３日（２０１１．２．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２３５４９
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０９７３４７
【国際公開日】平成２３年８月１１日（２０１１．８．１１）
【出願人】（５１１１８６８２６）マイクロビオン コーポレーション (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年５月２３日（２０１３．５．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年２月３日（２０１１．２．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２３５４９
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０９７３４７
【国際公開日】平成２３年８月１１日（２０１１．８．１１）
【出願人】（５１１１８６８２６）マイクロビオン コーポレーション (2)
【Ｆターム（参考）】
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